Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Potactasol (topotecan) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XX17

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPotactasol
ATC koodL01XX17
Toimeainetopotecan
TootjaActavis Group PTC ehf

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Potactasol 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1 mg topotekaani (vesinikkloriidina).

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml kontsentraati 1 mg topotekaani.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga viaal sisaldab 0,52 mg (0,0225 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Kollane lüofilisaat.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Topotekaan-monoteraapia on näidustatud:

-metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravimite kasutamine või sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.

-retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi (small cell lung cancer, SCLC) raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses osakonnas ning manustada tohib ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese ravikuuri manustamist peab patsientidel ravieelne neutrofiilide arv olema ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l. ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast vereülekannet, kui see on vajalik).

Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga ravikuuri algust peetakse

kolmenädalane paus. Hea taluvuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ning hemoglobiini tase ei ole ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral neutrofiilide arvu säilitamiseks topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või kauem, või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2/ööpäevas võrra annuseni 1,25 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel veel kuni 1,0 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete ohjeldamiseks oleks olnud vajalik annuse edasine vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2/ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral neutrofiilide arvu säilitamiseks topotekaani koos teiste ravimpreparaatidega (nt G-CSF) või vähendatakse annust.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk)

Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens

on <20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk- kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on 0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega ≤ 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta.

Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaela vähiga patsientidel.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda Potactasol-ravi kasutamise soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Potactasol on intravenoosseks infusiooniks pärast lahustamist ja lahjendamist. Seda tuleb enne manustamist lahustada ja lahjendada (vt lõik 6.6).

Enne selle ravimi käsitlemist või manustamist tuleb rakendada järgmisi ettevaatusabinõusid

Ravimi lahustamist ja lahjendamist tohivad läbi viia ainult vastava väljaõppe saanud töötajad. Ettevalmistused tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes ja ainult selleks ettenähtud alal.

Tuleb kanda sobivat kaitsevarustust: kindaid, kaitseprille, kitlit ja maski. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid, et vältida ravimi juhuslikku sattumist silma. Juhuslikul silmasattumisel tuleb loputada rohke veega. Seejärel tuleb pöörduda kontrolliks arsti poole. Kokkupuutel nahaga loputada vastavat piirkonda rohke veega. Pärast kinnaste äravõtmist pesta alati käsi. Vt lõik 6.6.

Rasedad ei tohi tsütotoksiliste ravimitega töötada.

4.3Vastunäidustused

Topotekaan on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

-anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

-rasedus või rinnaga toitmine (vt lõik 4.6);

-raske luuüdi depressioon esineb juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab ravieelne neutrofiilide arv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv ≤ 100 x 109/l.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu pidevalt tuleb jälgida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta, kui topotekaani määratakse näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (performance status, PS > 1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide nagu palavik, infektsioon ja sepsis - oht on suurenenud (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal veendumaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumbilirubiin

≥ 10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin vahemikus 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks.

See ravim sisaldab naatriumi alla 1 mmol (23 mg) ühe viaali kohta, st ravim on praktiliselt naatriumi-vaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosses populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vajalik kombineeritud ravi taluvuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2/ööpäevas

1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile tähendati 5. päeval AUC (12%, n=9) ja Cmax (23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon naistel ja meestel

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes oli topotekaan nii embrüo- kui fetotoksiline (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele. Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb väsimuse ja asteenia püsimisel autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid ei täheldatud.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni kõrvaltoimete profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

infektsioon

Sage

sepsis1

 

1topotekaaniga ravitud patsientidel on teatatud surmajuhtumeid sepsise tõttu

 

(vt lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

febriilne neutropeenia

 

neutropeenia (vt Seedetrakti häired, allpool)

 

trombotsütopeenia

 

aneemia

 

leukopeenia

Sage:

pantsütopeenia

Teadmata:

tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Immuunsüsteemi häired

Sage:

ülitundlikkusreaktsioonid, sh lööve

Harv:anafülaktilised reaktsioonid angioödeem

urtikaaria

Ainevahetus ja toitumishäired

Väga sage: anoreksia (mis võib olla raske)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv:

interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on olnud

 

fataalsed)

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis kõik võivad olla

 

rasked), kõhukinnisus, kõhuvalu2 ja mukosiit.

 

2Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on

 

kirjeldatud neutropeenilise koliidi teket, sh surmaga

 

lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

alopeetsia

Sage:

kihelus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

palavik

 

asteenia

 

väsimus

Sage:

üldine halb enesetunne

Väga harv:

ekstravasatsioon3

 

3 Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid

 

on olnud kerged ega ole üldjuhul vajanud eriravi.

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hematoloogilised

Neutropeenia. Rasket vormi (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) täheldati esimese kuuri jooksul 55 % patsientidest, kusjuures selle kestus üle seitsme päeva esines 20 %l ja kokku üldse 77 %-l patsientidest (39 % keskmiselt kõigi ravikuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16 %-l patsientidest esimese ravikuuri jooksul ja kokku 23 %-l patsientidest (6 % keskmiselt kõigi ravikuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt üheksandal päeval ning kestis keskmiselt seitse päeva. Raske neutropeenia kestis üle seitsme päeva 11 %-l juhtudest kõigi ravikuuride kohta kokku. Kliiniliste uuringute käigus ravitud kõigist patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11 %-l (4 % ravikuuride lõikes) palavik ja 26 %-l (9 % ravikuuride lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5 %l kõigist ravitud patsientidest (1 % ravikuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 109/l) arenes 25 %-l patsientidest (8 % ravikuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 109/l) 25 %-l patsientidest (15 % ravikuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkimise mediaan oli 15. päev ja kestuse mediaan viis päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4 %-l juhtudel kõigi ravikuuride lõikes. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb ≤ 8,0 g/dl) esines 37 %-l patsientidest (14 % ravikuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52 %-l patsientidest (21 % ravikuuride lõikes).

Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu iiveldus (52 %), oksendamine (32 %), kõhulahtisus (18 %), kõhukinnisus ( 9%) ja mukosiit (14 %). Raske iivelduse (3. Või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4, 3, 2 ja 1 %.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4 % patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25 % patsientidest väsimust ja 16 % asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3% ja 3 %.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30 %-l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15 %-l patsientidest.

Topotekaanraviga seotud või võimalikult seotud patsientidel registreeritud teised rasked kõrvaltoimed olid isutus (1 2%), halb enesetunne (3 %) ja hüperbilirubineemia (1 %).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4 % ja naha kihelust 1,5 % patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamist on kirjeldatud intravenoosse topotekaani (soovitatust kuni 10 korda suurema annuse) ja topotekaani kapslite (soovitatust kuni 5 korda suurema annuse) kasutamisel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid olid kooskõlas topotekaani teadaolevate kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoosse üleannustamise korral kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Üleannustamisel topotekaanil teadaolev antidoot puudub. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n=112 ja 114), oli ravile reageerinuid (95% CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) ja progresseerumiseni kulunud aja mediaan oli 19 nädalat versus 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral. Üldine elulemuse mediaan oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16 %. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise aja mediaan 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv 3 kuu jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10 %.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91 % uuringu plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3 %.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478)võrdles suukaudset topotekaani pluss parim toetav ravi (Best Supportive Care, BSC) (n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi (mediaalne aeg haiguse progresseerumiseni [time to progressioon, TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli elulemuse mediaan 25,9 nädalat [95% CI 18,3, 31,6] võrreldes 13,9 nädalaga (95 % CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p = 0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse topotekaaniga.

 

Uuring 065

Uuring 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Suukaudne

 

Intravenoosne

Suukaudne

 

Intravenoosne

 

topotekaan

 

topotekaan

topotekaan

 

topotekaan

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Elulemuse mediaan

32,3

25,1

33,0

35,0

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

riskimäär (95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Ravivastuse määr (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % CI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Ravivastuse määra

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

erinevus (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Mediaalne aeg haiguse

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresseerumiseni

 

 

 

 

 

 

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

riskimäär (95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = ravitud patsientide koguarv

CI = usaldusvahemik

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles IV topotekaani tsüklofosfamiidi, adriamütsiini (doksorubitsiini) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku SCLC-ga patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3 % topotekaani ja 18,3 % CAV grupi puhul. Mediaalne aeg haiguse progresseerumiseni oli kahes grupis sarnane (vastavalt

13,3 ja 12,3 nädalat). Elulemuse mediaan kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. Intravenoosse topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n = 480) oli 20,2 % esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Elulemuse mediaan oli 30,3 nädalat (95 % CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli topotekaanravile reageerimise sagedus 4,0 %.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbi viidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n = 147) ainult tsisplatiiniga (n = 146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p = 0,033).

Tabel 2. Uuringu GOG-0179 tulemused

ITT populatsioon

 

tsisplatiin 50 mg/m2 1.

Tsisplatiin 50 mg/m2 1.

 

päeval iga 21 päeva

päeval + topotekaan

 

järel

0,75 mg/m2 kolmel päeval

 

 

iga 21 päeva järel

Elulemus (kuud)

(n = 146)

(n = 147)

Mediaan (95 % C.I.)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Riskimäär (95 % C.I.)

0,76 (0,59-0,98)

 

 

Logaritmilise astakteksti

 

0,033

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

Eelnevalt tsisplatiini kemoteraapiat mittesaanud patsiendid

 

Tsisplatiin

 

Topotekaan/Tsisplatiin

Elulemus (kuud)

(n = 46)

 

(n = 44)

Mediaan (95 % C.I.)

8,8 (6,4, 11,5)

 

15,7 (11,9, 17,7)

Riskimäär (95 % C.I.)

 

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

 

Eelnevalt tsiplatiini kemoteraapiat saanud patsiendid

 

Tsisplatiin

 

Topotekaan/Tsisplatiin

Elulemus (kuud)

(n = 72)

 

(n = 69)

Mediaan (95 % C.I.)

5,9 (4,7, 8,8)

 

7,9 (5,5, 10,9)

Riskimäär (95 % C.I.)

 

0,85 (0,59, 1,21)

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat tsisplatiiniga, oli elulemuse mediaan topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,9, 9,6); riskimäär 1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n = 102) oli elulemuse mediaan topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95 % usaldusvahemik: 7, 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95 % usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskimäär 0,75 (0,49, 1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud märgistusega uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravivastusest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43 %) patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1 %) ravikuuri; kuuskümmend viis (60 %) patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46 %) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 ravikuuri (30,5 % ja 34,9 %). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma G-CSF’ita kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, ligikaudu 132 l, (SD 57) ja suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt laktoonringi hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud ringiga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10 % topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas ja roojas. Metaboliidi:topotekaani AUC keskmine suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76 % IV manustatud annusest. Ligikaudu 51 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3 % N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18 % ja N-desmetüültopotekaanina 1,7 %. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7 % (vahemik 4-9 %) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0 %.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani 1...5. päeval), oli 5. päeval topotekaani kliirens 1. päevaga võrreldes vähenenud (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin vahemikus 1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli ligikaudu 30% võrra pikenenud, kuid jaotusruumalas selget muutust ei täheldatud. Kogu

topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult ligikaudu 10%.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67 %-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14 % võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34 %-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit ei avaldanud populatsiooniuuringus kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse tuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel

(n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Viinhape (E334)

Naatriumhüdroksiid

Vesinikkloriidhape (E507)

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Viaalid 4 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahus

Kontsentraadi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2°C, normaalsetes valgustustingimustes ning 24 tundi temperatuuril 2°…8 °C, kui on valguse eest kaitstult.

Lahuse, mis on saadud pärast kontsentraadi lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega või glükoosi 50 mg/ml (5 %) intravenoosse infusioonilahusega, keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2°C, normaalsetes valgustingimustes. Analüüsitud kontsentraadid hoiti peale lahustamist 12 tundi temperatuuril 25 ± 2°C ning peale lahjendamist 24 tundi.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei manustata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks

muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I) (5 ml), mis on suletud halli bromobutüülkorgi ja alumiiniumkinnitiga, millel on plastikust „flip-off“ kattekork, sisaldab 1 mg topotekaani. Viaalid võivad olla turvaümbrisega kaetud või katmata.

Potactasol on saadaval karpides, mis sisaldavad 1 viaali..

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Potactasol 1 mg viaali sisu tuleb lahustada 1,1 ml steriilse süsteveega. Saadud selge kontsentraat on kahvatukollast värvi ja sisaldab 1 mg/ml topotekaani, sest Potactasol 1 mg viaal on täidetud 10 % liiaga. Vastava koguse lahustatud aine edasiseks lahjendamiseks tuleb kasutada kas

9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi- või 5 mg/ml (5 %) glükoosilahust kuni lõpliku kontsentratsioonini 25…50 μg/ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise tavapäraseid protseduure:

1.Ravimi lahustamist ja lahjendamist tohivad läbi viia ainult selleks eriväljaõppe saanud meditsiinitöötajad

2.Ravimit võib käsitleda ainult selleks ettenähtud ruumides aseptilistes tingimustes

3.Tuleb kanda sobilikku kaitseriietust, ühekordseid e kaitsekindaid, kaitseprille, kitlit ja maski.

4.Kasutusele tuleb võtta abinõud vältimaks ravimi sattumist silma. Kui see juhtub, tuleb silma pesta ohtra veega. Seejärel tuleb konsulteerida arstiga.

5.Ravimi nahale sattumisel tuleb vastavat kohta koheselt loputada suure hulga veega. Peske pärast kinnaste ära võtmist alati käsi.

6.Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.

7.Tsütotoksiliste ravimitega lahustamise ja/või lahjendamisel kokkupuutunud materjalid (süstlad, nõelad jne) tuleb hävitada ettevaatusega. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele. Järelejäänud materjalid ja väljaheited võib hävitamiseks panna topeltsuletud polüetüleenkotti ja tuhastada kõrgel temperatuuril. Vedeljäätmeid võib loputada rohke veega.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Island

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/10/660/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06.01.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiamet kodulehel http://www.ema.europa.eu/ .

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Potactasol 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 4 mg topotekaani (vesinikkloriidina).

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml kontsentraati 1 mg topotekaani.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga viaal sisaldab 2,07 mg (0,09 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Kollane lüofilisaat.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Topotekaan-monoteraapia on näidustatud:

-metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravimite kasutamine või sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.

-retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi [small cell lung cancer, SCLC] raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses osakonnas ning manustad tohib ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese ravikuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide arv olema ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l. ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast vereülekannet, kui see on vajalik).

Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga ravikuuri algust peetakse

kolmenädalane paus. Hea taluvuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ning hemoglobiini tase ei ole ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral neutrofiilide arvu säilitamiseks topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või kauem, või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2/ööpäevas võrra annuseni 1,25 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel veel kuni 1,0 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete ohjeldamiseks oleks olnud vajalik annuse edasine vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2/ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral neutrofiilide arvu säilitamiseks topotekaani koos teiste ravimpreparaatidega (nt G-CSF) või vähendatakse annust.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on

ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20 % võrra annuseni 0,60 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk)

Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens

on <20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk- kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on 0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega ≤ 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta.

Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaela vähiga patsientidel.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda Potactasol-ravi kasutamise soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Potactasol on intravenoosseks infusiooniks pärast lahustamist ja lahjendamist. Seda tuleb enne manustamist lahustada ja lahjendada (vt lõik 6.6).

Enne selle ravimi käsitlemist või manustamist tuleb rakendada järgmisi ettevaatusabinõusid

Ravimi lahustamist ja lahjendamist tohivad läbi viia ainult vastava väljaõppe saanud töötajad. Ettevalmistused tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes ja ainult selleks ettenähtud alal.

Tuleb kanda sobivat kaitsevarustust: kindaid, kaitseprille, kitlit ja maski. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid, et vältida ravimi juhuslikku sattumist silma. Juhuslikul silmasattumisel tuleb loputada rohke veega. Seejärel tuleb pöörduda kontrolliks arsti poole. Kokkupuutel nahaga loputada vastavat piirkonda rohke veega. Pärast kinnaste äravõtmist pesta alati käsi. Vt lõik 6.6.

Rasedad ei tohi tsütotoksiliste ravimitega töötada.

4.3 Vastunäidustused

Topotekaan on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

-anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

-rasedus või rinnaga toitmine (vt lõik 4.6);

-raske luuüdi depressioon esineb juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab ravieelne neutrofiilide arv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv ≤ 100 x 109/l.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu pidevalt tuleb jälgida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta, kui topotekaani määratakse, näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (performance status PS > 1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide nagu palavik, infektsioon ja sepsis - oht on suurenenud (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal veendumaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumbilirubiin

≥ 10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin vahemikus 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks.

See ravim sisaldab naatriumi alla 1 mmol (23 mg) ühe viaali kohta, st ravim on praktiliselt naatriumi-vaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosses populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vajalik kombineeritud ravi taluvuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2/ööpäevas

1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile tähendati 5. päeval AUC (12 %, n=9) ja Cmax (23 %, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon naistel ja meestel

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes oli topotekaan nii embrüo- kui fetotoksiline (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele. Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb väsimuse ja asteenia püsimisel autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofili kokkuvõte

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid ei täheldatud.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni kõrvaltoimete profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage:

infektsioon

Sage:

sepsis1

 

1topotekaaniga ravitud patsientidel on teatatud

 

surmajuhtumeid sepsise tõttu(vt lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

febriilne neutropeenia

 

neutropeenia (vt Seedetrakti häired, allpool)

 

trombotsütopeenia

 

aneemia

 

leukopeenia

Sage:

pantsütopeenia

Teadmata:

tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Immuunsüsteemi häired

Sage:

ülitundlikkusreaktsioonid, sh lööve

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid

 

angioödeem

 

urtikaaria

Ainevahetus ja toitumishäired

Väga sage: anoreksia (mis võib olla raske)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv:

interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on olnud

 

fataalsed)

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis kõik võivad olla

 

rasked), kõhukinnisus, kõhuvalu2 ja mukosiit.

 

2Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on

 

kirjeldatud neutropeenilise koliidi teket, sh surmaga

 

lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Maksa ja sapiteede häired

Sage:hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

alopeetsia

Sage:

kihelus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

palavik

 

asteenia

 

väsimus

Sage:

üldine halb enesetunne

Väga harv:

ekstravasatsioon3

 

3Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid

 

on olnud kerged ega ole üldjuhul vajanud eriravi.

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hematoloogilised

Neutropeenia. Rasket vormi (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) täheldati esimese kuuri jooksul 55% patsientidest, kusjuures selle kestus üle seitsme päeva esines 20 %l ja kokku üldse 77 %-l patsientidest (39 % keskmiselt kõigi ravikuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16 %-l patsientidest esimese ravikuuri jooksul ja kokku 23 %-l patsientidest (6 % keskmiselt kõigi ravikuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt üheksandal päeval ning kestis keskmiselt seitse päeva. Raske neutropeenia kestis üle seitsme päeva 11 %-l juhtudest kõigi ravikuuride kohta kokku. Kliiniliste uuringute käigus ravitud kõigist patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11 %-l (4 % ravikuuride lõikes) palavik ja 26 %-l (9 % ravikuuride lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5 %l kõigist ravitud patsientidest (1 % ravikuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 109/l) arenes 25 %-l patsientidest (8 % ravikuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 109/l) 25 %-l patsientidest (15 % ravikuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkimise mediaan oli 15. päev ja kestuse mediaan viis päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4 %-l juhtudel kõigi ravikuuride lõikes. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb ≤ 8,0 g/dl) esines 37 %-l patsientidest (14 % ravikuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52 %-l patsientidest (21 % ravikuuride lõikes).

Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu iiveldus (52 %), oksendamine (32 %), kõhulahtisus (18 %), kõhukinnisus (9 %) ja mukosiit (14 %). Raske iivelduse (3. Või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4, 3, 2 ja 1 %.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4 % patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25 % patsientidest väsimust ja 16 % asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3 % ja 3 %.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30 %-l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15 %-l patsientidest.

Topotekaanraviga seotud või võimalikult seotud patsientidel registreeritud teised rasked kõrvaltoimed olid isutus (12 %), halb enesetunne (3 %) ja hüperbilirubineemia (1 %).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4 % ja naha kihelust 1,5 % patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamist on kirjeldatud intravenoosse topotekaani (soovitatust kuni 10 korda suurema annuse) ja topotekaani kapslite (soovitatust kuni 5 korda suurema annuse) kasutamisel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid olid kooskõlas topotekaani teadaolevate kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoosse üleannustamise korral kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Üleannustamisel topotekaanil teadaolev antidoot puudub. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n = 112 ja 114), oli ravile reageerinuid (95 % CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) ja progresseerumiseni kulunud aja mediaan oli 19 nädalat versus 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral. Üldine elulemuse mediaan oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16 %. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise aja mediaan 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv 3 kuu jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10 %.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91 % uuringu plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3 %.

Retsidiveerunud väikerakuline kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss parim toetav ravi: (Best Supportive Care, BSC) (n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi (mediaalne aeg haiguse progresseerumiseni [time to progressioon, TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli elulemuse mediaan 25,9 nädalat (95 % CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95 % CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p = 0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse topotekaaniga.

 

Uuring 065

Uuring 396

 

 

 

 

 

 

 

 

suukaudne

 

Intravenoosne

suukaudne

 

Intravenoosne

 

topotekaan

 

topotekaan

topotekaan

 

topotekaan

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Elulemuse mediaan

32,3

25,1

33,0

35,0

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

riskimäär (95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Ravivastuse määr (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % CI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Ravivastuse määra

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

erinevus (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Mediaalne aeg haiguse

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresseerumiseni

 

 

 

 

 

 

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

riskimäär (95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = ravitud patsientide koguarv

CI = usaldusvahemik

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles IV topotekaani tsüklofosfamiidi, adriamütsiini (doksorubitsiini) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku SCLC-ga patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3 % topotekaani ja 18,3 % CAV grupi puhul. Mediaalne aeg haiguse progresseerumiseni oli kahes grupis sarnane (vastavalt

13,3 ja 12,3 nädalat). Elulemuse mediaan kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. Intravenoosse topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n = 480) oli 20,2 % esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Elulemuse mediaan oli 30,3 nädalat (95 % CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli topotekaanravile reageerimise sagedus 4,0 %.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbi viidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n = 147) ainult tsisplatiiniga (n = 146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p = 0,033).

Tabel 2. Uuringu GOG-0179 tulemused

ITT populatsioon

 

tsisplatiin 50 mg/m2 1.

Tsisplatiin 50 mg/m2 1.

 

päeval iga 21 päeva

päeval + topotekaan

 

järel

0,75 mg/m2 kolmel päeval

 

 

iga 21 päeva järel

Elulemus (kuud)

(n = 146)

(n = 147)

Mediaan (95 % C.I.)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Riskimäär (95 % C.I.)

0,76 (0,59-0,98)

 

 

Logaritmilise astakteksti

 

0,033

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

Eelnevat tsisplatiini kemoteraapiat mittesaanud patsiendid

 

Tsisplatiin

 

Topotekaan/Tsisplatiin

Elulemus (kuud)

(n = 46)

 

(n = 44)

Mediaan (95 % C.I.)

8,8 (6,4, 11,5)

 

15,7 (11,9, 17,7)

Riskimäär (95 % C.I.)

 

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

 

Eelnevalt tsiplatiini kemoteraapiat saanud patsiendid

 

Tsisplatiin

 

Topotekaan/Tsisplatiin

Elulemus (kuud)

(n = 72)

 

(n = 69)

Mediaan (95 % C.I.)

5,9 (4,7, 8,8)

 

7,9 (5,5, 10,9)

Riskimäär (95 % C.I.)

 

0,85 (0,59, 1,21)

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat tsisplatiiniga, oli elulemuse mediaan topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,9, 9,6); riskimäär 1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n = 102) oli elulemuse mediaan topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (9 5% usaldusvahemik: 7, 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95 % usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskimäär 0,75 (0,49, 1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud märgistusega uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravivastusest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43 %) patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1 %) ravikuuri; kuuskümmend viis (60 %) patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46 %) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 ravikuuri (30,5 % ja 34,9 %). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma G-CSF’ita kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, ligikaudu 132 l, (SD 57) ja suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt laktoonringi hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud ringiga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10 % topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas ja roojas. Metaboliidi:topotekaani AUC keskmine suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76 % IV manustatud annusest. Ligikaudu 51 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3 % N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18% ja N-desmetüültopotekaanina 1,7 %. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7 % (vahemik 4-9 %) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0 %.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani 1...5. päeval), oli 5. päeval topotekaani kliirens 1. päevaga võrreldes vähenenud (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin vahemikus 1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67 %-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli ligikaudu 30 % võrra pikenenud, kuid jaotusruumalas selget muutust ei täheldatud. Kogu

topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult ligikaudu 10 %.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67 %-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14 % võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34 %-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit ei avaldanud populatsiooniuuringus kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse tuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel

(n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Viinhape (E334)

Naatriumhüdroksiid

Vesinikkloriidhape (E507)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid 4 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahus

Kontsentraadi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2°C, normaalsetes valgustustingimustes ning 24 tundi temperatuuril 2°…8 °C, kui on valguse eest kaitstult.

Lahuse, mis on saadud pärast kontsentraadi lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega või glükoosi 50 mg/ml (5 %) intravenoosse infusioonilahusega, keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2°C, normaalsetes valgustingimustes. Analüüsitud kontsentraadid hoiti peale lahustamist 12 tundi temperatuuril 25 ± 2°C ning peale lahjendamist 24 tundi.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei manustata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks

muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I) (8 ml), mis on suletud halli bromobutüülkorgi ja alumiiniumkinnitiga, millel on plastikust „flip-off“ kattekork, sisaldab 4 mg topotekaani. Viaalid võivad olla turvaümbrisega kaetud või katmata.

Potactasol on saadaval karpides, mis sisaldavad 1 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Potactasol 4 mg viaali sisu tuleb lahustada 4 ml steriilse süsteveega. Saadud selge kontsentraat on kahvatukollast värvi ja sisaldab 1 mg/ml topotekaani. Vastava koguse lahustatud aine edasiseks lahjendamiseks tuleb kasutada kas 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi-

või 50 mg/ml (5 %) glükoosilahust kuni lõpliku kontsentratsioonini 25…50 μg/ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise tavapäraseid protseduure:

1.Ravimi lahustamist ja lahjendamist tohivad läbi viia ainult selleks eriväljaõppe saanud meditsiinitöötajad

2.Ravimit võib käsitleda ainult selleks ettenähtud ruumides aseptilistes tingimustes

3.Tuleb kanda sobilikku kaitseriietust, ühekordseid e kaitsekindaid, kaitseprille, kitlit ja maski.

4.Kasutusele tuleb võtta abinõud vältimaks ravimi sattumist silma. Kui see juhtub, tuleb silma pesta ohtra veega. Seejärel tuleb konsulteerida arstiga.

5.Ravimi nahale sattumisel tuleb vastavat kohta koheselt loputada suure hulga veega. Peske pärast kinnaste ära võtmist alati käsi.

6.Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.

7.Tsütotoksiliste ravimitega lahustamise ja/või lahjendamisel kokkupuutunud materjalid (süstlad, nõelad jne) tuleb hävitada ettevaatusega. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele. Järelejäänud materjalid ja väljaheited võib hävitamiseks panna topeltsuletud polüetüleenkotti ja tuhastada kõrgel temperatuuril. Vedeljäätmeid võib loputada rohke veega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Island

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/10/660/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06.01.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiamet kodulehel http://www.ema.europa.eu/ .

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu