Perjeta (pertuzumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC13

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Perjeta 420 mg infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 14 ml viaal kontsentraati sisaldab 420 mg pertuzumabi kontsentratsioonis 30 mg/ml. Pärast lahjendamist sisaldab lahuse 1 ml ligikaudu 3,02 mg pertuzumabi esialgse annuse manustamiseks ja ligikaudu 1,59 mg pertuzumabi säilitusannuse manustamiseks (vt lõik 6.6).

Pertuzumab on inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil imetaja (hiina hamstri munasarja) rakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev või kergelt opalestseeruv, värvitu või kahvatukollane vedelik.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Perjeta kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud mitteresetseeritava rinnanäärmevähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole varem saanud HER2-vastast ravi või kemoteraapiat metastaatilise haiguse tõttu.

Rinnanäärmevähi neoadjuvantravi

Perjeta kombinatsioonis trastuzumabi ja kemoteraapiaga on näidustatud neoadjuvantraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on HER2-positiivne, lokaalselt levinud, põletikuline või suure retsidiveerumise riskiga varajases staadiumis rinnanäärmevähk.(vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Perjeta on piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim ning ravi sellega tohib alustada ainult vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all. Perjeta’t peab manustama tervishoiutöötaja, kes on saanud anafülaksia raviks vajaliku ettevalmistuse, samuti peavad käepärast olema kõik elustamiseks vajalikud vahendid.

Perjeta-ravi saavatel patsientidel peab olema HER2-positiivne kasvaja, mida defineeritakse kui immunohistokeemilist (IHC) skoori 3+ ja/või valideeritud in situ hübridisatsiooni (ISH) testis suhe ≥ 2,0.

Et tagada täpsed ja reprodutseeritavad tulemused, tuleb määramine läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuride adekvaatne valideerimine. Analüüsi teostamise ja tõlgendamise täielikud juhised vt valideeritud HER2 analüüside pakendi infolehed.

Annustamine

Perjeta soovitatav esialgne küllastusannus on 840 mg, manustatuna 60 minutit kestva veeniinfusiooni teel, millele iga 3 nädala tagant järgneb säilitusannuse 420 mg manustamine 30...60 minuti jooksul.

Koos Perjeta’ga manustamisel on trastuzumabi soovitatav esialgne küllastusannus 8 mg/kg kehakaalu kohta veeniinfusiooni teel, millele iga 3 nädala tagant järgneb säilitusannuse 6 mg/kg kehakaalu kohta manustamine.

Koos Perjeta’ga manustamisel on dotsetakseeli soovitatav algannus 75 mg/m2, mida seejärel manustatakse 3-nädalaste intervallidega raviskeemi järgi. Kui algannus on hästi talutav, võib järgnevate tsüklite puhul dotsetakseeli annust suurendada 100 mg/m2-ni (dotsetakseeli annust ei tohi suurendada, kui seda kasutatakse kombinatsioonis karboplatiini, trastuzumabi ja Perjeta’ga).

Ravimid tuleb manustada üksteise järel ja neid ei tohi segada samas infusioonikotis. Perjeta’t ja trastuzumabi võib manustada ükskõik millises järjekorras. Kui patsient saab dotsetakseeli, tuleb seda manustada pärast Perjeta’t ja trastuzumabi. Pärast igat Perjeta infusiooni ning enne järgneva trastuzumabi või dotsetakseeli infusiooni alustamist on soovitatav patsienti 30...60 minutit jälgida (vt lõik 4.4).

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Patsiente ravitakse Perjeta ja trastuzumabiga kuni haiguse progresseerumiseni või kontrollimatu toksilisuse tekkimiseni.

Rinnanäärmevähi neoadjuvantravi

Perjeta’t manustatakse 3...6 tsükli vältel kombinatsioonis neoadjuvantse trastuzumabi ja kemoteraapiaga varajases staadiumis rinnanäärmevähi ravi osana.

Pärast operatsiooni ravitakse patsiente adjuvantse trastuzumabiga kuni 1 raviaasta täitumiseni (vt lõik 5.1).

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui aeg kahe järjestikuse infusiooni vahel on alla 6 nädala, tuleb Perjeta 420 mg annus manustada niipea kui võimalik, sõltumata järgmise plaanilise annuse manustamise ajast.

Kui aeg kahe järjestikuse infusiooni vahel on 6 nädalat või rohkem, tuleb uuesti manustada Perjeta esialgne küllastusannus 840 mg 60 minutit kestva veeniinfusiooni teel, millele iga 3 nädala tagant järgneb 420 mg säilitusannuse manustamine 30…60 minuti kestel.

Annuse muutmine

Perjeta annust ei ole soovitatav vähendada.

Pöörduva kemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooni perioodidel võivad patsiendid ravi jätkata, kuid neid tuleb selle aja jooksul hoolikalt jälgida neutropeenia tüsistuste suhtes. Dotsetakseeli ja teise kemoteraapia annuse muutmine vt vastava ravimi omaduste kokkuvõte.

Trastuzumabi annuse vähendamine ei ole soovitatav, vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõte.

Kui lõpetatakse ravi trastuzumabiga, tuleb lõpetada ka ravi Perjeta’ga.

Kui lõpetatakse ravi dotsetakseeliga, võib metastaatilise haiguse korral jätkata Perjeta ja trastuzumabi manustamist kuni haiguse progresseerumise või kontrollimatu toksilisuse tekkimiseni.

Vasaku vatsakese düsfunktsioon

Perjeta ja trastuzumabi manustamine tuleb katkestada vähemalt 3 nädalaks, kui tekib üks järgnevalt loetletust:

-südame paispuudulikkusele viitavad nähud ja sümptomid (kui kinnitust leiab sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb Perjeta kasutamine lõpetada)

-vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus alla 40%

-LVEF 40...45%, mis on seotud langusega ≥ 10% punkti ravieelsest väärtusest.

Perjeta ja trastuzumabi manustamist võib uuesti alustada siis, kui LVEF on taastunud > 45% või 40...45%, mis on seotud langusega < 10% punkti ravieelsest väärtusest.

Kui umbes 3 nädala pärast tehtud korduval hindamisel ei ole LVEF paranenud või on veelgi langenud, tuleb tõsiselt kaaluda Perjeta ja trastuzumabi manustamise lõpetamist, välja arvatud juhul, kui individuaalne kasu patsiendile ületab riskid (vt lõik 4.4).

Infusioonireaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel võib infusiooni kiirust aeglustada või infusiooni katkestada (vt lõik 4.8). Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata. Sümptomeid võib aidata leevendada ka ravi hapniku, beetaagonistide, antihistamiinikumide, vedelike kiire veenisisese manustamise ja antipüreetikumidega.

Ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaksia

Kui patsiendil tekib NCI-CTCAE (ingl National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4. raskusastme reaktsioon (anafülaksia), bronhospasm või äge respiratoorne distress-sündroom, tuleb infusioon otsekohe ja alaliselt lõpetada (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid

Perjeta ohutuse ja efektiivsuse kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on saadud piiratud hulgal andmeid. 65...75-aastaste eakate patsientide ja alla 65-aastaste täiskasvanud patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi Perjeta ohutuse ja efektiivsuse osas. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust muuta. Üle 75-aastaste patsientide kohta on saadud väga vähesel hulgal andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole vaja Perjeta annust muuta. Olemasolevate farmakokineetiliste andmete vähesuse tõttu ei saa anda soovitusi annustamise kohta raske neerukahjustuse korral (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Perjeta ohutust ja efektiivsust uuritud. Spetsiifilisi soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed

Perjeta ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Rinnanäärmevähi ravi näidustusel ei ole Perjeta kasutamine lastel asjakohane.

Manustamisviis

Perjeta’t manustatakse veeniinfusiooni teel. Seda ei tohi manustada intravenoosse boolusena. Perjeta manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõigud 6.2 ja 6.6.

Esimese annuse puhul on soovitatav infusiooni kestus 60 minutit. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada kestusega 30...60 minutit (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus pertuzumabi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida selgelt patsiendi kaarti.

Vasaku vatsakese düsfunktsioon (sh südame paispuudulikkus)

HER2 aktiivsust blokeerivate ravimite, sh Perjeta kasutamisel on kirjeldatud LVEF langust. LVEF languse tekkerisk võib olla suurem patsientidel, kes on eelnevalt saanud antratsükliinravi või rindkere piirkonna kiiritusravi. Keskses uuringus CLEOPATRA metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel ei olnud Perjeta kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga seotud sümptomaatilise vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni (LVD) või LVEF languse suurema esinemissagedusega kui platseebo ning trastuzumab ja dotsetakseel (vt lõik 4.8).

Uuringu NEOSPHERE neoadjuvantravi perioodil oli LVD esinemissagedus suurem Perjeta’ga ravitud patsientide rühmades kui nendel, kes Perjeta’t ei saanud. Perjeta’t kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga saanud patsientidel täheldati ka LVEF vähenemise suuremat esinemissagedust; LVEF taastus ≥ 50% kõikidest patsientidest. Tulemused olid sarnased ka teistes neoadjuvantravi uuringutes (vt lõik 5.1).

Perjeta kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on: ravieelne LVEF väärtus ≤ 50%; anamneesis südame paispuudulikkus; LVEF langus alla 50% eelneva trastuzumabi adjuvantravi ajal; või seisundid, mis võivad halvendada vasaku vatsakese funktsiooni, nagu ravile allumatu hüpertensioon, hiljuti põetud müokardiinfarkt, ravi vajav raske südame rütmihäire või eelnevalt saadud antratsükliini kumulatiivne annus > 360 mg/m2 (doksorubitsiini või selle ekvivalenti).

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni tuleb hinnata enne Perjeta-ravi alustamist ja ravi ajal (iga kolme tsükli järel metastaatilise haiguse korral ja iga kahe tsükli järel neoadjuvantravi puhul), tagamaks, et LVEF on normivahemiku piirides. Kui LVEF on < 40% või 40%...45%, mis on seotud langusega

≥ 10% punkti allapoole ravieelset väärtust, tuleb Perjeta ja trastuzumabi manustamine katkestada ja korrata LVEF määramist umbes 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veelgi langenud, tuleb tõsiselt kaaluda Perjeta ja trastuzumabi manustamise lõpetamist, välja arvatud juhul, kui individuaalne kasu patsiendile ületab riskid (vt lõik 4.2).

Enne Perjeta ja antratsükliini samaaegset kasutamist tuleb hoolega hinnata kardiaalset riski ning võrrelda seda iga patsiendi individuaalse meditsiinilise vajadusega. Uuringust TRYPHAENA on saadud piiratud hulgal ohutusandmeid Perjeta ja epirubitsiini järjestikuse või samaaegne manustamise kohta osana FEC-ravist (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kardiaalse ohutuse andmed uuringust BERENICE, kus patsiendid said järjestikust ravi kas epirubitsiini või doksorubitsiiniga, millele järgnes Perjeta ning trastuzumabi manustamine, olid kooskõlas neoadjuvantravi puhul eelnevalt saadud andmetega (vt lõik 4.8).

Pertuzumabi ja antratsükliinide farmakoloogilise toime põhjal võib nende ravimite samaaegsel kasutamisel oodata kardiaalse toksilisuse riski suurenemist võrreldes nende järjestikuse manustamisega, kuigi seda ei täheldatud uuringus TRYPHAENA. Selles uuringus said väikeses

kumulatiivses annuses epirubitsiini (st kuni 300 mg/m2) ainult varem kemoteraapiat mitte saanud isikud, kes ei saanud pärast operatsiooni täiendavat kemoteraapiat.

Infusioonireaktsioonid

Perjeta kasutamist on seostatud infusioonireaktsioonidega (vt lõik 4.8). Soovitatav on patsienti hoolikalt jälgida Perjeta esimese infusiooni ajal ja 60 minuti jooksul pärast seda ning järgnevate infusioonide ajal ja nendele järgneva 30...60 minuti jooksul. Kui tekib oluline infusiooniga seotud reaktsioon, tuleb infusiooni kiirust aeglustada või infusioon katkestada ning alustada sobivat ravi. Patsiendi seisundit tuleb hinnata ja patsienti hoolikalt jälgida kuni nähtude ja sümptomite täieliku taandumiseni. Ravi püsivat lõpetamist tuleb kaaluda raskete infusioonireaktsioonidega patsientidel. Vastav kliiniline hindamine peab põhinema eelneva reaktsiooni raskusel ja kõrvaltoime tõttu manustatud ravile reageerimisel (vt lõik 4.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaksia

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide tekke suhtes. Perjeta kliinilistes uuringutes on täheldatud rasket ülitundlikkust, kaasa arvatud anafülaksiat (vt lõik 4.8). Koheseks kasutamiseks peavad käepärast olema ravimid selliste reaktsioonide raviks, samuti elustamisvahendid. Perjeta-ravi tuleb püsivalt lõpetada NCI-CTCAE 4. raskusastme ülitundlikkusreaktsioonide (anafülaksia), bronhospasmi või ägeda respiratoorse distress-sündroomi tekkimise korral (vt lõik 4.2). Perjeta on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus pertuzumabi või ravimi mis tahes abiaine suhtes (vt lõik 4.3).

Febriilne neutropeenia

Perjeta, trastuzumabi ja dotsetakseeliga ravi saavatel patsientidel on suurem risk febriilse neutropeenia tekkeks kui platseebot, trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel, eriti esimese 3 ravitsükli jooksul (vt lõik 4.8). Metastaatilise rinnanäärmevähi uuringus CLEOPATRA oli neutrofiilide madalaim tase sarnane Perjeta-ravi ja platseebot saanud patsientidel. Perjeta’ga ravitud patsientidel täheldatud febriilse neutropeenia suurem esinemissagedus oli seotud limaskestapõletiku ja kõhulahtisuse suurema esinemissagedusega nendel patsientidel. Kaaluda tuleks limaskestapõletiku ja kõhulahtisuse sümptomaatilist ravi. Pärast dotsetakseeli ärajätmist ei kirjeldatud febriilse neutropeenia juhtusid.

Kõhulahtisus

Pertuzumab võib kutsuda esile raske kõhulahtisuse. Raske kõhulahtisuse tekkimisel tuleb alustada kõhulahtisuse vastast ravi ning kui ei saavutata seisundi paranemist, siis kaaluda pertuzumab-ravi katkestamist. Kui kõhulahtisus on taandunud, võib uuesti alustada ravi pertuzumabiga.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metastaatilise rinnanäärmevähi randomiseeritud keskse uuringu CLEOPATRA lisauuringus, kus osales 37 patsienti, ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid pertuzumabi ja trastuzumabi või pertuzumabi ja dotsetakseeli vahel. Lisaks ei ole ka populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ilmnenud koostoimeid pertuzumabi ja trastuzumabi või pertuzumabi ja dotsetakseeli vahel. Ravimkoostoimete puudumist kinnitasid neoadjuvantravi uuringust NEOSPHERE saadud farmakokineetilised andmed.

Neljas uuringus on hinnatud pertuzumabi toimet samaaegselt manustatud tsütotoksiliste ravimite, dotsetakseeli, gemtsitabiini, erlotiniibi ja kabetsitabiini farmakokineetikale. Puuduvad andmed võimalike farmakokineetiliste koostoimete kohta pertuzumabi ja nimetatud ravimite vahel. Nendes uuringutes oli pertuzumabi farmakokineetika võrreldav monoteraapia uuringutes täheldatuga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon

Rasestuda võivad naised peavad Perjeta-ravi ajal ja 6 kuud pärast Perjeta viimase annuse manustamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Pertuzumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Perjeta’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kuna inimese IgG eritub rinnapiima ning selle võimalik imendumine ja kahjulik toime lapsele ei ole teada, tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi, arvestades imetamise kasu lapsele ja Perjeta-ravi kasu naisele (vt lõik 5.2).

Fertiilsus

Pertuzumabi toime hindamiseks ei ole loomadega spetsiaalseid fertiilsusuuringuid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutest on saadud vaid väga piiratud hulgal andmeid kahjulike toimete riski kohta isaste loomade reproduktiivsüsteemile. Kahjulikke toimeid ei täheldatud pertuzumabi saanud seksuaalselt küpsetel emastel makaakidel.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kirjeldatud kõrvaltoimete alusel ei ole oodata Perjeta toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Infusiooniga seotud reaktsioonide korral ei ole soovitatav enne sümptomite taandumist juhtida autot ega töötada masinatega.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Perjeta ohutust on hinnatud enam kui 2000 patsiendil randomiseeritud uuringutes CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) ja TRYPHAENA (n=225) ning I faasi ja II faasi uuringutes, kus osalesid erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendid, kes said valdavalt ravi Perjeta’ga kombinatsioonis teiste antineoplastiliste ravimitega. Perjeta ohutus I ja II faasi uuringutes (kaasa arvatud uuringus BERENICE) oli üldiselt kooskõlas uuringutes CLEOPATRA, NEOSPHERE ja TRYPHAENA täheldatuga (koondatud tabelisse 1), kuigi kõige sagedasemate kõrvaltoimete esinemissagedus varieerus sõltuvalt sellest, kas Perjeta’t manustati monoteraapiana või koos antineoplastiliste ravimitega.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Keskses kliinilises uuringus CLEOPATRA said 408 patsienti vähemalt ühe Perjeta annuse kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 50%), mida täheldati Perjeta manustamisel kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga, olid kõhulahtisus, alopeetsia ja neutropeenia. Kõige sagedasemad NCI-CTCAE v. 3 3.-4. raskusastme kõrvaltoimed (> 10%) olid neutropeenia, febriilne neutropeenia ja leukopeenia ning kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid febriilne neutropeenia, neutropeenia ja kõhulahtisus. Raviga seotud suremus oli 1,2% Perjeta-ravi grupis ja 1,5% platseebogrupis ning surma põhjuseks olid peamiselt febriilne neutropeenia ja/või infektsioon.

Keskses uuringus CLEOPATRA teatati kõrvaltoimetest harvem pärast dotsetakseelravi lõpetamist. Pärast dotsetakseeli ärajätmist oli Perjeta ja trastuzumabi grupis kõrvaltoimete esinemissagedus < 10%, välja arvatud kõhulahtisus (28,1%), ülemiste hingamisteede infektsioon (18,3%), lööve (18,3%), peavalu (17,0%), väsimus (13,4%), nasofarüngiit (17,0%), asteenia (13,4%), sügelus (13,7%), liigesvalu (11,4%), iiveldus (12,7%), jäsemevalu (13,4%), seljavalu (12,1%) ja köha (12,1%).

Rinnanäärmevähi neoadjuvantravi

Neoadjuvantravi uuringus NEOSPHERE olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 50%), mida täheldati Perjeta manustamisel kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga, alopeetsia ja

neutropeenia. Kõige sagedasem NCI-CTCAE v. 3 3.-4. raskusastme kõrvaltoime (≥ 10%) oli neutropeenia.

Neoadjuvantravi uuringus TRYPHAENA, kui Perjeta’t manustati kombinatsioonis trastuzumabi ja FEC-raviga (5-fluorouratsiil, epirubitsiin, tsüklofosfamiid) 3 tsükli vältel, millele järgnes 3 ravitsüklit Perjeta, trastuzumabi ja dotsetakseeliga, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 50%) neutropeenia, kõhulahtisus ja iiveldus. Kõige sagedasemad NCI-CTCAE v. 3 3.-4. raskusastme kõrvaltoimed

(≥ 10%) olid neutropeenia, febriilne neutropeenia ja leukopeenia. Kui Perjeta’t manustati kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga kolme tsükli vältel pärast kolme tsüklit FEC-ravi (5-fluorouratsiil, epirubitsiin, tsüklofosfamiid), olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 50%) kõhulahtisus, iiveldus ja alopeetsia. Kõige sagedasemad NCI-CTCAE v. 3 3.-4. raskusastme kõrvaltoimed (≥ 10%) olid neutropeenia ja leukopeenia. Sarnaselt olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 50%) kõhulahtisus ja alopeetsia, kui Perjeta’t manustati kombinatsioonis TCH-ga (dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab) 6 tsükli vältel. Kõige sagedasemad NCI-CTCAE v. 3 3.-4. raskusastme kõrvaltoimed (≥ 10%) olid neutropeenia, febriilne neutropeenia, aneemia, leukopeenia ja kõhulahtisus. Rohkem kui 6 tsükli vältel neoadjuvantravina manustatud Perjeta ohutus ei ole tõestatud.

Uuringus BERENICE, kui Perjeta’t manustati kombinatsioonis trastuzumabi ja paklitakseeliga nelja tsükli vältel pärast nelja tsüklit iga kahe nädala järel manustatud doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi (lühemate manustamisintervallidega AC), olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 50%) iiveldus, kõhulahtisus, väsimus ja alopeetsia. Kõige sagedasem NCI-CTCAE (v.4) 3. ... 4. raskusastme kõrvaltoime (≥ 10%) oli neutropeenia. Kui Perjeta’t manustati kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga nelja tsükli vältel pärast nelja FEC-ravi tsüklit, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 50%) iiveldus, kõhulahtisus ja alopeetsia. Kõige sagedasemad NCI-CTCAE (v.4)

3. ... 4. raskusastme kõrvaltoimed (≥ 10%) olid febriilne neutropeenia ja kõhulahtisus. Uuringus BERENICE täheldatud üldine ohutusprofiil on kooskõlas uuringutes NEOSPHERE ja TRYPHAENA neoadjuvantravi puhul eelnevalt saadud andmetega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida täheldati keskses uuringus CLEOPATRA, kus Perjeta’t manustati kombinatsioonis dotsetakseeli ja trastuzumabiga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidele, ning neoadjuvantravi uuringutest NEOSPHERE ja TRYPHAENA, kus Perjeta’t manustati kombinatsioonis trastuzumabi ja kemoteraapiaga varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidele. Kuna Perjeta’t kasutatakse koos trastuzumabi ja kemoteraapiaga, on raske kindlaks teha kõrvaltoime põhjuslikku seost kindla ravimiga.

Allpool on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis ja organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Metastaatilise haiguse raviks või neoadjuvantravina Perjeta’t saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte^

^ Tabelis 1 on toodud uuringu CLEOPATRA kogu raviperioodi jooksul saadud (andmete kuupäev 11. veebruar 2014; Perjeta-ravi tsüklite arvu mediaan oli 24) ning uuringute NEOSPHERE (Perjeta-ravi tsüklite arvu mediaan oli 4 kõikide ravirühmade lõikes) ja TRYPHAENA (Perjeta-ravi tsüklite arvu mediaan oli 3...6 ravirühmade lõikes) neoadjuvantravi perioodi jooksul saadud koondandmed.

*Sealhulgas surmaga lõppenud kõrvaltoimed.

**Kolme uuringut hõlmava kogu raviperioodi jooksul.

†Välja arvatud febriilne neutropeenia, neutropeenia, leukopeenia, suurenenud pisaraeritus, interstitsiaalne kopsuhaigus, küünevalli põletik ja alopeetsia, kirjeldati kõiki selles tabelis loetletud kõrvaltoimeid ka vähemalt 1%-l Perjeta monoteraapia uuringutes osalenud patsientidest, kuigi neid ei peetud uurija poolt tingimata põhjuslikult Perjeta’ga seotuks. Väga sageli esinenud kõrvaltoimed (mida kirjeldati ≥ 10%-l Perjeta monoteraapiat saanud patsientidest) on tabelis varustatud märkega †.

° Ülitundlikkus-/anafülaktiline reaktsioon hõlmab terminite gruppi.

°° Infusioonireaktsioon/tsütokiini vabanemise sündroom hõlmab erinevaid termineid kindla aja jooksul, vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vasaku vatsakese düsfunktsioon

Metastaatilise rinnanäärmevähi keskses uuringus CLEOPATRA oli vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemissagedus uuringuravi ajal suurem platseeborühmas kui Perjeta-ravi rühmas (vastavalt 8,6% ja 6,6%). Sümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemissagedus oli samuti väiksem Perjeta-ravi rühmas (1,8% platseeborühmas vs. 1,5% Perjeta-ravi rühmas) (vt lõik 4.4). Neoadjuvantravi uuringus NEOSPHERE, kus patsiendid said neoadjuvantravina 4 tsüklit Perjeta’t, oli LVD esinemissagedus (kogu raviperioodi jooksul) suurem Perjeta’t, trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud rühmas (7,5%) kui trastuzumabi ja dotsetakseeliga ravitud rühmas (1,9%). Perjeta- ja trastuzumab-ravi rühmas täheldati ühte sümptomaatilise LVD juhtu.

Neoadjuvantravi uuringus TRYPHAENA oli LVD esinemissagedus (kogu raviperioodi jooksul) 8,3% Perjeta pluss trastuzumabi ja FEC-ravi rühmas (millele järgnes Perjeta pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamine), 9,3% Perjeta pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli rühmas ning 6,6% Perjeta ja TCH kombinatsiooni rühmas. Sümptomaatilise LVD (südame paispuudulikkuse) esinemissagedus oli 1,3% FEC-ravi järgselt kasutatud Perjeta pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli rühmas (välja arvatud patsient, kellel tekkis sümptomaatiline LVD FEC-ravi ajal enne Perjeta pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli saamist) ning samuti 1,3% Perjeta ja TCH kombinatsiooni rühmas. Sümptomaatilist LVD-d ei täheldatud ühelgi patsiendil rühmas, kes said Perjeta’t pluss trastuzumabi ja FEC-ravi, millele järgnes Perjeta pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamine.

Uuringu BERENICE neoadjuvantravi perioodil oli NYHA III/IV klassi sümptomaatilise LVD (kongestiivne südamepuudulikkus vastavalt NCI-CTCAE v.4) esinemissagedus 1,5% rühmas, kus lühemate manustamisintervallidega doksorubitsiinile ja tsüklofosfamiidile (AC) järgnes Perjeta pluss trastuzumabi ja paklitakseeli manustamine. Sümptomaatilist LVD-d ei esinenud ühelgi patsiendil (0%) rühmas, kus FEC-ravile järgnes Perjeta manustamine kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga. Asümptomaatilise LVD (väljutusfraktsiooni vähenemine vastavalt NCI-CTCAE v.4) esinemissagedus oli 7% rühmas, kus lühemate manustamisintervallidega AC-le järgnes Perjeta pluss trastuzumabi ja paklitakseeli manustamine, ning 3,5% rühmas, kus FEC-ravile järgnes Perjeta pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamine.

Infusioonireaktsioonid

Metastaatilise rinnanäärmevähi keskses uuringus CLEOPATRA määratleti infusioonireaktsiooni kui igasugust juhtumit, mida kirjeldatakse kui ülitundlikkust, anafülaktilist reaktsiooni, ägedat

infusiooniga seotud reaktsiooni või tsütokiinide vabanemise sündroomi, mis tekib infusiooni ajal või infusiooniga samal päeval. Keskses uuringus CLEOPATRA manustati Perjeta esialgne annus päev enne trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamist, võimaldamaks Perjeta’ga seotud reaktsioonide hindamist. Esimesel päeval, kui manustati ainult Perjeta’t, oli infusioonireaktsioonide üldine esinemissagedus platseebogrupis 9,8% ja Perjeta-ravi grupis 13,2%, kusjuures enamik infusioonireaktsioone olid kerged või mõõdukad. Kõige sagedasemad Perjeta-ravi grupis täheldatud

infusioonireaktsioonid (≥ 1,0%) olid palavik, külmavärinad, väsimus, peavalu, asteenia, ülitundlikkus ja oksendamine.

Teise ravitsükli ajal, kui kõiki ravimeid manustati samal päeval, olid kõige sagedasemad Perjeta-ravi

grupis täheldatud infusioonireaktsioonid (≥ 1,0%) väsimus, maitsehäired, ülitundlikkus ravimi suhtes, lihasvalu ja oksendamine (vt lõik 4.4).

Neoadjuvantravi uuringutes NEOSPHERE ja TRYPHAENA manustati Perjeta’t samal päeval teiste uuringuravimitega kõikide tsüklite puhul. Infusioonireaktsioonide esinemus oli kooskõlas sellega, mida täheldati uuringus CLEOPATRA tsüklite puhul, kus Perjeta’t manustati samal päeval trastuzumabi ja dotsetakseeliga, kusjuures enamik reaktsioone olid kerged või mõõdukad.

Ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaksia

Metastaatilise rinnanäärmevähi keskses uuringus CLEOPATRA oli uurija kirjeldatud ülitundlikkus-/anafülaktiliste reaktsioonide üldine esinemissagedus kogu raviperioodi jooksul platseebogrupis 9,3% ja Perjeta-ravi grupis 11,3%, millest vastavalt 2,5% ja 2,0% olid NCI-CTCAE 3.-4. raskusastme kõrvaltoimed. Kokku kahel patsiendil platseebogrupis ja neljal patsiendil Perjeta-ravi grupis tekkisid kõrvaltoimed, mida kirjeldati uurija poolt kui anafülaksiat (vt lõik 4.4). Üldiselt olid enamik ülitundlikkusreaktsioone kerge või keskmise raskusega ning taandusid peale ravi. Uuritava ravi muutmise põhjal hinnati, et enamik reaktsioone on tekkinud dotsetakseeli infusioonide tagajärjel.

Neoadjuvantravi uuringutes NEOSPHERE ja TRYPHAENA oli ülitundlikkus-/anafülaktiliste reaktsioonide esinemus kooskõlas uuringus CLEOPATRA täheldatuga. Uuringus NEOSPHERE tekkis anafülaksia kahel patsiendil Perjeta ja dotsetakseeliga ravitud patsientide rühmas. Uuringus TRYPHAENA oli ülitundlikkuse/anafülaksia üldine esinemissagedus suurim Perjeta- ja TCH-ravi rühmas (13,2%), millest 2,6% olid NCI-CTCAE v.3 3.-4. raskusastme reaktsioonid.

Febriilne neutropeenia

Keskses uuringus CLEOPATRA tekkis suuremal osal mõlema ravigrupi patsientidest vähemalt üks leukopeeniline kõrvaltoime (63,0%-l patsientidest Perjeta-ravi grupis ja 58,3%-l platseebogrupis), millest enamus olid neutropeenilised kõrvaltoimed. Febriilne neutropeenia tekkis 13,7%-l Perjeta-ravi saanud patsientidest ja 7,6%-l platseebot saanud patsientidest. Mõlemas ravigrupis oli febriilse neutropeeniaga patsientide arv suurim esimese ravitsükli puhul, mis seejärel vähenes pidevalt. Febriilse neutropeenia suuremat esinemissagedust täheldati mõlemas ravirühmas Aasia päritolu patsientidel võrreldes teiste rasside esindajatega või teistest geograafilistest piirkondadest pärit patsientidega. Aasia päritolu patsientide seas oli febriilse neutropeenia esinemissagedus suurem Perjeta-ravi grupis (25,8%) võrreldes platseebogrupiga (11,3%).

Uuringus NEOSPHERE tekkis febriilne neutropeenia 8,4% patsientidest, kes said neoadjuvantravina Perjeta’t, trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes 7,5%-ga trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel. Uuringus TRYPHAENA tekkis febriilne neutropeenia 17,1% patsientidest, kes said neoadjuvantravi Perjeta + TCH-ga, ning 9,3% patsientidest, kes said FEC-ravi järgselt neoadjuvantravina Perjeta’t, trastuzumabi ja dotsetakseeli. Uuringus TRYPHAENA oli febriilse neutropeenia esinemissagedus suurem patsientidel, kes said kuus tsüklit Perjeta-ravi, võrreldes kolm tsüklit Perjeta-ravi saanud patsientidega, sõltumata manustatud kemoteraapiast. Nagu uuringus CLEOPATRA, täheldati ka mõlemas neoadjuvantravi uuringus neutropeenia ja febriilse neutropeenia suuremat esinemissagedust Aasia päritolu patsientide seas võrreldes teiste patsientidega. Uuringus NEOSPHERE tekkis febriilne neutropeenia 8,3% Aasia päritolu patsientidest, kes said neoadjuvantravina Perjeta’t, trastuzumabi ja dotsetakseeli, ning 4,0% Aasia päritolu patsientidest, kes said neoadjuvantravina trastuzumabi ja dotsetakseeli.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC13

Toimemehhanism

Perjeta on rekombinantne inimesele omaseks muudetud monoklonaalne antikeha, mille toime on suunatud spetsiifiliselt inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori (HER2) valgu ekstratsellulaarse dimerisatsiooni domääni (alamdomään II) vastu ning mis seeläbi blokeerib HER2 ligandist sõltuva heterodimerisatsiooni teiste HER perekonna liikmetega (sh EGFR, HER3 ja HER4). Selle tulemusena pärsib Perjeta ligandi poolt aktiveeritud intratsellulaarset signaali ülekannet kahe peamise signaali ülekande raja kaudu, milleks on mitogeen-aktiveeritud proteiin-(MAP)-kinaas ja fosfoinositiid-3-kinaas (PI3K). Nende signaali ülekande radade inhibeerimine võib viia vastavalt raku kasvu seiskumiseni ja apoptoosi tekkeni. Lisaks vahendab Perjeta antikeha-sõltuvat rakulist tsütotoksilisust (ingl antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Kui Perjeta üksinda pärssis inimese kasvajarakkude proliferatsiooni, siis Perjeta kombineerimisel trastuzumabiga tugevnes oluliselt kasvajavastane toime HER2-üleekspressiooniga kasvaja ksenografti loommudelites.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perjeta efektiivsust HER2-positiivse rinnanäärmevähi ravis toetavad randomiseeritud III faasi võrdlusuuring metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel ning kaks II faasi uuringut (üks ühe uuringugrupiga metastaatilise rinnanäärmevähi uuring ja üks neoadjuvantravi randomiseeritud võrdlusuuring).

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Perjeta kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga

CLEOPATRA (WO20698) on mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebo-kontrollitud III faasi kliiniline uuring, kus osales 808 HER2-positiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud mitteresetseeritava rinnanäärmevähiga patsienti. Uuringusse ei kaasatud kliiniliselt oluliste südame riskifaktoritega patsiente (vt lõik 4.4). Kuna ajumetastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud, puuduvad andmed Perjeta toime kohta ajumetastaasidele. Väga vähesel hulgal andmeid on saadud mitteresetseeritava lokaalselt retsidiveerunud haigusega patsientide kohta. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama platseebot + trastuzumabi + dotsetakseeli või Perjeta’t + trastuzumabi + dotsetakseeli.

Perjeta’t ja trastuzumabi manustati standardannustes 3-nädalaste intervallide järel. Patsiendid said Perjeta’t ja trastuzumabi kuni haiguse progresseerumiseni, nõusoleku tagasivõtmiseni või ravimatu toksilisuse tekkimiseni. Dotsetakseeli manustati esialgse annusena 75 mg/m2 veeniinfusiooni teel iga kolme nädala järel vähemalt 6 tsükli jooksul. Kui algannus oli hästi talutav, võidi dotsetakseeli annust uurija äranägemisel suurendada 100 mg/m2-ni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (ingl progression-free survival, PFS), mida hindas sõltumatu hindamiskogu (ingl independent review facility, IRF) ja mida määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse progresseerumise või surma (mis tahes põhjusel) kuupäevani, kui surm tekkis 18 nädala jooksul pärast viimast kasvaja hindamist. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS), PFS (uurija hinnatud), objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), ravivastuse kestus ja aeg haigusnähtude süvenemiseni vastavalt FACT B elukvaliteedi küsimustikule.

Ligikaudu pooltel kummagi ravigrupi patsientidest oli hormoonretseptor-positiivne kasvaja (määratleti kui östrogeenretseptor (ER)-positiivset ja/või progesteroonretseptor (PgR)-positiivset) ning ligikaudu pooled kummagi ravigrupi patsientidest olid saanud eelnevat adjuvant- või neoadjuvantravi. Enamus nendest patsientidest olid eelnevalt saanud antratsükliinravi ning 11% kõikidest patsientidest olid eelnevalt saanud trastuzumabi. Kokku 43% mõlema ravigrupi patsientidest olid eelnevalt saanud kiiritusravi. Patsientide uuringueelne keskmine LVEF oli 65,0% (vahemik 50...88%) mõlemas grupis.

Tabelis 2 on uuringust CLEOPATRA saadud efektiivsuse tulemuste kokkuvõte. Perjeta-ravi grupis demonstreeriti sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseebogrupiga. Uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse tulemused olid sarnased sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse tulemustega.

Tabel 2 Efektiivsustulemuste kokkuvõte uuringust CLEOPATRA

*Esmane progressioonivaba elulemuse analüüs, vaheandmete kuupäev 13. mai 2011.

**Üldise elulemuse lõplik analüüs, andmete kuupäev 11. veebruar 2014.

***Parima üldise ravivastusega patsiendid (RECIST’i abil kinnitatud CR või PR).

†Hinnatud patsientidel, kellel oli parim üldine ravivastus (CR või PR).

^ Objektiivse ravivastuse määr ja ravivastuse kestus põhinevad sõltumatu hindamiskogu poolt antud hinnangul.

Ühesuguseid tulemusi täheldati eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alagruppides, sh geograafilise piirkonna kihitamisfaktorite ja eelneva adjuvant-/neoadjuvantravi või de novo metastaatilise rinnanäärmevähi põhjal jaotatud alagruppides (vt joonis 1). Post hoc analüüs näitas, et eelnevalt trastuzumabi saanud patsientidel (n = 88) oli sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud

progressioonivaba elulemuse riski suhtarv HR=0,62 (95% CI 0,35, 1,07) võrreldes väärtusega 0,60 (95% CI 0,43, 0,83) patsientidel, kes olid saanud eelnevat ravi, mis ei sisaldanud trastuzumabi

(n = 288).

Joonis 1 Sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemus patsientide alagruppide järgi

Üldise elulemuse lõplik analüüs viidi läbi siis, kui 389 patsienti olid surnud (221 platseeborühmas ja 168 Perjeta-ravi rühmas). Püsisid statistiliselt oluliselt paremad üldise elulemuse tulemused Perjeta-ravi rühmas, mida täheldati ka eelnevalt üldise elulemuse vaheanalüüsi põhjal (mis viidi läbi üks aasta pärast esmast analüüsi) (HR 0,68, p = 0,0002 logaritmiline astaktest). Keskmine aeg surmani oli 40,8 kuud platseeborühmas ja 56,5 kuud Perjeta-ravi rühmas (vt tabel 2, joonis 2).

Joonis 2 Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver

HR= riski suhtarv; CI= usaldusvahemik; Pla= platseebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= dotsetakseel.

FACT-B TOI PFB skooride järgi hinnatud tervisega seotud elukvaliteedi osas ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulisi erinevusi.

Täiendavad toetavad kliiniliste uuringute andmed

BO17929 – metastaatilise rinnanäärmevähi ühe uuringugrupiga uuring

BO17929 oli II faasi mitterandomiseeritud uuring, kus osalesid metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kelle kasvaja oli trastuzumab-ravi ajal progresseerunud. Perjeta- ja trastuzumab-ravi tulemusena saavutati ravivastuse määr 24,2%; veel 25,8% patsientidest saavutas haiguse stabiliseerumise, mis püsis vähemalt 6 kuud. See näitab, et Perjeta on toimiv pärast haiguse progresseerumist trastuzumabi kasutamise ajal.

Rinnanäärmevähi neoadjuvantravi

Neoadjuvantravi puhul loetakse lokaalselt levinud ja põletikuline rinnanäärmevähk kõrge riskiga vähkideks hoolimata hormoonretseptori staatusest. Varajases staadiumis rinnanäärmevähi puhul tuleb riski hindamisel arvesse võtta kasvaja suurust, diferentseerumise astet, hormoonretseptori staatust ja lümfisõlme metastaase.

Rinnanäärmevähi neoadjuvantravi näidustus põhineb tõestatud patoloogilise täieliku ravivastuse määra paranemisel ning haigusvaba elulemuse paranemise tendentsil, mis siiski ei tõesta ega mõõda täpselt kasu, mis puutub pikaajalistesse tulemustesse, nagu üldine elulemus või haigusvaba elulemus.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE on Perjeta II faasi mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud kontrollitud uuring, kus osales 417 esmakordselt diagnoositud, varajases staadiumis, põletikulise või lokaalselt

kaugelearenenud HER2-positiivse rinnavähiga (T2-4d; primaarne kasvaja > 2 cm läbimõõduga) täiskasvanud naispatsienti, kes ei olnud saanud eelnevat ravi trastuzumabiga, kemoteraapiat ega kiiritusravi. Uuringusse ei kaasatud metastaasidega, kahepoolse rinnanäärmevähiga, kliiniliselt oluliste kardiaalsete riskifaktoritega (vt lõik 4.4) või LVEF < 55% patsiente. Enamik patsiente olid alla 65-aastased.

Patsiendid randomiseeriti saama ühte järgmistest neoadjuvantravi skeemidest 4 tsüklit enne operatsiooni:

•Trastuzumab pluss dotsetakseel

•Perjeta pluss trastuzumab ja dotsetakseel

•Perjeta pluss trastuzumab

•Perjeta pluss dotsetakseel.

Randomiseerimine stratifitseeriti rinnanäärmevähi tüübi (opereeritav, lokaalselt levinud või põletikuline) ja ER- või PgR-positiivsuse järgi.

Perjeta’t manustati intravenoosselt algannuses 840 mg, millele järgnes 420 mg manustamine iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustati intravenoosselt algannuses 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel. Dotsetakseeli manustati intravenoosselt algannuses

75 mg/m2, millele järgnes 75 mg/m2 või 100 mg/m2 manustamine (taluvuse korral) iga 3 nädala järel. Pärast operatsiooni said kõik patsiendid kolm tsüklit 5-fluorouratsiili (600 mg/m2), epirubitsiini

(90 mg/m2), tsüklofosfamiidi (600 mg/m2) (FEC) intravenoosselt iga kolme nädala järel ning trastuzumabi intravenooselt iga kolme nädala järel kuni ühe raviaasta täitumiseni. Patsiendid, kes said enne operatsiooni ainult Perjeta’t pluss trastuzumabi, said pärast operatsiooni nii FEC-ravi kui dotsetakseeli.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patoloogilise täieliku ravivastuse (pCR) määr rinnanäärmes (ypT0/is). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid kliinilise ravivastuse määr, rinda säästva operatsiooni määr (ainult T2-3 kasvajad), haigusvaba elulemus (DFS) ja PFS. Täiendavad uurivad pCR määrad sisaldasid lümfisõlmede staatust (ypT0/isN0 ja ypT0N0).

Demograafilised andmed olid hästi tasakaalustatud (vanuse mediaan oli 49...50 aastat, enamik olid valge rassi esindajad (71%)) ning kõik patsiendid olid naised. Kokku 7%-l patsientidest oli põletikuline rinnanäärmevähk, 32%-l lokaalselt levinud rinnanäärmevähk ja 61%-l opereeritav rinnanäärmevähk. Umbes pooltel iga ravirühma patsientidest oli hormoonretseptor-positiivne haigus (määratleti kui ER- ja/või PgR-positiivsust).

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 3. Perjeta’t pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel täheldati pCR määra (ypT0/is) statistiliselt olulist paranemist võrreldes trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidega (45,8% vs. 29,0%, p-väärtus = 0,0141). Hoolimata pCR definitsioonist täheldati tulemuste sarnast mustrit. pCR määra erinevus on tõenäoliselt tõlgendatav pikaajaliste tulemuste kliiniliselt oluliseks erinevuseks ning seda toetavad positiivsed PFS (HR 0,69, 95% CI 0,34, 1,40) ja DFS muutused (HR 0,60, 95% CI 0,28; 1,27).

Hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide alarühmas (6% pCR erinevus rinnas) olid pCR määrad ning samuti Perjeta toime ulatus (Perjeta pluss trastuzumab ja dotsetakseel võrreldes trastuzumabi ja dotsetakseeli saavate patsientidega) väiksemad kui hormoonretseptor-negatiivsete kasvajatega patsientidel (26,4% pCR erinevus rinnas). pCR määrad olid sarnased opereeritava versus lokaalselt levinud haigusega patsientidel. Kindlate järelduste tegemiseks oli põletikulise rinnanäärmevähiga patsiente liiga vähe, kuid pCR määr oli kõrgem Perjeta’t plus trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA on II faasi mitmekeskuseline randomiseeritud kliiniline uuring, kus osales 225 HER2-positiivse lokaalselt levinud, opereeritava või põletikulise rinnanäärmevähiga (T2-4d; primaarne kasvaja > 2 cm läbimõõduga) täiskasvanud naispatsienti, kes ei olnud saanud eelnevat ravi

trastuzumabiga, kemoteraapiat ega kiiritusravi. Uuringusse ei kaasatud metastaasidega, kahepoolse rinnanäärmevähiga, kliiniliselt oluliste kardiaalsete riskifaktoritega (vt lõik 4.4) või LVEF < 55% patsiente. Enamik patsiente olid alla 65-aastased. Patsiendid randomiseeriti saama ühte kolmest neoadjuvantravi skeemist enne operatsiooni:

•3 tsüklit FEC-ravi, millele järgnes 3 tsüklit dotsetakseeli, mida mõlemat manustati koos Perjeta ja trastuzumabiga.

•3 tsüklit ainult FEC-ravi, millele järgnes 3 tsüklit dotsetakseeli, millega samaaegselt manustati trastuzumabi ja Perjeta’t.

•6 tsüklit TCH-ravi kombinatsioonis Perjeta’ga.

Randomiseerimine stratifitseeriti rinnanäärmevähi tüübi (opereeritav, lokaalselt levinud või põletikuline) ja ER- ja/või PgR-positiivsuse järgi.

Perjeta’t manustati intravenoosselt algannuses 840 mg, millele järgnes 420 mg manustamine iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustati intravenoosselt algannuses 8 mg/kg, millele järgnes

6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel. FEC-ravi (5-fluorouratsiil [500 mg/m2], epirubitsiini [100 mg/m2], tsüklofosfamiidi [600 mg/m2]) manustati intravenoosselt iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Dotsetakseeli manustati algannuses 75 mg/m2 veeniinfusiooni teel võimalusega suurendada annust uuringuarsti äranägemisel 100 mg/m2-ni, kui algannus oli hästi talutav. Kuid Perjeta ja TCH kombinatsiooni rühmas manustati dotsetakseeli intravenoosselt annuses 75 mg/m2 (annuse suurendamine ei olnud lubatud) ja karboplatiini (AUC 6) intravenoosselt iga kolme nädala järel. Pärast operatsiooni said kõik patsiendid trastuzumabi kuni ühe raviaasta täitumiseni.

Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli kardiaalne ohutus uuringu neoadjuvantravi perioodil. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid pCR määr rinnanäärmes (ypT0/is), DFS, PFS ja OS.

Demograafilised andmed olid rühmade vahel hästi tasakaalustatud (vanuse mediaan oli 49...50 aastat, enamik olid valge rassi esindajad [77%]) ning kõik patsiendid olid naised. Kokku 6%-l patsientidest oli põletikuline rinnanäärmevähk, 25%-l lokaalselt levinud rinnanäärmevähk ja 69%-l opereeritav rinnanäärmevähk. Umbes pooltel iga ravirühma patsientidest oli ER- ja/või pGR-positiivne haigus.

Võrreldes avaldatud andmetega pertuzumabi sarnaste raviskeemide kohta, täheldati kõigis kolmes ravirühmas kõrget pCR määra (vt tabel 3). Hoolimata kasutatud pCR definitsioonist täheldati tulemuste sarnast mustrit. Hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide alarühmas (vahemik 46,2...50,0%) olid pCR määrad madalamad kui hormoonretseptor-negatiivsete kasvajatega patsientidel (vahemik 65,0...83,8%).

pCR määrad olid sarnased opereeritava ja lokaalselt levinud haigusega patsientidel. Kindlate järelduste tegemiseks oli põletikulise rinnanäärmevähiga patsiente liiga vähe.

Tabel 3 NEOSPHERE (WO20697) ja TRYPHAENA (BO22280): efektiivsuse ülevaade (ravikavatsuslik populatsioon)

1.Ühe valimi binoomjaotuse 95% CI Pearson-Clopperi meetodit kasutades.

2.Ravi Perjeta+trastuzumabi+dotsetakseeliga ja Perjeta+trastuzumabiga võrreldakse trastuzumabi+dotsetakseeliga, samal ajal kui ravi Perjeta+dotsetakseeliga võrreldakse Perjeta+trastuzumabi+dotsetakseeliga.

3.Kahe ravivastuse määra erinevuse ligikaudne 95% CI Hauck-Andersoni meetodit kasutades.

4.Cochran-Mantel-Haenszeli testi p-väärtus Simesi paljususe korrektsiooniga.

5.Kliiniline ravivastus kirjeldab patsiente, kelle parim üldine ravivastus neoadjuvantravi perioodil on CR või PR (primaarses vähikoldes).

BERENICE (WO29217)

BERENICE on mitterandomiseeritud avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline II faasi uuring, kus osales 401 HER2-positiivse lokaalselt levinud, põletikulise või varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsienti (primaarne kasvaja > 2 cm läbimõõduga või lümfisõlmede haaratus).

Uuringus BERENICE oli kaks paralleelset patsientide rühma. Patsiendid, kes olid sobivad saama neoadjuvantravi trastuzumabi pluss antratsükliini/taksaani sisaldava kemoteraapiaga, määrati saama ühte kahest alltoodud skeemist enne operatsiooni järgmiselt:

•kohort A – 4 tsüklit iga kahe nädala järel manustatavat lühemate manustamisintervallidega doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi, millele järgnes 4 tsüklit Perjeta’t kombinatsioonis trastuzumabi ja paklitakseeliga;

•kohort B – 4 tsüklit FEC-ravi, millele järgnes 4 tsüklit Perjeta’t kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga.

Pärast operatsiooni said kõik patsiendid Perjeta’t ja trastuzumabi intravenoosselt iga 3 nädala järel kuni ühe raviaasta täitumiseni.

BERENICE uuringu esmane tulemusnäitaja oli kardioloogiline ohutus uuringu neoadjuvantsel perioodil. Kardioloogilise ohutuse esmane tulemusnäitaja, st NYHA III ja IV klassi LVD ning kahaneva LVEF esinemissagedus, olid kooskõlas varasemate neoadjuvantravi andmetega (vt lõik 4.8).

Immunogeensus

Keskses uuringus CLEOPATRA osalenud patsiente testiti mitmetel ajahetkedel Perjeta vastu tekkinud ravimivastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) suhtes. ADAde suhtes olid positiivsed 3,3% (13/389) Perjeta’ga ravitud patsientidest ja 6,7% (25/372) platseebot saanud patsientidest. Nendest

38 patsiendist mitte ühelgi ei tekkinud raskeid (NCI-CTCAE 4. raskusastme) infusiooni- või ülitundlikkusreaktsioone (anafülaksia), mis olid kindlasti seotud ADAdega. Uuringu BERENICE neoadjuvantravi osas olid ADAde suhtes positiivsed 0,3% (1/383) Perjeta’ga ravitud patsientidest. Sellel patsiendil ei esinenud anafülaktilisi ega ülitundlikkusreaktsioone. Kuid I ja II faasi uuringutes tekkisid kahel Perjeta’ga ravitud patsiendil 366-st (0,5%) 3. raskusastme ülitundlikkusreaktsioonid, mis olid seotud tuvastatud ADAdega. Praegu puuduvad piisavad andmed, et hinnata ADA toimeid trastuzumabi ja dotsetakseeliga kombinatsioonis manustatud Perjeta efektiivsusele.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Perjeta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi andmetega, mis olid saadud erinevates kliinilistes (I, II ja III faasi) uuringutes osalenud ja erinevat tüüpi kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega patsientidelt, kes olid saanud Perjeta’t monoteraapiana või osana kombinatsioonravist annustes 2...25 mg/kg, manustatuna iga 3 nädala järel 30...60 minutit kestva veeniinfusiooni teel.

Imendumine

Perjeta’t manustatakse veeniinfusiooni teel. Muid manustamisteid ei ole uuritud.

Jaotumine

Kõikide kliiniliste uuringute lõikes oli tüüpilise patsiendi tsentraalne (Vc) ja perifeerne (Vp) jaotusruumala vastavalt 3,11 liitrit ja 2,46 liitrit.

Biotransformatsioon

Perjeta metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad lagundatakse peamiselt katabolismi teel.

Eritumine

Perjeta keskmine kliirens (CL) oli 0,235 liitrit/päevas ja keskmine poolväärtusaeg 18 päeva.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Soovitatud annusevahemiku piirides oli Perjeta farmakokineetika lineaarne.

Eakad patsiendid

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud Perjeta farmakokineetika olulist erinevust alla 65-aastaste (n=306) ning 65-aastaste ja vanemate (n=175) patsientide vahel.

Neerukahjustusega patsiendid

Perjeta’ga ei ole läbi viidud spetsiaalset uuringut neerukahjustusega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli Perjeta plasmatase kerge (kreatiniini kliirens [CLcr] 60...90 ml/min, N=200) ja mõõduka (CLcr 30...60 ml/min, N=71) neerukahjustuse korral sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CLcr üle 90 ml/min, N=200) täheldatuga. Erinevate kreatiniini kliirensi väärtuste puhul (27...244 ml/min) ei täheldatud seost kreatiniini kliirensi ja Perjeta plasmataseme vahel.

Muud patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ei ilmnenud ravimi farmakokineetika erinevusi vanuse, soo ja etnilise kuuluvuse (jaapanlased versus mittejaapanlased) põhjal. Kliirensit mõjutavateks kõige olulisemateks ühismuutujateks olid albumiini algtase ja rasvavaba kehamass. Kliirens vähenes kõrgema albumiini algtasemega patsientidel ja suurenes suurema rasvavaba kehamassiga patsientidel. Kuid Perjeta soovitatud annuse ja manustamisskeemi puhul läbi viidud sensitiivsusanalüüsid näitasid, et nimetatud kahe ühismuutuja väga kõrgetel väärtustel puudus oluline mõju püsiseisundi eesmärkkontsentratsioonide saavutamisele, mis oli leitud prekliinilistes kasvaja ksenografti mudelites. Seetõttu ei ole nende ühismuutujate põhjal vaja Perjeta annust kohandada.

Uuringust NEOSPHERE saadud pertuzumabi farmakokineetilised andmed on kooskõlas eelneva populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal prognoosituga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Pertuzumabi toime hindamiseks ei ole loomadega spetsiaalseid fertiilsusuuringuid teostatud. Makaakidega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringu põhjal ei saa teha lõplikku järeldust kahjulike toimete kohta isasloomade reproduktiivorganitele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud on läbi viidud tiinete makaakidega (19.-50. tiinuspäevani), kellele manustati algannusena 30...150 mg/kg, millele järgnes 10...100 mg/kg annuste manustamine iga kahe nädala tagant. Nende annuste manustamise tulemusena saavutati kliiniliselt olulised plasma väärtused, mis Cmax põhjal ületasid 2,5...20-kordselt inimestele soovitatavat annust. Pertuzumabi intravenoosne manustamine 19.-50. tiinuspäevani (organogeneesi perioodil) oli embrüotoksiline, kusjuures embrüo-loote surma annusest sõltuvat suurenemist täheldati 25.-70. tiinuspäevani. Embrüo-loote surma esinemissagedus moodustas 33%, 50% ja 85% tiinete emaste ahvide puhul, kes said kahe nädala tagant pertuzumabi annuses vastavalt 10, 30 ja 100 mg/kg (mis Cmax põhjal ületasid 2,5...20-kordselt inimestele soovitatavat annust). Keiserlõike ajal 100. tiinuspäeval tuvastati pertuzumabi kõikides annuserühmades looteveevähesust, vähenenud kopsude ja neerude suhtelist kaalu ning neerude hüpoplaasia mikroskoopilisi tunnuseid, mis on kooskõlas neerude arengupeetusega. Lisaks täheldati kooskõlas loote kasvupeetusega ka looteveevähesuse tagajärjel tekkinud kopsude hüpoplaasiat (1/6 30 mg/kg ja 1/2 100 mg/kg grupis), vatsakeste vaheseina defekte (1/6 30 mg/kg grupis), õhukest vatsakeste seina (1/2 100 mg/kg grupis) ja väiksemaid skeleti väärarenguid (välised – 3/6 30 mg/kg grupis). Kõikides ravirühmades moodustas pertuzumabi plasmatase järglastel

100. tiinuspäeval 29...40% ravimi tasemest ema seerumis.

Makaakidel oli pertuzumabi kord nädalas intravenoosne manustamine annustes kuni 150 mg/kg üldiselt hästi talutav. 15 mg/kg ja suuremate annuste puhul täheldati vahelduvat kergekujulist raviga seotud kõhulahtisust. Makaakide alamrühmas põhjustas ravimi pikaajaline manustamine

(7...26 iganädalast annust) raskekujulise sekretoorse kõhulahtisuse episoode. Kõhulahtisuse korral kasutati toetavat ravi (välja arvatud eutanaasia ühel loomal 50 mg/kg annuse rühmas), kaasa arvatud veenisisest vedelikravi.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Histidiin

Sahharoos

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2Sobimatus

Perjeta sobimatust polüvinüülkloriidist (PVC) või mitte-PVC polüolefiinist (sh polüetüleenist) pakenditega ei ole täheldatud. Perjeta lahjendamiseks ei tohi kasutada glükoosi (5%) lahust, sest ravim on sellistes lahustes keemiliselt ja füüsikaliselt ebastabiilne.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Lahjendatud lahus

Ravimi kasutamisaegnet keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul

temperatuuril 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi

temperatuuril 2°C kuni 8°C välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

14 ml lahust sisaldav (butüülkummist) korgiga (I tüüpi klaasist) viaal.

Pakendis 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Perjeta ei sisalda ühtegi konservanti. Seetõttu peab olema ettevaatlik, et tagada valmistatud infusioonilahuse steriilsus ning lahuse peab valmistama tervishoiutöötaja.

Perjeta on ainult ühekordseks kasutamiseks ja seda manustatakse veeniinfusiooni teel.

Viaali ei tohi loksutada. 14 ml Perjeta kontsentraati tuleb viaalist välja tõmmata ja lahjendada 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust sisaldavas PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis. Pärast lahjendamist peaks 1 ml lahust sisaldama ligikaudu 3,02 mg pertuzumabi (840 mg/278 ml) esialgse annuse manustamiseks, kui vaja on kahte viaali, ja ligikaudu 1,59 mg pertuzumabi (420 mg/264 ml) säilitusannuse manustamiseks, kui vaja on ühte viaali.

Lahuse segamiseks tuleb kotti ettevaatlikult pöörata, et vältida vahu teket.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse korral ei tohi lahust kasutada. Pärast infusioonilahuse valmistamist tuleb see manustada kohe (vt lõik 6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/813/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. märts 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu