Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Oslif Breezhaler (indacaterol maleate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - R03AC18

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusOslif Breezhaler
ATC koodR03AC18
Toimeaineindacaterol maleate
TootjaNovartis Europharm Ltd.  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oslif Breezhaler 150 mikrogrammi inhaleeritav pulber kõvakapslites

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab indakateroolmaleaati koguses, mis vastab 150 mikrogrammile indakateroolile (Indacaterolum).

Inhalaatori huulikust väljastatakse 120 mikrogrammile indakateroolile vastav indakateroolmaleaadi annus.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga kapsel sisaldab 24,8 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis

Valget pulbrit sisaldavad läbipaistvad (värvitud) kapslid, millele on mustas kirjas trükitud „IDL 150“ musta joone kohale ja firma logo () musta joone alla.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Oslif Breezhaler on näidustatud bronhe lõõgastavaks säilitusraviks hingamisteede obstruktsiooni korral kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatavaks annuseks on ühe 150-mikrogrammise kapsli sisu inhalatsioon üks kord päevas Oslif Breezhaler inhalaatorist. Annust tohib suurendada ainult arsti ettekirjutusel.

Ühe 300-mikrogrammise kapsli sisu inhaleerimisel üks kord päevas Oslif Breezhaler inhalaatorist on saadud täiendavat kliinilist kasu hingelduse leevendamisel, eriti raske KOKiga patsientidel. Maksimaalne annus on 300 mikrogrammi üks kord päevas.

Oslif Breezhaler’it tuleb kasutada iga päev samal ajal.

Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada järgmisel päeval tavalisel ajal.

Patsientide erirühmad Eakad

Maksimaalne plasmakontsentratsioon ja üldine süsteemne ekspositsioon suurenevad vanuse kasvades, kuid eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Puuduvad andmed Oslif Breezhaler’i kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed

Puudub Oslif Breezhaler’i asjakohane kasutus lastel (vanuses alla 18 aasta).

Manustamisviis

Ainult inhalatsiooniks. Oslif Breezhaler kapsleid ei tohi alla neelata.

Kapsleid tuleb blistrist eemaldada alles vahetult enne kasutamist.

Kapslite manustamiseks tohib kasutada ainult Oslif Breezhaler inhalaatorit (vt lõik 6.6). Kasutada tuleb iga uue retseptiga ette nähtud Oslif Breezhaler inhalaatorit.

Patsientidele tuleb õpetada preparaadi õiget manustamist. Kui hingamise paranemist ei toimu, tuleb patsiendilt küsida, kas ta neelab või inhaleerib ravimit.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma

Oslif Breezhaler on pikatoimeline beeta-2-adrenomimeetikum, mis on näidustatud ainult KOKi raviks ja seda ei tohi kasutada astma raviks, sest puuduvad andmed pikaajalise kasutamise kohta astma korral.

Pikatoimeliste beeta-2-adrenomimeetikumide kasutamine astma raviks võib suurendada riski astmaga seotud raskete kõrvanähtude tekkeks, sealhulgas astmaga seotud surmad.

Ülitundlikkus

On teatatud kohestest ülitundlikkusreaktsioonidest pärast Oslif Breezhaler’i manustamist. Kui ilmnevad allergilisele reaktsioonile viitavad sümptomid (täpsemalt hingamis- või neelamisraskused, keele, huulte ja näo turse, urtikaaria, nahalööve), tuleks Oslif Breezhaler’i kasutamine koheselt lõpetada ja alustada alternatiivset ravi.

Paradoksaalne bronhospasm

Nagu igasuguse inhaleeritava ravi puhul, võib Oslif Breezhaler’i manustamisel tekkida paradoksaalne bronhospasm, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb Oslif Breezhaler’i kasutamine otsekohe lõpetada ja alustada alternatiivset ravi.

Haiguse süvenemine

Oslif Breezhaler ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide raviks, st hooravimina. Kui ravi ajal Oslif Breezhaler’iga tekib KOKi süvenemine, tuleb patsiendi seisundit ja KOKi raviskeemi uuesti hinnata. Oslif Breezhaler’i ööpäevast annust ei tohi suurendada üle maksimaalse annuse, milleks on 300 mikrogrammi.

Süsteemsed toimed

Kuigi Oslif Breezhaler’i soovitatavate annuste manustamise järgselt ei täheldata tavaliselt kliiniliselt olulist toimet kardiovaskulaarsüsteemile, tuleb indakaterooli sarnaselt teiste beeta-2-adrenomimeetikumidega kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarsed haigused (koronaartõbi, äge müokardiinfarkt, südame rütmihäired, hüpertensioon), krambiseisundid või türeotoksikoos, ning samuti patsientidel, kes on ebatavaliselt tundlikud beeta-2-adrenomimeetikumide suhtes.

Kardiovaskulaarsed toimed

Sarnaselt teiste beeta-2-adrenomimeetikumidega võib indakaterool mõnedel patsientidel esile kutsuda kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse toime, mis avaldub pulsisageduse kiirenemise, vererõhu tõusu ja/või sümptomite sagenemisena. Sellise toime ilmnemisel võib olla vaja ravi katkestada. Lisaks on beeta-adrenomimeetikumide kasutamisel tekkinud muutused elektrokardiogrammis (EKG), nagu T-saki lamenemine, QT–intervalli pikenemine ja ST-segmendi depressioon, kuigi nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. Seega tuleb pikatoimelisi beeta-2-adrenomimeetikume kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb või kahtlustatakse QT–intervalli pikenemist või kes kasutavad QT–intervalli mõjutavaid ravimpreparaate.

Oslif Breezhaler’i kliinilistes uuringutes ei ole soovitatavate terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid QTc-intervalli pikenemisele (vt lõik 5.1).

Hüpokaleemia

Beeta-2-adrenomimeetikumid võivad mõnedel patsientidel esile kutsuda väljendunud hüpokaleemia, mis võib põhjustada kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Seerumi kaaliumisisalduse langus on tavaliselt mööduv ning ei vaja kaaliumi manustamist. Raskekujulise KOKiga patsientidel võivad hüpokaleemia teket soodustada hüpoksia ja samaaegne ravi (vt lõik 4.5), mille tagajärjel võib suureneda eelsoodumus südame rütmihäirete tekkeks.

Hüperglükeemia

Beeta-2-adrenomimeetikumide suurte annuste inhaleerimise järgselt võib tekkida plasma glükoosisisalduse suurenemine. Oslif Breezhaler’iga ravi alustamise järgselt tuleb diabeetikutel hoolikamalt jälgida plasma glükoosisisaldust.

Kliinilistes uuringutes esines Oslif Breezhaler’i soovitatavate annuste kasutamisel veresuhkru taseme kliiniliselt väljendunud muutusi üldiselt sagedamini (1...2% võrra) kui platseebo puhul. Oslif Breezhaler’i kasutamist ei ole uuritud halvasti kontrollitud diabeediga patsientidel.

Abiained

Kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorbtsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sümpatomimeetilise toimega ravimid

Sümpatomimeetilise toimega teiste ravimpreparaatide samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist) võivad tugevneda Oslif Breezhaler’i kõrvaltoimed.

Oslif Breezhaler’it ei tohi kasutada koos teiste pikatoimeliste beeta-2-adrenomimeetikumidega või ravimitega, mis sisaldavad pikatoimelisi beeta-2-adrenomimeetikume.

Hüpokaleemiat põhjustav ravi

Samaaegne hüpokaleemiat põhjustav ravi metüülksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi mittesäästvate diureetikumidega võib potentseerida beeta-2-adrenomimeetikumide võimalikku hüpokaleemilist toimet, seetõttu on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Beeta-adrenoblokaatorid

Beeta-adrenoblokaatorid ja beeta-2-adrenomimeetikumid võivad samaaegsel manustamisel üksteise toimet vähendada või antagoniseerida. Seetõttu ei tohi indakaterooli manustada koos beeta-adrenoblokaatoritega (kaasa arvatud silmatilkadega), välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungiv vajadus. Eelistada tuleks kardioselektiivseid beeta-adrenoblokaatoreid, kuigi neid tuleb manustada ettevaatusega.

Metaboolsed ja transportsüsteemil põhinevad koostoimeid

Indakaterooli kliirensis osalevate CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibeerimisel suureneb indakaterooli süsteemne ekspositsioon kuni kaks korda. Koostoimetest tingitud ekspositsiooni suurenemise ulatus ei tõstata ohutusalaseid küsimusi, kuna Oslif Breezhaler’i kasutamine kliinilistes uuringutes kuni ühe aasta vältel maksimaalsest soovitatavast terapeutilisest annusest kuni kaks korda suuremates annustes oli ohutu.

Ei ole tõestatud, et indakaterool põhjustaks koostoimeid samaaegselt kasutatavate ravimitega. In vitro uuringud on näidanud, et indakateroolil on ebaoluline potentsiaal põhjustada metaboolseid koostoimeid teiste ravimitega kliinilises praktikas saavutatavate süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Indakaterooli kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste beeta-2-adrenomimeetikumidega võib indakaterool pärssida sünnitustegevust emaka silelihaseid lõõgastava toime tõttu. Oslif Breezhaler’it tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui loodetav kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas indakaterool/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et indakaterool/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Rottidel on täheldatud tiinuse vähenemist. Sellegipoolest on ebatõenäoline, et maksimaalse soovitatava annuse inhaleerimise järgselt mõjutab indakaterool inimestel reproduktiivsust ja viljakust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Oslif Breezhaler’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Soovitatud annuste puhul kõige sagedamini ilmnenud kõrvaltoimed olid nasofarüngiit (14,3%), ülemiste hingamisteede infektsioon (14,2%), köha (8,2%), peavalu (3,7%) ja lihaskrambid (3,5%). Need kõrvaltoimed olid enamasti kerged või mõõdukad ning nende esinemissagedus vähenes ravi jätkumisel.

Soovitatud annuste puhul näitab Oslif Breezhaler’i kõrvaltoimete profiil KOKihaigetel kliiniliselt ebaolulisi süsteemseid toimeid seoses beeta-2-adrenergilise stimulatsiooniga. Keskmise südame löögisageduse muutused olid alla ühe löögi minutis ning tahhükardiat esines harva ja sarnase esinemissagedusega nagu platseebo puhul. Ei leitud QTcF olulist pikenemist võrreldes platseeboga. QTcF intervalli märkimisväärse pikenemise [st >450 ms (meestel) ja >470 ms (naistel)] ja hüpokaleemia esinemissagedus oli sarnane platseeboga. Vere glükoosisisalduse maksimaalsete muutuste keskmine oli sarnane Oslif Breezhaler’i ja platseebo puhul.

Tabelina esitatud kõrvaltoimete kokkuvõte

Oslif Breezhaler’i III faasi kliinilises arendusprogrammis osalesid patsiendid, kelle kliiniliseks diagnoosiks oli keskmise raskusega või raske KOK. 4764 patsienti said indakaterooli kuni ühe aasta jooksul maksimaalsest soovitatavast annusest kuni kaks korda suuremates annustes. Nendest patsientidest 2611 said raviks 150 mikrogrammi üks kord päevas ja 1157 300 mikrogrammi üks kord päevas. Umbes 41% patsientidest oli raske KOK. Patsientide keskmine vanus oli 64 aastat, 48% patsientidest olid 65-aastased või vanemad ning enamik (80%) oli valge nahavärviga.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile KOKi ohutusandmebaasis. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse vähenemise järjekorras järgmiselt: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1

Kõrvaltoimed

 

 

 

Kõrvaltoimed

Esinemissageduse

 

 

kategooria

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Sage

Nasofarüngiit

Sage

Sinusiit

 

Sage

Immunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus1

Aeg-ajalt

Ainevahetus-ja toitumishäired

 

Diabeet ja hüperglükeemia

Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu

 

Sage

Pearinglus

 

Sage

Paresteesia

 

Aeg-ajalt

Südame häired

 

Südame isheemiatõbi

Aeg-ajalt

Kodade virvendus

Aeg-ajalt

Palpitatsioonid

Aeg-ajalt

Tahhükardia

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Köha

Sage

Orofarüngeaalne valu, sealhulgas kõriärritus

Sage

Rinorröa

Sage

Paradoksaalne bronhospasm

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sügelus/lööve

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Lihasspasm

Sage

Müalgia

Aeg-ajalt

Muskuloskeletaalne valu

Aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Rindkerevalu

Sage

Perifeersed tursed

Sage

1 Turuletulekujärgselt on teatatud Oslif Breezhaler’i kasutamisega seotud ülitundlikkusest. Need teated pärinevad määramata suurusega populatsioonist ja seetõttu ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata sagedust ega tuvastada seost ravimpreparaadi kasutamisega. Seetõttu arvutati sagedus kliiniliste uuringute kogemuse põhjal.

600 mikrogrammi üks kord päevas annuse korral oli Oslif Breezhaler’i ohutusprofiil üldiselt sarnane soovitatud annuste puhul täheldatuga. Täiendav kõrvaltoime oli treemor (sage).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

III faasi kliinilistes uuringutes täheldasid tervishoiutöötajad kliinikuvisiitidel, et keskmiselt 17...20% patsientidest tekkis sporaadiline köha, mis tavaliselt ilmnes 15 sekundi jooksul peale inhalatsiooni ja kestis tüüpiliselt 5 sekundit (suitsetajatel umbes 10 sekundit). Seda täheldati sagedamini nais- kui meespatsientidel ja sagedamini suitsetajatel kui endistel suitsetajatel. Pärast inhalatsiooni tekkinud köha ei põhjustanud ühegi soovitatud annustes ravimit saanud patsiendi uuringust lahkumist (köha on KOKi sümptom ning kõrvaltoimena kirjeldas köha ainult 8,2% patsientidest). Puuduvad tõendid selle kohta, et inhalatsiooni järgselt tekkinud köha oleks seotud bronhospasmi, ägenemiste, haiguse süvenemise või toime kadumisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

KOKihaigetel seostati maksimaalsest soovitatavast terapeutilisest annusest 10 korda suuremaid ühekordseid annuseid pulsisageduse mõõduka kiirenemise, süstoolse vererõhu mõõduka tõusu ja QTc-intervalli mõõduka pikenemisega.

Indakaterooli üleannustamine põhjustab tõenäoliselt beeta-2-adrenomimeetikumidele tüüpiliste toimete tugevnemist, st tahhükardia, treemor, südamepekslemine, peavalu, iiveldus, oksendamine, uimasus, vetrikulaarsed arütmiad, metaboolne atsidoos, hüpokaleemia ja hüperglükeemia.

Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. Rasketel juhtudel tuleb patsiendid hospitaliseerida. Kaaluda võib kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ainult arsti järelevalve all ja äärmise ettevaatusega, sest beeta-adrenoblokaatorid võivad esile kutsuda bronhospasmi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, selektiivsed beeta-2-adrenomimeetikumid, ATC-kood: R03AC18

Toimemehhanism

Beeta-2-adrenomimeetikumide farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud intratsellulaarse adenüültsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi (ATP) konversiooni tsükliliseks 3’,5’-adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline monofosfaat). Tsüklilise AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist. In vitro uuringud on näidanud, et pikatoimelisel beeta-2-adrenomimeetikumil indakateroolil on enam kui 24 korda suurem agonistlik toime beeta2-retseptorite kui beeta1-retseptorite suhtes ning 20 korda suurem agonistlik toime kui beeta3-retseptorite suhtes.

Inhaleerimisel toimib indakaterool kopsudes lokaalselt bronhodilataatorina. Indakaterool on nanomolaarse aktiivsusega partsiaalne agonist inimese beeta2-adrenoretseptorite tasemel. Isoleeritud inimese bronhis algab indakaterooli toime kiiresti ja kestab kaua.

Kuigi beeta2-retseptorid on valdavad adrenoretseptorid bronhide silelihastes ja beeta1-retseptorid on valdavad retseptorid inimese südames, moodustavad beeta2-adrenoretseptorid inimese südames 10...50% kõikidest adrenoretseptoritest. Beeta2-adrenoretseptorite täpne funktsioon südames on teadmata, kuid nende olemasolu suurendab võimalust, et isegi väga selektiivsetel beeta-2-adrenomimeetikumidel võib olla kardiaalseid toimeid.

Farmakodünaamilised toimed

Oslif Breezhaler, mida manustati üks kord päevas annustes 150 ja 300 mikrogrammi, viis järjekindlalt kopsufunktsiooni kliiniliselt olulise paranemiseni (mida mõõdeti forsseeritud ekspiratoorse mahu järgi ühes sekundis, FEV1) 24 tunni jooksul mitmetes kliinilistes farmakodünaamika ja efektiivsuse uuringutes. Toime algas kiiresti 5 minuti jooksul pärast inhalatsiooni, koos FEV1 suurenemisega algväärtusest 110…160 ml, mis on võrreldav 200 mikrogrammi kiiretoimelise beeta-2-agonisti salbutamooli toimega ja statistiliselt oluliselt kiirem võrreldes 50/500 mikrogrammi salmeterooli/flutikasooniga. FEV1 keskmine maksimaalne paranemine algväärtusest oli 250...330 ml püsikontsentratsiooni faasis.

Bronhe lõõgastav toime ei sõltunud ravimi manustamise ajast, hommik või õhtu.

Oslif Breezhaler vähendas kopsude hüperinflatsiooni, mille tulemusena suurenes inspiratoorne kapatsiteet vastavalt koormusel ja puhkeolekus võrreldes platseeboga.

Toime südame elektrofüsioloogiale

2-nädalases topeltpimedas, platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga (moksifloksatsiiniga) kontrollitud uuringus, kus osales 404 tervet vabatahtlikku, demonstreeriti QTcF intervalli maksimaalset keskmist (90% usaldusintervallid) pikenemist (millisekundites) 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) ja 3,34 (0,86, 5,82) võrra vastavalt 150-, 300- ja 600-mikrogrammiste korduvate annuste manustamise järgselt. Seetõttu puudub QT-intervalli pikenemisega seotud proarütmilise toime risk soovitatud terapeutiliste annuste või maksimaalsest soovitatavast annusest kaks korda suuremate annuste manustamisel. Puuduvad tõendid kontsentratsiooni-delta QTc seose kohta hinnatud annuste vahemikus.

Nagu demonstreeriti 605 KOKihaige osalusega 26-nädalases, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud III faasi uuringus, puudus kliiniliselt oluline erinevus arütmiate tekke osas 24 tunni jooksul, uuringu alguses ja kuni kolmel korral 26-nädalase raviperioodi jooksul Oslif Breezhaler’i soovitatud annustega ravi saanud ja platseebot või tiotroopiumravi saanud patsientide vahel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniline arendusprogramm sisaldas ühte 12-nädalast, kahte kuuekuulist (millest ühe kestust pikendati ühe aastani, et hinnata ohutust ja talutavust) ning ühte üheaastast randomiseeritud kontrollitud uuringut KOKi kliinilise diagnoosiga patsientidel. Nendes uuringutes hinnati kopsufunktsiooni ning hingeldust, ägenemisi ja tervisega seotud elukvaliteeti.

Kopsufunktsioon

Oslif Breezhaler’i manustamine üks kord päevas annustes 150 ja 300 mikrogrammi viis kopsufunktsiooni kliiniliselt olulise paranemiseni. 12 nädala esmase tulemusnäitaja (24. tunni minimaalse FEV1) osas viis 150-mikrogrammine annus FEV1 130...180 ml suurenemiseni võrreldes platseeboga (p<0,001) ja 60 ml suurenemiseni võrreldes kaks korda päevas manustatud

50 mikrogrammi salmeterooliga (p<0,001). 300-mikrogrammine annus viis FEV1 170...180 ml suurenemiseni võrreldes platseeboga (p<0,001) ja 100 ml suurenemiseni võrreldes kaks korda päevas manustatud 12 mikrogrammi formoterooliga (p<0,001). Mõlemad annused viisid FEV1 40...50 ml suurenemiseni võrreldes üks kord päevas manustatud 18 mikrogrammi avatud sildiga tiotroopiumiga (150 mikrogrammi, p=0,004; 300 mikrogrammi, p=0,01). Oslif Breezhaler’i 24-tunnine bronhe lõõgastav toime püsis esimesest annusest kuni üheaastase raviperioodi lõpuni, ilma et oleks ilmnenud toime kadumist (tahhüfülaksia).

Sümptomaatiline toime

Mõlemad annused viisid statistiliselt tähtsate sümptomite paranemiseni võrreldes platseeboga hingelduse ja tervisliku seisundi osas (hinnati vastavalt [TDI] Transitional Dyspnoea Index ja [SGRQ] St. George’s Respiratory Questionnaire abil). Tundlikkuse ulatus oli üldiselt kõrgem aktiivsetest võrdlusravimitest ( tabel 2). Lisaks vajasid Oslif Breezhaler’iga ravitud patsiendid oluliselt vähem hooravimit, neil oli platseeboga võrreldes rohkem hooravimi vajaduseta päevi ja neil oli oluliselt suurenenud päevade osakaal, mil puudusid päeva ajal esinevad sümptomid.

Üle 6 kuu kestnud ravi efektiivsuse uuring nätas, et KOKi ägenemiste sagedus oli statistiliselt oluliselt väiksem platseeboga võrreldes. Ravimi võrdlus platseeboga näitas 0,68 (95% CI [0,47, 0,98]; p- väärtus 0,036) ja 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p-väärtus 0,026) vastavalt 150 mikrogrammi ja

300 mikrogrammi puhul.

Piiratud ravikogemus on saadaval Aafrika päritolu üksikisikutelt.

Tabel 2 Sümptomite vähenemine pärast 6 kuud kestnud ravi

Ravi

Indakatero

Indakatero

Tiotroopiu

Salmeterool

Formoteroo

Platseebo

Annus

ol 150

ol 300

m 18

l 12

 

 

(mikrogramm)

1x päevas

1x päevas

1x päevas

2x päevas

2x päevas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide

a

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

 

protsent, kes

62 b

71 b

57 b

 

 

 

47 b

saavutasid MCID

 

 

59 c

 

 

 

54 c

41 c

 

 

 

 

 

TDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide

a

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

 

protsent, kes

58 b

53 b

47 b

 

 

 

46 b

saavutasid MCID

 

 

55 c

 

 

 

51 c

40 c

 

 

 

 

 

SGRQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hooravimi

1,3 a

 

 

1,2 a

0,3 a

annuste

 

 

 

 

 

 

 

vähenemine

1,5 b

1,6 b

1,0 b

n/e

0,4 b

päevas võrreldes

 

 

 

 

 

algväärtusega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ilma hooravimi

60 a

 

 

55 a

42 a

kasutamiseta

57 b

58 b

46 b

n/e

42 b

päevade protsent

 

 

 

 

 

Uuringu ülesehitus a: indakaterool 150 mikrogrammi, salmeterool ja platseebo; b: indakaterool 150 ja 300 mikrogrammi, tiotroopium ja platseebo; c: indakaterool 300 mikrogrammi, formoterool ja platseebo

MCID = minimaalne kliiniliselt oluline erinevus (≥1 punkti muutus - TDI, ≥4 punkti muutus - SGRQ)

n/e= ei hinnatud kuuendal kuul

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Oslif Breezhaler’iga läbi viidud uuringute tulemusei laste kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Indakaterool on R-konfiguratsiooniga kiraalne molekul.

Farmakokineetilised andmed on saadud tervete vabatahtlike ja KOKihaigetega läbi viidud kliinilistest uuringutest.

Imendumine

Indakaterooli maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg seerumis oli umbes 15 min pärast ühekordsete või korduvate inhaleeritavate annuste manustamist. Indakaterooli süsteemne ekspositsioon suurenes annuse suurenedes (150 mikrogrammilt 600 mikrogrammini) annusega proportsionaalselt. Indakaterooli absoluutne biosaadavus pärast inhaleeritava annuse manustamist oli keskmiselt 43% kuni 45%. Süsteemne ekspositsioon saavutatakse kopsudest ja seedetraktist imendumise tulemusena; umbes 75% süsteemsest ekspositsioonist saavutati kopsudest imendumise tulemusena ja 25% seedetraktist imendumise tulemusena.

Indakaterooli kontsentratsioon seerumis suurenes korduval üks kord päevas manustamisel. Püsikontsentratsioon saabus 12...14 päeva jooksul. Indakaterooli keskmine akumulatsiooni suhe, st AUC 24-tunnise manustamisintervalli jooksul jäi 14. päeval võrreldes 1. päevaga vahemikku 2,9...3,5 150...600-mikrogrammiste inhaleeritavate annuste manustamisel üks kord päevas.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni oli indakaterooli jaotusruumala terminaalse eliminatsiooni faasi jooksul 2557 liitrit, mis näitab ulatuslikku jaotumist. In vitro inimese seerumi- ja plasmavalkudega seonduvus oli vastavalt 94,1...95,3% ja 95,1...96,2%.

Biotransformatsioon

Radioaktiivselt märgistatud indakaterooli suukaudse manustamise järgselt inimeste ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion – imendumise, jaotumise, metabolismi, eritumise) uuringus oli muutumatul kujul indakaterool põhiline seerumis leiduv komponent, moodustades umbes ühe kolmandiku kogu ravimiga seotud AUC-st 24 tunni jooksul. Hüdroksüülitud derivaat oli põhiline seerumis leiduv metaboliit. Indakaterooli fenool-O-glükuroniid ja hüdroksüülitud indakaterool olid teised peamised metaboliidid. Metaboliitidena tehti kindlaks ka hüdroksüülitud derivaadi diastereomeer, indakaterooli N-glükuroniid ning C- ja N-dealküülitud metaboliidid.

In vitro uuringud näitasid, et UGT1A1 on ainus UGT isovorm, mille vahendusel toimus indakaterooli metabolism fenool-O-glükuroniidiks. Oksüdatiivsed metaboliidid leiti inkubeerimisel rekombinantse CYP1A1, CYP2D6 ja CYP3A4-ga. CYP3A4 loetakse põhiliseks isoensüümiks, mis vastutab indakaterooli hüdroksüülimise eest. In vitro uuringud näitasid ka seda, et indakaterool on väljavoolupumba P-gp madala afiinsusega substraat.

Eritumine

Kliinilistes uuringutes, mis sisaldasid uriini kogumist, oli muutumatul kujul uriiniga eritunud indakaterooli kogus üldjuhul alla 2% annusest. Indakaterooli renaalne kliirens oli keskmiselt 0,46...1,20 liitrit/tunnis. Võrreldes indakaterooli kliirensiga seerumist (23,3 liitrit/tunnis), on selge, et renaalsel kliirensil on vähemtähtis roll (umbes 2...5% süsteemsest kliirensist) süsteemselt ringleva indakaterooli eliminatsioonis.

Inimeste ADME uuringus, kus indakaterooli manustati suu kaudu, eritus ravimit rohkem rooja kui uriiniga. Indakaterool eritus inimese rooja peamiselt muutumatul kujul (54% annusest) ja vähemal määral indakaterooli hüdroksüülitud metaboliitidena (23% annusest). Massitasakaal oli täielik, kuna

≥90% annusest avastati väljaheidetes.

Indakaterooli kontsentratsioon seerumis vähenes mitmefaasiliselt keskmise terminaalse poolväärtusajaga vahemikus 45,5...126 tundi. Efektiivne poolväärtusaeg, mis kalkuleeriti indakaterooli akumulatsiooni põhjal pärast korduvat manustamist, jäi vahemikku 40...52 tundi, mis on kooskõlas püsikontsentratsiooni saavutamise ajaga (ligikaudu 12...14 päeva).

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanusel (täiskasvanud kuni vanuseni 88 aastat), sool, kehakaalul (32...168 kg) või rassil puudub kliiniliselt oluline mõju indakaterooli farmakokineetikale. Analüüs ei näidanud võimalikke erinevusi etniliste gruppide vahel.

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei täheldatud indakaterooli Cmax või AUC olulisi muutusi, samuti ei erinenud valkudega seonduvus kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientide ning tervete kontrollisikute vahel. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna neerudel on ravimi eliminatsioonis väga väike roll, siis neerukahjustusega patsientidel uuringut läbi ei viidud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Indakaterooli beeta-2-agonistlikest omadustest tingitud toimed kardiovaskulaarsüsteemile olid tahhükardia, arütmiad ja müokardi kahjustus koertel. Närilistel täheldati ninaõõne ja kõri vähest ärritust. Kõik need leiud saadi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis tunduvalt ületavad inimestel saavutatavaid väärtusi.

Kuigi indakaterool ei mõjutanud üldist reproduktsioonivõimet rottidel läbi viidud fertiilsusuuringutes, täheldati Oslif Breezhaler’iga ravitud rottidel sünnieelse ja-järgse arengu uuringus F1 põlvkonna rottidel tiinete järeltulijate arvu langust 14 korda kõrgema ekspositsiooniga kui inimestel. Indakaterool ei olnud rottidel või küülikutel embrüotoksilise või teratogeense toimega.

Genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud mutageenset ega klastogeenset toimet. Kartsinogeensust hinnati kaheaastases rottide uuringus ja kuuekuulises transgeensete hiirte uuringus. Healoomulise munasarja leiomüoomi ja munasarja silelihaste paikse hüperplaasia suurenenud esinemissagedus rottidel oli vastavuses teiste beeta-2-adrenomimeetikumide puhul kirjeldatud sarnaste leidudega. Hiirtel kartsinogeensust ei täheldatud. Süsteemse ekspositsiooni (AUC) väärtused rottidel ja hiirtel, mis ei põhjustanud kõrvaltoimete teket nendes uuringutes, olid vastavalt vähemalt 7 ja 49 korda suuremad kui inimestel, kes said ravi Oslif Breezhaler’iga üks kord päevas annuses 300 mikrogrammi.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli koostis

Laktoosmonohüdraat

Kapsli kest

Želatiin

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida blistris niiskuse eest kaitstult ning eemaldada blistrist alles vahetult enne kasutamist.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Oslif Breezhaler on inhalatsiooniseade ühekordse annuse manustamiseks. Inhalaatori korpus ja kork on valmistatud akrülonitriilbutadieenstüreenist, nupud on valmistatud metüülmetakrülaat- akrülonitriilbutadieenstüreenist. Nõelad ja vedrud on valmistatud roostevabast terasest.

PA/Alu/PVC - Alu blister sisaldab 10 kõvakapslit.

Karbis on 10 kapslit ja üks Oslif Breezhaler inhalaator.

Karbis on 30 kapslit ja üks Oslif Breezhaler inhalaator.

2 pakendist (mõlemas 30 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend. 3 pakendist (igas 30 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend.

30 pakendist (igas 10 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast 30 päevast kasutusaega tuleb inhalaator hävitada.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Tõmmake kork ära.

Avage inhalaator:

Hoidke kindlalt kinni inhalaatori põhjast ja kallutage huulikut. Nii saab inhalaatori avada.

Valmistage ette kapsel:

Vahetult enne kasutamist võtke kuivade kätega blistrist välja üks kapsel.

Paigaldage kapsel:

Asetage kapsel kapsli pessa.

Ärge kunagi pange kapslit otse huulikusse.

Sulgege inhalaator:

Sulgege inhalaator, kuni kostub „klõpsatus“.

Läbistage kapsel:

Hoidke inhalaatorit püstises asendis nii, et huulik on suunaga ülespoole.

Läbistage kapsel, vajutades kindlalt ja üheaegselt kahte inhalaatori külgedel olevat nuppu. Tehke seda ainult üks kord.

Kapsli läbistamisel kostub „plõksatus“.

Vabastage küljenupud täielikult.

Hingake välja:

Enne kui viite huuliku suhu, hingake sügavalt välja.

Ärge puhuge huulikusse.

Ravimi sissehingamine

Et ravim jõuaks sissehingamisel sügavale hingamisteedesse:

Hoidke inhalaatorit nagu pildil näidatud. Inhalaatori külgedel olevad nupud peavad olema suunaga vasakule ja paremale poole. Nuppe ei tohi alla vajutada.

Pange huulik suhu ja sulgege huuled tihedalt selle ümber.

Hingake sisse kiiresti, kuid ühtlaselt ja nii sügavalt kui võimalik.

Märkus:

Kui hingate sisse läbi inhalaatori, pöörleb kapsel pesas ja kuulete surisevat heli. Tunnete pärast ravimi sissehingamist suus magusat maitset.

Lisainformatsioon

Mõnikord võivad väga väikesed kapsli tükid läbida sõela ja sattuda suhu. Sellisel juhul võite tunda neid tükikesi keelel. Nende tükikeste neelamine või sissehingamine ei ole ohtlik. Kapsli tükkideks purunemise võimalus suureneb, kui kapsel läbistatakse kogemata rohkem kui üks kord (punkt 6).

Kui te ei kuule surisevat heli:

Kapsel võib olla kapsli pessa kinni jäänud. Sellisel juhul:

Avage inhalaator ja vabastage ettevaatlikult kapsel, koputades inhalaatori põhjale. Ärge vajutage küljenuppe.

Hingake ravim uuesti sisse, korrates punkte 8 ja 9.

Hoidke hinge kinni:

Kui olete ravimi sisse hinganud:

Hoidke hinge kinni vähemalt

5...10 sekundit või senikaua kui on mugav, eemaldades samal ajal inhalaatori suust.

Seejärel hingake välja.

Avage inhalaator, et näha, kas pulbrit on kapslisse alles jäänud.

Kui pulbrit on kapslisse alles jäänud:

Sulgege inhalaator.

Korrake punkte 8, 9, 10 ja 11.

Enamik inimesi suudab kapsli ühe või kahe sissehingamisega tühjendada.

Lisainformatsioon

Varsti pärast ravimi sissehingamist võib mõnel inimesel tekkida lühiajaline köha. Kui see juhtub, ärge muretsege. Kui kapsel on tühi, olete saanud ravimit piisavas koguses.

Kui olete lõpetanud ravimi manustamise:

Avage uuesti huulik ja eemaldage tühi kapsel pesast. Pange tühi kapsel majapidamisjäätmete hulka.

Sulgege inhalaator ja pange kork tagasi.

Ärge hoidke kapsleid Oslif Breezhaler inhalaatoris.

Tehke märge ööpäevase annuse meelespeale:

Pakendi siseküljel on ööpäevase annuse meelespea. Tehke märge tänase päeva lahtrisse, kui see aitab meeles pidada, millal on järgmise annuse manustamise aeg.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/586/001-005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. november 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. detsember 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oslif Breezhaler 300 mikrogrammi inhaleeritav pulber kõvakapslites

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab indakateroolmaleaati koguses, mis vastab 300 mikrogrammile indakateroolile (Indacaterolum).

Inhalaatori huulikust väljastatakse 240 mikrogrammile indakateroolile vastav indakateroolmaleaadi annus.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga kapsel sisaldab 24,6 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis

Valget pulbrit sisaldavad läbipaistvad (värvitud) kapslid, millele on sinises kirjas trükitud „IDL 300“ sinise joone kohale ja firma logo () sinise joone alla.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Oslif Breezhaler on näidustatud bronhe lõõgastavaks säilitusraviks hingamisteede obstruktsiooni korral kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatavaks annuseks on ühe 150-mikrogrammise kapsli sisu inhalatsioon üks kord päevas Oslif Breezhaler inhalaatorist. Annust tohib suurendada ainult arsti ettekirjutusel.

Ühe 300-mikrogrammise kapsli sisu inhaleerimisel üks kord päevas Oslif Breezhaler inhalaatorist on saadud täiendavat kliinilist kasu hingelduse leevendamisel, eriti raske KOKiga patsientidel. Maksimaalne annus on 300 mikrogrammi üks kord päevas.

Oslif Breezhaler’it tuleb kasutada iga päev samal ajal.

Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada järgmisel päeval tavalisel ajal.

Patsientide erirühmad Eakad

Maksimaalne plasmakontsentratsioon ja üldine süsteemne ekspositsioon suurenevad vanuse kasvades, kuid eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Puuduvad andmed Oslif Breezhaler’i kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed

Puudub Oslif Breezhaler’i asjakohane kasutus lastel (vanuses alla 18 aasta).

Manustamisviis

Ainult inhalatsiooniks. Oslif Breezhaler kapsleid ei tohi alla neelata.

Kapsleid tuleb blistrist eemaldada alles vahetult enne kasutamist.

Kapslite manustamiseks tohib kasutada ainult Oslif Breezhaler inhalaatorit (vt lõik 6.6). Kasutada tuleb iga uue retseptiga ette nähtud Oslif Breezhaler inhalaatorit.

Patsientidele tuleb õpetada preparaadi õiget manustamist. Kui hingamise paranemist ei toimu, tuleb patsiendilt küsida, kas ta neelab või inhaleerib ravimit.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma

Oslif Breezhaler on pikatoimeline beeta-2-adrenomimeetikum, mis on näidustatud ainult KOKi raviks ja seda ei tohi kasutada astma raviks, sest puuduvad andmed pikaajalise kasutamise kohta astma korral.

Pikatoimeliste beeta-2-adrenomimeetikumide kasutamine astma raviks võib suurendada riski astmaga seotud raskete kõrvanähtude tekkeks, sealhulgas astmaga seotud surmad.

Ülitundlikkus

On teatatud kohestest ülitundlikkusreaktsioonidest pärast Oslif Breezhaler’i manustamist. Kui ilmnevad allergilisele reaktsioonile viitavad sümptomid (täpsemalt hingamis- või neelamisraskused, keele, huulte ja näo turse, urtikaaria, nahalööve), tuleks Oslif Breezhaler’i kasutamine koheselt lõpetada ja alustada alternatiivset ravi.

Paradoksaalne bronhospasm

Nagu igasuguse inhaleeritava ravi puhul, võib Oslif Breezhaler’i manustamisel tekkida paradoksaalne bronhospasm, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb Oslif Breezhaler’i kasutamine otsekohe lõpetada ja alustada alternatiivset ravi.

Haiguse süvenemine

Oslif Breezhaler ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide raviks, st hooravimina. Kui ravi ajal Oslif Breezhaler’iga tekib KOKi süvenemine, tuleb patsiendi seisundit ja KOKi raviskeemi uuesti hinnata. Oslif Breezhaler’i ööpäevast annust ei tohi suurendada üle maksimaalse annuse, milleks on

300 mikrogrammi.

Süsteemsed toimed

Kuigi Oslif Breezhaler’i soovitatavate annuste manustamise järgselt ei täheldata tavaliselt kliiniliselt olulist toimet kardiovaskulaarsüsteemile, tuleb indakaterooli sarnaselt teiste beeta-2-adrenomimeetikumidega kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarsed haigused (koronaartõbi, äge müokardiinfarkt, südame rütmihäired, hüpertensioon), krambiseisundid või türeotoksikoos, ning samuti patsientidel, kes on ebatavaliselt tundlikud beeta-2-adrenomimeetikumide suhtes.

Kardiovaskulaarsed toimed

Sarnaselt teiste beeta-2-adrenomimeetikumidega võib indakaterool mõnedel patsientidel esile kutsuda kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse toime, mis avaldub pulsisageduse kiirenemise, vererõhu tõusu ja/või sümptomite sagenemisena. Sellise toime ilmnemisel võib olla vaja ravi katkestada. Lisaks on beeta-adrenomimeetikumide kasutamisel tekkinud muutused elektrokardiogrammis (EKG), nagu T-saki lamenemine, QT–intervalli pikenemine ja ST-segmendi depressioon, kuigi nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. Seega tuleb pikatoimelisi beeta-2-adrenomimeetikume kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb või kahtlustatakse QT–intervalli pikenemist või kes kasutavad QT–intervalli mõjutavaid ravimpreparaate.

Oslif Breezhaler’i kliinilistes uuringutes ei ole soovitatavate terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid QTc-intervalli pikenemisele (vt lõik 5.1).

Hüpokaleemia

Beeta-2-adrenomimeetikumid võivad mõnedel patsientidel esile kutsuda väljendunud hüpokaleemia, mis võib põhjustada kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Seerumi kaaliumisisalduse langus on tavaliselt mööduv ning ei vaja kaaliumi manustamist. Raskekujulise KOKiga patsientidel võivad hüpokaleemia teket soodustada hüpoksia ja samaaegne ravi (vt lõik 4.5), mille tagajärjel võib suureneda eelsoodumus südame rütmihäirete tekkeks.

Hüperglükeemia

Beeta-2-adrenomimeetikumide suurte annuste inhaleerimise järgselt võib tekkida plasma glükoosisisalduse suurenemine. Oslif Breezhaler’iga ravi alustamise järgselt tuleb diabeetikutel hoolikamalt jälgida plasma glükoosisisaldust.

Kliinilistes uuringutes esines Oslif Breezhaler’i soovitatavate annuste kasutamisel veresuhkru taseme kliiniliselt väljendunud muutusi üldiselt sagedamini (1...2% võrra) kui platseebo puhul. Oslif Breezhaler’i kasutamist ei ole uuritud halvasti kontrollitud diabeediga patsientidel.

Abiained

Kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorbtsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sümpatomimeetilise toimega ravimid

Sümpatomimeetilise toimega teiste ravimpreparaatide samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist) võivad tugevneda Oslif Breezhaler’i kõrvaltoimed.

Oslif Breezhaler’it ei tohi kasutada koos teiste pikatoimeliste beeta-2-adrenomimeetikumidega või ravimitega, mis sisaldavad pikatoimelisi beeta-2-adrenomimeetikume.

Hüpokaleemiat põhjustav ravi

Samaaegne hüpokaleemiat põhjustav ravi metüülksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi mittesäästvate diureetikumidega võib potentseerida beeta-2-adrenomimeetikumide võimalikku hüpokaleemilist toimet, seetõttu on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Beeta-adrenoblokaatorid

Beeta-adrenoblokaatorid ja beeta-2-adrenomimeetikumid võivad samaaegsel manustamisel üksteise toimet vähendada või antagoniseerida. Seetõttu ei tohi indakaterooli manustada koos beeta-adrenoblokaatoritega (kaasa arvatud silmatilkadega), välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungiv vajadus. Eelistada tuleks kardioselektiivseid beeta-adrenoblokaatoreid, kuigi neid tuleb manustada ettevaatusega.

Metaboolsed ja transportsüsteemil põhinevad koostoimeid

Indakaterooli kliirensis osalevate CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibeerimisel suureneb indakaterooli süsteemne ekspositsioon kuni kaks korda. Koostoimetest tingitud ekspositsiooni suurenemise ulatus ei tõstata ohutusalaseid küsimusi, kuna Oslif Breezhaler’i kasutamine kliinilistes uuringutes kuni ühe aasta vältel maksimaalsest soovitatavast terapeutilisest annusest kuni kaks korda suuremates annustes oli ohutu.

Ei ole tõestatud, et indakaterool põhjustaks koostoimeid samaaegselt kasutatavate ravimitega. In vitro uuringud on näidanud, et indakateroolil on ebaoluline potentsiaal põhjustada metaboolseid koostoimeid teiste ravimitega kliinilises praktikas saavutatavate süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Indakaterooli kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste beeta-2-adrenomimeetikumidega võib indakaterool pärssida sünnitustegevust emaka silelihaseid lõõgastava toime tõttu. Oslif Breezhaler’it tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui loodetav kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas indakaterool/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et indakaterool/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Rottidel on täheldatud tiinuse vähenemist. Sellegipoolest on ebatõenäoline, et maksimaalse soovitatava annuse inhaleerimise järgselt mõjutab indakaterool inimestel reproduktiivsust ja viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Oslif Breezhaler’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Soovitatud annuste puhul kõige sagedamini ilmnenud kõrvaltoimed olid nasofarüngiit (14,3%), ülemiste hingamisteede infektsioon (14,2%), köha (8,2%), peavalu (3,7%) ja lihaskrambid (3,5%). Need kõrvaltoimed olid enamasti kerged või mõõdukad ning nende esinemissagedus vähenes ravi jätkumisel.

Soovitatud annuste puhul näitab Oslif Breezhaler’i kõrvaltoimete profiil KOKihaigetel kliiniliselt ebaolulisi süsteemseid toimeid seoses beeta-2-adrenergilise stimulatsiooniga. Keskmise südame löögisageduse muutused olid alla ühe löögi minutis ning tahhükardiat esines harva ja sarnase esinemissagedusega nagu platseebo puhul. Ei leitud QTcF olulist pikenemist võrreldes platseeboga. QTcF intervalli märkimisväärse pikenemise [st >450 ms (meestel) ja >470 ms (naistel)] ja hüpokaleemia esinemissagedus oli sarnane platseeboga. Vere glükoosisisalduse maksimaalsete muutuste keskmine oli sarnane Oslif Breezhaler’i ja platseebo puhul.

Tabelina esitatud kõrvaltoimete kokkuvõte

Oslif Breezhaler’i III faasi kliinilises arendusprogrammis osalesid patsiendid, kelle kliiniliseks diagnoosiks oli keskmise raskusega või raske KOK. 4764 patsienti said indakaterooli kuni ühe aasta jooksul maksimaalsest soovitatavast annusest kuni kaks korda suuremates annustes. Nendest patsientidest 2611 said raviks 150 mikrogrammi üks kord päevas ja 1157 300 mikrogrammi üks kord päevas. Umbes 41% patsientidest oli raske KOK. Patsientide keskmine vanus oli 64 aastat, 48% patsientidest olid 65-aastased või vanemad ning enamik (80%) oli valge nahavärviga.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile KOKi ohutusandmebaasis. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse vähenemise järjekorras järgmiselt: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1

Kõrvaltoimed

 

 

 

Kõrvaltoimed

Esinemissageduse

 

 

kategooria

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Nasofarüngiit

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Väga sage

Sinusiit

 

Sage

Immunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus1

Aeg-ajalt

Ainevahetus-ja toitumishäired

 

Diabeet ja hüperglükeemia

Sage

Närvisüsteemihäired

 

Peavalu

 

Sage

Pearinglus

 

Sage

Paresteesia

 

Aeg-ajalt

Südame häired

 

Südame isheemiatõbi

Sage

Palpitatsioonid

Sage

Kodade virvendus

Aeg-ajalt

Tahhükardia

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Köha

Sage

Orofarüngeaalne valu, sealhulgas kõriärritus

Sage

Rinorröa

Sage

Paradoksaalne bronhospasm

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sügelus/lööve

Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Lihasspasm

Sage

Muskuloskeletaalne valu

Sage

Müalgia

Aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Rindkerevalu

Sage

Perifeersed tursed

Sage

1 Turuletulekujärgselt on teatatud Oslif Breezhaler’i kasutamisega seotud ülitundlikkusest. Need teated pärinevad määramata suurusega populatsioonist ja seetõttu ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata sagedust ega tuvastada seost ravimpreparaadi kasutamisega. Seetõttu arvutati sagedus kliiniliste uuringute kogemuse põhjal.

600 mikrogrammi üks kord päevas annuse korral oli Oslif Breezhaler’i ohutusprofiil üldiselt sarnane soovitatud annuste puhul täheldatuga. Täiendav kõrvaltoime oli treemor (sage).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

III faasi kliinilistes uuringutes täheldasid tervishoiutöötajad kliinikuvisiitidel, et keskmiselt 17...20% patsientidest tekkis sporaadiline köha, mis tavaliselt ilmnes 15 sekundi jooksul peale inhalatsiooni ja kestis tüüpiliselt 5 sekundit (suitsetajatel umbes 10 sekundit). Seda täheldati sagedamini nais- kui meespatsientidel ja sagedamini suitsetajatel kui endistel suitsetajatel. Pärast inhalatsiooni tekkinud köha ei põhjustanud ühegi soovitatud annustes ravimit saanud patsiendi uuringust lahkumist (köha on KOKi sümptom ning kõrvaltoimena kirjeldas köha ainult 8,2% patsientidest). Puuduvad tõendid selle kohta, et inhalatsiooni järgselt tekkinud köha oleks seotud bronhospasmi, ägenemiste, haiguse süvenemise või toime kadumisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

KOKihaigetel seostati maksimaalsest soovitatavast terapeutilisest annusest 10 korda suuremaid ühekordseid annuseid pulsisageduse mõõduka kiirenemise, süstoolse vererõhu mõõduka tõusu ja QTc-intervalli mõõduka pikenemisega.

Indakaterooli üleannustamine põhjustab tõenäoliselt beeta-2-adrenomimeetikumidele tüüpiliste toimete tugevnemist, st tahhükardia, treemor, südamepekslemine, peavalu, iiveldus, oksendamine, uimasus, vetrikulaarsed arütmiad, metaboolne atsidoos, hüpokaleemia ja hüperglükeemia.

Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. Rasketel juhtudel tuleb patsiendid hospitaliseerida. Kaaluda võib kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ainult arsti järelevalve all ja äärmise ettevaatusega, sest beeta-adrenoblokaatorid võivad esile kutsuda bronhospasmi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, selektiivsed beeta-2-adrenomimeetikumid, ATC-kood: R03AC18

Toimemehhanism

Beeta-2-adrenomimeetikumide farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud intratsellulaarse adenüültsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi (ATP) konversiooni tsükliliseks 3’,5’-adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline monofosfaat). Tsüklilise AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist. In vitro uuringud on näidanud, et pikatoimelisel beeta-2-adrenomimeetikumil indakateroolil on enam kui 24 korda suurem agonistlik toime beeta2-retseptorite kui beeta1-retseptorite suhtes ning 20 korda suurem agonistlik toime kui beeta3-retseptorite suhtes.

Inhaleerimisel toimib indakaterool kopsudes lokaalselt bronhodilataatorina. Indakaterool on nanomolaarse aktiivsusega partsiaalne agonist inimese beeta2-adrenoretseptorite tasemel. Isoleeritud inimese bronhis algab indakaterooli toime kiiresti ja kestab kaua.

Kuigi beeta2-retseptorid on valdavad adrenoretseptorid bronhide silelihastes ja beeta1-retseptorid on valdavad retseptorid inimese südames, moodustavad beeta2-adrenoretseptorid inimese südames 10...50% kõikidest adrenoretseptoritest. Beeta2-adrenoretseptorite täpne funktsioon südames on teadmata, kuid nende olemasolu suurendab võimalust, et isegi väga selektiivsetel beeta-2-adrenomimeetikumidel võib olla kardiaalseid toimeid.

Farmakodünaamilised toimed

Oslif Breezhaler, mida manustati üks kord päevas annustes 150 ja 300 mikrogrammi, viis järjekindlalt kopsufunktsiooni kliiniliselt olulise paranemiseni (mida mõõdeti forsseeritud ekspiratoorse mahu järgi ühes sekundis, FEV1) 24 tunni jooksul mitmetes kliinilistes farmakodünaamika ja efektiivsuse uuringutes. Toime algas kiiresti 5 minuti jooksul pärast inhalatsiooni, koos FEV1 suurenemisega algväärtusest 110…160 ml, mis on võrreldav 200 mikrogrammi kiiretoimelise beeta-2-agonisti salbutamooli toimega ja statistiliselt oluliselt kiirem võrreldes 50/500 mikrogrammi salmeterooli/flutikasooniga. FEV1 keskmine maksimaalne paranemine algväärtusest oli 250...330 ml püsikontsentratsiooni faasis.

Bronhe lõõgastav toime ei sõltunud ravimi manustamise ajast, hommik või õhtu.

Oslif Breezhaler vähendas kopsude hüperinflatsiooni, mille tulemusena suurenes inspiratoorne kapatsiteet vastavalt koormusel ja puhkeolekus võrreldes platseeboga.

Toime südame elektrofüsioloogiale

2-nädalases topeltpimedas, platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga (moksifloksatsiiniga) kontrollitud uuringus, kus osales 404 tervet vabatahtlikku, demonstreeriti QTcF intervalli maksimaalset keskmist (90% usaldusintervallid) pikenemist (millisekundites) 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) ja 3,34 (0,86, 5,82) võrra vastavalt 150-, 300- ja 600-mikrogrammiste korduvate annuste manustamise järgselt. Seetõttu puudub QT-intervalli pikenemisega seotud proarütmilise toime risk soovitatud terapeutiliste annuste või maksimaalsest soovitatavast annusest kaks korda suuremate annuste manustamisel. Puuduvad tõendid kontsentratsiooni-delta QTc seose kohta hinnatud annuste vahemikus.

Nagu demonstreeriti 605 KOKihaige osalusega 26-nädalases, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud III faasi uuringus, puudus kliiniliselt oluline erinevus arütmiate tekke osas 24 tunni jooksul, uuringu alguses ja kuni kolmel korral 26-nädalase raviperioodi jooksul Oslif Breezhaler’i soovitatud annustega ravi saanud ja platseebot või tiotroopiumravi saanud patsientide vahel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniline arendusprogramm sisaldas ühte 12-nädalast, kahte kuuekuulist (millest ühe kestust pikendati ühe aastani, et hinnata ohutust ja talutavust) ning ühte üheaastast randomiseeritud kontrollitud uuringut KOKi kliinilise diagnoosiga patsientidel. Nendes uuringutes hinnati kopsufunktsiooni ning hingeldust, ägenemisi ja tervisega seotud elukvaliteeti.

Kopsufunktsioon

Oslif Breezhaler’i manustamine üks kord päevas annustes 150 ja 300 mikrogrammi viis kopsufunktsiooni kliiniliselt olulise paranemiseni. 12 nädala esmase tulemusnäitaja (24. tunni minimaalse FEV1) osas viis 150-mikrogrammine annus FEV1 130...180 ml suurenemiseni võrreldes platseeboga (p<0,001) ja 60 ml suurenemiseni võrreldes kaks korda päevas manustatud

50 mikrogrammi salmeterooliga (p<0,001). 300-mikrogrammine annus viis FEV1 170...180 ml suurenemiseni võrreldes platseeboga (p<0,001) ja 100 ml suurenemiseni võrreldes kaks korda päevas manustatud 12 mikrogrammi formoterooliga (p<0,001). Mõlemad annused viisid FEV1 40...50 ml suurenemiseni võrreldes üks kord päevas manustatud 18 mikrogrammi avatud sildiga tiotroopiumiga (150 mikrogrammi, p=0,004; 300 mikrogrammi, p=0,01). Oslif Breezhaler’i 24-tunnine bronhe lõõgastav toime püsis esimesest annusest kuni üheaastase raviperioodi lõpuni, ilma et oleks ilmnenud toime kadumist (tahhüfülaksia).

Sümptomaatiline toime

Mõlemad annused viisid statistiliselt tähtsate sümptomite paranemiseni võrreldes platseeboga hingelduse ja tervisliku seisundi osas (hinnati vastavalt [TDI] Transitional Dyspnoea Index ja [SGRQ] St. George’s Respiratory Questionnaire abil). Tundlikkuse ulatus oli üldiselt kõrgem aktiivsetest võrdlusravimitest ( tabel 2). Lisaks vajasid Oslif Breezhaler’iga ravitud patsiendid oluliselt vähem hooravimit, neil oli platseeboga võrreldes rohkem hooravimi vajaduseta päevi ja neil oli oluliselt suurenenud päevade osakaal, mil puudusid päeva ajal esinevad sümptomid.

Üle 6 kuu kestnud ravi efektiivsuse uuring nätas, et KOKi ägenemiste sagedus oli statistiliselt oluliselt väiksem platseeboga võrreldes. Ravimi võrdlus platseeboga näitas 0,68 (95% CI [0,47, 0,98]; p- väärtus 0,036) ja 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p-väärtus 0,026) vastavalt 150 mikrogrammi ja

300 mikrogrammi puhul.

Piiratud ravikogemus on saadaval Aafrika päritolu üksikisikutelt.

Tabel 2 Sümptomite vähenemine pärast 6 kuud kestnud ravi

Ravi

Indakatero

Indakatero

Tiotroopiu

Salmeterool

Formoteroo

Platseebo

Annus

ol 150

ol 300

m 18

l 12

 

 

(mikrogramm)

1x päevas

1x päevas

1x päevas

2x päevas

2x päevas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide

a

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

 

protsent, kes

62 b

71 b

57 b

 

 

 

47 b

saavutasid MCID

 

 

59 c

 

 

 

54 c

41 c

 

 

 

 

 

TDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide

a

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

 

protsent, kes

58 b

53 b

47 b

 

 

 

46 b

saavutasid MCID

 

 

55 c

 

 

 

51 c

40 c

 

 

 

 

 

SGRQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hooravimi

1,3 a

 

 

1,2 a

0,3 a

annuste

 

 

 

 

 

 

 

vähenemine

1,5 b

1,6 b

1,0 b

n/e

0,4 b

päevas võrreldes

 

 

 

 

 

algväärtusega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ilma hooravimi

60 a

 

 

55 a

42 a

kasutamiseta

57 b

58 b

46 b

n/e

42 b

päevade protsent

 

 

 

 

 

Uuringu ülesehitus a: indakaterool 150 mikrogrammi, salmeterool ja platseebo; b: indakaterool 150 ja 300 mikrogrammi, tiotroopium ja platseebo; c: indakaterool 300 mikrogrammi, formoterool ja platseebo

MCID = minimaalne kliiniliselt oluline erinevus (≥1 punkti muutus - TDI, ≥4 punkti muutus - SGRQ)

n/e= ei hinnatud kuuendal kuul

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Oslif Breezhaler’iga läbi viidud uuringute tulemusei laste kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Indakaterool on R-konfiguratsiooniga kiraalne molekul.

Farmakokineetilised andmed on saadud tervete vabatahtlike ja KOKihaigetega läbi viidud kliinilistest uuringutest.

Imendumine

Indakaterooli maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg seerumis oli umbes 15 min pärast ühekordsete või korduvate inhaleeritavate annuste manustamist. Indakaterooli süsteemne ekspositsioon suurenes annuse suurenedes (150 mikrogrammilt 600 mikrogrammini) annusega proportsionaalselt. Indakaterooli absoluutne biosaadavus pärast inhaleeritava annuse manustamist oli keskmiselt 43% kuni 45%. Süsteemne ekspositsioon saavutatakse kopsudest ja seedetraktist imendumise tulemusena; umbes 75% süsteemsest ekspositsioonist saavutati kopsudest imendumise tulemusena ja 25% seedetraktist imendumise tulemusena.

Indakaterooli kontsentratsioon seerumis suurenes korduval üks kord päevas manustamisel. Püsikontsentratsioon saabus 12...14 päeva jooksul. Indakaterooli keskmine akumulatsiooni suhe, st AUC 24-tunnise manustamisintervalli jooksul jäi 14. päeval võrreldes 1. päevaga vahemikku 2,9...3,5 150...600-mikrogrammiste inhaleeritavate annuste manustamisel üks kord päevas.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni oli indakaterooli jaotusruumala terminaalse eliminatsiooni faasi jooksul 2557 liitrit, mis näitab ulatuslikku jaotumist. In vitro inimese seerumi- ja plasmavalkudega seonduvus oli vastavalt 94,1...95,3% ja 95,1...96,2%.

Biotransformatsioon

Radioaktiivselt märgistatud indakaterooli suukaudse manustamise järgselt inimeste ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion – imendumise, jaotumise, metabolismi, eritumise) uuringus oli muutumatul kujul indakaterool põhiline seerumis leiduv komponent, moodustades umbes ühe kolmandiku kogu ravimiga seotud AUC-st 24 tunni jooksul. Hüdroksüülitud derivaat oli põhiline seerumis leiduv metaboliit. Indakaterooli fenool-O-glükuroniid ja hüdroksüülitud indakaterool olid teised peamised metaboliidid. Metaboliitidena tehti kindlaks ka hüdroksüülitud derivaadi diastereomeer, indakaterooli N-glükuroniid ning C- ja N-dealküülitud metaboliidid.

In vitro uuringud näitasid, et UGT1A1 on ainus UGT isovorm, mille vahendusel toimus indakaterooli metabolism fenool-O-glükuroniidiks. Oksüdatiivsed metaboliidid leiti inkubeerimisel rekombinantse CYP1A1, CYP2D6 ja CYP3A4-ga. CYP3A4 loetakse põhiliseks isoensüümiks, mis vastutab indakaterooli hüdroksüülimise eest. In vitro uuringud näitasid ka seda, et indakaterool on väljavoolupumba P-gp madala afiinsusega substraat.

Eritumine

Kliinilistes uuringutes, mis sisaldasid uriini kogumist, oli muutumatul kujul uriiniga eritunud indakaterooli kogus üldjuhul alla 2% annusest. Indakaterooli renaalne kliirens oli keskmiselt 0,46...1,20 liitrit/tunnis. Võrreldes indakaterooli kliirensiga seerumist (23,3 liitrit/tunnis), on selge, et renaalsel kliirensil on vähemtähtis roll (umbes 2...5% süsteemsest kliirensist) süsteemselt ringleva indakaterooli eliminatsioonis.

Inimeste ADME uuringus, kus indakaterooli manustati suu kaudu, eritus ravimit rohkem rooja kui uriiniga. Indakaterool eritus inimese rooja peamiselt muutumatul kujul (54% annusest) ja vähemal määral indakaterooli hüdroksüülitud metaboliitidena (23% annusest). Massitasakaal oli täielik, kuna

≥90% annusest avastati väljaheidetes.

Indakaterooli kontsentratsioon seerumis vähenes mitmefaasiliselt keskmise terminaalse poolväärtusajaga vahemikus 45,5...126 tundi. Efektiivne poolväärtusaeg, mis kalkuleeriti indakaterooli akumulatsiooni põhjal pärast korduvat manustamist, jäi vahemikku 40...52 tundi, mis on kooskõlas püsikontsentratsiooni saavutamise ajaga (ligikaudu 12...14 päeva).

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanusel (täiskasvanud kuni vanuseni 88 aastat), sool, kehakaalul (32...168 kg) või rassil puudub kliiniliselt oluline mõju indakaterooli farmakokineetikale. Analüüs ei näidanud võimalikke erinevusi etniliste gruppide vahel.

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei täheldatud indakaterooli Cmax või AUC olulisi muutusi, samuti ei erinenud valkudega seonduvus kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientide ning tervete kontrollisikute vahel. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna neerudel on ravimi eliminatsioonis väga väike roll, siis neerukahjustusega patsientidel uuringut läbi ei viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Indakaterooli beeta-2-agonistlikest omadustest tingitud toimed kardiovaskulaarsüsteemile olid tahhükardia, arütmiad ja müokardi kahjustus koertel. Närilistel täheldati ninaõõne ja kõri vähest ärritust. Kõik need leiud saadi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis tunduvalt ületavad inimestel saavutatavaid väärtusi.

Kuigi indakaterool ei mõjutanud üldist reproduktsioonivõimet rottidel läbi viidud fertiilsusuuringutes, täheldati Oslif Breezhaler’iga ravitud rottidel sünnieelse ja-järgse arengu uuringus F1 põlvkonna rottidel tiinete järeltulijate arvu langust 14 korda kõrgema ekspositsiooniga kui inimestel. Indakaterool ei olnud rottidel või küülikutel embrüotoksilise või teratogeense toimega.

Genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud mutageenset ega klastogeenset toimet. Kartsinogeensust hinnati kaheaastases rottide uuringus ja kuuekuulises transgeensete hiirte uuringus. Healoomulise munasarja leiomüoomi ja munasarja silelihaste paikse hüperplaasia suurenenud esinemissagedus rottidel oli vastavuses teiste beeta-2-adrenomimeetikumide puhul kirjeldatud sarnaste leidudega. Hiirtel kartsinogeensust ei täheldatud. Süsteemse ekspositsiooni (AUC) väärtused rottidel ja hiirtel, mis ei põhjustanud kõrvaltoimete teket nendes uuringutes, olid vastavalt vähemalt 7 ja 49 korda suuremad kui inimestel, kes said ravi Oslif Breezhaler’iga üks kord päevas annuses 300 mikrogrammi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli koostis

Laktoosmonohüdraat

Kapsli kest

Želatiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida blistris niiskuse eest kaitstult ning eemaldada blistrist alles vahetult enne kasutamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Oslif Breezhaler on inhalatsiooniseade ühekordse annuse manustamiseks. Inhalaatori korpus ja kork on valmistatud akrülonitriilbutadieenstüreenist, nupud on valmistatud metüülmetakrülaat- akrülonitriilbutadieenstüreenist. Nõelad ja vedrud on valmistatud roostevabast terasest.

PA/Alu/PVC - Alu blister sisaldab 10 kõvakapslit.

Karbis on 10 kapslit ja üks Oslif Breezhaler inhalaator.

Karbis on 30 kapslit ja üks Oslif Breezhaler inhalaator.

2 pakendist (mõlemas 30 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend. 3 pakendist (igas 30 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend.

30 pakendist (igas 10 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast 30 päevast kasutusaega tuleb inhalaator hävitada.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Tõmmake kork ära.

Avage inhalaator:

Hoidke kindlalt kinni inhalaatori põhjast ja kallutage huulikut. Nii saab inhalaatori avada.

Valmistage ette kapsel:

Vahetult enne kasutamist võtke kuivade kätega blistrist välja üks kapsel.

Paigaldage kapsel:

Asetage kapsel kapsli pessa.

Ärge kunagi pange kapslit otse huulikusse.

Sulgege inhalaator:

Sulgege inhalaator, kuni kostub „klõpsatus“.

Läbistage kapsel:

Hoidke inhalaatorit püstises asendis nii, et huulik on suunaga ülespoole.

Läbistage kapsel, vajutades kindlalt ja üheaegselt kahte inhalaatori külgedel olevat nuppu. Tehke seda ainult üks kord.

Kapsli läbistamisel kostub „plõksatus“.

Vabastage küljenupud täielikult.

Hingake välja:

Enne kui viite huuliku suhu, hingake sügavalt välja.

Ärge puhuge huulikusse.

Ravimi sissehingamine

Et ravim jõuaks sissehingamisel sügavale hingamisteedesse:

Hoidke inhalaatorit nagu pildil näidatud. Inhalaatori külgedel olevad nupud peavad olema suunaga vasakule ja paremale poole. Nuppe ei tohi alla vajutada.

Pange huulik suhu ja sulgege huuled tihedalt selle ümber.

Hingake sisse kiiresti, kuid ühtlaselt ja nii sügavalt kui võimalik.

Märkus:

Kui hingate sisse läbi inhalaatori, pöörleb kapsel pesas ja kuulete surisevat heli. Tunnete pärast ravimi sissehingamist suus magusat maitset.

Lisainformatsioon

Mõnikord võivad väga väikesed kapsli tükid läbida sõela ja sattuda suhu. Sellisel juhul võite tunda neid tükikesi keelel. Nende tükikeste neelamine või sissehingamine ei ole ohtlik. Kapsli tükkideks purunemise võimalus suureneb, kui kapsel läbistatakse kogemata rohkem kui üks kord (punkt 6).

Kui te ei kuule surisevat heli:

Kapsel võib olla kapsli pessa kinni jäänud. Sellisel juhul:

Avage inhalaator ja vabastage ettevaatlikult kapsel, koputades inhalaatori põhjale. Ärge vajutage küljenuppe.

Hingake ravim uuesti sisse, korrates punkte 8 ja 9.

Hoidke hinge kinni:

Kui olete ravimi sisse hinganud:

Hoidke hinge kinni vähemalt

5...10 sekundit või senikaua kui on mugav, eemaldades samal ajal inhalaatori suust.

Seejärel hingake välja.

Avage inhalaator, et näha, kas pulbrit on kapslisse alles jäänud.

Kui pulbrit on kapslisse alles jäänud:

Sulgege inhalaator.

Korrake punkte 8, 9, 10 ja 11.

Enamik inimesi suudab kapsli ühe või kahe sissehingamisega tühjendada.

Lisainformatsioon

Varsti pärast ravimi sissehingamist võib mõnel inimesel tekkida lühiajaline köha. Kui see juhtub, ärge muretsege. Kui kapsel on tühi, olete saanud ravimit piisavas koguses.

Kui olete lõpetanud ravimi manustamise:

Avage uuesti huulik ja eemaldage tühi kapsel pesast. Pange tühi kapsel majapidamisjäätmete hulka.

Sulgege inhalaator ja pange kork tagasi.

Ärge hoidke kapsleid Oslif Breezhaler inhalaatoris.

Tehke märge ööpäevase annuse meelespeale:

Pakendi siseküljel on ööpäevase annuse meelespea. Tehke märge tänase päeva lahtrisse, kui see aitab meeles pidada, millal on järgmise annuse manustamise aeg.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/586/006-010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. november 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. detsember 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu