Picato (ingenol mebutate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - D06BX02

Geel tuleb tuubist pigistada sõrmeotsale ja määrida ühtlaselt üle kogu ravipiirkonna ning lasta kuivada 15 minutit. Ühe tuubi sisu tuleb kasutada ühel 25 cm2 suurusel ravipiirkonnal.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kaela raviks:

Kui üle poole ravitavast piirkonnast asub kaela ülaosas, tuleb näo- ja peanaha puhul kasutada annustamisel Picato 150 μg/g geeli. Kui üle poole ravitavast piirkonnast asub kaela alaosas, tuleb rindkere ja jäsemete puhul kasutada annustamisel Picato 500 μg/g geeli .

Kui näo või peanahaga ravitakse samaaegselt muud piirkonda kehatüvel või jäsemetel, tuleb patsientidele meelde tuletada, et nad veenduksid, et kasutavad õige kontsentratsiooniga ravimit. Tuleb olla ettevaatlik, et Picato 500 μg/g geeli ei kantaks näole või peanahale, kuna sel juhul võivad sageneda naha lokaalsed reaktsioonid.

Patsientidele tuleb selgitada, et nad peavad kohe pärast Picato pealekandmist seebi ja veega käsi pesema, pesta tuleb ka lokaalsete pealekandmiste vahepeal, kui patsient kasutab erineva kontsentratsiooniga ravimeid. Käte ravimise korral tuleb pesta ainult geeli pealekandmiseks kasutatud sõrmeotsa.

Ravipiirkonna pesemist ja puudutamist tuleb vältida 6 tunni jooksul pärast Picato pealekandmist. Pärast selle aja möödumist võib ravitavat piirkonda pesta pehmetoimelise seebi ja veega.

Picatot ei tohi peale kanda kohe pärast duši all käimist või vähem kui 2 tunni jooksul enne magamaminekut.

Ravipiirkonda ei tohi pärast Picato pealekandmist katta oklusiivse sidemega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kokkupuude silmadega

Kokkupuude silmadega võib põhjustada keemilist konjunktiviiti ja sarvkesta põletust. Patsiendid peavad pärast geeli pealekandmist ja ravipiirkonna puudutamist alati hoolikalt käsi pesema, et vältida geeli soovimatut sattumist silmadesse. Juhusliku kokkupuute korral loputada silmi kohe rohke veega ja patsient peab pöörduma arsti poole niipea kui võimalik. Pärast silmade juhuslikku kokkupuutumist Picatoga on tõenäoline silma kahjustuste teke, nt silmavalu, silmalau turse ja silmaümbruse turse (vt lõik 4.8).

Allaneelamine

Picatot ei tohi alla neelata. Juhusliku allaneelamise korral peab patsient jooma rohkesti vett ja pöörduma arsti poole.

Üldine

Picato pealekandmist ei soovitata enne, kui nahk on paranenud mis tahes eelnenud ravimpreparaadi kasutamisest või kirurgilisest ravist. Picatot ei tohi kanda lahtistele haavadele ega vigastatud nahale, kus nahabarjäär on kahjustatud.

Picatot ei tohi kasutada silmade läheduses, ninasõõrmete sisepinnal, kõrvade sisepinnal ega huultel.

Paiksed nahareaktsioonid

Pärast Picato kandmist nahale on tõenäoline paiksete nahareaktsioonide, nt erüteemi, ketendumise/kestendamise ja kooriku teke (vt lõik 4.8). Paiksed nahareaktsioonid on mööduvad ja esinevad harilikult 1 päeva jooksul ravi alustamisest ning saavutavad suurima intensiivsuse kuni

1 nädal pärast ravikuuri lõpetamist. Paiksed nahareaktsioonid harilikult taanduvad 2 nädala jooksul ravi alustamisest näo- ja peanahapiirkondade ravimisel ning 4 nädala jooksul ravi alustamisest rindkerel ja jäsemetel. Ravivastust ei ole võimalik adekvaatselt hinnata, kuni paiksed nahareaktsioonid on taandunud.

Kokkupuude päikesekiirgusega

On tehtud uuringuid ultraviolettkiirguse mõju hindamiseks nahale pärast ingenoolmebutaatgeeli (100 µg/g) ühe- ja mitmekordset pealekandmist. Ingenoolmebutaatgeeli kasutamisel ei täheldatud valguse võimalikku ärritavat või allergilist mõju. Haiguse olemuse tõttu tuleb siiski vältida või minimeerida liigset kokkupuudet päikesevalgusega (sh päevituslambid ja solaariumid).

Keratoakantoom

Turuletulekujärgses kliinilises uuringus on teatatud keratoakantoomi tekkest nahapiirkonnas, kus ravimit on kasutatud, mõne nädala kuni mõne kuu jooksul pärast ingenoolmebutaatgeeli kasutamist (vt lõik 5.1). Tervishoiutöötajad peavad patsiente teavitama, et need oleksid ravipiirkonda tekkida võivate kahjustuste suhtes tähelepanelikud ja pöörduksid nende tekkimisel viivitamatult arsti poole.

Aktiinilise keratoosi ravi

Aktiinilise keratoosi puhul kliiniliselt ebatüüpiliste kahjustuste või pahaloomulise kasvaja kahtluse korral tuleb sobiva ravi määramiseks võtta biopsia.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Koostoimet süsteemselt imenduvate ravimpreparaatidega peetakse ebatõenäoliseks, kuna Picato ei imendu süsteemselt.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ingenoolmebutaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud vähest toksilisust embrüole/lootele (vt lõik 5.3). Risk ingenoolmebutaadiga kutaanset ravi saavatele inimestele arvatakse olevat ebatõenäoline, kuna Picato ei imendu süsteemselt. Ettevaatusmeetmena on parem vältida Picato kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei ole oodata, kuna Picato ei ole süsteemselt imenduv. Imetavat ema tuleks hoiatada, et tema vastsündinu/imik ei tohi ravitud piirkonnaga füüsiliselt kokku puutuda 6 tunni jooksul pärast Picato pealekandmist.

Fertiilsus

Ingenoolmebutaadiga ei ole tehtud fertiilsuse uuringuid.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Picatol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed on paiksed nahareaktsioonid, sh erüteem, ketendumine/kestendamine, kooriku teke, paistetus, vesivillide/pustulite teke ning erosioon/haavandumine ingenoolmebutaatgeeli pealekandmiskohal, vt MedDRA termineid tabelis 1. Pärast ingenoolmebutaadi pealekandmist tekkis enamikul patsientidel (> 95%) üks või mitu paikset nahareaktsiooni. Näo- ja peanaha ravimisel on esinenud infektsiooni manustamiskohal.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on näidatud Picatoga, 150 μg/g või 500 μg/g, kokkupuute tulemused 499 aktiinilise keratoosiga patsiendil, keda raviti neljas vehiikliga kontrollitud III faasi uuringus, millesse kaasati kokku 1002 patsienti ja turustamisjärgsed aruanded. Patsiente raviti paikselt (piirkonda pindalaga

25 cm2) Picatoga kontsentratsioonis 150 μg/g või 500 μg/g või vehiikliga üks kord ööpäevas vastavalt kolmel või kahel järjestikusel päeval.

Allpool toodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside ja anatoomilise asukoha järgi.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgnevalt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Iga esinemissageduse rühma puhul esitatakse kõrvaltoimed tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside järgi

*: Manustamiskoha paistetus näol ja peanahal võib kanduda silmapiirkonda

**: Juhuslik kokkupuude silmadega: turustamisjärgselt on teatatud keemilisest konjunktiviidist ja sarvkesta põletusest seoses ravimi juhusliku sattumisega silma (silmade kokkupuute ennetamise kohta vt lõigud 4.2 ja 4.4)

***: Sealhulgas põletustunne manustamiskohal.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paikseid nahareaktsioone, mida esines sagedusega > 1% nii näol/peanahal kui ka rindkerel/jäsemetel, esines vastavalt järgmiste sagedustega: erüteem manustamiskohal (94% ja 92%), manustamiskoha eksfoliatsioon (85% ja 90%), manustamiskoha korbatamine (80% ja 74%), manustamiskoha paistetus (79% ja 64%), vesivillid manustamiskohal (13% ja 20%), pustulid manustamiskohal (43% ja 23%) ja erosioon manustamiskohal (31% ja 25%).

Raskeid paikseid nahareaktsioone esines näol ja peanahal 29% esinemissagedusega ning rindkerel ja jäsemetel 17% esinemissagedusega. Raskeid paikseid nahareaktsioone, mida esines nii näol/peanahal kui ka rindkerel/jäsemetel sagedusega > 1%, esines vastavalt järgmiste sagedustega: erüteem manustamiskohal (24% ja 15%), manustamiskoha eksfoliatsioon (9% ja 8%), manustamiskoha korbatamine (6% ja 4%), manustamiskoha paistetus (5% ja 3%) ja pustulid manustamiskohal (5% ja 1%).

Pikaajaline järelkontroll

57. päevaks täieliku paranemise saavutanud 198 patsienti (kellest 184 raviti Picatoga ja 14 raviti vehiikliga) jälgiti veel 12 kuud. Teises uuringus randomiseeriti 329 patsienti, keda esialgu raviti näo- /peanaha krüoteraapiaga, kolme nädala möödumisel kasutama 150 μg/g Picatot (n = 158) või vehiiklit (n = 150) 3 päeva jooksul samas piirkonnas. 149 patsienti Picato rühmast ja 140 vehiikli rühmast jälgiti 12 kuu jooksul. Hilisemas uuringus raviti 450 patsienti esialgu 150 μg/g Picatoga ja nendest 134 patsiendi randomiseeriti osalema 150 μg/g Picato teises ravikuuris ning patsiente jälgiti ravimi esmasest manustamisest 12 kuu jooksul.

Need tulemused ei muutnud Picato ohutusprofiili (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Picato üleannustamisel võib paiksete nahareaktsioonide esinemissagedus suureneda. Üleannustamise ravi seisneb kliiniliste sümptomite ravis.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibiootikumid ja kemoterapeutikumid dermatoloogiliseks kasutamiseks, muud kemoterapeutikumid, ATC-kood: D06BX02.

Toimemehhanism

Ingenoolmebutaadi toimemehhanism aktiinilise keratoosi ravis tuleb veel täielikult välja selgitada. In vivo ja in vitro mudelid on näidanud ingenoolmebutaadi kahest toimemehhanismi: 1) paikse kahjustuse rakkude surma esilekutsumine ja 2) põletikulise reaktsiooni ergutamine, mida iseloomustab proinflammatoorsete tsütokiinide ja kemokiinide paikne tootmine ning immunokompetentsete rakkude infiltratsioon.

Farmakodünaamilised toimed

Kahest kliinilisest uuringust ingenoolmebutaadi bioloogilise toime kohta saadud tulemused on näidanud, et selle paikne manustamine tekitas epidermise nekroosi ja ulatusliku põletikulise reaktsiooni nii ravitud nahapiirkonna epidermises kui ka dermise pealmises kihis, ning neis domineerisid infiltreerivad T-rakud, neutrofiilid ja makrofaagid. Harva esines dermise nekroosi. Ravitud piirkondade nahabiopsiate geeniekspressiooni profiilid näitavad põletikuliste reaktsioonide olemasolu ja reageerimist haavade tekkimisele, mis on kooskõlas ka histoloogiliste hindamiste tulemustega.

Ravitud naha mitteinvasiivne uurimine konfokaalse peegelmikroskoobiga näitas, et ingenoolmebutaadi toimel tekkinud nahamuutused olid pöörduvad ning et kõik mõõdetud parameetrid normaliseerusid peaaegu täielikult 57. päevaks pärast ravi, mida toetavad ka kliinilised tulemused ja loomkatsed.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kolmel järjestikusel päeval näo- või peanahale kantud Picato 150 μg/g efektiivsust ja ohutust uuriti kahes topeltpimedas vehiikliga kontrollitud kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud 547 täiskasvanud patsienti. Samuti uuriti kahel järjestikusel päeval rindkerele ja jäsemetele kantud Picato 500 μg/g efektiivsust ja ohutust kahes topeltpimedas vehiikliga kontrollitud kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud 458 täiskasvanud patsienti. Patsiendid jätkasid uuringus osalemist 8-nädalase järelkontrolli perioodi jooksul, mil nad naasid kliinikusse vaatluste ja ravimi ohutusseire läbiviimiseks. Efektiivsust, mida mõõdeti täieliku ja osalise paranemise esinemissagedusega, aga ka keskmise vähenemisega protsentides, hinnati 57. päeval (vt tabel 2).

Patsientidel oli 4 kuni 8 kliiniliselt tüüpilist, nähtavat, diskreetset, mittehüperkeratootilist, mittehüpertroofilist aktiinilise keratoosi kahjustust 25 cm2 suuruses näo- või peanahal või rindkerel või jäsemetel paiknevas ühtses ravipiirkonnas. Igal kavakohasel annustamispäeval kanti uuritavat geeli kogu ravipiirkonnale.

Ravisoostumuse määr oli suur, kuna 98% patsientidest osales uuringus lõpuni.

Uuringus osalevate patsientide vanus oli 34 kuni 89 aastat (keskmiselt 64 ja 66 aastat vastavalt ravimi kahele toimeainekogusele) ning 94% oli Fitzpatricku I, II või III nahatüüp.

57. päevaks oli täieliku ja osalise paranemise esinemissagedus Picatoga ravitud patsientide hulgas suurem kui patsientidel, keda raviti vehiikelgeeliga (p < 0,001). Aktiinilise keratoosi kahjustuste vähenemisprotsendi mediaan oli ingenoolmebutaadiga ravitud grupil suurem kui vehiiklit kasutaval grupil (vt tabel 2).

Tabel 2. Täieliku ja osalise paranemise esinemissagedus ja aktiinilise keratoosi kahjustuste vähenemisprotsendi (%) mediaan

a Täieliku paranemise esinemissagedust määratleti nende patsientide osakaaluna, kelle ravipiirkonnas polnud

ühtki (st null) kliiniliselt nähtavat aktiinilise keratoosi kahjustust.

b Osalise paranemise esinemissagedust määratleti nende patsientide osakaaluna, kellel paranes 75% või rohkem lähtevisiidil registreeritud aktiinilise keratoosi kahjustustest.

c Aktiinilise keratoosi kahjustuste vähenemisprotsendi (%) mediaan võrreldes lähtevisiidil registreerituga. d p < 0,001; võrreldes vehiikliga, kasutati logistilist regressiooni ning tunnused mudelis olid ravi, uuring ja anatoomiline asukoht.

Efektiivsuse tase varieerus erinevate anatoomiliste asukohtade lõikes. Igas asukohas olid täieliku ja osalise paranemise esinemissagedused ingenoolmebutaadiga ravitud rühmas suuremad kui vehiikliga ravitud rühmas (vt tabeleid 3 ja 4).

Tabel 3. 57. päevaks täieliku ja osalise paranemise näol ja peanahal saavutanud uuringus osalejate arv ja osakaal (95% usaldusvahemik)

Tabel 4. 57. päevaks täieliku ja osalise paranemise rindkerel ja jäsemetel saavutanud uuringus osalejate arv ja osakaal (95% usaldusvahemik)

a Muude hulka kuuluvad õlg, selg, säär.

Picato 150 μg/g 3-päevase või Picato 500 μg/g 2-päevase ravikuuri ohutust hinnati kuni 57. päevani, enamik esinenud kõrvaltoimetest ja paiksetest nahareaktsioonidest olid kerge kuni mõõduka raskusastmega ja kõik paranesid ilma tüsistusteta.

Picatot saavatel patsientidel täheldati statistiliselt olulisi positiivseid erinevusi patsiendi teatatud ravitulemustes võrreldes vehiikelgeeli saavate patsientidega. Ingenoolmebutaati saavates gruppides täheldati kõrgemaid keskmisi patsiendi üldrahulolu skoore, mis näitavad suuremat üldrahulolu võrreldes vehiiklit saavate gruppidega (p < 0,001), mõõdetuna ravimiga rahulolu küsimustikuga (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication – TSQM).

Pikaajaline efektiivsus

Viidi läbi kolm pikaajalist, 1 aasta kestnud prospektiivset vaatlus- ja jätku-uuringut jätkuva efektiivsuse hindamiseks ravipiirkonnas aktiinilise keratoosi kahjustuste taastekke seirega ning Picato ravi saanud patsientide ohutuse hindamiseks. Ühes uuringus olid patsiendid, kelle näo- või peanahka raviti kolme päeva jooksul geeliga Picato 150 µg/g, ning kahes uuringus olid patsiendid, kelle rindkere või jäsemeid raviti kahe päeva jooksul geeliga Picato 500 µg/g. Ainult need patsiendid, kelle ravipiirkond paranes III faasi uuringute lõpuks (57. päevaks) täielikult, sobisid pikaajalisse jätku-uuringusse. Patsiente jälgiti 12 kuu jooksul iga 3 kuu järel (vt tabelit 5).

Tabel 5. Aktiinilise keratoosi kahjustuste taastekke esinemissagedus

a Taastekke esinemissagedus on Kaplan-Meieri (KM) hinnang uuringu teataval visiidikuupäeval, väljendatud protsentides (95% usaldusvahemik). Taasteket määratleti mis tahes kindlaks tehtud aktiinilise keratoosi kahjustuse esinemisena varem ravitud piirkonnas patsientidel, kellel saavutati eelnenud III faasi uuringute käigus 57. päevaks täielik paranemine.

b Iga patsiendi kahjustustepõhist taastekke esinemissagedust määratleti 12. kuul esinevate aktiinilise keratoosi kahjustuste arvu ning eelnenud III faasi uuringute lähtevisiidil esinenud kahjustuste arvu suhtena. c Neist uuringus osalejatest oli 38 saanud eelnevat ravi vehiikelkontrolliga III faasi uuringus ja 38 uuringus osalejat oli varem saanud ravi kontrollimata III faasi uuringus.

Lamerakk-kartsinoomiks arenemise oht

Uuringu lõpus (57. päeval) oli aktiinilise keratoosi kliinilistes uuringutes ingenoolmebutaatgeeliga lamerakk-kartsinoomi esinemissagedus ravitud piirkonnas võrreldav ingenoolmebutaatgeeliga ravitud patsientidel (0,3%, 3 patsienti 1165-st) ja vehiikliga ravitud patsientidel (0,3%, 2 patsienti 632-st).

Kolmes pikaajalises, 1 aasta kestnud prospektiivses vaatlus- ja jätku-uuringus ei esinenud ravipiirkonnas lamerakk-kartsinoomi ühelgi patsiendil (0 patsienti 184-st, keda varem raviti ingenoolmebutaatgeeliga).

Kogemused rohkem kui ühe ravikuuriga

Topeltpimedas vehiikliga kontrollitud uuringus manustati kuni kaks 150 μg/g Picato ravikuuri 450 patsiendile, kellel oli 4…8 AK kahjustust näo- või peanaha 25 cm2 ravipiirkonnas. Patsiendid, kellel ravipiirkonnas esimese 8-nädalase ravikuuri jooksul kõik AK kahjustused täielikult ei kadunud, randomiseeriti osalema teises Picato või vehiikliga ravikuuris. Patsiendid, kellel esimese ravikuuri toimel kahjustused täielikult kadusid, käisid järelkontrollil 26. ja 44. nädalal ja kui kahjustused ravipiirkonnas taastekkisid, randomiseeriti nad osalema teises ravikuuris. Kõigil patsientidel hinnati efektiivsust 8 nädalat pärast randomiseerimist. Esimene ravikuur, mis oli avatud, andis tulemuseks

kahjustuste täieliku kadumise määra 62% (277/450). Randomiseeritud ja pimemenetlusega teise ravikuuri tulemused on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Kahjustuste täielik kaduminea ravipiirkonnas 8 nädalat pärast randomiseerimist ja

12. kuul

a Täieliku paranemise esinemissagedust määratleti nende patsientide osakaaluna, kelle ravipiirkonnas polnud

ühtki (st null) kliiniliselt nähtavat aktiinilise keratoosi kahjustust.

b Cochran-Mantel-Haenszeli test, mis võrdles Picato 150 μg/g geeli vehiikliga, arvestades anatoomilist piirkonda (näo-/peanahk) ja riiki.

c Patsiendid, kellel esimene ravikuur ei viinud kõigi AK kahjustuste täieliku kadumiseni ravipiirkonnas. d Patsiendid, kellel esimene ravikuur viis kahjustuste täieliku kadumiseni, aga kellel kahjustused ravipiirkonnas taastekkisid kas 26. või 44. nädalal.

Näo- ja peanaha aktiiniline keratoos, järjestikune kasutamine pärast krüoteraapiat

Kahe haruga uuringus randomiseeriti 329 näo- või peanaha AK-ga täiskasvanud patsienti 150 μg/g Picato geeliga või vehiikliga ravirühma 3 nädalat pärast ravipiirkonna kõigi nähtavate kahjustuste krüoteraapiat. Uuringusse värvati patsiendid, kellel oli ühtses ravipiirkonnas 4 kuni 8 kliiniliselt tüüpilist, nähtavat, diskreetset mittehüpertroofilist ja mittehüperkeratootilist AK kahjustust 25 cm2.

Üksteist nädalat pärast lähtevisiiti, st 8 nädalat pärast Picato geeli või vehiikli kasutamist, oli täieliku paranemise esinemissagedus Picato geeli rühma randomiseeritud patsientide hulgas 61% ja vehiikli rühma patsientide hulgas 49%. 12. kuul olid täieliku paranemise esinemissagedused neis rühmades vastavalt 31% ja 19%. AK kahjustuste arvu vähenemise protsent Picato rühmas oli 11. nädalal 83% ja 12. kuul 57% ning vehiikli rühmas oli see 11. nädalal 78% ja 12. kuul 42%. AK kahjustuste keskmine arv Picato rühmas oli lähtevisiidil 5,7, 11. nädalal 0,8 ja 12. kuul 0,9, võrreldes vehiikli rühma samade aegade väärtustega 5,8, 1,0 ja 1,2.

Uuringu ohutusalased tulemused olid võrreldavad monoteraapiana kasutatava 150 μg/g Picato geeli ohutusprofiiliga.

Kogemused suurema ala ravimisega

Topeltpimedas, vehiikliga kontrollitud uuringus süsteemse kokkupuute hindamiseks kanti geeli Picato 500 μg/g neljast tuubist 100 cm2 suurusele ühtsele ravipiirkonnale üks kord ööpäevas kahel järjestikusel päeval. Tulemused näitasid, et süsteemset imendumist ei toimu.

Picato 500 μg/g oli hästi talutav, kui seda kanti ühtsele 100 cm2 suurusele ravipiirkonnale rindkerel ja jäsemetel.

Topeltpimedas vehiikliga kontrollitud uuringus kanti rindkerel ja jäsemetel esinevate AK-ga patsientidele 600 μg/g ingenoolmebutaatgeeli sisaldavat uuringuravimit 250 cm2 suurusele nahapiirkonnale üks kord päevas kahel, kolmel või neljal järjestikusel päeval. Uuring hõlmas suurt gruppi raske päikesepõletusega patsiente. 163-st uuringus osalenud ingenoolmebutaatgeeli sisaldava uuringuravimiga ravitud patsiendist 12 teatasid 16 nahakasvaja juhust ravipiirkonnas (1 lamerakk kartsinoom, 1 Boweni tõbi ja 14 keratoakantoomi), võrreldes 0 juhuga 61 vehiikelravimi kasutaja hulgas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Picatoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta aktiinilise keratoosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Eakad

Ingenoolmebutaatgeeliga läbi viidud aktiinilise keratoosi kliiniliste uuringute käigus Picatoga ravitud 1165-st patsiendist olid 656 patsienti (56%) 65-aastased ja vanemad ning 241 patsienti (21%) olid 75-aastased ja vanemad. Üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses nooremate ja eakamate patsientide vahel ei täheldatud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ingenoolmebutaadi ja selle metaboliitide süsteemset farmakokineetilist profiili ei ole inimestel iseloomustatud, kuna puudub määratav täisvere kontsentratsioon pärast kutaanset manustamist.

Imendumine

Geeli Picato 500 μg/g kandmisel neljast tuubist 100 cm2 suurusele piirkonnale aktiinilise keratoosiga patsientide käevarre dorsaalosal üks kord ööpäevas kahel järjestikusel päeval süsteemset imendumist alumisel avastamispiiril (0,1 ng/ml) ega kõrgemal ei täheldatud.

In vitro uuringu tulemused näitavad, et ingenoolmebutaat ei inhibeeri ega indutseeri inimese tsütokroom P450 isovorme.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mittekliinilised ohutusuuringud näitavad, et ingenoolmebutaatgeeli kutaanne manustamine on hästi talutav, võimalikud nahaärritused on pöörduvad ja selle süsteemse toksilisuse oht on ebaoluline, kui järgida soovitatud kasutustingimusi.

Rottidel ei seostatud ingenoolmebutaati mõjudega loote arengule, kui seda manustati intravenoosselt annustes kuni 5 µg/kg päevas (30 µg/m2 päevas). Küülikutel ei tekkinud suuremaid anomaaliaid. Ravitud emasloomade loodetes täheldati väiksemaid loote anomaaliaid või variatsioone annuse

1 µg/kg päevas (12 µg/m2 päevas) korral.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

isopropüülalkohol

hüdroksüetüültselluloos sidrunhappe monohüdraat naatriumtsitraat bensüülalkohol puhastatud vesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Tuubid tuleb pärast esmast avamist ära visata.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuselised lamineeritud tuubid, mille sisepinna moodustab suure tihedusega polüetüleeni (HDPE) kiht ja barjäärikiht on alumiiniumist. Korgid on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE).

Picato 150 μg/g geel on saadaval karbis, mis sisaldab 3 tuubi, igas tuubis on 0,47 g geeli.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

LEO Laboratories Ltd.

285 Cashel Road

Crumlin, Dublin 12

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/796/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Manustamisviis

Ühe tuubi sisu katab ravipiirkonna pindalaga 25 cm2 (nt 5 cm x 5 cm). Tuub on ainult ühekordseks kasutamiseks ja tuleb pärast kasutamist ära visata (vt lõik 6.6).

Geel tuleb tuubist pigistada sõrmeotsale ja määrida ühtlaselt üle kogu ravipiirkonna ning lasta kuivada 15 minutit. Ühe tuubi sisu tuleb kasutada ühel 25 cm2 suurusel ravipiirkonnal.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kaela raviks:

Kui üle poole ravitavast piirkonnast asub kaela ülaosas, tuleb näo- ja peanaha puhul kasutada annustamisel Picato 150 μg/g geeli. Kui üle poole ravitavast piirkonnast asub kaela alaosas, tuleb rindkere ja jäsemete puhul kasutada annustamisel Picato 500 μg/g geeli.

Kui näo või peanahaga ravitakse samaaegselt muud piirkonda kehatüvel või jäsemetel, tuleb patsientidele meelde tuletada, et nad veenduksid, et kasutavad õige kontsentratsiooniga ravimit. Tuleb olla ettevaatlik, et Picato 500 μg/g geeli ei kantaks näole või peanahale, kuna sel juhul võivad sageneda naha lokaalsed reaktsioonid.

Patsientidele tuleb selgitada, et nad peavad kohe pärast Picato pealekandmist seebi ja veega käsi pesema, pesta tuleb ka lokaalsete pealekandmiste vahepeal, kui patsient kasutab erineva kontsentratsiooniga ravimeid. Käte ravimise korral tuleb pesta ainult geeli pealekandmiseks kasutatud sõrmeotsa.

Ravipiirkonna pesemist ja puudutamist tuleb vältida 6 tunni jooksul pärast Picato pealekandmist. Pärast selle aja möödumist võib ravitavat piirkonda pesta pehmetoimelise seebi ja veega.

Picatot ei tohi peale kanda kohe pärast duši all käimist või vähem kui 2 tunni jooksul enne magamaminekut.

Ravipiirkonda ei tohi pärast Picato pealekandmist katta oklusiivse sidemega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kokkupuude silmadega

Kokkupuude silmadega võib põhjustada keemilist konjunktiviiti ja sarvkesta põletust. Patsiendid peavad pärast geeli pealekandmist ja ravipiirkonna puudutamist alati hoolikalt käsi pesema, et vältida geeli soovimatut sattumist silmadesse. Juhusliku kokkupuute korral loputada silmi kohe rohke veega ja patsient peab pöörduma arsti poole niipea kui võimalik. Pärast silmade juhuslikku kokkupuutumist Picatoga on tõenäoline silma kahjustuste teke, nt silmavalu, silmalau turse ja silmaümbruse turse (vt lõik 4.8).

Allaneelamine

Picatot ei tohi alla neelata. Juhusliku allaneelamise korral peab patsient jooma rohkesti vett ja pöörduma arsti poole.

Üldine

Picato pealekandmist ei soovitata enne, kui nahk on paranenud mis tahes eelnenud ravimpreparaadi kasutamisest või kirurgilisest ravist. Picatot ei tohi kanda lahtistele haavadele ega vigastatud nahale, kus nahabarjäär on kahjustatud.

Picatot ei tohi kasutada silmade läheduses, ninasõõrmete sisepinnal, kõrvade sisepinnal ega huultel.

Paiksed nahareaktsioonid

Pärast Picato kandmist nahale on tõenäoline paiksete nahareaktsioonide, nt erüteemi, ketendumise/kestendamise ja kooriku teke (vt lõik 4.8). Paiksed nahareaktsioonid on mööduvad ja esinevad harilikult 1 päeva jooksul ravi alustamisest ning saavutavad suurima intensiivsuse kuni

1 nädal pärast ravikuuri lõpetamist. Paiksed nahareaktsioonid harilikult taanduvad 2 nädala jooksul ravi alustamisest näo- ja peanahapiirkondade ravimisel ning 4 nädala jooksul ravi alustamisest rindkerel ja jäsemetel. Ravivastust ei ole võimalik adekvaatselt hinnata, kuni paiksed nahareaktsioonid on taandunud.

Kokkupuude päikesekiirgusega

On tehtud uuringuid ultraviolettkiirguse mõju hindamiseks nahale pärast ingenoolmebutaatgeeli (100 µg/g) ühe- ja mitmekordset pealekandmist. Ingenoolmebutaatgeeli kasutamisel ei täheldatud valguse võimalikku ärritavat või allergilist mõju. Haiguse olemuse tõttu tuleb siiski vältida või minimeerida liigset kokkupuudet päikesevalgusega (sh päevituslambid ja solaariumid).

Keratoakantoom

Turuletulekujärgses kliinilises uuringus on teatatud keratoakantoomi tekkest nahapiirkonnas, kus ravimit on kasutatud, mõne nädala kuni mõne kuu jooksul pärast ingenoolmebutaatgeeli kasutamist (vt lõik 5.1). Tervishoiutöötajad peavad patsiente teavitama, et need oleksid ravipiirkonda tekkida võivate kahjustuste suhtes tähelepanelikud ja pöörduksid nende tekkimisel viivitamatult arsti poole.

Aktiinilise keratoosi ravi

Aktiinilise keratoosi puhul kliiniliselt ebatüüpiliste kahjustuste või pahaloomulise kasvaja kahtluse korral tuleb sobiva ravi määramiseks võtta biopsia.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Koostoimet süsteemselt imenduvate ravimpreparaatidega peetakse ebatõenäoliseks, kuna Picato ei imendu süsteemselt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ingenoolmebutaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud vähest toksilisust embrüole/lootele (vt lõik 5.3). Risk ingenoolmebutaadiga kutaanset ravi saavatele inimestele arvatakse olevat ebatõenäoline, kuna Picato ei imendu süsteemselt. Ettevaatusmeetmena on parem vältida Picato kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei ole oodata, kuna Picato ei ole süsteemselt imenduv. Imetavat ema tuleks hoiatada, et tema vastsündinu/imik ei tohi ravitud piirkonnaga füüsiliselt kokku puutuda 6 tunni jooksul pärast Picato pealekandmist.

Fertiilsus

Ingenoolmebutaadiga ei ole tehtud fertiilsuse uuringuid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Picatol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed on paiksed nahareaktsioonid, sh erüteem, ketendumine/kestendamine, kooriku teke, paistetus, vesivillide/pustulite teke ning erosioon/haavandumine ingenoolmebutaatgeeli pealekandmiskohal, vt MedDRA termineid tabelis 1. Pärast ingenoolmebutaadi pealekandmist tekkis enamikul patsientidel (> 95%) üks või mitu paikset nahareaktsiooni. Näo- ja peanaha ravimisel on esinenud infektsiooni manustamiskohal.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on näidatud Picatoga, 150 μg/g või 500 μg/g, kokkupuute tulemused 499 aktiinilise keratoosiga patsiendil, keda raviti neljas vehiikliga kontrollitud III faasi uuringus, millesse kaasati kokku 1002 patsienti ja turustamisjärgsed aruanded. Patsiente raviti paikselt (piirkonda pindalaga

25 cm2) Picatoga kontsentratsioonis 150 μg/g või 500 μg/g või vehiikliga üks kord ööpäevas vastavalt kolmel või kahel järjestikusel päeval.

Allpool toodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside ja anatoomilise asukoha järgi.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgnevalt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Iga esinemissageduse rühma puhul esitatakse kõrvaltoimed tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed MedDRA-organsüsteemi klasside järgi

*: Manustamiskoha paistetus näol ja peanahal võib kanduda silmapiirkonda

**: Juhuslik kokkupuude silmadega: turustamisjärgselt on teatatud keemilisest konjunktiviidist ja sarvkesta põletusest seoses ravimi juhusliku sattumisega silma (silmade kokkupuute ennetamise kohta vt lõigud 4.2 ja 4.4)

***: Sealhulgas põletustunne manustamiskohal.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paikseid nahareaktsioone, mida esines sagedusega > 1% nii näol/peanahal kui ka rindkerel/jäsemetel, esines vastavalt järgmiste sagedustega: erüteem manustamiskohal (94% ja 92%), manustamiskoha eksfoliatsioon (85% ja 90%), manustamiskoha korbatamine (80% ja 74%), manustamiskoha paistetus (79% ja 64%), vesivillid manustamiskohal (13% ja 20%), pustulid manustamiskohal (43% ja 23%) ja erosioon manustamiskohal (31% ja 25%).

Raskeid paikseid nahareaktsioone esines näol ja peanahal 29% esinemissagedusega ning rindkerel ja jäsemetel 17% esinemissagedusega. Raskeid paikseid nahareaktsioone, mida esines nii näol/peanahal kui ka rindkerel/jäsemetel sagedusega > 1%, esines vastavalt järgmiste sagedustega: erüteem manustamiskohal (24% ja 15%), manustamiskoha eksfoliatsioon (9% ja 8%), manustamiskoha korbatamine (6% ja 4%), manustamiskoha paistetus (5% ja 3%) ja pustulid manustamiskohal (5% ja 1%).

Pikaajaline järelkontroll

57. päevaks täieliku paranemise saavutanud 198 patsienti (kellest 184 raviti Picatoga ja 14 raviti vehiikliga) jälgiti veel 12 kuud. Teises uuringus randomiseeriti 329 patsienti, keda esialgu raviti näo- /peanaha krüoteraapiaga, kolme nädala möödumisel kasutama 150 μg/g Picatot (n = 158) või vehiiklit (n = 150) 3 päeva jooksul samas piirkonnas. 149 patsienti Picato rühmast ja 140 vehiikli rühmast jälgiti 12 kuu jooksul. Hilisemas uuringus raviti 450 patsienti esialgu 150 μg/g Picatoga ja nendest 134 patsiendi randomiseeriti osalema 150 μg/g Picato teises ravikuuris ning patsiente jälgiti ravimi esmasest manustamisest 12 kuu jooksul.

Need tulemused ei muutnud Picato ohutusprofiili (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Picato üleannustamisel võib paiksete nahareaktsioonide esinemissagedus suureneda. Üleannustamise ravi seisneb kliiniliste sümptomite ravis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibiootikumid ja kemoterapeutikumid dermatoloogiliseks kasutamiseks, muud kemoterapeutikumid, ATC-kood: D06BX02.

Toimemehhanism

Ingenoolmebutaadi toimemehhanism aktiinilise keratoosi ravis tuleb veel täielikult välja selgitada. In vivo ja in vitro mudelid on näidanud ingenoolmebutaadi kahest toimemehhanismi: 1) paikse kahjustuse rakkude surma esilekutsumine ja 2) põletikulise reaktsiooni ergutamine, mida iseloomustab proinflammatoorsete tsütokiinide ja kemokiinide paikne tootmine ning immunokompetentsete rakkude infiltratsioon.

Farmakodünaamilised toimed

Kahest kliinilisest uuringust ingenoolmebutaadi bioloogilise toime kohta saadud tulemused on näidanud, et selle paikne manustamine tekitas epidermise nekroosi ja ulatusliku põletikulise reaktsiooni nii ravitud nahapiirkonna epidermises kui ka dermise pealmises kihis, ning neis domineerisid infiltreerivad T-rakud, neutrofiilid ja makrofaagid. Harva esines dermise nekroosi. Ravitud piirkondade nahabiopsiate geeniekspressiooni profiilid näitavad põletikuliste reaktsioonide olemasolu ja reageerimist haavade tekkimisele, mis on kooskõlas ka histoloogiliste hindamiste tulemustega.

Ravitud naha mitteinvasiivne uurimine konfokaalse peegelmikroskoobiga näitas, et ingenoolmebutaadi toimel tekkinud nahamuutused olid pöörduvad ning et kõik mõõdetud parameetrid normaliseerusid peaaegu täielikult 57. päevaks pärast ravi, mida toetavad ka kliinilised tulemused ja loomkatsed.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kolmel järjestikusel päeval näo- või peanahale kantud Picato 150 μg/g efektiivsust ja ohutust uuriti kahes topeltpimedas vehiikliga kontrollitud kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud 547 täiskasvanud patsienti. Samuti uuriti kahel järjestikusel päeval rindkerele ja jäsemetele kantud Picato 500 μg/g efektiivsust ja ohutust kahes topeltpimedas vehiikliga kontrollitud kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud 458 täiskasvanud patsienti. Patsiendid jätkasid uuringus osalemist 8-nädalase järelkontrolli perioodi jooksul, mil nad naasid kliinikusse vaatluste ja ravimi ohutusseire läbiviimiseks. Efektiivsust, mida mõõdeti täieliku ja osalise paranemise esinemissagedusega, aga ka keskmise vähenemisega protsentides, hinnati 57. päeval (vt tabel 2).

Patsientidel oli 4 kuni 8 kliiniliselt tüüpilist, nähtavat, diskreetset, mittehüperkeratootilist, mittehüpertroofilist aktiinilise keratoosi kahjustust 25 cm2 suuruses näo- või peanahal või rindkerel või jäsemetel paiknevas ühtses ravipiirkonnas. Igal kavakohasel annustamispäeval kanti uuritavat geeli kogu ravipiirkonnale.

Ravisoostumuse määr oli suur, kuna 98% patsientidest osales uuringus lõpuni.

Uuringus osalevate patsientide vanus oli 34 kuni 89 aastat (keskmiselt 64 ja 66 aastat vastavalt ravimi kahele toimeainekogusele) ning 94% oli Fitzpatricku I, II või III nahatüüp.

57. päevaks oli täieliku ja osalise paranemise esinemissagedus Picatoga ravitud patsientide hulgas suurem kui patsientidel, keda raviti vehiikelgeeliga (p < 0,001). Aktiinilise keratoosi kahjustuste vähenemisprotsendi mediaan oli ingenoolmebutaadiga ravitud grupil suurem kui vehiiklit kasutaval grupil (vt tabel 2).

Tabel 2. Täieliku ja osalise paranemise esinemissagedus ja aktiinilise keratoosi kahjustuste vähenemisprotsendi (%) mediaan

a Täieliku paranemise esinemissagedust määratleti nende patsientide osakaaluna, kelle ravipiirkonnas polnud

ühtki (st null) kliiniliselt nähtavat aktiinilise keratoosi kahjustust.

b Osalise paranemise esinemissagedust määratleti nende patsientide osakaaluna, kellel paranes 75% või rohkem lähtevisiidil registreeritud aktiinilise keratoosi kahjustustest.

c Aktiinilise keratoosi kahjustuste vähenemisprotsendi (%) mediaan võrreldes lähtevisiidil registreerituga. d p < 0,001; võrreldes vehiikliga, kasutati logistilist regressiooni ning tunnused mudelis olid ravi, uuring ja anatoomiline asukoht.

Efektiivsuse tase varieerus erinevate anatoomiliste asukohtade lõikes. Igas asukohas olid täieliku ja osalise paranemise esinemissagedused ingenoolmebutaadiga ravitud rühmas suuremad kui vehiikliga ravitud rühmas (vt tabeleid 3 ja 4).

Tabel 3. 57. päevaks täieliku ja osalise paranemise näol ja peanahal saavutanud uuringus osalejate arv ja osakaal (95% usaldusvahemik)

Tabel 4. 57. päevaks täieliku ja osalise paranemise rindkerel ja jäsemetel saavutanud uuringus osalejate arv ja osakaal (95% usaldusvahemik)

a Muude hulka kuuluvad õlg, selg, säär.

Picato 150 μg/g 3-päevase või Picato 500 μg/g 2-päevase ravikuuri ohutust hinnati kuni 57. päevani, enamik esinenud kõrvaltoimetest ja paiksetest nahareaktsioonidest olid kerge kuni mõõduka raskusastmega ja kõik paranesid ilma tüsistusteta.

Picatot saavatel patsientidel täheldati statistiliselt olulisi positiivseid erinevusi patsiendi teatatud ravitulemustes võrreldes vehiikelgeeli saavate patsientidega. Ingenoolmebutaati saavates gruppides täheldati kõrgemaid keskmisi patsiendi üldrahulolu skoore, mis näitavad suuremat üldrahulolu võrreldes vehiiklit saavate gruppidega (p < 0,001), mõõdetuna ravimiga rahulolu küsimustikuga (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication – TSQM).

Pikaajaline efektiivsus

Viidi läbi kolm pikaajalist, 1 aasta kestnud prospektiivset vaatlus-ja jätku-uuringut jätkuva efektiivsuse hindamiseks ravipiirkonnas aktiinilise keratoosi kahjustuste taastekke seirega ning Picato ravi saanud patsientide ohutuse hindamiseks. Ühes uuringus olid patsiendid, kelle näo- või peanahka raviti kolme päeva jooksul geeliga Picato 150 µg/g, ning kahes uuringus olid patsiendid, kelle rindkere või jäsemeid raviti kahe päeva jooksul geeliga Picato 500 µg/g. Ainult need patsiendid, kelle ravipiirkond paranes III faasi uuringute lõpuks (57. päevaks) täielikult, sobisid pikaajalisse jätku-uuringusse. Patsiente jälgiti 12 kuu jooksul iga 3 kuu järel (vt tabelit 5).

Tabel 5. Aktiinilise keratoosi kahjustuste taastekke esinemissagedus

a Taastekke esinemissagedus on Kaplan-Meieri (KM) hinnang uuringu teataval visiidikuupäeval, väljendatud protsentides (95% usaldusvahemik). Taasteket määratleti mis tahes kindlaks tehtud aktiinilise keratoosi kahjustuse esinemisena varem ravitud piirkonnas patsientidel, kellel saavutati eelnenud III faasi uuringute käigus 57. päevaks täielik paranemine.

b Iga patsiendi kahjustustepõhist taastekke esinemissagedust määratleti 12. kuul esinevate aktiinilise keratoosi kahjustuste arvu ning eelnenud III faasi uuringute lähtevisiidil esinenud kahjustuste arvu suhtena. c Neist uuringus osalejatest oli 38 saanud eelnevat ravi vehiikelkontrolliga III faasi uuringus ja 38 uuringus osalejat oli varem saanud ravi kontrollimata III faasi uuringus.

Lamerakk-kartsinoomiks arenemise oht

Uuringu lõpus (57. päeval) oli aktiinilise keratoosi kliinilistes uuringutes ingenoolmebutaatgeeliga lamerakk-kartsinoomi esinemissagedus ravitud piirkonnas võrreldav ingenoolmebutaatgeeliga ravitud patsientidel (0,3%, 3 patsienti 1165-st) ja vehiikliga ravitud patsientidel (0,3%, 2 patsienti 632-st).

Kolmes pikaajalises, 1 aasta kestnud prospektiivses vaatlus- ja jätku-uuringus ei esinenud ravipiirkonnas lamerakk-kartsinoomi ühelgi patsiendil (0 patsienti 184-st, keda varem raviti ingenoolmebutaatgeeliga).

Kogemused rohkem kui ühe ravikuuriga

Topeltpimedas vehiikliga kontrollitud uuringus manustati kuni kaks 150 μg/g Picato ravikuuri 450 patsiendile, kellel oli 4…8 AK kahjustust näo- või peanaha 25 cm2 ravipiirkonnas. Patsiendid, kellel ravipiirkonnas esimese 8-nädalase ravikuuri jooksul kõik AK kahjustused täielikult ei kadunud, randomiseeriti osalema teises Picato või vehiikliga ravikuuris. Patsiendid, kellel esimese ravikuuri toimel kahjustused täielikult kadusid, käisid järelkontrollil 26. ja 44. nädalal ja kui kahjustused ravipiirkonnas taastekkisid, randomiseeriti nad osalema teises ravikuuris. Kõigil patsientidel hinnati efektiivsust 8 nädalat pärast randomiseerimist. Esimene ravikuur, mis oli avatud, andis tulemuseks

kahjustuste täieliku kadumise määra 62% (277/450). Randomiseeritud ja pimemenetlusega teise ravikuuri tulemused on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Kahjustuste täielik kaduminea ravipiirkonnas 8 nädalat pärast randomiseerimist ja

12. kuul

a Täieliku paranemise esinemissagedust määratleti nende patsientide osakaaluna, kelle ravipiirkonnas polnud

ühtki (st null) kliiniliselt nähtavat aktiinilise keratoosi kahjustust.

b Cochran-Mantel-Haenszeli test, mis võrdles Picato 150 μg/g geeli vehiikliga, arvestades anatoomilist piirkonda (näo-/peanahk) ja riiki.

c Patsiendid, kellel esimene ravikuur ei viinud kõigi AK kahjustuste täieliku kadumiseni ravipiirkonnas. d Patsiendid, kellel esimene ravikuur viis kahjustuste täieliku kadumiseni, aga kellel kahjustused ravipiirkonnas taastekkisid kas 26. või 44. nädalal.

Näo- ja peanaha aktiiniline keratoos, järjestikune kasutamine pärast krüoteraapiat

Kahe haruga uuringus randomiseeriti 329 näo- või peanaha AK-ga täiskasvanud patsienti 150 μg/g Picato geeliga või vehiikliga ravirühma 3 nädalat pärast ravipiirkonna kõigi nähtavate kahjustuste krüoteraapiat. Uuringusse värvati patsiendid, kellel oli ühtses ravipiirkonnas 4 kuni 8 kliiniliselt tüüpilist, nähtavat, diskreetset mittehüpertroofilist ja mittehüperkeratootilist AK kahjustust 25 cm2.

Üksteist nädalat pärast lähtevisiiti, st 8 nädalat pärast Picato geeli või vehiikli kasutamist, oli täieliku paranemise esinemissagedus Picato geeli rühma randomiseeritud patsientide hulgas 61% ja vehiikli rühma patsientide hulgas 49%. 12. kuul olid täieliku paranemise esinemissagedused neis rühmades vastavalt 31% ja 19%. AK kahjustuste arvu vähenemise protsent Picato rühmas oli 11. nädalal 83% ja 12. kuul 57% ning vehiikli rühmas oli see 11. nädalal 78% ja 12. kuul 42%. AK kahjustuste keskmine arv Picato rühmas oli lähtevisiidil 5,7, 11. nädalal 0,8 ja 12. kuul 0,9, võrreldes vehiikli rühma samade aegade väärtustega 5,8, 1,0 ja 1,2.

Uuringu ohutusalased tulemused olid võrreldavad monoteraapiana kasutatava 150 μg/g Picato geeli ohutusprofiiliga.

Kogemused suurema ala ravimisega

Topeltpimedas, vehiikliga kontrollitud uuringus süsteemse kokkupuute hindamiseks kanti geeli Picato 500 μg/g neljast tuubist 100 cm2 suurusele ühtsele ravipiirkonnale üks kord ööpäevas kahel järjestikusel päeval. Tulemused näitasid, et süsteemset imendumist ei toimu.

Picato 500 μg/g oli hästi talutav, kui seda kanti ühtsele 100 cm2 suurusele ravipiirkonnale rindkerel ja jäsemetel.

Topeltpimedas vehiikliga kontrollitud uuringus kanti rindkerel ja jäsemetel esinevate AK-ga patsientidele 600 μg/g ingenoolmebutaatgeeli sisaldavat uuringuravimit 250 cm2 suurusele nahapiirkonnale üks kord päevas kahel, kolmel või neljal järjestikusel päeval. Uuring hõlmas suurt gruppi raske päikesepõletusega patsiente. 163-st uuringus osalenud ingenoolmebutaatgeeli sisaldava uuringuravimiga ravitud patsiendist 12 teatasid 16 nahakasvaja juhust ravipiirkonnas (1 lamerakk kartsinoom, 1 Boweni tõbi ja 14 keratoakantoomi), võrreldes 0 juhuga 61 vehiikelravimi kasutaja hulgas.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Tuubid tuleb pärast esmast avamist ära visata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuselised lamineeritud tuubid, mille sisepinna moodustab suure tihedusega polüetüleeni (HDPE) kiht ja barjäärikiht on alumiiniumist. Korgid on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE).

Picato 500 μg/g geel on saadaval karbis, mis sisaldab 2 tuubi, igas tuubis on 0,47 g geeli.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

LEO Laboratories Ltd.

285 Cashel Road

Crumlin, Dublin 12

Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/796/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu