Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ovaleap (follitropin alfa) – Ravimi omaduste kokkuvõte - G03GA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusOvaleap
ATC koodG03GA05
Toimeainefollitropin alfa
TootjaTeva Pharma B.V.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ovaleap 300 RÜ/0,5 ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 600 RÜ-d (vastab 44 mikrogrammile) alfafollitropiini*.

Üks kolbampull sisaldab 300 RÜ-d (vastab 22 mikrogrammile) alfafollitropiini süstelahuse 0,5 ml-s.

*Alfafollitropiin [rekombinantne inimese folliikuleid stimuleeriv hormoon (r-hFSH)] on toodetud Hiina hamstrite munasarjarakkude rakuliinil (CHO DHFR-) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge, värvitu lahus.

Lahuse pH on 6,8…7,2.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Täiskasvanud naistel

Anovulatsioon (sh polütsüstiliste munasarjade sündroom) naistel, kellel ravi klomifeentsitraadiga ei ole tulemusi andnud.

Hulgifolliikulite arenemise stimuleerimine naistel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise (ART) protseduuridega, näiteks in vitro viljastamise (IVF), gameedi munajuhasisese ülekande ja sügoodi munajuhasisese ülekandega.

Kombinatsioonis luteiniseeriva hormooni (LH) preparaadiga on Ovaleap soovitatav folliikulite arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH defitsiitsusega naistel. Kliinilistes uuringutes oli selliste patsientide eristamisel kriteeriumiks endogeense LH tase vereseerumis < 1,2 RÜ/l.

Täiskasvanud meestel

Ovaleap on kombinatsioonis inimese kooriongonadotropiiniga (hCG) näidustatud spermatogeneesi stimuleerimiseks kaasasündinud või omandatud hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meestel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Erinõuded

Ravi alfafollitropiiniga tohib alustada ainult viljakushäirete ravi alal kogenenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Alfafollitropiini soovitatav annustamisskeem on sama, mis uriinist eraldatud FSH korral. Alfafollitropiiniga teostatud kliinilised uuringud on näidanud, et selle preparaadi puhul ei erine ööpäevased annused, annustamisskeemid ning ravi jälgimise protseduurid nendest, mida on kasutatud uriini-FSH sisaldavate ravimite manustamisel. Soovitatav on kinni pidada allpooltoodud algannustest.

Kliinilised võrdlusuuringud on näidanud, et keskmiselt vajasid patsiendid väiksemaid kumulatiivseid annuseid ja lühemat ravi kestust alfafollitropiiniga, võrreldes uriini-FSH’ga. Seetõttu peetakse sobivaks manustada alfafollitropiini väiksemat koguannust kui uriini-FSH korral tavaliselt kasutatav annus, mitte ainult folliikulite arengu optimeerimiseks, vaid samuti ebasoovitava munasarjade hüperstimulatsiooni riski vähendamiseks (vt lõik 5.1).

Anovulatoorsed (sh polütsüstiliste munasarjade sündroomist tingitult) naised

Alfafollitropiini võib manustada igapäevaste süstete kuurina. Kui naistel esinevad menstruatsioonid, tuleb ravi alustada menstruatsioonitsükli esimese 7 päeva jooksul.

Tavaliselt kasutatav režiim algab annustega 75...150 RÜ FSH ööpäevas ning annust võib vajadusel 7- päevaste või eelistatult 14-päevaste intervallidega suurendada 37,5 RÜ või 75 RÜ võrra, et saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev ravivastus. Ravi tuleb kohandada vastavalt ravitulemustele individuaalsel patsiendil, mida hinnatakse folliikuli suuruse määramisega ultraheliuuringul ja/või östrogeenide sekretsiooni määramisega. Maksimaalne annus on tavaliselt kuni 225 RÜ FSH ööpäevas. Kui patsiendil tekkinud reaktsioon ei ole 4-nädalase ravi tulemusel piisav, tuleb ravikuur katkestada ning patsienti uuesti hinnata, mille järgselt võib ta alustada järgmisel korral ravi suurema annusega, kui ebaõnnestunud tsükli puhul.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24...48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süstimist ühekordse süstena 250 mikrogrammi inimese rekombinantset kooriongonadotropiin alfat (r- hCG) või 5 000...10 000 RÜ hCG’d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ning järgmisel päeval. Alternatiivina võib sooritada emakasisese viljastamise (IUI).

Liiga tugeva vastuse korral tuleb ravikuur katkestada ning hCG manustamine ära jätta (vt lõik 4.4). Uut ravikuuri tuleb alustada uue menstruatsioonitsükli ajal eelmise tsükli aegsetest annustest väiksemate annustega.

Naised, kellel viiakse läbi munasarjade stimulatsiooni hulgifolliikulite arenemise indutseerimiseks enne in vitro viljastamist või teisi kunstliku viljastamise protseduure (ART)

Tavaline superovulatsiooni saavutamiseks kasutatav ravirežiim seisneb 150...225 RÜ alfafollitropiini manustamises ööpäevas, alustades tsükli 2. või 3. päeval. Ravi jätkatakse patsiendi reaktsioonile kohandatud annusega, tavaliselt mitte rohkem kui 450 RÜ ööpäevas, kuni saavutatakse vajalik folliikulite areng (seda hinnatakse östrogeenide kontsentratsioonide määramisega vereplasmas ja/või ultraheliuuringute põhjal). Tavaliselt saavutatakse folliikulite küllaldane areng ravikuuri kümnendaks päevaks (vahemik 5...20 päeva).

24...48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süstimist manustatakse folliikulite täieliku küpsuse saavutamiseks ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG’d või 5 000 kuni 10 000 RÜ hCG’d.

Tänapäeval manustatakse endogeense LH pulsatoorse vabanemise pärssimiseks ning LH püsivate väärtuste madalal hoidmiseks tavaliselt gonadotropiine vabastava hormooni (GnRH) agonisti või antagonisti. Tavalise raviskeemi kohaselt alustatakse ravikuuri alfafollitropiiniga umbes 2 nädalat pärast ravi algust GnRH agonistiga ning mõlema preparaadi manustamine jätkub seni, kuni saavutatakse adekvaatne folliikulite areng. Näiteks manustatakse kahenädalase ravi järel agonistiga 7 päeva jooksul150...225 RÜ alfafollitropiini. Seejärel täpsustatakse annust vastavalt munasarjade- poolsele vastusele.

Üldine in vitro viljastamise kogemus on näidanud, et ravi edukus on esimese nelja katse ajal stabiilne ning hakkab seejärel järk-järgult vähenema.

Raskest LH ja FSH defitsiitsusest tingitult anovulatoorsed naised

LH ja FSH defitsiitsusega (hüpogonadotroopse hüpogonadismiga) naistel on alfafollitropiini ja alfalutropiini kombinatsioonravi eesmärgiks saavutada ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest seejärel vabastatakse hCG manustamisega munarakk. Alfafollitropiini tuleb manustada igapäevaste süstete kuurina samaaegselt alfalutropiiniga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja nende endogeensete östrogeenide sekretsioon on vähene, võib raviga alustada ükskõik millisel ajahetkel.

Tavaliselt soovitatav ravirežiim algab 75...150 RÜ FSH’ga koos 75 RÜ alfalutropiiniga ööpäevas. Ravi tuleb kohandada vastavalt konkreetsel patsiendil saadud ravivastusele, hinnates seda folliikuli suuruse mõõtmise abil ultraheliuuringul ja/või östrogeense vastuse määramise abil.

Kui vajalikuks peetakse FSH annuse suurendamist, on annust soovitatav kohandada eelistatult 7...14-päevaste intervallide ja 37,5...75 RÜ kaupa. Lubatavaks võib osutuda stimulatsiooniperioodi pikendamine ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui saavutatakse optimaalne ravivastus, manustatakse 24...48 tundi pärast viimaseid alfalutropiini ja alfafollitropiini süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG’d või 5 000...10 000 RÜ hCG’d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ning järgmisel päeval.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia IUI.

Kaaluda tuleks luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) defitsiit pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Liiga intensiivse ravivastuse korral tuleb ravikuur katkestada ning hCG manustamine ära jätta. Uut ravikuuri tuleb alustada uue menstruatsioonitsükli ajal ning eelmise tsükli aegsetest annustest väiksemate FSH annustega.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga mehed

Alfafollitropiini t manustatakse vähemalt 4 kuu jooksul annuses 150 RÜ kolm korda nädalas, samaaegselt hCG-ga. Kui nimetatud perioodi jooksul ei ole patsiendil ravitulemused ilmnenud, võib kombinatsioonravi jätkata. Olemasoleva kliinilise kogemuse põhjal võib spermatogeneesi saavutamiseks vajalik olla vähemalt 18-kuuline ravi.

Erirühmad

Eakad

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine eakatel puudub. Alfafollitropiini ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Neeru- või maksakahjustus

Alfafollitropiini ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed

Puudub alfafollitropiini asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Ovaleap on mõeldud subkutaanseks manustamiseks. Ovaleap’i esimene süst tuleb teha meediku otsese järelevalve all. Ovaleap’i tohivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes saavad vajadusel meedikult nõu küsida.

Kuna Ovaleap’i mitmeannuseline kolbampull on ette nähtud kasutamiseks mitme süstimise puhul, tuleb patsientidele anda selged juhised, et vältida mitmeannuselise ravimvormi väärkasutamist.

Ovaleap kolbampull on ette nähtud kasutamiseks ainult koos Ovaleap Pen-süstliga, mis on eraldi saadaval. Instruktsioonid Ovaleap Pen-süstli abil manustamiseks, vt lõik 6.6

4.3.Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine alfafollitropiini, FHS või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

hüpotaalamuse või hüpofüüsi kasvajad;

munasarjade suurenemine või mitte munasarja polütsüstilise sündroomiga seotud munasarjatsüst;

teadmata põhjustega günekoloogilised verejooksud;

munasarjade-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom.

Ovaleap’i ei tohi kasutada sellistel juhtudel, kui adekvaatset raviefekti ei ole võimalik saavutada, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus;

rasedusega kokkusobimatud suguorganite väärarendid;

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad;

primaarne testikulaarne puudulikkus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfafollitropiin on tugevatoimeline gonadotroopne preparaat, mis võib põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid ning seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende ravi.

Ravi gonadotropiinidega eeldab arsti ja meditsiinilise abipersonali kindlat ajalist pühendumist ning patsiendi jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu. Alfafollitropiini ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt hinnata munasarjade-poolset reaktsiooni, kas ultraheliga üksi või eelistatult paralleelselt östradiooli tasemete määramisega vereseerumis. Erinevad patsiendid võivad FSH manustamisele reageerida erinevalt – mõnedel patsientidel võib olla reaktsioon FSH’le vähene, teistel aga liiga tugev. Nii meestel kui naistel tuleks kasutada vähimat efektiivset annust, millega on võimalik ravitulemusteni jõuda.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiendid või need, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, peaksid ravi ajal alfafollitropiiniga olema hoolikal jälgimisel. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ravi naistel

Enne ravi alustamist tuleb paari viljatust sobilike meetoditega hinnata ja teha uuringud raseduse arvatavate vastunäidustuste suhtes. Kindlasti tuleks patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse, hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobilikku ravi.

Patsientidel, kellel stimuleeritakse folliikulite arengut, kas siis anovulatoorse viljatuse raviks või kunstliku viljastamise protseduuride käigus, võib esinda munasarjade suurenemist või kujuneda nende hüperstimulatsioon. Selliste reaktsioonide võimalus on väiksem, kui peetakse täpselt kinni alfafollitropiini soovitatud annustest ja annustamisskeemist ning jälgitakse hoolikalt ravi kulgu. Folliikulite arengu ja küpsemise tunnuseid saab täpselt interpreteerida ainult arst, kellel on vastavate uuringutulemuste hindamisel küllaldased kogemused.

Kliinilistes uuringutes, kus koos alfafollitropiiniga manustati ka alfalutropiini, täheldati munasarjade tundlikkuse tõusu alfafollitropiini suhtes. Kui peetakse vajalikuks FSH annuse suurendamist, tuleb

annuste kohandamine eelistatult läbi viia 7...14-päevaste intervallidega ning eelistatult 37,5…75 RÜ kaupa.

Otseseid võrdlevaid uuringuid alfafollitropiin/LH-ravi ja inimese menopausaalse gonadotropiini (hMG) kasutamise vahel ei ole teostatud. Varasemate kliiniliste andmete võrdlemisel ilmneb, et alfafollitropiin/LH-ga saavutatav ovulatsioonide määr on võrreldav hMG abil saadud väärtusega.

Munasarjade hüperstimulatsioonisündroom (OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjadega naistel ning tavaliselt taandub see ravita.

Eristada tuleb tüsistumata munasarjade suurenemist. OHSS on seisund, mis võib iseenda manifestatsiooni väljendatust suurendada. OHSS korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud. Veresoonte läbilaskvuse tõus võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, pingetunne kõhus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja seedetraktisümptomaatika, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu hälbed, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress. Väga harva võib raske OHSS tüsistuda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmuste kujul, nt pulmonaalne emboolia, isheemilise insuldi või müokardiinfarktina.

OHSS-i tekkimise sõltumatuteks riskifaktoriteks on polütsüstiliste munasarjade sündroom, seerumi östradiooli taseme absoluutselt kõrge või kiiresti tõusev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatoorses faasis; > 3 000 pg/ml või > 11 000 pmol/l ART-faasis) ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt > 3 folliikulit, mille diameeter ≥ 14 mm anovulatoorses faasis;

≥ 20 folliikulit, mille diameeter ≥ 12 mm ART-faasis).

Alfafollitropiin soovitatavast annusest ja manustamisskeemist kinnipidamine võib minimeerida munasarjade hüperstimulatsiooni tekkeriski (vt lõik 4.2 ja 4.8). Riskifaktorite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis lubavad arvata, et hCG-l on OHSS-i vallandamisel võtmeroll ja sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradiooli kontsentratsioon > 5 500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku on

≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja patsiendil soovitada vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptsiooniks barjäärimeetodil põhinevaid vahendeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni kestel) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see pärast hormoonravi katkestamist ja jõuab ravijärgselt maksimaalse tasemeni ligikaudu seitsme kuni kümne päeva pärast. Seepärast tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Kunstliku viljastamise käigus saab hüperstimulatsiooni teket vähendada kõigi folliikulite aspireerimisega enne ovulatsiooni.

Kerge või mõõdukas OHSS laheneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS tekkimisel on gonadotropiinravi (kui see veel kestab) soovitatav katkestada, patsient tuleks hospitaliseerida ja alustada sobivat ravi.

Mitmikrasedus

Ovulatsiooni induktsiooni saavatel patsientidel on mitmikraseduse tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suure loodete arvu korral, kujutab endast suurenenud ohtu nii emale kui loodetele.

Mitmikrase

duste ohu vähendamiseks on soovitatav munasarjade reaktsiooni hoolikas jälgimine.

Kunstliku viljastamise protseduuride käigus on mitmikraseduse tekkerisk määratud peamiselt organismi viidud embrüote arvu, nende kvaliteedi ja patsiendi vanusega.

Patsiente tuleb enne ravi alustamist informeerida mitmike sündimise võimalusest.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise või kunstliku viljastamise puhul kõrgem kui normaalse viljastumise korral.

Emakaväline rasedus

Naistel, kellel anamneesis on munajuha haigus, esineb emakavälise raseduse oht nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt kui ka viljatusravi foonil. Emakaväline rasedus ilmnes pärast ART-i sagedamini kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombinatsioonravil põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate tekkeriski või mitte.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on kunstliku viljastamise tehnikate rakendamisel olnud pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud vanemate erinevustest (nagu ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Äsja läbipõetud või hetkel põetava trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldiselt tuntud riskifaktoreid, võib ravi gonadotropiinidega haiguse ägenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadava kasu ja võimalike ohtude suhet. Sealjuures tuleb silmas pidada, et ka rasedus ja OHSS ise kujutavad endast trombembooliliste nähtude riskifaktorit.

Ravi meestel

Endogeense FSH taseme tõus viitab primaarsele testikulaarsele puudulikkusele. Sellistel patsientidel ei anna alfafollitropiin/hCG-ravi tulemusi. Alfafollitropiini ei tohiks kasutada efektiivse ravivastuse puudumisel.

Ravitulemuste hindamise osana on 4...6 kuud pärast ravi algust soovitatav teha sperma analüüs.

Naatriumisisaldus

Ovaleap sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfafollitropiini kasutamine samaaegselt teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimitega (näiteks hCG, klomifeentsitraat) võib follikulaarset reaktsiooni tugevdada; samal ajal kui GnRH agonisti või antagonisti kasutamine põhjustab hüpofüüsi desensibiliseerimist, mistõttu võib munasarjade adekvaatse reaktsiooni saavutamiseks olla vajalik suurem alfafollitropiini annus. Muid kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole alfafollitropiinravi ajal täheldatud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ovaleap’i kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Piiratud arvu raseduste põhjal saadud andmed (vähem kui 300 raseduse andmed) näitavad, et alfafollitropiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsetes pole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3). Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis välistaksid alfafollitropiini teratogeense toime, kui seda manustatakse raseduse ajal.

Imetamine

Ovaleap ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Ovaleap on ette nähtud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ovaleap’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohal).

Sageli on teatatud kergest või mõõdukast OHSS-ist ning seda tuleks pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Rasket OHSS-i esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Edaspidi kasutatavad esinemissagedused on defineeritud järgmiselt:

Väga sage

≥ 1/10;

Sage

≥ 1/100 kuni < 1/10;

Aeg-ajalt

≥ 1/1 000 kuni < 1/100;

Harv

≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000;

Väga harv

< 1/10 000;

Teadmata

ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Ravi naistel

Tabel 1. Kõrvaltoimed naistel

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired

Väga harv

Kerged kuni rasked

 

 

ülitundlikkusreaktsioonid, sh

 

 

anafülaktilised reaktsioonid ja

 

 

šokk

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Vaskulaarsed häired

Väga harv

Trombemboolia, tavaliselt

 

 

seoses raske munasarjade

 

 

hüperstimulatsioonisündroomiga

 

 

(OHSS) (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga harv

Astma süvenemine või

mediastiinumi häired

 

ägenemine

Seedetrakti häired

Sage

Kõhuvalu, kõhupuhitus,

 

 

ebamugavustunne kõhus,

 

 

iiveldus, oksendamine,

 

 

kõhulahtisus

Reproduktiivse süsteemi ja

Väga sage

Munasarjatsüstid

rinnanäärme häired

Sage

Kerge või mõõdukas OHSS (sh

 

 

sellega seotud sümptomid)

 

Aeg-ajalt

Raske OHSS (sh sellega seotud

 

 

sümptomid) (vt lõik 4.4)

 

Harv

Raske OHSS-i tüsistused

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid (nt valu,

manustamiskoha reaktsioonid

 

erüteem, hematoom, paistetus

 

 

ja/või ärritus süstekohal)

Ravi meestel

 

 

 

Tabel 2. Kõrvaltoimed meestel

 

 

 

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

 

Immuunsüsteemi häired

Väga harv

Kerged kuni rasked

 

 

 

ülitundlikkusreaktsioonid, sh

 

 

 

anafülaktilised reaktsioonid ja

 

 

 

šokk

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga harv

Astma süvenemine või

 

mediastiinumi häired

 

ägenemine

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Akne

 

kahjustused

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Sage

Günekomastia, varikotseele

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid (nt valu,

 

manustamiskoha reaktsioonid

 

erüteem, hematoom, paistetus

 

 

 

ja/või ärritus süstekohal)

 

Uuringud

Sage

Kaalutõus

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Alfafollitropiini üleannustamise sümptomaatika ei ole teada, kuid siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS (vt lõik 4.4).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC- kood: G03GA05.

Ovaleap on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat, st ravimpreparaat, mis sarnaneb kvaliteedilt, ohutuselt ja efektiivsuselt võrdlusravimile GONAL-f. Täpne lisateave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Naistel on FSH parenteraalse manustamise järgselt olulisim toime küpsete Graafi folliikulite arenemine. Anovulatoorsetel naistel on alfafollitropiinravi eesmärgiks ühe küpse Graafi folliikuli tekitamine, millest munasari vabastatakse pärast hCG manustamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus naistel

Kliinilistes uuringutes määratleti FSH ja LH raske defitsiitsusega naiste hulka patsiendid, kelle LH tase vereseerumis oli < 1,2 RÜ/l, määratuna kesklaboratooriumis. Arvestada tuleb fakti, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed erinevad teatud määral.

ART ja ovulatsiooni induktsiooni r-hFSH (alfafollitropiin) ja uriini-FSH kliinilistes võrdlusuuringutes GONAL-f’ga (vt tabel 3 allpool) oli alfafollitropiin palju efektiivsem kui uriini-FSH, kuna folliikulite küpsemise saavutamiseks vajalik koguannus oli väiksem ning vajatav raviperiood oli lühem.

ART-i ajal viis alfafollitropiin taastatud ootsüütide suurema arvuni võrreldes uriini-FSH’ga, kasutades väiksemat koguannust ja lühemat raviperioodi kui uriini-FSH korral.

Tabel 3. Uuringu GF 8407 tulemused (randomiseeritud paralleelrühmadega uuring, mis võrdleb alfafollitropiini ja uriini FSH efektiivsust ja ohutust ART-i ajal)

 

alfafollitropiin

uriini FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Taastatud ootsüütide arv

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH stimulatsiooniks vajalik päevade

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

arv

 

 

Vajalik FSH koguannus (FSH 75 RÜ

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

ampullide arv)

 

 

Annuse suurendamise vajadus (%)

56,2

85,3

Erinevus kahe rühma vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,05) kõikide loetletud kriteeriumide korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus meestel

FSH puudulikkusega meestel stimuleerib alfafollitropiin spermatogeneesi, kui seda manustatakse samaaegselt hCG-ga vähemalt 4 kuu vältel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Veenisisese manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarruumis esialgse poolväärtusajaga 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes üks ööpäev. Püsiseisundi tingimustes on jaotusruumala 10 l ja totaalne kliirens 0,6 l/h. Uriiniga eritub 1/8 alfafollitropiini annusest.

Nahaaluse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Järgnevate kordusmanustamiste puhul kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt ja saavutab püsiseisundi tingimused 3...4 päeva jooksul. Naistel, kellel on endogeenne gonadotropiinide sekretsioon pärsitud, stimuleerib alfafollitropiin efektiivselt folliikulite arengut ning steroidide tootmist hoolimata sellest, et LH väärtused ei ole mõõdetavad.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, lisaks nendele toimetele, mis on toodud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Rottidel, kellele manustati alfafollitropiinit farmakoloogilistes annustes (≥ 40 RÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse langust, mis väljendus vähenenud viljastumiste arvus.

Suurtes annustes (≥ 5 RÜ/kg ööpäevas) põhjustas alfafollitropiin eluvõimeliste loodete arvu langust, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet ning düstookiat, nii nagu on täheldatud ka uriinis mõõdetud menopausiaegse gonadotropiini (hMG) kasutamise korral. Kuna Ovaleap on raseduse ajal vastunäidustatud, ei oma need andmed kliinilist tähtsust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaat (dihüdraadina)

Naatriumhüdroksiid (2 M) (pH reguleerimiseks)

Mannitool

Metioniin

Polüsorbaat 20

Bensüülalkohol

Bensalkooniumkloriid

Süstevesi

6.2.Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused pärast pakendi esmast avamist

Pen-süstlis olevat kolbampulli võib hoida kuni 28 päeva temperatuuril kuni 25 °C. Patsient peab ravimipäevikusse üles märkima Ovaleap Pen-süstli esmase kasutamise kuupäeva.

Pen-süstli kork tuleb pärast iga süsti uuesti peale panna, et süstlit valguse eest kaitsta.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida kolbampull välispakendis, valguse eest kaitstult.

Enne avamist ja kõlblikkusaja kestel võib ravimi külmkapist välja võtta ja hoida 3 kuu jooksul temperatuuril kuni 25 °C (ilma uuesti külmikusse asetamata). 3 kuu möödumisel tuleb kasutamata jäänud ravim ära visata.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kummikolvi (bromobutüülkummist), pitseeritud alumiiniumist katte ja tihendiga (bromobutüülkummist) kolbampull (I tüüpi klaasist), mis sisaldab 0,5 ml lahust. Süstlanõelad (roostevabast terasest; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x½").

Pakendis on 1 kolbampull ja 10 süstlanõela.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Süstelahust ei tohi kasutada, kui see sisaldab nähtavaid osakesi või ei ole selge.

Ovaleap on ette nähtud kasutamiseks ainult koos Ovaleap Pen-süstliga. Pen-süstli kasutusjuhendit tuleb hoolikalt järgida.

Iga kolbampull on ette nähtud kasutamiseks ainult ühel patsiendil.

Tühje kolbampulle ei tohi täita. Ovaleap’i kolbampullid ei ole ette nähtud mis tahes muude ravimpreparaatide segamiseks. Kasutatud nõelad visata ära kohe pärast süstimist.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/871/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. september 2013.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ovaleap 450 RÜ/0,75 ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 600 RÜ-d (vastab 44 mikrogrammile) alfafollitropiini*.

Üks kolbampull sisaldab 450 RÜ-d (vastab 33 mikrogrammile) alfafollitropiini süstelahuse 0,75 ml-s.

*Alfafollitropiin [rekombinantne inimese folliikuleid stimuleeriv hormoon (r-hFSH)] on toodetud Hiina hamstrite munasarjarakkude rakuliinil (CHO DHFR-) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge, värvitu lahus.

Lahuse pH on 6,8…7,2.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud naistel

Anovulatsioon (sh polütsüstiliste munasarjade sündroom) naistel, kellel ravi klomifeentsitraadiga ei ole tulemusi andnud.

Hulgifolliikulite arenemise stimuleerimine naistel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise (ART) protseduuridega, näiteks in vitro viljastamise (IVF), gameedi munajuhasisese ülekande ja sügoodi munajuhasisese ülekandega.

Kombinatsioonis luteiniseeriva hormooni (LH) preparaadiga on Ovaleap soovitatav folliikulite arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH defitsiitsusega naistel. Kliinilistes uuringutes oli selliste patsientide eristamisel kriteeriumiks endogeense LH tase vereseerumis < 1,2 RÜ/l.

Täiskasvanud meestel

Ovaleap on kombinatsioonis inimese kooriongonadotropiiniga (hCG) näidustatud spermatogeneesi stimuleerimiseks kaasasündinud või omandatud hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meestel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Erinõuded

Ravi alfafollitropiiniga tohib alustada ainult viljakushäirete ravi alal kogenenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Alfafollitropiini soovitatav annustamisskeem on sama, mis uriinist eraldatud FSH korral. Alfafollitropiiniga teostatud kliinilised uuringud on näidanud, et selle preparaadi puhul ei erine ööpäevased annused, annustamisskeemid ning ravi jälgimise protseduurid nendest, mida on kasutatud uriini-FSH sisaldavate ravimite manustamisel. Soovitatav on kinni pidada allpooltoodud algannustest.

Kliinilised võrdlusuuringud on näidanud, et keskmiselt vajasid patsiendid väiksemaid kumulatiivseid annuseid ja lühemat ravi kestust alfafollitropiiniga, võrreldes uriini-FSH’ga. Seetõttu peetakse sobivaks manustada alfafollitropiini väiksemat koguannust kui uriini-FSH korral tavaliselt kasutatav annus, mitte ainult folliikulite arengu optimeerimiseks, vaid samuti ebasoovitava munasarjade hüperstimulatsiooni riski vähendamiseks (vt lõik 5.1).

Anovulatoorsed (sh polütsüstiliste munasarjade sündroomist tingitult) naised

Alfafollitropiini võib manustada igapäevaste süstete kuurina. Kui naistel esinevad menstruatsioonid, tuleb ravi alustada menstruatsioonitsükli esimese 7 päeva jooksul.

Tavaliselt kasutatav režiim algab annustega 75...150 RÜ FSH ööpäevas ning annust võib vajadusel 7- päevaste või eelistatult 14-päevaste intervallidega suurendada 37,5 RÜ või 75 RÜ võrra, et saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev ravivastus. Ravi tuleb kohandada vastavalt ravitulemustele individuaalsel patsiendil, mida hinnatakse folliikuli suuruse määramisega ultraheliuuringul ja/või östrogeenide sekretsiooni määramisega. Maksimaalne annus on tavaliselt kuni 225 RÜ FSH ööpäevas. Kui patsiendil tekkinud reaktsioon ei ole 4-nädalase ravi tulemusel piisav, tuleb ravikuur katkestada ning patsienti uuesti hinnata, mille järgselt võib ta alustada järgmisel korral ravi suurema annusega, kui ebaõnnestunud tsükli puhul.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24...48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süstimist ühekordse süstena 250 mikrogrammi inimese rekombinantset kooriongonadotropiin alfat (r- hCG) või 5 000...10 000 RÜ hCG’d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ning järgmisel päeval. Alternatiivina võib sooritada emakasisese viljastamise (IUI).

Liiga tugeva vastuse korral tuleb ravikuur katkestada ning hCG manustamine ära jätta (vt lõik 4.4). Uut ravikuuri tuleb alustada uue menstruatsioonitsükli ajal eelmise tsükli aegsetest annustest väiksemate annustega.

Naised, kellel viiakse läbi munasarjade stimulatsiooni hulgifolliikulite arenemise indutseerimiseks enne in vitro viljastamist või teisi kunstliku viljastamise protseduure (ART)

Tavaline superovulatsiooni saavutamiseks kasutatav ravirežiim seisneb 150...225 RÜ alfafollitropiini manustamises ööpäevas, alustades tsükli 2. või 3. päeval. Ravi jätkatakse patsiendi reaktsioonile kohandatud annusega, tavaliselt mitte rohkem kui 450 RÜ ööpäevas, kuni saavutatakse vajalik folliikulite areng (seda hinnatakse östrogeenide kontsentratsioonide määramisega vereplasmas ja/või ultraheliuuringute põhjal). Tavaliselt saavutatakse folliikulite küllaldane areng ravikuuri kümnendaks päevaks (vahemik 5...20 päeva).

24...48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süstimist manustatakse folliikulite täieliku küpsuse saavutamiseks ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG’d või 5 000 kuni 10 000 RÜ hCG’d.

Tänapäeval manustatakse endogeense LH pulsatoorse vabanemise pärssimiseks ning LH püsivate väärtuste madalal hoidmiseks tavaliselt gonadotropiine vabastava hormooni (GnRH) agonisti või antagonisti. Tavalise raviskeemi kohaselt alustatakse ravikuuri alfafollitropiiniga umbes 2 nädalat pärast ravi algust GnRH agonistiga ning mõlema preparaadi manustamine jätkub seni, kuni saavutatakse adekvaatne folliikulite areng. Näiteks manustatakse kahenädalase ravi järel agonistiga 7 päeva jooksul150...225 RÜ alfafollitropiini. Seejärel täpsustatakse annust vastavalt munasarjade- poolsele vastusele.

Üldine in vitro viljastamise kogemus on näidanud, et ravi edukus on esimese nelja katse ajal stabiilne ning hakkab seejärel järk-järgult vähenema.

Raskest LH ja FSH defitsiitsusest tingitult anovulatoorsed naised

LH ja FSH defitsiitsusega (hüpogonadotroopse hüpogonadismiga) naistel on alfafollitropiini ja alfalutropiini kombinatsioonravi eesmärgiks saavutada ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest seejärel vabastatakse hCG manustamisega munarakk. Alfafollitropiini tuleb manustada igapäevaste süstete kuurina samaaegselt alfalutropiiniga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja nende endogeensete östrogeenide sekretsioon on vähene, võib raviga alustada ükskõik millisel ajahetkel.

Tavaliselt soovitatav ravirežiim algab 75...150 RÜ FSH’ga koos 75 RÜ alfalutropiiniga ööpäevas. Ravi tuleb kohandada vastavalt konkreetsel patsiendil saadud ravivastusele, hinnates seda folliikuli suuruse mõõtmise abil ultraheliuuringul ja/või östrogeense vastuse määramise abil.

Kui vajalikuks peetakse FSH annuse suurendamist, on annust soovitatav kohandada eelistatult 7...14-päevaste intervallide ja 37,5...75 RÜ kaupa. Lubatavaks võib osutuda stimulatsiooniperioodi pikendamine ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui saavutatakse optimaalne ravivastus, manustatakse 24...48 tundi pärast viimaseid alfalutropiini ja alfafollitropiini süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG’d või 5 000...10 000 RÜ hCG’d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ning järgmisel päeval.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia IUI.

Kaaluda tuleks luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) defitsiit pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Liiga intensiivse ravivastuse korral tuleb ravikuur katkestada ning hCG manustamine ära jätta. Uut ravikuuri tuleb alustada uue menstruatsioonitsükli ajal ning eelmise tsükli aegsetest annustest väiksemate FSH annustega.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga mehed

Alfafollitropiini t manustatakse vähemalt 4 kuu jooksul annuses 150 RÜ kolm korda nädalas, samaaegselt hCG-ga. Kui nimetatud perioodi jooksul ei ole patsiendil ravitulemused ilmnenud, võib kombinatsioonravi jätkata. Olemasoleva kliinilise kogemuse põhjal võib spermatogeneesi saavutamiseks vajalik olla vähemalt 18-kuuline ravi.

Erirühmad

Eakad

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine eakatel puudub. Alfafollitropiini ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Neeru- või maksakahjustus

Alfafollitropiini ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed

Puudub alfafollitropiini asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Ovaleap on mõeldud subkutaanseks manustamiseks. Ovaleap’i esimene süst tuleb teha meediku otsese järelevalve all. Ovaleap’i tohivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes saavad vajadusel meedikult nõu küsida.

Kuna Ovaleap’i mitmeannuseline kolbampulli on ette nähtud kasutamiseks mitme süstimise puhul, tuleb patsientidele anda selged juhised, et vältida mitmeannuselise ravimvormi väärkasutamist.

Ovaleap kolbampull on ette nähtud kasutamiseks ainult koos Ovaleap Pen-süstliga, mis on eraldi saadaval. Instruktsioonid Ovaleap Pen-süstli abil manustamiseks, vt lõik 6.6

4.3.Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine alfafollitropiini, FHS või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

hüpotaalamuse või hüpofüüsi kasvajad;

munasarjade suurenemine või mitte munasarja polütsüstilise sündroomiga seotud munasarjatsüst;

teadmata põhjustega günekoloogilised verejooksud;

munasarjade-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom.

Ovaleap’i ei tohi kasutada sellistel juhtudel, kui adekvaatset raviefekti ei ole võimalik saavutada, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus;

rasedusega kokkusobimatud suguorganite väärarendid;

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad;

primaarne testikulaarne puudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfafollitropiin on tugevatoimeline gonadotroopne preparaat, mis võib põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid ning seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende ravi.

Ravi gonadotropiinidega eeldab arsti ja meditsiinilise abipersonali kindlat ajalist pühendumist ning patsiendi jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu. Alfafollitropiini ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt hinnata munasarjade-poolset reaktsiooni, kas ultraheliga üksi või eelistatult paralleelselt östradiooli tasemete määramisega vereseerumis. Erinevad patsiendid võivad FSH manustamisele reageerida erinevalt – mõnedel patsientidel võib olla reaktsioon FSH’le vähene, teistel aga liiga tugev. Nii meestel kui naistel tuleks kasutada vähimat efektiivset annust, millega on võimalik ravitulemusteni jõuda.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiendid või need, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, peaksid ravi ajal alfafollitropiiniga olema hoolikal jälgimisel. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ravi naistel

Enne ravi alustamist tuleb paari viljatust sobilike meetoditega hinnata ja teha uuringud raseduse arvatavate vastunäidustuste suhtes. Kindlasti tuleks patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse, hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobilikku ravi.

Patsientidel, kellel stimuleeritakse folliikulite arengut, kas siis anovulatoorse viljatuse raviks või kunstliku viljastamise protseduuride käigus, võib esinda munasarjade suurenemist või kujuneda nende hüperstimulatsioon. Selliste reaktsioonide võimalus on väiksem, kui peetakse täpselt kinni alfafollitropiini soovitatud annustest ja annustamisskeemist ning jälgitakse hoolikalt ravi kulgu. Folliikulite arengu ja küpsemise tunnuseid saab täpselt interpreteerida ainult arst, kellel on vastavate uuringutulemuste hindamisel küllaldased kogemused.

Kliinilistes uuringutes, kus koos alfafollitropiiniga manustati ka alfalutropiini, täheldati munasarjade tundlikkuse tõusu alfafollitropiini suhtes. Kui peetakse vajalikuks FSH annuse suurendamist, tuleb

annuste kohandamine eelistatult läbi viia 7...14-päevaste intervallidega ning eelistatult 37,5…75 RÜ kaupa.

Otseseid võrdlevaid uuringuid alfafollitropiin/LH-ravi ja inimese menopausaalse gonadotropiini (hMG) kasutamise vahel ei ole teostatud. Varasemate kliiniliste andmete võrdlemisel ilmneb, et alfafollitropiin/LH-ga saavutatav ovulatsioonide määr on võrreldav hMG abil saadud väärtusega.

Munasarjade hüperstimulatsioonisündroom (OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjadega naistel ning tavaliselt taandub see ravita.

Eristada tuleb tüsistumata munasarjade suurenemist. OHSS on seisund, mis võib iseenda manifestatsiooni väljendatust suurendada. OHSS korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud. Veresoonte läbilaskvuse tõus võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, pingetunne kõhus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja seedetraktisümptomaatika, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu hälbed, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress. Väga harva võib raske OHSS tüsistuda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmuste kujul, nt pulmonaalne emboolia, isheemilise insuldi või müokardiinfarktina.

OHSS-i tekkimise sõltumatuteks riskifaktoriteks on polütsüstiliste munasarjade sündroom, seerumi östradiooli taseme absoluutselt kõrge või kiiresti tõusev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatoorses faasis; > 3 000 pg/ml või > 11 000 pmol/l ART-faasis) ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt > 3 folliikulit, mille diameeter ≥ 14 mm anovulatoorses faasis;

≥ 20 folliikulit, mille diameeter ≥ 12 mm ART-faasis).

Alfafollitropiini soovitatavast annusest ja manustamisskeemist kinnipidamine võib minimeerida munasarjade hüperstimulatsiooni tekkeriski (vt lõik 4.2 ja 4.8). Riskifaktorite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis lubavad arvata, et hCG-l on OHSS-i vallandamisel võtmeroll ja sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradiooli kontsentratsioon > 5 500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku on

≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja patsiendil soovitada vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptsiooniks barjäärimeetodil põhinevaid vahendeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni kestel) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see pärast hormoonravi katkestamist ja jõuab ravijärgselt maksimaalse tasemeni ligikaudu seitsme kuni kümne päeva pärast. Seepärast tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Kunstliku viljastamise käigus saab hüperstimulatsiooni teket vähendada kõigi folliikulite aspireerimisega enne ovulatsiooni.

Kerge või mõõdukas OHSS laheneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS tekkimisel on gonadotropiinravi (kui see veel kestab) soovitatav katkestada, patsient tuleks hospitaliseerida ja alustada sobivat ravi.

Mitmikrasedus

Ovulatsiooni induktsiooni saavatel patsientidel on mitmikraseduse tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suure loodete arvu korral, kujutab endast suurenenud ohtu nii emale kui loodetele.

Mitmikraseduste ohu vähendamiseks on soovitatav munasarjade reaktsiooni hoolikas jälgimine.

Kunstliku viljastamise protseduuride käigus on mitmikraseduse tekkerisk määratud peamiselt organismi viidud embrüote arvu, nende kvaliteedi ja patsiendi vanusega.

Patsiente tuleb enne ravi alustamist informeerida mitmike sündimise võimalusest.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise või kunstliku viljastamise puhul kõrgem kui normaalse viljastumise korral.

Emakaväline rasedus

Naistel, kellel anamneesis on munajuha haigus, esineb emakavälise raseduse oht nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt kui ka viljatusravi foonil. Emakaväline rasedus ilmnes pärast ART-i sagedamini kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombinatsioonravil põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate tekkeriski või mitte.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on kunstliku viljastamise tehnikate rakendamisel olnud pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud vanemate erinevustest (nagu ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Äsja läbipõetud või hetkel põetava trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldiselt tuntud riskifaktoreid, võib ravi gonadotropiinidega haiguse ägenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadava kasu ja võimalike ohtude suhet. Sealjuures tuleb silmas pidada, et ka rasedus ja OHSS ise kujutavad endast trombembooliliste nähtude riskifaktorit.

Ravi meestel

Endogeense FSH taseme tõus viitab primaarsele testikulaarsele puudulikkusele. Sellistel patsientidel ei anna alfafollitropiin/hCG-ravi tulemusi. Alfafollitropiini ei tohiks kasutada efektiivse ravivastuse puudumisel.

Ravitulemuste hindamise osana on 4...6 kuud pärast ravi algust soovitatav teha sperma analüüs.

Naatriumisisaldus

Ovaleap sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfafollitropiini kasutamine samaaegselt teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimitega (näiteks hCG, klomifeentsitraat) võib follikulaarset reaktsiooni tugevdada; samal ajal kui GnRH agonisti või antagonisti kasutamine põhjustab hüpofüüsi desensibiliseerimist, mistõttu võib munasarjade adekvaatse reaktsiooni saavutamiseks olla vajalik suurem alfafollitropiini annus. Muid kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole alfafollitropiinravi ajal täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ovaleap’i kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Piiratud arvu raseduste põhjal saadud andmed (vähem kui 300 raseduse andmed) näitavad, et alfafollitropiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsetes pole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3). Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis välistaksid alfafollitropiini teratogeense toime, kui seda manustatakse raseduse ajal.

Imetamine

Ovaleap ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Ovaleap on ette nähtud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ovaleap’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohal).

Sageli on teatatud kergest või mõõdukast OHSS-ist ning seda tuleks pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Rasket OHSS-i esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Edaspidi kasutatavad esinemissagedused on defineeritud järgmiselt.

Väga sage

≥ 1/10;

Sage

≥ 1/100 kuni < 1/10;

Aeg-ajalt

≥ 1/1 000 kuni < 1/100;

Harv

≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000;

Väga harv

< 1/10 000;

Teadmata

ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Ravi naistel

Tabel 1. Kõrvaltoimed naistel

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired

Väga harv

Kerged kuni rasked

 

 

ülitundlikkusreaktsioonid, sh

 

 

anafülaktilised reaktsioonid ja

 

 

šokk

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Vaskulaarsed häired

Väga harv

Trombemboolia, tavaliselt

 

 

seoses raske munasarjade

 

 

hüperstimulatsioonisündroomiga

 

 

(OHSS) (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga harv

Astma süvenemine või

mediastiinumi häired

 

ägenemine

Seedetrakti häired

Sage

Kõhuvalu, kõhupuhitus,

 

 

ebamugavustunne kõhus,

 

 

iiveldus, oksendamine,

 

 

kõhulahtisus

Reproduktiivse süsteemi ja

Väga sage

Munasarjatsüstid

rinnanäärme häired

Sage

Kerge või mõõdukas OHSS (sh

 

 

sellega seotud sümptomid)

 

Aeg-ajalt

Raske OHSS (sh sellega seotud

 

 

sümptomid) (vt lõik 4.4)

 

Harv

Raske OHSS-i tüsistused

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid (nt valu,

manustamiskoha reaktsioonid

 

erüteem, hematoom, paistetus

 

 

ja/või ärritus süstekohal)

Ravi meestel

 

 

 

Tabel 2. Kõrvaltoimed meestel

 

 

 

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

 

Immuunsüsteemi häired

Väga harv

Kerged kuni rasked

 

 

 

ülitundlikkusreaktsioonid, sh

 

 

 

anafülaktilised reaktsioonid ja

 

 

 

šokk

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga harv

Astma süvenemine või

 

mediastiinumi häired

 

ägenemine

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Akne

 

kahjustused

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Sage

Günekomastia, varikotseele

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid (nt valu,

 

manustamiskoha reaktsioonid

 

erüteem, hematoom, paistetus

 

 

 

ja/või ärritus süstekohal)

 

Uuringud

Sage

Kaalutõus

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfafollitropiini üleannustamise sümptomaatika ei ole teada, kuid siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC- kood: G03GA05.

Ovaleap on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat, st ravimpreparaat, mis sarnaneb kvaliteedilt, ohutuselt ja efektiivsuselt võrdlusravimile GONAL-f. Täpne lisateave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Naistel on FSH parenteraalse manustamise järgselt olulisim toime küpsete Graafi folliikulite arenemine. Anovulatoorsetel naistel on alfafollitropiinravi eesmärgiks ühe küpse Graafi folliikuli tekitamine, millest munasari vabastatakse pärast hCG manustamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus naistel

Kliinilistes uuringutes määratleti FSH ja LH raske defitsiitsusega naiste hulka patsiendid, kelle LH tase vereseerumis oli < 1,2 RÜ/l, määratuna kesklaboratooriumis. Arvestada tuleb fakti, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed erinevad teatud määral.

ART ja ovulatsiooni induktsiooni r-hFSH (alfafollitropiin) ja uriini-FSH kliinilistes võrdlusuuringutes GONAL-f’ga (vt tabel 3 allpool) oli alfafollitropiin palju efektiivsem kui uriini-FSH, kuna folliikulite küpsemise saavutamiseks vajalik koguannus oli väiksem ning vajatav raviperiood oli lühem.

ART-i ajal viis alfafollitropiin taastatud ootsüütide suurema arvuni võrreldes uriini-FSH’ga, kasutades väiksemat koguannust ja lühemat raviperioodi kui uriini-FSH korral.

Tabel 3. Uuringu GF 8407 tulemused (randomiseeritud paralleelrühmadega uuring, mis võrdleb alfafollitropiini ja uriini FSH efektiivsust ja ohutust ART-i ajal)

 

alfafollitropiin

uriini FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Taastatud ootsüütide arv

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH stimulatsiooniks vajalik päevade

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

arv

 

 

Vajalik FSH koguannus (FSH 75 RÜ

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

ampullide arv)

 

 

Annuse suurendamise vajadus (%)

56,2

85,3

Erinevus kahe rühma vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,05) kõikide loetletud kriteeriumide korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus meestel

FSH puudulikkusega meestel stimuleerib alfafollitropiin spermatogeneesi, kui seda manustatakse samaaegselt hCG-ga vähemalt 4 kuu vältel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Veenisisese manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarruumis esialgse poolväärtusajaga 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes üks ööpäev. Püsiseisundi tingimustes on jaotusruumala 10 l ja totaalne kliirens 0,6 l/h. Uriiniga eritub 1/8 alfafollitropiini annusest.

Nahaaluse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Järgnevate kordusmanustamiste puhul kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt ja saavutab püsiseisundi tingimused 3...4 päeva jooksul. Naistel, kellel on endogeenne gonadotropiinide sekretsioon pärsitud, stimuleerib alfafollitropiin efektiivselt folliikulite arengut ning steroidide tootmist hoolimata sellest, et LH väärtused ei ole mõõdetavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, lisaks nendele toimetele, mis on toodud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Rottidel, kellele manustati alfafollitropiinit farmakoloogilistes annustes (≥ 40 RÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse langust, mis väljendus vähenenud viljastumiste arvus.

Suurtes annustes (≥ 5 RÜ/kg ööpäevas) põhjustas alfafollitropiin eluvõimeliste loodete arvu langust, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet ning düstookiat, nii nagu on täheldatud ka uriinis mõõdetud menopausiaegse gonadotropiini (hMG) kasutamise korral. Kuna Ovaleap on raseduse ajal vastunäidustatud, ei oma need andmed kliinilist tähtsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaat (dihüdraadina)

Naatriumhüdroksiid (2 M) (pH reguleerimiseks)

Mannitool

Metioniin

Polüsorbaat 20

Bensüülalkohol

Bensalkooniumkloriid

Süstevesi

6.2.Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused pärast pakendi esmast avamist

Pen-süstlis olevat kolbampulli võib hoida kuni 28 päeva temperatuuril kuni 25 °C. Patsient peab ravimipäevikusse üles märkima Ovaleap Pen-süstli esmase kasutamise kuupäeva.

Pen-süstli kork tuleb pärast iga süsti uuesti peale panna, et süstlit valguse eest kaitsta.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida kolbampull välispakendis, valguse eest kaitstult.

Enne avamist ja kõlblikkusaja kestel võib ravimi külmkapist välja võtta ja hoida 3 kuu jooksul . temperatuuril kuni 25 °C (ilma uuesti külmikusse asetamata). 3 kuu möödumisel tuleb kasutamata jäänud ravim ära visata.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kummikolvi (bromobutüülkummist), pitseeritud alumiiniumist katte ja tihendiga (bromobutüülkummist) kolbampull (I tüüpi klaasist), mis sisaldab 0,75 ml lahust. Süstlanõelad (roostevabast terasest; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x½").

Pakendis on 1 kolbampull ja 10 süstlanõela.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Süstelahust ei tohi kasutada, kui see sisaldab nähtavaid osakesi või ei ole selge.

Ovaleap on ette nähtud kasutamiseks ainult koos Ovaleap Pen-süstliga. Pen-süstli kasutusjuhendit tuleb hoolikalt järgida.

Iga kolbampull on ette nähtud kasutamiseks ainult ühel patsiendil.

Tühje kolbampulle ei tohi täita. Ovaleap’i kolbampullid ei ole ette nähtud mis tahes muude ravimpreparaatide segamiseks. Kasutatud nõelad visata ära kohe pärast süstimist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/871/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. september 2013.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ovaleap 900 RÜ/1,5 ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 600 RÜ-d (vastab 44 mikrogrammile) alfafollitropiini*.

Üks kolbampull sisaldab 900 RÜ-d (vastab 66 mikrogrammile) alfafollitropiini süstelahuse 1,5 ml-s.

*Alfafollitropiin [rekombinantne inimese folliikuleid stimuleeriv hormoon (r-hFSH)] on toodetud Hiina hamstrite munasarjarakkude rakuliinil (CHO DHFR-) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge, värvitu lahus.

Lahuse pH on 6,8…7,2.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud naistel

Anovulatsioon (sh polütsüstiliste munasarjade sündroom) naistel, kellel ravi klomifeentsitraadiga ei ole tulemusi andnud.

Hulgifolliikulite arenemise stimuleerimine naistel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise (ART) protseduuridega, näiteks in vitro viljastamise (IVF), gameedi munajuhasisese ülekande ja sügoodi munajuhasisese ülekandega.

Kombinatsioonis luteiniseeriva hormooni (LH) preparaadiga on Ovaleap soovitatav folliikulite arengu stimuleerimiseks raske LH ja FSH defitsiitsusega naistel. Kliinilistes uuringutes oli selliste patsientide eristamisel kriteeriumiks endogeense LH tase vereseerumis < 1,2 RÜ/l.

Täiskasvanud meestel

Ovaleap on kombinatsioonis inimese kooriongonadotropiiniga (hCG) näidustatud spermatogeneesi stimuleerimiseks kaasasündinud või omandatud hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meestel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Erinõuded

Ravi alfafollitropiiniga tohib alustada ainult viljakushäirete ravi alal kogenenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Alfafollitropiini soovitatav annustamisskeem on sama, mis uriinist eraldatud FSH korral. Alfafollitropiiniga teostatud kliinilised uuringud on näidanud, et selle preparaadi puhul ei erine ööpäevased annused, annustamisskeemid ning ravi jälgimise protseduurid nendest, mida on kasutatud uriini-FSH sisaldavate ravimite manustamisel. Soovitatav on kinni pidada allpooltoodud algannustest.

Kliinilised võrdlusuuringud on näidanud, et keskmiselt vajasid patsiendid väiksemaid kumulatiivseid annuseid ja lühemat ravi kestust alfafollitropiiniga, võrreldes uriini-FSH’ga. Seetõttu peetakse sobivaks manustada alfafollitropiini väiksemat koguannust kui uriini-FSH korral tavaliselt kasutatav annus, mitte ainult folliikulite arengu optimeerimiseks, vaid samuti ebasoovitava munasarjade hüperstimulatsiooni riski vähendamiseks (vt lõik 5.1).

Anovulatoorsed (sh polütsüstiliste munasarjade sündroomist tingitult) naised

Alfafollitropiini võib manustada igapäevaste süstete kuurina. Kui naistel esinevad menstruatsioonid, tuleb ravi alustada menstruatsioonitsükli esimese 7 päeva jooksul.

Tavaliselt kasutatav režiim algab annustega 75...150 RÜ FSH ööpäevas ning annust võib vajadusel 7- päevaste või eelistatult 14-päevaste intervallidega suurendada 37,5 RÜ või 75 RÜ võrra, et saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev ravivastus. Ravi tuleb kohandada vastavalt ravitulemustele individuaalsel patsiendil, mida hinnatakse folliikuli suuruse määramisega ultraheliuuringul ja/või östrogeenide sekretsiooni määramisega. Maksimaalne annus on tavaliselt kuni 225 RÜ FSH ööpäevas. Kui patsiendil tekkinud reaktsioon ei ole 4-nädalase ravi tulemusel piisav, tuleb ravikuur katkestada ning patsienti uuesti hinnata, mille järgselt võib ta alustada järgmisel korral ravi suurema annusega, kui ebaõnnestunud tsükli puhul.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24...48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süstimist ühekordse süstena 250 mikrogrammi inimese rekombinantset kooriongonadotropiin alfat (r- hCG) või 5 000...10 000 RÜ hCG’d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ning järgmisel päeval. Alternatiivina võib sooritada emakasisese viljastamise (IUI).

Liiga tugeva vastuse korral tuleb ravikuur katkestada ning hCG manustamine ära jätta (vt lõik 4.4). Uut ravikuuri tuleb alustada uue menstruatsioonitsükli ajal eelmise tsükli aegsetest annustest väiksemate annustega.

Naised, kellel viiakse läbi munasarjade stimulatsiooni hulgifolliikulite arenemise indutseerimiseks enne in vitro viljastamist või teisi kunstliku viljastamise protseduure (ART)

Tavaline superovulatsiooni saavutamiseks kasutatav ravirežiim seisneb 150...225 RÜ alfafollitropiini manustamises ööpäevas, alustades tsükli 2. või 3. päeval. Ravi jätkatakse patsiendi reaktsioonile kohandatud annusega, tavaliselt mitte rohkem kui 450 RÜ ööpäevas, kuni saavutatakse vajalik folliikulite areng (seda hinnatakse östrogeenide kontsentratsioonide määramisega vereplasmas ja/või ultraheliuuringute põhjal). Tavaliselt saavutatakse folliikulite küllaldane areng ravikuuri kümnendaks päevaks (vahemik 5...20 päeva).

24...48 tundi pärast viimast alfafollitropiini süstimist manustatakse folliikulite täieliku küpsuse saavutamiseks ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG’d või 5 000 kuni 10 000 RÜ hCG’d.

Tänapäeval manustatakse endogeense LH pulsatoorse vabanemise pärssimiseks ning LH püsivate väärtuste madalal hoidmiseks tavaliselt gonadotropiine vabastava hormooni (GnRH) agonisti või antagonisti. Tavalise raviskeemi kohaselt alustatakse ravikuuri alfafollitropiiniga umbes 2 nädalat pärast ravi algust GnRH agonistiga ning mõlema preparaadi manustamine jätkub seni, kuni saavutatakse adekvaatne folliikulite areng. Näiteks manustatakse kahenädalase ravi järel agonistiga 7 päeva jooksul150...225 RÜ alfafollitropiini. Seejärel täpsustatakse annust vastavalt munasarjade- poolsele vastusele.

Üldine in vitro viljastamise kogemus on näidanud, et ravi edukus on esimese nelja katse ajal stabiilne ning hakkab seejärel järk-järgult vähenema.

Raskest LH ja FSH defitsiitsusest tingitult anovulatoorsed naised

LH ja FSH defitsiitsusega (hüpogonadotroopse hüpogonadismiga) naistel on alfafollitropiini ja alfalutropiini kombinatsioonravi eesmärgiks saavutada ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest seejärel vabastatakse hCG manustamisega munarakk. Alfafollitropiini tuleb manustada igapäevaste süstete kuurina samaaegselt alfalutropiiniga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja nende endogeensete östrogeenide sekretsioon on vähene, võib raviga alustada ükskõik millisel ajahetkel.

Tavaliselt soovitatav ravirežiim algab 75...150 RÜ FSH’ga koos 75 RÜ alfalutropiiniga ööpäevas. Ravi tuleb kohandada vastavalt konkreetsel patsiendil saadud ravivastusele, hinnates seda folliikuli suuruse mõõtmise abil ultraheliuuringul ja/või östrogeense vastuse määramise abil.

Kui vajalikuks peetakse FSH annuse suurendamist, on annust soovitatav kohandada eelistatult 7...14-päevaste intervallide ja 37,5...75 RÜ kaupa. Lubatavaks võib osutuda stimulatsiooniperioodi pikendamine ühe tsükli jooksul kuni 5 nädalani.

Kui saavutatakse optimaalne ravivastus, manustatakse 24...48 tundi pärast viimaseid alfalutropiini ja alfafollitropiini süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG’d või 5 000...10 000 RÜ hCG’d. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ning järgmisel päeval.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia IUI.

Kaaluda tuleks luteaalfaasi toetamist, kuna luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) defitsiit pärast ovulatsiooni võib viia kollaskeha enneaegse puudulikkuseni.

Liiga intensiivse ravivastuse korral tuleb ravikuur katkestada ning hCG manustamine ära jätta. Uut ravikuuri tuleb alustada uue menstruatsioonitsükli ajal ning eelmise tsükli aegsetest annustest väiksemate FSH annustega.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga mehed

Alfafollitropiini t manustatakse vähemalt 4 kuu jooksul annuses 150 RÜ kolm korda nädalas, samaaegselt hCG-ga. Kui nimetatud perioodi jooksul ei ole patsiendil ravitulemused ilmnenud, võib kombinatsioonravi jätkata. Olemasoleva kliinilise kogemuse põhjal võib spermatogeneesi saavutamiseks vajalik olla vähemalt 18-kuuline ravi.

Erirühmad

Eakad

Alfafollitropiini asjakohane kasutamine eakatel puudub. Alfafollitropiini ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Neeru- või maksakahjustus

Alfafollitropiini ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed

Puudub alfafollitropiini asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Ovaleap on mõeldud subkutaanseks manustamiseks. Ovaleap’i esimene süst tuleb teha meediku otsese järelevalve all. Ovaleap’i tohivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisavalt koolitatud patsiendid, kes saavad vajadusel meedikult nõu küsida.

Kuna Ovaleap’i mitmeannuseline kolbampulli on ette nähtud kasutamiseks mitme süstimise puhul, tuleb patsientidele anda selged juhised, et vältida mitmeannuselise ravimvormi väärkasutamist.

Ovaleap kolbampull on ette nähtud kasutamiseks ainult koos Ovaleap Pen-süstliga, mis on eraldi saadaval. Instruktsioonid Ovaleap Pen-süstli abil manustamiseks, vt lõik 6.6

4.3.Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine alfafollitropiini, FHS või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

hüpotaalamuse või hüpofüüsi kasvajad;

munasarjade suurenemine või mitte munasarja polütsüstilise sündroomiga seotud munasarjatsüst;

teadmata põhjustega günekoloogilised verejooksud;

munasarjade-, emaka- või rinnanäärmekartsinoom.

Ovaleap’i ei tohi kasutada sellistel juhtudel, kui adekvaatset raviefekti ei ole võimalik saavutada, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus;

rasedusega kokkusobimatud suguorganite väärarendid;

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad;

primaarne testikulaarne puudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfafollitropiin on tugevatoimeline gonadotroopne preparaat, mis võib põhjustada kergeid kuni raskeid kõrvaltoimeid ning seda tohivad kasutada ainult arstid, kes tunnevad põhjalikult viljatusprobleeme ja nende ravi.

Ravi gonadotropiinidega eeldab arsti ja meditsiinilise abipersonali kindlat ajalist pühendumist ning patsiendi jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu. Alfafollitropiini ohutuks ja efektiivseks kasutamiseks tuleb naistel regulaarselt hinnata munasarjade-poolset reaktsiooni, kas ultraheliga üksi või eelistatult paralleelselt östradiooli tasemete määramisega vereseerumis. Erinevad patsiendid võivad FSH manustamisele reageerida erinevalt – mõnedel patsientidel võib olla reaktsioon FSH’le vähene, teistel aga liiga tugev. Nii meestel kui naistel tuleks kasutada vähimat efektiivset annust, millega on võimalik ravitulemusteni jõuda.

Porfüüria

Porfüüriaga patsiendid või need, kelle suguvõsa anamneesis on porfüüria, peaksid ravi ajal alfafollitropiiniga olema hoolikal jälgimisel. Seisundi halvenemisel või esimeste haigusnähtude ilmnemisel võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ravi naistel

Enne ravi alustamist tuleb paari viljatust sobilike meetoditega hinnata ja teha uuringud raseduse arvatavate vastunäidustuste suhtes. Kindlasti tuleks patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste puudulikkuse, hüperprolaktineemia suhtes ning vajadusel rakendada sobilikku ravi.

Patsientidel, kellel stimuleeritakse folliikulite arengut, kas siis anovulatoorse viljatuse raviks või kunstliku viljastamise protseduuride käigus, võib esinda munasarjade suurenemist või kujuneda nende hüperstimulatsioon. Selliste reaktsioonide võimalus on väiksem, kui peetakse täpselt kinni alfafollitropiini soovitatud annustest ja annustamisskeemist ning jälgitakse hoolikalt ravi kulgu. Folliikulite arengu ja küpsemise tunnuseid saab täpselt interpreteerida ainult arst, kellel on vastavate uuringutulemuste hindamisel küllaldased kogemused.

Kliinilistes uuringutes, kus koos alfafollitropiiniga manustati ka alfalutropiini, täheldati munasarjade tundlikkuse tõusu alfafollitropiini suhtes. Kui peetakse vajalikuks FSH annuse suurendamist, tuleb

annuste kohandamine eelistatult läbi viia 7...14-päevaste intervallidega ning eelistatult 37,5…75 RÜ kaupa.

Otseseid võrdlevaid uuringuid alfafollitropiin/LH-ravi ja inimese menopausaalse gonadotropiini (hMG) kasutamise vahel ei ole teostatud. Varasemate kliiniliste andmete võrdlemisel ilmneb, et alfafollitropiin/LH-ga saavutatav ovulatsioonide määr on võrreldav hMG abil saadud väärtusega.

Munasarjade hüperstimulatsioonisündroom (OHSS)

Munasarjade juhitud stimulatsiooni üheks eeldatavaks toimeks on munasarja suurenemine teatud määral. Seda täheldatakse sagedamini polütsüstiliste munasarjadega naistel ning tavaliselt taandub see ravita.

Eristada tuleb tüsistumata munasarjade suurenemist. OHSS on seisund, mis võib iseenda manifestatsiooni väljendatust suurendada. OHSS korral on munasarjad märkimisväärselt suurenenud, steroidsete suguhormoonide seerumitasemed kõrgenenud ning veresoonte läbilaskvus suurenenud. Veresoonte läbilaskvuse tõus võib põhjustada vedeliku kogunemist peritoneaal-, pleura- ja harva perikardiõõnde.

OHSS rasketel juhtudel võib täheldada järgmisi sümptomeid: kõhuvalu, pingetunne kõhus, munasarjade oluline suurenemine, kehakaalu tõus, hingeldus, oliguuria ja seedetraktisümptomaatika, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Kliinilise seisundi hindamisel võivad ilmneda hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalu hälbed, astsiit, hemoperitoneum, pleura efusioon, hüdrotooraks või äge pulmonaalne distress. Väga harva võib raske OHSS tüsistuda munasarjade torsiooni või trombembooliliste sündmuste kujul, nt pulmonaalne emboolia, isheemilise insuldi või müokardiinfarktina.

OHSS-i tekkimise sõltumatuteks riskifaktoriteks on polütsüstiliste munasarjade sündroom, seerumi östradiooli taseme absoluutselt kõrge või kiiresti tõusev kontsentratsioon (nt > 900 pg/ml või > 3300 pmol/l anovulatoorses faasis; > 3 000 pg/ml või > 11 000 pmol/l ART-faasis) ja suur arv arenevaid munasarjafolliikuleid (nt > 3 folliikulit, mille diameeter ≥ 14 mm anovulatoorses faasis;

≥ 20 folliikulit, mille diameeter ≥ 12 mm ART-faasis).

Alfafollitropiini soovitatavast annusest ja manustamisskeemist kinnipidamine võib minimeerida munasarjade hüperstimulatsiooni tekkeriski (vt lõik 4.2 ja 4.8). Riskifaktorite varaseks tuvastamiseks on soovitatav jälgida stimulatsioonitsükleid ultraheli abil ning mõõta östradiooli kontsentratsiooni.

On tõendeid, mis lubavad arvata, et hCG-l on OHSS-i vallandamisel võtmeroll ja sündroom võib olla raskem ja pikaajalisem raseduse korral. Seetõttu, kui tekivad munasarjade hüperstimulatsiooni nähud, nt seerumi östradiooli kontsentratsioon > 5 500 pg/ml või > 20 200 pmol/l ja/või kokku on

≥ 40 folliikulit, on soovitatav hCG manustamine ära jätta ja patsiendil soovitada vähemalt 4 päeva jooksul suguühtest hoiduda või kasutada kontratseptsiooniks barjäärimeetodil põhinevaid vahendeid. OHSS võib progresseeruda kiiresti (24 tunni kestel) või mitme päeva jooksul ning kujuneda tõsiseks meditsiiniliseks probleemiks. Kõige sagedamini tekib see pärast hormoonravi katkestamist ja jõuab ravijärgselt maksimaalse tasemeni ligikaudu seitsme kuni kümne päeva pärast. Seepärast tuleb patsiente pärast hCG manustamist vähemalt kahe nädala jooksul jälgida.

Kunstliku viljastamise käigus saab hüperstimulatsiooni teket vähendada kõigi folliikulite aspireerimisega enne ovulatsiooni.

Kerge või mõõdukas OHSS laheneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS tekkimisel on gonadotropiinravi (kui see veel kestab) soovitatav katkestada, patsient tuleks hospitaliseerida ja alustada sobivat ravi.

Mitmikrasedus

Ovulatsiooni induktsiooni saavatel patsientidel on mitmikraseduse tekkevõimalus suurem kui loomuliku viljastumise korral. Suurem osa mitmikrasedustest on kaksikud. Mitmikrasedus, eriti suure loodete arvu korral, kujutab endast suurenenud ohtu nii emale kui loodetele.

Mitmikraseduste ohu vähendamiseks on soovitatav munasarjade reaktsiooni hoolikas jälgimine.

Kunstliku viljastamise protseduuride käigus on mitmikraseduse tekkerisk määratud peamiselt organismi viidud embrüote arvu, nende kvaliteedi ja patsiendi vanusega.

Patsiente tuleb enne ravi alustamist informeerida mitmike sündimise võimalusest.

Raseduse katkemine

Raseduse katkemiste ja abortide arv on ovulatsiooni indutseerimiseks tehtava folliikulite kasvu stimuleerimise või kunstliku viljastamise puhul kõrgem kui normaalse viljastumise korral.

Emakaväline rasedus

Naistel, kellel anamneesis on munajuha haigus, esineb emakavälise raseduse oht nii juhul, kui viljastumine toimub spontaanselt kui ka viljatusravi foonil. Emakaväline rasedus ilmnes pärast ART-i sagedamini kui üldpopulatsioonis.

Suguorganite kasvajad

Kombinatsioonravil põhinevat viljatusravi saanud naistel on täheldatud munasarjade ning teiste suguorganite hea- ja pahaloomulisi kasvajaid. Praeguseks ajaks ei ole kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab viljatutel naistel nimetatud kasvajate tekkeriski või mitte.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus on kunstliku viljastamise tehnikate rakendamisel olnud pisut kõrgem kui spontaanse viljastumise korral. Arvatakse, et see on tingitud vanemate erinevustest (nagu ema vanus, spermatosoidide omadused) ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised nähud

Äsja läbipõetud või hetkel põetava trombemboolilise haigusega naistel või naistel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis trombembooliliste nähtude üldiselt tuntud riskifaktoreid, võib ravi gonadotropiinidega haiguse ägenemise või tekkimise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb hinnata gonadotropiinide kasutamisest saadava kasu ja võimalike ohtude suhet. Sealjuures tuleb silmas pidada, et ka rasedus ja OHSS ise kujutavad endast trombembooliliste nähtude riskifaktorit.

Ravi meestel

Endogeense FSH taseme tõus viitab primaarsele testikulaarsele puudulikkusele. Sellistel patsientidel ei anna alfafollitropiin/hCG-ravi tulemusi. Alfafollitropiini ei tohiks kasutada efektiivse ravivastuse puudumisel.

Ravitulemuste hindamise osana on 4...6 kuud pärast ravi algust soovitatav teha sperma analüüs.

Naatriumisisaldus

Ovaleap sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfafollitropiini kasutamine samaaegselt teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimitega (näiteks hCG, klomifeentsitraat) võib follikulaarset reaktsiooni tugevdada; samal ajal kui GnRH agonisti või antagonisti kasutamine põhjustab hüpofüüsi desensibiliseerimist, mistõttu võib munasarjade adekvaatse reaktsiooni saavutamiseks olla vajalik suurem alfafollitropiini annus. Muid kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole alfafollitropiinravi ajal täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ovaleap’i kasutamiseks raseduse ajal näidustus puudub. Piiratud arvu raseduste põhjal saadud andmed (vähem kui 300 raseduse andmed) näitavad, et alfafollitropiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsetes pole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3). Puuduvad piisavad kliinilised andmed, mis välistaksid alfafollitropiini teratogeense toime, kui seda manustatakse raseduse ajal.

Imetamine

Ovaleap ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

Ovaleap on ette nähtud kasutamiseks viljatuse korral (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ovaleap’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on peavalu, munasarjatsüstid ja paiksed süstekoha reaktsioonid (nt valu, erüteem, hematoom, turse ja/või ärritus süstekohal).

Sageli on teatatud kergest või mõõdukast OHSS-ist ning seda tuleks pidada stimulatsiooniprotseduuri vahetuks riskiks. Rasket OHSS-i esineb aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Väga harva võib esineda trombembooliat, tavaliselt on see seotud raske OHSS-iga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Edaspidi kasutatavad esinemissagedused on defineeritud järgmiselt.

Väga sage

≥ 1/10;

Sage

≥ 1/100 kuni < 1/10;

Aeg-ajalt

≥ 1/1 000 kuni < 1/100;

Harv

≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000;

Väga harv

< 1/10 000;

Teadmata

ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Ravi naistel

Tabel 1. Kõrvaltoimed naistel

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired

Väga harv

Kerged kuni rasked

 

 

ülitundlikkusreaktsioonid, sh

 

 

anafülaktilised reaktsioonid ja

 

 

šokk

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Vaskulaarsed häired

Väga harv

Trombemboolia, tavaliselt

 

 

seoses raske munasarjade

 

 

hüperstimulatsioonisündroomiga

 

 

(OHSS) (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga harv

Astma süvenemine või

mediastiinumi häired

 

ägenemine

Seedetrakti häired

Sage

Kõhuvalu, kõhupuhitus,

 

 

ebamugavustunne kõhus,

 

 

iiveldus, oksendamine,

 

 

kõhulahtisus

Reproduktiivse süsteemi ja

Väga sage

Munasarjatsüstid

rinnanäärme häired

Sage

Kerge või mõõdukas OHSS (sh

 

 

sellega seotud sümptomid)

 

Aeg-ajalt

Raske OHSS (sh sellega seotud

 

 

sümptomid) (vt lõik 4.4)

 

Harv

Raske OHSS-i tüsistused

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid (nt valu,

manustamiskoha reaktsioonid

 

erüteem, hematoom, paistetus

 

 

ja/või ärritus süstekohal)

Ravi meestel

 

 

 

Tabel 2. Kõrvaltoimed meestel

 

 

 

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

 

Immuunsüsteemi häired

Väga harv

Kerged kuni rasked

 

 

 

ülitundlikkusreaktsioonid, sh

 

 

 

anafülaktilised reaktsioonid ja

 

 

 

šokk

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga harv

Astma süvenemine või

 

mediastiinumi häired

 

ägenemine

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Akne

 

kahjustused

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Sage

Günekomastia, varikotseele

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Süstekoha reaktsioonid (nt valu,

 

manustamiskoha reaktsioonid

 

erüteem, hematoom, paistetus

 

 

 

ja/või ärritus süstekohal)

 

Uuringud

Sage

Kaalutõus

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfafollitropiini üleannustamise sümptomaatika ei ole teada, kuid siiski on võimalik, et tekkida võib OHSS (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC- kood: G03GA05.

Ovaleap on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat, st ravimpreparaat, mis sarnaneb kvaliteedilt, ohutuselt ja efektiivsuselt võrdlusravimile GONAL-f. Täpne lisateave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Naistel on FSH parenteraalse manustamise järgselt olulisim toime küpsete Graafi folliikulite arenemine. Anovulatoorsetel naistel on alfafollitropiinravi eesmärgiks ühe küpse Graafi folliikuli tekitamine, millest munasari vabastatakse pärast hCG manustamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus naistel

Kliinilistes uuringutes määratleti FSH ja LH raske defitsiitsusega naiste hulka patsiendid, kelle LH tase vereseerumis oli < 1,2 RÜ/l, määratuna kesklaboratooriumis. Arvestada tuleb fakti, et erinevates laboratooriumides määratud LH tasemed erinevad teatud määral.

ART ja ovulatsiooni induktsiooni r-hFSH (alfafollitropiin) ja uriini-FSH kliinilistes võrdlusuuringutes GONAL-f’ga (vt tabel 3 allpool) oli alfafollitropiin palju efektiivsem kui uriini-FSH, kuna folliikulite küpsemise saavutamiseks vajalik koguannus oli väiksem ning vajatav raviperiood oli lühem.

ART-i ajal viis alfafollitropiin taastatud ootsüütide suurema arvuni võrreldes uriini-FSH’ga, kasutades väiksemat koguannust ja lühemat raviperioodi kui uriini-FSH korral.

Tabel 3. Uuringu GF 8407 tulemused (randomiseeritud paralleelrühmadega uuring, mis võrdleb alfafollitropiini ja uriini FSH efektiivsust ja ohutust ART-i ajal)

 

alfafollitropiin

uriini FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Taastatud ootsüütide arv

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH stimulatsiooniks vajalik päevade

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

arv

 

 

Vajalik FSH koguannus (FSH 75 RÜ

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

ampullide arv)

 

 

Annuse suurendamise vajadus (%)

56,2

85,3

Erinevus kahe rühma vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,05) kõikide loetletud kriteeriumide korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus meestel

FSH puudulikkusega meestel stimuleerib alfafollitropiin spermatogeneesi, kui seda manustatakse samaaegselt hCG-ga vähemalt 4 kuu vältel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Veenisisese manustamise järel jaotub alfafollitropiin ekstratsellulaarruumis esialgse poolväärtusajaga 2 tundi ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes üks ööpäev. Püsiseisundi tingimustes on jaotusruumala 10 l ja totaalne kliirens 0,6 l/h. Uriiniga eritub 1/8 alfafollitropiini annusest.

Nahaaluse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Järgnevate kordusmanustamiste puhul kumuleerub alfafollitropiin kolmekordselt ja saavutab püsiseisundi tingimused 3...4 päeva jooksul. Naistel, kellel on endogeenne gonadotropiinide sekretsioon pärsitud, stimuleerib alfafollitropiin efektiivselt folliikulite arengut ning steroidide tootmist hoolimata sellest, et LH väärtused ei ole mõõdetavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, lisaks nendele toimetele, mis on toodud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Rottidel, kellele manustati alfafollitropiinit farmakoloogilistes annustes (≥ 40 RÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse langust, mis väljendus vähenenud viljastumiste arvus.

Suurtes annustes (≥ 5 RÜ/kg ööpäevas) põhjustas alfafollitropiin eluvõimeliste loodete arvu langust, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet ning düstookiat, nii nagu on täheldatud ka uriinis mõõdetud menopausiaegse gonadotropiini (hMG) kasutamise korral. Kuna Ovaleap on raseduse ajal vastunäidustatud, ei oma need andmed kliinilist tähtsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaat (dihüdraadina)

Naatriumhüdroksiid (2 M) (pH reguleerimiseks)

Mannitool

Metioniin

Polüsorbaat 20

Bensüülalkohol

Bensalkooniumkloriid

Süstevesi

6.2.Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused pärast pakendi esmast avamist

Pen-süstlis olevat kolbampulli võib hoida kuni 28 päeva temperatuuril kuni 25 °C. Patsient peab ravimipäevikusse üles märkima Ovaleap Pen-süstli esmase kasutamise kuupäeva.

Pen-süstli kork tuleb pärast iga süsti uuesti peale panna, et süstlit valguse eest kaitsta.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida kolbampull välispakendis, valguse eest kaitstult.

Enne avamist ja kõlblikkusaja kestel võib ravimi külmkapist välja võtta ja hoida 3 kuu jooksul temperatuuril kuni 25 °C (ilma uuesti külmikusse asetamata). 3 kuu möödumisel tuleb kasutamata jäänud ravim ära visata.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kummikolvi (bromobutüülkummist), pitseeritud alumiiniumist katte ja tihendiga (bromobutüülkummist) kolbampull (I tüüpi klaasist), mis sisaldab 1,5 ml lahust. Süstlanõelad (roostevabast terasest; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x½").

Pakendis on 1 kolbampull ja 20 süstlanõela.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Süstelahust ei tohi kasutada, kui see sisaldab nähtavaid osakesi või ei ole selge.

Ovaleap on ette nähtud kasutamiseks ainult koos Ovaleap Pen-süstliga. Pen-süstli kasutusjuhendit tuleb hoolikalt järgida.

Iga kolbampull on ette nähtud kasutamiseks ainult ühel patsiendil.

Tühje kolbampulle ei tohi täita. Ovaleap’i kolbampullid ei ole ette nähtud mis tahes muude ravimpreparaatide segamiseks. Kasutatud nõelad visata ära kohe pärast süstimist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/871/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. september 2013.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu