Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

PecFent (fentanyl) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N02AB03

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPecFent
ATC koodN02AB03
Toimeainefentanyl
TootjaArchimedes Development Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PecFent 100 mikrogrammi/pihustus, ninasprei, lahus

PecFent 400 mikrogrammi/pihustus, ninasprei, lahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

PecFent 100 mikrogrammi/pihustus, ninasprei, lahus

Üks ml lahust sisaldab 1000 mikrogrammi fentanüüli (tsitraadina)

Üks pihustus (100 mikroliitrit) sisaldab 100 mikrogrammi fentanüüli (tsitraadina).

Pudelid sisaldavad:

0,95 ml (950 mikrogrammi fentanüüli) – 2 pihustusega pudel või

1,55 ml (1550 mikrogrammi fentanüüli)- – 8 pihustusega pudel.

PecFent 400 mikrogrammi/pihustus, ninasprei, lahus

Üks ml lahust sisaldab 4000 mikrogrammi fentanüüli (tsitraadina)

Üks pihustus (100 mikroliitrit) sisaldab 400 mikrogrammi fentanüüli (tsitraadina).

Pudel sisaldab 1,55 ml (6200 mikrogrammi fentanüüli).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks pihustus sisaldab 0,02 mg propüülparahüdroksübensoaati (E216).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Ninasprei, lahus (ninasprei)

Selge või peaaegu selge värvitu vesilahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

PecFent on näidustatud läbilöögivalu raviks täiskasvanutel, kes saavad kroonilise vähivalu vastast säilitavat opioidravi. Läbilöögivalu on muul ajal kontrolli all oleva püsiva taustvalu ajutine ägenemine.

Säilitavat opioidravi saavad patsiendid on need, kes võtavad vähemalt 60 mg suukaudset morfiini päevas, vähemalt 25 mikrogrammi transdermaalset fentanüüli tunnis, vähemalt 30 mg oksükodooni päevas, vähemalt 8 mg suukaudset hüdromorfooni päevas või muud opioidi samaväärses valuvaigistavas annuses vähemalt ühe nädala jooksul.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja seejärel jälgima vähihaigete opioidravis kogenud arst. Arst peab võtma arvesse fentanüüli kuritarvitamise võimalust.

Annustamine

PecFent tuleb tiitrida efektiivse annuseni, mis tagab piisava valuvaigistamise võimalikult väheste kõrvaltoimetega, põhjustamata ülemääraseid (ega talumatuid) kõrvaltoimeid, kahe järjestikku ravitud läbilöögivaluhoo korral. Iga annuse efektiivsust tuleb hinnata sellele järgneva 30 minuti jooksul.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida kuni efektiivse annuse saavutamiseni.

PecFent on saadaval kahe tugevusega: 100 mikrogrammi/pihustus ja 400 mikrogrammi/pihustus. Ühe PecFenti annuse võib manustada sama tugevusega (tugevus kas 100 mikrogrammi või

400 mikrogrammi) 1 pihustusena (100 mikrogrammi või 400 mikrogrammi annuses) või 2 pihustusena (200 mikrogrammi või 800 mikrogrammi annuses).

Patsient ei tohi kasutada rohkem kui 4 annust päevas. Patsient peab jätma enne järgmise läbilöögivaluhoo ravimist PecFentiga eelmisest annusest vähemalt 4-tunnise intervalli. PecFenti võib manustada annustena 100, 200, 400 ja 800 mikrogrammi järgmiselt:

Vajalik annus

Ravimi tugevus

Kogus

(mikrogrammides)

(mikrogrammides)

 

Üks pihustus manustatakse ühte

 

 

ninasõõrmesse

Üks pihustus manustatakse

 

 

kummassegi ninasõõrmesse

Üks pihustus manustatakse ühte

 

 

ninasõõrmesse

Üks pihustus manustatakse

 

 

kummassegi ninasõõrmesse

Algannus

PecFenti algannus läbilöögivaluhoogude raviks on alati 100 mikrogrammi (üks pihustus), samuti patsientidel, kes on vahetult enne selle ravimi kasutamist kasutanud muid fentanüüli sisaldavaid ravimeid.

Enne järgmise läbilöögivaluhoo ravimist PecFentiga peab patsient ootama vähemalt 4 tundi.

Tiitrimismeetod

Patsiendile kirjutakse algselt tiitrimiseks välja üks pudel (2 pihustust või 8 pihustust) PecFenti kontsentratsiooniga 100 mikrogrammi/pihustus.

Patsientidele, kelle algannus on 100 mikrogrammi ja kelle annust on vähese toime tõttu vaja suuremaks tiitrida, võib anda juhise kasutada järgmise läbilöögivaluhoo korral kaht 100-mikrogrammilist pihustust (kummassegi ninasõõrmesse üks). Kui see annus ei ole efektiivne, võib patsiendile määrata ühe pudeli PecFenti kontsentratsiooniga

400 mikrogrammi/pihustus ning anda juhise kasutada järgmise valuhoo korral üht 400- mikrogrammist pihustust. Kui see annus ei ole efektiivne, võib patsiendile anda juhise minna üle kahele 400-mikrogrammisele pihustusannusele (kummassegi ninasõõrmesse üks).

Ravi algul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning tiitrida annust, kuni efektiivne annus on saavutatud ja kahe järjestikku ravitud läbilöögivaluhoo puhul kinnitust leidnud.

Tiitrimine patsientidel, kes lähevad ühe fentanüüli sisaldava toimeainet kohe vabastava ravimi kasutamiselt üle teise kasutamisele

Fentanüüli sisaldavate toimeainet kohe vabastavate ravimite farmakokineetiline profiil võib oluliselt erineda, mis põhjustab kliiniliselt olulisi erinevusi fentanüüli imendumise kiiruses ja ulatuses. Seepärast on läbilöögivalu raviks näidustatud fentanüüli sisaldavate ravimite, sealhulgas intranasaalsete ravimvormide omavahel vahetamisel tähtis tiitrida patsiendile uue ravimi annus uuesti, selle asemel et minna üle sama annuse kasutamisega (mikrogrammides).

Säilitav ravi

Kui tiitrimisega on efektiivne annus saavutatud, peavad patsiendid jätkama selle annuse kasutamist mitte rohkem kui 4 annust päevas.

Annuse kohandamine

PecFenti säilitavat annust võib üldjuhul suurendada ainult sel juhul, kui kasutatava annusega ei õnnestu piisavalt ravida mitut järjestikust läbilöögivalu hoogu.

Kui patsiendil tekib pidevalt 24 tunni jooksul rohkem kui neli läbilöögivalu hoogu, võib osutuda vajalikuks muuta taustaks kasutatava opioidravi annust.

Kui kõrvaltoimed on talumatud või püsivad, tuleb annust vähendada või PecFent asendada muu valuvaigistiga.

Ravi katkestamine

Kui patsiendil läbilöögivaluhooge enam ei esine, tuleb PecFent-ravi kohe katkestada. Püsiva taustvalu ravi tuleb jätkata vastavalt saadud juhistele.

Kui on vaja katkestada kogu opioidravi, peab arst patsienti hoolikalt jälgima, sest võimaliku järsult tekkiva võõrutusefekti vältimiseks peab opioidravi vähendamine toimuma järk-järgult.

Erirühmad

Eakad (üle 65 aasta vanused)

PecFenti kliiniliste uuringute programmis oli 104 (26,1%) patsienti vanuses üle 60 aasta, 67 (16,8%) üle 65 aasta ja 15 (3,8%) üle 75 aasta. Tulemused ei näidanud, et vanematel patsientidel tuleb tiitrida väiksemaid annuseid või tekib rohkem kõrvaltoimeid. Kuid võttes arvesse neeru- ja maksafunktsiooni olulisust fentanüüli metabolismis ja kliirensis, tuleb olla PecFenti kasutamisel eakatel tavalisest ettevaatlikum. PecFenti farmakokineetika kohta eakatel patsientidel andmed puuduvad.

Maksa- või neerukahjustus

PecFenti manustamisel mõõduka või raske maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

PecFenti ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

PecFent on ette nähtud ainult nasaalseks kasutamiseks.

Pudel võetakse vahetult enne kasutamist lastekindlast pakendist välja ja eemaldatakse kaitsekork. Enne esmakordselt kasutamist tuleb pudel eeltäita, hoides seda püsti ja vajutades ja vabastades haarde sõrmedega kummalgi pool otsikut, kuni loenduriaknasse ilmub roheline triip (peaks ilmuma pärast nelja pihustust).

2 pihustusega pudel:

2 pihustusega pudelit ei saa korduvalt eeltäita, ning kui mõlemad annused on kasutatud või eeltäitmisest on möödunud 5 päeva, tuleb pudel koos sisuga kõrvaldada, nagu on kirjeldatud jaotises 6.6.

8 pihustusega pudel:

Kui ravimit ei ole 5 päeva jooksul kasutatud, tuleb pudel eeltäita, pihustades üks kord. Patsiendile tuleb anda juhis märkida lastekindla pakendi etiketile selleks ette nähtud kohta esmakordse kasutamise kuupäev.

PecFenti manustamiseks sisestatakse otsik vähesel määral (ligikaudu 1 cm kaugusele) ninasõõrmesse ja suunatakse veidi ninajuure suunas. Seejärel manustatakse pihustusannus, vajutades sõrmedega mõlemal pool otsikut ja vabastades siis otsiku. Kostub klõpsatus ja loenduril näidatav arv suureneb ühe võrra.

Patsientidele tuleb öelda, et nad ei pruugi sprei manustamist tunda ning peaksid seepärast kontrollima sprei manustamist klõpsu kostumise ja arvu suurenemise järgi loenduril.

PecFenti sprei piisad moodustavad ninas geeli. Patsientidel tuleb soovitada mitte nuusata nina vahetult pärast PecFenti manustamist.

Iga kord pärast kasutamist tuleb pudelile kaitsekork tagasi panna ja panna pudel ohutuse mõttes lastekindlasse pakendisse tagasi.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Opioidsäilitusravi mittesaavad patsiendid, sest neil on suurem risk respiratoorseks depressiooniks.

Raske respiratoorne depressioon või raske obstruktiivne kopsuhaigus.

Muu ägeda valu ravi, välja arvatud läbilöögivalu.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente ja nende hooldajaid tuleb hoiatada, et PecFent sisaldab toimeainet koguses, mis võib olla lapsele surmav.

Opioididega seotud kõrvaltoimete ohu võimalikuks vähendamiseks ja efektiivse annuse väljaselgitamiseks tuleb tervishoiutöötajatel patsiente tiitrimise ajal kindlasti hoolikalt jälgida.

Pika toimeajaga opioidravi, mida kasutatakse patsiendi püsiva valu raviks, peab olema enne PecFentiga ravi alustamist stabiliseeritud.

Respiratoorne depressioon

Fentanüüli kasutamisega kaasneb kliiniliselt olulise respiratoorse depressiooni risk. Valuga patsientidel, kes saavad pikaajalist opioidravi, tekib respiratoorse depressiooni taluvus, mistõttu neil patsientidel respiratoorse depressiooni tekkimise risk väheneb. Kesknärvisüsteemi depressantide samaaegne kasutamine võib suurendada respiratoorse depressiooni tekkimise riski (vt lõik 4.5).

Krooniline kopsuhaigus

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel võib fentanüül põhjustada tõsisemaid kõrvaltoimeid. Neil patsientidel võivad opioidid vähendada hingamisrefleksi ja suurendada hingamisteede takistust.

Koljusisese rõhu tõus

PecFenti manustamisel peab olema äärmiselt ettevaatlik patsientide puhul, kes võivad olla eriti tundlikud CO2 peetuse koljusisese mõju suhtes, näiteks kellel on koljusisese rõhu tõusu või teadvusehäirete nähud. Opioidid võivad varjata peavigastusega patsientidel haiguse kulgu ning neid võib kasutada neil patsientidel ainult kliinilise vajaduse korral.

Südamehaigus

Fentanüül võib põhjustada bradükardiat. PecFenti tuleb seetõttu kasutada eelnevalt teadaolevate bradüarütmiatega patsientidel ettevaatusega.

Maksa- või neerufunktsiooni kahjustus

Peale selle peab PecFenti manustamisel olema ettevaatlik ka maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientide puhul. Maksa- ja neerukahjustuse mõju ravimi farmakokineetikale ei ole hinnatud; intravenoosselt manustatud fentanüüli kliirens siiski muutus maksa- või neerukahjustuse korral muutuste tõttu metaboolses kliirensis ja plasmavalkudes. Seepärast peab olema ettevaatlik ravimi tiitrimisel mõõduka või raske maksa- või neerukahjustusega patsientidel.

Hoolikalt tuleb jälgida hüpovoleemia ja hüpotensiooniga patsiente.

Võimalik kuritarvitamine ja taluvus

Opioidide, nt fentanüüli korduval manustamisel võib tekkida taluvus ja füüsiline ja/või psüühiline sõltuvus. Iatrogeenset sõltuvust tekib opioidide raviotstarbelisel kasutamisel siiski harva. Sportlasi tuleb teavitada võimalusest, et fentanüülravi toimel võib dopinguproov anda positiivse tulemuse.

Serotoniinisündroom

PecFenti manustamisel koos ravimitega, mis mõjutavad serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi, tuleb olla ettevaatlik.

Kasutamisel koos serotoninergiliste ravimitega, nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d), ja ravimitega, mis kahjustavad serotoniini metabolismi (sh monoamiini oksüdaasi inhibiitorid [MAOI-d]), võib tekkida potentsiaalselt eluohtlik serotoniinisündroom. See võib tekkida soovitatud annuse kasutamisel (vt lõik 4.5).

Serotoniinisündroom võib hõlmata muutusi vaimses seisundis (nt agitatsioon, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomset ebastabiilsust (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarseid häireid (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired, jäikus) ja/või seedetrakti sümptomeid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus).

Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb PecFent-ravi katkestada.

Manustamistee

PecFent on ette nähtud ainult nasaalseks kasutamiseks ning seda ei tohi manustada muu manustamistee kaudu. Ravimvormis sisalduvate abiainete füüsikalis-keemiliste omaduste tõttu tuleb eriti hoiduda intravenoossest ja intraarteriaalsest süstimisest.

Ninaseisundid

Kui patsiendil esineb PecFenti kasutamisel korduvaid ninaverejookse või ebamugavustunnet ninas, tuleb läbilöögivalu ravimiseks kaaluda muud manustamisviisi.

PecFenti abiained

PecFent sisaldab propüülparahüdroksübensoaati (E216). Propüülparahüdroksübensoaat võib põhjustada allergilist reaktsiooni (mis võib tekkida hiljem) ja erandjuhtudel bronhospasmi (kui ravimit ei manustata õigesti).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fentanüül metaboliseerub peamiselt inimese tsütokroomi P450 3A4 isoensüümi süsteemi (CYP3A4) kaudu, mistõttu PecFenti manustamisel CYP3A4 aktiivsust mõjutavate ravimitega võib tekkida nendega koostoimeid. Manustamine samaaegselt 3A4 aktiivsust indutseerivate ravimitega võib vähendada PecFenti efektiivsust. PecFenti kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ritonaviir, ketokonasool, itrakonasool, troleandomütsiin, klaritromütsiin ja nelfinaviir) või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, fosamprenaviir, greibimahl ja verapamiil) võib suurendada fentanüüli kontsentratsiooni vereplasmas ja see võib kutsuda esile tõsiseid reaktsioone kõrvaltoimete näol, sealhulgas surmaga lõppevat respiratoorset depressiooni. Patsiente, kes kasutavad PecFenti samaaegselt mõõdukate või tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb hoolikalt jälgida pikema aja jooksul. Annuse suurendamisel peab olema ettevaatlik.

Kasutamisel samaaegselt teiste kesknärvisüsteemi depressantidega, sealhulgas teiste opioidide, rahustite või uinutite, üldanesteetikumide, fenotiasiinide, trankvilisaatorite, skeletilihasrelaksantide, rahustava toimega antihistamiinide ja alkoholiga võib põhjustada depressantide aditiivset toimet.

Serotoninergilised ravimid

Fentanüüli manustamine koos serotoninergiliste ravimitega, nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) või monoamiini

oksüdaasi inhibiitorid [MAOI-d]) võib suurendada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund, tekkeriski.

PecFenti ei soovitata patsientidele, kes on eelneva 14 päeva jooksul saanud ravi monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega, sest opioidanalgeetikumide kasutamisel on teatatud raskest ja ootamatust MAO inhibiitorite toime tugevnemisest.

Opioidide osaliste agonistide/antagonistide (nt buprenorfiin, nalbufiin, pentasotsiin) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Neil on suur afiinsus opioidretseptorite suhtes ja oma toime suhteliselt vähene, mistõttu nad osaliselt antagoniseerivad fentanüüli valuvaigistavat toimet ja võivad kutsuda opioidsõltuvusega patsientidel esile võõrutusnähte.

Nina kaudu manustatava oksümetasoliini samaaegne kasutamine vähendas PecFenti imendumist (vt lõik 5.2). Vasokonstriktiivsete dekongestantide manustamine nina kaudu tiitrimise ajal ei ole seetõttu soovitatav, sest selle tulemusena võidakse tiitrida patsiendile vajalikust suurem annus. Säilitav ravi PecFentiga võib olla vähem efektiivne ka riniidiga patsientidel, kellele samaaegselt manustatakse nasaalset vasokonstriktiivset dekongestanti. Sellisel juhul tuleb patsiendil soovitada dekongestandi kasutamine katkestada.

PecFenti kasutamist samaaegselt teiste nina kaudu manustatavate ravimitega (peale oksümetasoliini) ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Muu nasaalselt manustatava ravi manustamist tuleb vältida 15 minuti jooksul enne ja pärast PecFenti annuse manustamist.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fentanüüli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. PecFenti ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Pikaajaline ravi fentanüüliga võib põhjustada võõrutussümptomeid vastsündinul. Fentanüüli ei ole soovitatav kasutada sünnituse eel ja ajal (sealhulgas keisrilõike korral), sest fentanüül läbib platsentat ja võib põhjustada lootel respiratoorset depressiooni. PecFenti manustamisel peab olema lapse jaoks antidoot kergesti kättesaadav.

Imetamine

Fentanüül eritub rinnapiima ja võib avaldada imetatavale imikule rahustavat toimet ja tekitada respiratoorset depressiooni. Imetavad naised ei tohi fentanüüli kasutada ning nad võivad imetamist uuesti alustada alles pärast vähemalt 5 päeva möödumist fentanüüli viimasest manustamisest.

Fertiilsus

Kliinilised andmed fentanüüli toime kohta viljakusele puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Opioid-valuvaigistid võivad kahjustada autojuhtimiseks või masinate käsitsemiseks vajalikke vaimseid ja/või füüsilisi võimeid.

Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida sõidukit ega käsitseda masinaid, kui neil esineb unisust, pearinglust või nägemishäireid või muid kõrvaltoimeid, mis võivad kahjustada nende autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

PecFenti kasutamisel esineb eeldatavalt tüüpilisi opioidide kõrvaltoimeid. Ravimi kasutamise jätkamisel nende intensiivsus sageli väheneb või need kaovad, kui patsiendile tiitritakse talle kõige sobivam annus. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on siiski respiratoorne depressioon (mis võib viia

apnoe tekkimise või hingamise seiskumiseni), tsirkulatoorne depressioon, hüpotensioon ja šokk ning kõiki patsiente tuleb nende suhtes jälgida.

PecFenti kliiniliste uuringute eesmärk oli hinnata selle ohutust ja efektiivsust läbilöögivalu ravis ning kõik patsiendid said oma püsiva valu raviks taustana ka opioidravi, näiteks toimeainet aeglustatult vabastavat morfiini või transdermaalset fentanüüli. Seepärast ei ole võimalik ainult PecFenti toimeid selgelt eraldada.

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt on teatatud PecFenti ja/või muude fentanüüli sisaldavate ühendite kasutamisel järgmisi kõrvaltoimeid (sagedus määratletud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)).

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Infektsioonid ja

 

kopsupõletik

 

infestatsioonid

 

nasofarüngiit

 

 

 

farüngiit

 

 

 

riniit

 

Vere ja lümfisüsteemi

 

neutropeenia

 

häired

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

ülitundlikkus

 

häired

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

dehüdratsioon

 

toitumishäired

 

hüperglükeemia

 

 

 

isu vähenemine

 

 

 

isu suurenemine

 

Psühhiaatrilised häired

desorientatsioon

ravimi kuritarvitamine

unetus

 

 

deliirium

 

 

 

hallutsinatsioonid

 

 

 

segasus

 

 

 

depressioon

 

 

 

tähelepanuhäire/hüperak

 

 

 

tiivsus

 

 

 

ärevus

 

 

 

eufooria

 

 

 

närvilisus

 

Närvisüsteemi häired

düsgeusia

teadvuse kaotus

 

 

pearinglus

teadvuse nõrgenemine

 

 

unisus

krambihood

 

 

peavalu

ageusia

 

 

 

anosmia

 

 

 

mälu halvenemine

 

 

 

parosmia

 

 

 

kõnehäire

 

 

 

sedatsioon

 

 

 

letargia

 

 

 

treemor

 

Kõrva ja labürindi

 

vertiigo

 

häired

 

 

 

Südame häired

 

tsüanoos

 

Vaskulaarsed häired

 

südame ja

nahaõhetus

 

 

veresoonkonna

 

 

 

puudulikkus

 

 

 

lümfödeem

 

 

 

hüpotensioon

 

 

 

kuumahood

 

 

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Respiratoorsed,

epistaksis

ülemiste hingamisteede

respiratoorne

rindkere ja

rinorröa

takistus

depressioon

mediastiinumi häired

ebamugavustunne

neelu- ja kõrivalu

 

 

ninas

ninavalu

 

 

 

nina limaskesta häire

 

 

 

köha

 

 

 

düspnoe

 

 

 

aevastamine

 

 

 

ülemiste hingamisteede

 

 

 

kongestsioon

 

 

 

kinnine nina

 

 

 

ninasisene hüpesteesia

 

 

 

kõriärritus

 

 

 

ninatagune limavool

 

 

 

nina kuivus

 

Seedetrakti häired

oksendamine

sooleperforatsioon

 

 

iiveldus

peritoniit

 

 

kõhukinnisus

suu hüpesteesia

 

 

 

suu paresteesia

 

 

 

kõhulahtisus

 

 

 

öökimine

 

 

 

kõhuvalu

 

 

 

keele häire

 

 

 

suuhaavand

 

 

 

düspepsia

 

 

 

suukuivus

 

Naha ja nahaaluskoe

kihelus

hüperhidroos

 

kahjustused

 

nõgestõbi

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

artralgia

 

kahjustused

 

lihaste tõmblused

 

Neerude ja kuseteede

 

anuuria

 

häired

 

düsuuria

 

 

 

proteinuuria

 

 

 

urineerimisraskus

 

Reproduktiivse

 

vaginaalne verejooks

 

süsteemi ja

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

 

mittekardiaalne valu

võõrutussündroom*

manustamiskoha

 

rindkeres

 

reaktsioonid

 

asteenia

 

 

 

külmavärinad

 

 

 

näoturse

 

 

 

perifeerne turse

 

 

 

kõnnaku häired

 

 

 

püreksia

 

 

 

väsimus

 

 

 

halb enesetunne

 

 

 

janu

 

Uuringud

 

trombotsüütide arvu

 

 

 

vähenemine

 

 

 

kehakaalu tõus

 

Vigastus, mürgistus ja

 

kukkumine

 

protseduuri tüsistused

 

ravimi tahtlik

 

 

 

väärkasutamine

 

 

 

vead ravimi kasutamisel

 

*Vt järgmist lõiku allpool

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transmukosaalse fentanüüli kasutamisel on esinenud opioidide ärajätusümptomeid, näiteks iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, ärevus, külmavärinad, treemor ja higistamine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Fentanüüli nasaalse üleannustamise sümptomid on eeldatavalt sarnased intravenoosse fentanüüli ja muude opioidide üleannustamisel tekkivate sümptomitega ning tulenevad selle farmakoloogilistest toimetest, kusjuures kõige tõsisem oluline toime on respiratoorne depressioon.

Opioidi üleannustamise viivitamatuks raviks tuleb vabastada patsiendi hingamisteed, patsienti füüsiliselt ja verbaalselt stimuleerida, hinnata tema teadvuse taset, ventilatsiooni ja vereringe seisundit ning kasutada vajaduse korral kunstlikku hingamist.

Varem opioide mitte kasutanud isikul tuleb üleannustamise (juhusliku allaneelamise) korral luua intravenoosne ligipääs ja manustada naloksooni või muud opioidi antagonisti olenevalt kliinilisest näidustusest. Respiratoorne depressioon võib pärast üleannustamist kesta opioidi antagonisti toimest kauem (nt naloksooni poolväärtusaeg on 30 kuni 81 minutit), mistõttu võib osutuda vajalikuks korduv manustamine. Sel viisil kasutamise kohta tuleks lugeda täpsemalt konkreetse opioidi antagonisti ravimi omaduste kokkuvõttest.

Üleannustamise raviks opioidravi jätkavatel patsientidel tuleb luua intravenoosne ligipääs. Mõnel juhul võib olla põhjendatud naloksooni või muu opioidi antagonisti läbimõeldud kasutamine, kuid sellega kaasneb ägeda võõrutussündroomi tekkimise risk.

Tuleb märkida, et kuigi pärast PecFenti teise annuse manustamist ühe või kahe tunni möödumisel esimesest annusest täheldati Cmax tasemete statistiliselt olulist tõusu, ei loeta seda tõusu nii suureks, et see viitaks kliiniliselt murettekitavale kuhjumisele või ülemäärasele kokkupuutekontsentratsioonile, seega on soovitatav neljatunnine annuseintervall piisava ohutusvaruga.

Kuigi pärast PecFenti kasutamist ei ole hingamist häirivat lihasjäikust esinenud, võib seda fentanüüli ja muude opioidide kasutamisel tekkida. Sellisel juhul tuleb kasutada selle raviks kunstlikku hingamist, opioidi antagonisti ja viimase võimalusena neuromuskulaarset blokaadi esilekutsuvat ainet.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: valuvaigistid, opioidid; fenüülpiperidiini derivaadid, ATC-kood: N02AB03.

Toimemehhanism

Fentanüül on opioid-valuvaigisti, mis avaldab valdavalt toimet opioidi µ-retseptorile. Selle põhiline terapeutiline toime avaldub valu vaigistamise ja sedatsioonina. Sekundaarsed farmakoloogilised toimed on respiratoorne depressioon, bradükardia, hüpotermia, kõhukinnisus, mioos, füüsiline sõltuvus ja eufooria.

Farmakodünaamilised toimed

Viidi läbi topeltpime randomiseeritud, platseebokontrolliga ristuvuuring, milles osalenud 114 patsienti, kellel esines säilitava opioidravi ajal keskmiselt 1 kuni 4 läbilöögivaluhoogu päevas, kaasati

algselt avatud tiitrimisfaasi, et määrata kindlaks PecFenti efektiivne annus (uuring CP043). Topeltpimedasse faasi kaasatud patsiendid ravisid juhuslikus järjekorras kas PecFenti (7 hoogu) või platseeboga (3 hoogu) kuni 10 läbilöögivalu hoogu.

Ainult 7 (6,1%) tiitrimisfaasi kaasatud patsientidest ei saanud vähese toime tõttu endale efektiivset annust tiitrida ning 6 (5,3%) katkestas osalemise kõrvaltoimete tekkimise tõttu.

Esmane tulemusnäitaja oli summeeritud valuintensiivsuse vahe (SPID) 30 minuti möödumisel manustamisest (SPID30), mis oli PecFentiga ravitud hoogude korral 6,57 võrreldes 4,45-ga platseebo kasutamisel (p < 0,0001). PecFentiga ravitud hoogude summeeritud valuintensiivsuse vahe erines oluliselt platseebost ka 10, 15, 45 ja 60 minuti möödumisel manustamisest.

Kõikide PecFentiga ravitud hoogude (459 hoogu) keskmised valuintensiivsuse skoorid (73 patsiendil) olid 5, 10, 15, 30, 45 ja 60 minuti möödumisel manustamisest platseeboga ravitud hoogudega

(200 hoogu) võrreldes oluliselt madalamad (vt joonis 1).

Joonis 1: Keskmised (± standardhälve) valuintensiivsuse skoorid igal ajahetkel (muudetud ravikavatsuslik populatsioon)

Valu intensiivsus +/- standardhälve

Aeg (minutites)

PecFent

Platseebo

Märkus: Valu intensiivsuse skoorid (keskmised või uuringus osaleja keskmised) pärast PecFenti ja platseebo manustamist.

*Sel ajahetkel oli PecFenti ja platseebo vahel alfa <= 0,05 tasemel oluline vahe.

**Sel ajahetkel oli PecFenti ja platseebo vahel alfa <= 0,01 tasemel oluline vahe.

PecFenti suuremat efektiivsust platseeboga võrreldes toetasid andmed teiseste tulemusnäitajate kohta, kaasa arvatud läbilöögivalu hoogude arv, mille puhul valu kliiniliselt oluliselt leevendus, mida määratleti valuintensiivsuse skoori vähenemisena vähemalt 2 võrra (joonis 2).

Joonis 2: Valu kliiniliselt oluline leevendumine – PecFent vs platseebo; patsientide valuhoogude %, mille puhul valu intensiivsus vähenes ≥ 2 punkti võrra

Platseebo

Valuhood (%)

** p = 0,011 vs platseebo

 

Annustamisest kulunud aeg (minutites)

*** p < 0,0001 vs platseebo

 

 

 

 

 

 

Topeltpimedas randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud uuringus (uuringus 044), mis sarnanes ülesehituselt uuringuga 043 ja milles osalesid opioiditaluvusega patsiendid, kellel tekkis läbilöögivähivalusid regulaarsel opioidide kasutamisel stabiilsetes annustes, osutus PecFent toimeainet kohe vabastavast morfiinsulfaadist efektiivsemaks. Paremust tõestati esmase tulemusnäitaja, valuintensiivsuse vahega 15 minuti jooksul, mis oli PecFentiga ravitud patsientidel 3,02 ning toimeainet kohe vabastava morfiinsulfaadiga ravitud patsientidel 2,69 (p = 0,0396).

Pikaajalises avatud ohutusuuringus (uuring 045) kaasati 355 patsienti 16-nädalasse ravifaasi, mille ajal raviti PecFentiga 42 227 vähi läbilöögivaluhoogu. Neist sada patsienti jätkasid ravi kuni 26 kuud jätkufaasis. 355 patsiendist, keda raviti avatud ravifaasis, ei vajanud 90% annuse suurendamist.

Randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus (CP043) vajati 9,4% puhul 459 PecFentiga ravitud läbilöögivaluhoost 73 patsiendil 60 minuti jooksul alates annuse manustamisest täiendavat (päästvat) ravimit. Pikemaajalises avatud uuringus (CP045) oli see osakaal 6,0% 42 227 hoost 355 patsiendil, keda raviti PecFentiga kuni 159 ravipäeva.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine sissejuhatus

Fentanüül on väga lipofiilne aine ning võib imenduda väga kiiresti nina limaskesta kaudu ning aeglasemalt seedetakti kaudu. Selle esmane metabolism toimub maksa ja soolte kaudu ning metaboliidid fentanüüli ravitoimet ei mõjuta.

PecFentis kasutatakse fentanüüli kohaleviimise ja imendumise moduleerimiseks ravimi nina kaudu manustamise süsteemi PecSys. Süsteem PecSys võimaldab pihustada ravimit ninaõõne eesmisesse ossa peene piiskadest uduna, mis nina limaskestas sisalduvate kaltsiumiioonidega kokkupuutumisel geelistub. Fentanüül difundeerub geelist ja imendub läbi nina limaskesta; fentanüüli selline geelmoduleeritud imendumine hoiab maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) taset ja samas võimaldab saavutada selle kiiresti (Tmax).

Imendumine

Farmakokineetilises uuringus, milles võrreldi PecFenti (100, 200, 400 ja 800 mikrogrammi) suukaudse transmukosaalse fentanüültsitraadiga (200 mikrogrammi), imendus fentanüül pärast PecFenti ühekordse annuse intranasaalset manustamist kiiresti, selle Tmax-i mediaan oli 15 kuni 21 minutit (suukaudse transmukosaalse fentanüültsitraadi Tmax oli ligikaudu 90 minutit). Nii pärast PecFentina kui ka suukaudse transmukosaalse fentanüültsitraadina manustamist varieerus fentanüüli farmakokineetika oluliselt. Fentanüüli suhteline biosaadavus PecFentina manustatult oli võrreldes 200-mikrogrammise suukaudse transmukosaalse fentanüültsitraadina manustamisega ligikaudu 120%.

Tähtsamad farmakokineetilised parameetrid on näidatud järgmises tabelis.

Farmakokineetilised parameetrid PecFenti ja suukaudset transmukosaalset fentanüültsitraati kasutanud täiskasvanud patsientidel.

Farmakokineetilised

 

PecFent

 

Suukaudne

parameetrid

 

 

 

 

transmukosaalne

(keskväärtus

 

 

 

 

fentanüültsitraat

(variatsioonikordaja,

200 mikrogrammi

%))

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

mikrogrammi

 

Tmax (tundides)*

0,33 (0,08–

0,25 (0,17–

0,35 (0,25–

0,34 (0,17–

1,50 (0,50–8,00)

 

1,50)

1,60)

0,75)

3,00)

 

Cmax (pg/ml)

351,5 (51,3)

780,8 (48,4)

1552,1 (26,2)

2844,0 (56,0)

317,4 (29,9)

AUC (pg∙h/ml)

2460,5 (17,9)

4359,9 (29,8)

7513,4 (26,7)

17 272 (48,9)

3735,0 (32,8)

 

 

 

 

 

 

t1/2 (h)

21,9 (13,6)

24,9 (51,3)

15,0 (24,7)

24,9 (92,5)

18,6 (31,4)

 

 

 

 

 

 

*Tmax andmed on esitatud mediaanina (vahemik).

Kõikide annusetasemete kõverad on ühesuguse kujuga ning annusetaseme tõustes fentanüüli tase vereplasmas tõuseb. Cmax-i ja kõveraaluse pindala (AUC) proportsionaalsust annuse suhtes tõestati annusevahemikus 100 mikrogrammi kuni 800 mikrogrammi (vt joonis 3). Läbilöögivalu ravis mõnelt fentanüüli sisaldavalt ravimilt PecFentile üle minnes on vaja PecFenti annus eraldi tiitrida, sest ravimite toimeainete biosaadavus on oluliselt erinev.

Joonis 3: Fentanüüli keskmised kontsentratsioonid vereplasmas pärast PecFenti ja suukaudse transmukosaalse fentanüültsitraadi ühekordsete annuste manustamist tervetele uuringus osalejatele.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(pg/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A. PecFenti 100 µg annus

 

vereplasmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B. PecFenti 200 µg annus

 

 

 

 

 

 

C. PecFenti 400 µg annus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

D. PecFenti 800 µg annus

 

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E. Suukaudse transmukosaalse

Fentamüüli

 

 

 

 

 

fentanüültsitraadi 200 µg annus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

1.5

2.5

3.5

Aeg (tundides)

PecFenti ühekordse annuse imendumise ja talutavuse hindamiseks tehti farmakokineetiline uuring õietolmust põhjustatud sesoonse allergilise riniidiga patsientidel ning võrreldi tulemusi allergilise reaktsioonita, ägeda allergilise reaktsiooniga (riniit) ning ägeda allergilise reaktsiooni ja oksümetasoliiniravi järgse seisundi korral.

Äge riniit ei avaldanud fentanüüli Cmax-ile, Tmax-ile ega üldisele kontsentratsioonile veres olulist kliinilist mõju, kui võrreldi allergiata ja ägeda allergilise reaktsiooniga seisundeid. Pärast ägeda riniidiseisundi ravi oksümetasoliiniga vähenes Cmax ja kontsentratsioon ning suurenes Tmax statistiliselt, ning võimalik, et ka kliiniliselt olulisel määral.

Jaotumine

Fentanüül on väga lipofiilne ning jaotub hästi väljapoole veresoonkonda, jaotusmaht näib olevat suur. Loomkatsete andmed on näidanud, et fentanüül jaotub pärast imendumist kiiresti ajju, südamesse, kopsudesse, neerudesse ja põrna ning seejärel jaotub aeglasemalt ümber lihas- ja rasvkoesse.

Fentanüül seondub plasmavalkudega 80–85% ulatuses. Põhiline siduv valk on alfa-1-happe glükoproteiin, kuid teatav osa on ka albumiinil ja lipoproteiinidel. Atsidoosi korral suureneb fentanüüli vaba fraktsioon.

Biotransformatsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole iseloomustatud metabolismiradu pärast PecFenti nasaalset manustamist. Fentanüül metaboliseerub maksas norfentanüüliks tsütokroom CYP3A4 isovormi toimel. Norfentanüülil puudub loomkatsetes farmakoloogiline toime. Sellest rohkem kui 90% elimineerub biotransformatsiooni teel N-dealküülitud ja hüdroksüülitud inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine

Fentanüüli kõrvaldamist pärast PecFenti intranasaalset manustamist ei ole massitasakaalu uuringus iseloomustatud. Vähem kui 7% fentanüüli manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul ja ainult ligikaudu 1% eritub muutumatul kujul väljaheitega. Metaboliidid erituvad põhiliselt uriiniga, eritumine väljaheitega on vähem oluline.

Fentanüüli täielik plasmakliirens pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 42 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Cmax ja AUC proportsionaalsust annusega tõendati annusevahemikus 100 kuni 800 mikrogrammi.

Neeru- või maksafunktsiooni kahjustuse mõju PecFenti farmakokineetikale ei ole uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottide ja küülikutega tehtud embrüo ja loote arengu toksilisuse uuringud ei näidanud väärarenguid ega arenguhäireid selle ühendi manustamisel organogeneesi ajal.

Rottide viljakuse ja embrüo varase arengu uuringus täheldati suurte annuse korral (300 mikrogrammi/kg päevas, s.c.) isaslooma vahendatud toimet, mis on kooskõlas ka fentanüüli sedatiivse toimega loomkatsetes.

Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringutes järglaste elulemus vähenes oluliselt annuste puhul, mis kutsusid emasloomal esile raske mürgistuse. Emasloomale toksiliste annuste muud toimed F1 järglastele olid füüsilise arengu, sensoorsete funktsioonide, reflekside ja käitumise arengu aeglustumine. Need toimed võisid tuleneda kaudselt emapoolse hoolitsuse muutustest ja/või laktatsiooni vähenemisest või fentanüüli vahetust toimest järglastele.

Kartsinogeensuse uuringud (26-nädalane dermaalse alternatiivi biouuring Tg.AC transgeensete hiirtega; kaheaastane subkutaanne kartsinogeensuse uuring rottidega) fentanüüliga ei andnud tulemusi, mis viitaksid onkogeensele potentsiaalile. Kartsinogeensuse uuringutes rottidel ilmnes ajukihtide hindamisel ajukahjustusi loomadel, kellele manustati fentanüültsitraati suurtes annustes. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

pektiin (E440) mannitool (E421) fenüületüülalkohol

propüülparahüdroksübensoaat (E216) sahharoos

vesinikkloriidhape (0,36%) või naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) puhastatud vesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 pihustusega pudel:

18 kuud

Pärast eeltäitmist kasutada 5 päeva jooksul.

8 pihustusega pudel:

3 aastat

Pärast esmakordset kasutamist: 60 päeva

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte lasta külmuda.

Hoida pudel lastekindlas pakendis valguse eest kaitstult.

Hoida pudel alati lastekindlas pakendis, ka pärast tühjendamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel (läbipaistvast I tüüpi klaasist) koos selle külge kinnitatud mõõtepumbaga, kuuldava annuseloenduriga ja kaitsekorgiga (2 pihustusega pudelil läbipaistmatu valge kork ning 8 pihustusega pudelil poolläbipaistev kork). Mõlemal juhul on toode pakitudkeskelt avanevasse lastekindlasse pakendisse.

Pudelid sisaldavad:

0,95 ml ravimit, millest jätkub 2 täielikuks pihustuseks või

1,55 ml ravimit, millest jätkub 8 täielikuks pihustuseks.

Lastekindlates pakendites pudeleid tarnitakse karpides, milles on 2 pihustusega pudeli korral 1 pudel;

8 pihustusega pudeli korral 1, 4 või 12 pudelit.

Kõik pakendid ega pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Osaliselt kasutatud PecFenti pudelid võivad sisaldada ravimit koguses, mis võib olla lapsele kahjulik või eluohtlik. Isegi kui pudelisse on jäänud ravimit vähe või üldse mitte, tuleb PecFent nõuetekohaselt kasutuselt kõrvaldada, järgides järgmisi samme.

oPatsientidele ja hooldajatele tuleb anda juhised kõikide kasutamata, osaliselt kasutatud ja kasutatud PecFenti pudelite nõuetekohaseks kasutuselt kõrvaldamiseks. Patsiendile tuleb anda juhised selleks, kuidas seda õigesti teha.

oKui pudelisse on jäänud ravimi mittevajalikke pihustusi, tuleb anda patsiendile juhis need välja lasta, nagu on kirjeldatud järgnevalt:

2 pihustusega pudel:

o Suunake pihustusava endast (ja teistest inimestest) eemale ning väljutage allesjäänud ravim, kuni loenduri aknasse ilmub punane number „2“ ja pudelis ei ole enam ravimi täielikke raviotstarbelisi pihustusi.

oKui loendur on jõudnud „2“-ni, peab patsient sõrmehaardekohtadele vajutama veel (takistus on nüüd suurem) kokku neli korda, et võimalikud ravimijäägid pudelist väljutada.

oKui on väljutatud 2 ravimi pihustust, ei kosta enam klõpsu ja loendur ei liigu „2“-lt edasi; edasised väljuvad pihustused ei ole enam täielikud ja neid ei tohi ravi otstarbel kasutada.

8 pihustusega pudel:

oSuunake pihustusava endast (ja teistest inimestest) eemale ning väljutage allesjäänud ravim, kuni loenduri aknasse ilmub punane number „8“ ja pudelis ei ole enam ravimi täielikke

raviotstarbelisi pihustusi.

oKui loendur on jõudnud „8“-ni, peab patsient sõrmehaardekohtadele vajutama veel (takistus on nüüd suurem) kokku neli korda, et võimalikud ravimijäägid pudelist väljutada.

oKui on väljutatud 8 ravimi pihustust, ei kosta enam klõpsu ja loendur ei liigu „8“-lt edasi; edasised väljuvad pihustused ei ole enam täielikud ja neid ei tohi ravi otstarbel kasutada.

Kui PecFenti enam ei vajata, tuleb patsientidel ja nende pereliikmetel soovitada ravimi ülejäänud pudelid süstemaatiliselt kasutuselt kõrvaldada niipea kui võimalik, pannes need lastekindlasse pakendisse tagasi ja visates ära kohalike eeskirjade kohaselt või tagastades nad apteeki.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Archimedes Development Ltd Albert Einstein Centre

Nottingham Science and Technology Park, University Boulevard Nottingham

NG7 2TN Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/644/007

EU/1/10/644/001

EU/1/10/644/002

EU/1/10/644/005

EU/1/10/644/003

EU/1/10/644/004

EU/1/10/644/006

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. august 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17 juuli 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu