Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Plegridy (peginterferon beta-1a) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AB13

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPlegridy
ATC koodL03AB13
Toimeainepeginterferon beta-1a
TootjaBiogen Idec Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus süstlis.

Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus süstlis.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 63-mikrogrammine süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 63 mikrogrammi beeta-1a* peginterferooni (peginterferonum beta-1a).

Üks 94-mikrogrammine süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 94 mikrogrammi beeta-1a* peginterferooni (peginterferonum beta-1a).

Annus viitab beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa suurusele, võtmata arvesse lisatud PEG-osa.

*Toimeaine beeta-1a peginterferoon on beeta-1a interferooni kovalentne konjugaat, mida toodetakse hiina hamstri munasarjarakkudes ning mis konjugeeritakse 20 000-daltonisele (20 kDa) metoksüpolüetüleenglükoolile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi linkerit.

Selle ravimpreparaadi tugevust ei tohi võrrelda mõne teise samasse terapeutilisse klassi kuuluva pegüleeritud või mittepegüleeritud valgu tugevusega. Lisateave vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga süstel sisaldab 0,13 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge ja värvitu lahus, mille pH on 4,5…5,1.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Plegridy on näidustatud täiskasvanutele ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Plegridy efektiivsust on tõestatud võrdluses platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed Plegridy ja mittepegüleeritud beeta-1a interferooni kohta või andmed Plegridy efektiivsuse kohta pärast üleminekut mittepegüleeritud beeta interferoonilt. Seda tuleb arvestada, kui patsientidel vahetatakse pegüleeritud interferoonid mittepegüleeritud interferoonide vastu. Vt ka lõik 5.1.

Annustamine

Soovitatav Plegridy annus on 125 mikrogrammi manustatuna subkutaanselt iga 2 nädala (14 päeva) tagant.

Ravi alustamine

Tavaliselt on soovitatav alustada ravi 63 mikrogrammiga (1. annus, 0-päeval), suurendada seda

94 mikrogrammile (2. annus, 14. päeval), saavutada täisannus 125 mikrogrammi (3. annus, 28. päeval) ja jätkata seejärel iga 2 nädala (14 päeva) järel täisannuse manustamist (125 mikrogrammi) (vt tabel 1). Ravi alustamise pakend sisaldab esimest 2 annust (63 mikrogrammi ja 94 mikrogrammi).

Tabel 1: tiitrimise graafik ravi alustamisel

Annus

Aeg*

Kogus (mikrogrammid)

Süstli etikett

1. annus

0-päev

Oranž

2. annus

14. päev

Sinine

3. annus

28. päev

125 (täisannus)

Hall

*Annustatakse iga 2 nädala (14 päeva) tagant

Annuse tiitrimine ravi alustamisel võib aidata leevendada gripilaadseid sümptomeid, mis võivad interferooniravi alguses esineda. Põletiku-, valu- ja/või palavikuvastaste ravimite profülaktiline ja Plegridy’ga samaaegne kasutamine võib interferooniravi ajal esineda võivaid gripilaadseid sümptomeid ära hoida või leevendada (vt lõik 4.8).

Kui mõni annus jääb vahele, tuleb see manustada kohe kui võimalik.

Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on üle 7 päeva aega: patsient peab kohe vahelejäänud annuse manustama. Seejärel võib jätkata ravi järgmise plaanitud annusega.

Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on vähem kui 7 päeva aega: patsient peab looma uue 2-nädalase annustamisgraafiku, alustades vahelejäänud annuse manustamise päevast. Patsient ei tohi manustada vähem kui 7 päeva jooksul kaht Plegridy annust.

Patsientide erirühmad

Eakad

Plegridy ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole piisavalt uuritud, kuna kliinilistesse uuringutesse kaasatud eakate arv on piiratud.

Neerupuudulikkus

Kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse ning viimases staadiumis neeruhaiguse uuringu andmete kohaselt ei ole vaja neerupuudulikkusega patsientide annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkus

Plegridy’t ei ole maksapuudulikkusega patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Plegridy ohutus ja efektiivsus sclerosis multiplex’i põdevatel lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Plegridy on mõeldud subkutaanseks kasutamiseks.

Tervishoiutöötaja peaks õpetama patsienti enesele õigesti süstli abil subkutaanset süsti manustama. Patsientidel tuleb paluda subkutaansete süstide süstekohta muuta. Tavalised subkutaansete süstide jaoks

sobivad süstekohad on kõht, käsivars ja reis.

Kõigi Plegridy süstlite külge on kinnitatud nõel. Süstlid on mõeldud üksnes ühekordseks kasutamiseks ja need tuleb pärast kasutamist minema visata.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Külmkapist välja võetud Plegridy’l tuleb lasta enne süstimist toatemperatuurile soojeneda (umbes 30 minutit). Plegridy soojendamiseks ei tohi kasutada väliseid soojusallikaid, nagu kuum vesi.

Plegridy süstlit ei tohi kasutada, kui vedelik on värvunud, hägune või sisaldab hõljuvaid osakesi. Süstlis olev vedelik peab olema selge ja värvitu.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või peginterferooni või lõigus 6.1

 

loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

-

Raske depressiooni ja/või suitsiidimõtetega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud maksa transaminaaside taseme tõusust vereseerumis, hepatiidi või autoimmuunse hepatiidi tekkest ja harvadel juhtudel raske maksapuudulikkuse esinemisest. Plegridy kasutamisel on täheldatud maksaensüümide taseme tõusu. Patsiente tuleb maksakahjustuse nähtude suhtes jälgida (vt lõik 4.8).

Depressioon

Plegridy manustamisel patsientidele, kes on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3). Depressiooni esinemissagedus on suurem sclerosis multiplex’i põdevas populatsioonis ja interferooni kasutamise korral. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid ravimi välja kirjutanud arsti viivitamatult mis tahes depressioonisümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peavad olema ravi ajal kõrgendatud järelevalve all ning saama vastavat ravi. Kaaluda tuleb Plegridy’ga ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Beeta-interferooni, sh Plegridy’ga ravimisel on harvadel juhtudel teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide ilmnemisel tuleb ravi beeta-1a peginterferooniga katkestada (vt lõik 4.8).

Süstekoha reaktsioonid

Beeta-interferooni subkutaansel kasutamisel on teatatud süstekoha reaktsioonide, sh süstekoha nekroosi esinemisest. Süstekoha reaktsioonide esinemisriski minimeerimiseks tuleb patsientidele aseptilise süstimistehnika kohta juhtnööre jagada. Kui patsient manustab ravimit iseendale, tuleb seda aeg-ajalt järelevalve all teha, eriti kui on ilmnenud süstekoha reaktsioone. Kui patsiendil tekivad nahareaktsioonid, millega võivad kaasneda süstekoha paistetus või vedeliku immitsemine süstekohast, tuleb patsiendil soovitada arsti poole pöörduda. Ühel kliiniliste uuringute käigus Plegridy’ga ravitud patsiendil esines süstekoha nekroos. Kui nekroos esineb ühes kohas, oleneb ravi katkestamine nekroosi ulatusest (vt lõik 4.8).

Perifeersete vererakkude hulga vähenemine

Beeta-interferooni manustavatel patsientidel on teatatud perifeersete vererakkude hulga vähenemisest kõigis rakuliinides, sh harvaesinevast pantsütopeeniast ja raskest trombotsütopeeniast. Plegridy’ga ravitud patsientidel on täheldatud tsütopeeniaid, sh harvaesinevat raskekujulist neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Patsiente tuleb perifeersete vererakkude hulga vähenemise sümptomite või nähtude suhtes jälgida (vt

lõik 4.8).

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatidega ravimisel on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapseeruv fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos (FSGS), minimaalsete muutustega haigus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Soovitatav on perioodiliselt jälgida haiguse varajaste nähtude või sümptomite, nagu ödeem, proteinuuria ja neerutalitluse halvenemine, esinemist, eriti suurema neeruhaiguse riskiga patsientide puhul. Nefrootilist sündroomi peab kohe ravima ning kaaluda tuleb Plegridy-ravi katkestamist.

Raske neerupuudulikkus

Plegridy manustamisel raske neerupuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud TMA esinemisest, mis avaldub trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) või hemolüütilise ureemilise sündroomina (HUS), sh surmaga lõppenud juhtumid. Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu nädalat kuni mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Varaste kliiniliste nähtude hulka kuuluvad trombotsütopeenia, algav hüpertensioon, palavik, kesknärvisüsteemi sümptomid (nt segasus, parees) ning neerutalitluse halvenemine. TMA-le viitavad laboratoorsed leiud hõlmavad vereliistakute arvu vähenemist, seerumi laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemist hemolüüsi tõttu ja skistotsüütide (lõhenenud erütrotsüütide) arvu suurenemist vereäiges. Seega on soovitatav TMA kliiniliste nähtude täheldamise korral vereliistakute taset, seerumi LDH-d, vereäigeid ja neerutalitlust põhjalikumalt analüüsida. TMA diagnoosimisel on nõutav kohene ravi (kaaludes vereplasma vahetust) ning Plegridy-ravi on soovitatav viivitamatult katkestada.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Lisaks tavapärastele sclerosis multiplex’iga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele on soovitatav määrata nii enne Plegridy-ravi alustamist, vahetult pärast ravi algust regulaarsete intervallidega kui ka kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt ravi ajal täisvere analüüs koos verevalemiga ja trombotsüütide arv ning teha biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid (nt määrata aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisaldus).

Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on täheldatud hüpotüreoidismi ja hüpertüreoidismi esinemist. Varasemate kilpnäärme talitlushäiretega patsientidele või kliinilise näidustuse korral on soovitatav teha regulaarseid kilpnäärmefunktsiooni teste.

Krambid

Plegridy manustamisel patsientidele, kellel on varem olnud krampe ja antiepileptikume saavatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik, eriti kui epilepsia ravi antiepileptikumidega ei allu piisavalt kontrollile (vt lõik 4.8).

Südamehaigus

Beeta-interferooniga ravitavatel patsientidel on teatatud südamehaiguse süvenemisest. Kardiovaskulaarsete juhtumite esinemissagedus oli Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) ja platseebot manustanute ravirühmades sarnane (mõlemas rühmas 7%). ADVANCE-uuringus Plegridy’ga ravitud patsientidel tõsistest kardiovaskulaarsetest juhtumitest ei teatatud. Sellegipoolest tuleb olemasoleva tõsise südamehaigusega (nt südame paispuudulikkus, pärgarteri haigus või arütmia) patsiente eriti ravi alguses hoolikalt südamehaiguse süvenemise suhtes jälgida.

Immunogeensus

Patsientidel võivad tekkida Plegridy vastased antikehad. Kuni 2 aastat Plegridy-ravi saanud patsientidelt saadud andmete kohaselt esinevad beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa vastased püsivad neutraliseerivad antikehad umbes 1% (5/715) patsientidest. Neutraliseerivad antikehad võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Samas ei avaldanud beeta-1a peginterferooni interferooni hõlmava osa vastaste antikehade tekkimine ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele märgatavat mõju. Tuleb aga mainida, et analüüs oli immunogeensust puudutavate juhtumite vähesuse tõttu piiratud.

3%-l patsientidest (18/681) tekkisid püsivad beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastased antikehad. Tehtud kliinilises uuringus ei avaldanud beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastaste antikehade teke ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele (sh haiguse ägenemise määr aasta lõikes, MRT-haiguskollete ja puude süvenemine) märgatavat mõju.

Maksapuudulikkus

Plegridy manustamisel raske maksapuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Patsiente tuleb maksakahjustuse avastamiseks põhjalikult kontrollida ning olla ettevaatlik interferoonide ja teiste maksakahjustuse tekkega seostatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Naatriumi sisaldus

Iga süstel sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, st see on praktiliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex’iga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada Plegridy’t ja kortikosteroide. Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Plegridy’t tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud antiepileptikumide ja antidepressantide klassid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad Plegridy-ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedust planeerivat või rasedaks jäänud patsienti tuleb teavitada võimalikest ohtudest ja tuleb kaaluda Plegridy-ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist kõrge retsidiivide oht, tuleb raseduse korral kaaluda Plegridy-ravi katkestamisele järgnevat raske retsidiivi tekkeriski võimaliku suurenenud spontaanse abordi riski suhtes.

Rasedus

Teave Plegridy kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud. Kättesaadavad andmed näitavad spontaanse abordi riski võimalikku suurenemist. Ravi alustamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas beeta-1a peginterferoon eritub rinnapiima. Rinnapiima saavale lapsele potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkeriski tõttu tuleb lõpetada kas rinnaga toitmine või Plegridy-ravi.

Fertiilsus

Beeta-1a peginterferooni toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomadel ilmnesid väga suurte annuste korral anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3). Puudub teave beeta-1a peginterferooni toime kohta isaste loomade viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mida seostatakse beeta-interferooni kasutamisega, võivad patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet mõjutada (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad ravimiga seotud kõrvaltoimed (esinesid sagedamini kui platseebo puhul)

125 mikrogrammi Plegridy subkutaansel manustamisel iga 2 nädala tagant olid süstekoha erüteem, gripilaadne haigus, püreksia, peavalu, müalgia, külmavärinad, süstekoha valu, asteenia, süstekoha sügelus ja artralgia.

Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis ravi katkestamiseni patsientidel, kellele manustati iga 2 nädala tagant subkutaanselt 125 mikrogrammi Plegridy’t, oli gripilaadne haigus (< 1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes manustati kokku 1468 patsiendile Plegridy’t kuni 278 nädala jooksul, mis on samaväärne 4217 patsiendiaastaga. 1285 patsienti raviti Plegridy’ga vähemalt 1 aasta jooksul, 1124 patsienti vähemalt 2 aasta jooksul, 947 patsienti vähemalt 3 aasta jooksul ja 658 patsienti vähemalt 4 aasta jooksul. ADVANCE-uuringu randomiseeritud kontrollimata etapist (2. aasta) saadud andmed ja jätku-uuringu ATTAIN andmed (ravi kestus kuni 4 aastat) on kooskõlas ADVANCE-uuringu 1-aastase platseebokontrollitud etapi andmetega.

Tabelis on toodud ravimiga seotud kõrvaltoimete (sagedasem esinemine kui platseebo puhul, võttes arvesse mõistlikku põhjuslikkuse võimalust) kokkuvõte, mille aluseks on andmed, mis pärinevad 512 patsiendilt, kellele manustati iga 2 nädala tagant subkutaanselt 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 500 patsiendilt, kellele manustati kuni 48 nädala jooksul platseebot.

Ravimiga seotud kõrvaltoimeid esitatakse MedDRA eelistatud terminitena MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendavad järgmised kategooriad.

-Väga sage (≥ 1/10)

-Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

-Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

-Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

-Väga harv (< 1/10 000)

-Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA-organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Sageduskategooria

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Trombotsütopeenia

Aeg-ajalt

 

Trombootiline mikroangiopaatia,

Harv

 

sh trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpura /

 

 

hemolüütiline ureemiline

 

 

sündroom*

 

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid

Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Väga sage

 

Krambihood

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Pulmonaalne arteriaalne

Teadmata

mediastiinumi häired

hüpertensioon

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Sage

 

Oksendamine

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sügelus

Sage

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe

Müalgia

Väga sage

kahjustused

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom,

Harv

 

glomeruloskleroos

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Süstekoha erüteem

Väga sage

reaktsioonid

Gripilaadne haigus

 

 

Püreksia

 

 

Külmavärinad

 

 

Süstekoha valulikkus

 

 

Asteenia

 

 

Süstekoha sügelus

 

 

Hüpertermia

Sage

 

Valu

 

 

Süstekoha ödeem

 

 

Süstekoha kuumatunne

 

 

Süstekoha hematoom

 

 

Süstekoha lööve

 

 

Süstekoha paistetus

 

 

Süstekoha värvimuutus

 

 

Süstekoha põletik

 

 

Süstekoha nekroos

Harv

Uuringud

Kehatemperatuuri tõus

Sage

 

Alaniinaminotransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Aspartaataminotransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Hemoglobiini vähenemine

 

 

Vereliistakute arvu vähenemine

Aeg-ajalt

 

Valgete vereliblede arvu

Sage

 

vähenemine

 

Psühhiaatrilised häired

Depressioon

Sage

*Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4).

Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Gripilaadsed sümptomid

47%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 13%-l platseebot manustanud patsientidest esines gripilaadne haigus. Gripilaadsete sümptomite (nt gripilaadne haigus, külmavärinad, hüperpüreksia, lihas-skeleti valu, müalgia, valu, püreksia) esinemine oli kõige sagedasem ravi alguses ning taandus tavaliselt esimese 6 kuu jooksul. 90%-l patsientidest, kes gripilaadsetest sümptomitest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Tõsiseid sümptomeid ei esinenud. Vähem kui 1% patsientidest, kes ADVANCE-uuringu platseebokontrollitud etapi jooksul Plegridy’t manustasid, katkestasid ravi gripilaadsete sümptomite tõttu. Avatud uuringus beetainterferoonravilt Plegridy kasutamisele üle viidud patsientidega hinnati profülaktiliselt ravitud gripilaadsete sümptomite tekkimise aega ja kestust. Gripilaadsete sümptomitega patsientidel oli sümptomite tekkimiseni kuluva aja mediaan 10 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 7 kuni 16 tundi) alates süstimisest ja kestuse mediaan 17 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 12 kuni 22 tundi).

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonidest (nt süstekoha erüteem, valu, sügelus või ödeem) teatas 66% patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 11% platseebot manustanud patsientidest. Süstekoha reaktsioon, millest kõige sagedamini teatati, oli süstekoha erüteem. 95%-l patsientidest, kes süstekoha reaktsioonidest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Ühel patsiendil 1468-st, kes manustasid kliinilise uuringu käigus Plegridy’t, tekkis süstekoha nekroos, mis paranes standardse meditsiinilise ravi järel.

Maksa transaminaaside aktiivsuse muutused

Maksa transaminaasi aktiivsus tõusis Plegridy’t manustavatel patsientidel rohkem kui platseebot manustavatel patsientidel. Valdav osa ensüümi sisalduse suurenemistest oli alla 3 korra üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN). Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemisest (üle 5 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist) teatati vastavalt 1%-l ja vähem kui 1%-l platseebot manustanud patsientidest ning 2%-l ja vähem kui 1%-l Plegridy’t manustanud patsientidest. Kahel patsiendil, kellel oli kõrvalekaldeid varasemates maksaanalüüsides enne Plegridy manustamist kliiniliste uuringute käigus, täheldati maksa transaminaaside ja bilirubiini sisalduse suurenemist vereseerumis. Mõlemal juhul taandusid nähud pärast Plegridy-ravi katkestamist.

Hematoloogilised häired

7%-l Plegridy’t ja 1%-l platseebot manustavatest patsientidest täheldati valgete vereliblede hulga vähenemist < 3,0 x 109/l. Plegridy’ga ravitud patsientidel jäi valgete vereliblede keskmine hulk normaalsetesse piiridesse. Valgete vereliblede hulga vähenemist ei seostatud suurema infektsiooniriski või tõsiste infektsioonidega. Lümfotsüütide hulga (< 0,5 x 109/l) (≤ 1%) (< 1%), neutrofiilide hulga (≤ 1,0 x 109/l)

(< 1%) ja trombotsüütide hulga (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli Plegridy’t ja platseebot manustanud patsientidel sarnane. Plegridy’ga ravitud patsientidel teatati kahest tõsisest juhtumist: ühel patsiendil (< 1%) esines raske trombotsütopeenia (trombotsüütide hulk < 10 x 109/l) ning teisel patsiendil (< 1%) raske neutropeenia (neutrofiilide hulk < 0,5 x 109/l). Mõlema patsiendi vererakkude hulk taastus pärast Plegridy-ravi katkestamist. Plegridy’ga ravitud patsientidel täheldati punaste vereliblede keskmise hulga mõningast vähenemist. Punaste vereliblede hulga (< 3,3 x 1012/l) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli Plegridy’t ja platseebot manustanud patsientidel sarnane.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioonidest teatati 16%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant

125 mikrogrammi Plegridy’t, ja 14%-l platseebot manustanud patsientidest. Vähem kui 1%-l Plegridy’ga ravitud patsientidest esines tõsine ülitundlikkusreaktsioon (nt angioödeem, urtikaaria), mis kadus kohe pärast antihistamiin- ja/või kortikosteroidiravi.

Depressioon ja suitsiidimõtted

Depressiooni ja suitsiidimõtetega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli nii Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseebot manustavas rühmas 8%. Depressiooni ja suitsiidimõtetega seotud tõsiste kõrvaltoimete esinemine oli nii Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseebot manustanud patsientidel ühtviisi madal (< 1%).

Krambihood

Krambihoogude esinemine oli ühtviisi madal nii Plegridy’ga (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseeboga ravitud patsientidel (mõlemas rühmas < 1%).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained; immunostimulaatorid; interferoonid, ATC-kood: L03AB13

Plegridy on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 000 Da metoksüpolüetüleenglükooli molekulile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi (20 kDa mPEG-O-2- metüülpropioonaldehüüd) asendusastmega 1 mool polümeeri 1 mooli valgu kohta. Keskmine molekulmass on umbes 44 kDa, millest valguosa moodustab ligikaudu 23 kDa.

Toimemehhanism

Beeta-1a peginterferooni täielik toimemehhanism sclerosis multiplex’i (SM) puhul pole teada. Plegridy seostub rakkude pinnal I tüüpi interferooni retseptoriga ning algatab rakusiseste protsesside jada, mille tulemusena reguleeritakse interferoonile reageeriva geeni ekspressiooni. Plegridy võib muuhulgas vahendada järgmisi bioloogilisi toimeid: põletikuvastaste tsütokiinide (nt IL-4, IL-10, IL-27) hulga suuremaks ja põletikutsütokiinide (nt IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) hulga väiksemaks reguleerimine ning aktiveeritud T- rakkude üle vere-aju barjääri liikumise takistamine. Samas võivad olla kaasatud ka muud mehhanismid. Ei ole teada, kas Plegridy toimemehhanismi vahendatakse SM-i korral samade teede kaudu nagu eespool kirjeldatud bioloogilisi toimeidki, kuna SM-i patofüsioloogiat mõistetakse ainult osaliselt.

Farmakodünaamilised toimed

Plegridy on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 kDa metoksüpolüetüleenglükooli molekulile N-terminaalse otsa aminohappe jääkide alfa-aminorühmas.

Interferoonid on looduslike valkude rühm, mida toodetakse rakkudes vastusena bioloogilistele ja keemilistele mõjutustele ning mis vahendavad mitmesuguseid antiviiruslikke, antiproliferatiivseid ja immuunmoduleerivaid rakkude toimeid. Plegridy farmakoloogilised omadused vastavad beeta-1a interferooni omadustele ning neid arvatavasti vahendatakse molekuli valgulise osa kaudu.

Farmakodünaamilisi reaktsioone hinnati mõõtes interferoonile reageerivate geenide indutseerimise mõõtmise teel, sh neid, mis kodeerivad 2’,5’-oligoadenülaadi süntetaasi (2’,5’-OAS), müksoviirusele resistentse valgu A (MxA), mitmesuguse kemokiine ja tsütokiine ning neopteriini (D-erütro-1,2,3,-trihüdroksüpropüülpteriin), mis on interferooni indutseeritava ensüümi GTP-tsüklohüdrolaas-I produkt. Geenide indutseerimine oli tervetel uuritavatel inimestel Plegridy puhul tipptaseme ja toime (kontsentratsioonikõvera aluse pindala) poolest mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes suurem, kui mõlemat manustati aktiivsuse põhjal samas annuses (6 MIU). Plegridy säilitas ja pikendas seda reaktsiooni – nimetatud näitajad püsisid kõrgemad kuni 15 päeva, mittepegüleeritud beeta-1a interferooni puhul aga 4 päeva. Nii tervetel katsealustel kui ka sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda Plegridy’ga raviti, täheldati neopteriini kontsentratsiooni suurenemist, kusjuures see püsis ja pikenes üle 10 päeva võrreldes mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga saavutatud 5 päevaga. Pärast kahenädalast annustamist langes neopteriini kontsentratsioon tagasi algtasemele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Plegridy efektiivsust ja ohutust hinnati ägenemiste ja remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel 2-aastase randomiseeritud topeltpimeda kliinilise uuringu esimese aasta platseebokontrollitud etapi põhjal (ADVANCE-uuring). 1512 patsienti randomiseeriti ning neile süstiti iga 2 (n = 512) või 4 (n = 500) nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t või platseebot (n = 500).

Peamine vaadeldav tulemus 1 aasta möödudes oli haiguse ägenemise määr aasta lõikes. Tabelis 2 on toodud uuringu kavand ja patsientide demograafilised andmed.

Kliinilise efektiivsuse/ohutuse uuringute kohta, milles võrreldakse omavahel pegüleeritud beeta-1a interferooni mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga, või patsientide mittepegüleeritud interferoonilt pegüleeritud interferoonile vahetamise kohta pole andmeid.

Tabel 2: uuringu kavand

uuringu kavand

Anamnees

Patsiendid, kes põevad ägenemiste ja

 

remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i, millel

 

on viimase 3 aasta jooksul olnud vähemalt

 

2 ägenemist ja viimase aasta jooksul 1 ägenemine

 

ning EDSS-i skoor ≤ 5,0

Jälgimisperiood

1 aasta

Uuringu populatsioon

83% patsientidest ei ole varem ravitud

 

47%-l patsientidest ≥ 2 ägenemist viimasel aastal

 

38%-l patsientidest oli algselt vähemalt 1 Gd+ kolle

 

92%-l patsientidest oli algselt ≥ 9 T2-kollet

 

16%-l patsientidest oli EDSS ≥ 4

 

17% patsientidest oli varem ravitud

Algsed tunnused

 

Keskmine vanus (aastates)

Keskmine haiguse kestus / mediaan (aastates)

3,6/2,0

Keskmine ägenemiste arv viimase 3 aasta jooksul

2,5

Keskmine algne EDSS-i skoor

2,5

EDSS: puude raskuse hindamise skaala (Expanded Disability Status Scale)

Gd+: gadoliiniumiga küllastuv

Plegridy manustamine iga 2 nädala tagant vähendas oluliselt haiguse ägenemise määra ühe aasta lõikes (36%) võrreldes platseeboga (p = 0,0007) (tabel 3) – demograafiliste ja algsete haigustunnuste alusel määratletud alarühmades täheldati haiguse ägenemise määra pidevat vähenemist aasta lõikes. Samuti

vähendas Plegridy oluliselt haiguse ägenemise riski (39%) (p = 0,0003), 12 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (38%) (p = 0,0383) ning 24 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (post-hoc-analüüs) (54%) (p = 0,0069), uute või äsja suurenema hakanud T2 kollete arvu (67%) (p < 0,0001), Gd-küllastuvate kollete arvu (86%) (p < 0,0001) ja uute T1 hüpointensiivsete kollete arvu võrreldes platseeboga (53%) (p < 0,0001). Ravitoimet täheldati iga 2 nädala tagant manustatud 125-mikrogrammise Plegridy annuse korral juba 6 kuu möödudes ning uued või äsja suurenema hakanud T2 kolded vähenesid võrreldes platseeboga 61% (p < 0,0001). Mis puutub haiguse ägenemisse ja MRT tulemustesse, siis võis 1 aasta möödudes märgata Plegridy 125-mikrogrammise annuse manustamisel iga kahe nädala tagant arvuliselt suuremat ravitoimet kui Plegridy manustamisel iga nelja nädala tagant.

2 aasta möödudes saadud tulemused kinnitasid, et efektiivsus püsis ka pärast uuringu esimese aasta platseeboga kontrollitud etappi. Patsientidel, kes said Plegridy’t iga 2 nädala tagant, täheldati tulemuste post- hoc-analüüsis statistiliselt olulist haiguse ägenemise määra vähenemist ühe aasta lõikes (24%, p = 0,0209), samuti haiguse ägenemise riski (24%, p = 0,0212) ja 24 nädala möödudes kinnitatud puude progresseerumise riski vähenemist (36%, p = 0,0459) ning MRT tulemuste positiivset muutust (uued/suurenevad T2 kolded 60%, Gd+ kolded 71% ja uued T1 hüpointensiivsed kolded 53%; p < 0,0001 kõikide puhul) võrreldes patsientidega, kellele manustati Plegridy’t 2 aasta jooksul iga 4 nädala tagant. Jätku-uuringus ATTAIN püsis Plegridy pikaajaline efektiivsus pideva raviga kuni 4 aasta jooksul, nagu näitasid SM-i haiguse aktiivsuse kliinilised ja MRT-ga mõõtmised. Kokku 1468 patsiendist 658 jätkas ravi Plegridy’ga vähemalt 4 aasta jooksul.

Selle uuringu tulemused on toodud tabelis 3.

Tabel 3: kliinilised ja MRT tulemused

 

Platseebo

125 mikrogrammi

125 mikrogrammi

 

 

Plegridy’t iga

Plegridy’t iga

 

 

2 nädala tagant

4 nädala tagant

Kliinilised tulemused

 

 

 

N

Ägenemise määr aasta lõikes

0,397

0,256

0,288

Kordajate suhe

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50…0,83

0,56…0,93

P-väärtus

 

p = 0,0007

p = 0,0114

Ägenemisjuhtudega patsientide osakaal

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47…0,80

0,57…0,95

P-väärtus

 

p = 0,0003

p = 0,020

Nende patsientide osakaal, kelle puhul

0,105

0,068

0,068

kinnitati puude progresseerumist 12 nädala

 

 

 

jooksul*

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40…0,97

0,40…0,97

P-väärtus

 

p = 0,0383

p = 0,0380

Nende patsientide osakaal, kelle puhul

0,084

0,040

0,058

kinnitati puude progresseerumist 24 nädala

 

 

 

jooksul*

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26…0,81)

(0,41…1,10)

P-väärtus

 

p = 0,0069

p = 0,1116

MRT tulemused

 

 

 

N

 

 

 

 

Uute või äsja suurenema hakanud T2

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

hüperintensiivsete kollete keskmine arv

(0…148)

(0…69)

(0…113)

[mediaan] (vahemik)

 

 

 

Kolde keskmine suhe (95% CI)

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

P-väärtus

 

p ≤ 0,0001

p = 0,0008

 

 

 

 

Gd-küllastuvate kollete keskmine arv

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

[mediaan] (vahemik)

(0…39)

(0…13)

(0…41)

Vähenemise % platseeboga võrreldes

 

P-väärtus

 

p < 0,0001

p = 0,0738

T1 hüpointensiivsete kollete keskmine arv

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

[mediaan] (vahemik)

(0…56)

(0…39)

(0…61)

Vähenemise % platseeboga võrreldes

 

P-väärtus

 

p < 0,0001

0,0815

HR: riskisuhe

 

 

 

CI: usaldusvahemik

*Püsivat puude progresseerumist määratleti vähemalt 1-punktise suurenemisega algse EDSS-i skoori ≥ 1 suhtes või 1,5-punktise suurenemisega patsientide puhul, kelle algne EDSS-i skoor oli 0 ning püsis nii 12 või 24 nädalat.

^n = 477

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle varasem SM-i ravi ebaõnnestus.

Aktiivsema haigusega patsientide alarühmas määratleti efektiivsust haiguse ägenemise ja MRT-kriteeriumite põhjal järgmiselt, järgmiste efektiivsuse tulemustega:

-patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 1 ägenemine ja ≥ 9 T2-kollet või ≥ 1 Gd+ kolle (n = 1401), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,39, Plegridy manustamisel iga 4 nädala tagant 0,29 ning Plegridy manustamisel iga 2 nädala tagant 0,25.

Selle alarühma tulemused vastasid kogu populatsiooni tulemustele.

-patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 2 ägenemist ja vähemalt 1 Gd+ kolle (n = 273), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,47, Plegridy manustamisel iga 4 nädala tagant 0,35 ning Plegridy manustamisel iga 2 nädala tagant 0,33.

Selle alarühma tulemused vastasid arvuliselt kogu populatsiooni tulemustele, kuid olid statistiliselt ebaolulised.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Plegridy’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta sclerosis multiplex’i ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Beeta-1a peginterferooni seerumi poolväärtusaeg on mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes pikem. Tervete katsealustega tehtud ühe ja mitme annusega uuringus täheldati, et beeta-1a peginterferooni kontsentratsioon seerumis on vahemikus 63…188 mikrogrammi annusega proportsionaalne. Sclerosis multiplex’i põdevate patsientide puhul täheldati samasuguseid farmakokineetilisi omadusi kui tervete katsealuste puhulgi.

Imendumine

Pärast beeta-1a peginterferooni subkutaanset manustamist sclerosis multiplex’i põdevatele patsientidele saavutas toimeaine tippkontsentratsiooni 1…1,5 päeva pärast annuse manustamist. Täheldati, et Cmax (keskmine ± SE) oli 125 mikrogrammi iga kahe nädala tagant manustamise järel 280 ± 79 pg/ml. Subkutaanselt manustatud beeta-1a peginterferoon andis tulemuseks ligikaudu 4, 9 ja 13 korda kõrgemad väärtused (AUC168h) ning ligikaudu 2, 3,5 ja 5 korda kõrgema Cmax-i, kui manustatud oli vastavalt ühekordne 63-mikrogrammine (6 MIU), 125-mikrogrammine (12 MIU) ja 188-mikrogrammine (18 MIU) annus, võrreldes 30 mikrogrammi (6 MIU) mittepegüleeritud beeta-1a intramuskulaarse manustamisega.

Jaotumine

Pärast 125-mikrogrammiste annuste korduvat subkutaanset manustamist iga kahe nädala tagant oli biosaadavuse suhtes korrigeerimata jaotumismaht (keskmine ± SE) 481 ± 105 l.

Biotransformatsioon ja eritumine

Plegridy eritub peamiselt uriiniga (neerude kaudu). PEG-osa kovalentne konjugeerimine valgule võib modifitseerimata valgu in vivo omadusi muuta, sh neerukliirensit ja proteolüüsi vähendada, pikendades nii ravimi poolväärtusaega vereringes. Beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg (t1/2) on tervetel vabatahtlikel ligikaudu 2 korda pikem kui mittepegüleeritud beeta-1a interferooni poolväärtusaeg. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel oli beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg t1/2 (keskmine ± SE) stabiilses olekus 78 ± 15 tundi. Beeta-1a peginterferooni keskmine kliirens stabiilses olekus oli 4,1 ± 0,4 l/h.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Tervete ja erineva raskusastmega neerukahjustusega (kerge, mõõdukas ja raske neerukahjustus ning lõppstaadiumis neeruhaigusega isikud) katsealustega tehtud uuring, kus katsealustele manustati ühekordne annus ravimit, näitas, et kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 50 kuni ≤ 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr < 30 ml/min/1,73 m2) neerupuudulikkusega patsientidel suurenesid AUC (13…62%) ja Cmax (42…71%) normaalse neerutalitlusega katsealustega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr > 80 ml/min/1,73 m2) võrreldes väga vähe. Viimases staadiumis neeruhaigusega katsealustel, kes vajasid igal nädalal 2…3 korda hemodialüüsi, täheldati normaalse neerutalitlusega katsealustega sarnaseid AUC ja Cmax-i väärtusi. Iga hemodialüüs vähendas beeta-1a peginterferooni kontsentratsiooni umbes 24%, mis tähendab, et hemodialüüs väljutab beeta-1a peginterferooni osaliselt vereringest.

Maksatalitlus

Maksapuudulikkusega patsientidel pole beeta-1a peginterferooni farmakokineetilisi omadusi hinnatud.

Eakad patsiendid

Üle 65-aastaste patsientide kohta on piiratud hulgal kliinilisi andmeid. Samas näitavad populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused (üle 65-aastastel patsientidel), et vanus ei mõjuta beeta-1a peginterferooni kliirensit.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud soo mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

Rass

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud rassi mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisus

Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat subkutaanset manustamist reesusahvidele kuni 400-kordsetes (ravimiga kokkupuute, AUC põhjal) soovitatavates raviannustes ei täheldatud pärast esimest ja teist

iganädalast annust muid toimeid peale juba teadaolevate kergekujuliste farmakoloogiliste reaktsioonide, mis reesusahvidel beeta-1a interferooni suhtes tekkisid. Korduva annuse toksilisuse uuringud piirdusid

5 nädalaga, kuna ravimi toime vähenes oluliselt alates 3. nädalast, sest reesusahvidel tekkisid inimese beeta- 1a interferooni vastased antikehad. Seetõttu ei saa Plegridy pikaajalise manustamise ohutust patsientidele nende uuringute põhjal hinnata.

Mutagenees

In vitro bakteriaalse pöörduva mutatsiooni (Amesi) testis ei täheldatud beeta-1a peginterferooni mutageensust, samuti ei täheldatud toimeaine klastogeensust inimese lümfotsüütide in vitro analüüsis.

Kartsinogeensus

Beeta-1a peginterferooni kartsinogeensust pole loomkatsetega uuritud. Arvestades beeta-1a interferooni kohta saadud olemasolevaid farmakoloogilisi andmeid ja beeta-interferooni kohta saadud kliinilisi andmeid, on kartsinogeensuse potentsiaal eeldatavalt madal.

Reproduktsioonitoksilisus

Beeta-1a peginterferooni reproduktsioonitoksilisust pole tiinete loomade peal katsetatud. Reesusahvidel on tehtud mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga fertiilsuse ja arengu uuringuid. Väga suurte annuste korral täheldati loomadel anovulatoorseid ja aborti põhjustavaid toimeid. Puudub teave beeta-1a peginterferooni võimaliku toime kohta meeste viljakusele. Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat manustamist seksuaalselt küpsetele emastele ahvidele täheldati toimet menstruaaltsükli pikkusele ja progesteroonitasemele. Manustamise lõpetamisel toime menstruaaltsükli pikkusele kadus. Ei ole teada, kas neid mittekliinilisi andmeid võib inimestele üle kanda.

Teiste beeta-interferooni ühenditega tehtud uuringute andmed ei näita teratogeenset potentsiaali. Teavet beeta-1a interferooni toime kohta perinataalsel ja postnataalsel perioodil on piiratud hulgal.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat

Jää-äädikhape

L-arginiinhüdrokloriid

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Plegridy’t võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 30 päeva, eeldusel et seda ei hoita valguse käes. Kui Plegridy on kokku 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb see ära kasutada või minema visata. Kui pole selge, kas Plegridy’t on üle 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb ravim ära visata.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Lisateave ravimi toatemperatuuril (kuni 25°C) säilitamise kohta vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Bromobutüülkummist kolvi ning termoplastist ja polüpropüleenist jäiga nõelakaitsmega 1 ml klaasist (I tüüpi) süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Plegridy ravi alustamise pakend sisaldab 1 x 63-mikrogrammist süstlit (oranži etiketiga süstel, 1. annus) ning 1 x 94-mikrogrammist süstlit (sinise etiketiga süstel, 2. annus), mis on asetatud suletud plastalustele.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House

70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 125-mikrogrammine süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 125 mikrogrammi beeta-1a* peginterferooni (peginterferonum beta-1a).

Annus viitab beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa suurusele, võtmata arvesse lisatud PEG-osa.

*Toimeaine beeta-1a peginterferoon on beeta-1a interferooni kovalentne konjugaat, mida toodetakse hiina hamstri munasarjarakkudes ning mis konjugeeritakse 20 000-daltonisele (20 kDa) metoksüpolüetüleenglükoolile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi linkerit.

Selle ravimpreparaadi tugevust ei tohi võrrelda mõne teise samasse terapeutilisse klassi kuuluva pegüleeritud või mittepegüleeritud valgu tugevusega. Lisateave vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga süstel sisaldab 0,13 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Selge ja värvitu lahus, mille pH on 4,5…5,1.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Plegridy on näidustatud täiskasvanutele ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Plegridy efektiivsust on tõestatud võrdluses platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed Plegridy ja mittepegüleeritud beeta-1a interferooni kohta või andmed Plegridy efektiivsuse kohta pärast üleminekut mittepegüleeritud beeta interferoonilt. Seda tuleb arvestada, kui patsientidel vahetatakse pegüleeritud interferoonid mittepegüleeritud interferoonide vastu. Vt ka lõik 5.1.

Annustamine

Soovitatav Plegridy annus on 125 mikrogrammi manustatuna subkutaanselt iga 2 nädala (14 päeva) tagant.

Ravi alustamine

Tavaliselt on soovitatav alustada ravi 63 mikrogrammiga (1. annus, 0-päeval), suurendada seda

94 mikrogrammile (2. annus, 14. päeval), saavutada täisannus 125 mikrogrammi (3. annus, 28. päeval) ja jätkata seejärel iga 2 nädala (14 päeva) järel täisannuse manustamist (125 mikrogrammi) (vt tabel 1). Ravi alustamise pakend sisaldab esimest 2 annust (63 mikrogrammi ja 94 mikrogrammi).

Tabel 1: tiitrimise graafik ravi alustamisel

Annus

Aeg*

Kogus (mikrogrammid)

Süstli etikett

1. annus

0-päev

Oranž

2. annus

14. päev

Sinine

3. annus

28. päev

125 (täisannus)

Hall

*Annustatakse iga 2 nädala (14 päeva) tagant

Annuse tiitrimine ravi alustamisel võib aidata leevendada gripilaadseid sümptomeid, mis võivad interferooniravi alguses esineda. Põletiku-, valu- ja/või palavikuvastaste ravimite profülaktiline ja Plegridy’ga samaaegne kasutamine võib interferooniravi ajal esineda võivaid gripilaadseid sümptomeid ära hoida või leevendada (vt lõik 4.8).

Kui mõni annus jääb vahele, tuleb see manustada kohe kui võimalik.

Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on üle 7 päeva aega: patsient peab kohe vahelejäänud annuse manustama. Seejärel võib jätkata ravi järgmise plaanitud annusega.

Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on vähem kui 7 päeva aega: patsient peab looma uue 2-nädalase annustamisgraafiku, alustades vahelejäänud annuse manustamise päevast. Patsient ei tohi manustada vähem kui 7 päeva jooksul kaht Plegridy annust.

Patsientide erirühmad

Eakad

Plegridy ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole piisavalt uuritud, kuna kliinilistesse uuringutesse kaasatud eakate arv on piiratud.

Neerupuudulikkus

Kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse ning viimases staadiumis neeruhaiguse uuringu andmete kohaselt ei ole vaja neerupuudulikkusega patsientide annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkus

Plegridy’t ei ole maksapuudulikkusega patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Plegridy ohutus ja efektiivsus sclerosis multiplex’i põdevatel lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Plegridy on mõeldud subkutaanseks kasutamiseks.

Tervishoiutöötaja peaks õpetama patsienti enesele õigesti süstli abil subkutaanset süsti manustama. Patsientidel tuleb paluda subkutaansete süstide süstekohta muuta. Tavalised subkutaansete süstide jaoks sobivad süstekohad on kõht, käsivars ja reis.

Kõigi Plegridy süstlite külge on kinnitatud nõel. Süstlid on mõeldud üksnes ühekordseks kasutamiseks ja need tuleb pärast kasutamist minema visata.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Külmkapist välja võetud Plegridy’l tuleb lasta enne süstimist toatemperatuurile soojeneda (umbes 30 minutit). Plegridy soojendamiseks ei tohi kasutada väliseid soojusallikaid, nagu kuum vesi.

Plegridy süstlit ei tohi kasutada, kui vedelik on värvunud, hägune või sisaldab hõljuvaid osakesi. Süstlis olev vedelik peab olema selge ja värvitu.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või peginterferooni või lõigus 6.1

 

loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

-

Raske depressiooni ja/või suitsiidimõtetega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud maksa transaminaaside taseme tõusust vereseerumis, hepatiidi või autoimmuunse hepatiidi tekkest ja harvadel juhtudel raske maksapuudulikkuse esinemisest. Plegridy kasutamisel on täheldatud maksaensüümide taseme tõusu. Patsiente tuleb maksakahjustuse nähtude suhtes jälgida (vt lõik 4.8).

Depressioon

Plegridy manustamisel patsientidele, kes on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3). Depressiooni esinemissagedus on suurem sclerosis multiplex’i põdevas populatsioonis ja interferooni kasutamise korral. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid ravimi välja kirjutanud arsti viivitamatult mis tahes depressioonisümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peavad olema ravi ajal kõrgendatud järelevalve all ning saama vastavat ravi. Kaaluda tuleb Plegridy’ga ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Beeta-interferooni, sh Plegridy’ga ravimisel on harvadel juhtudel teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide ilmnemisel tuleb ravi beeta-1a peginterferooniga katkestada (vt lõik 4.8).

Süstekoha reaktsioonid

Beeta-interferooni subkutaansel kasutamisel on teatatud süstekoha reaktsioonide, sh süstekoha nekroosi esinemisest. Süstekoha reaktsioonide esinemisriski minimeerimiseks tuleb patsientidele aseptilise süstimistehnika kohta juhtnööre jagada. Kui patsient manustab ravimit iseendale, tuleb seda aeg-ajalt järelevalve all teha, eriti kui on ilmnenud süstekoha reaktsioone. Kui patsiendil tekivad nahareaktsioonid, millega võivad kaasneda süstekoha paistetus või vedeliku immitsemine süstekohast, tuleb patsiendil soovitada arsti poole pöörduda. Ühel kliiniliste uuringute käigus Plegridy’ga ravitud patsiendil esines süstekoha nekroos. Kui nekroos esineb ühes kohas, oleneb ravi katkestamine nekroosi ulatusest (vt lõik 4.8).

Perifeersete vererakkude hulga vähenemine

Beeta-interferooni manustavatel patsientidel on teatatud perifeersete vererakkude hulga vähenemisest kõigis rakuliinides, sh harvaesinevast pantsütopeeniast ja raskest trombotsütopeeniast. Plegridy’ga ravitud

patsientidel on täheldatud tsütopeeniaid, sh harvaesinevat raskekujulist neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Patsiente tuleb perifeersete vererakkude hulga vähenemise sümptomite või nähtude suhtes jälgida (vt

lõik 4.8).

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatidega ravimisel on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapseeruv fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos (FSGS), minimaalsete muutustega haigus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Soovitatav on perioodiliselt jälgida haiguse varajaste nähtude või sümptomite, nagu ödeem, proteinuuria ja neerutalitluse halvenemine, esinemist, eriti suurema neeruhaiguse riskiga patsientide puhul. Nefrootilist sündroomi peab kohe ravima ning kaaluda tuleb Plegridy-ravi katkestamist.

Raske neerupuudulikkus

Plegridy manustamisel raske neerupuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud TMA esinemisest, mis avaldub trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) või hemolüütilise ureemilise sündroomina (HUS), sh surmaga lõppenud juhtumid. Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu nädalat kuni mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Varaste kliiniliste nähtude hulka kuuluvad trombotsütopeenia, algav hüpertensioon, palavik, kesknärvisüsteemi sümptomid (nt segasus, parees) ning neerutalitluse halvenemine. TMA-le viitavad laboratoorsed leiud hõlmavad vereliistakute arvu vähenemist, seerumi laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemist hemolüüsi tõttu ja skistotsüütide (lõhenenud erütrotsüütide) arvu suurenemist vereäiges. Seega on soovitatav TMA kliiniliste nähtude täheldamise korral vereliistakute taset, seerumi LDH-d, vereäigeid ja neerutalitlust põhjalikumalt analüüsida. TMA diagnoosimisel on nõutav kohene ravi (kaaludes vereplasma vahetust) ning Plegridy-ravi on soovitatav viivitamatult katkestada.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Lisaks tavapärastele sclerosis multiplex’iga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele on soovitatav määrata nii enne Plegridy-ravi alustamist, vahetult pärast ravi algust regulaarsete intervallidega kui ka kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt ravi ajal täisvere analüüs koos verevalemiga ja trombotsüütide arv ning teha biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid (nt määrata aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisaldus).

Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on täheldatud hüpotüreoidismi ja hüpertüreoidismi esinemist. Varasemate kilpnäärme talitlushäiretega patsientidele või kliinilise näidustuse korral on soovitatav teha regulaarseid kilpnäärmefunktsiooni teste.

Krambid

Plegridy manustamisel patsientidele, kellel on varem olnud krampe ja antiepileptikume saavatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik, eriti kui epilepsia ravi antiepileptikumidega ei allu piisavalt kontrollile (vt lõik 4.8).

Südamehaigus

Beeta-interferooniga ravitavatel patsientidel on teatatud südamehaiguse süvenemisest. Kardiovaskulaarsete juhtumite esinemissagedus oli Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) ja platseebot manustanute ravirühmades sarnane (mõlemas rühmas 7%). ADVANCE-uuringus Plegridy’ga ravitud patsientidel tõsistest kardiovaskulaarsetest juhtumitest ei teatatud. Sellegipoolest tuleb olemasoleva tõsise südamehaigusega (nt südame paispuudulikkus, pärgarteri haigus või arütmia) patsiente eriti ravi alguses hoolikalt südamehaiguse süvenemise suhtes jälgida.

Immunogeensus

Patsientidel võivad tekkida Plegridy vastased antikehad. Kuni 2 aastat Plegridy-ravi saanud patsientidelt saadud andmete kohaselt esinevad beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa vastased püsivad neutraliseerivad antikehad umbes 1% (5/715) patsientidest. Neutraliseerivad antikehad võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Samas ei avaldanud beeta-1a peginterferooni interferooni hõlmava osa vastaste antikehade tekkimine ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele märgatavat mõju. Tuleb aga mainida, et analüüs oli immunogeensust puudutavate juhtumite vähesuse tõttu piiratud.

3%-l patsientidest (18/681) tekkisid püsivad beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastased antikehad. Tehtud kliinilises uuringus ei avaldanud beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastaste antikehade teke ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele (sh haiguse ägenemise määr aasta lõikes, MRT-haiguskollete ja puude süvenemine) märgatavat mõju.

Maksapuudulikkus

Plegridy manustamisel raske maksapuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Patsiente tuleb maksakahjustuse avastamiseks põhjalikult kontrollida ning olla ettevaatlik interferoonide ja teiste maksakahjustuse tekkega seostatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Naatriumi sisaldus

Iga süstel sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, st see on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex’iga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada Plegridy’t ja kortikosteroide. Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Plegridy’t tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud antiepileptikumide ja antidepressantide klassid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad Plegridy-ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedust planeerivat või rasedaks jäänud patsienti tuleb teavitada võimalikest ohtudest ja tuleb kaaluda Plegridy-ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist kõrge retsidiivide oht, tuleb raseduse korral kaaluda Plegridy-ravi katkestamisele järgnevat raske retsidiivi tekkeriski võimaliku suurenenud spontaanse abordi riski suhtes.

Rasedus

Teave Plegridy kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud. Kättesaadavad andmed näitavad spontaanse abordi riski võimalikku suurenemist. Ravi alustamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas beeta-1a peginterferoon eritub rinnapiima. Rinnapiima saavale lapsele potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkeriski tõttu tuleb lõpetada kas rinnaga toitmine või Plegridy-ravi.

Fertiilsus

Beeta-1a peginterferooni toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomadel ilmnesid väga suurte annuste korral anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3). Puudub teave beeta-1a peginterferooni toime kohta isaste loomade viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mida seostatakse beeta-interferooni kasutamisega, võivad patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet mõjutada (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad ravimiga seotud kõrvaltoimed (esinesid sagedamini kui platseebo puhul)

125 mikrogrammi Plegridy subkutaansel manustamisel iga 2 nädala tagant olid süstekoha erüteem, gripilaadne haigus, püreksia, peavalu, müalgia, külmavärinad, süstekoha valu, asteenia, süstekoha sügelus ja artralgia.

Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis ravi katkestamiseni patsientidel, kellele manustati iga 2 nädala tagant subkutaanselt 125 mikrogrammi Plegridy’t, oli gripilaadne haigus (< 1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes manustati kokku 1468 patsiendile Plegridy’t kuni 278 nädala jooksul, mis on samaväärne 4217 patsiendiaastaga. 1285 patsienti raviti Plegridy’ga vähemalt 1 aasta jooksul, 1124 patsienti vähemalt 2 aasta jooksul, 947 patsienti vähemalt 3 aasta jooksul ja 658 patsienti vähemalt 4 aasta jooksul. ADVANCE-uuringu randomiseeritud kontrollimata etapist (2. aasta) saadud andmed ja jätku-uuringu ATTAIN andmed (ravi kestus kuni 4 aastat) on kooskõlas ADVANCE-uuringu 1-aastase platseebokontrollitud etapi andmetega.

Tabelis on toodud ravimiga seotud kõrvaltoimete (sagedasem esinemine kui platseebo puhul, võttes arvesse mõistlikku põhjuslikkuse võimalust) kokkuvõte, mille aluseks on andmed, mis pärinevad 512 patsiendilt, kellele manustati iga 2 nädala tagant subkutaanselt 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 500 patsiendilt, kellele manustati kuni 48 nädala jooksul platseebot.

Ravimiga seotud kõrvaltoimeid esitatakse MedDRA eelistatud terminitena MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendavad järgmised kategooriad.

-Väga sage (≥ 1/10)

-Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

-Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

-Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

-Väga harv (< 1/10 000)

-Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA-organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Sageduskategooria

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Trombotsütopeenia

Aeg-ajalt

 

Trombootiline mikroangiopaatia,

Harv

 

sh trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpura /

 

 

hemolüütiline ureemiline

 

 

sündroom*

 

MedDRA-organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Sageduskategooria

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid

Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Väga sage

 

Krambihood

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Pulmonaalne arteriaalne

Teadmata

mediastiinumi häired

hüpertensioon

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Sage

 

Oksendamine

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sügelus

Sage

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe

Müalgia

Väga sage

kahjustused

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom,

Harv

 

glomeruloskleroos

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Süstekoha erüteem

Väga sage

reaktsioonid

Gripilaadne haigus

 

 

Püreksia

 

 

Külmavärinad

 

 

Süstekoha valulikkus

 

 

Asteenia

 

 

Süstekoha sügelus

 

 

Hüpertermia

Sage

 

Valu

 

 

Süstekoha ödeem

 

 

Süstekoha kuumatunne

 

 

Süstekoha hematoom

 

 

Süstekoha lööve

 

 

Süstekoha paistetus

 

 

Süstekoha värvimuutus

 

 

Süstekoha põletik

 

 

Süstekoha nekroos

Harv

Uuringud

Kehatemperatuuri tõus

Sage

 

Alaniinaminotransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Aspartaataminotransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Hemoglobiini vähenemine

 

 

Vereliistakute arvu vähenemine

Aeg-ajalt

 

Valgete vereliblede arvu

Sage

 

vähenemine

 

Psühhiaatrilised häired

Depressioon

Sage

*Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4).

Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Gripilaadsed sümptomid

47%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 13%-l platseebot manustanud patsientidest esines gripilaadne haigus. Gripilaadsete sümptomite (nt gripilaadne haigus, külmavärinad, hüperpüreksia, lihas-skeleti valu, müalgia, valu, püreksia) esinemine oli kõige sagedasem ravi alguses ning taandus tavaliselt esimese 6 kuu jooksul. 90%-l patsientidest, kes gripilaadsetest sümptomitest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Tõsiseid sümptomeid ei esinenud. Vähem kui 1%

patsientidest, kes ADVANCE-uuringu platseebokontrollitud etapi jooksul Plegridy’t manustasid, katkestasid ravi gripilaadsete sümptomite tõttu. Avatud uuringus beetainterferoonravilt Plegridy kasutamisele üle viidud patsientidega hinnati profülaktiliselt ravitud gripilaadsete sümptomite tekkimise aega ja kestust.

Gripilaadsete sümptomitega patsientidel oli sümptomite tekkimiseni kuluva aja mediaan 10 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 7 kuni 16 tundi) alates süstimisest ja kestuse mediaan 17 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 12 kuni 22 tundi).

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonidest (nt süstekoha erüteem, valu, sügelus või ödeem) teatas 66% patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 11% platseebot manustanud patsientidest. Süstekoha reaktsioon, millest kõige sagedamini teatati, oli süstekoha erüteem. 95%-l patsientidest, kes süstekoha reaktsioonidest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Ühel patsiendil 1468-st, kes manustasid kliinilise uuringu käigus Plegridy’t, tekkis süstekoha nekroos, mis paranes standardse meditsiinilise ravi järel.

Maksa transaminaaside aktiivsuse muutused

Maksa transaminaaside aktiivsus tõusis Plegridy’t manustavatel patsientidel rohkem kui platseebot manustavatel patsientidel. Valdav osa ensüümi sisalduse suurenemistest oli alla 3 korra üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN). Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemisest (üle 5 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist) teatati vastavalt 1%-l ja vähem kui 1%-l platseebot manustanud patsientidest ning 2%-l ja vähem kui 1%-l Plegridy’t manustanud patsientidest. Kahel patsiendil, kellel oli kõrvalekaldeid varasemates maksaanalüüsides enne Plegridy manustamist kliiniliste uuringute käigus, täheldati maksa transaminaaside ja bilirubiini sisalduse suurenemist vereseerumis. Mõlemal juhul taandusid nähud pärast Plegridy-ravi katkestamist.

Hematoloogilised häired

7%-l Plegridy’t ja 1%-l platseebot manustavatest patsientidest täheldati valgete vereliblede hulga vähenemist < 3,0 x 109/l. Plegridy’ga ravitud patsientidel jäi valgete vereliblede keskmine hulk normaalsetesse piiridesse. Valgete vereliblede hulga vähenemist ei seostatud suurema infektsiooniriski või tõsiste infektsioonidega. Lümfotsüütide hulga (< 0,5 x 109/l) (≤ 1%) (< 1%), neutrofiilide hulga (≤ 1,0 x 109/l)

(< 1%) ja trombotsüütide hulga (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli Plegridy’t ja platseebot manustanud patsientidel sarnane. Plegridy’ga ravitud patsientidel teatati kahest tõsisest juhtumist: ühel patsiendil (< 1%) esines raske trombotsütopeenia (trombotsüütide hulk < 10 x 109/l) ning teisel patsiendil (< 1%) raske neutropeenia (neutrofiilide hulk < 0,5 x 109/l). Mõlema patsiendi vererakkude hulk taastus pärast Plegridy-ravi katkestamist. Plegridy’ga ravitud patsientidel täheldati punaste vereliblede keskmise hulga mõningast vähenemist. Punaste vereliblede hulga (< 3,3 x 1012/l) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli Plegridy’t ja platseebot manustanud patsientidel sarnane.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioonidest teatati 16%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant

125 mikrogrammi Plegridy’t, ja 14%-l platseebot manustanud patsientidest. Vähem kui 1%-l Plegridy’ga ravitud patsientidest esines tõsine ülitundlikkusreaktsioon (nt angioödeem, urtikaaria), mis kadus kohe pärast antihistamiin- ja/või kortikosteroidiravi.

Depressioon ja suitsiidimõtted

Depressiooni ja suitsiidimõtetega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli nii Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseebot manustavas rühmas 8%. Depressiooni ja suitsiidimõtetega seotud tõsiste kõrvaltoimete esinemine oli nii Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseebot manustanud patsientidel ühtviisi madal (< 1%).

Krambihood

Krambihoogude esinemine oli ühtviisi madal nii Plegridy’ga (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseeboga ravitud patsientidel (mõlemas rühmas < 1%).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained; immunostimulaatorid; interferoonid, ATC-kood: L03AB13

Plegridy on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 000 Da metoksüpolüetüleenglükooli molekulile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi (20 kDa mPEG-O-2- metüülpropioonaldehüüd) asendusastmega 1 mool polümeeri 1 mooli valgu kohta. Keskmine molekulmass on umbes 44 kDa, millest valguosa moodustab ligikaudu 23 kDa.

Toimemehhanism

Beeta-1a peginterferooni täielik toimemehhanism sclerosis multiplex’i (SM) puhul pole teada. Plegridy seostub rakkude pinnal I tüüpi interferooni retseptoriga ning algatab rakusiseste protsesside jada, mille tulemusena reguleeritakse interferoonile reageeriva geeni ekspressiooni. Plegridy võib muuhulgas vahendada järgmisi bioloogilisi toimeid: põletikuvastaste tsütokiinide (nt IL-4, IL-10, IL-27) hulga suuremaks ja põletikutsütokiinide (nt IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) hulga väiksemaks reguleerimine ning aktiveeritud T- rakkude üle vere-aju barjääri liikumise takistamine. Samas võivad olla kaasatud ka muud mehhanismid. Ei ole teada, kas Plegridy toimemehhanismi vahendatakse SM-i korral samade teede kaudu nagu eespool kirjeldatud bioloogilisi toimeidki, kuna SM-i patofüsioloogiat mõistetakse ainult osaliselt.

Farmakodünaamilised toimed

Plegridy on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 kDa metoksüpolüetüleenglükooli molekulile N-terminaalse otsa aminohappe jääkide alfa-aminorühmas.

Interferoonid on looduslike valkude rühm, mida toodetakse rakkudes vastusena bioloogilistele ja keemilistele mõjutustele ning mis vahendavad mitmesuguseid antiviiruslikke, antiproliferatiivseid ja immunomoduleerivaid rakkude toimeid. Plegridy farmakoloogilised omadused vastavad beeta-1a interferooni omadustele ning arvatavasti vahendatakse molekuli valgulise osa kaudu.

Farmakodünaamilisi reaktsioone hinnati mõõtes interferoonile reageerivate geenide indutseerimist , sh neid, mis kodeerivad 2’,5’-oligoadenülaadi süntetaasi (2’,5’-OAS), müksoviirusele resistentset valku A (MxA),

mitmesuguseid kemokiine ja tsütokiine ning neopteriini (D-erütro-1,2,3,-trihüdroksüpropüülpteriin), mis on interferooni indutseeritava ensüümi GTP-tsüklohüdrolaas-I produkt. Geenide indutseerimine oli tervetel uuritavatel inimestel Plegridy puhul tipptaseme ja toime (kontsentratsioonikõvera aluse pindala) poolest mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes suurem, kui mõlemat manustati aktiivsuse põhjal samas annuses (6 MIU). Plegridy säilitas ja pikendas seda reaktsiooni – nimetatud näitajad püsisid kõrgemad kuni 15 päeva, mittepegüleeritud beeta-1a interferooni puhul aga 4 päeva. Nii tervetel katsealustel kui ka sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda Plegridy’ga raviti, täheldati neopteriini kontsentratsiooni suurenemist, kusjuures see püsis ja pikenes üle 10 päeva võrreldes mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga saavutatud 5 päevaga. Pärast kahenädalast annustamist langes neopteriini kontsentratsioon tagasi algtasemele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Plegridy efektiivsust ja ohutust hinnati ägenemiste ja remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel 2-aastase randomiseeritud topeltpimeda kliinilise uuringu esimese aasta platseebokontrollitud etapi põhjal (ADVANCE-uuring). 1512 patsienti randomiseeriti ning neile süstiti iga 2 (n = 512) või 4 (n = 500) nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t või platseebot (n = 500).

Peamine vaadeldav tulemus 1 aasta möödudes oli haiguse ägenemise määr aasta lõikes. Tabelis 2 on toodud uuringu kavand ja patsientide demograafilised andmed.

Kliinilise efektiivsuse/ohutuse uuringute kohta, milles võrreldakse omavahel pegüleeritud beeta-1a interferooni mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga, või patsientide mittepegüleeritud interferoonilt pegüleeritud interferoonile üleminekut, pole andmeid.

Tabel 2: uuringu kavand

uuringu kavand

Anamnees

Patsiendid, kes põevad ägenemiste ja

 

remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i, millel

 

on viimase 3 aasta jooksul olnud vähemalt

 

2 ägenemist ja viimase aasta jooksul 1 ägenemine

 

ning EDSS-i skoor ≤ 5,0

Jälgimisperiood

1 aasta

Uuringu populatsioon

83% patsientidest ei ole varem ravitud

 

47%-l patsientidest ≥ 2 ägenemist viimasel aastal

 

38%-l patsientidest oli algselt vähemalt 1 Gd+ kolle

 

92%-l patsientidest oli algselt ≥ 9 T2-kollet

 

16%-l patsientidest oli EDSS ≥ 4

 

17% patsientidest oli varem ravitud

Algsed tunnused

 

Keskmine vanus (aastates)

Keskmine haiguse kestus / mediaan (aastates)

3,6/2,0

Keskmine ägenemiste arv viimase 3 aasta jooksul

2,5

Keskmine algne EDSS-i skoor

2,5

EDSS: puude raskuse hindamise skaala (Expanded Disability Status Scale)

Gd+: gadoliiniumiga küllastuv

Plegridy manustamine iga 2 nädala tagant vähendas oluliselt haiguse ägenemise määra ühe aasta lõikes (36%) võrreldes platseeboga (p = 0,0007) (tabel 3) – demograafiliste ja algsete haigustunnuste alusel määratletud alarühmades täheldati haiguse ägenemise määra pidevat vähenemist aasta lõikes. Samuti vähendas Plegridy oluliselt haiguse ägenemise riski (39%) (p = 0,0003), 12 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (38%) (p = 0,0383) ning 24 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (post-hoc-analüüs) (54%) (p = 0,0069), uute või äsja suurenema hakanud T2 kollete arvu (67%) (p < 0,0001), Gd-küllastuvate kollete arvu (86%) (p < 0,0001) ja uute T1 hüpointensiivsete kollete arvu võrreldes platseeboga (53%) (p < 0,0001). Ravitoimet täheldati iga 2 nädala tagant manustatud 125-mikrogrammise Plegridy annuse korral juba 6 kuu möödudes ning uued või äsja suurenema hakanud T2 kolded vähenesid võrreldes platseeboga 61% (p < 0,0001). Mis puutub haiguse ägenemisse ja MRT

tulemustesse, siis võis 1 aasta möödudes märgata Plegridy 125-mikrogrammise annuse manustamisel iga kahe nädala tagant arvuliselt suuremat ravitoimet kui Plegridy manustamisel iga nelja nädala tagant.

2 aasta möödudes saadud tulemused kinnitasid, et efektiivsus püsis ka pärast uuringu esimese aasta platseeboga kontrollitud etappi. Patsientidel, kes said Plegridy’t iga 2 nädala tagant, täheldati tulemuste post- hoc-analüüsis statistiliselt olulist haiguse ägenemise määra vähenemist ühe aasta lõikes (24%, p = 0,0209), samuti haiguse ägenemise riski (24%, p = 0,0212) ja 24 nädala möödudes kinnitatud puude progresseerumise riski vähenemist (36%, p = 0,0459) ning MRT tulemuste positiivset muutust (uued/suurenevad T2 kolded 60%, Gd+ kolded 71% ja uued T1 hüpointensiivsed kolded 53%; p < 0,0001 kõikide puhul) võrreldes patsientidega, kellele manustati Plegridy’t 2 aasta jooksul iga 4 nädala tagant. Jätku-uuringus ATTAIN püsis Plegridy pikaajaline efektiivsus pideva raviga kuni 4 aasta jooksul, nagu näitasid SM-i haiguse aktiivsuse kliinilised ja MRT-ga mõõtmised. Kokku 1468 patsiendist 658 jätkas ravi Plegridy’ga vähemalt 4 aasta jooksul.

Selle uuringu tulemused on toodud tabelis 3.

Tabel 3: kliinilised ja MRT tulemused

 

Platseebo

125 mikrogrammi

125 mikrogrammi

 

 

Plegridy’t iga

Plegridy’t iga

 

 

2 nädala tagant

4 nädala tagant

Kliinilised tulemused

 

 

 

N

Ägenemise määr aasta lõikes

0,397

0,256

0,288

Kordajate suhe

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50…0,83

0,56…0,93

P-väärtus

 

p = 0,0007

p = 0,0114

Ägenemisjuhtudega patsientide osakaal

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47…0,80

0,57…0,95

P-väärtus

 

p = 0,0003

p = 0,020

Nende patsientide osakaal, kelle puhul

0,105

0,068

0,068

kinnitati puude progresseerumist 12 nädala

 

 

 

jooksul*

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40…0,97

0,40…0,97

P-väärtus

 

p = 0,0383

p = 0,0380

Nende patsientide osakaal, kelle puhul

0,084

0,040

0,058

kinnitati puude progresseerumist 24 nädala

 

 

 

jooksul*

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26…0,81)

(0,41…1,10)

P-väärtus

 

p = 0,0069

p = 0,1116

MRT tulemused

 

 

 

N

 

 

 

 

Uute või äsja suurenema hakanud T2

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

hüperintensiivsete kollete keskmine arv

(0…148)

(0…69)

(0…113)

[mediaan] (vahemik)

 

 

 

Kolde keskmine suhe (95% CI)

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

P-väärtus

 

p ≤ 0,0001

p = 0,0008

 

 

 

 

Gd-küllastuvate kollete keskmine arv

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

[mediaan] (vahemik)

(0…39)

(0…13)

(0…41)

Vähenemise % platseeboga võrreldes

 

P-väärtus

 

p < 0,0001

p = 0,0738

T1 hüpointensiivsete kollete keskmine arv

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

 

 

 

 

[mediaan] (vahemik)

(0…56)

(0…39)

(0…61)

 

 

 

 

Vähenemise % platseeboga võrreldes

 

P-väärtus

 

p < 0,0001

0,0815

HR: riskisuhe

 

 

 

CI: usaldusvahemik

*Püsivat puude progresseerumist määratleti vähemalt 1-punktise suurenemisega algse EDSS-i skoori ≥ 1 suhtes või 1,5-punktise suurenemisega patsientide puhul, kelle algne EDSS-i skoor oli 0 ning püsis nii 12 või 24 nädalat.

^n = 477

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle varasem SM-i ravi ebaõnnestus.

Aktiivsema haigusega patsientide alarühmas määratleti efektiivsust haiguse ägenemise ja MRT-kriteeriumite põhjal järgmiselt, järgmiste efektiivsuse tulemustega:

-patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 1 ägenemine ja ≥ 9 T2-kollet või ≥ 1 Gd+ kolle (n = 1401), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,39, Plegridy manustamisel iga 4 nädala tagant 0,29 ning Plegridy manustamisel iga 2 nädala tagant 0,25.

Selle alarühma tulemused vastasid kogu populatsiooni tulemustele.

-patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 2 ägenemist ja vähemalt 1 Gd+ kolle (n = 273), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,47, Plegridy manustamisel iga 4 nädala tagant 0,35 ning Plegridy manustamisel iga 2 nädala tagant 0,33.

Selle alarühma tulemused vastasid arvuliselt kogu populatsiooni tulemustele, kuid olid statistiliselt ebaolulised.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Plegridy’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta sclerosis multiplex’i ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Beeta-1a peginterferooni seerumi poolväärtusaeg on mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes pikem. Tervete katsealustega tehtud ühe ja mitme annusega uuringus täheldati, et beeta-1a peginterferooni kontsentratsioon seerumis on vahemikus 63…188 mikrogrammi annusega proportsionaalne. Sclerosis multiplex’i põdevate patsientide puhul täheldati samasuguseid farmakokineetilisi omadusi kui tervete katsealuste puhulgi.

Imendumine

Pärast beeta-1a peginterferooni subkutaanset manustamist sclerosis multiplex’i põdevatele patsientidele saavutas toimeaine tippkontsentratsiooni 1…1,5 päeva pärast annuse manustamist. Täheldati, et Cmax (keskmine ± SE) oli 125 mikrogrammi iga kahe nädala tagant manustamise järel 280 ± 79 pg/ml. Subkutaanselt manustatud beeta-1a peginterferoon andis tulemuseks ligikaudu 4, 9 ja 13 korda kõrgemad väärtused (AUC168h) ning ligikaudu 2, 3,5 ja 5 korda kõrgema Cmax-i, kui manustatud oli vastavalt ühekordne 63-mikrogrammine (6 MIU), 125-mikrogrammine (12 MIU) ja 188-mikrogrammine (18 MIU) annus, võrreldes 30 mikrogrammi (6 MIU) mittepegüleeritud beeta-1a intramuskulaarse manustamisega.

Jaotumine

Pärast 125-mikrogrammiste annuste korduvat subkutaanset manustamist iga kahe nädala tagant oli biosaadavuse suhtes korrigeerimata jaotumismaht (keskmine ± SE) 481 ± 105 l.

Biotransformatsioon ja eritumine

Plegridy eritub peamiselt uriiniga (neerude kaudu). PEG-osa kovalentne konjugeerimine valgule võib modifitseerimata valgu in vivo omadusi muuta, sh neerukliirensit ja proteolüüsi vähendada, pikendades nii ravimi poolväärtusaega vereringes. Beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg (t1/2) on tervetel vabatahtlikel ligikaudu 2 korda pikem kui mittepegüleeritud beeta-1a interferooni poolväärtusaeg. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel oli beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg t1/2 (keskmine ± SE) stabiilses olekus 78 ± 15 tundi. Beeta-1a peginterferooni keskmine kliirens stabiilses olekus oli 4,1 ± 0,4 l/h.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Tervete ja erineva raskusastmega neerukahjustusega (kerge, mõõdukas ja raske neerukahjustus ning lõppstaadiumis neeruhaigusega isikud) katsealustega tehtud uuring, kus katsealustele manustati ühekordne annus ravimit, näitas, et kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 50 kuni ≤ 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr < 30 ml/min/1,73 m2) neerupuudulikkusega patsientidel suurenesid AUC (13…62%) ja Cmax (42…71%) normaalse neerutalitlusega katsealustega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr > 80 ml/min/1,73 m2) võrreldes väga vähe. Viimases staadiumis neeruhaigusega katsealustel, kes vajasid igal nädalal 2…3 korda hemodialüüsi, täheldati normaalse neerutalitlusega katsealustega sarnaseid AUC ja Cmax-i väärtusi. Iga hemodialüüs vähendas beeta-1a peginterferooni kontsentratsiooni umbes 24%, mis tähendab, et hemodialüüs väljutab beeta-1a peginterferooni osaliselt vereringest.

Maksatalitlus

Maksapuudulikkusega patsientidel pole beeta-1a peginterferooni farmakokineetilisi omadusi hinnatud.

Eakad patsiendid

Üle 65-aastaste patsientide kohta on piiratud hulgal kliinilisi andmeid. Samas näitavad populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused (üle 65-aastastel patsientidel), et vanus ei mõjuta beeta-1a peginterferooni kliirensit.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud soo mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

Rass

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud rassi mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisus

Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat subkutaanset manustamist reesusahvidele kuni 400-kordsetes (ravimiga kokkupuute, AUC põhjal) soovitatavates raviannustes ei täheldatud pärast esimest ja teist iganädalast annust muid toimeid peale juba teadaolevate kergekujuliste farmakoloogiliste reaktsioonide, mis reesusahvidel beeta-1a interferooni suhtes tekkisid. Korduvtoksilisuse uuringud piirdusid 5 nädalaga, kuna ravimi toime vähenes oluliselt alates 3. nädalast, sest reesusahvidel tekkisid inimese beeta-1a interferooni vastased antikehad. Seetõttu ei saa Plegridy pikaajalise manustamise ohutust patsientidele nende uuringute põhjal hinnata.

Mutagenees

In vitro bakteriaalse pöörduva mutatsiooni (Amesi) testis ei täheldatud beeta-1a peginterferooni mutageensust, samuti ei täheldatud toimeaine klastogeensust inimese lümfotsüütide in vitro analüüsis.

Kartsinogeensus

Beeta-1a peginterferooni kartsinogeensust pole loomkatsetega uuritud. Arvestades beeta-1a interferooni kohta saadud olemasolevaid farmakoloogilisi andmeid ja beeta-interferooni kohta saadud kliinilisi andmeid, on kartsinogeensuse potentsiaal eeldatavalt madal.

Reproduktsioonitoksilisus

Beeta-1a peginterferooni reproduktsioonitoksilisust pole tiinete loomade peal katsetatud. Reesusahvidel on tehtud mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga fertiilsuse ja arengu uuringuid. Väga suurte annuste korral täheldati loomadel anovulatoorseid ja aborti põhjustavaid toimeid. Puudub teave beeta-1a peginterferooni võimaliku toime kohta meeste viljakusele. Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat manustamist seksuaalselt küpsetele emastele ahvidele täheldati toimet menstruaaltsükli pikkusele ja progesteroonitasemele. Manustamise lõpetamisel toime menstruaaltsükli pikkusele kadus. Ei ole teada, kas neid mittekliinilisi andmeid võib inimestele üle kanda.

Teiste beeta-interferooni ühenditega tehtud uuringute andmed ei näita teratogeenset potentsiaali. Teavet beeta-1a interferooni toime kohta perinataalsel ja postnataalsel perioodil on piiratud hulgal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat

Jää-äädikhape

L-arginiinhüdrokloriid

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Plegridy’t võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 30 päeva, eeldusel et seda ei hoita valguse käes. Kui Plegridy on kokku 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb see ära kasutada või minema visata. Kui pole selge, kas Plegridy’t on üle 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb ravim ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Lisateave ravimi toatemperatuuril (kuni 25°C) säilitamise kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bromobutüülkummist kolvi ning termoplastist ja polüpropüleenist jäiga nõelakaitsmega 1 ml klaasist (I tüüpi) süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Pakendi suurused: karp kahe või kuue 125-mikrogrammise süstliga (halli etiketiga süstlid), mis on asetatud suletud plastalustele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House

70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis.

Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 63-mikrogrammine pen-süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 63 mikrogrammi beeta-1a* peginterferooni (peginterferonum beta-1a).

Üks 94-mikrogrammine pen-süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 94 mikrogrammi beeta-1a* peginterferooni (peginterferonum beta-1a).

Annus viitab beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa suurusele, võtmata arvesse lisatud PEG-osa.

*Toimeaine beeta-1a peginterferoon on beeta-1a interferooni kovalentne konjugaat, mida toodetakse hiina hamstri munasarjarakkudes ning mis konjugeeritakse 20 000-daltonisele (20 kDa) metoksüpolüetüleenglükoolile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi linkerit.

Selle ravimpreparaadi tugevust ei tohi võrrelda mõne teise samasse terapeutilisse klassi kuuluva pegüleeritud või mittepegüleeritud valgu tugevusega. Lisateave vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga süstel sisaldab 0,13 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Selge ja värvitu lahus, mille pH on 4,5…5,1.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Plegridy on näidustatud täiskasvanutele ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Plegridy efektiivsust on tõestatud võrdluses platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed Plegridy ja mittepegüleeritud beeta-1a interferooni kohta või andmed Plegridy efektiivsuse kohta pärast üleminekut mittepegüleeritud beeta interferoonilt. Seda tuleb arvestada, kui patsientidel vahetatakse pegüleeritud interferoonid mittepegüleeritud interferoonide vastu. Vt ka lõik 5.1.

Annustamine

Soovitatav Plegridy annus on 125 mikrogrammi manustatuna subkutaanselt iga 2 nädala (14 päeva) tagant.

Ravi alustamine

Tavaliselt on soovitatav alustada ravi 63 mikrogrammiga (1. annus, 0-päeval), suurendada seda

94 mikrogrammile (2. annus, 14. päeval), saavutada täisannus 125 mikrogrammi (3. annus, 28. päeval) ja jätkata seejärel iga 2 nädala (14 päeva) järel täisannuse manustamist (125 mikrogrammi) (vt tabel 1). Ravi alustamise pakend sisaldab esimest 2 annust (63 mikrogrammi ja 94 mikrogrammi).

Tabel 1: tiitrimise graafik ravi alustamisel

Annus

Aeg*

Kogus (mikrogrammid)

Pen-süstli etikett

1. annus

0-päev

Oranž

2. annus

14. päev

Sinine

3. annus

28. päev

125 (täisannus)

Hall

*Annustatakse iga 2 nädala (14 päeva) tagant

Annuse tiitrimine ravi alustamisel võib aidata leevendada gripilaadseid sümptomeid, mis võivad interferooniravi alguses esineda. Põletiku-, valu- ja/või palavikuvastaste ravimite profülaktiline ja Plegridy’ga samaaegne kasutamine võib interferooniravi ajal esineda võivaid gripilaadseid sümptomeid ära hoida või leevendada (vt lõik 4.8).

Kui mõni annus jääb vahele, tuleb see manustada kohe kui võimalik.

Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on üle 7 päeva aega: patsient peab kohe vahelejäänud annuse manustama. Seejärel võib jätkata ravi järgmise plaanitud annusega.

Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on vähem kui 7 päeva aega: patsient peab looma uue 2-nädalase annustamisgraafiku, alustades vahelejäänud annuse manustamise päevast. Patsient ei tohi manustada vähem kui 7 päeva jooksul kaht Plegridy annust.

Patsientide erirühmad

Eakad

Plegridy ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole piisavalt uuritud, kuna kliinilistesse uuringutesse kaasatud eakate arv on piiratud.

Neerupuudulikkus

Kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse ning viimases staadiumis neeruhaiguse uuringu andmete kohaselt ei ole vaja neerupuudulikkusega patsientide annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkus

Plegridy’t ei ole maksapuudulikkusega patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Plegridy ohutus ja efektiivsus sclerosis multiplex’i põdevatel lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Plegridy on mõeldud subkutaanseks kasutamiseks.

Tervishoiutöötaja peaks õpetama patsienti enesele õigesti pen-süstli abil subkutaanset süsti manustama. Patsientidel tuleb paluda subkutaansete süstide süstekohta muuta. Tavalised subkutaansete süstide jaoks

sobivad süstekohad on kõht, käsivars ja reis.

Kõigi Plegridy pen-süstlite külge on kinnitatud nõel. Pen-süstlid on mõeldud üksnes ühekordseks kasutamiseks ja need tuleb pärast kasutamist minema visata.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Külmkapist välja võetud Plegridy’l tuleb lasta enne süstimist toatemperatuurile soojeneda (umbes 30 minutit). Plegridy soojendamiseks ei tohi kasutada väliseid soojusallikaid, nagu kuum vesi.

Plegridy pen-süstlit tohib kasutada üksnes siis, kui Plegridy pen-süstli süstimise oleku aknas on näha rohelisi triipe. Plegridy pen-süstlit ei tohi kasutada, kui vedelik on värvunud, hägune või sisaldab hõljuvaid osakesi. Ravimiaknas olev vedelik peab olema selge ja värvitu.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või peginterferooni või lõigus 6.1

 

loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

-

Raske depressiooni ja/või suitsiidimõtetega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud maksa transaminaaside taseme tõusust vereseerumis, hepatiidi või autoimmuunse hepatiidi tekkest ja harvadel juhtudel raske maksapuudulikkuse esinemisest. Plegridy kasutamisel on täheldatud maksaensüümide taseme tõusu. Patsiente tuleb maksakahjustuse nähtude suhtes jälgida (vt lõik 4.8).

Depressioon

Plegridy manustamisel patsientidele, kes on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3). Depressiooni esinemissagedus on suurem sclerosis multiplex’i põdevas populatsioonis ja interferooni kasutamise korral. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid ravimi välja kirjutanud arsti viivitamatult mis tahes depressioonisümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peavad olema ravi ajal kõrgendatud järelevalve all ning saama vastavat ravi. Kaaluda tuleb Plegridy’ga ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Beeta-interferooni, sh Plegridy’ga ravimisel on harvadel juhtudel teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide ilmnemisel tuleb ravi beeta-1a peginterferooniga katkestada (vt lõik 4.8).

Süstekoha reaktsioonid

Beeta-interferooni subkutaansel kasutamisel on teatatud süstekoha reaktsioonide, sh süstekoha nekroosi esinemisest. Süstekoha reaktsioonide esinemisriski minimeerimiseks tuleb patsientidele aseptilise süstimistehnika kohta juhtnööre jagada. Kui patsient manustab ravimit iseendale, tuleb seda aeg-ajalt järelevalve all teha, eriti kui on ilmnenud süstekoha reaktsioone. Kui patsiendil tekivad nahareaktsioonid, millega võivad kaasneda süstekoha paistetus või vedeliku immitsemine süstekohast, tuleb patsiendil soovitada arsti poole pöörduda. Ühel kliiniliste uuringute käigus Plegridy’ga ravitud patsiendil esines süstekoha nekroos. Kui nekroos esineb ühes kohas, oleneb ravi katkestamine nekroosi ulatusest (vt lõik 4.8).

Perifeersete vererakkude hulga vähenemine

Beeta-interferooni manustavatel patsientidel on teatatud perifeersete vererakkude hulga vähenemisest kõigis rakuliinides, sh harvaesinevast pantsütopeeniast ja raskest trombotsütopeeniast. Plegridy’ga ravitud patsientidel on täheldatud tsütopeeniaid, sh harvaesinevat raskekujulist neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Patsiente tuleb perifeersete vererakkude hulga vähenemise sümptomite või nähtude suhtes jälgida (vt

lõik 4.8).

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatidega ravimisel on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapseeruv fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos (FSGS), minimaalsete muutustega haigus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Soovitatav on perioodiliselt jälgida haiguse varajaste nähtude või sümptomite, nagu ödeem, proteinuuria ja neerutalitluse halvenemine, esinemist, eriti suurema neeruhaiguse riskiga patsientide puhul. Nefrootilist sündroomi peab kohe ravima ning kaaluda tuleb Plegridy-ravi katkestamist.

Raske neerupuudulikkus

Plegridy manustamisel raske neerupuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud TMA esinemisest, mis avaldub trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) või hemolüütilise ureemilise sündroomina (HUS), sh surmaga lõppenud juhtumid. Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu nädalat kuni mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Varaste kliiniliste nähtude hulka kuuluvad trombotsütopeenia, algav hüpertensioon, palavik, kesknärvisüsteemi sümptomid (nt segasus, parees) ning neerutalitluse halvenemine. TMA-le viitavad laboratoorsed leiud hõlmavad vereliistakute arvu vähenemist, seerumi laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemist hemolüüsi tõttu ja skistotsüütide (lõhenenud erütrotsüütide) arvu suurenemist vereäiges. Seega on soovitatav TMA kliiniliste nähtude täheldamise korral vereliistakute taset, seerumi LDH-d, vereäigeid ja neerutalitlust põhjalikumalt analüüsida. TMA diagnoosimisel on nõutav kohene ravi (kaaludes vereplasma vahetust) ning Plegridy-ravi on soovitatav viivitamatult katkestada.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Lisaks tavapärastele sclerosis multiplex’iga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele on soovitatav määrata nii enne Plegridy-ravi alustamist, vahetult pärast ravi algust regulaarsete intervallidega kui ka kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt ravi ajal täisvere analüüs koos verevalemiga ja trombotsüütide arv ning teha biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid (nt määrata aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisaldus).

Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on täheldatud hüpotüreoidismi ja hüpertüreoidismi esinemist. Varasemate kilpnäärme talitlushäiretega patsientidele või kliinilise näidustuse korral on soovitatav teha regulaarseid kilpnäärmefunktsiooni teste.

Krambid

Plegridy manustamisel patsientidele, kellel on varem olnud krampe ja antiepileptikume saavatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik, eriti kui epilepsia ravi antiepileptikumidega ei allu piisavalt kontrollile (vt lõik 4.8).

Südamehaigus

Beeta-interferooniga ravitavatel patsientidel on teatatud südamehaiguse süvenemisest. Kardiovaskulaarsete juhtumite esinemissagedus oli Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) ja platseebot manustanute ravirühmades sarnane (mõlemas rühmas 7%). ADVANCE-uuringus Plegridy’ga ravitud patsientidel tõsistest kardiovaskulaarsetest juhtumitest ei teatatud. Sellegipoolest tuleb olemasoleva tõsise südamehaigusega (nt südame paispuudulikkus, pärgarteri haigus või arütmia) patsiente eriti ravi alguses hoolikalt südamehaiguse süvenemise suhtes jälgida.

Immunogeensus

Patsientidel võivad tekkida Plegridy vastased antikehad. Kuni 2 aastat Plegridy-ravi saanud patsientidelt saadud andmete kohaselt esinevad beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa vastased püsivad neutraliseerivad antikehad umbes 1% (5/715) patsientidest. Neutraliseerivad antikehad võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Samas ei avaldanud beeta-1a peginterferooni interferooni hõlmava osa vastaste antikehade tekkimine ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele märgatavat mõju. Tuleb aga mainida, et analüüs oli immunogeensust puudutavate juhtumite vähesuse tõttu piiratud.

3%-l patsientidest (18/681) tekkisid püsivad beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastased antikehad. Tehtud kliinilises uuringus ei avaldanud beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastaste antikehade teke ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele (sh haiguse ägenemise määr aasta lõikes, MRT-haiguskollete ja puude süvenemine) märgatavat mõju.

Maksapuudulikkus

Plegridy manustamisel raske maksapuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Patsiente tuleb maksakahjustuse avastamiseks põhjalikult kontrollida ning olla ettevaatlik interferoonide ja teiste maksakahjustuse tekkega seostatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Naatriumi sisaldus

Iga süstel sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, st see on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex’iga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada Plegridy’t ja kortikosteroide. Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Plegridy’t tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud antiepileptikumide ja antidepressantide klassid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad Plegridy-ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedust planeerivat või rasedaks jäänud patsienti tuleb teavitada võimalikest ohtudest ja tuleb kaaluda Plegridy-ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist kõrge retsidiivide oht, tuleb raseduse korral kaaluda Plegridy-ravi katkestamisele järgnevat raske retsidiivi tekkeriski võimaliku suurenenud spontaanse abordi riski suhtes.

Rasedus

Teave Plegridy kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud. Kättesaadavad andmed näitavad spontaanse abordi riski võimalikku suurenemist. Ravi alustamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas beeta-1a peginterferoon eritub rinnapiima. Rinnapiima saavale lapsele potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkeriski tõttu tuleb lõpetada kas rinnaga toitmine või Plegridy-ravi.

Fertiilsus

Beeta-1a peginterferooni toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomadel ilmnesid väga suurte annuste korral anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3). Puudub teave beeta-1a peginterferooni toime kohta isaste loomade viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mida seostatakse beeta-interferooni kasutamisega, võivad patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet mõjutada (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad ravimiga seotud kõrvaltoimed (esinesid sagedamini kui platseebo puhul)

125 mikrogrammi Plegridy subkutaansel manustamisel iga 2 nädala tagant olid süstekoha erüteem, gripilaadne haigus, püreksia, peavalu, müalgia, külmavärinad, süstekoha valu, asteenia, süstekoha sügelus ja artralgia.

Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis ravi katkestamiseni patsientidel, kellele manustati iga 2 nädala tagant subkutaanselt 125 mikrogrammi Plegridy’t, oli gripilaadne haigus (< 1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes manustati kokku 1468 patsiendile Plegridy’t kuni 278 nädala jooksul, mis on samaväärne 4217 patsiendiaastaga. 1285 patsienti raviti Plegridy’ga vähemalt 1 aasta jooksul, 1124 patsienti vähemalt 2 aasta jooksul, 947 patsienti vähemalt 3 aasta jooksul ja 658 patsienti vähemalt 4 aasta jooksul. ADVANCE-uuringu randomiseeritud kontrollimata etapist (2. aasta) saadud andmed ja jätku-uuringu ATTAIN andmed (ravi kestus kuni 4 aastat) on kooskõlas ADVANCE-uuringu 1-aastase platseebokontrollitud etapi andmetega.

Tabelis on toodud ravimiga seotud kõrvaltoimete (sagedasem esinemine kui platseebo puhul, võttes arvesse mõistlikku põhjuslikkuse võimalust) kokkuvõte, mille aluseks on andmed, mis pärinevad 512 patsiendilt, kellele manustati iga 2 nädala tagant subkutaanselt 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 500 patsiendilt, kellele manustati kuni 48 nädala jooksul platseebot.

Ravimiga seotud kõrvaltoimeid esitatakse MedDRA eelistatud terminitena MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendavad järgmised kategooriad.

-Väga sage (≥ 1/10)

-Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

-Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

-Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

-Väga harv (< 1/10 000)

-Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA-organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Sageduskategooria

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Trombotsütopeenia

Aeg-ajalt

 

Trombootiline mikroangiopaatia,

Harv

 

sh trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpura /

 

 

hemolüütiline ureemiline

 

 

sündroom*

 

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid

Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Väga sage

 

Krambihood

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Pulmonaalne arteriaalne

Teadmata

mediastiinumi häired

hüpertensioon

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Sage

 

Oksendamine

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sügelus

Sage

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe

Müalgia

Väga sage

kahjustused

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom,

Harv

 

glomeruloskleroos

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Süstekoha erüteem

Väga sage

reaktsioonid

Gripilaadne haigus

 

 

Püreksia

 

 

Külmavärinad

 

 

Süstekoha valulikkus

 

 

Asteenia

 

 

Süstekoha sügelus

 

 

Hüpertermia

Sage

 

Valu

 

 

Süstekoha ödeem

 

 

Süstekoha kuumatunne

 

 

Süstekoha hematoom

 

 

Süstekoha lööve

 

 

Süstekoha paistetus

 

 

Süstekoha värvimuutus

 

 

Süstekoha põletik

 

 

Süstekoha nekroos

Harv

Uuringud

Kehatemperatuuri tõus

Sage

 

Alaniinaminotransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Aspartaataminotransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Hemoglobiini vähenemine

 

 

Vereliistakute arvu vähenemine

Aeg-ajalt

 

Valgete vereliblede arvu

Sage

 

vähenemine

 

Psühhiaatrilised häired

Depressioon

Sage

*Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4).

Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Gripilaadsed sümptomid

47%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 13%-l platseebot manustanud patsientidest esines gripilaadne haigus. Gripilaadsete sümptomite (nt gripilaadne haigus, külmavärinad, hüperpüreksia, lihas-skeleti valu, müalgia, valu, püreksia) esinemine oli kõige sagedasem ravi alguses ning taandus tavaliselt esimese 6 kuu jooksul. 90%-l patsientidest, kes gripilaadsetest sümptomitest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Tõsiseid sümptomeid ei esinenud. Vähem kui 1% patsientidest, kes ADVANCE-uuringu platseebokontrollitud etapi jooksul Plegridy’t manustasid, katkestasid ravi gripilaadsete sümptomite tõttu. Avatud uuringus beetainterferoonravilt Plegridy kasutamisele üle viidud patsientidega hinnati profülaktiliselt ravitud gripilaadsete sümptomite tekkimise aega ja kestust. Gripilaadsete sümptomitega patsientidel oli sümptomite tekkimiseni kuluva aja mediaan 10 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 7 kuni 16 tundi) alates süstimisest ja kestuse mediaan 17 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 12 kuni 22 tundi).

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonidest (nt süstekoha erüteem, valu, sügelus või ödeem) teatas 66% patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 11% platseebot manustanud patsientidest. Süstekoha reaktsioon, millest kõige sagedamini teatati, oli süstekoha erüteem. 95%-l patsientidest, kes süstekoha reaktsioonidest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Ühel patsiendil 1468-st, kes manustasid kliinilise uuringu käigus Plegridy’t, tekkis süstekoha nekroos, mis paranes standardse meditsiinilise ravi järel.

Maksa transaminaaside aktiivsuse muutused

Maksa transaminaasi aktiivsus tõusis Plegridy’t manustavatel patsientidel rohkem kui platseebot manustavatel patsientidel. Valdav osa ensüümi sisalduse suurenemistest oli alla 3 korra üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN). Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemisest (üle 5 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist) teatati vastavalt 1%-l ja vähem kui 1%-l platseebot manustanud patsientidest ning 2%-l ja vähem kui 1%-l Plegridy’t manustanud patsientidest. Kahel patsiendil, kellel oli kõrvalekaldeid varasemates maksaanalüüsides enne Plegridy manustamist kliiniliste uuringute käigus, täheldati maksa transaminaaside ja bilirubiini sisalduse suurenemist vereseerumis. Mõlemal juhul taandusid nähud pärast Plegridy-ravi katkestamist.

Hematoloogilised häired

7%-l Plegridy’t ja 1%-l platseebot manustavatest patsientidest täheldati valgete vereliblede hulga vähenemist < 3,0 x 109/l. Plegridy’ga ravitud patsientidel jäi valgete vereliblede keskmine hulk normaalsetesse piiridesse. Valgete vereliblede hulga vähenemist ei seostatud suurema infektsiooniriski või tõsiste infektsioonidega. Lümfotsüütide hulga (< 0,5 x 109/l) (≤ 1%) (< 1%), neutrofiilide hulga (≤ 1,0 x 109/l)

(< 1%) ja trombotsüütide hulga (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli Plegridy’t ja platseebot manustanud patsientidel sarnane. Plegridy’ga ravitud patsientidel teatati kahest tõsisest juhtumist: ühel patsiendil (< 1%) esines raske trombotsütopeenia (trombotsüütide hulk < 10 x 109/l) ning teisel patsiendil (< 1%) raske neutropeenia (neutrofiilide hulk < 0,5 x 109/l). Mõlema patsiendi vererakkude hulk taastus pärast Plegridy-ravi katkestamist. Plegridy’ga ravitud patsientidel täheldati punaste vereliblede keskmise hulga mõningast vähenemist. Punaste vereliblede hulga (< 3,3 x 1012/l) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli Plegridy’t ja platseebot manustanud patsientidel sarnane.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioonidest teatati 16%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant

125 mikrogrammi Plegridy’t, ja 14%-l platseebot manustanud patsientidest. Vähem kui 1%-l Plegridy’ga ravitud patsientidest esines tõsine ülitundlikkusreaktsioon (nt angioödeem, urtikaaria), mis kadus kohe pärast antihistamiin- ja/või kortikosteroidiravi.

Depressioon ja suitsiidimõtted

Depressiooni ja suitsiidimõtetega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli nii Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseebot manustavas rühmas 8%. Depressiooni ja suitsiidimõtetega seotud tõsiste kõrvaltoimete esinemine oli nii Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseebot manustanud patsientidel ühtviisi madal (< 1%).

Krambihood

Krambihoogude esinemine oli ühtviisi madal nii Plegridy’ga (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseeboga ravitud patsientidel (mõlemas rühmas < 1%).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained; immunostimulaatorid; interferoonid, ATC-kood: L03AB13

Plegridy on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 000 Da metoksüpolüetüleenglükooli molekulile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi (20 kDa mPEG-O-2- metüülpropioonaldehüüd) asendusastmega 1 mool polümeeri 1 mooli valgu kohta. Keskmine molekulmass on umbes 44 kDa, millest valguosa moodustab ligikaudu 23 kDa.

Toimemehhanism

Beeta-1a peginterferooni täielik toimemehhanism sclerosis multiplex’i (SM) puhul pole teada. Plegridy seostub rakkude pinnal I tüüpi interferooni retseptoriga ning algatab rakusiseste protsesside jada, mille tulemusena reguleeritakse interferoonile reageeriva geeni ekspressiooni. Plegridy võib muuhulgas vahendada järgmisi bioloogilisi toimeid: põletikuvastaste tsütokiinide (nt IL-4, IL-10, IL-27) hulga suuremaks ja põletikutsütokiinide (nt IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) hulga väiksemaks reguleerimine ning aktiveeritud T- rakkude üle vere-aju barjääri liikumise takistamine. Samas võivad olla kaasatud ka muud mehhanismid. Ei ole teada, kas Plegridy toimemehhanismi vahendatakse SM-i korral samade teede kaudu nagu eespool kirjeldatud bioloogilisi toimeidki, kuna SM-i patofüsioloogiat mõistetakse ainult osaliselt.

Farmakodünaamilised toimed

Plegridy on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 kDa metoksüpolüetüleenglükooli molekulile N-terminaalse otsa aminohappe jääkide alfa-aminorühmas.

Interferoonid on looduslike valkude rühm, mida toodetakse rakkudes vastusena bioloogilistele ja keemilistele mõjutustele ning mis vahendavad mitmesuguseid antiviiruslikke, antiproliferatiivseid ja immuunmoduleerivaid rakkude toimeid. Plegridy farmakoloogilised omadused vastavad beeta-1a interferooni omadustele ning neid arvatavasti vahendatakse molekuli valgulise osa kaudu.

Farmakodünaamilisi reaktsioone hinnati mõõtes interferoonile reageerivate geenide indutseerimise mõõtmise teel, sh neid, mis kodeerivad 2’,5’-oligoadenülaadi süntetaasi (2’,5’-OAS), müksoviirusele resistentse valgu A (MxA), mitmesuguse kemokiine ja tsütokiine ning neopteriini (D-erütro-1,2,3,-trihüdroksüpropüülpteriin), mis on interferooni indutseeritava ensüümi GTP-tsüklohüdrolaas-I produkt. Geenide indutseerimine oli tervetel uuritavatel inimestel Plegridy puhul tipptaseme ja toime (kontsentratsioonikõvera aluse pindala) poolest mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes suurem, kui mõlemat manustati aktiivsuse põhjal samas annuses (6 MIU). Plegridy säilitas ja pikendas seda reaktsiooni – nimetatud näitajad püsisid kõrgemad kuni 15 päeva, mittepegüleeritud beeta-1a interferooni puhul aga 4 päeva. Nii tervetel katsealustel kui ka sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda Plegridy’ga raviti, täheldati neopteriini kontsentratsiooni suurenemist, kusjuures see püsis ja pikenes üle 10 päeva võrreldes mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga saavutatud 5 päevaga. Pärast kahenädalast annustamist langes neopteriini kontsentratsioon tagasi algtasemele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Plegridy efektiivsust ja ohutust hinnati ägenemiste ja remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel 2-aastase randomiseeritud topeltpimeda kliinilise uuringu esimese aasta platseebokontrollitud etapi põhjal (ADVANCE-uuring). 1512 patsienti randomiseeriti ning neile süstiti iga 2 (n = 512) või 4 (n = 500) nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t või platseebot (n = 500).

Peamine vaadeldav tulemus 1 aasta möödudes oli haiguse ägenemise määr aasta lõikes. Tabelis 2 on toodud uuringu kavand ja patsientide demograafilised andmed.

Kliinilise efektiivsuse/ohutuse uuringute kohta, milles võrreldakse omavahel pegüleeritud beeta-1a interferooni mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga, või patsientide mittepegüleeritud interferoonilt pegüleeritud interferoonile vahetamise kohta pole andmeid.

Tabel 2: uuringu kavand

uuringu kavand

Anamnees

Patsiendid, kes põevad ägenemiste ja

 

remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i, millel

 

on viimase 3 aasta jooksul olnud vähemalt

 

2 ägenemist ja viimase aasta jooksul 1 ägenemine

 

ning EDSS-i skoor ≤ 5,0

Jälgimisperiood

1 aasta

Uuringu populatsioon

83% patsientidest ei ole varem ravitud

 

47%-l patsientidest ≥ 2 ägenemist viimasel aastal

 

38%-l patsientidest oli algselt vähemalt 1 Gd+ kolle

 

92%-l patsientidest oli algselt ≥ 9 T2-kollet

 

16%-l patsientidest oli EDSS ≥ 4

 

17% patsientidest oli varem ravitud

Algsed tunnused

 

Keskmine vanus (aastates)

Keskmine haiguse kestus / mediaan (aastates)

3,6/2,0

Keskmine ägenemiste arv viimase 3 aasta jooksul

2,5

Keskmine algne EDSS-i skoor

2,5

EDSS: puude raskuse hindamise skaala (Expanded Disability Status Scale)

Gd+: gadoliiniumiga küllastuv

Plegridy manustamine iga 2 nädala tagant vähendas oluliselt haiguse ägenemise määra ühe aasta lõikes (36%) võrreldes platseeboga (p = 0,0007) (tabel 3) – demograafiliste ja algsete haigustunnuste alusel määratletud alarühmades täheldati haiguse ägenemise määra pidevat vähenemist aasta lõikes. Samuti

vähendas Plegridy oluliselt haiguse ägenemise riski (39%) (p = 0,0003), 12 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (38%) (p = 0,0383) ning 24 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (post-hoc-analüüs) (54%) (p = 0,0069), uute või äsja suurenema hakanud T2 kollete arvu (67%) (p < 0,0001), Gd-küllastuvate kollete arvu (86%) (p < 0,0001) ja uute T1 hüpointensiivsete kollete arvu võrreldes platseeboga (53%) (p < 0,0001). Ravitoimet täheldati iga 2 nädala tagant manustatud 125-mikrogrammise Plegridy annuse korral juba 6 kuu möödudes ning uued või äsja suurenema hakanud T2 kolded vähenesid võrreldes platseeboga 61% (p < 0,0001). Mis puutub haiguse ägenemisse ja MRT tulemustesse, siis võis 1 aasta möödudes märgata Plegridy 125-mikrogrammise annuse manustamisel iga kahe nädala tagant arvuliselt suuremat ravitoimet kui Plegridy manustamisel iga nelja nädala tagant.

2 aasta möödudes saadud tulemused kinnitasid, et efektiivsus püsis ka pärast uuringu esimese aasta platseeboga kontrollitud etappi. Patsientidel, kes said Plegridy’t iga 2 nädala tagant, täheldati tulemuste post- hoc-analüüsis statistiliselt olulist haiguse ägenemise määra vähenemist ühe aasta lõikes (24%, p = 0,0209), samuti haiguse ägenemise riski (24%, p = 0,0212) ja 24 nädala möödudes kinnitatud puude progresseerumise riski vähenemist (36%, p = 0,0459) ning MRT tulemuste positiivset muutust (uued/suurenevad T2 kolded 60%, Gd+ kolded 71% ja uued T1 hüpointensiivsed kolded 53%; p < 0,0001 kõikide puhul) võrreldes patsientidega, kellele manustati Plegridy’t 2 aasta jooksul iga 4 nädala tagant. Jätku-uuringus ATTAIN püsis Plegridy pikaajaline efektiivsus pideva raviga kuni 4 aasta jooksul, nagu näitasid SM-i haiguse aktiivsuse kliinilised ja MRT-ga mõõtmised. Kokku 1468 patsiendist 658 jätkas ravi Plegridy’ga vähemalt 4 aasta jooksul.

Selle uuringu tulemused on toodud tabelis 3.

Tabel 3: kliinilised ja MRT tulemused

 

Platseebo

125 mikrogrammi

125 mikrogrammi

 

 

Plegridy’t iga

Plegridy’t iga

 

 

2 nädala tagant

4 nädala tagant

Kliinilised tulemused

 

 

 

N

Ägenemise määr aasta lõikes

0,397

0,256

0,288

Kordajate suhe

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50…0,83

0,56…0,93

P-väärtus

 

p = 0,0007

p = 0,0114

Ägenemisjuhtudega patsientide osakaal

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47…0,80

0,57…0,95

P-väärtus

 

p = 0,0003

p = 0,020

Nende patsientide osakaal, kelle puhul

0,105

0,068

0,068

kinnitati puude progresseerumist 12 nädala

 

 

 

jooksul*

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40…0,97

0,40…0,97

P-väärtus

 

p = 0,0383

p = 0,0380

Nende patsientide osakaal, kelle puhul

0,084

0,040

0,058

kinnitati puude progresseerumist 24 nädala

 

 

 

jooksul*

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26…0,81)

(0,41…1,10)

P-väärtus

 

p = 0,0069

p = 0,1116

MRT tulemused

 

 

 

N

 

 

 

 

Uute või äsja suurenema hakanud T2

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

hüperintensiivsete kollete keskmine arv

(0…148)

(0…69)

(0…113)

[mediaan] (vahemik)

 

 

 

Kolde keskmine suhe (95% CI)

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

P-väärtus

 

p ≤ 0,0001

p = 0,0008

 

 

 

 

Gd-küllastuvate kollete keskmine arv

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

[mediaan] (vahemik)

(0…39)

(0…13)

(0…41)

Vähenemise % platseeboga võrreldes

 

P-väärtus

 

p < 0,0001

p = 0,0738

T1 hüpointensiivsete kollete keskmine arv

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

[mediaan] (vahemik)

(0…56)

(0…39)

(0…61)

Vähenemise % platseeboga võrreldes

 

P-väärtus

 

p < 0,0001

0,0815

HR: riskisuhe

 

 

 

CI: usaldusvahemik

*Püsivat puude progresseerumist määratleti vähemalt 1-punktise suurenemisega algse EDSS-i skoori ≥ 1 suhtes või 1,5-punktise suurenemisega patsientide puhul, kelle algne EDSS-i skoor oli 0 ning püsis nii 12 või 24 nädalat.

^n = 477

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle varasem SM-i ravi ebaõnnestus.

Aktiivsema haigusega patsientide alarühmas määratleti efektiivsust haiguse ägenemise ja MRT-kriteeriumite põhjal järgmiselt, järgmiste efektiivsuse tulemustega:

-patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 1 ägenemine ja ≥ 9 T2-kollet või ≥ 1 Gd+ kolle (n = 1401), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,39, Plegridy manustamisel iga 4 nädala tagant 0,29 ning Plegridy manustamisel iga 2 nädala tagant 0,25.

Selle alarühma tulemused vastasid kogu populatsiooni tulemustele.

-patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 2 ägenemist ja vähemalt 1 Gd+ kolle (n = 273), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,47, Plegridy manustamisel iga 4 nädala tagant 0,35 ning Plegridy manustamisel iga 2 nädala tagant 0,33.

Selle alarühma tulemused vastasid arvuliselt kogu populatsiooni tulemustele, kuid olid statistiliselt ebaolulised.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Plegridy’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta sclerosis multiplex’i ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Beeta-1a peginterferooni seerumi poolväärtusaeg on mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes pikem. Tervete katsealustega tehtud ühe ja mitme annusega uuringus täheldati, et beeta-1a peginterferooni kontsentratsioon seerumis on vahemikus 63…188 mikrogrammi annusega proportsionaalne. Sclerosis multiplex’i põdevate patsientide puhul täheldati samasuguseid farmakokineetilisi omadusi kui tervete katsealuste puhulgi.

Imendumine

Pärast beeta-1a peginterferooni subkutaanset manustamist sclerosis multiplex’i põdevatele patsientidele saavutas toimeaine tippkontsentratsiooni 1…1,5 päeva pärast annuse manustamist. Täheldati, et Cmax (keskmine ± SE) oli 125 mikrogrammi iga kahe nädala tagant manustamise järel 280 ± 79 pg/ml. Subkutaanselt manustatud beeta-1a peginterferoon andis tulemuseks ligikaudu 4, 9 ja 13 korda kõrgemad väärtused (AUC168h) ning ligikaudu 2, 3,5 ja 5 korda kõrgema Cmax-i, kui manustatud oli vastavalt ühekordne 63-mikrogrammine (6 MIU), 125-mikrogrammine (12 MIU) ja 188-mikrogrammine (18 MIU) annus, võrreldes 30 mikrogrammi (6 MIU) mittepegüleeritud beeta-1a intramuskulaarse manustamisega.

Jaotumine

Pärast 125-mikrogrammiste annuste korduvat subkutaanset manustamist iga kahe nädala tagant oli biosaadavuse suhtes korrigeerimata jaotumismaht (keskmine ± SE) 481 ± 105 l.

Biotransformatsioon ja eritumine

Plegridy eritub peamiselt uriiniga (neerude kaudu). PEG-osa kovalentne konjugeerimine valgule võib modifitseerimata valgu in vivo omadusi muuta, sh neerukliirensit ja proteolüüsi vähendada, pikendades nii ravimi poolväärtusaega vereringes. Beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg (t1/2) on tervetel vabatahtlikel ligikaudu 2 korda pikem kui mittepegüleeritud beeta-1a interferooni poolväärtusaeg. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel oli beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg t1/2 (keskmine ± SE) stabiilses olekus 78 ± 15 tundi. Beeta-1a peginterferooni keskmine kliirens stabiilses olekus oli 4,1 ± 0,4 l/h.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Tervete ja erineva raskusastmega neerukahjustusega (kerge, mõõdukas ja raske neerukahjustus ning lõppstaadiumis neeruhaigusega isikud) katsealustega tehtud uuring, kus katsealustele manustati ühekordne annus ravimit, näitas, et kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 50 kuni ≤ 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr < 30 ml/min/1,73 m2) neerupuudulikkusega patsientidel suurenesid AUC (13…62%) ja Cmax (42…71%) normaalse neerutalitlusega katsealustega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr > 80 ml/min/1,73 m2) võrreldes väga vähe. Viimases staadiumis neeruhaigusega katsealustel, kes vajasid igal nädalal 2…3 korda hemodialüüsi, täheldati normaalse neerutalitlusega katsealustega sarnaseid AUC ja Cmax-i väärtusi. Iga hemodialüüs vähendas beeta-1a peginterferooni kontsentratsiooni umbes 24%, mis tähendab, et hemodialüüs väljutab beeta-1a peginterferooni osaliselt vereringest.

Maksatalitlus

Maksapuudulikkusega patsientidel pole beeta-1a peginterferooni farmakokineetilisi omadusi hinnatud.

Eakad patsiendid

Üle 65-aastaste patsientide kohta on piiratud hulgal kliinilisi andmeid. Samas näitavad populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused (üle 65-aastastel patsientidel), et vanus ei mõjuta beeta-1a peginterferooni kliirensit.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud soo mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

Rass

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud rassi mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisus

Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat subkutaanset manustamist reesusahvidele kuni 400-kordsetes (ravimiga kokkupuute, AUC põhjal) soovitatavates raviannustes ei täheldatud pärast esimest ja teist

iganädalast annust muid toimeid peale juba teadaolevate kergekujuliste farmakoloogiliste reaktsioonide, mis reesusahvidel beeta-1a interferooni suhtes tekkisid. Korduva annuse toksilisuse uuringud piirdusid

5 nädalaga, kuna ravimi toime vähenes oluliselt alates 3. nädalast, sest reesusahvidel tekkisid inimese beeta- 1a interferooni vastased antikehad. Seetõttu ei saa Plegridy pikaajalise manustamise ohutust patsientidele nende uuringute põhjal hinnata.

Mutagenees

In vitro bakteriaalse pöörduva mutatsiooni (Amesi) testis ei täheldatud beeta-1a peginterferooni mutageensust, samuti ei täheldatud toimeaine klastogeensust inimese lümfotsüütide in vitro analüüsis.

Kartsinogeensus

Beeta-1a peginterferooni kartsinogeensust pole loomkatsetega uuritud. Arvestades beeta-1a interferooni kohta saadud olemasolevaid farmakoloogilisi andmeid ja beeta-interferooni kohta saadud kliinilisi andmeid, on kartsinogeensuse potentsiaal eeldatavalt madal.

Reproduktsioonitoksilisus

Beeta-1a peginterferooni reproduktsioonitoksilisust pole tiinete loomade peal katsetatud. Reesusahvidel on tehtud mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga fertiilsuse ja arengu uuringuid. Väga suurte annuste korral täheldati loomadel anovulatoorseid ja aborti põhjustavaid toimeid. Puudub teave beeta-1a peginterferooni võimaliku toime kohta meeste viljakusele. Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat manustamist seksuaalselt küpsetele emastele ahvidele täheldati toimet menstruaaltsükli pikkusele ja progesteroonitasemele. Manustamise lõpetamisel toime menstruaaltsükli pikkusele kadus. Ei ole teada, kas neid mittekliinilisi andmeid võib inimestele üle kanda.

Teiste beeta-interferooni ühenditega tehtud uuringute andmed ei näita teratogeenset potentsiaali. Teavet beeta-1a interferooni toime kohta perinataalsel ja postnataalsel perioodil on piiratud hulgal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat

Jää-äädikhape

L-arginiinhüdrokloriid

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Plegridy’t võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 30 päeva, eeldusel et seda ei hoita valguse käes. Kui Plegridy on kokku 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb see ära kasutada või minema visata. Kui pole selge, kas Plegridy’t on üle 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb ravim ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Lisateave ravimi toatemperatuuril (kuni 25°C) säilitamise kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Plegridy süstel sisaldub ühekordselt kasutatavas vedru jõul töötavas pen-injektoris ehk Plegridy pen- injektoris. Pen-injektoris on bromobutüülkummist kolvi ning termoplastist ja polüpropüleenist jäiga nõelakaitsmega 1 ml klaasist (I tüüpi) süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Plegridy-ravi alustamise pakend sisaldab 1 x 63-mikrogrammist pen-süstlit (oranži etiketiga süstel, 1. annus) ning 1 x 94-mikrogrammist pen-süstlit (sinise etiketiga süstel, 2. annus), mis on asetatud suletud plastalusele.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House

70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 125-mikrogrammine pen-süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 125 mikrogrammi beeta-1a* peginterferooni (peginterferonum beta-1a).

Annus viitab beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa suurusele, võtmata arvesse lisatud PEG-osa.

*Toimeaine beeta-1a peginterferoon on beeta-1a interferooni kovalentne konjugaat, mida toodetakse hiina hamstri munasarjarakkudes ning mis konjugeeritakse 20 000-daltonisele (20 kDa) metoksüpolüetüleenglükoolile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi linkerit.

Selle ravimpreparaadi tugevust ei tohi võrrelda mõne teise samasse terapeutilisse klassi kuuluva pegüleeritud või mittepegüleeritud valgu tugevusega. Lisateave vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga süstel sisaldab 0,13 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Selge ja värvitu lahus, mille pH on 4,5…5,1.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Plegridy on näidustatud täiskasvanutele ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Plegridy efektiivsust on tõestatud võrdluses platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed Plegridy ja mittepegüleeritud beeta-1a interferooni kohta või andmed Plegridy efektiivsuse kohta pärast üleminekut mittepegüleeritud beeta interferoonilt. Seda tuleb arvestada, kui patsientidel vahetatakse pegüleeritud interferoonid mittepegüleeritud interferoonide vastu. Vt ka lõik 5.1.

Annustamine

Soovitatav Plegridy annus on 125 mikrogrammi manustatuna subkutaanselt iga 2 nädala (14 päeva) tagant.

Ravi alustamine

Tavaliselt on soovitatav alustada ravi 63 mikrogrammiga (1. annus, 0-päeval), suurendada seda

94 mikrogrammile (2. annus, 14. päeval), saavutada täisannus 125 mikrogrammi (3. annus, 28. päeval) ja jätkata seejärel iga 2 nädala (14 päeva) järel täisannuse manustamist (125 mikrogrammi) (vt tabel 1). Ravi alustamise pakend sisaldab esimest 2 annust (63 mikrogrammi ja 94 mikrogrammi).

Tabel 1: tiitrimise graafik ravi alustamisel

Annus

Aeg*

Kogus (mikrogrammid)

Pen-süstli etikett

1. annus

0-päev

Oranž

2. annus

14. päev

Sinine

3. annus

28. päev

125 (täisannus)

Hall

*Annustatakse iga 2 nädala (14 päeva) tagant

Annuse tiitrimine ravi alustamisel võib aidata leevendada gripilaadseid sümptomeid, mis võivad interferooniravi alguses esineda. Põletiku-, valu- ja/või palavikuvastaste ravimite profülaktiline ja Plegridy’ga samaaegne kasutamine võib interferooniravi ajal esineda võivaid gripilaadseid sümptomeid ära hoida või leevendada (vt lõik 4.8).

Kui mõni annus jääb vahele, tuleb see manustada kohe kui võimalik.

Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on üle 7 päeva aega: patsient peab kohe vahelejäänud annuse manustama. Seejärel võib jätkata ravi järgmise plaanitud annusega.

Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on vähem kui 7 päeva aega: patsient peab looma uue 2-nädalase annustamisgraafiku, alustades vahelejäänud annuse manustamise päevast. Patsient ei tohi manustada vähem kui 7 päeva jooksul kaht Plegridy annust.

Patsientide erirühmad

Eakad

Plegridy ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole piisavalt uuritud, kuna kliinilistesse uuringutesse kaasatud eakate arv on piiratud.

Neerupuudulikkus

Kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse ning viimases staadiumis neeruhaiguse uuringu andmete kohaselt ei ole vaja neerupuudulikkusega patsientide annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkus

Plegridy’t ei ole maksapuudulikkusega patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Plegridy ohutus ja efektiivsus sclerosis multiplex’i põdevatel lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Plegridy on mõeldud subkutaanseks kasutamiseks.

Tervishoiutöötaja peaks õpetama patsienti enesele õigesti pen-süstli abil subkutaanset süsti manustama. Patsientidel tuleb paluda subkutaansete süstide süstekohta muuta. Tavalised subkutaansete süstide jaoks sobivad süstekohad on kõht, käsivars ja reis.

Kõigi Plegridy pen-süstlite külge on kinnitatud nõel. Pen-süstlid on mõeldud üksnes ühekordseks kasutamiseks ja need tuleb pärast kasutamist minema visata.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Külmkapist välja võetud Plegridy’l tuleb lasta enne süstimist toatemperatuurile soojeneda (umbes 30 minutit). Plegridy soojendamiseks ei tohi kasutada väliseid soojusallikaid, nagu kuum vesi.

Plegridy pen-süstlit tohib kasutada üksnes siis, kui Plegridy pen-süstli süstimise oleku aknas on näha rohelisi triipe. Plegridy pen-süstlit ei tohi kasutada, kui vedelik on värvunud, hägune või sisaldab hõljuvaid osakesi. Ravimiaknas olev vedelik peab olema selge ja värvitu.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või peginterferooni või lõigus 6.1

 

loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

-

Raske depressiooni ja/või suitsiidimõtetega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud maksa transaminaaside taseme tõusust vereseerumis, hepatiidi või autoimmuunse hepatiidi tekkest ja harvadel juhtudel raske maksapuudulikkuse esinemisest. Plegridy kasutamisel on täheldatud maksaensüümide taseme tõusu. Patsiente tuleb maksakahjustuse nähtude suhtes jälgida (vt lõik 4.8).

Depressioon

Plegridy manustamisel patsientidele, kes on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3). Depressiooni esinemissagedus on suurem sclerosis multiplex’i põdevas populatsioonis ja interferooni kasutamise korral. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid ravimi välja kirjutanud arsti viivitamatult mis tahes depressioonisümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peavad olema ravi ajal kõrgendatud järelevalve all ning saama vastavat ravi. Kaaluda tuleb Plegridy’ga ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Beeta-interferooni, sh Plegridy’ga ravimisel on harvadel juhtudel teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide ilmnemisel tuleb ravi beeta-1a peginterferooniga katkestada (vt lõik 4.8).

Süstekoha reaktsioonid

Beeta-interferooni subkutaansel kasutamisel on teatatud süstekoha reaktsioonide, sh süstekoha nekroosi esinemisest. Süstekoha reaktsioonide esinemisriski minimeerimiseks tuleb patsientidele aseptilise süstimistehnika kohta juhtnööre jagada. Kui patsient manustab ravimit iseendale, tuleb seda aeg-ajalt järelevalve all teha, eriti kui on ilmnenud süstekoha reaktsioone. Kui patsiendil tekivad nahareaktsioonid, millega võivad kaasneda süstekoha paistetus või vedeliku immitsemine süstekohast, tuleb patsiendil soovitada arsti poole pöörduda. Ühel kliiniliste uuringute käigus Plegridy’ga ravitud patsiendil esines süstekoha nekroos. Kui nekroos esineb ühes kohas, oleneb ravi katkestamine nekroosi ulatusest (vt lõik 4.8).

Perifeersete vererakkude hulga vähenemine

Beeta-interferooni manustavatel patsientidel on teatatud perifeersete vererakkude hulga vähenemisest kõigis rakuliinides, sh harvaesinevast pantsütopeeniast ja raskest trombotsütopeeniast. Plegridy’ga ravitud patsientidel on täheldatud tsütopeeniaid, sh harvaesinevat raskekujulist neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Patsiente tuleb perifeersete vererakkude hulga vähenemise sümptomite või nähtude suhtes jälgida (vt

lõik 4.8).

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatidega ravimisel on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapseeruv fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos (FSGS), minimaalsete muutustega haigus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Soovitatav on perioodiliselt jälgida haiguse varajaste nähtude või sümptomite, nagu ödeem, proteinuuria ja neerutalitluse halvenemine, esinemist, eriti suurema neeruhaiguse riskiga patsientide puhul. Nefrootilist sündroomi peab kohe ravima ning kaaluda tuleb Plegridy-ravi katkestamist.

Raske neerupuudulikkus

Plegridy manustamisel raske neerupuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud TMA esinemisest, mis avaldub trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) või hemolüütilise ureemilise sündroomina (HUS), sh surmaga lõppenud juhtumid. Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu nädalat kuni mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Varaste kliiniliste nähtude hulka kuuluvad trombotsütopeenia, algav hüpertensioon, palavik, kesknärvisüsteemi sümptomid (nt segasus, parees) ning neerutalitluse halvenemine. TMA-le viitavad laboratoorsed leiud hõlmavad vereliistakute arvu vähenemist, seerumi laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemist hemolüüsi tõttu ja skistotsüütide (lõhenenud erütrotsüütide) arvu suurenemist vereäiges. Seega on soovitatav TMA kliiniliste nähtude täheldamise korral vereliistakute taset, seerumi LDH-d, vereäigeid ja neerutalitlust põhjalikumalt analüüsida. TMA diagnoosimisel on nõutav kohene ravi (kaaludes vereplasma vahetust) ning Plegridy-ravi on soovitatav viivitamatult katkestada.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Lisaks tavapärastele sclerosis multiplex’iga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele on soovitatav määrata nii enne Plegridy-ravi alustamist, vahetult pärast ravi algust regulaarsete intervallidega kui ka kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt ravi ajal täisvere analüüs koos verevalemiga ja trombotsüütide arv ning teha biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid (nt määrata aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisaldus).

Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on täheldatud hüpotüreoidismi ja hüpertüreoidismi esinemist. Varasemate kilpnäärme talitlushäiretega patsientidele või kliinilise näidustuse korral on soovitatav teha regulaarseid kilpnäärmefunktsiooni teste.

Krambid

Plegridy manustamisel patsientidele, kellel on varem olnud krampe ja antiepileptikume saavatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik, eriti kui epilepsia ravi antiepileptikumidega ei allu piisavalt kontrollile (vt lõik 4.8).

Südamehaigus

Beeta-interferooniga ravitavatel patsientidel on teatatud südamehaiguse süvenemisest. Kardiovaskulaarsete juhtumite esinemissagedus oli Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) ja platseebot manustanute ravirühmades sarnane (mõlemas rühmas 7%). ADVANCE-uuringus Plegridy’ga ravitud patsientidel tõsistest kardiovaskulaarsetest juhtumitest ei teatatud. Sellegipoolest tuleb olemasoleva tõsise südamehaigusega (nt südame paispuudulikkus, pärgarteri haigus või arütmia) patsiente eriti ravi alguses hoolikalt südamehaiguse süvenemise suhtes jälgida.

Immunogeensus

Patsientidel võivad tekkida Plegridy vastased antikehad. Kuni 2 aastat Plegridy-ravi saanud patsientidelt saadud andmete kohaselt esinevad beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa vastased püsivad neutraliseerivad antikehad umbes 1% (5/715) patsientidest. Neutraliseerivad antikehad võivad olla seotud kliinilise efektiivsuse langusega. Samas ei avaldanud beeta-1a peginterferooni interferooni hõlmava osa vastaste antikehade tekkimine ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele märgatavat mõju. Tuleb aga mainida, et analüüs oli immunogeensust puudutavate juhtumite vähesuse tõttu piiratud.

3%-l patsientidest (18/681) tekkisid püsivad beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastased antikehad. Tehtud kliinilises uuringus ei avaldanud beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastaste antikehade teke ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele (sh haiguse ägenemise määr aasta lõikes, MRT-haiguskollete ja puude süvenemine) märgatavat mõju.

Maksapuudulikkus

Plegridy manustamisel raske maksapuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Patsiente tuleb maksakahjustuse avastamiseks põhjalikult kontrollida ning olla ettevaatlik interferoonide ja teiste maksakahjustuse tekkega seostatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Naatriumi sisaldus

Iga süstel sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, st see on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex’iga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada Plegridy’t ja kortikosteroide. Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Plegridy’t tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud antiepileptikumide ja antidepressantide klassid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad Plegridy-ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedust planeerivat või rasedaks jäänud patsienti tuleb teavitada võimalikest ohtudest ja tuleb kaaluda Plegridy-ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist kõrge retsidiivide oht, tuleb raseduse korral kaaluda Plegridy-ravi katkestamisele järgnevat raske retsidiivi tekkeriski võimaliku suurenenud spontaanse abordi riski suhtes.

Rasedus

Teave Plegridy kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud. Kättesaadavad andmed näitavad spontaanse abordi riski võimalikku suurenemist. Ravi alustamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas beeta-1a peginterferoon eritub rinnapiima. Rinnapiima saavale lapsele potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkeriski tõttu tuleb lõpetada kas rinnaga toitmine või Plegridy-ravi.

Fertiilsus

Beeta-1a peginterferooni toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomadel ilmnesid väga suurte annuste korral anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3). Puudub teave beeta-1a peginterferooni toime kohta isaste loomade viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mida seostatakse beeta-interferooni kasutamisega, võivad patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet mõjutada (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad ravimiga seotud kõrvaltoimed (esinesid sagedamini kui platseebo puhul)

125 mikrogrammi Plegridy subkutaansel manustamisel iga 2 nädala tagant olid süstekoha erüteem, gripilaadne haigus, püreksia, peavalu, müalgia, külmavärinad, süstekoha valu, asteenia, süstekoha sügelus ja artralgia.

Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis ravi katkestamiseni patsientidel, kellele manustati iga 2 nädala tagant subkutaanselt 125 mikrogrammi Plegridy’t, oli gripilaadne haigus (< 1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes manustati kokku 1468 patsiendile Plegridy’t kuni 278 nädala jooksul, mis on samaväärne 4217 patsiendiaastaga. 1285 patsienti raviti Plegridy’ga vähemalt 1 aasta jooksul, 1124 patsienti vähemalt 2 aasta jooksul, 947 patsienti vähemalt 3 aasta jooksul ja 658 patsienti vähemalt 4 aasta jooksul. ADVANCE-uuringu randomiseeritud kontrollimata etapist (2. aasta) saadud andmed ja jätku-uuringu ATTAIN andmed (ravi kestus kuni 4 aastat) on kooskõlas ADVANCE-uuringu 1-aastase platseebokontrollitud etapi andmetega.

Tabelis on toodud ravimiga seotud kõrvaltoimete (sagedasem esinemine kui platseebo puhul, võttes arvesse mõistlikku põhjuslikkuse võimalust) kokkuvõte, mille aluseks on andmed, mis pärinevad 512 patsiendilt, kellele manustati iga 2 nädala tagant subkutaanselt 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 500 patsiendilt, kellele manustati kuni 48 nädala jooksul platseebot.

Ravimiga seotud kõrvaltoimeid esitatakse MedDRA eelistatud terminitena MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendavad järgmised kategooriad.

-Väga sage (≥ 1/10)

-Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

-Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

-Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

-Väga harv (< 1/10 000)

-Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA-organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Sageduskategooria

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Trombotsütopeenia

Aeg-ajalt

 

Trombootiline mikroangiopaatia,

Harv

 

sh trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpura /

 

 

hemolüütiline ureemiline

 

 

sündroom*

 

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid

Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Väga sage

 

Krambihood

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

Pulmonaalne arteriaalne

Teadmata

mediastiinumi häired

hüpertensioon

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Sage

 

Oksendamine

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sügelus

Sage

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe

Müalgia

Väga sage

kahjustused

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom,

Harv

 

glomeruloskleroos

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Süstekoha erüteem

Väga sage

reaktsioonid

Gripilaadne haigus

 

 

Püreksia

 

 

Külmavärinad

 

 

Süstekoha valulikkus

 

 

Asteenia

 

 

Süstekoha sügelus

 

 

Hüpertermia

Sage

 

Valu

 

 

Süstekoha ödeem

 

 

Süstekoha kuumatunne

 

 

Süstekoha hematoom

 

 

Süstekoha lööve

 

 

Süstekoha paistetus

 

 

Süstekoha värvimuutus

 

 

Süstekoha põletik

 

 

Süstekoha nekroos

Harv

Uuringud

Kehatemperatuuri tõus

Sage

 

Alaniinaminotransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Aspartaataminotransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Gammaglutamüültransferaasi

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Hemoglobiini vähenemine

 

 

Vereliistakute arvu vähenemine

Aeg-ajalt

 

Valgete vereliblede arvu

Sage

 

vähenemine

 

Psühhiaatrilised häired

Depressioon

Sage

*Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4).

Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Gripilaadsed sümptomid

47%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 13%-l platseebot manustanud patsientidest esines gripilaadne haigus. Gripilaadsete sümptomite (nt gripilaadne haigus, külmavärinad, hüperpüreksia, lihas-skeleti valu, müalgia, valu, püreksia) esinemine oli kõige sagedasem ravi alguses ning taandus tavaliselt esimese 6 kuu jooksul. 90%-l patsientidest, kes gripilaadsetest sümptomitest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Tõsiseid sümptomeid ei esinenud. Vähem kui 1% patsientidest, kes ADVANCE-uuringu platseebokontrollitud etapi jooksul Plegridy’t manustasid, katkestasid ravi gripilaadsete sümptomite tõttu. Avatud uuringus beetainterferoonravilt Plegridy kasutamisele üle viidud patsientidega hinnati profülaktiliselt ravitud gripilaadsete sümptomite tekkimise aega ja kestust. Gripilaadsete sümptomitega patsientidel oli sümptomite tekkimiseni kuluva aja mediaan 10 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 7 kuni 16 tundi) alates süstimisest ja kestuse mediaan 17 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 12 kuni 22 tundi).

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonidest (nt süstekoha erüteem, valu, sügelus või ödeem) teatas 66% patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t, ning 11% platseebot manustanud patsientidest. Süstekoha reaktsioon, millest kõige sagedamini teatati, oli süstekoha erüteem. 95%-l patsientidest, kes süstekoha reaktsioonidest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Ühel patsiendil 1468-st, kes manustasid kliinilise uuringu käigus Plegridy’t, tekkis süstekoha nekroos, mis paranes standardse meditsiinilise ravi järel.

Maksa transaminaaside aktiivsuse muutused

Maksa transaminaasi aktiivsus tõusis Plegridy’t manustavatel patsientidel rohkem kui platseebot manustavatel patsientidel. Valdav osa ensüümi sisalduse suurenemistest oli alla 3 korra üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN). Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemisest (üle 5 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist) teatati vastavalt 1%-l ja vähem kui 1%-l platseebot manustanud patsientidest ning 2%-l ja vähem kui 1%-l Plegridy’t manustanud patsientidest. Kahel patsiendil, kellel oli kõrvalekaldeid varasemates maksaanalüüsides enne Plegridy manustamist kliiniliste uuringute käigus, täheldati maksa transaminaaside ja bilirubiini sisalduse suurenemist vereseerumis. Mõlemal juhul taandusid nähud pärast Plegridy-ravi katkestamist.

Hematoloogilised häired

7%-l Plegridy’t ja 1%-l platseebot manustavatest patsientidest täheldati valgete vereliblede hulga vähenemist < 3,0 x 109/l. Plegridy’ga ravitud patsientidel jäi valgete vereliblede keskmine hulk normaalsetesse piiridesse. Valgete vereliblede hulga vähenemist ei seostatud suurema infektsiooniriski või tõsiste infektsioonidega. Lümfotsüütide hulga (< 0,5 x 109/l) (≤ 1%) (< 1%), neutrofiilide hulga (≤ 1,0 x 109/l)

(< 1%) ja trombotsüütide hulga (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli Plegridy’t ja platseebot manustanud patsientidel sarnane. Plegridy’ga ravitud patsientidel teatati kahest tõsisest juhtumist: ühel patsiendil (< 1%) esines raske trombotsütopeenia (trombotsüütide hulk < 10 x 109/l) ning teisel patsiendil (< 1%) raske neutropeenia (neutrofiilide hulk < 0,5 x 109/l). Mõlema patsiendi vererakkude hulk taastus pärast Plegridy-ravi katkestamist. Plegridy’ga ravitud patsientidel täheldati punaste vereliblede keskmise hulga mõningast vähenemist. Punaste vereliblede hulga (< 3,3 x 1012/l) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli Plegridy’t ja platseebot manustanud patsientidel sarnane.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioonidest teatati 16%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala tagant

125 mikrogrammi Plegridy’t, ja 14%-l platseebot manustanud patsientidest. Vähem kui 1%-l Plegridy’ga ravitud patsientidest esines tõsine ülitundlikkusreaktsioon (nt angioödeem, urtikaaria), mis kadus kohe pärast antihistamiin- ja/või kortikosteroidiravi.

Depressioon ja suitsiidimõtted

Depressiooni ja suitsiidimõtetega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli nii Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseebot manustavas rühmas 8%. Depressiooni ja suitsiidimõtetega seotud tõsiste kõrvaltoimete esinemine oli nii Plegridy’t (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseebot manustanud patsientidel ühtviisi madal (< 1%).

Krambihood

Krambihoogude esinemine oli ühtviisi madal nii Plegridy’ga (125 mikrogrammi iga 2 nädala tagant) kui ka platseeboga ravitud patsientidel (mõlemas rühmas < 1%).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained; immunostimulaatorid; interferoonid, ATC-kood: L03AB13

Plegridy on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 000 Da metoksüpolüetüleenglükooli molekulile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi (20 kDa mPEG-O-2- metüülpropioonaldehüüd) asendusastmega 1 mool polümeeri 1 mooli valgu kohta. Keskmine molekulmass on umbes 44 kDa, millest valguosa moodustab ligikaudu 23 kDa.

Toimemehhanism

Beeta-1a peginterferooni täielik toimemehhanism sclerosis multiplex’i (SM) puhul pole teada. Plegridy seostub rakkude pinnal I tüüpi interferooni retseptoriga ning algatab rakusiseste protsesside jada, mille tulemusena reguleeritakse interferoonile reageeriva geeni ekspressiooni. Plegridy võib muuhulgas vahendada järgmisi bioloogilisi toimeid: põletikuvastaste tsütokiinide (nt IL-4, IL-10, IL-27) hulga suuremaks ja põletikutsütokiinide (nt IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) hulga väiksemaks reguleerimine ning aktiveeritud T- rakkude üle vere-aju barjääri liikumise takistamine. Samas võivad olla kaasatud ka muud mehhanismid. Ei ole teada, kas Plegridy toimemehhanismi vahendatakse SM-i korral samade teede kaudu nagu eespool kirjeldatud bioloogilisi toimeidki, kuna SM-i patofüsioloogiat mõistetakse ainult osaliselt.

Farmakodünaamilised toimed

Plegridy on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 kDa metoksüpolüetüleenglükooli molekulile N-terminaalse otsa aminohappe jääkide alfa-aminorühmas.

Interferoonid on looduslike valkude rühm, mida toodetakse rakkudes vastusena bioloogilistele ja keemilistele mõjutustele ning mis vahendavad mitmesuguseid antiviiruslikke, antiproliferatiivseid ja immuunmoduleerivaid rakkude toimeid. Plegridy farmakoloogilised omadused vastavad beeta-1a interferooni omadustele ning neid arvatavasti vahendatakse molekuli valgulise osa kaudu.

Farmakodünaamilisi reaktsioone hinnati mõõtes interferoonile reageerivate geenide indutseerimise mõõtmise teel, sh neid, mis kodeerivad 2’,5’-oligoadenülaadi süntetaasi (2’,5’-OAS), müksoviirusele resistentse valgu A (MxA), mitmesuguse kemokiine ja tsütokiine ning neopteriini (D-erütro-1,2,3,-trihüdroksüpropüülpteriin), mis on interferooni indutseeritava ensüümi GTP-tsüklohüdrolaas-I produkt. Geenide indutseerimine oli tervetel uuritavatel inimestel Plegridy puhul tipptaseme ja toime (kontsentratsioonikõvera aluse pindala) poolest mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes suurem, kui mõlemat manustati aktiivsuse põhjal samas annuses (6 MIU). Plegridy säilitas ja pikendas seda reaktsiooni – nimetatud näitajad püsisid kõrgemad kuni 15 päeva, mittepegüleeritud beeta-1a interferooni puhul aga 4 päeva. Nii tervetel katsealustel kui ka sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda Plegridy’ga raviti, täheldati neopteriini kontsentratsiooni suurenemist, kusjuures see püsis ja pikenes üle 10 päeva võrreldes mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga saavutatud 5 päevaga. Pärast kahenädalast annustamist langes neopteriini kontsentratsioon tagasi algtasemele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Plegridy efektiivsust ja ohutust hinnati ägenemiste ja remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel 2-aastase randomiseeritud topeltpimeda kliinilise uuringu esimese aasta platseebokontrollitud etapi põhjal (ADVANCE-uuring). 1512 patsienti randomiseeriti ning neile süstiti iga 2 (n = 512) või 4 (n = 500) nädala tagant 125 mikrogrammi Plegridy’t või platseebot (n = 500).

Peamine vaadeldav tulemus 1 aasta möödudes oli haiguse ägenemise määr aasta lõikes. Tabelis 2 on toodud uuringu kavand ja patsientide demograafilised andmed.

Kliinilise efektiivsuse/ohutuse uuringute kohta, milles võrreldakse omavahel pegüleeritud beeta-1a interferooni mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga, või patsientide mittepegüleeritud interferoonilt pegüleeritud interferoonile vahetamise kohta pole andmeid.

Tabel 2: uuringu kavand

uuringu kavand

Anamnees

Patsiendid, kes põevad ägenemiste ja

 

remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i, millel

 

on viimase 3 aasta jooksul olnud vähemalt

 

2 ägenemist ja viimase aasta jooksul 1 ägenemine

 

ning EDSS-i skoor ≤ 5,0

Jälgimisperiood

1 aasta

Uuringu populatsioon

83% patsientidest ei ole varem ravitud

 

47%-l patsientidest ≥ 2 ägenemist viimasel aastal

 

38%-l patsientidest oli algselt vähemalt 1 Gd+ kolle

 

92%-l patsientidest oli algselt ≥ 9 T2-kollet

 

16%-l patsientidest oli EDSS ≥ 4

 

17% patsientidest oli varem ravitud

Algsed tunnused

 

Keskmine vanus (aastates)

Keskmine haiguse kestus / mediaan (aastates)

3,6/2,0

Keskmine ägenemiste arv viimase 3 aasta jooksul

2,5

Keskmine algne EDSS-i skoor

2,5

EDSS: puude raskuse hindamise skaala (Expanded Disability Status Scale)

Gd+: gadoliiniumiga küllastuv

Plegridy manustamine iga 2 nädala tagant vähendas oluliselt haiguse ägenemise määra ühe aasta lõikes (36%) võrreldes platseeboga (p = 0,0007) (tabel 3) – demograafiliste ja algsete haigustunnuste alusel määratletud alarühmades täheldati haiguse ägenemise määra pidevat vähenemist aasta lõikes. Samuti

vähendas Plegridy oluliselt haiguse ägenemise riski (39%) (p = 0,0003), 12 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (38%) (p = 0,0383) ning 24 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (post-hoc-analüüs) (54%) (p = 0,0069), uute või äsja suurenema hakanud T2 kollete arvu (67%) (p < 0,0001), Gd-küllastuvate kollete arvu (86%) (p < 0,0001) ja uute T1 hüpointensiivsete kollete arvu võrreldes platseeboga (53%) (p < 0,0001). Ravitoimet täheldati iga 2 nädala tagant manustatud 125-mikrogrammise Plegridy annuse korral juba 6 kuu möödudes ning uued või äsja suurenema hakanud T2 kolded vähenesid võrreldes platseeboga 61% (p < 0,0001). Mis puutub haiguse ägenemisse ja MRT tulemustesse, siis võis 1 aasta möödudes märgata Plegridy 125-mikrogrammise annuse manustamisel iga kahe nädala tagant arvuliselt suuremat ravitoimet kui Plegridy manustamisel iga nelja nädala tagant.

2 aasta möödudes saadud tulemused kinnitasid, et efektiivsus püsis ka pärast uuringu esimese aasta platseeboga kontrollitud etappi. Patsientidel, kes said Plegridy’t iga 2 nädala tagant, täheldati tulemuste post- hoc-analüüsis statistiliselt olulist haiguse ägenemise määra vähenemist ühe aasta lõikes (24%, p = 0,0209), samuti haiguse ägenemise riski (24%, p = 0,0212) ja 24 nädala möödudes kinnitatud puude progresseerumise riski vähenemist (36%, p = 0,0459) ning MRT tulemuste positiivset muutust (uued/suurenevad T2 kolded 60%, Gd+ kolded 71% ja uued T1 hüpointensiivsed kolded 53%; p < 0,0001 kõikide puhul) võrreldes patsientidega, kellele manustati Plegridy’t 2 aasta jooksul iga 4 nädala tagant. Jätku-uuringus ATTAIN püsis Plegridy pikaajaline efektiivsus pideva raviga kuni 4 aasta jooksul, nagu näitasid SM-i haiguse aktiivsuse kliinilised ja MRT-ga mõõtmised. Kokku 1468 patsiendist 658 jätkas ravi Plegridy’ga vähemalt 4 aasta jooksul.

Selle uuringu tulemused on toodud tabelis 3.

Tabel 3: kliinilised ja MRT tulemused

 

Platseebo

125 mikrogrammi

125 mikrogrammi

 

 

Plegridy’t iga

Plegridy’t iga

 

 

2 nädala tagant

4 nädala tagant

Kliinilised tulemused

 

 

 

N

Ägenemise määr aasta lõikes

0,397

0,256

0,288

Kordajate suhe

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50…0,83

0,56…0,93

P-väärtus

 

p = 0,0007

p = 0,0114

Ägenemisjuhtudega patsientide osakaal

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47…0,80

0,57...0,95

P-väärtus

 

p = 0,0003

p = 0,020

Nende patsientide osakaal, kelle puhul

0,105

0,068

0,068

kinnitati puude progresseerumist 12 nädala

 

 

 

jooksul*

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40…0,97

0,40…0,97

P-väärtus

 

p = 0,0383

p = 0,0380

Nende patsientide osakaal, kelle puhul

0,084

0,040

0,058

kinnitati puude progresseerumist 24 nädala

 

 

 

jooksul*

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26…0,81)

(0,41…1,10)

P-väärtus

 

p = 0,0069

p = 0,1116

MRT tulemused

 

 

 

N

 

 

 

 

Uute või äsja suurenema hakanud T2

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

hüperintensiivsete kollete keskmine arv

(0…148)

(0…69)

(0…113)

[mediaan] (vahemik)

 

 

 

Kolde keskmine suhe (95% CI)

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

P-väärtus

 

p ≤ 0,0001

p = 0,0008

 

 

 

 

Gd-küllastuvate kollete keskmine arv

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

[mediaan] (vahemik)

(0…39)

(0…13)

(0…41)

Vähenemise % platseeboga võrreldes

 

P-väärtus

 

p < 0,0001

p = 0,0738

T1 hüpointensiivsete kollete keskmine arv

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

[mediaan] (vahemik)

(0…56)

(0…39)

(0…61)

Vähenemise % platseeboga võrreldes

 

P-väärtus

 

p < 0,0001

0,0815

HR: riskisuhe

 

 

 

CI: usaldusvahemik

*Püsivat puude progresseerumist määratleti vähemalt 1-punktise suurenemisega algse EDSS-i skoori ≥ 1 suhtes või 1,5-punktise suurenemisega patsientide puhul, kelle algne EDSS-i skoor oli 0 ning püsis nii 12 või 24 nädalat.

^n = 477

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle varasem SM-i ravi ebaõnnestus.

Aktiivsema haigusega patsientide alarühmas määratleti efektiivsust haiguse ägenemise ja MRT-kriteeriumite põhjal järgmiselt, järgmiste efektiivsuse tulemustega:

-patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 1 ägenemine ja ≥ 9 T2-kollet või ≥ 1 Gd+ kolle (n = 1401), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,39, Plegridy manustamisel iga 4 nädala tagant 0,29 ning Plegridy manustamisel iga 2 nädala tagant 0,25.

Selle alarühma tulemused vastasid kogu populatsiooni tulemustele.

-patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 2 ägenemist ja vähemalt 1 Gd+ kolle (n = 273), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,47, Plegridy manustamisel iga 4 nädala tagant 0,35 ning Plegridy manustamisel iga 2 nädala tagant 0,33.

Selle alarühma tulemused vastasid arvuliselt kogu populatsiooni tulemustele, kuid olid statistiliselt ebaolulised.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Plegridy’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta sclerosis multiplex’i ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Beeta-1a peginterferooni seerumi poolväärtusaeg on mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes pikem. Tervete katsealustega tehtud ühe ja mitme annusega uuringus täheldati, et beeta-1a peginterferooni kontsentratsioon seerumis on vahemikus 63…188 mikrogrammi annusega proportsionaalne. Sclerosis multiplex’i põdevate patsientide puhul täheldati samasuguseid farmakokineetilisi omadusi kui tervete katsealuste puhulgi.

Imendumine

Pärast beeta-1a peginterferooni subkutaanset manustamist sclerosis multiplex’i põdevatele patsientidele saavutas toimeaine tippkontsentratsiooni 1…1,5 päeva pärast annuse manustamist. Täheldati, et Cmax (keskmine ± SE) oli 125 mikrogrammi iga kahe nädala tagant manustamise järel 280 ± 79 pg/ml. Subkutaanselt manustatud beeta-1a peginterferoon andis tulemuseks ligikaudu 4, 9 ja 13 korda kõrgemad väärtused (AUC168h) ning ligikaudu 2, 3,5 ja 5 korda kõrgema Cmax-i, kui manustatud oli vastavalt ühekordne 63-mikrogrammine (6 MIU), 125-mikrogrammine (12 MIU) ja 188-mikrogrammine (18 MIU) annus, võrreldes 30 mikrogrammi (6 MIU) mittepegüleeritud beeta-1a intramuskulaarse manustamisega.

Jaotumine

Pärast 125-mikrogrammiste annuste korduvat subkutaanset manustamist iga kahe nädala tagant oli biosaadavuse suhtes korrigeerimata jaotumismaht (keskmine ± SE) 481 ± 105 l.

Biotransformatsioon ja eritumine

Plegridy eritub peamiselt uriiniga (neerude kaudu). PEG-osa kovalentne konjugeerimine valgule võib modifitseerimata valgu in vivo omadusi muuta, sh neerukliirensit ja proteolüüsi vähendada, pikendades nii ravimi poolväärtusaega vereringes. Beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg (t1/2) on tervetel vabatahtlikel ligikaudu 2 korda pikem kui mittepegüleeritud beeta-1a interferooni poolväärtusaeg. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel oli beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg t1/2 (keskmine ± SE) stabiilses olekus 78 ± 15 tundi. Beeta-1a peginterferooni keskmine kliirens stabiilses olekus oli 4,1 ± 0,4 l/h.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Tervete ja erineva raskusastmega neerukahjustusega (kerge, mõõdukas ja raske neerukahjustus ning lõppstaadiumis neeruhaigusega isikud) katsealustega tehtud uuring, kus katsealustele manustati ühekordne annus ravimit, näitas, et kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 50 kuni ≤ 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr < 30ml/min/1,73 m2) neerupuudulikkusega patsientidel suurenesid AUC (13…62%) ja Cmax (42…71%) normaalse neerutalitlusega katsealustega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr > 80 ml/min/1,73 m2) võrreldes väga vähe. Viimases staadiumis neeruhaigusega katsealustel, kes vajasid igal nädalal 2…3 korda hemodialüüsi, täheldati normaalse neerutalitlusega katsealustega sarnaseid AUC ja Cmax-i väärtusi. Iga hemodialüüs vähendas beeta-1a peginterferooni kontsentratsiooni umbes 24%, mis tähendab, et hemodialüüs väljutab beeta-1a peginterferooni osaliselt vereringest.

Maksatalitlus

Maksapuudulikkusega patsientidel pole beeta-1a peginterferooni farmakokineetilisi omadusi hinnatud.

Eakad patsiendid

Üle 65-aastaste patsientide kohta on piiratud hulgal kliinilisi andmeid. Samas näitavad populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused (üle 65-aastastel patsientidel), et vanus ei mõjuta beeta-1a peginterferooni kliirensit.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud soo mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

Rass

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud rassi mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisus

Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat subkutaanset manustamist reesusahvidele kuni 400-kordsetes (ravimiga kokkupuute, AUC põhjal) soovitatavates raviannustes ei täheldatud pärast esimest ja teist

iganädalast annust muid toimeid peale juba teadaolevate kergekujuliste farmakoloogiliste reaktsioonide, mis reesusahvidel beeta-1a interferooni suhtes tekkisid. Korduva annuse toksilisuse uuringud piirdusid

5 nädalaga, kuna ravimi toime vähenes oluliselt alates 3. nädalast, sest reesusahvidel tekkisid inimese beeta- 1a interferooni vastased antikehad. Seetõttu ei saa Plegridy pikaajalise manustamise ohutust patsientidele nende uuringute põhjal hinnata.

Mutagenees

In vitro bakteriaalse pöörduva mutatsiooni (Amesi) testis ei täheldatud beeta-1a peginterferooni mutageensust, samuti ei täheldatud toimeaine klastogeensust inimese lümfotsüütide in vitro analüüsis.

Kartsinogeensus

Beeta-1a peginterferooni kartsinogeensust pole loomkatsetega uuritud. Arvestades beeta-1a interferooni kohta saadud olemasolevaid farmakoloogilisi andmeid ja beeta-interferooni kohta saadud kliinilisi andmeid, on kartsinogeensuse potentsiaal eeldatavalt madal.

Reproduktsioonitoksilisus

Beeta-1a peginterferooni reproduktsioonitoksilisust pole tiinete loomade peal katsetatud. Reesusahvidel on tehtud mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga fertiilsuse ja arengu uuringuid. Väga suurte annuste korral täheldati loomadel anovulatoorseid ja aborti põhjustavaid toimeid. Puudub teave beeta-1a peginterferooni võimaliku toime kohta meeste viljakusele. Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat manustamist seksuaalselt küpsetele emastele ahvidele täheldati toimet menstruaaltsükli pikkusele ja progesteroonitasemele. Manustamise lõpetamisel toime menstruaaltsükli pikkusele kadus. Ei ole teada, kas neid mittekliinilisi andmeid võib inimestele üle kanda.

Teiste beeta-interferooni ühenditega tehtud uuringute andmed ei näita teratogeenset potentsiaali. Teavet beeta-1a interferooni toime kohta perinataalsel ja postnataalsel perioodil on piiratud hulgal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat

Jää-äädikhape

L-arginiinhüdrokloriid

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Plegridy’t võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 30 päeva, eeldusel et seda ei hoita valguse käes. Kui Plegridy on kokku 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb see ära kasutada või minema visata. Kui pole selge, kas Plegridy’t on üle 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb ravim ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Lisateave ravimi toatemperatuuril (kuni 25°C) säilitamise kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Plegridy süstel sisaldub ühekordselt kasutatavas vedru jõul töötavas pen-injektoris ehk Plegridy pen- injektoris. Pen-injektoris on bromobutüülkummist kolvi ning termoplastist ja polüpropüleenist jäiga nõelakaitsmega 1 ml klaasist (I tüüpi) süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Pakendi suurused: karp kahe 125-mikrogrammise pen-süstliga (halli etiketiga pen-süstlid), mis on asetatud plastist kaitsealusele.

Mitmikpakendid, mis sisaldavad 6 (3 pakendit, millest igaühes on 2 pen-süstlit) 125-mikrogrammist pen- süstlit (halli etiketiga pen-süstlid). Pakendis on 3 sisemist karpi. Igas sisemises karbis on 2 pen-süstlit, mis on asetatud plastist kaitsealusele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House

70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu