Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Possia (ticagrelor) – Ravimi omaduste kokkuvõte - B01AC24

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPossia
ATC koodB01AC24
Toimeaineticagrelor
TootjaAstraZeneca AB
Edasine teave vt lõik 5.1.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Possia, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg tikagreloori. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Ümmargused kaksikkumerad kollased tabletid, mille ühel küljel on märgistus ’90’ tähe ’T’ kohal, teine külg sile.

4.

KLIINILISED ANDMED

lõppenud

4.1

Näidustused

 

 

Possia, manustatuna koos atsetüülsalitsüülhappega (ASA), on näidust tud aterotrombootiliste

sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on äge koronaarsündroom (ebastabiilne

Annustamine

müügiluba

stenokardia, ST-elevatsioonita müokardiinfarkt (NSTEMI) või ST-elevatsiooniga müokardiinfarkt (STEMI)); sh patsientidel, keda on ravitud medikamentoosselt ja neil, kellele on tehtud perkutaanne koronaarinterventsioon (PCI) või aorto-koronaarne šunteerimine (CABG).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi preparaadiga Possia tulebonalustada ühekordse 180 mg küllastusannusega (kaks 90 mg tabletti) ja seejärel jätkata annusega 90 mg kaks korda ööpäevas.

Patsiendid,Ravimilkes kasutavad Possiat, peavad iga päev manustama ka atsetüülsalitsüülhapet, juhul kui see ei ole spetsiaalselt vastunäidustatud. Atsetüülsalitsüülhappe algannuse järel tuleb Possiat manustada koos säilitusannuses (75-150 mg) ASA-ga (vt lõik 5.1).

Ravi on soovitav jätkata kuni 12 kuud, v.a. juhul kui Possia kasutamise katkestamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1). Kogemused enam kui 12 kuud kasutamisest on piiratud.

Ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel võib igasuguse trombotsüütidevastase ravi, sh Possia, enneaegne katkestamine suurendada kardiovaskulaarse surma või patsiendi kaasuvast haigusest tingitud müokardiinfarkti riski. Seetõttu tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

Tabletivõtmise unustamist tuleb samuti vältida. Patsient, kel jääb Possia annus võtmata, peab võtma ainult ühe 90 mg tableti (järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Klopidogreeliga ravitud patsiendid võivad vajadusel otse lülituda Possia ravile (vt lõik 5.1). Üleminekut prasugreeliga ravilt Possiale ei ole uuritud.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Annustamist ei ole eakatel vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Annust ei ole vaja neerukahjustusega patsientidel kohandada (vt lõik 5.2). Puudub teave dialüüsil olevate patsientide ravi kohta ja seetõttu ei soovitata Possiat nendel patsientidel kasutada.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Annust ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel vaja kohandada. Possiat ei ole uuritud keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel. Seetõttu on selle kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.2, 4.4, 5.2).

Lapsed

lõppenud

 

Alla 18-aastastel lastel ei ole uuritud Possia toimet ja ohutust kasutamisel täiskasvanutele kinnitatud näidustustel. Sellekohased andmed puuduvad (vt lõik 5.1, 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne manustamine. Possia võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud ükskõik mil ise abiaine suhtes (vt lõik 4.8);

müügiluba

Aktiivne patoloogiline veritsus;

Anamneesis koljusisene verejooks (vt lõik 4.8);

Keskmine või raske maksakahjustus (vt lõik 4.3, 4.4, 5.2);

Tikagreloori koosmanustamine tugeva CYP3A4 nhibiitoriga (nt ketokonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir) on vastunä dustatud, kuna koosmanustamine võib tikagreloori plasmataset oluliselt tõsta (vt lõik 4.4, 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk

III faasi keskse uuringuna teostatud PLATO-uuringus (PLAtelet Inhibition and Patient Outcomes, 18624 patsienti) olid peamisteksonväljalülitamise kriteeriumideks veritsusohu tõus, kliiniliselt oluline trombotsütopeenia või aneemia, a amneesis koljusisene verejooks, gastrointestinaalne verejooks viimaseRavimil6 kuu jooksul või uline kirurgiline protseduur viimase 30 päeva jooksul. ÄKS patsientidel, keda raviti Possia ja ASA-ga, oli risk aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud olulisele veritsusele PLATO järgi ja üldisemalt meditsiinilist sekkumist nõudvale veritsusele, s.t. olulisele ja vähemolulisele ver tsusele tõusnud, risk ei olnud tõusnud fataalsele või eluohtlikule veritsusele (vt lõik 4.8).

Seetõttu tuleb teadaoleva veritsusriskiga patsientidel Possia kasutamise kasulikkust hinnata aterotrombootiliste sündmuste ennetamise suhtes. Kliinilise näidustuse korral tuleb Possia ettevaatusega kasutada järgmistes patsientide rühmades:

veritsuskalduvusega patsiendid (nt hiljutise trauma või operatsiooniga, hüübimishäiretega, aktiivse või hiljutise mao-ja sooletrakti veritsusega patsiendid). Possia kasutamine on vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese verejooksuga või keskmise või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3);

patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR), suukaudsed antikoagulandid ja/või fibrinolüütikumid) 24 tunni jooksul Possia annuse manustamisest).

Puuduvad andmed Possia mõju kohta trombotsüütide ülekande hemostaatilisele toimele; vereringluses olev Possia võib inhibeerida patsiendile üle kantud trombotsüüte. Kuna Possia manustamine koos desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või rekombinantne VIIa hüübimisfaktor võivad hemostaasi suurendada. Ravi Possiaga võib jätkata, kui veritsuse põhjus on kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Operatiivne ravi

Patsientidel tuleb soovitada teatada Possia kasutamisest arstidele ja hambaarstidele enne plaanilisi operatsioone või uue ravimi kasutama hakkamist.

PLATO-uuringus põhjustas Possia aorto-koronaarse šunteerimise (CABG)lõppenudläbinud patsienti el

rohkem verejookse kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi verejookse sama palju (vt lõik 4.8). Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja antitrombotsütaarset toim t soovitakse vältida, tuleb ravi Possiaga katkestada 7 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1).

Bradükardiast tingitud sündmuste riskiga patsiendid

Tavaliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside registreerimise t ttu varasemas kliinilises uuringus, arvati bradükardiast tingitud sündmuste suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma

südamerütmurita patsiendid, kellel onmüügilubasiinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või

bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) Possia ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringust (PLATO) välja. Seetõttu tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik Possia koosmanustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega. Siiski ei leitud PLATO-uuringus tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt lõik 4.5).

PLATO Holter-monitooringuonuuri gus leiti, et ÄKS ägedas faasis kogesid patsiendid >3 sek ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagreloori ravi ajal Holter-monitooringu uuringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise südamepuudulikkusegaRavimilpatsientidel kui üldises ÄKS ägedas faasis oleval uuringupopulatsioonil, seejuures mitte nendel, kes olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid kõrvaltoimeid (sealhulgas sünkoope või südamerütmuri paigaldamist) n etatud patsiendirühmas sellega seotud ei olnud (vt lõik 5.1).

Õhupuudus

Õhupuudus tekkis 13,8% Possiaga ja 7,8% klopidogreeliga ravitud patsientidel. 2,2% patsientidest seostasid uurijad õhupuudust Possia raviga. Õhupuudus on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb sageli ravi katkestamata. Astma või KOK-iga patsientidel on absoluutne risk Possia ravi ajal kogeda õhupuudust tõusnud (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb tikagreloori ettevaatusega kasutada. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal Possiaga õhupuudus pikeneb või süveneb või tekib uus õhupuuduse episood, tuleb seda hoolikalt uurida ning talumatuse korral tuleb ravi Possiaga lõpetada.

Kreatiniini tõus

Kreatiniini tase võib tõusta ravi jooksul Possiaga (vt lõik 4.8). Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Neerude funktsiooni tuleb kontrollida pärast ühte kuud ning seejärel vastavalt väljakujunenud praktikale, pöörates erilist tähelepanu ≥75 a patsientidele, keskmise/raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi ARB-dega.

Kusihappe tõus

PLATO-uuringus oli tikagreloori patsientidel tõusnud risk hüperurikeemia tekkeks võrreldes nendega, kes saavad ravi klopidogreeliga (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla tikagreloori manustamisel hüperurikeemiaga või podagraga seotud artriidiga patsientidel. Ennetava abinõuna tuleks kusihappe nefropaatiaga patsientidel tikagreloori kasutamist mitte soovitada.

Muu

Tulenevalt PLATO-uuringus täheldatud ASA säilitusannuse ja tikagreloori suhtelise efektiivsuse suhtest võrreldes klopidogreeliga, Possia manustamine koos kõrges säilitusannuses ASA-ga (>300 mg) ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Samaaegne Possia ja tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasooli, klaritromütsiini,

nefasodooni, ritonaviiri ja atasanaviiri) manustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). lõppenud

Samaaegne manustamine võib põhjustada olulist Possia plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõik 4.5).

Samaaegset Possia ja tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, d ksam tasooni,

fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) manustamist ei soovitata, kuna koosmanustamine võib viia tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse langusele (vt lõik 4.5).

Samaaegne Possia ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini

alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite müügiluba

plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Samaaegne Possia ja suurem te simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine kui 40 mg ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Digoksiini koosmanustamisel Possiaga on soovitav patsiendi hoolikas kliiniline ja laboratoorne jälgimine (vt lõik 4.5).

Puuduvad andmed Possia ja tugevate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin, tsüklosporiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikagreloori plasmakontsentratsioon võib tõusta. Kui koosmanustamist ei saa vältida, tuleb neid koosmanustada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja uud koostoimed

Tikagreloori metabolism toimubonpeamiselt CYP3A4 vahendusel, mille nõrk pärssija ta on. Lisaks toimub tikagreloori metab lism ka P-gp vahendusel, mille nõrk pärssija ta on ning võib suurendada P-gpRavimilseonduvate ainete p asmakontsentratsioone.

Teiste ravimite toi e Possiale

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

CYP3A4 inhibiitorid

• Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid – Ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine suurendas tikagreloori maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax ja kõveraalust pindala AUC vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC vähenesid vastavalt 89% ja 56% võrra. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (klaritromütsiini, nefasodooni, ritonaviiri ja atanasaviiri) toime on tõenäoliselt samasugune ning nende samaaegne manustamine koos Possiaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3, 4.4).

• Mõõdukad CYP 3A4 inhibiitorid – Diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes tikagreloori Cmax 69% ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi Cmax vähenes 38% võrra ning AUC ei muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt sarnane toime ja neid võib samuti Possiaga koos manustada.

Possia toimed teiste ravimitele

CYP3A indutseerijad

Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustaminel vähenesid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 73% ja 86% võrra. Aktiivse metaboliidi Cmax ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4 indutseerijate (nt deksametasooni, fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) toime eeldatavasti vähendab samuti Possia plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori koosmanustamine tugevate CYP3A indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist (vt lõik 4.4).

Muud ravimid

Kliinilise farmakoloogilise koostoime uuringutes tuvastati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi farmakokineetikat või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes tikagrelooriga eraldi.

Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavaid ravimeid kasutada Possiaga kombineerides

ettevaatusega (vt lõik 4.4).

lõppenud

 

Puuduvad andmed Possia ja tugevate P-gp inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin, tsüklosporiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikageloori plasmakontsentratsioon võib tõusta. Kliinilise näidustuse korral tuleb neid koosmanustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

• Simvastatiin – Tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini C 81% võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappemüügilubaCmax 64% võrra ja AUC 52% võrra, max individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori

koosmanustamine simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas võib põhjustada simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda t eb kaaluda potentsiaalset kasu silmas pidades. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Possial võib olla samasugune toime lovastatiinile. Samaaegne Possia ja suuremate simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine kui 40 mg ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin – Atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe Cmax

23% ja AUC 36% võrra. Sa asuguseid AUC ja Cmax suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada.

PLATO-uuringus kasutas 93% uuringu kohordist ka erinevaid statiine ning statiinide ohutus ei tekitanud tikagre oori saavatel patsientidel probleeme.on

Possia võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

TikagreloorRavimilon kerge CYP3A4 inhibiitor. Samaaegne Possia ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraat de (nt tsisapriid ja ergotamiini alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna

Ravimid, mida metaboliseerib CYP2C9

Possia ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9 vahendatud ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi, metabolismi.

Suukaudsed kontratseptiivid

Possia, levonorgestreeli ja etinüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etinüülöstradiooli plasma kontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat. Kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele ei ole levonorgestreeli ja etinüülöstradiooli koosmanustamisel Possiaga oodata.

P-glükoproteiiniga seonduvad ained (sh digoksiin, tsüklosporiin)

Possia samaaegsel manustamisel suurenesid digoksiini Cmax 75% ja AUC 28% võrra. Digoksiini koosmanustamisel tikagrelooliga suurenesid digoksiini minimaalse püsikontsentratsiooni keskmised

tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp sõltuvate ravimite nagu digoksiin ja tsüklosporiin ning Possia koosmanustamisel on soovitatav asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne seire (vt lõik 4.4).

Muu samaaegne ravi

Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid

Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb Possia samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski ei leitud PLATO-uuringus tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimetelõppenudtõttu olla ettevaatlik Possia manustamisel koos teadaolevalt hüübimist mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.4).

PLATO-uuringus manustati Possia enamasti koos ASA, prootonpumba inhibiitorite, statiini e,

beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning heparii i,

madalmolekulaarset hepariini ja intravenoosseid GpIIb/IIIA inhibiitoreid lühema aja jooksul (vt lõik 5.1). Mingeid tõendeid kliiniliselt oluliste ebasoovitavate koostoimete kohta nende ravimitega ei tuvastatud.

Possia samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud

aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (ACT) ega Xa faktori

Rasedus

on

müügiluba

 

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) man stamisega seostatud kutaansete veritsuste tõttu on soovitatav kasutamisel koos Possiaga olla ettevaat k, k na see võib suurendada veritsusriski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid rasestumise vältimiseks Possia ravi jooksul.

Andmed Possia kasutamise k hta rasedatel on piiratud või puuduvad. Andmed loomkatsetest näitavad

reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Possiat ei soovitata kasutada raseduse ajal. ImetamineRavimil

Olemasolevad loo katsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb langetada otsus, kas katkestada imetamine või ravi Possiaga, arvest des imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Possia mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemisele ei ole tehtud. Possial ei ole arvatavalt autojuhtimisele ja masinate käsitsemisele mingit mõju või see mõju on tühine.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Possia ohutust ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse stenokardia, ST-elevatsioonita ja ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti patsientidel) hinnati 3. faasi keskse kliinilise uuringu (ingl k

PLATelet Inhibition and Patient Outcomes, PLATO, osales 18624 patsienti) põhjal. Uuringus võrreldi Possiaga ravitud patsiente (Possia küllastusannus 180 mg ja säilitusannus 90 mg kaks korda päevas) patsientidega, keda raviti klopidogreeliga (küllastusannus 300–600 mg, seejärel säilitusannus 75 mg üks kord päevas). Mõlemaid ravimeid manustati kombineeritult atsetüülsalitsüülhappega (ASA) ja teiste tavaraviskeemide ravimitega.

Kõige tavalisemad täheldatud kõrvaltoimed tikagrelooriga ravitud patsientidel olid õhupuudus, põrutus ja ninaverejooks ning neid kõrvaltoimeid esines sagedamini kui klopidogreeliga ravitud rühmas.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati Possia kliinilistes uuringutes (vt tabel 1).

Kõrvaltoimed klassifitseeritakse vastavalt esinemissagedustele ja organsüsteemide klassidele. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<10000), teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Tabel 1 Kõrvaltoimed sageduskategooriate ja organsüsteemide klasside järgi

SageAeg-ajaltHarv

Organsüsteem

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

Kusihappe sisalduse tõusa

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Segasus

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

Koljusisene verejooksb,

Paresteesia

 

 

pearinglus, peavalu

 

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

 

Silmaverejooks (silmasisene,

lõppenud

 

 

 

 

 

sidekesta-, võrkkesta-)

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Kõrvaverejooks, vertiigo

Hingamisteede, rindkere ja

mediastiinumi häired

 

Õhupuudusc, ninaverejooks

 

Veriköha

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

Mao-sooletrakti verejooksd

 

Veriokse, veritsus

Retroperitoneaalne verejooks,

 

 

gastrointestinaalsest

kõhukinnisus

 

 

haavandiste, veritsus

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

veenikomudest, gastriit,

 

 

 

veritsus suuõõnes (sealhulgas

 

 

 

igemeist), oksendamine,

 

 

 

kõhulahtisus, kõhuva ,

 

 

 

iiveldus, düspepsia

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

Nahaaluskoe või naha

 

Lööve, sügelus

 

veritsusf, verevalumidg

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

Hemartroos#

Neerude ja kuseteede häired

 

 

 

 

on

 

 

 

 

Kuseteede veritsush

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Ravimil

 

Verejooks tupest (sealhulgas

 

 

metrorraagia)

 

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

 

 

 

 

Kreatiniini sisalduse tõus

 

 

 

 

veres

Vigastused, mürgistused või

protseduuri tüsistused

 

Protseduurikoha verejooksi

 

Protseduurijärgne verejooks,

Verejooks haavast,

 

 

verejooks

traumaatiline verejooks

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus, k.a. angioödeem

Paljud üksteisega seotud kõrvaltoimed on tabelis grupeeritud ning sisaldavad allpool kirjeldatud määratlusi:

aHüperurikeemia, kusihappe taseme tõus veres

bTserebraalne hemorraagia, intrakraniaalne hemorraagia, hemorraagiline rabandus

cDüspnoe, pingutusdüspnoe, düspnoe puhkeolekus, öine düspnoe

dMao-sooletrakti verejooks, pärakuverejooks, sooleverejooks, meleena, peitveresus

eGastrointestinaalse haavandi verejooks, maohaavandi verejooks, kaksteistsõrmiksoolehaavandi verejooks, peptilise haavandi verejooks

fSubkutaanne hematoom, nahaverejooks, subkutaanne hemorraagia, petehhiad

gKontusioon, hematoom, ekümoos, soodumus verevalumite tekkeks, traumaatiline verevalum

hHematuuria, veri uriinis, kuseteede verejooks

iVeresoone punktsioonikoha veritsus, veresoone punktsioonikoha verevalum, süstekoha veritsus, punktsioonikoha verejooks, kateetri asukoha veritsus

#PLATO-uuringu tikagreloori rühmas ei esinenud hemartroosi (n=9235); sagedus on arvutatud punkthindamise 95% usaldusvahemiku ülemisest piirist (3/x, milles x on kogu rühma suurus ehk 9235). 3/9235 annab tulemuse, mis paigutub sageduskategooriasse “harv”.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Veritsus

PLATO-uuringu veritsusjuhtumite kokkuvõte on esitatud tabelis 2.

Tabel 2 Hinnang veritsuse suhtarvule Kaplan-Meieri järgi vastavalt ravirühmale

 

Possia

Klopidogreel

 

 

(%/a)

(%/a)

p-väärtus

 

n=9235

n=9186

 

Oluline veritsus PLATO järgi

11,6

 

11,2

0,4336

Fataalne või eluohtlik veritsus

5,8

 

5,8

0,6988

PLATO järgi

 

 

 

 

Aorto-koronaarse šunteerimisega

4,5

 

3,8

0,0264

mitteseotud oluline veritsus PLATO

 

lõppenud

järgi

 

 

 

 

 

 

Protseduuriga mitteseotud oluline

3,1

 

2,3

0,0058

veritsus PLATO järgi

 

 

 

 

 

Ühendatud oluline ja vähemoluline

 

 

 

veritsus kokku PLATO järgi

16,1

 

14,6

0,0084

 

 

 

 

Protseduuridega mitteseotud oluline

 

 

<0,0001

veritsus + vähemoluline veritsus

5,9

 

4,3

PLATO järgi

 

 

 

 

Oluline veritsus TIMI järgi

7,9

 

7,7

0,5669

 

müügiluba

 

 

Ühendatud oluline ja vähemoluli

e

10,9

0,3272

veritsus kokku TIMI järgi

11,4

 

Veritsuskategooria definitsionnid:

FataalneRavimilvõi eluohtlik ver tsus: kliiniliselt jälgitav koos hemoglobiini langusega >50 g/l või ≥4 erütrotsüüdimassi ühiku ülekande; või fataalne; või koljusisene; või intraperikardiaalne koos

südametamponaad ga; või seoses hüpovoleemilise shoki või vasopressoreid või kirurgiat nõudva raske hüpotensiooniga.

Oluline muu eritsus: kliiniliselt jälgitav koos hemoglobiini langusega 30-50 g/l või 2-3 erütrotsüüdimassi ühiku ülek nde; või oluliselt seisundit halvendav.

Vähemoluline veritsus: verejooksu sulgemiseks või raviks on vaja meditsiinilist sekkumist.

Oluline veritsus TIMI järgi: Kliiniliselt jälgitav koos hemoglobiini langusega >50 g/l või koljusisene verejooks.

Vähemoluline veritsus TIMI järgi: Kliiniliselt jälgitav koos hemoglobiini langusega 30-50 g/l.

Possia ja klopidogreel ei erinenud PLATO-uuringus järgmiste suhtarvude poolest: fataalne või eluohtlik veritsus PLATO järgi, oluline veritsus PLATO järgi, oluline veritsus TIMI järgi või vähemoluline veritsus TIMI järgi (tabel 2). Siiski ilmnes tikagreloori korral enam olulisi ja vähemolulisi veritsusi kokku PLATO järgi kui klopidogreeli kasutamisel. PLATO-uuringus esines üksikutel patsientidel fataalset veritsust: 20-l (0,2%) tikagreloori kasutajal ning 23-l (0,3%) klopidogreeli kasutajal (vt lõik 4.4).

Üldine ega protseduuriga mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi ei olnud prognoositav vanuse, soo, kehakaalu, rassi, geograafilise piirkonna, kaasuvate haiguste, kaasuva ravi ega anamneesi põhjal, mis sisaldas teavet varasema insuldi või mööduva isheemilise ataki kohta. Seega ei määratletud ühtegi rühma riski all olevaks.

Aorto-koronaarse šunteerimisega seotud veritsus: 42%-l 1584-st aorto-koronaarse šunteerimise patsiendist (12% kohordist) esines olulist fataalset või eluohtlikku veritsust PLATO järgi ilma ravirühmade vahelise erinevuseta. Fataalne aorto-koronaarse šunteerimisega seotud veritsus tekkis 6 patsiendil kummaski ravirühmas (vt lõik 4.4).

Aorto-koronaarse šunteerimisega ja mistahes protseduuriga mitteseotud veritsus: Possia ja klopidogreeli rühmade vahel ei olnud erinevust aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud PLATO- uuringus oluliseks fataalseks või eluohtlikuks määratletud veritsuse esinemises, kuid PLATO järgi määratletud oluline veritsus kokku, TIMI järgi oluline ja TIMI järgi oluline ja vähemoluline veritsus esinesid sagedamini tikagreloori kasutamisel. Kui jätta välja kõik protseduuriga seotud verits se , toimus enam veritsusi tikagreloori rühmas kui klopidogreeli rühmas (Tabel 2). Ravi katkestamine protseduuriga mitteseotud veritsuse tõttu oli tavalisem tikagreloori rühmas (2,9%) kui klopidogreeli rühmas (1,2%; p<0,001).

Koljusisene verejooks: Koljusiseseid protseduuriga mitteseotud veritsusi esines rohkem tikagreloori rühmas (27 verejooksu 26-l patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeli rühmas (14 veritsust, 0,2%), millest 11 verejooksu tikagreloori ning 1 klopidogreeli rühmas olid fataalsed. Ü dises fataalse lõppega

verejooksude hulgas erinevust ei olnud.

lõppenud

Õhupuudus

müügiluba

 

Õhupuudusest on raporteeritud Possia ravi ajal. Kõiki õh p dusega seotud kõrvalnähte (õhupuudus, õhupuudus puhkeseisundis, õhupuudus koormusel, paroksüsmaalne öine õhupuudus ja öine õhupuudus) esines 13,8%-l tikagreloori patsientidest n ng 7,8%-l klopidogreeli patsientidest (kõrvalnähud esitatud kombineeritult). 2,2%-l tika reloori patsientidest ja 0,6%-l klopidogreeli patsientidest PLATO-uuringus leiti kausaalne seos õhupuuduse ja ravi vahel ning mõned juhud olid rasked (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas) (vt lõik 4.4). Enamus õhupuuduse sümptomitest olid kerged või keskmise raskusega, enamusest neist teatati kui üksikjuhust ravi alustamise järgselt.

Klopidogreeliga võrreldes võibonastmaga või KOK-iga patsientidel, kes saavad ravi tikagrelooriga, olla suurenenud risk kerge õhupuuduse (3,29% ja 0,53% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) ja

raske õhupuuduse (0,38% ja 0% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) tekkeks. AbsoluutarvudesRavimiloli see r sk suurem kui PLATO üldpopulatsioonis. Astma ja/või KOK-iga patsientidel tuleb tikagreloori ettevaatusega kasutada (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% ep soodidest lahenes 7 päeva jooksul. PLATO-uuringus osales kongestiivse südamepuudulikkusega, kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega ja astmaga patsiente; nendel ning vanuritel tekkis õhupuudus suurema tõenäosusega. Õhupuuduse tõttu katkestas Possia rühmas 0,9% patsientidest ravi ning klopidogreeli rühmas 0,1%. Õhupuuduse suurem hulk Possiaga ei ole seotud uue või süvenenud südame- või kopsuhaigusega (vt lõik 4.4). Possia ei mõjuta kopsufunktsiooni teste.

Laboriuuringud

Kreatiniini tõus: PLATO-uuringus suurenes enam kui 30% seerumi kreatiniini kontsentratsioon 25,5% tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 21,3% klopidogreeli saavatest patsientidest ning enam kui 50% 8,3% tikagreloori rühmas võrreldes 6,7% klopidogreeli rühmas. Enam kui 50% kreatiniini tõus oli enamväljendunud üle 75-aastastel patsientidel (13,6% ja 8,8% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmades), uuringu alguses raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (17,8% ja 12,5% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmades) ja samaaegset ravi ARB-dega saavatel patsientidel (11,2% ja 7,1% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmades). Neerudega seotud tõsiste kõrvaltoimete ja kõrvaltoimete, mis põhjustasid ravi katkestamist, hulk oli ravirühmades sarnane. Neerudega seotud kõrvaltoimeid tekkis 4,9%-l tikagreloori ja 3,8%-l klopidogreeli ravi

saavatest patsientidest, kuid kausaalselt ravist tingitud neerudega seotud kõrvaltoimeid esines võrdselt: 54 (0,6%) ning 43 (0,5%) vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas.

Kusihappe tõus: PLATO-uuringus suurenes kusihappe kontsentratsioon seerumis üle referentsvahemiku ülemise piiri 22%-l tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 13%-ga klopidogreeli rühmas. Keskmine kusihappe kontsentratsioon suurenes ligikaudu 15% tikagreloori korral võrreldes ligikaudu 7,5%-ga klopidogreeli korral ning vähenes pärast ravi lõpetamist ligikaudu 7%-ni tikagreloori korral, kuid mitte klopidogreeli korral. Hüperurikeemiaga seotud kõrvaltoimetest teatati 0,5%-l tikagreloori ja 0,2%-l klopidogreeli rühmas. Nendest kõrvaltoimetest olid raviga kausaalselt seotud 0,05% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas. Podagraga seotud artriidist teatati 0,2% tikagreloori ja 0,1% klopidogreeli rühmas; ühelgi juhul ei olnud uurijate hinnangul tegemist kausaalse seosega.

4.9 Üleannustamine

 

lõppenud

Tikagreloor on kergesti talutav kuni 900 mg annustes. Tõusva annuse uuringus oli mao-sooletrakti

toksilisus annus-limiteeruv. Teised kliiniliselt olulised kõrvanähud, mis võivad ül a ustamisel

tekkida, on õhupuudus ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

 

Üleannustamise korral tuleb jälgida nimetatud võimalike kõrvalnähtude suhtes ja kaaluda EKG-

monitooringut.

 

müügiluba

 

Hetkel ei tunta antidooti Possia toime vastu ning ravim ei ole eeld t vasti dialüüsiga eemaldatav (vt

lõik 4.4). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikke ravitav sid. Possia üleannustamise eeldatav toime on trombotsüütide inhibeerimisega seotud veritsusriski pikenenud kestus. Veritsuse ilmnemisel tuleb rakendada asjakohaseid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin. ATC kood: B01AC24

Toimemehhanism

TikagreloorRavimilon suukaudsel manustamisel aktiivne ning pöörduva toimega trombotsüütide P2Y12 ADP- retseptorile. T kagreloor ei seondu ADP seondumiskohaga, kuid tema toime trombotsüütide P2Y12 ADP-retseptorile blokeerib signaali ülekande.

Possia sisaldab tikagre o ri, mis kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (CPTP) keemilisse klassi

ning on selektiivne adenos indifosfaadion

(ADP) retseptori antagonist. See toimib P2Y12 ADP-

retseptorile nii, et võ b ära hoida ADP-vahendatud trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni.

Farmakodünaamiline toime

Toime algus

Stabiilse südame koronaarhaigusega atsetüülsalitsüülhapet (ASA) saavatel patsientidel algab tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu 41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2–4 tundi annuse manustamise järel ja püsis 2-8 tundi. 90% patsientidest oli lõplik IPA >70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine

Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk tõusnud võrreldes klopidogreeliga.

Andmed raviskeemi vahetamise kohta

Klopidogreeli vahetamine tikagreloori vastu põhjustas IPA absoluutset suurenemist 26,4% võrra ning tikagreloori vahetamine klopidogreeli vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra. Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu ilma, et trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime katkeks (vt lõik 4.2).

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Topeltpimedas randomiseeritud PLATO-uuringus uuriti 18624 patsienti, kellel oli viimase 24 tunni jooksul tekkinud ebastabiilse stenokardia, mitte-ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (NSTEMI) või ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti sümptomid ning kes said esialgu medikamentoosset ravi või tehti perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) või aorto-koronaarne šunteerimine (CABG).

Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg

manustati klopidogreeli algannuses 300 mg (600 mg kui oli teostatud PCI) või 180 mg tikagreloori.

klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne (KV) surm, müokardiinfarkt (MI) või ajuinsult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surmalõppenudja MI arvel. Patsienti ele

Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski langus [ARR] 0,6% ja suhtelise riski langus [RRR] 12% 30 päeva jooksul) koos püsiva ravitoime, 1,9% ARR ja 16% RRR 12 kuu jooksul. S on aluseks patsientide ravimisel tikagrelooriga kuni 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ACS atsiendi ravimisel tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 3).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoimemüügilubailmneb ühtlaselt l rühmades, kus on arvestatud alljärgnevaid näitajaid: kehakaal, sugu, suhkurtõve, mööduvate isheemia atakkide, mittehemorraagilise insuldi või revaskulariseerimise olemasolu anamneesis; kaasuv ravi (hepariinid, GbpIIb/IIIa inhibiitorid ja prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI, NSTEMI, ebastabiilne stenokardia); randomiseerim sel määratud raviviis (invasiivne või medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli ravi korral (seose p-väärtus = 0,045). Süvaanalüüsis ilmneb võimalik seos ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus langeb seoses ASA annuse suurenemisega. Possiale kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peaks olema 75-150 mg (vt

lõigud 4.2 ja 4.4).

on

 

Ravimil

 

Joonisel 1 on kujutatud hinnanguline esimese sündmuse tekkerisk ühendatud tulemusnäitajate korral.

müügiluba

lõppenud

 

Joonis 1 Aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti ja insuldini (PLATO)

Possia vähendas esmase ühendatud tulemusnäitaja ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse

stenokardia ja/või ST-elevatsioonita

üokardiinfarkti kui ka ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti

populatsioonis (Tabel 3).

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Tulemusnäitajad PLATO-uuringus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Possia

Klopidogreel

 

 

 

 

 

 

on

(sündmusega

 

 

 

 

 

(sündmusega

ARRa

RRRa (%)

p-

 

patsientide

patsientide %)

 

%) n=9333

n=9291

(%/a)

(95% UV)

väärtus

KV surm/

9,3

 

10,9

1,9

(8;23)

0,0003

müok rdiinf rkt

 

 

 

 

 

 

 

(MI) (v.

 

 

 

 

 

 

 

diagnoosimata

 

 

 

 

 

 

 

MI)/insult

 

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

Invasiivne

8,5

 

10,0

1,7

(6;25)

0,0025

ravimeetod

 

 

 

 

 

 

 

Medikamentoosne

11,3

13,2

2,3

(0,3; 27)

0,0444d

ravimeetod

 

 

 

 

 

 

 

KV surm

3,8

 

4,8

1,1

(9;31)

0,0013

MI (v.a.

5,4

 

6,4

1,1

(5;25)

0,0045

diagnoosimata

 

 

 

 

 

 

 

MI)b

 

 

 

 

 

 

 

Insult

1,3

 

1,1

-0,2

-17 (-52;9)

0,2249

Kõigist põhjustest

9,7

 

11,5

2,1

(8;23)

0,0001

 

Possia

Klopidogreel

 

 

 

 

 

(sündmusega

(sündmusega

ARRa

RRRa (%)

 

p-

 

patsientide

patsientide %)

 

 

%) n=9333

n=9291

(%/a)

(95% UV)

 

väärtus

tingitud surmad,

 

 

 

 

 

 

MI (v.a.

 

 

 

 

 

 

diagnoosimata MI)

 

 

 

 

 

 

või insult

 

 

 

 

 

 

KV surm, kõik MI,

13,8

15,7

2,1

12 (5;19)

 

0,0006

insult, SRI, RI,

 

 

 

 

 

 

TIA või teised

 

 

 

 

 

 

ATEc

 

 

 

 

 

 

Kõigist põhjustest

4,3

5,4

1,4

22 (11;31)

 

0,0003d

tingitud suremus

 

 

 

 

 

 

Tõestatud stendi

1,2

1,7

0,6

32 (8;49)

 

0,0123d

tromboos

 

 

 

 

 

 

aARR = absoluutse riski

langus; RRR = suhtelise riski langus = (1-šansside suhe) x 100%. N gatiiv

e RRR

näitab suhtelise riski suurenemist.

 

 

 

 

 

bv.a. diagnoosimata müokardiinfarkt.lõppenud cSRI = raske retsidiveeruv isheemia; RI = retsidiveeruv isheemia; TIA = mööduv isheemiline atakk; ATE = arteriaalne trombootiline sündmus. Kõik MI hõlmab ka diagnoosimata MI, mi e kuupäevaks on kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev.

ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremalmüügilubahulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli kasutamisel (3,5%) ning kuu aja pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4).

dnominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise testimise poolt.

Holter-monitooringu uuring

Selleks, et PLATO-uuringus uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad

läbi Holter-monitooringut peaaegu 3000 patsiendi a alarühmas, kellest ligikaudu 2000 patsiendil olid

kirjeldatud rütmihäired, ägeda koronaarsündroomi ä edas faasis ja üks kuu pärast seda. Peamiseks

huvipakkuvaks muutujaks olid üle 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus

Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS ägedas faasis ilmnes enam kroonilise südamepuudulikkusega tikagreloorion patsientidel (9,2%, vrld. 5,4% ilma kroonilise

südamepuudulikkuseta patsie tidel; klopidogreeli patsientidel 4,0%, vrld. 3,6% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel). Taoline düsbalanss ei esinenud esimesel kuul: 2,0% ja 2,1% vastavaltRavimilkroonilise südamepuudulikkusega ja ilma tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4% vastavalt samad tulemused klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh vajadust paigaldada südamerütmure d) selles patsientide rühmas ei esinenud.

PLATO geneetiline alauuring

CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10285-l PLATO-uuringu patsiendil andis võimaluse määrata seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV sündmuste vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga. Sarnaselt kogu PLATO-uuringule ei erinenud ühendatud oluline veritsus PLATO järgi tikagreloori ja klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. Aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi oli sagedasem tikagreloori kui klopidogreeli rühma nendel patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid ei puudunud.

Ühendatud kombineeritud efektiivsus ja ohutus

Ühendatud kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse (KV surm, MI, insult või PLATO järgi oluline veritsus kokku) andmed näitavad, et Possia suurem kliiniline kasu võrreldes klopidogreeliga ei ole kadunud peamiste veritsusega seotud sündmuste tõttu (ARR 1,4%, RRR 8%, riskisuhe 0,92%; p = 0,0257) 12 kuu jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest, mille kohaselt eksisteerib kohustus esitada Possia uuringute tulemused laste populatsioonide kõigi alarühmade kohta pediaatrilise uurimise kava järgi ja kinnitatud näidustuse korral (vt lõik 4.2, 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja aktiivse metaboliidi (AR-C124910XX) plasma kontsentratsioonid korreleeruvad ligikaudu annuse suurusega kuni annuseni 1260 mg.

Imendumine

Tikagreloor imendub kiiresti, t mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi

AR-C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti: tmax mediaan on

ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus isikule suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab

Cmax väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng.h/ml. Metaboliidi vastavate väärtuste suhtarv d on 0,28 (Cmax) ja 0,42 (AUC).

Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu manustamine põhjustas tikagreloori kõveraaluse pindala AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse

metaboliidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni Cmax vähenemise 22% v rra, kuid ei mõjutanud

tikagreloori Cmax või aktiivse metaboliidi AUC. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt vähetähtsaiks,

seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga.

maxlõppenud

Jaotumine

Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliitmüügilubaon P-gp-ga seonduv d ined.

Püsiva plasmakontsentratsiooni saavutamisel on tikagre oori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese p asmavalkudega (> 99,0%).

Biotransformatsioon

CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest pärssimiseni.

Peamine tikagreloori metaboliitonon AR-C124910XX, mis in vitro katsetes tõendatult seondub samuti aktiivselt trombotsüütide P2Y12 ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon

moodustab ligikaudu 30-40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist. EliminatsioonRavimil

Tikagreloor el neeritakse põhilises osas maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt märgistatud t kagreloori, on radioaktiivsuse keskmine määr eritistes 84% (57,8% väljaheites, 26,5% uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eraldus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne metaboliit elimineerub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine poolväärtusaeg t1/2 oli ligik udu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel (≥ 75aastastel) ÄKS patsientidel täheldati tikagreloori (ligikaudu 25% mõlema, Cmax ja AUC, korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasma kontsentratsioone kui noorematel patsientidel populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2).

Lapsed

Possia kasutamist ei ole hinnatud lastel (vt lõik 4.2, 5.1).

Soolised erinevused

Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasma kontsentratsioone kui meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerufunktsiooni kahjustus

Tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi plasma kontsentratsioonid olid ligikaudu 20% väiksemad raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 12% ja 23% võrra suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega (vt lõik 4.2). Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel ning selle kasutamine nendel patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4).

Etnilised rühmad

lõppenud

Aasia päritolu patsientidel oli ravimi biosaadavus 39% võrra suurem kui europiididel. Patsientidel, kes määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui uropiididel. Kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasma kontsentratsioon (Cmax ja AUC) jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed tikagreloori ja tema peamise metaboliidi kohta ei osuta mitteaktsepteeritavale

 

müügiluba

kõrvaltoimete riskile inimesel tavaliste farmakoloogiliste ohutusuuringute, üksik- ja korduvannuse

toksilisuse ja genotoksilisuse põhjal.

 

Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärr t st ravimi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures (vt lõik 4.8).

Emasrottidel suurenes emakakasvajate (adenokartsinoomide) ja maksaadenoomide arv. Emakatuumorite tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis viib kasvajate arengule rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele

spetsiifilise ensüümi induktsioon aksas. Seega, kartsinogeensust näitavad leiud ei ole tõenäoliselt inimestel olulised.

(ohutuse marginaal 5,1). Küülikutelon ilmnes emasloomadele manustatud kõrgete annuste juures, mis ei andnud mürgistuse nähte (ohutuse marginaal 4,5), loodete maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastele rottidele manustatud toksiliste annuste juures

UuringudRavimilrott del ja küülikutel on näidanud reproduktiivset toksilisust, millega kaasnevad emaslooma veidi vähenenud kaalutõus, neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvu pidurdumine. Tikagreloor põhjust s em sloomadel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist isas- ja em sloomade viljakust. Radioaktiivse ühendiga märgistatud tikagrelooriga teostatud farmakokineetilistes uuringutes on ilmnenud, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima (vt lõik 4.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421)

Kaltsiumvesinikfosfaat

Magneesiumstearaat (E470b)

Naatriumglükolaattärklis

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Tableti kate

Talk

Titaandioksiid (E171)

Kollane raud(III)oksiid (E172)

Polüetüleenglükool 400

Hüpromelloos (E464)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3

Kõlblikkusaeg

 

lõppenud

 

 

3 aastat

 

 

6.4

Säilitamise eritingimused

 

 

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

 

 

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

 

 

müügiluba

 

PVC-PVDC/alumiiniumfooliumist läbipaistvas blisterp kendis (päikese/kuu sümbolitega) 10

tabletti; pappkarbis 60 (6 blistrit) või 180 (18 blistrit) ta

letti.

 

PVC-PVDC/alumiiniumfooliumist läbipaistvas kalender

listerpakendis (päikese/kuu

 

sümbolitega) 14 tabletti; pappkarbis 14 (1 bl ster), 56 (4 blistrit) või 168 (12 blistrit) tabletti.

PVC-PVDC/alumiiniumfooliumist perforeer tud ühikannuselises blisterpakendis 10 tabletti;

 

pappkarbis 100x1 (10 blistrit) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla m gil.

6.6

Erihoiatused ravimi hävita iseks ja muuks käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

8.

RavimilMÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

7.

MÜÜGILOA HOIDJAon

AstraZeneca AB

S-151 85

Södertälje

Rootsi

EU/1/10/656/001-006

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 3. detsember 2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Üksikasjaline teave selle toote kohta on olemas Euroopa ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu