Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pradaxa (dabigatran etexilate mesilate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - B01AE07

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPradaxa
ATC koodB01AE07
Toimeainedabigatran etexilate mesilate
TootjaBoehringer Ingelheim International GmbH

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pradaxa 75 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 75 mg dabigatraaneteksilaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapslid

Kapslid, millel on valge läbipaistmatu kaas ja valge läbipaistmatu korpus suurusega 2, mis on täidetud kollakate pelletitega. Kaanele on sissepressitud firma Boehringer Ingelheim sümbol ning korpusele „R75“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Venoossete trombembooliate primaarne preventsioon täiskasvanud patsientidel, kel on sooritatud elektiivne kogu puusaliigese või kogu põlveliigese kirurgiline asendamine.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Patsientidel pärast elektiivset põlveliigese asendamise operatsiooni

Soovitatav Pradaxa annus on 220 mg üks kord ööpäevas, manustades kaks 110 mg kapslit. Ravi tuleb alustada, manustades suu kaudu ühe 110 mg kapsli 1...4 tundi pärast operatsiooni lõppu, ning jätkata seejärel, manustades 2 kapslit üks kord ööpäevas, kokku 10 päeva jooksul.

Patsientidel pärast elektiivset puusaliigese asendamise operatsiooni

Soovitatav Pradaxa annus on 220 mg üks kord ööpäevas, manustades kaks 110 mg kapslit. Ravi tuleb alustada, manustades suu kaudu ühe 110 mg kapsli 1...4 tundi pärast operatsiooni lõppu, ning jätkata seejärel, manustades 2 kapslit üks kord ööpäevas, kokku 28...35 päeva jooksul.

Järgmistel patsiendirühmadel on Pradaxa soovituslik ööpäevane annus 150 mg, võttes kaks 75 mg kapslit korraga.

Ravi tuleb alustada suukaudselt 1...4 tundi pärast operatsiooni lõppu ühe 75 mg kapsli manustamisega suu kaudu ning jätkata seejärel 2 kapsli manustamisega üks kord ööpäevas kokku 10 päeva jooksul (põlve asendusoperatsioon) või 28...35 päeva jooksul (puusa asendusoperatsioon):

Mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens, CrCL 30...50 mL/min) [vt Neerukahjustus (VTEpp ortopeedilises kirurgias)]

Patsiendid, kes saavad samaaegselt verapamiili, amiodarooni, kinidiini [vt Pradaxa kasutamine samaaegselt kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega nagu amiodaroon, kinidiin või verapamiil (VTEpp ortopeedilises kirurgias)]

75-aastased ja vanemad patsiendid [vt Eakad patsiendid (VTEpp ortopeedilises kirurgias)]

Kui hemostaas ei ole tagatud, tuleb mõlema operatsiooni korral ravi alustamisega viivitada. Kui ravi ei alustata operatsiooni päeval, tuleb ravi alustada, manustades 2 kapslit ööpäevas.

Neerufunktsiooni hindamine (VTEpp ortopeedilises kirurgias):

Kõigil patsientidel:

Tuleb neerufunktsiooni hinnata, arvestades kreatiniini kliirensit (CrCL) enne Pradaxa-ravi alustamist, välistamaks raske neerukahjustusega patsiente (st CrCL < 30 mL/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Pradaxa on raske neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

Samuti tuleb neerufunktsiooni hinnata, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni langust (nt hüpovoleemia, dehüdratsioon ja teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).

Meetod, mida kasutatakse neerufunktsiooni kliiniliseks hindamiseks (CrCL, väljendatuna mL/min) Pradaxa-ravi ajal, on Cockcrofti-Gaulti meetod. Valem on järgmine:

Kreatiniin, väljendatuna µmol/L:

1,23 (140-vanus [aastad]) kehakaal [kg] ( 0,85 naistel) seerumi kreatiniin [ mol/L]

Kreatiniin, väljendatuna mg/dL:

(140-vanus [aastad]) kehakaal [kg] ( 0,85 naistel) 72 seerumi kreatiniin [mg/dL]

Seda meetodit soovitatakse kasutada patsientide CrCL hindamiseks enne Pradaxa-ravi ja selle ajal.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCL <30 mL/min) on Pradaxa-ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 mL/min) patsientidega on kliiniline kogemus piiratud. Nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav annus on 150 mg ööpäevas, mida manustatakse, võttes kaks 75 mg kapslit korraga, ööpäevase üksikannusena (vt lõik 4.4 ja 5.1).

Pradaxa kasutamine kombinatsioonis kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega nagu nt amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Patsientidel, kes saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja amiodarooni, kinidiini või verapamiili, tuleb Pradaxa ööpäevane annus vähendada 150 mg-ni, manustades üks kord ööpäevas kaks 75 mg kapslit (vt lõik 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb Pradaxa’t ja neid ravimeid võtta samal ajal.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt dabigatraaneteksilaadi ja verapamiiliga, tuleb kaalutleda Pradaxa annuse vähendamist kuni 75 mg ööpäevas (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Eakad (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Seoses eakate patsientidega (> 75 eluaasta) on kliiniline kogemus piiratud. Nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Soovituslik annus on 150 mg ööpäevas, mida manustatakse kahe 75 mg kapsli üksikannusena (vt lõik 4.4 ja 5.1).

Kuna neerukahjustus võib sageli esineda eakatel patsientidel (>75 aasta), tuleb neil patsientidel enne Pradaxa-ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni CrCL arvestamise kaudu, et ravist välja arvata raske neerukahjustusega patsiendid (st CrCL < 30 mL/min). Ravi ajal tuleb samuti neerufunktsiooni hinnata teatavates kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib langeda või halveneda (nagu nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja mõningate kaasuvate ravide puhul jne) (vt lõike 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Kliinilistesse uuringutesse, milles uuriti venoosse trombemboolia vältimist pärast plaanilist puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide tase oli üle kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alarühma kohta puudub ravikogemus, mistõttu Pradaxa’t ei soovitata sel rühmal kasutada (vt lõike 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus või maksahaigus, mis võib mõjutada ellujäämist, on vastunäidustuseks (vt lõik 4.3).

Kehakaal (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg või üle 110 kg on soovitusliku annustamise osas kliiniline kogemus väga piiratud. Olemasolevatest kliinilistest ja kineetilistest andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid tähelepanelik kliiniline jälgimine on soovitatav (vt lõik 4.4).

Sugu (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Üleviimine (VTEpp ortopeedilises kirurgias) Pradaxa-ravilt parenteraalsele antikoagulandile

Enne Pradaxa’lt parenteraalsele antikoagulandile üleminekut on soovitatav vahele jätta 24-tunnine intervall pärast Pradaxa viimast annust (vt lõik 4.5).

Parenteraalselt antikoagulandilt Pradaxa’le

Lõpetada parenteraalse antikoagulandi kasutamine ning alustada ravi dabigatraaneteksilaadiga 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmiseks annuseks ettenähtud aega, või antikoagulandi ärajätmise ajal, kui antikoagulanti kasutati püsiravina (nt veenisisest fraktsioneerimata hepariini (UFH)) (vt lõik 4.5).

Lapsed (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Pradaxa’t ei ole kasutatud lastel näidustusega venoossete trombembooliate primaarne preventsioon patsientidel, kel on sooritatud elektiivne kogu puusaliigese või kogu põlveliigese kirurgiline asendamine.

Vahelejäänud annus (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Ununenud dabigatraaneteksilaadi annuse võib siiski võtta kuni 6 tundi enne järgmist plaanilist annust. Kui järgmise plaanilise annuseni on jäänud vähem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus jätta võtmata.

Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi võtta kahekordset annust.

Manustamisviis (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Pradaxa’t võib manustada koos toiduga või ilma.

Pradaxa tuleb tervelt alla neelata ja juua peale klaasitäis vett, mis soodustab tema jõudmist makku. Patsiente tuleb teavitada, et nad ei avaks kapslit, kuna see see võib suurendada veritsusriski (vt lõike 5.2 ja 6.6).

4.3Vastunäidustused

ülitundlikkus toimeaine või mõne abiaine suhtes, loetelu vt lõik 6.1

raske neerukahjustus (CrCL <30 mL/min) (vt lõik 4.2)

aktiivne kliiniliselt oluline verejooks

kahjustus või seisund, mida võib pidada suure verejooksu oluliseks ohuteguriks. Nagu nt olemasolevad või hiljutised seedetrakti haavandid, kõrge veritsusriskiga pahaloomuliste uudismoodustiste olemasolu, hiljutine peaaju või seljaaju trauma, hiljutine peaaju, seljaaju või silma operatsioon, hiljutine koljusisene verejooks, diagnoositud või oletatavad ösofageaalvaariksid, arteriovenoossed väärarengud, vaskulaarsed aneurüsmid või suuremad intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed.

kaasuv ravi igasuguse teise antikoagulandiga nagu nt fraktsioneerimata hepariin, madala molekulaarkaaluga hepariinid (enoksapariin, daltepariin jms), hepariini derivaadid

(fondaparinuks jms), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan jms), välja arvatud spetsiifilistes olukordades nagu antikoagulantravilt üleviimine (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse selliste annustena, mis on vajalikud tsentraalse venoossee kateetri või arteriaalse kateetri avatuse säilitamiseks (vt lõik 4.5).

maksakahjustus või –haigus, mis võib mõjustada elulemust.

kaasuv ravi süsteemse ketokonasooliga, tsüklosporiiniga, itrakonasooliga ja dronedarooniga (vt lõik 4.5)

südameklapi protees, mis vajab ravi antikoagulandiga (vt lõik 5.1)

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Kontrollitud kliinilistesse uuringutesse, milles uuriti venoosse trombemboolia vältimist pärast plaanilist puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide tase oli üle kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alarühma kohta puudub ravikogemus, mistõttu Pradaxa’t ei soovitata sel rühmal kasutada (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Hemorraagiline risk

Dabigatraaneteksilaati tuleb kasutada ettevaatlikult suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul ja olukordades, kus kasutatakse samaaegselt hemostaasi mõjustavaid ravimeid, mis pärsivad trombotsüütide agregatsiooni. Dabigatraaneteksilaat-ravi ajal võib veritsus esineda suvalises kohas. Seletamatule hemoglobiini ja/või hematokriti näidu või vererõhu langusele peab järgnema veritsuskoha otsing.

Eluohtliku või ravile allumatu verejooksu korral, kui on vajalik dabigatraani hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab) (vt lõik 4.9).

Sellised faktorid nagu vähenenud neerufunktsioon (CrCL 30...50 mL/min), vanus ≥ 75 kehakaal <50 kg aastat või samaaegne ravi kergete kuni mõõdukate P-gp inhibiitoritega (nt amiodaroon, kinidiin või verapamiil) põhjustavad dabigatraani kontsentratsiooni tõusu plasmas (vt lõik 4.2, 4.5 ja 5.2).

Tikagreloori samaaegne kasutamine tõstab ringleva dabigatraani kontsentratsiooni plasmas ning võib esineda farmakodünaamiline koostoime, mille tulemuseks võib olla veritsusriski tõus (vt lõik 4.5).

Atsetüülsalitsüülhappe (ASH), klopidogreeli või mittesteroidse põletikuvastase ravimi (NSAID) kasutamine, aga ka ösofagiidi, gastriidi või gastroösofageaalse reflukshaiguse olemasolu suurendab GI verejooksu ohtu. GI verejooksu vältimiseks võib kaaluda PPI manustamist.

Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI) või selektiivsete serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI), võib suureneda veritsusrisk (vt lõik 4.5).

Kogu raviperioodi jooksul soovitatakse patsienti hoolikalt kliiniliselt jälgida (verejooksude või aneemia sümptomite osas), eriti kombineeritud riskifaktorite puhul (vt lõik 5.1).

Tabelis 1 esitatakse kokkuvõetuna faktorid, mis võivad suurendada veritsusriski. Vt ka lõik 4.3 Vastunäidustused.

Tabel 1: Faktorid, mis võivad suurendada veritsusriski

Farmakodünaamilised ja- kineetilised

Vanus 75 aastat

faktorid

 

 

Faktorid, mis tõstavad dabigatraani

Tähtsamad:

kontsentratsiooni plasmas

 

Keskmise raskusega neerupuudulikkus

 

 

(CrCL 30...50 mL/min)

 

Kaasuv ravi P-gp inhibiitriga (mõned P-

 

 

gp inhibiitorid on vastunäidustatud, vt

 

 

lõik 4.3 ja 4.5

 

Vähemtähtsad:

 

 

Madal kehakaal (< 50 kg)

Farmakodünaamilised koostoimed

 

ASH

 

 

NSAID

 

 

Klopidogreel

 

 

SSRI või SNRI

 

 

Muud ravimid, mis võivad mõjutada

 

 

hemostaasi

Haigused / protseduurid, millega kaasneb

 

Kaasasündinud või omandatud

eriline verejooksude risk

 

hüübivushäired

 

Trombotsütopeenia või trombotsüütide

 

 

funktsionaalsed defektid

 

Hiljutine biopsia, suurem trauma

 

 

Bakteriaalne endokardiit

 

 

Ösofagiit, gastriit või gastroösofageaalne

 

 

refluks

Kahjustuste, haigusseisundite, protseduuride ja/või farmakoteraapia (nagu MSPVR-d, trombolüütikumid, SSTI-d ja SNTI-d, vt lõik 4.5) olemasolu, mis suurendab oluliselt suuremate verejooksude ohtu, vajab hoolikat kasu ja riski hindamist. Pradaxat tohib kasutada ainult siis, kui kasu ületab veritsusriskid.

Pradaxa puhul ei ole tavaliselt vajalik rutiinne antikoagulatiivse toime jälgimine. Siiski võib dabigatraaniga seotud antikogulatsiooni mõõtmisest olla kasu liiga kõrge dabigatraani kontsentratsiooni vältimisel täiendavate riskifaktorite olemasolul. Pradaxat saavatel patsienidel on INR test ebausaldusväärne, mistõttu on registreeritud valepositiivseid INR tõuse. Seega ei tohiks INR testimisi teostada. Lahjendatud trombiini aeg (dTT), ekariini hüübivusaeg (ECT) ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) võivad anda kasulikku informatsiooni, kuid need testid ei ole standardiseeritud ning tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Tabelis 2 on esitatud koagulatsioonitesti läviväärtused, mis võivad olla seotud suurenenud veritsusriskiga (vt lõik 5.1).

Tabel 2: Koagulatsioonitesti läviväärtused, mis võivad olla seotud suurenenud veritsusriskiga

Test (läviväärtus)

 

dTT [ng/mL]

> 67

ECT [x-kordne normi ülemine piir]

Andmed puuduvad

aPTT [x-kordne normi ülemine piir]

> 1,3

INR

Ei tule teostada

Patsiendid, kel areneb äge neerupuudulikkus, peavad lõpetama Pradaxa kasutamise (vt lõik 4.3). Alla 50 kg kaaluvate patsientide kohta on vähe andmeid (vt lõik 5.2).

Raskete verejooksude korral tuleb ravi katkestada ja verejooksu kohta uurida (vt lõik 4.9).

Koos Pradaxa’ga ei tohi manustada ravimeid, mis võivad suurendada hemorraagia riski, või neid tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Fibrinolüütiliste ravimite kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

Patsientide puhul, kelle dTT, ECT ega aPTT ei ületa normi ülemist piiri vastavalt kohalikele referentsväärtustele, võib ägeda isheemilise insuldi raviks kaalutleda fibrinolüütiliste ravimite kasutamist.

Koostoime P-gp indutseerijatega

Manustamine koos P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin, fenütoiin või avasimiib) põhjustab oodatavasti dabigatraani kontsentratsiooni langust plasmas, mistõttu seda tuleb vältida (vt lõike 4.5 ja 5.2).

Operatsioonid ja protseduurid

Dabigatraaneteksilaati kasutavatel patsientidel, kes lähevad operatsioonile või invasiivsetele protseduuridele, esineb suurenenud veritsusrisk. Seega võib kirurgiliste sekkumiste puhul vajalikuks osutuda dabigatraaneteksilaadi ajutine ärajätmine.

Ravi ajutisel katkestamisel seoses protseduuridega tuleb olla ettevaatlik ja õigustatud on antikoagulatsiooni monitooring. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens kesta kauem (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvesse võtta enne igasuguseid protseduure. Sellistel juhtudel võib koagulatsiooni test (vt lõike 4.4 ja 5.1) aidata välja selgitada, kas hemostaas on ikka veel kahjustatud.

Erakorraline operatsioon ja vältimatud protseduurid

Dabigatraaneteksilaat tuleb ajutiselt ära jätta. Juhul, kui on vajalik hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval Pradaxa spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab).

Dabigatraanravi lõpetamine eksponeerib patsiendid nende kaasuva haigusega seotud tromboosiriskile. Pradaxaga ravi võib taasalustada 24 tundi pärast Praxbindi (idarutsizumabi) manustamist, kui patsient on kliiniliselt stabiilne ning on saavutatud adekvaatne hemostaas.

Operatsioon/interventsioon

Dabigatraaneteksilaat tuleb ajutiselt ära jätta. Operatsiooni/interventsiooni tuleb võimalusel edasi lükata vähemalt kuni 12 tundi viimasest annusest. Kui operatsiooni ei ole võimalik edasi lükata, võib suureneda verejooksu risk. Seda verejooksu riski tuleb kaaluda sekkumise pakilisuse vastu.

Plaaniline operatsioon

Võimalusel tuleb Pradaxa ära jätta vähemalt 24 tundi enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure. Kõrgema veritsusriskiga patsientidel või suurema operatsiooni korral, kus on vajalik täielik hemostaas, kaalutlege Pradaxa ärajätmist 2...4 päeva enne operatsiooni. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens olla pikenenud. Seda tuleb enne iga protseduuri arvesse võtta.

Tabelis 3 on kokkuvõetult esitatud ravi katkestamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure.

Tabel 3: Ravi katkestamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure

Neerufunktsioon

Hinnanguline

Lõpetada dabigatraan enne plaanilist operatsiooni

(CrCL mL/min)

poolväärtusaeg

Kõrge veritsusrisk või

Standardne risk

 

(tundides)

suurem operatsioon

 

≥ 80

~13

2 päeva varem

24 tundi varem

≥ 50...< 80

~15

2...3 päeva varem

1...2 päeva varem

≥ 30...< 50

~18

4 päeva varem

2...3 päeva varem (> 48

 

 

 

tunni)

Spinaalanesteesia/epiduraalanesteesia/lumbaalpunktsioon

Sellised protseduurid nagu spinaalanesteesia võivad vajada täielikku hemostaatilist funktsiooni.

Spinaal- või epiduraalhematoomi risk võib suureneda traumaatilise või korduva punkteerimise tagajärjel ja epiduraalkateetrite pikaajalisel kasutamisel. Pärast kateetri eemaldamist peab mööduma vähemalt 2 tundi enne dabigatraaneteksilaadi esimese annuse manustamist. Need patsiendid vajavad sagedast jälgimist spinaal- või epiduraalhematoomi neuroloogiliste sümptomite osas.

Postoperatiivne faas

Pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist tuleb ravi dabigatraaneteksilaadiga võimalikult kiiresti jätkata, kui kliiniline olukord seda lubab ja on kindlaks tehtud piisav hemostaas.

Veritsusriskiga patsiente või ravimi liiga kõrge kontsentratsiooni riskiga patsiente, eriti mõõduka neerupuudulikkusega (CrCL 30...50 mL/min) patsiente, tuleb ravida ettevaatlikult (vt lõike 4.4 ja 5.1).

Kirurgilisest suremusest enim ohustatud ja trombembooliate oluliste riskifaktoritega patsiendid Seoses selliste patsientidega on dabigatraani efektiivsuse ja ohutuse kohta vähe andmeid, mistõttu nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Reieluukaela murru kirurgiline ravi

Seni puuduvad andmed Pradaxa kasutamise kohta patsientidel, kel sooritatakse reieluukaela murru kirurgiline ravi, mistõttu seda ravimit ei soovitata.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid

Seni puuduvad kogemused või kogemus on piiratud järgmiste ravimitega, mis võivad Pradaxaga samaaegsel kasutamisel suurendada veritsusriski: antikoagulandid nagu fraktsioneerimata hepariin, madala molekulaarkaaluga hepariinid (LMWH) ja hepariini derivaadid (fondaparinuks, desirudiin), trombolüütilised ravimid ja K-vitamiini antagonistid, rivaroksabaan või teised suukaudsed antikoagulandid (vt lõik 4.3) ning trombotsüütide agregatsiooni ravimid nagu GPIIb/IIIa retseptorite antagonistid, tiklopidiin, prasugreel, tikagreloor, dekstraan ja sulfiinpürasoon (vt lõik 4.4).

UFH-d tohib manustada sellistes annustes, mis on vajalikud tsentraalsete venoossete või arteriaalsete püsikateetrite avatuna hoidmiseks (vt lõik 4.3).

Klopidogreel: Noorte tervete meesvabatahtlikega läbiviidud I faasi uuringus ei põhjustanud dabigatraaneteksilaadi ja klopidogreeli samaaegne manustamine mingit täiendavat kapillaarse veritsusaja pikenemist, võrreldes klopidogreeli monoteraapiaga. Lisaks ei muutunud oluliselt dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss ja dabigatraani toime koagulatsiooni mõõtühikud või klopidogreeli toime mõõdupuuna trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine, kui võrrelda kombinatsioonravi ja vastavaid monoteraapiaid. Klopidogreeli 300 mg või 600 mg löökannuste puhul suurenesid dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss umbes 30...40% (vt lõik 4.4).

ASH: Dabigatraaneteksilaadi ja ASH samaaegse manustamise toimet veritsusriskile uuriti kodade fibrillatsiooniga patsientidel II faasi uuringus, milles rakendati randomiseeritult ASH samaaegset manustamist. Logistilisel regressioonianalüüsil põhinevalt võib ASH ja 150 mg dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas tõsta igasuguste veritsuste riski 12...18% võrra ja 24% võrra 81 mg ja 325 mg ASH puhul (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAIDid): On selgunud, et kui NSAIDe kasutada lühiajaliselt perioperatiivseks analgeesiaks, ei kaasne mingit veritsusriski suurenemist, kui samaaegselt kasutada dabigatraaneteksilaati. Pikaajalisel kasutamisel suurendasid NSAIDid veritsusriski ligikaudu 50% võrra nii dabigatraaneteksilaadi kui varfariini puhul. Seetõttu soovitatakse veritsusriski tõttu – eriti NSAIDide puhul, mille eliminatsiooni poolväärtusaeg on üle 12 tunni, – veritsuse sümptomite osas hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Madala molekulaarkaaluga hepariinid (LMWH): LMWHde nagu enoksapariini ja dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist ei ole spetsiifiliselt uuritud. Pärast üleviimist 3-päevaselt enoksapariinravilt annustega 40 mg ööpäevas nahaalusi (sc) oli 24 tundi pärast enoksapariini viimast

annust tsirkuleeruva dabigatraani kogus veidi väikesem, kui see oli pärast dabigatraaneteksilaadi (ühekordne 220 mg annus) manustamist üksikult.

Pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist enoksapariini eelravi järgselt täheldati anti-FXa/FIIa aktiivsuse suurenemist, võrreldes sellega, mis järgnes dabigatraaneteksilaadi kasutamisele üksikult. Arvatakse, et see on tingitud enoksapariinravi ülekande-efektist, ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Eelravi enoksapariiniga ei muutnud oluliselt teisi dabigatraaniga seotud antikoagulatsiooni teste.

Dabigatraaneteksilaadi ja dabigatraani metaboolse profiiliga seotud kõrvaltoimed Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil ning in vitro ei toimi inimese tsütokroom P450 ensüümidesse. Seetõttu ei ole sellega seotud ravimkoostoimeid dabigatraaniga oodata.

Koostoimed transportijatega

P-gp inhibiitorid

Dabigatraaneteksilaat on väljutustransportija P-gp substraat. Samaaegsel P-gp inhibiitorite (nt amiodarooni, verapamiili, kinidiini, ketokonasooli, dronedarooni, klaritromütsiini ja tikagreloori) manustamisel on oodata dabigatraani kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Dabigatraani koosmanustamisel tugevate P-gp inhibiitoritega on vajalik – kui pole spetsiifiliselt teisiti kirjeldatud – tähelepanelik kliiniline jälgimine (veritsuse või aneemia sümptomite otsimine). Koagulatsioonitest aitab välja selgitada dabigatraani kõrgenenud kontsentratsioonist tingitud suurema veritsusriskiga patsiente (vt lõik 4.2, 4.4 ja 5.1).

Järgnevad tugevad P-gp inhibiitorid on vastunäidustatud: süsteemne ketokonasool, tsüklosporiin, itrakonasool ja dronedaroon (vt lõik 4.3). Samaaegset ravi takroliimusega ei soovitata.

Teiste kergete kuni mõõdukate P-gp inhibiitoritega (nt amiodaroon, posakonasool, kinidiin, verapamiil ja tikagreloor) tuleb olla ettevaatlik (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Ketokonasool: ketokonasool suurendas pärast ühekordset suukaudset 400 mg annust totaalseid dabigatraani AUC0-∞ ja Cmax väärtusi vastavalt 138% ja 135% võrra ja pärast 400 mg ketokonasooli korduvat suukaudset manustamist üks kord ööpäevas vastavalt 153% ja 149% võrra. Ketokonasool ei muutnud maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aega, lõplikku poolväärtusaega ega keskmist resideerimisaega (vt lõik 4.4). Samaaegne süsteemne ravi ketokonasooliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Dronedaroon: kui dabigatraaneteksilaati manustati dronedarooniga samaaegselt, suurenesid pärast 400 mg dronedarooni mitmekordset annustamist kaks korda ööpäevas puhta dabigatraani AUC0-∞ ja Cmax väärtused vastavalt umbes 2,4- (+136%) ja 2,3-kordselt (+125%) ja pärast dronedarooni ühekordset annust 400 mg vastavalt umbes 2,1- (+114%) ja 1,9-kordselt (+87%). Dronedaroon ei mõjustanud dabigatraani lõplikku poolväärtusaega ega renaalset kliirensit. Kui dronedarooni ühekordseid ja korduvaid annuseid anti 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist, tõusis dabigatraani AUC0-∞ vastavalt 1,3- ja 1,6-kordselt. Samaaegne dronedaroonravi on vastunäidustatud.

Amiodaroon: Pradaxa manustamisel koos amiodarooni ühekordse suukaudse 600 mg annusega ei muutunud oluliselt amiodarooni ega tema aktiivse metaboliidi DEA imendumise ulatus ega kiirus. Dabigatraani AUC ja Cmax suurenesid vastavalt umbes 60% ja 50% võrra. Koostoime mehhanism ei ole veel täielikult selge. Arvestades amiodarooni pika poolväärtusajaga, võivad potentsiaalsed ravimkoostoimed avalduda mitme nädala jooksul pärast amiodarooni ärajätmist (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Patsientidel, keda ravitakse VTEte vältimiseks pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, tuleb annust vähendada kuni 150 mg, manustades üks kord ööpäevas 2 Pradaxa 75 mg kapslit, kui nad saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja amiodarooni (vt lõik 4.2). Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel amiodarooniga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Kinidiin: kinidiini anti 200 mg annusena üle tunni kuni koguannuseni 1 000 mg.

Dabigatraaneteksilaati anti kaks korda ööpäevas kolmel järjestikusel päeval, kolmandal päeval kas koos kinidiiniga või ilma selleta. Dabigatraani AUCτ,ss suurenes keskmiselt 53% ja Cmax,ss 56% võrra samaaegse kinidiini manustamise korral (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Patsientidel, keda ravitakse VTEte vältimiseks pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, tuleb annust vähendada kuni 150 mg, manustades üks kord ööpäevas 2 Pradaxa 75 mg kapslit, kui nad saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja kinidiini (vt lõik 4.2). Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel kinidiiniga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Verapamiil: dabigatraaneteksilaadi (150 mg) koosmanustamisel suukaudse verapamiiliga suurenesid dabigatraani Cmax ja AUC, kuid selle muutuse suurusjärk oleneb verapamiili ravimvormist ja manustamise ajastusest (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Tsirkuleeriva dabigatraani koguse suurimat tõusu täheldati verapamiili toimeainet kiiresti vabastava koostise esmakordsel kasutamisel, kui seda oli manustatud üks tund enne dabigatraaneteksilaadi võtmist (Cmax suurenes umbes 180% võrra ja AUC umbes 150% võrra). See toime vähenes progresseeruvalt, kui kasutati verapamiili toimeainet aeglaselt vabastavat koostist (Cmax suurenes umbes 90% võrra ja AUC umbes 70% võrra) või manustati verapamiili korduvaid annuseid (Cmax suurenes umbes 60% võrra ja AUC umbes 50% võrra).

Seega on dabigatraani ja verapamiili samaaegsel kasutamisel vajalik hoolikas kliiniline jälgimine (verejooksu või aneemia sümptomite osas). Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kes saavad pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja verapamiili, tuleb Pradaxa annust vähendada kuni 150 mg, võttes üks kord ööpäevas kaks 75 mg kapslit. Keskmise astme neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja verapamiili, tuleb kaalutleda Pradaxa annuse vähendamist kuni 75 mg ööpäevas (vt lõik 4.2 ja 4.4). Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel verapamiiliga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Mingit märkimisväärset koostoimet ei täheldatud, kui verapamiili manustati 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaati (Cmax suurenes umbes 10% võrra ja AUC umbes 19% võrra). See on seletatav dabigatraani imendumise lõpule jõudmisega 2 tunni pärast (vt lõik 4.4).

Klaritromütsiin: klaritromütsiini (500 mg 2 korda ööpäevas) manustamisel koos dabigatraaneteksilaadiga tervetele vabatahtlikele suurenes AUC umbes 19% ja Cmax umbes 15% võrra, kusjuures see ei mõjustanud kliinilist ohutust. Siiski ei saa dabigatraani ja klaritromütsiini kombinatsiooni kasutavatel patsientidel välistada kliiniliselt olulist koostoimet. Seega tuleb rakendada tähelepanelikku jälgimist, kui dabigatraaneteksilaati kasutatakse koos klaritromütsiiniga, eriti veritsuste esinemisel, iseäranis patsientidel, kel esineb kerge või mõõdukas neerukahjustus.

Tikagreloor: Dabigatraaneteksilaadi ühekordse 75 mg annuse samaaegsel manustamisel tikagreloori 180 mg löökannusega suurenes dabigatraani AUC 1,73-kordselt ja Cmax 1,95-kordselt (vastavalt +73% ja 95%). Pärast tikagreloori korduvaid annuseid 90 mg kaks korda ööpäevas suureneb ringleva dabigatraani Cmax 1,56-kordselt ja AUC 1,46-kordselt (vastavalt +56% ja 46%).

Tikagreloori 180 mg löökannuse samaaegne manustamine 110 mg dabigatraaneteksilaadiga (tasakaaluseisundis) suurendas dabigatraani AUCτ,ss 1,49-kordselt (+49%) ja Cmax,ss 1,65-kordselt (65%), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega. Tikagreloori 180 mg löökannuse manustamisel 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi 110 mg annust (tasakaaluseisundis) oli dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss tõus väiksem, vastavalt 1,27-kordne ja 1,23-kordne (+27% ja 23%), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega. Tikagreloor-ravi alustamisel soovitatakse sellist löökannuse ajalise nihkega manustamist.

Tikagreloori 90 mg annuse manustamine 2 korda ööpäevas (säilitusannus) samaaegselt 110 mg dabigatraaneteksilaadiga suurendas dabigatraani korrigeeritud AUCτ,ss ja Cmax,ss vastavalt 1,26 ja 1,29 korda, võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega.

Järgmisi P-gp inhibiitoreid ei ole kliiniliselt uuritud kuid in vitro tulemustest võib eeldada sarnast toimet nagu koos ketokonasooliga: itrakonasool ja tsüklosporiin ning nende samaaegne kasutamine Pradaxa’ga ei ole soovitav (vt lõik 4.4).

In vitro on takroliimusel avastatud samasuguse tugevusastmega P-gp-d inhibeeriv toime nagu itrakonasoolil ja tsüklosporiinil. Dabigatraaneteksilaati ei ole koos takroliimusega kliiniliselt uuritud. Ometi limiteeritud kliinilised andmed ühe teise P-gp substraadiga (everoliimusega) viitavad asjaolule, et P-gp inhibeerimine takroliimusega on nõrgem kui tugevate P-gp inhibiitoritega täheldatu. Neil andmetel põhinevalt ei soovitata kaasuvat ravi takroliimusega.

Ka posakonasool inhibeerib mingil määral P-gp-d, kuid kliinilised uuringud puuduvad. Pradaxa ja posakonasooli koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

P-gp indutseerijad

Samaaegne P-gp indutseerija (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin, fenütoiin või avasimiib) manustamine põhjustab oodatavasti dabigatraani kontsentratsiooni langust, mistõttu sellist kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Rifampitsiin: uuritava indutseerija rifampitsiini eelnev manustamine annustena 600 mg üks kord ööpäevas 7 päeva vältel vähendas totaalset dabigatraani maksimaalset kontsentratsiooni 65,5% ja totaalset ekspositsiooni 67% võrra. 7-ndaks päevaks pärast rifampitsiinravi lõppu vähenes indutseeriv toime, millest tulenes dabigatraani ekspositsiooni lähedus referentsväärtusele. Järgmise 7 päeva pärast ei täheldatud täiendavat biosaadavuse suurenemist.

Teised P-gp mõjutavad ravimid

Proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir ning kombinatsioonid ritonaviir-lopinaviir, ritonaviir-tipranaviir ja nelfinaviir-sakvinaviir mõjustavad P-glükoproteiini (kas inhibeerides või indutseerides).

Neid ei ole uuritud, mistõttu ei soovitata samaaegseks raviks Pradaxa’ga.

P-gp substraat

Digoksiin: uuringus, mis viidi läbi 24 terve inimesega ja milles manustati Pradaxa’t samaaegselt digoksiiniga, ei täheldatud mingeid muutusi tsirkuleeriva digoksiini koguses ega kliiniliselt olulisi muutusi tsirkuleeriva dabigatraani hulgas.

Kaasuv ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) või selektiivsete serotoniini- noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI)

RE-LY uuringus suurendasid SSRI-d ja SNRI-d kõigis ravirühmades veritsusriski.

Mao pH

Pantoprasool: Pradaxa ja pantoprasooli samaaegsel manustamisel täheldati umbes 30%-list dabigatraani kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemist. Kliinilistes uuringutes on koos Pradaxa’ga manustatud pantoprasooli ja teisi prootonpumba inhibiitoreid (PPI) ning samaaegne PPI raviga ei täheldatud Pradaxa efektiivsuse vähenemist.

Ranitidiin: Ranitidiini manustamine koos Pradaxa’ga ei avaldanud mingit kliiniliselt olulist toimet dabigatraani imendumise ulatusele.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljastumisvõimelised naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel Viljastumisvõimelised naised peavad dabigatraan-ravi ajal rasestumist vältima.

Rasedus

Dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta rasedatel on andmete hulk piiratud.Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada.

Pradaxa’t ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Imetamine

Dabigatraani toime kohta rinnapiimaga toidetavatele imikutele kliinilised andmed puuduvad. Pradaxa-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Andmed inimeste kohta puuduvad

Loomuuringutes täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemisena ja implantatsioonieelse tiinusekatkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (väljendab 5 korda kõrgemat taset plasmas kui patsientidel) puhul. Mingeid muid toimeid emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Ei tuvastatud mingit mõju isasloomade fertiilsusele. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja elulemuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emale toksiliste annuste korral (väljendades 5...10 korda kõrgemat plasmakontsentratsiooni kui patsientidel). Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (vastasid 4 korda kõrgematele plasmakontsentratsioonidele, kui patsientidel täheldatud) puhul.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Pradaxa ei mõjuta või mõjutab ainult tühisel määral autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete kokkuvõte

Kuus aktiivselt kontrollitud VTE profülaktika uuringut hõlmasid kokku 10 795 patsienti, kellele manustati vähemalt üks annus uuritavat ravimit. Neist 6 684 patsienti said ööpäevas 150 mg või 220 mg Pradaxa’t.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks on verejooksud, mida on registreeritud kokku ligikaudu 14%-l patsientidest. Tõsiste verejooksude (sh haavaverejooksud) esinemissagedus on alla 2%.

Ehkki suuremate või raskete verejooksude esinemissagedus on kliinilistes uuringutes olnud harv, võib neid siiski esineda, ning hoolimata asukohast võivad nad põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi.

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 4 on kõrvaltoimed liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest traditsioonist: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000, < 1/100); harv (≥1/10 000, <1/1 000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4: Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass / Eelistatav termin

Vere ja lümfisüsteemi häired

Hemoglobiini langus

Sage

Aneemia

Aeg-ajalt

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

Trombotsütopeenia

Harv

Immuunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus ravimi suhtes

Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon

Harv

Angioödeem

Harv

Urtikaaria

Harv

Lööve

Harv

Sügelus

Harv

Bronhospasm

Teadmata

Närvisüsteemi häired

 

Koljusisene verejooks

Harv

Vaskulaarsed häired

 

Hematoom

Aeg-ajalt

Haava veritsus

Aeg-ajalt

Hemorraagia

Harv

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Ninaverejooks

Aeg-ajalt

Veriköha

Harv

Seedetrakti häired

 

Seedetrakti veritsus

Aeg-ajalt

Pärasoole veritsus

Aeg-ajalt

Hemorroidide veritsus

Aeg-ajalt

Kõhulahtisus

Aeg-ajalt

Iiveldus

Aeg-ajalt

Oksendamine

Aeg-ajalt

Seedetrakti haavand, sh söögitoru haavand

Harv

Gastro-ösofagiit

Harv

Gastro-ösofageaalne reflukshaigus

Harv

Kõhuvalu

Harv

Düspepsia

Harv

Düsfaagia

Harv

Maksa ja sapiteede häired

 

Maksafunktsiooni häire / Ebanormaalne

Sage

maksafunktsiooni test

 

Alaniinaminotransferaasi taseme tõus

Aeg-ajalt

Aspartaataminotransferaasi taseme tõus

Aeg-ajalt

Maksaensüümide taseme tõus

Aeg-ajalt

Hüperbilirubineemia

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Naha veritsus

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Hemartroos

Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired

 

Urogenitaaltrakti veritsus, sh hematuuria

Aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Süste koha veritsus

Harv

Kateteriseerimiskoha veritsus

Harv

Verine mädaeritus

Harv

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

 

Traumaatiline verejooks

Aeg-ajalt

Protseduurijärgne hematoom

Aeg-ajalt

Protseduurijärgne verejooks

Aeg-ajalt

Protseduurijärgne mädaeritus

Aeg-ajalt

Haavaeritus

Aeg-ajalt

Sisselõike kohast veritsus

Harv

Postoperatiivne aneemia

Harv

Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid

 

Haava drenaaž

Harv

Protseduurijärgne drenaaž

Harv

Veritsus

Tabelis 5 on esitatud patsientide arv (%), kel esines VTE preventsiooni raviperioodil kahes keskses kliinilises uuringus kõrvaltoime veritsus, vastavalt annusele.

Tabel 5: Patsientide arv (%), kel esines kõrvaltoime veritsus

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Enoksapariin N (%)

 

150 mg N (%)

220 mg N (%)

 

 

Ravitud

1 866 (100,0)

1 825 (100,0)

1 848 (100,0)

Suur veritsus

(1,3)

(1,8)

(1,5)

Igasugune veritsus

(13,8)

(13,8)

(13,4)

Suured veritsused defineeriti RE-NOVATE ja RE-MODEL uuringutes järgmiselt:

letaalse lõppega verejooks

kliiniliselt ilmne ja oodatavast rohkem verejooks, millega kaasnes vähemalt 20 g/L (vastavalt 1,24 mmol/L) oodatavast suurem langus hemoglobiini näitajas

kliiniliselt ilmne ja oodatavast rohkem verejooks, mis vajas vähemalt 2 ühiku võrra oodatust enama erütrotsüütide massi või täisvere ülekannet

sümptomaatiline retroperitoneaalne, koljusisene, silmasisene või lülisambasisene verejooks

verejooks, mis vajas ravi lõpetamist

verejooks, mis vajas uut operatsiooni.

Objektiivset testimist vajati retroperitoneaalse verejooksu diagnoosimiseks (ultraheli või kompuutertomograafia (KT) ülesvõte) ning koljusisese ja lülisambasisese verejooksu diagnoosimiseks (KT ülesvõte või magnetresonantstomograafia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Soovituslikest suuremate dabigatraaneteksilaadi annuste manustamine põhjustab patsiendil suuremat verejooksude ohtu.

Üleannustamise kahtlusel võivad koagulatsioonitestid aidata veritsusriski kindlaks määrata (vt lõike 4.4 ja 5.1). Kalibreeritud kvantitatiivne dTT test või korduvad dTT mõõtmised võimaldavad ennustada aega kuni teatavate dabigatraani kontsentratsioonide saabumiseni (vt lõik 5.1) – ka siis, kui on alustatud täiendavate meetmete nt dialüüsi kasutamist.

Liigne antikoagulatsioon võib vajada Pradaxa-ravi katkestamist. Hemorraagiliste tüsistuste puhul tuleb ravi lõpetada ja verejooksu asukohta uurida. Kuna dabigatraan eritub eeskätt neerude kaudu, tuleb tagada piisav diurees. Olenevalt kliinilisest situatsioonist, tuleb rakendada sobivat toetusravi nagu kirurgiline hemostaas ja veremahu asendamine.

Olukordadeks, kus on vajalik Pradaxa hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab), mis on Pradaxa farmakodünaamilise toime antagonist (vt lõik 4.4).

Kaalutleda võib hüübimisfaktorite kontsentraatide (aktiveeritud või aktiveerimata) või rekombinantse VIIa faktori kasutamist. On mõned eksperimentaalsed tõendid, mis toetavad nende ravimite rolli dabigatraani antikoagulatiivse toime pööramises, kuid nende kasulikkust kliinilises olukorras ei ole veel tõestatud. Pärast soovitatud hüübimisfaktorite kontsentraatide manustamist võivad hüübivustestid

muutuda mitteusaldusväärseteks. Nende testide tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik. Samuti tuleb kaalutleda trombotsüütide kontsentraatide manustamise vajadust sellistel juhtudel, kus esineb trombotsütopeenia või on kasutatud pika toimega trombolüütikume. Kogu sümptomaatilist ravi tuleb teostada vastavalt arsti otsusele.

Kohalikust kättesaadavusest olenevalt tuleks suuremate verejooksude puhul kaalutleda hüübivusspetsialistiga konsulteerimist.

Kuna dabigatraani valguseonduvus on väike, on ta dialüüsitav, kuid kliiniline kogemus selle meetodi kasulikkuse kinnitamiseks kliinilistest uuringutest on limiteeritud (vt lõik 5.2).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootilised, otsesed trombiini inhibiitorid, ATC-kood: B01AE07.

Toimemehhanism

Dabigatraaneteksilaat on madalmolekulaarne eelravim, millel puudub farmakoloogiline toime. Pärast suukaudset manustamist imendub dabigatraaneteksilaat kiiresti ja konverteeritakse esteraas- katalüseeritud hüdrolüüsi kaudu vereplasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on tugev, konkureeriv ja pöörduv otsene trombiini inhibiitor ning on põhiline toimeaine plasmas.

Kuna trombiin (seriiniproteaas) võimaldab vere hüübimisprotsessis fibrinogeeni muundumist fibriiniks, takistab tema inhibeerimine trombide teket. Dabigatraan inhibeerib ka vaba trombiini, fibriiniga seotud trombiini ja trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

In vivo ja ex vivo loomuuringud on tõestanud tromboosi erinevates loommudelites antitrombootilist efektiivsust ning hüübimisvastast toimet pärast dabigatraani veenisisest ja pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist.

Dabigatraani plasmakontsentratsiooni ja antikoagulatiivse toime tugevuse vahel on II faasi uuringute põhjal selge korrelatsioon. Dabigatraan pikendab trombiiniaega (TT), ECT-d ja aPTT-d.

Kalibreeritud kvantitatiivne lahjendatud TT (dTT) test annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni hinnangu, mida saab võrrelda ootuspäraste dabigatraani plasmakontsentratsioonidega. Kui kalibreeritud dTT test annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni tulemuseks kvantifikatsiooni piiril või alla selle oleva väärtuse, tuleks kaaluda täiendava hüübivustesti, nagu TT, ECT või aPTT teostamist.

ECT võib anda otseste trombiini inhibiitorite aktiivsuse tõepärase mõõtme.

aPTT test on laialdaselt kättesaadav ja osutab ligikaudselt dabigatraaniga saavutatud antikoagulatsiooni intensiivsusele. Siiski on aPTT testil piiratud tundlikkus ning see ei sobi antikoagulatiivse toime täpseks kvantifitseerimiseks, eriti dabigatraani kõrgete plasmakontsentratsioonide korral. Ehkki kõrgeid aPTT väärtusi tuleb tõlgendada ettevaatusega, näitab kõrge aPTT väärtus, et patsiendil on avaldunud ravimi antikoagulatiivne toime.

Üldiselt saab oletada, et need antikoagulatiivse aktiivsuse mõõtmed võivad kajastada dabigatraani kontsentratsioone ning anda juhiseid veritsusriski hindamiseks, st et dabigatraani minimaalsete tasemete või koagulatsioonitesti nagu aPTT, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni puhul (aPTT läviväärtusi vt lõik 4.4, tabel 2), 90-nda protsentiili ületamine on arvatavasti seotud kõrgema veritsusriskiga.

Dabigatraani tasakaaluseisundi (3 päeva pärast) maksimaalne kontsentratsioon (geomeetriline keskmine) plasmas, mõõdetuna umbes 2 tundi pärast 220 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist oli 70,8 ng/mL, 80...460 ng/mL piirides (25...75 protsentiili vahemikus).

Dabigatraani minimaalne kontsentratsioon (geomeetriline keskmine), mõõdetuna annustevahelise intervalli lõpus (s.o. 24 tundi pärast 220 mg dabigatraani annust), oli keskmiselt 22,0 ng/mL, 13,0...35,7 ng/mL piirides (25...75 protsentiili vahemikus) (vt lõik 4.4).

Sihtotstarbelises uuringus, mis viidi läbi üksnes mõõduka neerukahjustusega patsientidega (kreatiniini kliirens, CrCL 30...50 ml/min), kes said raviks dabigatraaneteksilaati 150 mg üks kord ööpäevas, oli dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna annustamisintervalli lõpus, keskmiselt 47,5 ng/ml, vahemikus 29,6...72,2 ng/ml (25...75 protsentiili vahemikus).

Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas,

oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil 67 ng/mL, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmist annust) (vt lõigud 4.4 ja 4.9),

aPTT 90. protsentiil minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmist annust) oli 51 sekundit, mis on 1,3-kordne normi ülemine piir.

Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas, ECT-d ei mõõdetud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Etniline päritolu

Kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi europiidsete, afro-ameerika, hispaania, jaapani või hiina patsientide seas ei täheldatud.

Suure liigese asendusoperatsiooni järgse venoosse trombemboolia (VTE) profülaktika kliinilised uuringud

Kahes suuremahulises randomiseeritud paralleelgruppidega topeltpimedas annust kinnitavas uuringus said patsiendid, kel sooritati valikuliselt suurem ortopeediline operatsioon (üks seoses põlveliigese vahetuse ja teine puusaliigese vahetusega), Pradaxa’t 75 mg või 110 mg 1...4 tunni jooksul pärast operatsiooni ning seejärel 150 mg või 220 mg ööpäevas, mis kindlustas hemostaasi, või enoksapariini 40 mg operatsioonieelsel päeval ning operatsioonijärgselt iga päev. RE-MODEL uuringus (põlveliigese vahetus) kestis ravi 6...10 päeva ja RE-NOVATE uuringus (puusaliigese vahetus) 28...35 päeva. Kokku raviti vastavalt 2 076 (põlveliigese vahetus) ja 3 494 (puusaliigese vahetus) patsienti.

Mõlema uuringu esmaseks kombineeritud tulemusnäitajaks oli kõigi VTE-te (sh kopsuemboolia, proksimaalne ja distaalne süvaveenide tromboos, vaatamata sellele, kas kaasnesid sümptomid või see tuvastati vaid rutiinse venograafia abil) arv koos üldsuremusega. Suurte VTE-te (sh kopsuemboolia ja proksimaalne süvaveenide tromboos, vaatamata sellele, kas kaasnesid sümptomid või see tuvastati vaid rutiinse venograafia abil) arv koos VTE-st tingitud suremusega oli sekundaarne kombineeritud tulemisnäitaja, millele omistatakse suuremat kliinilist tähtsust.

Mõlema uuringu tulemused näitasid, et Pradaxa 220 mg ja 150 mg antitrombootiline toime ei jäänud kõigist VTE-test tingitud suremuse ja üldsuremuse osas statistiliselt alla enoksapariinile. Suurte VTE- te ja VTE-st tingitud suremuse esinemissageduse punkthinnang 150 mg annuse puhul oli veidi halvem kui enoksapariinil (tabel 6). Paremaid tulemusi täheldati 220 mg annuse puhul, kus suurte VTE-te punkthinnang oli veidi parem kui enoksapariinil (tabel 6).

Kliinilised uuringud on läbi viidud patsiendipopulatsioonil keskmise vanusega > 65 aasta.

3. faasi kliinilistes uuringutes ei täheldatud efektiivsuse ja ohutuse osas mingeid meeste- ja naistevahelisi erinevusi.

RE-MODEL ja RE-NOVATE uuringutes uuritud patsiendipopulatsioonist (5539 ravitud patsienti) põdes 51% kaasuvat hüpertooniatõbe, 9% südame isheemiatõbe, 9% diabeeti ja 20%-l oli anamneesis

venoosne puudulikkus. Neist haigustest mitte ükski ei ilmutanud mingit mõju dabigatraani toimetele VTE profülaktika või veritsuste osas.

Suurte VTE-te ja VTE-test tingitud suremuse (sekundaarne tulemusnäitaja) andmed olid esmase tulemusnäitaja andmete suhtes homogeensed ning need on näidatud tabelis 6.

Andmed kõigi VTE-te ja üldsuremuse (esmase tulemusnäitaja) kohta on esitatud tabelis 7.

Andmed määratletud suurte verejooksude esinemise kohta on esitatud allpool tabelis 8.

Tabel 6: Suuremate VTE-te ja VTE-test tingitud suremuse analüüs RE-MODEL ja RE-NOVATE ortopeediliste operatsioonide uuringute raviperioodi jooksul

Uuring

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Enoksapariin

 

 

220 mg

150 mg

40 mg

RE-NOVATE (puus)

 

 

 

 

N

 

Juhtumeid (%)

 

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Riski erinevus vs.

 

-0,8

0,4

 

enoksapariin (%)

 

 

 

 

95% CI

 

-2,5; 0,8

-1,5; 2,2

 

Riski suhtarv

 

0,78

1,09

 

enoksapariiniga võrreldes

 

 

 

 

95% CI

 

0,48; 1,27

0,70; 1,70

 

RE-MODEL (põlv)

 

 

 

 

N

 

Juhtumeid (%)

 

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Riski erinevus vs

 

-1,0

0,3

 

enoksapariin (%)

 

 

 

 

95% CI

 

-3,1; 1,2

-2,0; 2,6

 

Riski suhtarv

 

0,73

1,08

 

enoksapariiniga võrreldes

 

 

 

 

95% CI

 

0,36; 1,47

0,58; 2,01

 

Tabel 7: RE-NOVATE ja RE-MODEL ortopeedilise kirurgia uuringutes raviperioodi jooksul tuvastatud kõigi VTE-te ja üldsuremuse analüüs

Uuring

Dabigatraan-eteksilaat

Dabigatraan-eteksilaat

Enoksapariin

 

220 mg

150 mg

40 mg

RE-NOVATE (puus)

 

 

 

N

Esinemissagedused (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Riski erinevus

-0,7

1,9

 

enoksapariiniga võrreldes

 

 

 

(%)

 

 

 

95% CI

(-2,9; 1,6)

(-0,6; 4,4)

 

Riski suhtarv enoksapariini

0,9

1,28

 

puhul

 

 

 

95% CI

(0,63; 1,29)

(0,93; 1,78)

 

RE-MODEL (põlv)

 

 

 

N

Esinemissagedus (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Riski erinevus

-1,3

2,8

 

enoksapariiniga võrreldes

 

 

 

(%)

 

 

 

95% CI

(-7,3; 4,6)

(-3,1; 8;7)

 

Riski suhtarv enoksapariini

0,97

1,07

 

puhul

 

 

 

95% CI

(0,82; 1,13)

(0,92; 1,25)

 

 

Tabel 8: Suuremad verejooksud ravi ajal nii RE-MODEL kui RE-NOVATE uuringus

 

Uuring

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Enoksapariin

 

 

220 mg

150 mg

40 mg

RE-NOVATE (puus)

 

 

 

 

 

Ravitud patsientide arv

 

1 146

1 163

 

1 154

Suurte verejooksude arv (%)

 

23 (2,0)

15 (1,3)

 

18 (1,6)

RE-MODEL (põlv)

 

 

 

 

 

Ravitud patsientide arv

 

 

Suurte verejooksude arv (%)

 

10 (1,5)

9 (1,3)

 

9 (1,3)

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Pradaxa uuringutulemused kõigi pediaatrilise populatsiooni alamgruppide kohta trombembooliate preventsiooniks kinnitatud näidustuste puhul (kasutamine lastel vt lõik 4.2).

Trombemboolia preventsiooni kliinilised uuringud südameklapi proteesiga patsientidel

II faasi uuringus uuriti dabigatraaneteksilaati ja varfariini kokku 252 patsiendil, kel oli hiljuti (st käesoleva haiglasoleku jooksul) sooritatud mehaaniline südameklapi asendusoperatsioon ja patsientidel, kel oli mehaanilisest südameklapi asendusest möödunud rohkem kui kolm kuud. Dabigatraaneteksilaadi manustamisel esines rohkem trombemboolia juhtumeid (peamiselt insuldid ja sümptomaatiliste/asümptomaatiliste klapiproteesi tromboosid) kui varfariini manustamisel. Hiljuti opereeritud patsientidel ilmnes suurem verejooks peamiselt hemorraagilise eksudatsioonina perikardi, eriti neil patsientidel, kel alustati dabigatraaneteksilaadi kasutamist varakult (st 3. päeval) pärast südameklapi asendusoperatsiooni (vt lõik 4.3).

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist konverteeritakse dabigatraaneteksilaat kiiresti ja täielikult dabigatraaniks, mis on plasmas leiduv aktiivne vorm. Eelravim dabigatraaneteksilaadi lõhustamine esteraas-katalüüsitud hüdrolüüsi kaudu aktiivseks ühendiks dabigatraaniks on peamine metaboolne reaktsioon. Pärast Pradaxa suukaudset manustamist on dabigatraani absoluutne biosaadavus ligikaudu 6,5%.

Pärast Pradaxa suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele iseloomustas dabigatraani farmakokineetilist profiili kiire kontsentratsiooni tõus plasmas, kusjuures Cmax saavutati 0,5 kuni 2,0 tunni jooksul pärast manustamist.

Imendumine

Uuring, milles hinnati dabigatraaneteksilaadi postoperatiivset imendumist 1...3 tundi pärast operatsiooni, näitas suhteliselt aeglast imendumist, võrreldes tervete vabatahtlikega, ning sujuvat plasmakontsentratsiooni ja aja profiili ilma kõrgete maksimaalsete plasmakontsentratsioonideta. Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saabuvad postoperatiivsel perioodil 6 tundi pärast manustamist, mis on tingitud soodustavatest teguritest nagu anesteesia, seedetrakti parees ja kirurgilised toimed, olenemata suukaudsest ravimvormist. Ühes edasises uuringus tõestati, et aeglane ja edasilükkunud imendumine esineb tavaliselt ainult operatsiooni päeval. Järgnevatel päevadel on dabigatraani imendumine kiire ning maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse 2 tundi pärast ravimi manustamist. Toit ei mõjusta dabigatraaneteksilaadi biosaadavust, kuid pikendab maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni kuluvat aega 2 tunni võrra.

Suukaudne biosaadavus võib olla pärast ühekordset annust 75% võrra ja tasakaaluseisundis 37% võrra suurenenud, võrreldes referentskapsli vormiga, kui pelleteid võetakse ilma hüdroksüpropüülmetüültselluloos (HPMC) kapsli katteta. Seega tuleb kliinilises kasutamises alati säilitada HPMC kapslite terviklikkust, et vältida dabigatraaneteksilaadi ettekavatsematult suurendatud biosaadavust. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei avaks kapsleid ega võtaks sisse kapslita pelleteid (nt toidule või jookide sisse puistatuna) (vt lõik 4.2).

Jaotumine

On täheldatud dabigatraani vähest seondumist inimese plasmavalkudega (34...35%), mis ei olene kontsentratsioonist. Dabigatraani jaotusruumala 60...70 L ületab kogu kehavedeliku mahu, mis viitab dabigatraani mõõdukale jaotumisele kudedes.

Cmax ja kontsentratsioonikõvera alune pindala olenevad annusest. Tervetel eakatel patsientidel esines dabigatraani plasmakontsentratsioonide bieksponentsiaalne langus keskmise lõpliku poolväärtusajaga 11 tundi. Pärast mitut annustamist täheldati lõplikku poolväärtusaega umbes 12...14 tundi. Poolväärtusaeg oli annusest sõltuv. Poolväärtusaeg pikeneb neerufunksiooni kahjustuse korral, nagu näidatud tabelis 9.

Biotransformatsioon

Dabigatraani metabolismi ja eritumist uuriti tervetel meestel pärast radioaktiivselt märgistatud dabigatraani ühekordset veenisisest manustamist. Pärast veenisisest annust elimineerus dabigatraanist tulenenud radioaktiivsus eeskätt uriiniga (85%). Eritumine väljaheitega moodustas 6% manustatud annusest. Kogu radioaktiivsusest vabanemine vahemikus 88...94% manustatud annusest saabus 168 tundi pärast manustamist. Dabigatraan konjugeerub, moodustades farmakoloogilise toimega atsüülglükuroniide. Esinevad nelja positsiooniga isomeerid – 1-O, 2-O, 3-O ja 4-O-atsüülglükuroniid-, millest igaüks moodustab plasmas vähem kui 10% kogu dabigatraanist. Teiste metaboliitide jälgi on avastatud ainult ülimalt tundlike analüütiliste meetodite abil. Dabigatraan elimineerub eeskätt muutumatul kujul uriini kaudu kiirusega umbes 100 mL/min, olenevalt glomerulaarfiltratsiooni kiirusest.

Eripopulatsioonid

Neerupuudulikkus

I faasi uuringutes oli tsirkuleeriva dabigatraani hulk (AUC) pärast Pradaxa suukaudset manustamist mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl vahemikus 30...50 mL/min) vabatahtlikel ligikaudu 2,7 korda suurem kui terve neerufunktsiooniga inimestel.

Vähesel arvul raske neerupuudulikkusega (CrCl 10...30 mL/min) vabatahtlikel oli tsirkuleeriva dabigatraani hulk (AUC) ligikaudu 6 korda suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda pikem kui terve neerufunktsiooniga inimestel (vt lõik 4.2, 4.3 ja 4.4).

Tabel 9: Kogu dabigatraani poolväärtusaeg tervetel ja neerufunktsiooni kahjustusega inimestel

glomerulaarfiltratsiooni määr

gKeskmine (gCV%; vahemik)

(CrCL,)

poolväärtusaeg

[mL/min]

[h]

≥ 80

13,4 (25,7%; 11,0...21,6)

≥50...< 80

15,3 (42,7%;11,7...34,1)

≥ 30...< 50

18,4 (18,5%;13,3...23,0)

≤ 30

27,2 (15,3%; 21,6...35,0)

Lisaks hinnati dabigatraani ekspositsiooni (minimaalse ja kõrgeima kontsentratsiooni juures) prospektiivses avatud randomiseeritud farmakokineetika uuringus mittevalvulaarse kodade fibrillatsiooni (NVAF) ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens [CrCl] 15…30 ml/min) patsientidel, kes said 75 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas.

Selle raviskeemi tulemusel oli vahetult enne järgmise annuse manustamist mõõdetud minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 155 ng/ml (gCV 76,9%) ning kahe tunni möödumisel viimase annuse manustamisest mõõdetud kõrgeima kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 202 ng/ml (gCV 70,6%).

Dabigatraani kliirensit hemodialüüsi abil uuriti lõppstaadiumis neeruhaigusega (LSNH), kuid ilma kodade fibrillatsioonita 7 patsiendil. Dialüüs teostati dialüsaadi voolukiirusega 700 mL/min nelja tunni kestel ja vere voolukiirusega kas 200 mLmin või 350...390 mL/min. Selle tulemuseks oli 50% kuni 60% dabigatraani kontsentratsiooni eemaldumine. Dialüüsi abil puhastunud ravimi kogus on

proportsionaalne vere voolukiirusega kuni 300 mL/min. Vastavalt plasmakontsentratsiooni langusele vähenes dabigatraani antikoagulatiivne toime ning protseduur ei mõjutanud FK/FD vahekorda.

Eakad patsiendid

Eakate inimestega läbiviidud spetsiifilised I faasi farmakokineetika uuringud näitasid AUC 40...60% suurenemist ja rohkem kui 25% Cmax tõusu, võrreldes nooremate täiskasvanutega.

Vanuse toimet tsirkuleeriva dabigatraani hulgale kinnitati RE-LY uuringus, kus ≥75-aastastel patsientidel esines umbes 31% kõrgem minimaalne kontsentratsioon ja <65-aastastel patsientidel umbes 22% madalam minimaalne kontsentratsioon, võrreldes 65...75-aastaste patsientidega (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Kaheteistkümnel mõõduka maksapuudulikkusega (Child Pugh’ B) isikul ei täheldatud tsirkuleeriva dabigatraani hulga osas mingit muutust, võrreldes 12 terve maksafunktsiooniga isikuga (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Kehakaal

Dabigatraani minimaalsed kontsentratsioonid olid üle 100 kg kaaluvatel patsientidel umbes 20% madalamad kui 50...100 kg kaaluvatel patsientidel. Enamus (80,8%) patsiente kuulus kaalu vahemikku ≥50 kg...<100 kg ning neil ei avastatud selget erinevust (vt lõike 4.2 ja 4.4). ≤50 kg kaaluvate patsientide kohta on kliinilised andmed piiratud.

Sugu

Tsirkuleeriva toimeaine kogus primaarses VTE preventsiooni uuringus oli naispatsientidel umbes 40...50% suurem ning annuse kohandamist ei soovitata.

Etniline kuuluvus

Dabigatraani farmakokineetika ja –dünaamika osas ei täheldatud europiidsete, afro-ameerika, hispaania, jaapani ja hiina patsientide lõikes mingeid kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Farmakokineetilised koostoimed

Membraani transportvalgu P-gp substraat on eelravim dabigatraaneteksilaat, mitte dabigatraan. Seetõttu on uuritud samaaegset kasutamist P-gp transpordi inhibiitoritega (amiodaroon, verapamiil, klaritromütsiin, kinidiin, dronedaroon, tikagreloor ja ketokonasool) ja indutseerijatega (rifampitsiin) (vt lõike 4.2, 4.4 ja 4.5).

In vitro koostoime uuringud ei tõestanud mingit tsütokroom P450 peamiste isoensüümide inhibeerimist ega indutseerimist. Seda kinnitasid tervete vabatahtlikega läbiviidud in vivo uuringud, kel ei avaldanud see ravim koostoimeid järgmiste ravimitega: atorvastatiin (CYP3A4), digoksiin (koostoime P-gp osas) ja diklofenak (CYP2C9).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised traditsioonilised farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvannuse toksikoloogia uuringutes täheldatud toimed olid tingitud dabigatraani liialdatud farmakodünaamilisest toimest.

Toimet naiste viljakusele täheldati implantatsioonide vähenemiste ja implantatsioonieelsete raseduse katkemiste arvu suurenemiste näol annuse 70 mg/kg (5-kordne plasmakontsentratsioon patsientidel) korral. Rottidel ja küülikutel täheldati emale toksiliste annuste (5...10-kordne plasmakontsentratsioon patsientidel) korral loote kehakaalu ja elujõulisuse vähenemist ning arenguhälvete sagenemist. Pre- ja postnataalsetes uuringutes täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus vastas plasmatasemele, mis oli 4 korda kõrgem patsientidel täheldatust) korral.

Rottide ja hiirtega läbiviidud eluaegsetest toksikoloogia uuringutest ei saadud mingeid tõendeid dabigatraani tumorigeense potentsiaali kohta kuni 200 mg/kg maksimaalsete annuste puhul.

Dabigatraan, dabigatraaneteksilaatmesilaadi toimiv osa, on keskkonnas püsiv.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli täidis

Viinhape

Kummiaraabik

Hüpromelloos

Dimetikoon 350

Talk

Hüdroksüpropüültselluloos

Kapsli kest

Karrageeni polüsahhariidid

Kaaliumkloriid

Titaandioksiid

Hüpromelloos

Must farmatseutiline tint

Šellak

Must raudoksiid (E172)

Kaaliumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

Blister ja pudel: 3 aastat

Avatud pudelist tohib ravimit kasutada 4 kuu jooksul.

6.4Säilitamise eritingimused

Blister

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Pudel

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoidke pudel tihedalt suletuna.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid, milles paikneb 10 x 1, 30 x 1 või 60 x 1 kõvakapslit perforeeritud alumiiniumist ühikannuse blistrites. Lisaks karbid, milles paikneb 6 blisterriba (60 x 1) perforeeritud alumiiniumist ühikannuse valget värvi blistrites.

Keeratava korgiga polüpropüleenpudel sisaldab 60 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pradaxa kapslite eemaldamisel blisterpakendist juhinduge järgnevatest nõuannetest:

Üks blister tuleb blistrilehelt lahti rebida mööda perforeeritud joont.

Kõvakapsli väljavõtmiseks tuleb blistrilt maha koorida toetav foolium.

Kõvakapsleid ei tohi vajutada läbi blisterlehe fooliumi.

Blisterlehe foolium tuleb maha koorida ainult siis, kui kõvakapslit vajatakse.

Kõvakapslite pudelist välja võtmisel tuleb silmas pidada järgmisi nõuandeid:

Kork avaneb vajutades ja keerates.

Peale kõvakapsli pudelist väljavõtmist, tuleb kork koheselt pudelile tagasi keerata ja sulgeda tihedalt.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

D-55216 Ingelheim am Rhein

Binger Str. 173

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/442/001

EU/1/08/442/002

EU/1/08/442/003

EU/1/08/442/004

EU/1/08/442/017

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. märts 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. jaanuar 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pradaxa 110 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 110 mg dabigatraaneteksilaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapslid

Kapslid, millel on helesinine läbipaistmatu kaas ja helesinine läbipaistmatu korpus suurusega 2, mis on täidetud kollakate pelletitega. Kaanele on sissepressitud firma Boehringer Ingelheim sümbol ning korpusele „R110“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoossete trombembooliate primaarne preventsioon täiskasvanud patsientidel, kel on sooritatud elektiivne kogu puusaliigese või kogu põlveliigese kirurgiline asendamine.

Insuldi ja süsteemse emboolia (SE) vältimine täiskasvanud, mittevalvulaarse kodade fibrillatsiooniga (NVAF) patsientidel, kel esineb vähemalt üks riskifaktoritest, nagu eelnev insult või transitoorne ajuisheemia (TIA); vanus ≥ 75 aastat; südamepuudulikkus (New Yorki Südameassotsiatsiooni (NYHA) 2. Klass); suhkurtõbi; arteriaalne hüpertensioon.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE profülaktika täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Patsientidel pärast elektiivset põlveliigese asendamise operatsiooni

Soovitatav Pradaxa annus on 220 mg üks kord ööpäevas, manustades kaks 110 mg kapslit. Ravi tuleb alustada, manustades suu kaudu ühe 110 mg kapsli 1...4 tundi pärast operatsiooni lõppu, ning jätkata seejärel, manustades 2 kapslit üks kord ööpäevas, kokku 10 päeva jooksul.

Patsientidel pärast elektiivset puusaliigese asendamise operatsiooni

Soovitatav Pradaxa annus on 220 mg üks kord ööpäevas, manustades kaks 110 mg kapslit. Ravi tuleb alustada, manustades suu kaudu ühe 110 mg kapsli 1...4 tundi pärast operatsiooni lõppu, ning jätkata seejärel, manustades 2 kapslit üks kord ööpäevas, kokku 28...35 päeva jooksul.

Järgmistel patsiendirühmadel on Pradaxa soovituslik ööpäevane annus 150 mg, võttes kord päevas kaks 75 mg kapslit korraga.

Ravi tuleb alustada suukaudselt 1...4 tundi pärast operatsiooni lõppu ühe 75 mg kapsli manustamisega suu kaudu ning jätkata seejärel 2 kapsli manustamisega üks kord ööpäevas kokku 10 päeva jooksul (põlve asendusoperatsioon) või 28...35 päeva jooksul (puusa asendusoperatsioon):

Mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens, CrCL 30...50 mL/min) [vt Neerukahjustus (VTEpp ortopeedilises kirurgias)]

Patsiendid, kes saavad samaaegselt verapamiili, amiodarooni, kinidiini [vt Pradaxa kasutamine samaaegselt kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega nagu amiodaroon, kinidiin või verapamiil (VTEpp ortopeedilises kirurgias)]

75-aastased ja vanemad patsiendid [vt Eakad patsiendid (VTEpp ortopeedilises kirurgias)]

Kui hemostaas ei ole tagatud, tuleb mõlema operatsiooni korral ravi alustamisega viivitada. Kui ravi ei alustata operatsiooni päeval, tuleb ravi alustada, manustades 2 kapslit ööpäevas.

Neerufunktsiooni hindamine (VTEpp ortopeedilises kirurgias):

Kõigil patsientidel:

Tuleb neerufunktsiooni hinnata, arvestades kreatiniini kliirensit (CrCL) enne Pradaxa-ravi alustamist, välistamaks raske neerukahjustusega patsiente (st CrCL < 30 mL/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Pradaxa on raske neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

Samuti tuleb neerufunktsiooni hinnata, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni langust (nt hüpovoleemia, dehüdratsioon ja teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel)

Meetod, mida kasutatakse neerufunktsiooni kliiniliseks hindamiseks (CrCL, väljendatuna mL/min) Pradaxa-ravi ajal, on Cockcrofti-Gaulti meetod (vt lõik 4.2 Pradaxa 75 mg).

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCL <30 mL/min) on Pradaxa-ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 mL/min) patsientidega on kliiniline kogemus piiratud. Nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav annus on 150 mg ööpäevas, mida manustatakse, võttes kaks 75 mg kapslit korraga, ööpäevase üksikannusena (vt lõik 4.4 ja 5.1).

Pradaxa kasutamine kombinatsioonis kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega nagu nt amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Patsientidel, kes saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja amiodarooni, kinidiini või verapamiili, tuleb Pradaxa ööpäevane annus vähendada 150 mg-ni, manustades 2 Pradaxa 75 mg kapslit üks kord päevas (vt lõik 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb Pradaxa’t ja neid ravimeid võtta samal ajal.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt dabigatraaneteksilaadi ja verapamiiliga, tuleb kaalutleda Pradaxa annuse vähendamist kuni 75 mg ööpäevas (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Eakad (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Seoses eakate patsientidega (> 75 eluaasta) on kliiniline kogemus piiratud. Nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Soovituslik annus on 150 mg ööpäevas, mida manustatakse kahe 75 mg kapsli üksikannusena (vt lõik 4.4 ja 5.1).

Kuna neerukahjustus võib sageli esineda eakatel patsientidel (>75 aasta), tuleb neil patsientidel enne Pradaxa-ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni CrCL arvestamise kaudu, et ravist välja arvata raske neerukahjustusega patsiendid (st CrCL < 30 mL/min). Ravi ajal tuleb samuti neerufunktsiooni hinnata teatavates kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib langeda või halveneda (nagu nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja mõningate kaasuvate ravide puhul jne) (vt lõike 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkus (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Kliinilistesse uuringutesse, milles uuriti venoosse trombemboolia vältimist pärast plaanilist puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide tase oli üle kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alarühma kohta puudub ravikogemus, mistõttu Pradaxa’t ei soovitata sel rühmal kasutada (vt lõike 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus või maksahaigus, mis võib mõjutada ellujäämist, on vastunäidustuseks (vt lõik 4.3).

Kehakaal (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg või üle 110 kg on soovitusliku annustamise osas kliiniline kogemus väga piiratud. Olemasolevatest kliinilistest ja kineetilistest andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid tähelepanelik kliiniline jälgimine on soovitatav (vt lõik 4.4).

Sugu (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Üleviimine (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Pradaxa-ravilt parenteraalsele antikoagulandile

Enne Pradaxa’lt parenteraalsele antikoagulandile üleminekut on soovitatav vahele jätta 24-tunnine intervall pärast Pradaxa viimast annust (vt lõik 4.5).

Parenteraalselt antikoagulandilt Pradaxa’le

Lõpetada parenteraalse antikoagulandi kasutamine ning alustada ravi dabigatraaneteksilaadiga 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmiseks annuseks ettenähtud aega, või antikoagulandi ärajätmise ajal, kui antikoagulanti kasutati püsiravina (nt veenisisene fraktsioneerimata hepariin (UFH) ravi lõpetamise ajal (vt lõik 4.5).

Lapsed (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Pradaxa’t ei ole kasutatud lastel näidustusega venoossete trombembooliate primaarne preventsioon patsientidel, kel on sooritatud elektiivne kogu puusaliigese või kogu põlveliigese kirurgiline asendamine.

Vahelejäänud annus (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Allesjäänud dabigatraaneteksilaadi ööpäevaste annustega soovitatakse jätkata järgmise päeva samal ajal.

Vahelejäänud üksikannuse asemel ei tohi manustada kahekordset annust.

Annustamine (SPAF, SVT/ PE)

Insuldi ja SE profülaktika mitte-valvulaarse kodade virvendusarütmia (NVAF) ja vähemalt veel ühe riskifaktoriga täiskasvanud patsientidel (SPAF)

Pradaxa soovituslik ööpäevane annus on 300 mg, manustades üks 150 mg kapsel kaks korda ööpäevas. Ravi tuleb jätkata pikaajaliselt.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE profülaktika täiskasvanutel (SVT/PE)

Pradaxa soovitatav annus on 300 mg ööpäevas, manustades üks 150 mg kapsel kaks korda ööpäevas pärast vähemalt 5-päevast ravi parenteraalse antikoagulandiga. Ravi kestus tuleb individuaalselt kohandada, hinnates hoolikalt ravist saadavat kasu ja veritsusriski (vt lõik 4.4). Ravi lühike kestus (vähemalt 3 kuud) peab olema põhjendatud mööduvate riskifaktoritega (nt hiljutine operatsioon, trauma, immobilisatsioon) ja pikemad kestused peavad olema põhjendatud püsivate riskifaktorite või idiopaatilise SVT või PE-ga.

SPAF, SVT/PE

Järgmistel patsiendirühmadel on soovitatav Pradaxa ööpäevane annus 220 mg, manustades üks 110 mg kapsel kaks korda ööpäevas:

80-aastased ja vanemad patsiendid

Samaaegselt verapamiili saavad patsiendid

Järgmistel patsiendirühmadel tuleb Pradaxa ööpäevaseks annuseks valida 300 mg või 220 mg, lähtudes trombemboolse riski ja veritsusriski individuaalsest hinnangust:

75…80-aastased patsiendid

Mõõduka neerukahjustusega patsiendid

Patsiendid, kellel on gastriit, ösofagiit või gastroösofageaalne refluks

Teised patsiendid, kellel on kõrgenenud veritsusrisk

SVT/PE puhul on soovitus kasutada Pradaxa’t 220 mg, manustades üks 110 mg kapsel kaks korda ööpäevas, põhineb farmakokineetilistel ja farmakodünaamilistel analüüsidel ning seda ei ole sellisel kliinilisel foonil uuritud.

Vt lisa allpool ja lõigud 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2.

Patsienti tuleb instrueerida selle kohta, et juhul kui tal esineb dabigatraani talumatus, konsulteeriks ta otsekohe oma raviarstiga, kes viib ta üle mõnele teisele sobivale ravivalikule kodade fibrillatsiooniga seotud insuldi ja süsteemse emboolia või SVT/PE vältimiseks.

Eakad patsiendid (SPAF, SVT, PE)

75...80-aastaseid patsiente tuleb ravida 300 mg ööpäevaste annustega, võttes ühe 150 mg kapsli kaks korda ööpäevas. Arst võib omal äranägemisel kaalutleda patsiendi individuaalsusest lähtuvalt annust 220 mg, võttes ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas, kui trombemboolia risk on madal ja veritsusrisk kõrge (vt lõik 4.4).

80-aastaseid ja vanemaid patsiente tuleb ravida ööpäevase annusega 220 mg, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas, kuna sel vanuserühmal esineb suurenenud veritsusrisk.

Kuna neerukahjustus võib sageli esineda eakatel patsientidel (>75 aasta), tuleb neil patsientidel enne Pradaxa-ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni CrCL arvestamise kaudu, et ravist välja arvata raske neerukahjustusega patsiendid (st CrCL < 30 mL/min). Pradaxa-ravi saavatel patsientidel tuleb ravi ajal samuti neerufunktsiooni hinnata vähemalt üks kord aastas või vajadusel sagedamini teatavates kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib langeda või halveneda (nagu nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja mõningate kaasuvate ravide puhul jne) (vt lõike 4.3, 4.4 ja 5.2).

Veritsusriskiga patsiendid (SPAF, SVT, PE)

Suurenenud veritsusriskiga patsiente (vt lõike 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2) tuleb tähelepanelikult kliiniliselt jälgida (otsides veritsuse või aneemia sümptomeid). Annuse kohandamist peab arst omal äranägemisel otsustama pärast võimaliku kasu ja riski hindamist iga üksiku patsiendi puhul. Hüübivustest (vt lõik 4.4) võib abiks olla liigsest dabigatraani kontsentratsioonist põhjustatud suurenenud veritsusriskiga patsientide väljaselgitamisel. Kui suurenenud veritsusriskiga patsiendil tuvastatakse liigne dabigatraani kontsentratsioon, soovitatakse annust 220 mg, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas. Kliiniliselt olulise veritsuse esinemisel tuleb ravi katkestada.

Gastriidi, ösofagiidi või gastroösofageaalse reflukshaigusega patsientidel võib kaalutleda annust 220 mg, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas, kuna esineb seedetrakti suurema verejooksu riski tõus (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni hindamine (SPAF-uuring, SVT, PE):

Kõigil patsientidel:

Tuleb neerufunktsiooni hinnata, arvestades kreatiniini kliirensit (CrCL) enne Pradaxa-ravi alustamist, välistamaks raske neerukahjustusega patsiente (st CrCL < 30 mL/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Pradaxa on raske neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

Samuti tuleb neerufunktsiooni hinnata, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni langust (nt hüpovoleemia, dehüdratsioon ja teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).

Lisanõuded kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ja üle 75-aastastel patsientidel:

Pradaxa ravi ajal tuleb neerufunktsiooni hinnata vähemalt kord aastas või rohkem teatavates kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib langeda või halveneda (nagu nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).

Meetod, mida kasutatakse neerufunktsiooni kliiniliseks hindamiseks (CrCL, väljendatuna mL/min) Pradaxa-ravi ajal, on Cockcrofti-Gaulti meetod (vt lõik 4.2 Pradaxa 75 mg).

Neerukahjustus (SPAF, SVT, PE)

Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCL <30 mL/min) on Pradaxa-ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kergekujulise (CrCL 50...≤80 mL/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30...50 mL/min) patsientidel on Pradaxa soovituslik annus samuti 300 mg, võttes üks 150 mg kapsel kaks korda ööpäevas. Siiski kõrge veritsusriskiga patsientidel tuleb kaalutleda annuse vähendamist 220 mg Pradaxa’le, võttes üks 110 mg kapsel kaks korda ööpäevas (vt lõike 4.4 ja 5.2). Neerukahjustusega patsiente soovitatakse tähelepanelikult kliiniliselt jälgida.

Pradaxa kasutamine koos kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite, nt amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga (SPAF, SVT, PE)

Koosmanustamisel amiodarooni või kinidiiniga ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõike 4.4, 4.5 ja 5.2).

Patsientidel, kes saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja verapamiili, tuleb Pradaxa ööpäevane annus vähendada 220 mg-ni, manustades ühe Pradaxa 110 mg kapsli kaks korda päevas (vt lõik 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb Pradaxa’t ja verapamiili võtta samal ajal.

Kehakaal (SPAF, SVT, PE)

Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid alla 50 kg kaaluvate patsientide puhul soovitatakse hoolikat kliinilist jälgimist (vt lõik 4.4).

Sugu (SPAF, SVT, PE)

Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus (SPAF, SVT, PE)

Peamistesse uuringutesse ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide tase ületas kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alamrühma kohta ravikogemus puudub, mistõttu Pradaxa’t ei soovitata kasutada (vt lõike 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus või maksahaigus, mis võib mõjutada ellujäämist, on vastunäidustuseks (vt lõik 4.3).

Üleviimine (SPAF, SVT, PE)

Pradaxa-ravilt parenteraalsele antikoagulandile

Soovitatakse mööda lasta 12 tundi pärast viimast annust, enne kui minnakse üle dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile (vt lõik 4.5).

Parenteraalselt antikoagulandilt Pradaxa’le

Lõpetada parenteraalse antikoagulandi kasutamine ning alustada ravi dabigatraaneteksilaadiga 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmiseks annuseks ettenähtud aega, või antikoagulandi ärajätmise ajal, kui antikoagulanti kasutati püsiravina (nt veenisisene fraktsioneerimata hepariin (UFH)) ravi lõpetamise ajal (vt lõik 4.5).

Pradaxa-ravilt Vitamiin K antagonistidele (VKA)

Kohandada VKA alustamine vastavalt CrCL järgnevalt:

CrCL ≥ 50 mL/min, alustada VKA 3 päeva enne dabigatraaneteksilaadi lõpetamist

CrCL ≥ 30-< 50 mL/min, alustada VKA 2 päeva enne dabigatraaneteksilaadi lõpetamist.

Kuna Pradaxa võib suurendada INR-i, siis INR kajastab K-vitamiin-antagonistlikku toimet paremini alles vähemalt 2 päeva pärast Pradaxa-ravi lõpetamist. Seniks tuleb INR väärtust tõlgendada ettevaatusega.

VKA’lt Pradaxa’le

VKA tuleb ära jätta. Dabigatraaneteksilaati võib anda niipea, kui INR on <2,0.

Kardioversioon (SPAF, SVT, PE)

Patsiendid võib jätta kardioversiooni ajaks dabigatraaneteksilaadile.

Lapsed (SPAF)

Näidustusel “insuldi ja süsteemse emboolia vältimine NVAF patsientidel” ei ole Pradaxa’l laste puhul asjakohast kasutust.

Lapsed (SVT/PE)

Pradaxa ohutust ja efektiivsust lastel vanuses sünnist kuni 18. eluaastani ei ole veel kindlaks tehtud. Lõikudes 4.8 ja 5.1 on kirjeldatud hetkel olemasolevaid andmeid, kuid annustamist ei saa soovitada.

Vahelejäänud annus (SPAF, SVT, PE)

Ununenud dabigatraaneteksilaadi annuse võib siiski võtta kuni 6 tundi enne järgmist plaanilist annust. Kui järgmise plaanilise annuseni on jäänud vähem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus jätta võtmata.

Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi võtta kahekordset annust.

Manustamisviis (VTEpp ortopeedilises kirurgias ja SPAF, SVT/PE)

Pradaxa’t võib manustada koos toiduga või ilma. Pradaxa tuleb tervelt alla neelata ja juua peale klaasitäis vett, mis soodustab tema jõudmist makku.

Patsiente tuleb teavitada, et nad ei avaks kapslit, kuna see see võib suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

ülitundlikkus toimeaine või mõne abiaine suhtes, loetelu vt lõik 6.1

raske neerukahjustus (CrCL <30 mL/min) (vt lõik 4.2)

aktiivne kliiniliselt oluline verejooks

kahjustus või seisund, mida võib pidada suure verejooksu oluliseks ohuteguriks. Nagu nt olemasolevad või hiljutised seedetrakti haavandid, kõrge veritsusriskiga pahaloomuliste uudismoodustiste olemasolu, hiljutine peaaju või seljaaju trauma, hiljutine peaaju, seljaaju või silma operatsioon, hiljutine koljusisene verejooks, diagnoositud või oletatavad ösofageaalvaariksid, arteriovenoossed väärarengud, vaskulaarsed aneurüsmid või suuremad intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed.

kaasuv ravi igasuguse teise antikoagulandiga nagu nt fraktsioneerimata hepariin, madala molekulaarkaaluga hepariinid (enoksapariin, daltepariin jms), hepariini derivaadid (fondaparinuks jms), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan jms), välja arvatud spetsiifilistes olukordades nagu antikoagulantravilt üleviimine (vt lõik 4.2) või kui

fraktsioneerimata hepariini manustatakse selliste annustena, mis on vajalikud tsentraalse venoossee kateetri või arteriaalse kateetri avatuse säilitamiseks (vt lõik 4.5).

maksakahjustus või –haigus, mis võib mõjustada elulemust.

kaasuv ravi süsteemse ketokonasooliga, tsüklosporiiniga, itrakonasooliga ja dronedarooniga (vt lõik 4.5)

südameklapi protees, mis vajab ravi antikoagulandiga (vt lõik 5.1)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Peamistesse uuringutesse ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide tase oli üle kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alarühma kohta puudub ravikogemus, mistõttu Pradaxa’t ei soovitata sel rühmal kasutada (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Hemorraagiline risk

Dabigatraaneteksilaati tuleb kasutada ettevaatlikult suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul ja olukordades, kus kasutatakse samaaegselt hemostaasi mõjustavaid ravimeid, mis pärsivad trombotsüütide agregatsiooni. Dabigatraaneteksilaat-ravi ajal võib veritsus esineda suvalises kohas. Seletamatule hemoglobiini ja/või hematokriti näidu või vererõhu langusele peab järgnema veritsuskoha otsing.

Eluohtliku või ravile allumatu verejooksu korral, kui on vajalik dabigatraani hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab) (vt lõik 4.9).

Sellised faktorid nagu neerufunktsiooni kahjustus (CrCL 30...50 mL/min), vanus ≥ 75 aastat, kehakaal <50 kg või samaaegne ravi kergete kuni mõõdukate P-gp inhibiitoritega (nt amiodaroon, kinidiin või verapamiil) põhjustavad dabigatraani kontsentratsiooni tõusu plasmas (vt lõik 4.2, 4.5 ja 5.2).

Tikagreloori samaaegne kasutamine tõstab ringleva dabigatraani kontsentratsiooni plasmas ning võib esineda farmakodünaamiline koostoime, mille tulemuseks võib olla veritsusriski tõus (vt lõik 4.5).

Insuldi ja süsteemse emboolia (SE) preventsiooni uuringus NVAF täiskasvanud patsientidel oli dabigatraaneteksilaat seotud suuremate seedetrakti (GI) verejooksude kõrgema esinemismääraga, mis oli statistiliselt märkimisväärne, kui dabigatraaneteksilaati manustati 150 mg kaks korda ööpäevas. Seda riski suurenemist täheldati eakatel patsientidel (≥75 aastat). Atsetüülsalitsüülhappe (ASH), klopidogreeli või mittesteroidse põletikuvastase ravimi (NSAID) kasutamine, aga ka ösofagiidi, gastriidi või gastroösofagaalse reflukshaiguse olemasolu suurendab GI verejooksu ohtu. Neil kodade fibrillatsiooniga-patsientidel tuleb kaalutleda dabigatraani annuse 220 mg kasutamist, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas ja järgida annustamissoovitusi lõigus 4.2. GI verejooksu vältimiseks võib kaalutleda PPI manustamist.

Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI) või selektiivsete serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI), võib suureneda veritsusrisk (vt lõik 4.5).

Kogu raviperioodi jooksul soovitatakse patsienti hoolikalt kliiniliselt jälgida (verejooksude või aneemia sümptomite osas), eriti kombineeritud riskifaktorite puhul (vt lõik 5.1).

Tabelis 1 esitatakse kokkuvõetuna faktorid, mis võivad suurendada veritsusriski. Vt ka lõik 4.3 Vastunäidustused.

Tabel 1: Faktorid, mis võivad suurendada veritsusriski

Farmakodünaamilised ja –kineetilised faktorid

 

Vanus ≥ 75 aastat

Faktorid, mis tõstavad dabigatraani

Tähtsamad:

kontsentratsiooni plasmas

 

Keskmise raskusega neerupuudulikkus

 

 

(CrCL 30...50 mL/min)

 

Kaasuv ravi P-gp inhibiitriga (mõned P-gp

 

 

inhibiitorid on vastunäidustatud, vt lõik 4.3

 

 

ja 4.5)

 

Vähemtähtsad:

 

Madal kehakaal (< 50 kg)

Farmakodünaamilised koostoimed

 

ASH

 

 

NSAID

 

 

Klopidogreel

 

 

SSRI või SNRI

 

 

Muud ravimid, mis võivad mõjutada

 

 

hemostaasi

Haigused / protseduurid, millega kaasneb

 

Kaasasündinud või omandatud

eriline verejooksude risk

 

hüübivushäired

 

Trombotsütopeenia või trombotsüütide

 

 

funktsionaalsed defektid

 

Hiljutine biopsia, suurem trauma

 

 

Bakteriaalne endokardiit

 

 

Ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne

 

 

refluks

Kahjustuste, haigusseisundite, protseduuride ja/või farmakoteraapia (nagu MSPVR-d, trombolüütikumid, SSTI-d ja SNTI-d, vt lõik 4.5) olemasolu, mis suurendab oluliselt suuremate verejooksude ohtu, vajab hoolikat kasu ja riski hindamist. Pradaxat tohib kasutada ainult siis, kui kasu ületab veritsusriskid.

Pradaxa puhul ei ole tavaliselt vajalik rutiinne antikoagulatiivse toime jälgimine. Siiski võib dabigatraaniga seotud antikogulatsiooni mõõtmisest olla kasu liiga kõrge dabigatraani kontsentratsiooni vältimisel täiendavate riskifaktorite olemasolul. Pradaxat saavatel patsienidel on INR test ebausaldusväärne, mistõttu on registreeritud valepositiivseid INR tõuse. Seega ei tohiks INR testimisi teostada. Lahjendatud trombiini aeg (dTT), ekariini hüübivusaeg (ECT) ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) võivad anda kasulikku informatsiooni, kuid need testid ei ole standardiseeritud ning tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Tabelis 2 on esitatud koagulatsioonitesti läviväärtused, mis võivad olla seotud suurenenud veritsusriskiga (vt lõik 5.1).

Tabel 2: Koagulatsioonitesti läviväärtused, mis võivad olla seotud suurenenud veritsusriskiga

Test (läviväärtus)

 

Näidustus

 

VTEpp ortopeedilises

 

SPAF ja SVT/PE

 

kirurgias

 

 

dTT [ng/mL]

> 67

 

> 200

ECT [x-kordne normi ülemine piir]

Andmed puuduvad

 

> 3

aPTT [x-kordne normi ülemine piir]

> 1,3

 

> 2

INR

Ei tule teostada

 

Ei tule teostada

Patsiendid, kel areneb äge neerupuudulikkus, peavad lõpetama Pradaxa kasutamise (vt lõik 4.3). Alla 50 kg kaaluvate patsientide kohta on andmeid ebapiisavalt (vt lõik 5.2).

Raskete verejooksude korral tuleb ravi katkestada ja verejooksu kohta uurida (vt lõik 4.9).

Koos Pradaxa’ga ei tohi manustada ravimeid, mis võivad suurendada hemorraagia riski, või neid tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Fibrinolüütiliste ravimite kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

Fibrinolüütiliste ravimite kasutamist ägeda isheemilise insuldi raviks võib kaalutleda, kui patsiendi dTT, ECT ega aPTT ei ületa normi ülemist piiri vastavalt kohalikele referentsväärtustele.

Koostoime P-gp indutseerijatega

Manustamine koos P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin, fenütoiin või avasimiib) põhjustab oodatavasti dabigatraani kontsentratsiooni langust plasmas, mistõttu seda tuleb vältida (vt lõike 4.5 ja 5.2).

Operatsioonid ja protseduurid

Dabigatraaneteksilaati kasutavatel patsientidel, kes lähevad operatsioonile või invasiivsetele protseduuridele, esineb suurenenud veritsusrisk. Seega võib kirurgiliste sekkumiste puhul vajalikuks osutuda dabigatraaneteksilaadi ajutine ärajätmine.

Ravi ajutisel katkestamisel seoses protseduuridega tuleb olla ettevaatlik ja õigustatud on antikoagulatsiooni monitooring. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens kesta kauem (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvesse võtta enne igasuguseid protseduure. Sellistel juhtudel võib koagulatsiooni test (vt lõike 4.4 ja 5.1) aidata välja selgitada, kas hemostaas on ikka veel kahjustatud.

Erakorraline operatsioon ja vältimatud protseduurid

Dabigatraaneteksilaat tuleb ajutiselt ära jätta. Juhul, kui on vajalik hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval Pradaxa spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab).

Dabigatraanravi lõpetamine eksponeerib patsiendid nende kaasuva haigusega seotud tromboosiriskile. Pradaxaga ravi võib taasalustada 24 tundi pärast Praxbindi (idarutsizumabi) manustamist, kui patsient on kliiniliselt stabiilne ning on saavutatud adekvaatne hemostaas.

Operatsioon/interventsioon

Dabigatraaneteksilaat tuleb ajutiselt ära jätta. Operatsiooni/interventsiooni tuleb võimalusel edasi lükata vähemalt kuni 12 tundi viimasest annusest. Kui operatsiooni ei ole võimalik edasi lükata, võib suureneda verejooksu risk. Seda verejooksu riski tuleb kaaluda sekkumise pakilisuse vastu (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Plaaniline operatsioon

Võimalusel tuleb Pradaxa ära jätta vähemalt 24 tundi enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure. Kõrgema veritsusriskiga patsientidel või suurema operatsiooni korral, kus on vajalik täielik hemostaas, kaalutlege Pradaxa ärajätmist 2...4 päeva enne operatsiooni. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens olla pikenenud. Seda tuleb enne iga protseduuri arvesse võtta.

Tabelis 3 on kokkuvõetult esitatud ravi katkestamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure.

Tabel 3: Ravi katkestamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure

Neerufunktsioon

Hinnanguline

Lõpetada dabigatraan enne plaanilist operatsiooni

(CrCL mL/min)

poolväärtusaeg

Kõrge veritsusrisk või

Standardne risk

 

(tundides)

suurem operatsioon

 

≥ 80

~13

2 päeva varem

24 tundi varem

≥ 50...< 80

~15

2...3 päeva varem

1...2 päeva varem

≥ 30...< 50

~18

4 päeva varem

2...3 päeva varem (> 48

 

 

 

tunni)

Spinaalanesteesia/epiduraalanesteesia/lumbaalpunktsioon

Sellised protseduurid nagu spinaalanesteesia võivad vajada täielikku hemostaatilist funktsiooni.

Spinaal- või epiduraalhematoomi risk võib suureneda traumaatilise või korduva punkteerimise tagajärjel ja epiduraalkateetrite pikaajalisel kasutamisel. Pärast kateetri eemaldamist peab mööduma vähemalt 2 tundi enne dabigatraaneteksilaadi esimese annuse manustamist. Need patsiendid vajavad sagedast jälgimist spinaal- või epiduraalhematoomi neuroloogiliste sümptomite osas.

Postoperatiivne faas

Pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist tuleb ravi dabigatraaneteksilaadiga võimalikult kiiresti jätkata, kui kliiniline olukord seda lubab ja on kindlaks tehtud piisav hemostaas.

Veritsusriskiga patsiente või ravimi liiga kõrge kontsentratsiooni riskiga patsiente, eriti mõõduka neerupuudulikkusega (CrCL 30...50 mL/min) patsiente, tuleb ravida ettevaatlikult (vt lõike 4.4 ja 5.1)..

Kirurgilisest suremusest enim ohustatud ja trombembooliate oluliste riskifaktoritega patsiendid Seoses selliste patsientidega on dabigatraani efektiivsuse ja ohutuse kohta vähe andmeid, mistõttu nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Reieluukaela murru kirurgiline ravi

Seni puuduvad andmed Pradaxa kasutamise kohta patsientidel, kel sooritatakse reieluukaela murru kirurgiline ravi, mistõttu seda ravimit ei soovitata.

Müokardiinfarkt (SPAF)

III faasi uuringus RE-LY (vt 5.1) oli müokardiinfarkti (MI) üldine esinemise määr dabigatraaneteksilaadi 110 mg kaks korda ööpäevas puhul 0,82% aastas, dabigatraaneteksilaadi 150 mg kaks korda ööpäevas puhul 0,81% aastas ja varfariini puhul 0,64% aastas, kusjuures dabigatraani suhtelise riski tõus varfariiniga võrreldes oli 29% ja 27%. Vaatamata ravile täheldati kõrgeimat absoluutset MI riski järgmistel sarnase suhtelise riskiga alamrühmadel: varasema MI-ga patsiendid, vähemalt 65-aastased kas suhkurtõve või südame isheemiatõvega patsiendid, patsiendid

vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga alla 40% ning mõõduka neerufunktsiooni häirega patsiendid. Lisaks täheldati kõrgemat MI riski patsientidel, kes kasutasid samaaegselt atsetüülsalitsüülhapet koos klopidogreeliga või klopidogreeli üksikult.

Müokardiinfarkt (SVT/PE)

Kolmes aktiivse kontrolliga uuringus registreeriti MI esinemissageduse tõusu dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel, võrreldes nendega, kes said varfariini: 0,4% vs 0,2% lühiajalistes RE-COVER ja RE-COVER II uuringutes; ning 0,8% vs 0,1% pikaajalises RE-MEDY uuringus. Tõus oli selles uuringus statistiliselt oluline (p=0,022).

RE-SONATE uuringus, milles võrreldi dabigatraaneteksilaati platseeboga, oli MI määr dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel 0,1% ja platseebot saanutel 0,2%.

Aktiivse vähktõve patsiendid (SVT/PE)

Aktiivse vähktõvega patsientidel ei ole ravimi efektiivsust ja ohutust SVT/PE puhul kindlaks tehtud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid

Seni puuduvad kogemused või kogemus on piiratud järgmiste ravimitega, mis võivad Pradaxaga samaaegsel kasutamisel suurendada veritsusriski: antikoagulandid nagu fraktsioneerimata hepariin, madala molekulaarkaaluga hepariinid (LMWH) ja hepariini derivaadid (fondaparinuks, desirudiin), trombolüütilised ravimid ja K-vitamiini antagonistid, rivaroksabaan või teised suukaudsed antikoagulandid (vt lõik 4.3) ning trombotsüütide agregatsiooni ravimid nagu GPIIb/IIIa retseptorite antagonistid, tiklopidiin, prasugreel, tikagreloor, dekstraan ja sulfiinpürasoon (vt lõik 4.4).

Piiratud andmetest, mis on kogutud kodade fibrillatsiooniga patsientide 3. faasi RE-LY uuringust, tuvastati, et teiste suukaudsete või süstitavate antikoagulantide samaaegne kasutamine suurendab nii

dabigatraaneteksilaadi kui varfariini puhul suuremate verejooksude määrasid ligikaudu 2,5-kordselt, mis on peamiselt seotud ühelt antikoagulandilt teisele üleviimisega (vt lõik 4.3).

UFH tohib manustada sellistes annustes, mis on vajalikud tsentraalsete venoossete või arteriaalsete püsikateetrite avatuna hoidmiseks (vt lõik 4.3).

Klopidogreel ja ASH: Andmetest, mis on kogutud 3. faasi RE-LY uuringust (vt lõik 5.1), tuvastati, et trombolüütikumide ASH või klopidogreeli samaaegne kasutamine ligikaudu kahekordistab suuremate verejooksude määrasid nii dabigatraaneteksilaadi kui varfariini manustamise puhul (vt lõik 4.4).

Klopidogreel: Noorte tervete meesvabatahtlikega läbiviidud I faasi uuringus ei põhjustanud dabigatraaneteksilaadi ja klopidogreeli samaaegne manustamine mingit täiendavat kapillaarse veritsusaja pikenemist, võrreldes klopidogreeli monoteraapiaga. Lisaks ei muutunud oluliselt dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss ja dabigatraani toime koagulatsiooni mõõtühikud või klopidogreeli toime mõõdupuuna trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine, kui võrrelda kombinatsioonravi ja vastavaid monoteraapiaid. Klopidogreeli 300 mg või 600 mg löökannuste puhul suurenesid dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss umbes 30...40% (vt lõik 4.4) (vt ka allolev alalõik ASH).

ASH: Dabigatraaneteksilaadi ja ASH samaaegse manustamise toimet veritsusriskile uuriti kodade fibrillatsiooniga patsientidel II faasi uuringus, milles rakendati randomiseeritult ASH samaaegset manustamist. Logistilisel regressioonianalüüsil põhinevalt võib ASH ja 150 mg dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas tõsta igasuguste veritsuste riski 12...18% võrra ja 24% võrra 81 mg ja 325 mg ASH puhul (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAIDid): On selgunud, et kui NSAIDe kasutada lühiajaliselt perioperatiivseks analgeesiaks, ei kaasne mingit veritsusriski suurenemist, kui samaaegselt kasutada dabigatraaneteksilaati. Pikaajalisel kasutamisel suurendasid NSAIDid veritsusriski ligikaudu 50% võrra nii dabigatraaneteksilaadi kui varfariini puhul. Seetõttu soovitatakse veritsusriski tõttu – eriti NSAIDide puhul, mille eliminatsiooni poolväärtusaeg on üle 12 tunni, – veritsuse sümptomite osas hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Madala molekulaarkaaluga hepariinid (LMWH): LMWHde nagu enoksapariini ja dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist ei ole spetsiifiliselt uuritud. Pärast üleviimist 3-päevaselt enoksapariinravilt annustega 40 mg ööpäevas nahaalusi (sc) oli 24 tundi pärast enoksapariini viimast annust tsirkuleeruva dabigatraani kogus veidi väikesem, kui see oli pärast dabigatraaneteksilaadi (ühekordne 220 mg annus) manustamist üksikult. Pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist enoksapariini eelravi järgselt täheldati anti-FXa/FIIa aktiivsuse suurenemist, võrreldes sellega, mis järgnes dabigatraaneteksilaadi kasutamisele üksikult. Arvatakse, et see on tingitud enoksapariinravi ülekande-efektist, ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Eelravi enoksapariiniga ei muutnud oluliselt teisi dabigatraaniga seotud antikoagulatsiooni teste.

Dabigatraaneteksilaadi ja dabigatraani metaboolse profiiliga seotud kõrvaltoimed Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil ning in vitro ei toimi inimese tsütokroom P450 ensüümidesse. Seetõttu ei ole sellega seotud ravimkoostoimeid dabigatraaniga oodata.

Koostoimed transportvalkudega

P-gp inhibiitorid

Dabigatraaneteksilaat on P-gp substraat. Samaaegsel P-gp inhibiitorite (nt amiodarooni, verapamiili, kinidiini, ketokonasooli, dronedarooni, klaritromütsiini ja tikagreloori) manustamisel on oodata dabigatraani kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Dabigatraani koosmanustamisel tugevate P-gp inhibiitoritega on vajalik – kui pole spetsiifiliselt teisiti kirjeldatud – tähelepanelik kliiniline jälgimine (veritsuse või aneemia sümptomite otsimine). Koagulatsioonitest aitab välja selgitada dabigatraani kõrgenenud kontsentratsioonist tingitud suurema veritsusriskiga patsiente (vt lõik 4.2, 4.4 ja 5.1).

Järgnevad tugevad P-gp inhibiitorid on vastunäidustatud: süsteemne ketokonasool, tsüklosporiin, itrakonasool ja dronedaroon (vt lõik 4.3). Samaaegset ravi takroliimusega ei soovitata.

Teiste kergete või mõõdukate P-gp inhibiitoritega (nt amiodaroon, posakonasool, kinidiin, verapamiil või tikagreloor) tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Ketokonasool: ketokonasool suurendas pärast ühekordset suukaudset 400 mg annust totaalseid dabigatraani AUC0-∞ ja Cmax väärtusi vastavalt 138% ja 135% võrra ja pärast 400 mg ketokonasooli korduvat suukaudset manustamist üks kord ööpäevas vastavalt 153% ja 149% võrra. Ketokonasool ei muutnud maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aega, lõplikku poolväärtusaega ega keskmist resideerimisaega (vt lõik 4.4). Samaaegne süsteemne ravi ketokonasooliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Dronedaroon: kui dabigatraaneteksilaati manustati dronedarooniga samaaegselt, suurenesid pärast 400 mg dronedarooni mitmekordset annustamist kaks korda ööpäevas puhta dabigatraani AUC0-∞ ja Cmax väärtused vastavalt umbes 2,4- (+136%) ja 2,3-kordselt (+125%) ja pärast dronedarooni ühekordset annust 400 mg vastavalt umbes 2,1- (+114%) ja 1,9-kordselt (+87%). Dronedaroon ei mõjustanud dabigatraani lõplikku poolväärtusaega ega renaalset kliirensit. Kui dronedarooni ühekordseid ja korduvaid annuseid anti 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist, tõusis dabigatraani AUC0-∞ vastavalt 1,3- ja 1,6-kordselt. Samaaegne dronedaroonravi on vastunäidustatud.

Amiodaroon: Pradaxa manustamisel koos amiodarooni ühekordse suukaudse 600 mg annusega ei muutunud oluliselt amiodarooni ega tema aktiivse metaboliidi DEA imendumise ulatus ega kiirus. Dabigatraani AUC ja Cmax suurenesid vastavalt umbes 60% ja 50% võrra. Koostoime mehhanism ei ole veel täielikult selge. Arvestades amiodarooni pika poolväärtusajaga, võivad potentsiaalsed ravimkoostoimed avalduda mitme nädala jooksul pärast amiodarooni ärajätmist (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Patsientidel, keda ravitakse VTEte vältimiseks pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, tuleb annust vähendada kuni 150 mg, manustades üks kord ööpäevas 2 Pradaxa 75 mg kapslit, kui nad saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja amiodarooni (vt lõik 4.2). Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel amiodarooniga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Kinidiin: kinidiini anti 200 mg annusena üle tunni kuni koguannuseni 1 000 mg. Dabigatraaneteksilaati anti kaks korda ööpäevas kolmel järjestikusel päeval, kolmandal päeval kas koos kinidiiniga või ilma selleta. Dabigatraani AUCτ,ss suurenes keskmiselt 53% ja Cmax,ss 56% võrra samaaegse kinidiini manustamise korral (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Patsientidel, keda ravitakse VTEte vältimiseks pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, tuleb annust vähendada kuni 150 mg, manustades üks kord ööpäevas 2 Pradaxa 75 mg kapslit, kui nad saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja kinidiini (vt lõik 4.2). Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel kinidiiniga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Verapamiil: Dabigatraaneteksilaadi (150 mg) koosmanustamisel suukaudse verapamiiliga suurenesid dabigatraani Cmax ja AUC, kuid selle muutuse suurusjärk oleneb verapamiili ravimvormist ja manustamise ajastusest (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Tsirkuleeriva dabigatraani koguse suurimat tõusu täheldati verapamiili toimeainet kiiresti vabastava koostise esmakordsel kasutamisel, kui seda oli manustatud üks tund enne dabigatraaneteksilaadi võtmist (Cmax suurenes umbes 180% võrra ja AUC umbes 150% võrra). See toime vähenes progresseeruvalt, kui kasutati verapamiili toimeainet aeglaselt vabastavat koostist (Cmax suurenes umbes 90% võrra ja AUC umbes 70% võrra) või manustati verapamiili korduvaid annuseid (Cmax suurenes umbes 60% võrra ja AUC umbes 50% võrra).

Seega kui dabigatraani kasutatakse koos verapamiiliga, on vajalik tähelepanelik kliiniline jälgimine (veritsuse või aneemia sümptomite otsimine). Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kes saavad

pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja verapamiili, tuleb Pradaxa annust vähendada kuni 150 mg, võttes üks kord ööpäevas kaks 75 mg kapslit. Keskmise astme neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja verapamiili, tuleb kaalutleda Pradaxa annuse vähendamist kuni 75 mg ööpäevas (vt lõik 4.2 ja 4.4).

NVAF ja SVT/PE patsientidel, keda ravitakse insuldi või süsteemse emboolia vältimiseks, tuleb Pradaxa annust vähendada kuni 220 mg, võttes 2 kord ööpäevas ühe 110 mg kapsli. Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel verapamiiliga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Mingit märkimisväärset koostoimet ei täheldatud, kui verapamiili manustati 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaati (Cmax suurenes umbes 10% võrra ja AUC umbes 19% võrra). See on seletatav dabigatraani imendumise lõpule jõudmisega 2 tunni pärast (vt lõik 4.4).

Klaritromütsiin: Klaritromütsiini (500 mg 2 korda ööpäevas) manustamisel koos dabigatraaneteksilaadiga tervetele vabatahtlikele suurenes AUC umbes 19% ja Cmax umbes 15% võrra, kusjuures see ei mõjustanud kliinilist ohutust. Siiski ei saa dabigatraani ja klaritromütsiini kombinatsiooni kasutavatel patsientidel välistada kliiniliselt olulist koostoimet. Seega tuleb rakendada tähelepanelikku jälgimist, kui dabigatraaneteksilaati kasutatakse koos klaritromütsiiniga, eriti veritsuste esinemisel, iseäranis patsientidel, kel esineb kerge või mõõdukas neerukahjustus.

Tikagreloor: Dabigatraaneteksilaadi ühekordse 75 mg annuse samaaegsel manustamisel tikagreloori 180 mg löökannusega suurenes dabigatraani AUC 1,73-kordselt ja Cmax 1,95-kordselt (vastavalt +73% ja 95%). Pärast tikagreloori korduvaid annuseid 90 mg kaks korda ööpäevas suureneb ringleva dabigatraani Cmax 1,56-kordselt ja AUC 1,46-kordselt (vastavalt +56% ja 46%).

Tikagreloori 180 mg löökannuse samaaegne manustamine 110 mg dabigatraaneteksilaadiga (tasakaaluseisundis) suurendas dabigatraani AUCτ,ss 1,49-kordselt (+49%) ja Cmax,ss 1,65-kordselt (65%), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega. Tikagreloori 180 mg löökannuse manustamisel 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi 110 mg annust (tasakaaluseisundis) oli dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss tõus väiksem, vastavalt 1,27-kordne ja 1,23-kordne (+27% ja 23%), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega. Tikagreloor-ravi alustamisel soovitatakse sellist löökannuse ajalise nihkega manustamist.

Tikagreloori 90 mg annuse manustamine 2 korda ööpäevas (säilitusannus) samaaegselt 110 mg dabigatraaneteksilaadiga suurendas dabigatraani korrigeeritud AUCτ,ss ja Cmax,ss vastavalt 1,26 ja 1,29 korda, võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega.

Järgmisi P-gp inhibiitoreid ei ole kliiniliselt uuritud ning seega ei soovitata neid kasutada samaaegselt Pradaxa’ga: itrakonasool ja tsüklosporiin (vt lõik 4.3).

In vitro on takroliimusel avastatud samasuguse tugevusastmega P-gp-d inhibeeriv toime nagu itrakonasoolil ja tsüklosporiinil. Dabigatraaneteksilaati ei ole koos takroliimusega kliiniliselt uuritud. Ometi limiteeritud kliinilised andmed ühe teise P-gp substraadiga (everoliimusega) viitavad asjaolule, et P-gp inhibeerimine takroliimusega on nõrgem kui tugevate P-gp inhibiitoritega täheldatu. Neil andmetel põhinevalt ei soovitata kaasuvat ravi takroliimusega.

Ka posakonasool inhibeerib mingil määral P-gp-d, kuid kliinilised uuringud puuduvad. Pradaxa ja posakonasooli koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

P-gp indutseerijad

Samaaegne P-gp indutseerija (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin, fenütoiin või avasimiib) manustamine põhjustab oodatavasti dabigatraani kontsentratsiooni langust, mistõttu sellist kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Rifampitsiin: uuritava indutseerija rifampitsiini eelnev manustamine annustena 600 mg üks kord ööpäevas 7 päeva vältel vähendas totaalset dabigatraani maksimaalset kontsentratsiooni 65,5% ja

totaalset ekspositsiooni 67% võrra. 7-ndaks päevaks pärast rifampitsiinravi lõppu vähenes indutseeriv toime, millest tulenes dabigatraani ekspositsiooni lähedus referentsväärtusele. Järgmise 7 päeva pärast ei täheldatud täiendavat biosaadavuse suurenemist.

Teised P-gp mõjutavad ravimid

Proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir ning kombinatsioonid ritonaviir-lopinaviir, ritonaviir-tipranaviir mõjutavad P-glükoproteiini (kas inhibeerides või indutseerides). Neid ei ole uuritud, mistõttu ei soovitata samaaegseks raviks Pradaxa’ga.

P-gp substraat

Digoksiin: Uuringus, mis viidi läbi 24 terve inimesega ja milles manustati Pradaxa’t samaaegselt digoksiiniga, ei täheldatud mingeid muutusi tsirkuleeriva digoksiini koguses ega kliiniliselt olulisi muutusi tsirkuleeriva dabigatraani hulgas.

Kaasuv ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) või selektiivsete serotoniini- noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI)

RE-LY uuringus suurendasid SSRI-d ja SNRI-d kõigis ravirühmades veritsusriski.

Mao pH

Pantoprasool: Pradaxa ja pantoprasooli samaaegsel manustamisel täheldati umbes 30%-list dabigatraani kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemist. Kliinilistes uuringutes on koos Pradaxa’ga manustatud pantoprasooli ja teisi prootonpumba inhibiitoreid(PPI) ning samaaegne PPI raviga ei täheldatud Pradaxa efektiivsuse vähenemist.

Ranitidiin: Ranitidiini manustamine koos Pradaxa’ga ei avaldanud mingit kliiniliselt olulist toimet dabigatraani imendumise ulatusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljastumisvõimelised naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel Viljastumisvõimelised naised peavad dabigatraan-ravi ajal rasestumist vältima.

Rasedus

Dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta rasedatel on andmete hulk piiratud.Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada.

Pradaxa’t ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Imetamine

Dabigatraani toime kohta rinnapiimaga toidetavatele imikutele kliinilised andmed puuduvad. Pradaxa-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Andmed inimeste kohta puuduvad.

Loomuuringutes täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemisena ja implantatsioonieelse tiinusekatkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (väljendab 5 korda kõrgemat taset plasmas kui patsientidel) puhul. Mingeid muid toimeid emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Ei tuvastatud mingit mõju isasloomade fertiilsusele. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja elulemuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emale toksiliste annuste korral (väljendades 5...10 korda kõrgemat plasmakontsentratsiooni kui patsientidel). Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (vastasid 4 korda kõrgematele plasmakontsentratsioonidele, kui patsientidel täheldatud) puhul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pradaxa ei mõjuta või mõjutab ainult tühisel määral autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete kokkuvõte

Kuus aktiivselt kontrollitud VTE profülaktika uuringut hõlmasid kokku 10 795 patsienti, kellele manustati vähemalt üks annus uuritavat ravimit. Neist 6 684 patsienti said ööpäevas 150 mg või 220 mg Pradaxa’t.

Keskses uuringus, milles uuriti kodade fibrillatsiooniga patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia vältimist, raviti kokku 12 042 patsienti dabigatraaneteksilaadi rühma. Neist 6 059 raviti dabigatraaneteksilaadi annusega 150 mg kaks korda ööpäevas, samas kui 5 983 said annuseid 110 mg kaks korda ööpäevas.

Kahes aktiivse kontrolliga SVT/PE ravi uuringus RE-COVER ja RE-COVER II kaasati dabigatraaneteksilaadi ohutuse analüüsi kokku 2553 patsienti. Kõik patsiendid said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg ööpäevas. Mõlema ravi – dabigatraaneteksilaadi ja varfariini – kõrvaltoimeid arvestatakse alates dabigatraaneteksilaadi või varfariini esmakordsest suukaudsest manustamisest pärast seda, kui parenteraalne ravi on lõpetatud (ainult suukaudse ravi periood). See hõlmab kõiki dabigatraanravi ajal esinenud kõrvaltoimeid. Kaasatud on kõik varfariinravi ajal esinenud kõrvaltoimed peale nende, mis esinesid varfariinravi ja parenteraalse ravi kattumisperioodil.

Aktiivse kontrolliga SVT/PE profülaktika uuringus RE-MEDY ja platseebokontrolliga SVT/PE sekundaarse preventsiooni profülaktika uuringus RE-SONATE raviti kokku 2114 patsienti. Kõik patsiendid said dabigatraaneteksilaadi annuseid 150 mg kaks korda ööpäevas.

Kokku umbes 9%-l patsientidest, keda raviti seoses plaanilise puusa- või põlveliigese operatsiooniga (lühiajaline ravi kestusega kuni 42 päeva), 22%-l kodade fibrillatsiooniga patsientidest, keda raviti insuldi ja süsteemse emboolia vältimiseks (pikaajaline ravi kestusega kuni 3 aastat), 14%-l patsientidest, keda raviti SVT/PE tõttu ja 15%-l patsientidest, keda raviti SVT/PE profülaktikaks, esines kõrvaltoimeid.

Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed on verejooksud, mis esinevad kokku ligikaudu 14%-l patsientidest, keda raviti lühiajaliselt seoses plaanilise puusa- või põlveliigese kirurgilise asendamisega, 16,6%-l kodade fibrillatsiooniga patsientidest, keda raviti pikaajaliselt insuldi ja süsteemse emboolia vältimiseks, ja 14,4%-l patsientidest, keda on ravitud SVT/PE tõttu. Lisaks esines verejooks 19,4%-l SVT/PE profülaktika uuringu RE-MEDY patsientidest ja 10,5%-l SVT/PE profülaktika uuringu RE-SONATE patsientidest.

Kuna neil kolmel näidustusel ravitavad patsientide rühmad ei ole võrreldavad ja veritsusjuhtumid jaotuvad mitmetele organsüsteemi klassidele (OSK), on suuremate ja igasuguste veritsuste kokkuvõtlik kirjeldus rühmitatud näidustuse järgi ning esitatud alljärgnevates tabelites 5, 6, 7, 8 ja 9.

Ehkki suuremate või raskete verejooksude esinemissagedus on kliinilistes uuringutes olnud madal, võib neid siiski esineda, ning hoolimata asukohast võivad nad põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi.

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 4 on esitatud kõrvaltoimed, mis on kindlaks tehtud primaarses VTE profülaktika uuringus pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist ja trombemboolilise insuldi profülaktika ja kodade virvendusarütmiaga patsientide SE profülaktika uuringust ning SVT/PE ravi ja SVT/PE profülaktika uuringutest. Kõrvaltoimed on liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest traditsioonist: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10);

aeg-ajalt (≥1/1 000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1 000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4: Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass /

Primaarne VTE

Insuldi ja süsteemse

SVT/PE ravi ja

Eelistatav termin

preventsioon pärast

emboolia preventsioon

SVT/PE

 

puusa- või põlveliigese

kodade

profülaktika

 

kirurgilist asendamist

fibrillatsiooniga

 

 

 

patsientidel

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

Aneemia

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

Hemoglobiini langus

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Trombotsütopeenia

Harv

Aeg-ajalt

Harv

Hematokriti langus

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Ravimülitundlikkus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Lööve

Harv

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Sügelus

Harv

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon

Harv

Harv

Harv

Angioödeem

Harv

Harv

Harv

Urtikaaria

Harv

Harv

Harv

Bronhospasm

Teadmata

Teadmata

Teadmata

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Koljusisene verejooks

Harv

Aeg-ajalt

Harv

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Hematoom

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Verejooks

Harv

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Haava veritsus

Aeg-ajalt

-

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

Ninaverejooks

Aeg-ajalt

Sage

Sage

Veriköha

Harv

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Seedetrakti häired

 

 

 

Seedetrakti verejooks

Aeg-ajalt

Sage

Sage

Kõhuvalu

Harv

Sage

Aeg-ajalt

Kõhulahtisus

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

Düspepsia

Harv

Sage

Sage

Iiveldus

Aeg-ajalt

Sage

Aeg-ajalt

Pärasoole verejooks

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Sage

Hemorroidide veritsus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Seedetrakti haavand, sh

Harv

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

söögitoru haavand

 

 

 

Gastro-ösofagiit

Harv

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Gastro-ösofageaalne

Harv

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

reflukshaigus

 

 

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Düsfaagia

Harv

Aeg-ajalt

Harv

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Ebanormaalne

Sage

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

maksafunktsioon /

 

 

 

ebanormaalne

 

 

 

maksafunktsiooni test

 

 

 

Alaniinamino-transferaasi

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

aktiivsuse tõus

 

 

 

Aspartaatamino-

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

transferaasi aktiivsuse tõus

 

 

 

Maksaensüümide aktiivsuse

 

Aeg-ajalt

Harv

Aeg-ajalt

tõus

 

 

 

 

Hüperbilirubineemia

 

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

Naha veritsus

 

Aeg-ajalt

Sage

Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

Hemartroos

 

Aeg-ajalt

Harv

Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired

 

 

 

Urogenitaaltrakti veritsus,

 

Aeg-ajalt

Sage

Sage

samuti hematuuria

 

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Süste koha veritsus

 

Harv

Harv

Harv

Kateteriseerimiskoha

 

Harv

Harv

Harv

veritsus

 

 

 

 

Verine eritis

 

Harv

-

-

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

 

 

Traumaatiline verejooks

 

Aeg-ajalt

Harv

Aeg-ajalt

Sisselõike koha veritsus

 

Harv

Harv

Harv

Protseduurijärgne

 

Aeg-ajalt

-

-

hematoom

 

 

 

 

Protseduurijärgne verejooks

 

Aeg-ajalt

-

-

Postoperatiivne aneemia

 

Harv

-

-

Protseduurijärgne eritis

 

Aeg-ajalt

-

-

Haavasekreet

 

Aeg-ajalt

-

-

Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid

 

 

Haava drenaaž

 

Harv

-

-

Protseduurijärgne drenaaž

 

Harv

-

-

Venoosse trombemboolia primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Veritsus

Tabelis 5 on esitatud patsientide arv (%), kel esines VTE preventsiooni raviperioodil kahes keskses kliinilises uuringus kõrvaltoime veritsus, vastavalt annusele.

Tabel 5: Patsientide arv (%), kel esines kõrvaltoime veritsus

 

Dabigatraaneteksilaat 150 mg

Dabigatraaneteksilaat 220 mg

Enoksapariin

 

üks kord päevas N (%)

üks kord päevas N (%)

N (%)

 

Ravitud

1 866 (100,0)

1 825 (100,0)

1 848 (100,0)

Suur veritsus

(1,3)

(1,8)

(1,5)

Igasugune

(13,8)

(13,8)

(13,4)

veritsus

 

 

 

 

 

 

Suured veritsused defineeriti RE-NOVATE ja RE-MODEL uuringutes järgmiselt:

letaalse lõppega verejooks

kliiniliselt ilmne ja oodatavast rohkem verejooks, millega kaasnes vähemalt 20 g/L (vastavalt 1,24 mmol/L) oodatavast suurem langus hemoglobiini näitajas

kliiniliselt ilmne ja oodatavast rohkem verejooks, mis vajas vähemalt 2 ühiku võrra oodatust enama erütrotsüütide massi või täisvere ülekannet

sümptomaatiline retroperitoneaalne, koljusisene, silmasisene või lülisambasisene verejooks

verejooks, mis vajas ravi lõpetamist

verejooks, mis vajas uut operatsiooni.

Objektiivset testimist vajati retroperitoneaalse verejooksu diagnoosimiseks (ultraheli või kompuutertomograafia (KT) ülesvõte) ning koljusisese ja lülisambasisese verejooksu diagnoosimiseks (KT ülesvõte või magnetresonantstomograafia).

Insuldi ja SE profülaktika (NVAF) ja vähemalt ühe riskiteguriga täiskasvanud patsientidel

Veritsus

Tabelis 6 on esitatud veritsusjuhtumid, mis on liigitatud kodade fibrillatsiooniga patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia preventsiooni testivas keskses uuringus suuremateks verejooksudeks ja igasugusteks veritsusteks.

Tabel 6: Veritsusjuhud kodade fibrillatsiooniga patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia preventsiooni korral

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

110 mg kaks korda

150 mg kaks korda

 

 

ööpäevas

ööpäevas

 

Randomiseeritud patsiendid

6 015

6 076

6 022

Suuremad verejooksud

347 (2,92%)

409 (3,40%)

426 (3,61%)

Koljusisesed verejooksud

27 (0,23%)

39 (0,32%)

91 (0,77%)

Seedetrakti verejooksud

134 (1,13%)

192 (1,60%)

128 (1,09%)

Letaalse lõppega

26 (0,22%)

30 (0,25%)

42 (0,36%)

verejooksud

 

 

 

Väiksemad verejooksud

1 566 (13,16%)

1 787 (14,85%)

1 931 (16,37%)

Igasugused veritsused

1 759 (14,78%)

1 997 (16,60%)

2 169 (18,39%)

Suuremate verejooksude määratlus pidi täitma vähemalt ühe järgnevatest kriteeriumidest: Verejooks, millega kaasnes hemoglobiini näidu vähenemine vähemalt 20 g/L võrra või mis nõudis vähemalt 2 ühiku vere või erütrotsüütide massi ülekannet.

Sümptomaatiline verejooks kriitilises piirkonnas või organis: silmasisene, koljusisene, lülisambasisene või lihasesisene koos compartment-sündroomiga (suletusrõhusündroomiga), retroperitoneaalne verejooks, liigesesisene verejooks või intraperikardiaalne verejooks.

Suuremad verejooksud klassifitseeriti eluohtlikeks, kui nad vastasid vähemalt ühele järgmistest kriteeriumidest:

Letaalse lõppega verejooks; sümptomaatiline koljusisene verejooks; hemoglobiini näidu vähenemine vähemalt 50 g/L võrra; vähemalt 4 ühiku vere või erütrotsüütide massi ülekanne; verejooksuga kaasnes hüpotensioon, mis vajas veenisiseste inotroopsete ravimite kasutamist; verejooks, mis vajas kirurgilist sekkumist.

Dabigatraaneteksilaadile 110 mg kaks korda ööpäevas või 150 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud patsientidel esines märkimisväärselt madalam eluohtlike verejooksude ja koljusiseste verejooksude risk kui varfariini puhul [p < 0,05]. Dabigatraaneteksilaadi mõlema tugevusega kaasnes ka statistiliselt oluliselt madalam üldiste veritsuste määr. Dabigatraaneteksilaadi annusele 110 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud patsientidel esines märkimisväärselt madalam suuremate verejooksude risk kui varfariini puhul (riskisuhe 0,81 [p=0,0027]). Dabigatraaneteksilaadi annusele 150 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud patsientidel esines märkimisväärselt kõrgem suuremate seedetrakti verejooksude risk kui varfariini puhul (riskisuhe 1,48 [p=0,0005]). Seda toimet täheldati eeskätt vähemalt 75 aasta vanustel patsientidel.

Dabigatraani kliiniline kasu insuldi ja süsteemse emboolia preventsiooni ja koljusisese verejooksu (ICH) riski vähendamise osas varfariiniga võrreldes säilib erinevate alamrühmade lõikes nagu nt neerukahjustus, vanus ja samaaegne ravi trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite või P-gp inhibiitoritega. Samas kui teatavatel patsientide alamrühmadel esineb antikoagulantraviga seoses suurema verejooksu riski tõus, on dabigatraaniga seotud liigne veritsusrisk tingitud seedetrakti

veritsusest, mida täheldatakse tüüpiliselt esimese 3...6 kuu jooksul pärast ravi alustamist dabigatraaneteksilaadiga.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE profülaktika täiskasvanutel (SVT/PE ravi)

Tabelis 7 on esitatud veritsusjuhud kogutud kesksetes uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi. Kogutud uuringutes olid esmased ohutuse tulemusnäitajad, milleks olid suurem verejooks, suurem või kliiniliselt oluline verejooks ja mistahes verejooks, tunduvalt madalamad kui varfariini puhul 5%-lisel nominaalsel alfa- tasemel.

Tabel 7: Veritsusjuhud uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi

 

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

Riskisuhe vs

 

150 mg kaks korda

 

 

varfariin

 

ööpäevas

 

 

(95%

 

 

 

 

 

usaldusintervall)

Ohutusanalüüsi kaasatud

 

 

 

patsiente

 

 

 

 

 

Suuremad veritsusjuhud

(1,0%)

(1,6%)

0,60 (0,36; 0,99)

Koljusisene verejooks

2 (0,1%)

4 (0,2%)

0,50 (0,09; 2,74)

Suurem seedetrakti

(0,4%)

(0,5%)

0,83 (0,36; 1,93)

verejooks

 

 

 

 

 

Eluohtlik verejooks

4 (0,2%)

6 (0,2%)

0,66 (0,19; 2,36)

Suuremad

109 (4,4%)

189 (7,7%)

0,56 (0,45; 0,71)

veritsusjuhud/kliiniliselt

 

 

 

 

 

olulised verejooksud

 

 

 

 

 

Mistahes verejooks

(14,4%)

(20,4%)

0,67 (0,59; 0,77)

Mistahes seedetrakti

(2,9%)

(2,2%)

1,27 (0,90; 1,82)

verejooks

 

 

 

 

 

Veritsusjuhud mõlema ravi puhul on arvestatud alates dabigatraaneteksilaadi või varfariini esimesest suukaudsest manustamisest pärast parenteraalse ravi lõpetamist (ainult suukaudse ravi periood). See hõlmab kõiki veritsusjuhte, mis esinesid dabigatraaneteksilaat-ravi ajal. Kaasa on arvatud kõik varfariinravi ajal esinenud veritsusjuhud, välja arvatud need, mida täheldati varfariini ja parenteraalse ravi kattumise ajal.

Suuremate veritsusjuhtude (SVJ) defineerimisel on järgitud Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu soovitusi. Veritsusjuht klassifitseeriti SVJ-na, kui see vastas vähemalt ühele järgmistest kriteeriumidest:

Letaalse lõppega verejooks.

Sümptomaatiline verejooks kriitilises piirkonnas või organis nagu koljusisene, lülisambasisene, silmasisene, retroperitoneaalne, liigesesisene, intraperikardiaalne või lihasesisene koos suletusrõhusündroomiga. Selleks, et verejooksu kriitilises piirkonnas või organis klassifitseerida SVJ-na, pidi sellega kaasnema sümptomaatiline kliiniline pilt.

Verejooks, mis põhjustas hemoglobiini taseme langust 20 g/l (1,24 mmol/l) või rohkem või nõudis vähemalt 2 ühiku täisvere või erütrotsüütide ülekannet.

Tabelis 8 on esitatud veritsusjuhud keskses uuringus RE-MEDY, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktikat. Mõnesid veritsusjuhte (suuremad verejooksud (SVJ)/kliiniliselt olulised verejooksud (KOVJ); mistahes verejooksud) esines nominaalsel 5%-lisel alfa-tasemel dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel tunduvalt harvemini kui varfariini saanutel.

Tabel 8: Veritsusjuhud uuringus RE-MEDY, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktikat

 

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

Riskisuhe vs

 

150 mg kaks korda

 

 

varfariin

 

ööpäevas

 

 

(95%

 

 

 

 

 

usaldusintervall)

Ravitud patsiente

 

 

 

Suuremad veritsusjuhud

(0,9%)

(1,8%)

0,54 (0,25; 1,16)

Koljusisene

2 (0,1%)

4 (0,3%)

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

 

 

Suurem seedetrakti

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

 

 

Eluohtlik verejooks

1 (0,1%)

3 (0,2%)

Mittearvutatav*

Suuremad

(5,6%)

(10,2%)

0,55 ( 0,41; 0,72)

veritsusjuhud/kliiniliselt

 

 

 

 

 

olulised verejooksud

 

 

 

 

 

Mistahes verejooks

(19,4%)

(26,2%)

0,71 (0,61; 0,83)

 

 

 

 

 

 

Mistahes seedetrakti

(3,1%)

(2,2%)

1,39 (0,87; 2,20)

verejooksud

 

 

 

 

 

*RS mittehinnatav, kuna kummaski kohordis/ravirühmas ei esinenud ühtki juhtu.

SVJ-de defineerimisel on järgitud Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu soovitusi, nagu kirjeldatud uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II.

Tabelis 9 on esitatud veritsusjuhud keskses uuringus RE-SONATE, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktikat. SVJ-de/KOVJ-de kombinatsiooni määr ja mistahes verejooksude määr oli platseebot saanud patsientidel nominaalsel 5%-lisel alfa-tasemel oluliselt madalam kui dabigatraaneteksilaati saanutel.

Tabel 9: Veritsusjuhud uuringus RE-SONATE, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktikat

 

Dabigatraaneteksilaat

Platseebo

Riskisuhe vs

 

150 mg kaks korda

 

platseebo (95%

 

ööpäevas

 

usaldusintervall)

 

 

 

 

Ravitud patsiente

 

Suuremad veritsusjuhud

(0,3%)

Mittearvutatav*

Koljusisene

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

Suurem seedetrakti

2 (0,3%)

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

Eluohtlikud

Mittearvutatav*

verejooksud

 

 

 

Suuremad

36 (5,3%)

13 (2,0%)

2,69 (1,43; 5,07)

veritsusjuhud/kliiniliselt

 

 

 

olulised verejooksud

 

 

 

Mistahes verejooks

72 (10,5%)

40 (6,1%)

1,77 (1,20; 2,61)

Mistahes

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46; 12,27)

seedetrakti

 

 

 

verejooksud

 

 

 

*RS mittehinnatav, kuna kummaski ravirühmas ei esinenud ühtki juhtu.

SVJ-de defineerimisel on järgitud Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu soovitusi, nagu kirjeldatud RE-COVER ja RE-COVER II uuringutes.

Müokardiinfarkt

Insuldi ja SE profülaktika mitte-valvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) ja vähemalt ühe riskifaktoriga täiskasvanud patsientidel (SPAF)

RE-LY uuringu võrdluses aastane müokardiinfarkti määr tõusis 0,64% (varfariin) - 0,82% (dabigatraaneteksilaat 110 mg kaks korda päevas) / 0,81% (dabigatraaneteksilaat 150 mg kaks korda päevas) (vt lõik 5.1).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE (SVT/PE) profülaktika täiskasvanutel

Kolmes aktiivse kontrolliga uuringus registreeriti suuremat MI määra patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati, kui neil, kes said varfariini: 0,4% vs 0,2% lühiajalistes RE-COVER ja RECOVER II uuringutes ning 0,8% vs 0,1% pikaajalises RE-MEDY uuringus. MI määra suurenemine selles uuringus oli statistiliselt oluline (p=0,022).

RE-SONATE uuringus, milles võrreldi dabigatraaneteksilaati platseeboga, oli MI määr dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel 0,1% ja platseebot saanud patsientidel 0,2% (vt lõik 4.4).

Lapsed (SVT/PE)

Kliinilises uuringus 1160.88 said 9 teismelist (vanuses 12...< 18 aasta) esmase VTE diagnoosiga patsienti dabigatraaneteksilaadi algannuse 1,71 (± 10%) mg/kehakaalu kg. Dabigatraani kontsentratsioonidel põhinevalt, mis määrati vedeldatud trombiini aja testi ja kliinilise hinnangu alusel, kohandati annus dabigatraaneteksilaadi sihtannuseni 2,14 (± 10%) mg/kehakaalu kg. Ravi ajal esinesid 2 patsiendil (22,1%) kerged raviga seotud kõrvaltoimed (gastroösofageaalne refluks / kõhuvalu; ebamugavustunne kõhus) ning 1 patsiendil (11,1%) esines raviga mitteseotud raske kõrvaltoime (jala VTE retsidiiv) ravijärgsel perioodil > 3 päeva pärast dabigatraaneteksilaadi ärajätmist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovituslikest suuremate dabigatraaneteksilaadi annuste manustamine põhjustab patsiendil suuremat verejooksude ohtu.

Üleannustamise kahtlusel võivad koagulatsioonitestid aidata veritsusriski kindlaks määrata (vt lõike 4.4 ja 5.1). Kalibreeritud kvantitatiivne dTT test või korduvad dTT mõõtmised võimaldavad ennustada aega kuni teatavate dabigatraani kontsentratsioonide saabumiseni (vt lõik 5.1) – ka siis, kui on alustatud täiendavate meetmete nt dialüüsi kasutamist.

Liigne antikoagulatsioon võib vajada Pradaxa-ravi katkestamist. Hemorraagiliste tüsistuste puhul tuleb ravi lõpetada ja verejooksu asukohta uurida. Kuna dabigatraan eritub eeskätt neerude kaudu, tuleb tagada piisav diurees. Olenevalt kliinilisest situatsioonist, tuleb rakendada sobivat toetusravi nagu kirurgiline hemostaas ja veremahu asendamine.

Olukordadeks, kus on vajalik Pradaxa hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab), mis on Pradaxa farmakodünaamilise toime antagonist (vt lõik 4.4).

Kaalutleda võib hüübimisfaktorite kontsentraatide (aktiveeritud või aktiveerimata) või rekombinantse VIIa faktori kasutamist. On mõned eksperimentaalsed tõendid, mis toetavad nende ravimite rolli dabigatraani antikoagulatiivse toime pööramises, kuid nende kasulikkust kliinilises olukorras ei ole

veel tõestatud. Pärast soovitatud hüübimisfaktorite kontsentraatide manustamist võivad hüübivustestid muutuda mitteusaldusväärseteks. Nende testide tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik. Samuti tuleb kaalutleda trombotsüütide kontsentraatide manustamise vajadust sellistel juhtudel, kus esineb trombotsütopeenia või on kasutatud pika toimega trombolüütikume. Kogu sümptomaatilist ravi tuleb teostada vastavalt arsti otsusele.

Kohalikust kättesaadavusest olenevalt tuleks suuremate verejooksude puhul kaalutleda hüübivusspetsialistiga konsulteerimist.

Kuna dabigatraani valguseonduvus on väike, on ta dialüüsitav. Kliinilistest uuringutest on saadud vähe kliinilist kogemust, mis näitaks selle lähenemise kasulikkust (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootilised, otsesed trombiini inhibiitorid, ATC-kood: B01AE07.

Toimemehhanism

Dabigatraaneteksilaat on madalmolekulaarne eelravim, millel puudub farmakoloogiline toime. Pärast suukaudset manustamist imendub dabigatraaneteksilaat kiiresti ja konverteeritakse esteraas- katalüseeritud hüdrolüüsi kaudu vereplasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on tugev, konkureeriv ja pöörduv otsene trombiini inhibiitor ning on põhiline toimeaine plasmas.

Kuna trombiin (seriiniproteaas) võimaldab vere hüübimisprotsessis fibrinogeeni muundumist fibriiniks, takistab tema inhibeerimine trombide teket. Dabigatraan inhibeerib ka vaba trombiini, fibriiniga seotud trombiini ja trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

In vivo ja ex vivo loomuuringud on tõestanud tromboosi erinevates loommudelites antitrombootilist efektiivsust ning hüübimisvastast toimet pärast dabigatraani veenisisest ja pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist.

Dabigatraani plasmakontsentratsiooni ja antikoagulatiivse toime tugevuse vahel on II faasi uuringute põhjal selge korrelatsioon. Dabigatraan pikendab trombiiniaega (TT), ECT-d ja aPTT-d.

Kalibreeritud kvantitatiivne lahjendatud TT (dTT) test annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni hinnangu, mida saab võrrelda ootuspäraste dabigatraani plasmakontsentratsioonidega. Kui kalibreeritud dTT test annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni tulemuseks kvantifikatsiooni piiril või alla selle oleva väärtuse, tuleks kaaluda täiendava hüübivustesti, nagu TT, ECT või aPTT teostamist.

ECT võib anda vahetute trombiini inhibiitorite aktiivsuse otsese mõõtme.

aPTT test on laialdaselt kättesaadav ja osutab ligikaudselt dabigatraaniga saavutatud antikoagulatsiooni intensiivsusele. Siiski on aPTT testil piiratud tundlikkus ning see ei sobi antikoagulatiivse toime täpseks kvantifitseerimiseks, eriti dabigatraani kõrgete plasmakontsentratsioonide korral. Ehkki kõrgeid aPTT väärtusi tuleb tõlgendada ettevaatusega, näitab kõrge aPTT väärtus, et patsiendil on avaldunud ravimi antikoagulatiivne toime.

Üldiselt saab oletada, et need antikoagulatiivse aktiivsuse mõõtmed võivad kajastada dabigatraani kontsentratsioone ning anda juhiseid veritsusriski hindamiseks, st et dabigatraani minimaalsete tasemete või koagulatsioonitesti nagu aPTT, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni puhul (aPTT läviväärtusi vt lõik 4.4, tabel 2), 90-nda protsentiili ületamine on arvatavasti seotud kõrgema veritsusriskiga.

Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas, ECT-d ei mõõdetud.

Venoosse trombemboolia primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias (VTEpp ortopeedilises kirurgias)

Dabigatraani tasakaaluseisundi (3 päeva pärast) maksimaalne kontsentratsioon (geomeetriline keskmine) plasmas, mõõdetuna umbes 2 tundi pärast 220 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist, oli 70,8 ng/mL, 80...460 ng/mL piirides (25...75 protsentiili vahemikus). Dabigatraani minimaalne kontsentratsioon (geomeetriline keskmine), mõõdetuna annustevahelise intervalli lõpus (s.o. 24 tundi pärast 220 mg dabigatraani annust), oli keskmiselt 22,0 ng/mL, 13,0...35,7 ng/mL piirides (25...75 protsentiili vahemikus).

Sihtotstarbelises uuringus, mis viidi läbi üksnes mõõduka neerukahjustusega patsientidega (kreatiniini kliirens, CrCL 30...50 ml/min), kes said raviks dabigatraaneteksilaati 150 mg üks kord ööpäevas, oli dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna annustamisintervalli lõpus, keskmiselt 47,5 ng/ml, vahemikus 29,6...72,2 ng/ml (25...75 protsentiili vahemikus).

Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas,

oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil 67 ng/mL, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmist annust) (vt lõigud 4.4 ja 4.9),

aPTT 90. protsentiil minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmist annust) oli 51 sekundit, mis on 1,3-kordne normi ülemine piir.

Insuldi ja süsteemse emboolia (SE) vältimine täiskasvanud, NVAF patsientidel, kel esineb vähemalt üks järgmistest riskifaktoritest (SPAF)

Dabigatraani tasakaaluseisundi geomeetriliselt keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas, mõõdetuna umbes 2 tundi pärast 150 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist kaks korda ööpäevas, oli 175 ng/mL, vahemikus 117...275 ng/mL (25...75 protsentiili vahemikus). Dabigatraani geomeetriliselt keskmine minimaalne kontsentratsioon, mõõdetuna langenud kontsentratsiooni ajal hommikul, annustevahelise intervalli lõpus (st 12 tundi pärast dabigatraani õhtust 150 mg annust), oli keskmiselt 91,0 ng/mL, vahemikus 61,0...143 ng/mL (25...75 protsentiili vahemikus).

NVAF patsientidel, keda raviti insuldi ja süsteemse emboolia (SE) preventsiooni näidustusel annusega 150 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas,

oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmist annust), umbes 200 ng/mL,

minimaalse kontsentratsiooni (10...16 tundi pärast eelmist annust) ECT tõusis ligikaudu 3- kordse normi ülemise piirini, mis vihjab ECT 103-sekundilise pikenemise puhul täheldatud 90. protsentiilile,

aPTT suhtarv üle normi 2-kordse ülemise piiri (aPTT pikenemine umbes 80 sekundit), mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmist annust), kajastab vaatluste 90-ndat protsentiili.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE (SVT/PE) profülaktika täiskasvanutel

Patsientidel, kes said SVT ja PE raviks 150 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas, oli dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna 10...16 tundi pärast manustamist, annustamisintervalli lõpus (st 12 tundi pärast dabigatraani õhtust annust 150 mg), 59,7 ng/ml, vahemikus 38,6...94,5 ng/ml (25...75 protsentiili vahemikus). SVT ja PE ravis dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas

oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil, mõõdetuna minimaalsel tasemel (10...16 tundi pärast eelmist manustamist), umbes 146 ng/ml,

tõusis ECT (ekariin-hüübivusaeg) minimaalse taseme korral (10...16 tundi pärast eelmist manustamist) ligikaudu 2,3-korda, võrreldes algväärtusega, mis osutab täheldatud 90. protsentiilile ECT 74-sekundilise pikenemise osas,

oli aPTT 90. protsentiil minimaalsel tasemel (10...16 tundi pärast eelmist manustamist) 62 sekundit, mis oleks 1,8-kordne algväärtus.

Patsientide kohta, keda raviti SVT ja PE retsidiivi profülaktikaks dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas, farmakokineetilised andmed puuduvad.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Etniline päritolu

Kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi europiidsete, afro-ameerika, hispaania, jaapani või hiina patsientide seas ei täheldatud.

Suure liigese asendusoperatsiooni järgse venoosse tromboemboolia (VTE) profülaktika kliinilised uuringud

Kahes suuremahulises randomiseeritud paralleelgruppidega topeltpimedas annust kinnitavas uuringus said patsiendid, kel sooritati valikuliselt suurem ortopeediline operatsioon (üks seoses põlveliigese vahetuse ja teine puusaliigese vahetusega), Pradaxa’t 75 mg või 110 mg 1...4 tunni jooksul pärast operatsiooni ning seejärel 150 mg või 220 mg üks kord ööpäevas, mis kindlustas hemostaasi, või enoksapariini 40 mg operatsioonieelsel päeval ning operatsioonijärgselt iga päev. RE-MODEL uuringus (põlveliigese vahetus) kestis ravi 6...10 päeva ja RE-NOVATE uuringus (puusaliigese vahetus) 28...35 päeva. Kokku raviti vastavalt 2 076 (põlveliigese vahetus) ja 3 494 (puusaliigese vahetus) patsienti.

Mõlema uuringu esmaseks kombineeritud tulemusnäitajaks oli kõigi VTE-te (sh kopsuemboolia, proksimaalne ja distaalne süvaveenide tromboos, vaatamata sellele, kas kaasnesid sümptomid või see tuvastati vaid rutiinse venograafia abil) arv koos üldsuremusega. Suurte VTE-te (sh kopsuemboolia ja proksimaalne süvaveenide tromboos, vaatamata sellele, kas kaasnesid sümptomid või see tuvastati vaid rutiinse venograafia abil) arv koos VTE-st tingitud suremusega oli sekundaarne kombineeritud tulemusnäitaja, millele omistatakse suuremat kliinilist tähtsust.

Mõlema uuringu tulemused näitasid, et Pradaxa 220 mg ja 150 mg antitrombootiline toime ei jäänud kõigist VTE-test tingitud suremuse ja üldsuremuse osas statistiliselt alla enoksapariinile. Suurte VTE- te ja VTE-st tingitud suremuse esinemissageduse punkthinnang 150 mg annuse puhul oli veidi halvem kui enoksapariinil (tabel 10). Paremaid tulemusi täheldati 220 mg annuse puhul, kus suurte VTE-te punkthinnang oli veidi parem kui enoksapariinil (tabel 10).

Kliinilised uuringud on läbi viidud patsiendipopulatsioonil keskmise vanusega >65 aasta.

3. faasi kliinilistes uuringutes ei täheldatud efektiivsuse ja ohutuse osas mingeid meeste- ja naistevahelisi erinevusi.

RE-MODEL ja RE-NOVATE uuringutes uuritud patsiendipopulatsioonist (5539 ravitud patsienti) põdes 51% kaasuvat hüpertooniatõbe, 9% südame isheemiatõbe, 9% diabeeti ja 20%-l oli anamneesis venoosne puudulikkus. Neist haigustest mitte ükski ei ilmutanud mingit mõju dabigatraani toimetele VTE profülaktika või veritsuste osas.

Suurte VTE-te ja VTE-test tingitud suremuse (sekundaarne tulemusnäitaja) andmed olid esmase tulemusnäitaja andmete suhtes homogeensed ning need on näidatud tabelis 10.

Andmed kõigi VTE-te ja üldsuremuse (esmane tulemusnäitaja) kohta on esitatud tabelis 11.

Andmed määratletud suurte verejooksude esinemise kohta on esitatud allpool tabelis 12

Tabel 10: Suuremate VTE-te ja VTE-test tingitud suremuse analüüs RE-MODEL ja RE-NOVATE ortopeediliste operatsioonide uuringute raviperioodi jooksul

Uuring

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Enoksapariin

 

220 mg üks kord

150 mg üks kord

40 mg

 

ööpäevas

ööpäevas

 

RE-NOVATE (puus)

 

 

 

N

Juhtumeid (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Riski erinevus vs. enoksapariin (%)

-0,8

0,4

 

95% CI

-2,5; 0,8

-1,5; 2,2

 

RE-MODEL (põlv)

 

 

 

N

Juhtumeid (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Riski suhtarv enoksapariiniga

0,73

1,08

 

võrreldes

 

 

 

95% CI

0,36; 1,47

0,58; 2,01

 

Tabel 11: RE-NOVATE ja RE-MODEL ortopeedilise kirurgia uuringutes raviperioodi jooksul tuvastatud kõigi VTE-te ja üldsuremuse analüüs

Uuring

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Enoksapariin

 

220 mg üks kord

150 mg üks kord

40 mg

 

ööpäevas

ööpäevas

 

RE-NOVATE (puus)

 

 

 

N

Esinemissagedused (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Riski suhtarv enoksapariini puhul

0,9

1,28

 

95% CI

(0,63; 1,29)

(0,93; 1,78)

 

RE-MODEL (põlv)

 

 

 

N

Esinemissagedus (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Riski suhtarv enoksapariini puhul

0,97

1,07

 

95% CI

(0,82; 1,13)

(0,92; 1,25)

 

Tabel 12: Suuremad verejooksud ravi ajal nii RE-MODEL kui RE-NOVATE uuringus

 

Uuring

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Enoksapariin

 

220 mg üks kord

150 mg üks kord

40 mg

 

ööpäevas

ööpäevas

 

RE-NOVATE (puus)

 

 

 

Ravitud patsientide arv

 

 

 

 

Suurte verejooksude arv (%)

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

RE-MODEL (põlv)

 

 

 

Ravitud patsientide arv

Suurte verejooksude arv (%)

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)

Insuldi ja süsteemse emboolia vältimine täiskasvanud, NVAF patsientidel, kel esineb vähemalt üks järgmistest riskifaktoritest

Dabigatraaneteksilaadi efektiivsuse kliiniline tõestus on saadud RE-LY uuringust (Randomized Evaluation of Long-term antikoagulant therapy / Pikaajalise antikoagulantravi randomiseeritud hindamine), mis oli multitsentriline, multinatsionaalne, randomiseeritud paralleelgruppide uuring dabigatraaneteksilaadi kahesuguste pimeannustega (110 mg ja 150 mg kaks korda ööpäevas), mida võrreldi avalike varfariini annustega kodade fibrillatsiooniga ning insuldi ja süsteemse emboolia mõõduka või kõrge riskiga patsientidel. Selle uuringu esmaseks eesmärgiks oli välja selgitada, kas dabigatraaneteksilaat ei ole insuldi ja süsteemse emboolia koondtagajärje esinemissageduse vähendamises varfariinist halvem. Samuti analüüsiti statistilist paremust.

RE-LY uuringus randomiseeriti dabigatraaneteksilaadile kokku 18 113 patsienti, kelle keskmine vanus oli 71,5 aastat ja keskmine CHAD2 skoor 2,1. Patsientide populatsioonis oli 64% mehi, 70% europiidseid ja 16% aasialasi. Varfariinile randomiseeritud patsientidel oli keskmine ajaprotsent terapeutilise annuse saavutamiseni (TTR) (INR 2...3) 64,4% (keskmine TTR 67%).

RE-LY uuringust nähtus, et dabigatraaneteksilaat annusena 110 mg kaks korda ööpäevas ei ole halvem varfariinist insuldi ja süsteemse emboolia preventsioonis kodade fibrillatsiooniga patsientidel ning vähendab ICH, üldise verejooksu ja suuremate verejooksude riski. Annus 150 mg kaks korda ööpäevas vähendab varfariiniga võrreldes märkimisväärselt isheemilise ja hemorraagilise insuldi, vaskulaarse surma, ICH ja üldist verejooksu riski. Suuremate verejooksude määrad selle annuse puhul olid võrreldavad varfariiniga. Müokardiinfarktide arv tõusis vähesel määral dabigatraaneteksilaadi annustega 110 mg kaks korda ööpäevas ja 150 mg kaks korda ööpäevas võrreldes varfariiniga (usaldusintervall 1,29;p00,0929 ja vastavalt 1,27; p=0,1240). INR täpsemal jälgimisel dagigatraaneteksilaadi eelis varfariini ees vähenes.

Tabelites 13...15 näidatakse võtmetulemuste detaile üleüldises populatsioonis:

Tabel 13: RE-LY uuringu perioodil insuldi või süsteemse emboolia esmakordse esinemise (esmane tulemusnäitaja) analüüs

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

110 mg kaks korda ööpäevas

150 mg kaks korda ööpäevas

 

Randomiseeritud

6 015

6 076

6 022

patsiendid

 

 

 

Insult ja/või süsteemne

 

 

 

emboolia

 

 

 

Esinemissagedus (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

 

 

 

(1,72)

Riskisuhe varfariinisse

0,89 (0,73; 1,09)

0,65 (0,52; 0,81)

 

(95% CI)

 

 

 

p väärtuse paremus

p = 0,2721

p = 0,0001

 

% osutab aastasele juhtumite määrale

Tabel 14: RE-LY uuringu perioodil isheemilise või hemorraagilise insuldi esmakordse esinemise analüüs

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

110 mg kaks korda

150 mg kaks korda ööpäevas

 

 

ööpäevas

 

 

Randomiseeritud patsiendid

6 015

6 076

6 022

Insult

 

 

 

Esinemissagedus (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

 

 

 

(1,59)

Riskisuhe vs varfariin

0,91 (0,74; 1,12)

0,64 (0,51; 0,81)

 

(95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,3553

0,0001

 

Süsteemne emboolia

 

 

 

Esinemissagedus (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

Riskisuhe vs varfariin

0,71 (0,37; 1,38)

0,61 (0,30; 1,21)

 

(95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,3099

0,1582

 

Isheemiline insult

 

 

 

Esinemissagedus (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

 

 

 

(1,14)

Riskisuhe vs varfariin

1,13 (0,89; 1,42)

0,75 (0,59; 0,98)

 

(95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,3138

0,0351

 

Hemorragiline insult

 

 

 

Esinemissagedus (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

Riskisuhe vs varfariin

0,31 (0,17; 0,56)

0,26 (0,14; 0,49)

 

(95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,0001

<0,0001

 

% osutab aastasele juhtumite

määrale

 

 

Tabel 15: Üldelulemuse ja kardiovaskulaarse elulemuse analüüs RE-LY uuringu perioodil

 

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

110 mg kaks korda

150 mg kaks korda ööpäevas

 

 

ööpäevas

 

 

Randomiseeritud patsiendid

6 015

6 076

6 022

Üldsuremus

 

 

 

Esinemissagedus (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

 

 

 

(4,13)

Riskisuhe vs varfariin

0,91 (0,80; 1,03)

0,88 (0,77; 1,00)

 

(95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,1308

0,0517

 

Vaskulaarne suremus

 

 

 

Esinemissagedus (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

 

 

 

(2,69)

Riskisuhe vs varfariin

0,90 (0,77; 1,06)

0,85 (0,72; 0,99)

 

(95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,2081

0,0430

 

% osutab aastasele juhtumite määrale

Tabelites 16…18 näidatakse primaarse efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitaja andmeid olulistes patsientide alamrühmades:

Esmase tulemusnäitaja insuldi ja süsteemse emboolia osas ei selgunud ühtki alamrühma (st vanus, kehakaal, sugu, neerufunktsioon, etniline kuuluvus jms), kel oleks varfariiniga võrreldes erinev riskisuhe.

Tabel 16: Insuldi/süsteemse emboolia riskisuhe ja 95% CI alamrühmade kaupa

Tulemusnäitaja

Dabigatraaneteksilaat 110 mg

Dabigatraaneteksilaat 150 mg kaks

 

kaks korda ööpäevas vs varfariin

korda ööpäevas vs varfariin

Vanus (aastad)

 

 

< 65

1,10 (0,64; 1,87)

0,51 (0,26; 0,98)

65 ≤ ja < 75

0,86 (0,62; 1,19)

0,67 (0,47; 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66; 1,17)

0,68 (0,50; 0,92)

≥ 80

0,68 (0,44; 1,05)

0,67 (0,44; 1,02)

CrCL(mL/min)

 

 

30 ≤ ja < 50

0,89 (0,61; 1,31)

0,48 (0,31; 0,76)

50≤ ja < 80

0,91 (0,68; 1,20)

0,65 (0,47; 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51; 1,282

0,69 (0,43; 1,12)

Ohutuse esmase tulemusnäitaja suuremate verejooksude osas esines koostoime ravitoime ja vanuse vahel. Dabigatraani suhteline veritsusrisk varfariiniga võrreldes suurenes kõrgema vanuse korral. Suhteline risk oli kõige kõrgem vähemalt 75 aasta vanustel patsientidel. Trombolüütikumide ASH või klopidogreeli samaaegne kasutamine ligikaudu kahekordistab suurte verejooksude määrasid nii dabigatraaneteksilaadi kui varfariini puhul. Puudus oluline koostoime ravitoimete ning neerufunktsiooni ja CHAD2 skoori vahel.

Tabel 17: Suuremate verejooksude riskisuhe ja 95% CI alamrühmade järgi

Tulemusnäitaja

Dabigatraaneteksilaat 110 mg

Dabigatraaneteksilaat 150 mg kaks

 

kaks korda ööpäevas vs varfariin

korda ööpäevas vs varfariin

Vanus (aastad)

 

 

< 65

0,32 (0,18; 0,57)

0,35 (0,20; 0,61)

65 ≤ ja < 75

0,71 (0,56; 0,89)

0,82 (0,66; 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84; 1,23)

1,19 (0,99; 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86; 1,51)

1,35 (1,03; 1,76)

CrCL(mL/min)

 

 

30 ≤ ja < 50

1,02 (0,79; 1,32)

0,94 (0,73; 1,22)

50≤ ja < 80

0,75 (0,61; 0,92)

0,90 (0,74; 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43; 0,82)

0,87 (0,65; 1,17)

ASH kasutamine

0,84 (0,69; 1,03)

0,97 (0,79; 1,18)

Klopidogreeli

0,89 (0,55; 1,45)

0,92 (0,57; 1,48)

kasutamine

 

 

RELY-ABLE (pikaajaline mitmekeskuseline dabigatraanravi jätku-uuring kodade virvendusarütmiaga patsientidel, lõpetasid RE-LY uuringu)

RE-LY jätku-uuring (RELY-ABLE) pakkus täiendavat ohutusteavet patsientide kohordi kohta, kes jätkasid dabigatraaneteksilaadi samasuguse annuse võtmist, nagu neile määrati RE-LY uuringus. Patsiendid olid RELY-ABLE uuringuks sobivad, kui nad ei olnud RE-LY uuringu viimase visiidi ajaks uuringuravimi kasutamist püsivalt lõpetanud. Registreeritud patsiendid jätkasid samasuguse topeltpimeda dabigatraaneteksilaadi annuse võtmist, nagu neile oli randomiseeritult määratud RE-LY uuringus, kuni 43-kuulise jälgimisperioodi jooksul pärast RE-LY’d (keskmine RE-LY jälgimisperiood + RELY-ABLE kokku 4,5 aastat). Kaasati 5897 patsienti, kellest 49% oli esialgselt RE-LY’s randomiseeritult määratud dabigatraaneteksilaati saama, ja 86% oli RELY-ABLE jaoks sobivaid patsiente.

Täiendava 2,5-aastase ravi jooksul RELY-ABLE’is, maksimaalse ekspositsiooniajaga üle 6 aasta (RE- LY + RELY-ABLE koguekspositsioon), leidis kinnitust dabigatraaneteksilaadi mõlema testannuse 110 mg 2 korda ööpäevas ja 150 mg 2 korda ööpäevas pikaajaline ohutusprofiil. Mingeid uusi ohutusleide ei täheldatud.

Lõpptulemuste määrad, sh suured verejooksud ja muud veritsusjuhud, olid kooskõlas RE-LY’s täheldatuga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Pradaxa uuringutulemused kõigi pediaatrilise populatsiooni alamgruppide kohta trombembooliate preventsiooniks kinnitatud näidustuste puhul (kasutamine lastel vt lõik 4.2).

Etniline päritolu (SPAF)

Europiidsete, afro-ameerika, latiino, jaapani ega hiina patsientide vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (SVT/PE ravi)

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi täiskasvanutel (SVT/PE ravi)

Kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmadega replikatsiooniuuringus RE-COVER ja RE-COVER II uuriti efektiivsust ja ohutust. Neis uuringutes võrreldi dabigatraaneteksilaati (150 mg 2 korda ööpäevas) ja varfariini (siht-INR 2,0...3,0) ägeda SVT ja/või PE patsientidel. Nende uuringute esmaseks eesmärgiks oli kindlaks teha, kas dabigatraaneteksilaat ei ole varfariinist halvem esmase tulemusnäitaja esinemissageduse vähendamises. Esmaseks tulemusnäitajaks oli sümptomaatiliste SVT ja/või PE retsidiivide ja nendega seotud surmade ühendarv 6-kuulise raviperioodi jooksul.

Kokku 5153 patsienti randomiseeriti ja 5107 raviti summeeritud RE-COVER ja RE-COVER II uuringutes.

Ravi kestus dabigatraani fikseeritud annusega oli 174,0 päeva ilma hüübivuse jälgimiseta. Varfariinile randomiseeritud patsientidel oli mediaanaeg terapeutilises annusevahemikus (INR 2,0...3,0) 60,6%.

Uuringud näitasid, et ravi dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas ei olnud halvem kui varfariinravi (samaväärsuspiir uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II: 3,6 riskierinevuse osas ja 2,75 riskisuhte osas).

Tabel 18: Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT ja/või PE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni summeeritud uuringutes RE-COVER ja RECOVER II

 

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

150 mg kaks korda ööpäevas

 

 

Ravitud patsiente

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja VTE-

68 ( 2,7%)

62 ( 2,4%)

tekkeline surm

 

 

Riskisuhe vs varfariin

1,09

 

(95% usaldusintervall)

(0,77; 1,54)

 

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

 

 

 

 

 

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja surm

109 (4,3%)

104 (4,1%)

muul põhjusel

 

 

95% usaldusintervall

3,52; 5,13

3,34; 4,91

Sümptomaatiline SVT

45 (1,8%)

39 (1,5%)

95% usaldusintervall

1,29; 2,35

1,09; 2,08

Sümptomaatiline KT

27 (1,1%)

26 (1,0%)

95% usaldusintervall

0,70; 1,54

0,67; 1,49

VTE-tekkelised surmad

4 (0,2%)

3 (0,1%)

95% usaldusintervall

0,04; 0,40

0,02; 0,34

Muul põhjusel surmad

51 (2,0%)

52 (2,0%)

95% usaldusintervall

1,49; 2,62

1,52; 2,66

Etniline päritolu (SVT/PE ravi)

Europiidsete, afro-ameerika, latiino, jaapani ega hiina patsientide vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Lapsed (SVT/PE ravi)

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pradaxa-ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta SVT/PE ravi uuringus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Avatud ohutus- ja taluvusuuringus 9 stabiilses seisundis noorukiga (12...<18 aasta) hinnati dabigatraaneteksilaadi, mida manustati 2 korda ööpäevas kolmel järjestikusel päeval (kokku 6 annust) standardse antikoagulantravi lõpus, farmakokineetikat ja farmakodünaamikat. Kõik patsiendid said suukaudse algannuse 1,71 (± 10%) mg/kg dabigatraaneteksilaati (80% täiskasvanu annusest

150 mg/70 kg korrigeeritud patsiendi kehakaaluga). Dabigatraani kontsentratsioonidel ja kliinilisel hinnangul põhinevalt modifitseeriti annus järgnevalt sihtannuseks 2,14 (± 10%) mg kg dabigatraaneteksilaati (100% täiskasvanu annus korrigeeritud patsiendi kehakaaluga). Sellel väikesel noorukite hulgal olid dabigatraaneteksilaadi kapslid näiliselt talutavad, kusjuures esines ainult kolm kerget ja mööduvat seedetrakti kõrvaltoimet, mida täheldati kahel patsiendil. Vastavalt suhteliselt vähesele tsirkuleeriva aine kogusele oli hüübivus 72 tunni pärast (oletatav minimaalne tase tasakaaluseisundis või tasakaaluseisundi lähedal) ainult veidi pikenenud – maksimaalne aPTT 1,60- kordne, ECT 1,86-kordne ja Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36-kordne. 72 tunni pärast täheldatud dabigatraani plasmakontsentratsioonid olid suhteliselt madalad, vahemikus 32,9 ng/ml ja 97,2 ng/ml

lõplike annuste 100...150 mg puhul (geomeetriliselt keskmise (gMean) annusega normaliseeritud totaalne dabigatraani plasmakontsentratsioon 0,493 ng/ml/mg).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (SVT/PE profülaktika)

Retsidiveeruva süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktika täiskasvanutel (SVT/PE profülaktika)

Eelnevalt antikoagulantravi saanud patsientidega viidi läbi kaks randomiseeritud paralleelrühmadega topeltpimedat uuringut. Varfariiniga kontrollitud uuringusse RE-MEDY lülitati patsiendid, keda oli juba ravitud 3...12 kuu jooksul ning kes vajasid täiendavat antikoagulatiivset ravi, ning platseebokontrolliga uuringusse RE-SONATE lülitati patsiendid, keda oli juba 6...18 kuu jooksul ravitud K-vitamiini inhibiitoritega.

RE-MEDY eesmärgiks oli võrrelda suukaudse dabigatraaneteksilaadi (150 mg kaks korda ööpäevas) ohutust ja efektiivsust varfariiniga (siht-INR 2,0...3,0) retsidiveeruva sümptomaatilise SVT ja/või PE pikaajalises ravis ja profülaktikas. Kokku randomiseeriti 2866 patsienti ning raviti 2856 patsienti. Ravi dabigatraaneteksilaadiga kestis 6...36 kuud (mediaan 534,0 päeva). Varfariinile randomiseeritud patsientidel oli mediaanaeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0...3,0) 64,9%.

RE-MEDY näitas, et ravi dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas ei olnud halvem varfariinist (samaväärsuspiir: 2,85 riskisuhte ja 2,8 riskierinevuse osas).

Tabel 19: RE-MEDY uuringu esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT ja/või PE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni

 

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

150 mg kaks korda ööpäevas

 

 

 

 

 

 

 

Ravitud patsiente

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja VTE-

26 (1,8%)

18 (1,3%)

tekkeline surm

 

 

Riskisuhe vs varfariin (95% usaldusintervall)

1,44

 

 

(0,78; 2,64)

 

Samaväärsuspiir

2,85

 

Haigusjuhuga patsiente 18 kuu pärast

Kumulatiivne risk 18 kuu pärast (%)

1,7

1,4

Riski erinevus vs varfariin (%)

0,4

 

 

 

 

95% usaldusintervall

 

 

Samaväärsuspiir

2,8

 

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

 

 

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja muul

42 (2,9%)

36 (2,5%)

põhjusel surmad

 

 

95% usaldusintervall

2,12; 3,95

1,77; 3,48

Sümptomaatiline SVT

17 (1,2%)

13 (0,9%)

95% usaldusintervall

0,69; 1,90

0,49; 1,55

Sümptomaatiline KT

10 (0,7%)

5 (0,4%)

95% usaldusintervall

0,34; 1,28

0,11; 0,82

VTE-tekkelised surmad

1 (0,1%)

1 (0,1%)

95% usaldusintervall

0,00; 0,39

0,00; 0,39

Surmad muul põhjusel

17 (1,2%)

19 (1,3%)

95% usaldusintervall

0,69; 1,90

0,80; 2,07

RE-SONATE uuringu eesmärgiks oli hinnata dabigatraaneteksilaadi paremust versus platseebo retsidiveeruva sümptomaatilise SVT ja/või PE profülaktikas patsientidel, keda oli juba ravitud 6...18

kuud K-vitamiini antagonistiga. Kavatsetud raviks oli 6 kuud dabigatraaneteksilaati 150 mg kaks korda ööpäevas ilma monitooringuvajaduseta.

RE-SONATE näitas, et dabigatraaneteksilaat oli sümptomaatilise SVT/PE retsidiivide, sh seletamatute surmade profülaktikas parem kui platseebo, millega kaasnes riski vähenemine raviperioodil 5,6%-lt 0,4%-ni (riskisuhtel põhinevalt relatiivne riski 92% vähenemine) (p<0,0001). Kõik esmase tulemusnäitaja teisesed ja tundlikkuse analüüsid ning kõik teisesed tulemusnäitajad näitasid dabigatraaneteksilaadi paremust platseeboga võrreldes.

Uuringusse oli kaasatud 12-kuuline vaatluse jätkuperiood pärast ravi lõppu. Pärast uuringuravimi ärajätmist säilis toime kuni jätkuperioodi lõpuni, mis näitas, et dabigatraaneteksilaadi algne ravitoime püsis. Tagasilöögi efekti ei täheldatud. Jätkuperioodi lõpul esines VTE juhtusid 6,9%-l dabigatraaneteksilaadiga ravitud patsientidest ja 10,7%-l platseebo rühmast (riskisuhe 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabel 20: RE-SONATE uuringu esmase ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT ja/või PE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni

 

Dabigatraaneteksilaat

Platseebo

 

150 mg kaks korda ööpäevas

 

 

 

 

 

 

 

Ravitud patsiente

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja sellega

3 (0,4%)

37 (5,6%)

seotud surmad

 

 

Riskisuhe vs platseebo

0,08

 

(95% usaldusintervall)

(0,02; 0,25)

 

Paremuse p-väärtus

< 0,0001

 

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

 

 

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja

3 (0,4%)

37 (5,6%)

surmad muul põhjusel

 

 

95% usaldusintervall

0,09; 1,28

3,97; 7,62

Sümptomaatiline SVT

2 (0,3%)

23 (3,5%)

95% usaldusintervall

0,04; 1,06

2,21; 5,17

Sümptomaatiline KT

1 (0,1%)

14 (2,1%)

95% usaldusintervall

0,00; 0,82

1,16; 3,52

VTE-tekkelised surmad

0 (0)

0 (0)

95% usaldusintervall

0,00; 0,54

0,00; 0,56

Seletamatud surmad

0 (0)

2 (0,3%)

95% usaldusintervall

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Muul põhjusel surmad

0 (0)

2 (0,3%)

95% usaldusintervall

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Etniline päritolu (SVT/PE profülaktika)

Europiidsete, afro-ameerika, latiino, jaapani ega hiina patsientide vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Lapsed (SVT/PE ravi)

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pradaxa-ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta SVT/PE profülaktika uuringus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Trombemboolia preventsiooni kliinilised uuringud südameklapi proteesiga patsientidel

II faasi uuringus uuriti dabigatraaneteksilaati ja varfariini kokku 252 patsiendil, kel oli hiljuti (st käesoleva haiglasoleku jooksul) sooritatud mehaaniline südameklapi asendusoperatsioon ja patsientidel, kel oli mehaanilisest südameklapi asendusest möödunud rohkem kui kolm kuud. Dabigatraaneteksilaadi manustamisel esines rohkem trombemboolia juhtumeid (peamiselt insuldid ja sümptomaatiliste/asümptomaatiliste klapiproteesi tromboosid) kui varfariini manustamisel. Hiljuti

opereeritud patsientidel ilmnes suurem verejooks peamiselt hemorraagilise eksudatsioonina perikardi, eriti neil patsientidel, kel alustati dabigatraaneteksilaadi kasutamist varakult (st 3. päeval) pärast südameklapi asendusoperatsiooni (vt lõik 4.3).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist konverteeritakse dabigatraaneteksilaat kiiresti ja täielikult dabigatraaniks, mis on plasmas leiduv aktiivne vorm. Eelravim dabigatraaneteksilaadi lõhustamine esteraas-katalüüsitud hüdrolüüsi kaudu aktiivseks ühendiks dabigatraaniks on peamine metaboolne reaktsioon. Pärast Pradaxa suukaudset manustamist on dabigatraani absoluutne biosaadavus ligikaudu 6,5%.

Pärast Pradaxa suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele iseloomustas dabigatraani farmakokineetilist profiili kiire kontsentratsiooni tõus plasmas, kusjuures Cmax saavutati 0,5 kuni 2,0 tunni jooksul pärast manustamist.

Imendumine

Uuring, milles hinnati dabigatraaneteksilaadi postoperatiivset imendumist 1...3 tundi pärast operatsiooni, näitas suhteliselt aeglast imendumist, võrreldes tervete vabatahtlikega, ning sujuvat plasmakontsentratsiooni ja aja profiili ilma kõrgete maksimaalsete plasmakontsentratsioonideta. Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saabuvad postoperatiivsel perioodil 6 tundi pärast manustamist, mis on tingitud soodustavatest teguritest nagu anesteesia, seedetrakti parees ja kirurgilised toimed, olenemata suukaudsest ravimvormist. Ühes edasises uuringus tõestati, et aeglane ja edasilükkunud imendumine esineb tavaliselt ainult operatsiooni päeval. Järgnevatel päevadel on dabigatraani imendumine kiire ning maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse 2 tundi pärast ravimi manustamist.

Toit ei mõjusta dabigatraaneteksilaadi biosaadavust, kuid pikendab maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni kuluvat aega 2 tunni võrra.

Suukaudne biosaadavus võib olla pärast ühekordset annust 75% võrra ja tasakaaluseisundis 37% võrra suurenenud, võrreldes referentskapsli vormiga, kui pelleteid võetakse ilma hüdroksüpropüülmetüültselluloos (HPMC) kapsli katteta. Seega tuleb kliinilises kasutamises alati säilitada HPMC kapslite terviklikkust, et vältida dabigatraaneteksilaadi ettekavatsematult suurendatud biosaadavust. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei avaks kapsleid ega võtaks sisse kapslita pelleteid (nt toidule või jookide sisse puistatuna) (vt lõik 4.2).

Jaotumine

On täheldatud dabigatraani vähest seondumist inimese plasmavalkudega (34...35%), mis ei olene kontsentratsioonist. Dabigatraani jaotusruumala 60...70 L ületab kogu kehavedeliku mahu, mis viitab dabigatraani mõõdukale jaotumisele kudedes.

Cmax ja kontsentratsioonikõvera alune pindala olenevad annusest.Tervetel eakatel patsientidel esines dabigatraani plasmakontsentratsioonide bieksponentsiaalne langus keskmise lõpliku poolväärtusajaga 11 tundi. Pärast mitut annustamist täheldati lõplikku poolväärtusaega umbes 12...14 tundi. Poolväärtusaeg oli annusest sõltuv. Poolväärtusaeg pikeneb neerufunksiooni kahjustuse korral, nagu näidatud tabelis 21.

Biotransformatsioon

Dabigatraani metabolismi ja eritumist uuriti tervetel meestel pärast radioaktiivselt märgistatud dabigatraani ühekordset veenisisest manustamist. Pärast veenisisest annust elimineerus dabigatraanist tulenenud radioaktiivsus eeskätt uriiniga (85%). Eritumine väljaheitega moodustas 6% manustatud annusest. Kogu radioaktiivsusest vabanemine vahemikus 88...94% manustatud annusest saabus 168 tundi pärast manustamist.

Dabigatraan konjugeerub, moodustades farmakoloogilise toimega atsüülglükuroniide. Esinevad nelja positsiooniga isomeerid – 1-O, 2-O, 3-O ja 4-O-atsüülglükuroniid –, millest igaüks moodustab plasmas vähem kui 10% kogu dabigatraanist. Teiste metaboliitide jälgi on avastatud ainult ülimalt

tundlike analüütiliste meetodite abil. Dabigatraan elimineerub eeskätt muutumatul kujul uriini kaudu kiirusega umbes 100 mL/min, olenevalt glomerulaarfiltratsiooni kiirusest.

Eripopulatsioonid

Neerupuudulikkus

I faasi uuringutes tsirkuleeriva dabigatraani hulk (AUC) pärast Pradaxa suukaudset manustamist on mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl vahemikus 30...50 mL/min) vabatahtlikel ligikaudu 2,7 korda suurem kui terve neerufunktsiooniga inimestel.

Vähesel arvul raske neerupuudulikkusega (CrCl 10...30 mL/min) vabatahtlikel oli tsirkuleeriva dabigatraani hulk (AUC) ligikaudu 6 korda suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda pikem kui terve neerufunktsiooniga inimestel (vt lõik 4.2, 4.3 ja 4.4).

Tabel 21: Kogu dabigatraani poolväärtusaeg tervetel ja neerufunktsiooni kahjustusega inimestel

glomerulaarfiltratsiooni määr

gKeskmine (gCV%; vahemik)

(CrCL,)

poolväärtusaeg

[mL/min]

[h]

≥ 80

13,4 (25,7%; 11,0...21,6)

≥50...< 80

15,3 (42,7%;11,7...34,1)

≥ 30...< 50

18,4 (18,5%;13,3...23,0)

≤ 30

27,2 (15,3%; 21,6...35,0)

Lisaks hinnati dabigatraani ekspositsiooni (minimaalse ja kõrgeima kontsentratsiooni juures) prospektiivses avatud randomiseeritud farmakokineetika uuringus mittevalvulaarse kodade fibrillatsiooni (NVAF) ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens [CrCl] 15…30 ml/min) patsientidel, kes said 75 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas.

Selle raviskeemi tulemusel oli vahetult enne järgmise annuse manustamist mõõdetud minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 155 ng/ml (gCV 76,9%) ning kahe tunni möödumisel viimase annuse manustamisest mõõdetud kõrgeima kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 202 ng/ml (gCV 70,6%).

Dabigatraani kliirensit hemodialüüsi abil uuriti lõppstaadiumis neeruhaigusega (LSNH), kuid ilma kodade fibrillatsioonita 7 patsiendil. Dialüüs teostati dialüsaadi voolukiirusega 700 mL/min nelja tunni kestel ja vere voolukiirusega kas 200 mL/min või 350...390 mL/min. Selle tulemuseks oli 50% kuni 60% dabigatraani kontsentratsiooni eemaldumine. Dialüüsi abil puhastunud ravimi kogus on proportsionaalne vere voolukiirusega kuni 300 mL/min. Vastavalt plasmakontsentratsiooni langusele vähenes dabigatraani antikoagulatiivne toime ning protseduur ei mõjutanud FK/FD vahekorda.

Keskmine CrCL RE-LY uuringus oli 68,4 mL/min. Peaaegu pooltel (45,8%) RE-LY patsientidest oli CrCL >50...<80 mL/min. Mõõduka neerukahjustusega (CrCL vahemikus 30...50 mL/min) patsientidel esines keskmiselt 2,29 korda kõrgem annustamiseelne dabigatraani kontsentratsioon plasmas ja 1,81 korda kõrgem annustamisjärgne kontsentratsioon, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (CrCL ≥80 mL/min).

Mediaanne CrCL RE-COVER uuringus oli 100,4 ml/min. 21,7%-l patsientidest esines kerge neerukahjustus (CrCL > 50...< 80 ml/min) ning 4,5%-l patsientidest esines mõõdukas neerukahjustus (CrCL vahemikus 30...50 ml/min). Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel esines tasakaaluseisundis keskmiselt vastavalt 1,8 ja 3,6 korda kõrgem dabigatraani annustamiseelne plasmakontsentratsioon, võrreldes patsientidega, kelle Cr CL oli > 80 ml/min. CrCL kohta leiti uuringus RE-COVER II sarnased väärused.

Mediaanne CrCL väärtus oli uuringus RE-MEDY 99,0 ml/min ja uuringus RE-SONATE 99,7 ml/min. RE-MEDY ja RE-SONATE uuringus oli CrCL vastavalt 22,9%-l ja 22,5%-l patsientidest

> 50...< 80 ml/min ning 4,1%-l ja 4,8%-l vahemikus 30...50 ml/min.

Eakad patsiendid

Eakate inimestega läbiviidud spetsiifilised farmakokineetika I faasi uuringud näitasid AUC 40...60% suurenemist ja rohkem kui 25% Cmax tõusu, võrreldes nooremate täiskasvanutega.

Vanuse toimet tsirkuleeriva dabigatraani hulgale kinnitati RE-LY uuringus, kus ≥75-aastastel patsientidel esines umbes 31% kõrgem minimaalne kontsenratsioon ja <65-aastastel patsientidel umbes 22% madalam minimaalne kontsentratsioon, võrreldes 65...75-aastaste patsientidega

(vt lõik 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Kaheteistkümnel mõõduka maksapuudulikkusega (Child Pugh’ B) isikul ei täheldatud tsirkuleeriva dabigatraani hulga osas mingit muutust, võrreldes 12 terve maksafunktsiooniga isikuga (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Kehakaal

Dabigatraani minimaalsed kontsentratsioonid olid üle 100 kg kaaluvatel patsientidel umbes 20% madalamad kui 50...100 kg kaaluvatel patsientidel. Enamus (80,8%) patsiente kuulus kaalu vahemikku ≥50 kg...<100 kg ning neil ei avastatud selget erinevust (vt lõike 4.2 ja 4.4). ≤50 kg kaaluvate patsientide kohta on kliinilised andmed piiratud.

Sugu

Tsirkuleeriva toimeaine kogus primaarses VTE preventsiooni uuringus oli naispatsientidel umbes 40...50% suurem ning annuse kohandamist ei soovitata. Arteriaalse fibrillatsiooni naispatsientidel oli minimaalne ja pärast manustamist kontsentratsioon keskmiselt 30% kõrgem. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Etniline kuuluvus

Dabigatraani farmakokineetika ja –dünaamika osas ei täheldatud europiidsete, afro-ameerika, hispaania, jaapani ja hiina patsientide lõikes mingeid kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Farmakokineetilised koostoimed

Membraani transportvalgu P-gp substraat on eelravim dabigatraaneteksilaat, mitte dabigatraan. Seetõttu on uuritud samaaegset kasutamist P-gp transpordi inhibiitoritega (amiodaroon, verapamiil, klaritromütsiin, kinidiin, dronedaroon, tikagreloor ja ketokonasool) ja indutseerijatega (rifampitsiin) (vt lõike 4.2, 4.4 ja 4.5).

In vitro koostoime uuringud ei tõestanud mingit tsütokroom P450 peamiste isoensüümide inhibeerimist ega indutseerimist. Seda kinnitasid tervete vabatahtlikega läbiviidud in vivo uuringud, kel ei avaldanud see ravim koostoimeid järgmiste ravimitega: atorvastatiin (CYP3A4), digoksiin (koostoime P-gp transpordi osas) ja diklofenak (CYP2C9).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised traditsioonilised farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvannuse toksikoloogia uuringutes täheldatud toimed olid tingitud dabigatraani liialdatud farmakodünaamilisest toimest.

Toimet naiste viljakusele täheldati implantatsioonide vähenemiste ja implantatsioonieelsete raseduse katkemiste arvu suurenemiste näol annuse 70 mg/kg (5-kordne plasmakontsentratsioon patsientidel) korral. Rottidel ja küülikutel täheldati emale toksiliste annuste (5...10-kordne plasmakontsentratsioon patsientidel) korral loote kehakaalu ja elujõulisuse vähenemist ning arenguhälvete sagenemist. Pre- ja postnataalsetes uuringutes täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus vastas plasmatasemele, mis oli 4 korda kõrgem patsientidel täheldatust) korral.

Rottide ja hiirtega läbiviidud eluaegsetest toksikoloogia uuringutest ei saadud mingeid tõendeid dabigatraani tumorigeense potentsiaali kohta kuni 200 mg/kg maksimaalsete annuste puhul.

Dabigatraan, dabigatraaneteksilaatmesilaadi toimiv osa, on keskkonnas püsiv.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli täidis

Viinhape

Kummiaraabik

Hüpromelloos

Dimetikoon 350

Talk

Hüdroksüpropüültselluloos

Kapsli kest

Karrageeni polüsahhariidid

Kaaliumkloriid

Titaandioksiid

Indigokarmiin (E132)

Hüpromelloos

Must farmatseutiline tint

Šellak

Must raudoksiid (E172)

Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blister ja pudel: 3 aastat

Avatud pudelist tohib ravimit kasutada 4 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Pudel

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoidke pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid, milles paikneb 10 x 1, 30 x 1 või 60 x 1 kõvakapslit, multipakk, mis sisaldab 3 pakki 60 x 1 kõvakapslit (180 kõvakapslit) ja multipakk, mis sisaldab 2 pakki 50 x 1 kõvakapslit (100 kõvakapslit) perforeeritud alumiiniumist ühikannuse blistrites. Lisaks karbid, milles paikneb 6 blisterriba (60 x 1) perforeeritud alumiinimuist ühikannuse valget värvi blistrites.

Keeratava korgiga polüpropüleenpudel sisaldab 60 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pradaxa kapslite eemaldamisel blisterpakendist juhinduge järgnevatest nõuannetest:

Üks blister tuleb blistrilehelt lahti rebida mööda perforeeritud joont.

Kõvakapsli väljavõtmiseks tuleb blistrilt maha koorida toetav foolium.Kõvakapsleid ei tohi vajutada läbi blisterlehe fooliumi.

Blisterlehe foolium tuleb maha koorida ainult siis, kui kõvakapslit vajatakse.

Kõvakapslite pudelist välja võtmisel tuleb silmas pidada järgmisi nõuandeid:

Kork avaneb vajutades ja keerates.

Peale kõvakapsli pudelist väljavõtmist, tuleb kork koheselt pudelile tagasi keerata ja sulgeda tihedalt.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

D-55216 Ingelheim am Rhein

Binger Str. 173

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/442/005

EU/1/08/442/006

EU/1/08/442/007

EU/1/08/442/008

EU/1/08/442/014

EU/1/08/442/015

EU/1/08/442/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. märts 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. jaanuar 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pradaxa 150 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg dabigatraaneteksilaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapslid

Kapslid, millel on helesinine läbipaistmatu kaas ja valge läbipaistmatu korpus suurusega 0, mis on täidetud kollakate pelletitega. Kaanele on sissepressitud firma Boehringer Ingelheim sümbol ning korpusele „R150“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Insuldi ja süsteemse emboolia (SE) vältimine täiskasvanud, mittevalvulaarse kodade fibrillatsiooniga (NVAF) patsientidel, kel esineb vähemalt üks riskifaktoritest, nagu eelnev insult või transitoorne ajuisheemia (TIA); vanus ≥ 75 aastat; südamepuudulikkus (New Yorki Südameassotsiatsiooni (NYHA) 2. Klass); suhkurtõbi; arteriaalne hüpertensioon.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE profülaktika täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine (SPAF, SVT, PE)

Insuldi ja süsteemse emboolia (SE) profülaktika mitte-valvulaarse kodade virvendusarütmia (NVAF) ja vähemalt veel ühe riskifaktoriga täiskasvanud patsientidel (SPAF)

Pradaxa soovitatav päevane annus on 300 mg võetuna üks 150 mg kapsel kaks korda päevas. Ravi tuleb jätkata pikaajaliselt.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE profülaktika täiskasvanutel (SVT/PE)

Pradaxa soovitatav annus on 300 mg ööpäevas, manustades üks 150 mg kapsel kaks korda ööpäevas pärast vähemalt 5-päevast ravi parenteraalse antikoagulandiga. Ravi kestus tuleb individuaalselt kohandada, hinnates hoolikalt ravist saadavat kasu ja veritsusriski (vt lõik 4.4). Ravi lühike kestus (vähemalt 3 kuud) peab olema põhjendatud mööduvate riskifaktoritega (nt hiljutine operatsioon, trauma, immobilisatsioon) ja pikemad kestused peavad olema põhjendatud püsivate riskifaktorite või idiopaatilise SVT või PE-ga.

SPAF, SVT/PE

Järgmistel rühmadel võib kaalutleda Pradaxa annust 220 mg ööpäevas, manustades üks 110 mg kapsel kaks korda ööpäevas:

vähemalt 80-aastased patsiendid

samaaegselt verapamiili saavad patsiendid

Järgmistel rühmadel tuleb Pradaxa ööpäevaseks annuseks valida 300 mg või 220 mg, lähtudes trombemboolia riski ja veritsusriski individuaalsest hinnangust:

75...80-aastased patsiendid

mõõduka neerukahjustusega patsiendid

gastriidi, ösofagiidi ja gastroösofageaalse refluksiga patsiendid

teised suurenenud veritsusriskiga patsiendid

SVT/PE puhul on soovitus kasutada Pradaxa 220 mg, manustades üks 110 mg kapsel kaks korda ööpäevas, põhineb farmakokineetilistel ja farmakodünaamilistel analüüsidel ning seda ei ole sellisel kliinilisel foonil uuritud.

Vt lisa allpool ja lõigud 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2.

Patsienti tuleb instrueerida selle kohta, et juhul kui tal esineb dabigatraani talumatus, konsulteeriks ta otsekohe oma raviarstiga, kes viib ta üle mõnele teisele sobivale ravivalikule kodade fibrillatsiooniga seotud insuldi ja süsteemse emboolia või SVT/PE vältimiseks.

Eakad patsiendid (SPAF, SVT/PE)

75...80-aastaseid patsiente tuleb ravida 300 mg ööpäevaste annustega, võttes ühe 150 mg kapsli kaks korda ööpäevas. Arst võib omal äranägemisel kaalutleda patsiendi individuaalsusest lähtuvalt annust 220 mg, võttes ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas, kui trombemboolia risk on madal ja veritsusrisk kõrge (vt lõik 4.4).

80-aastaseid ja vanemaid patsiente tuleb ravida ööpäevase annusega 220 mg, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas, kuna sel vanuserühmal esineb suurenenud veritsusrisk.

Kuna neerukahjustus võib sageli esineda eakatel patsientidel (>75 aasta), tuleb neil patsientidel enne Pradaxa-ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni CrCL arvestamise kaudu, et ravist välja arvata raske neerukahjustusega patsiendid (st CrCL < 30 mL/min). Pradaxa-ravi saavatel patsientidel tuleb ravi ajal samuti neerufunktsiooni hinnata vähemalt üks kord aastas või vajadusel sagedamini teatavates kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib langeda või halveneda (nagu nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja mõningate kaasuvate ravide puhul jne) (vt lõike 4.3, 4.4 ja 5.2).

Veritsusriskiga patsiendid (SPAF, SVT/PE)

Suurenenud veritsusriskiga patsiente (vt lõike 4.4, 4.5, 5.1 ja 5.2) tuleb tähelepanelikult kliiniliselt jälgida (otsides veritsuse või aneemia sümptomeid). Annuse kohandamist peab arst omal äranägemisel otsustama pärast võimaliku kasu ja riski hindamist iga üksiku patsiendi puhul. Hüübivustest (vt lõik 4.4) võib abiks olla liigsest dabigatraani kontsentratsioonist põhjustatud suurenenud veritsusriskiga patsientide väljaselgitamisel. Kui suurenenud veritsusriskiga patsiendil tuvastatakse liigne dabigatraani kontsentratsioon, soovitatakse annust 220 mg, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas. Kliiniliselt olulise veritsuse esinemisel tuleb ravi katkestada.

Gastriidi, ösofagiidi või gastroösofageaalse reflukshaigusega patsientidel võib kaalutleda annust 220 mg, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas, kuna esineb seedetrakti suurema verejooksu riski tõus (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni hindamine (SPAF-uuring, SVT/PE):

Kõigil patsientidel:

Tuleb neerufunktsiooni hinnata, arvestades kreatiniini kliirensit (CrCL) enne Pradaxa-ravi alustamist, välistamaks raske neerukahjustusega patsiente (st CrCL < 30 mL/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Pradaxa on raske neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

Samuti tuleb neerufunktsiooni hinnata, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni langust (nt hüpovoleemia, dehüdratsioon ja teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).

Lisanõuded kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ja üle 75-aastastel patsientidel:

Pradaxa ravi ajal tuleb neerufunktsiooni hinnata vähemalt kord aastas või rohkem teatavates kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib langeda või halveneda (nagu nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).

Meetod, mida kasutatakse neerufunktsiooni kliiniliseks hindamiseks (CrCL, väljendatuna mL/min) Pradaxa-ravi ajal, on Cockcrofti-Gaulti meetod (vt lõik 4.2 Pradaxa 75 mg).

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus (SPAF, SVT/PE)

Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCL <30 mL/min) on Pradaxa-ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kerge neerupuudulikkusega patsientidel (CrCL 50-80 mL/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 mL/min) patsientidega on Pradaxa soovituslik annus 300 mg manustades ühe 150 mg kapsli kaks korda päevas. Kõrge veritsusriskiga patsientidel tuleks siiski kaaluda Pradaxa annuse vähendamist 220 mg-ni, võttes 110 mg kapslit kaks korda päevas (vt lõik 4.4 ja 5.2). Neerukahjustusega patsiente soovitatakse tähelepanelikult kliiniliselt jälgida.

Pradaxa kasutamine kombinatsioonis kergete ja mõõdukate P-glükoproteiini(P-gp) inhibiitoritega nagu nt amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga (SPAF, SVT/PE)

Koosmanustamisel amiodarooni ja kinidiiniga ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõike 4.4, 4.5 ja 5.2).

Patsientidel, kes saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja verapamiili, tuleb Pradaxa ööpäevane annus vähendada 220 mg-ni, manustades ühe Pradaxa 110 mg kapsli kaks korda päevas (vt lõik 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb Pradaxa’t ja verapamiili võtta samal ajal.

Kehakaal (SPAF, SVT/PE)

Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid alla 50 kg kaaluvate patsientide puhul soovitatakse hoolikat kliinilist jälgimist (vt lõik 4.4).

Sugu (SPAF, SVT/PE)

Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus (SPAF, SVT/PE)

Peamisesse uuringusse ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide tase ületas kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alamrühma kohta ravikogemus puudub, mistõttu Pradaxa’t ei soovitata kasutada (vt lõike 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus või maksahaigus, mis võib mõjutada ellujäämist, on vastunäidustuseks (vt lõik 4.3).

Üleviimine (SPAF, SVT/PE)

Pradaxa-ravilt parenteraalsele antikoagulandile

Soovitatakse mööda lasta 12 tundi pärast viimast annust, enne kui minnakse üle dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile (vt lõik 4.5).

Parenteraalselt antikoagulandilt Pradaxa’le

Lõpetada parenteraalse antikoagulandi kasutamine ning alustada ravi dabigatraaneteksilaadiga 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmiseks annuseks ettenähtud aega, või antikoagulandi ärajätmise ajal, kui antikoagulanti kasutati püsiravina (nt veenisisene fraktsioneerimata hepariin (UFH)) ravi lõpetamise ajal (vt lõik 4.5).

Pradaxa-ravilt Vitamiin K antagonistidele (VKA)

Kohandada VKA alustamine vastavalt CrCL järgnevalt:

CrCL ≥ 50 mL/min, alustada VKA 3 päeva enne dabigatraaneteksilaadi lõpetamist

CrCL ≥ 30-< 50 mL/min, alustada VKA 2 päeva enne dabigatraaneteksilaadi lõpetamist.

Kuna Pradaxa võib suurendada INR-i, siis INR kajastab K-vitamiin-antagonistlikku toimet paremini alles vähemalt 2 päeva pärast Pradaxa-ravi lõpetamist. Seniks tuleb INR väärtust tõlgendada ettevaatusega.

VKA’lt Pradaxa’le

VKA tuleb ära jätta. Dabigatraaneteksilaati võib anda niipea, kui INR on <2,0.

Kardioversioon (SPAF, SVT/PE)

Patsiendid võib jätta kardioversiooni ajaks dabigatraaneteksilaadile.

Lapsed (SPAF)

Näidustusel “insuldi ja süsteemse emboolia vältimine NVAF patsientidel” ei ole Pradaxa’l laste puhul asjakohast kasutust.

Lapsed (SVT/PE)

Pradaxa ohutust ja efektiivsust lastel vanuses sünnist kuni 18. eluaastani ei ole veel kindlaks tehtud. Lõikudes 4.8 ja 5.1 on kirjeldatud hetkel olemasolevaid andmeid, kuid annustamist ei saa soovitada.

Vahelejäänud annus (SPAF, SVT/PE)

Ununenud dabigatraaneteksilaadi annuse võib siiski võtta kuni 6 tundi enne järgmist plaanilist annust. Kui järgmise plaanilise annuseni on jäänud vähem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus jätta võtmata.

Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi võtta kahekordset annust.

Manustamisviis (SPAF, SVT/PE)

Pradaxa’t võib manustada koos toiduga või ilma. Pradaxa tuleb tervelt alla neelata ja juua peale klaasitäis vett, mis soodustab tema jõudmist makku.

Patsiente tuleb teavitada, et nad ei avaks kapslit, kuna see see võib suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

ülitundlikkus toimeaine või mõne abiaine suhtes, loetelu vt lõik 6.1

raske neerukahjustus (CrCL <30 mL/min) (vt lõik 4.2)

aktiivne kliiniliselt oluline verejooks

kahjustus või seisund, mida võib pidada suure verejooksu oluliseks ohuteguriks. Nagu nt olemasolevad või hiljutised seedetrakti haavandid, kõrge veritsusriskiga pahaloomuliste uudismoodustiste olemasolu, hiljutine peaaju või seljaaju trauma, hiljutine peaaju, seljaaju või silma operatsioon, hiljutine koljusisene verejooks, diagnoositud või oletatavad ösofageaalvaariksid, arteriovenoossed väärarengud, vaskulaarsed aneurüsmid või suuremad intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed.

kaasuv ravi igasuguse teise antikoagulandiga nagu nt fraktsioneerimata hepariin, madala molekulaarkaaluga hepariinid (enoksapariin, daltepariin jms), hepariini derivaadid (fondaparinuks jms), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan jms), välja arvatud spetsiifilistes olukordades nagu antikoagulantravilt üleviimine (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse selliste annustena, mis on vajalikud tsentraalse venoossee kateetri või arteriaalse kateetri avatuse säilitamiseks (vt lõik 4.5).

maksakahjustus või –haigus, mis võib mõjustada elulemust.

kaasuv ravi süsteemse ketokonasooliga, tsüklosporiiniga, itrakonasooliga ja dronedarooniga (vt lõik 4.5)

südameklapi protees, mis vajab ravi antikoagulandiga (vt lõik 5.1)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Peamistesse uuringutesse ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide tase oli üle kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alarühma kohta puudub ravikogemus, mistõttu Pradaxa’t ei soovitata sel rühmal kasutada (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Hemorraagiline risk

Dabigatraaneteksilaati tuleb kasutada ettevaatlikult suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul ja olukordades, kus kasutatakse samaaegselt hemostaasi mõjustavaid ravimeid, mis pärsivad trombotsüütide agregatsiooni. Dabigatraaneteksilaat-ravi ajal võib veritsus esineda suvalises kohas. Seletamatule hemoglobiini ja/või hematokriti näidu või vererõhu langusele peab järgnema veritsuskoha otsing.

Eluohtliku või ravile allumatu verejooksu korral, kui on vajalik dabigatraani hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab) (vt lõik 4.9).

Sellised faktorid nagu neerufunktsiooni kahjustus (CrCL 30...50 mL/min), vanus ≥ 75 aastat, kehakaal <50 kg või samaaegne ravi kerge ja mõõdukate P-gp inhibiitoritega (nt amiodaroon, kinidiin või verapamiil) põhjustavad dabigatraani kontsentratsiooni tõusu plasmas (vt lõike 4.2, 4.5 ja 5.2).

Tikagreloori samaaegne kasutamine tõstab ringleva dabigatraani kontsentsratsiooni plasmas ning võib esineda farmakodünaamiline koostoime, mille tulemuseks võib olla veritsusriski tõus (vt lõik 4.5).

Insuldi ja süsteemse emboolia (SE) preventsiooni uuringus NVAF täiskasvanud patsientidel oli dabigatraaneteksilaat seotud suuremate seedetrakti (GI) verejooksude kõrgema esinemismääraga, mis oli statistiliselt märkimisväärne, kui dabigatraaneteksilaati manustati 150 mg kaks korda ööpäevas. Seda riski suurenemist täheldati eakatel patsientidel (≥75 aastat). Atsetüülsalitsüülhappe (ASH), klopidogreeli või mittesteroidse põletikuvastase ravimi (NSAID) kasutamine, aga ka ösofagiidi, gastriidi või gastroösofagaalse reflukshaiguse, olemasolu suurendab GI verejooksu ohtu. Neil kodade fibrillatsiooniga-patsientidel tuleb kaalutleda dabigatraani annuse 220 mg kasutamist, manustades ühe 110 mg kapsli kaks korda ööpäevas ja järgida annustamissoovitusi lõigus 4.2. GI verejooksu vältimiseks võib kaalutleda PPI manustamist.

Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI) või selektiivsete serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI), võib suureneda veritsusrisk (vt lõik 4.5).

Kogu raviperioodi jooksul soovitatakse patsienti hoolikalt kliiniliselt jälgida (verejooksude või aneemia sümptomite osas), eriti kombineeritud riskifaktorite puhul (vt lõik 5.1).

Tabelis 1 esitatakse kokkuvõetuna faktorid, mis võivad suurendada veritsusriski. Vt ka lõik 4.3 Vastunäidustused.

Tabel 1: Faktorid, mis võivad suurendada veritsusriski

Farmakodünaamilised ja –kineetilised

 

Vanus ≥ 75 aastat

faktorid

 

 

Faktorid, mis tõstavad dabigatraani

Tähtsamad:

kontsentratsiooni plasmas

 

Keskmise raskusega neerupuudulikkus (CrCL

 

 

30...50 mL/min)

 

Kaasuv ravi P-gp inhibiitriga (mõned P-gp

 

 

inhibiitorid on vastunäidustatud, vt lõik 4.3 ja

 

 

4.5

 

Vähemtähtsad:

 

Madal kehakaal (< 50 kg)

Farmakodünaamilised koostoimed

 

ASH

 

 

NSAID

 

 

Klopidogreel

 

 

SSRI või SNRI

 

 

Muud ravimid, mis võivad mõjutada

 

 

hemostaasi

Haigused / protseduurid, millega kaasneb

 

Kaasasündinud või omandatud

eriline verejooksude risk

 

hüübivushäired

 

Trombotsütopeenia või trombotsüütide

 

 

funktsionaalsed defektid

 

Hiljutine biopsia, suurem trauma

 

 

Bakteriaalne endokardiit

 

 

Ösofagiit, gastriit või gastroösofageaalne

 

 

refluks

Kahjustuste, haigusseisundite, protseduuride ja/või farmakoteraapia (nagu MSPVR-d, trombolüütikumid, SSTI-d ja SNTI-d, vt lõik 4.5) olemasolu, mis suurendab oluliselt suuremate verejooksude ohtu, vajab hoolikat kasu ja riski hindamist. Pradaxat tohib kasutada ainult siis, kui kasu ületab veritsusriskid.

Pradaxa puhul ei ole tavaliselt vajalik rutiinne antikoagulatiivse toime jälgimine. Siiski võib dabigatraaniga seotud antikogulatsiooni mõõtmisest olla kasu liiga kõrge dabigatraani kontsentratsiooni vältimisel täiendavate riskifaktorite olemasolul. Pradaxat saavatel patsienidel on INR test ebausaldusväärne, mistõttu on registreeritud valepositiivseid INR tõuse. Seega ei tohiks INR testimisi teostada. Lahjendatud trombiini aeg (dTT), ekariini hüübivusaeg (ECT) ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) võivad anda kasulikku informatsiooni, kuid need testid ei ole standardiseeritud ning tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Tabelis 2 on esitatud koagulatsioonitesti läviväärtused, mis võivad olla seotud suurenenud veritsusriskiga (vt lõik 5.1).

Tabel 2: Koagulatsioonitesti läviväärtused, mis võivad olla seotud suurenenud veritsusriskiga

Test (läviväärtus)

Näidustus

 

SPAF ja SVT/PE

dTT [ng/mL]

> 200

ECT [x-kordne normi ülemine piir]

> 3

aPTT [x-kordne normi ülemine piir]

> 2

INR

Ei tule teostada

Patsiendid, kel areneb äge neerupuudulikkus, peavad lõpetama Pradaxa kasutamise (vt lõik 4.3).

Alla 50 kg kaaluvate patsientide kohta on andmeid ebapiisavalt (vt lõik 5.2).

Raskete verejooksude korral tuleb ravi katkestada ja verejooksu kohta uurida (vt lõik 4.9).

Koos Pradaxa’ga ei tohi manustada ravimeid, mis võivad suurendada hemorraagia riski, või neid tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Fibrinolüütikumide kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

Fibrinolüütiliste ravimite kasutamist ägeda isheemilise insuldi raviks võib kaalutleda, kui patsiendi dTT, ECT ega aPTT ei ületa normi ülemist piiri vastavalt kohalikele referentsväärtustele.

Koostoime P-gp indutseerijatega

Manustamine koos P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin, fenütoiin või avasimiib) põhjustab oodatavasti dabigatraani kontsentratsiooni langust plasmas, mistõttu seda tuleb vältida (vt lõike 4.5 ja 5.2).

Operatsioonid ja protseduurid

Dabigatraaneteksilaati kasutavatel patsientidel, kes lähevad operatsioonile või invasiivsetele protseduuridele, esineb suurenenud veritsusrisk. Seega võib kirurgiliste sekkumiste puhul vajalikuks osutuda dabigatraaneteksilaadi ajutine ärajätmine.

Ravi ajutisel katkestamisel seoses protseduuridega tuleb olla ettevaatlik ja õigustatud on antikoagulatsiooni monitooring. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens kesta kauem (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvesse võtta enne igasuguseid protseduure. Sellistel juhtudel võib koagulatsiooni test (vt lõike 4.4 ja 5.1) aidata välja selgitada, kas hemostaas on ikka veel kahjustatud.

Erakorraline operatsioon ja vältimatud protseduurid

Dabigatraaneteksilaat tuleb ajutiselt ära jätta. Juhul, kui on vajalik hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval Pradaxa spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab).

Dabigatraanravi lõpetamine eksponeerib patsiendid nende kaasuva haigusega seotud tromboosiriskile. Pradaxaga ravi võib taasalustada 24 tundi pärast Praxbindi (idarutsizumabi) manustamist, kui patsient on kliiniliselt stabiilne ning on saavutatud adekvaatne hemostaas.

Operatsioon/interventsioon

Dabigatraaneteksilaat tuleb ajutiselt ära jätta. Operatsiooni/interventsiooni tuleb võimalusel edasi lükata vähemalt kuni 12 tundi viimasest annusest. Kui operatsiooni ei ole võimalik edasi lükata, võib suureneda verejooksu risk. Seda verejooksu riski tuleb kaaluda sekkumise pakilisuse vastu (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Plaaniline operatsioon

Võimalusel tuleb Pradaxa ära jätta vähemalt 24 tundi enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure. Kõrgema veritsusriskiga patsientidel või suurema operatsiooni korral, kus on vajalik täielik hemostaas, kaalutlege Pradaxa ärajätmist 2...4 päeva enne operatsiooni. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens olla pikenenud. Seda tuleb enne iga protseduuri arvesse võtta.

Tabelis 3 on kokkuvõetult esitatud ravi katkestamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure.

Tabel 3: Ravi katkestamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure

Neerufunktsioon

Hinnanguline

Lõpetada dabigatraan enne plaanilist operatsiooni

(CrCL mL/min)

poolväärtusaeg

Kõrge veritsusrisk

Standardne risk

 

(tundides)

või suurem

 

 

 

operatsioon

 

≥ 80

~13

2 päeva varem

24 tundi varem

≥ 50...< 80

~15

2...3 päeva varem

1...2 päeva varem

≥ 30...< 50

~18

4 päeva varem

2...3 päeva varem (> 48 tunni)

Spinaalanesteesia/epiduraalanesteesia/lumbaalpunktsioon

Sellised protseduurid nagu spinaalanesteesia võivad vajada täielikku hemostaatilist funktsiooni.

Spinaal- või epiduraalhematoomi risk võib suureneda traumaatilise või korduva punkteerimise tagajärjel ja epiduraalkateetrite pikaajalisel kasutamisel. Pärast kateetri eemaldamist peab mööduma vähemalt 2 tundi enne dabigatraaneteksilaadi esimese annuse manustamist. Need patsiendid vajavad sagedast jälgimist spinaal- või epiduraalhematoomi neuroloogiliste sümptomite osas.

Postoperatiivne faas

Pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist tuleb ravi dabigatraaneteksilaadiga võimalikult kiiresti jätkata, kui kliiniline olukord seda lubab ja on kindlaks tehtud piisav hemostaas.

Veritsusriskiga patsiente või ravimi liiga kõrge kontsentratsiooni riskiga patsiente, eriti mõõduka neerupuudulikkusega (CrCL 30...50 mL/min) patsiente, tuleb ravida ettevaatlikult (vt lõike 4.4 ja 5.1).

Kirurgilisest suremusest enim ohustatud ja trombembooliate oluliste riskifaktoritega patsiendid Seoses selliste patsientidega on dabigatraani efektiivsuse ja ohutuse kohta vähe andmeid, mistõttu nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Müokardiinfarkt (SPAF)

III faasi uuringus RE-LY (vt 5.1) oli müokardiinfarkti (MI) üldine esinemise määr dabigatraaneteksilaadi 110 mg kaks korda ööpäevas puhul 0,82% aastas, dabigatraaneteksilaadi 150 mg kaks korda ööpäevas puhul 0,81% aastas ja varfariini puhul 0,64% aastas, kusjuures dabigatraani suhtelise riski tõus varfariiniga võrreldes oli 29% ja 27%. Vaatamata ravile täheldati kõrgeimat absoluutset MI riski järgmistel sarnase suhtelise riskiga alamrühmadel: varasema MI-ga patsiendid, vähemalt 65-aastased kas suhkurtõve või südame isheemiatõvega patsiendid, patsiendid

vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga alla 40% ning mõõduka neerufunktsiooni häirega patsiendid. Lisaks täheldati kõrgemat MI riski patsientidel, kes kasutasid samaaegselt atsetüülsalitsüülhapet koos klopidogreeliga või klopidogreeli üksikult.

Müokardiinfarkt (SVT/PE)

Kolmes aktiivse kontrolliga uuringus registreeriti MI esinemissageduse tõusu dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel, võrreldes nendega, kes said varfariini: 0,4% vs 0,2% lühiajalistes RE-COVER ja RE-COVER II uuringutes; ning 0,8% vs 0,1% pikaajalises RE-MEDY uuringus. Tõus oli selles uuringus statistiliselt oluline (p=0,022).

RE-SONATE uuringus, milles võrreldi dabigatraaneteksilaati platseeboga, oli MI määr dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel 0,1% ja platseebot saanutel 0,2%.

Aktiivse vähktõve patsiendid (SVT/PE)

Aktiivse vähktõvega patsientidel ei ole ravimi efektiivsust ja ohutust SVT/PE puhul kindlaks tehtud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid

Seni puuduvad kogemused või kogemus on piiratud järgmiste ravimitega, mis võivad Pradaxaga samaaegsel kasutamisel suurendada veritsusriski: antikoagulandid nagu fraktsioneerimata hepariin, madala molekulaarkaaluga hepariinid (LMWH) ja hepariini derivaadid (fondaparinuks, desirudiin), trombolüütilised ravimid ja K-vitamiini antagonistid, rivaroksabaan või teised suukaudsed antikoagulandid (vt lõik 4.3) ning trombotsüütide agregatsiooni ravimite nagu GPIIb/IIIa retseptorite antagonistid, tiklopidiin, prasugreel, tikagreloor, dekstraan ja sulfiinpürasoon (vt lõik 4.4).

Piiratud andmetest, mis on kogutud kodade fibrillatsiooniga patsientide 3. faasi RE-LY uuringust, tuvastati, et teiste suukaudsete või süstitavate antikoagulantide samaaegne kasutamine suurendab nii dabigatraaneteksilaadi kui varfariini puhul suuremate verejooksude määrasid ligikaudu 2,5-kordselt, mis on peamiselt seotud ühelt antikoagulandilt teisele üleviimisega (vt lõik 4.3).

UFH tohib manustada sellistes annustes, mis on vajalikud tsentraalsete venoossete või arteriaalsete püsikateetrite avatuna hoidmiseks (vt lõik 4.3).

Andmetest, mis on kogutud 3. faasi RE-LY uuringust (vt lõik 5.1), tuvastati, et trombolüütikumide ASH või klopidogreeli samaaegne kasutamine ligikaudu kahekordistab suuremate verejooksude määrasid nii dabigatraaneteksilaadi kui varfariini manustamise puhul (vt lõik 4.4).

Klopidogreel: Noorte tervete meesvabatahtlikega läbiviidud I faasi uuringus ei põhjustanud dabigatraaneteksilaadi ja klopidogreeli samaaegne manustamine mingit täiendavat kapillaarse veritsusaja pikenemist, võrreldes klopidogreeli monoteraapiaga. Lisaks ei muutunud oluliselt dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss ja dabigatraani toime koagulatsiooni mõõtühikud või klopidogreeli toime mõõdupuuna trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine, kui võrrelda kombinatsioonravi ja vastavaid monoteraapiaid. Klopidogreeli 300 mg või 600 mg löökannuste puhul suurenesid dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss umbes 30...40% (vt lõik 4.4) (vt ka allolev alalõik ASH).

ASH: Dabigatraaneteksilaadi ja ASH samaaegse manustamise toimet veritsusriskile uuriti kodade fibrillatsiooniga patsientidel II faasi uuringus, milles rakendati randomiseeritult ASH samaaegset manustamist. Logistilisel regressioonianalüüsil põhinevalt võib ASH ja 150 mg dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas tõsta igasuguste veritsuste riski 12...18% võrra ja 24% võrra 81 mg ja 325 mg ASH puhul (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAIDid): On selgunud, et kui NSAIDe kasutada lühiajaliselt perioperatiivseks analgeesiaks, ei kaasne mingit veritsusriski suurenemist, kui samaaegselt kasutada dabigatraaneteksilaati. Pikaajalisel kasutamisel suurendasid NSAIDid veritsusriski ligikaudu 50% võrra nii dabigatraaneteksilaadi kui varfariini puhul. Seetõttu soovitatakse veritsusriski tõttu – eriti NSAIDide puhul, mille eliminatsiooni poolväärtusaeg on üle 12 tunni, – veritsuse sümptomite osas hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Madala molekulaarkaaluga hepariinid (LMWH): LMWHde nagu enoksapariini ja dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist ei ole spetsiifiliselt uuritud. Pärast üleviimist 3-päevaselt enoksapariinravilt annustega 40 mg ööpäevas nahaalusi (sc) oli 24 tundi pärast enoksapariini viimast annust tsirkuleeruva dabigatraani kogus veidi väikesem, kui see oli pärast dabigatraaneteksilaadi (ühekordne 220 mg annus) manustamist üksikult. Pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist enoksapariini eelravi järgselt täheldati anti-FXa/FIIa aktiivsuse suurenemist, võrreldes sellega, mis järgnes dabigatraaneteksilaadi kasutamisele üksikult. Arvatakse, et see on tingitud enoksapariinravi ülekande-efektist, ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Eelravi enoksapariiniga ei muutnud oluliselt teisi dabigatraaniga seotud antikoagulatsiooni teste.

Dabigatraaneteksilaadi ja dabigatraani metaboolse profiiliga seotud kõrvaltoimed Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil ning in vitro ei toimi inimese tsütokroom P450 ensüümidesse. Seetõttu ei ole sellega seotud ravimkoostoimeid dabigatraaniga oodata.

Koostoimed transportvalkudegaa

P-gp inhibiitorid

Dabigatraaneteksilaat on P-gp substraat. Samaaegsel P-gp inhibiitorite (nt amiodarooni, verapamiili, kinidiini, ketokonasooli, dronedarooni, klaritromütsiini ja tikagreloori) manustamisel on oodata dabigatraani kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Dabigatraani koosmanustamisel tugevate P-gp inhibiitoritega on vajalik – kui pole spetsiifiliselt teisiti kirjeldatud – tähelepanelik kliiniline jälgimine (veritsuse või aneemia sümptomite otsimine). Koagulatsioonitest aitab välja selgitada dabigatraani kõrgenenud kontsentratsioonist tingitud suurema veritsusriskiga patsiente (vt lõik 4.2, 4.4 ja 5.1).

Järgnevad tugevad P-gp inhibiitorid on vastunäidustatud: süsteemne ketokonasool, tsüklosporiin, itrakonasool ja dronedaroon (vt lõik 4.3). Samaaegset ravi takroliimusega ei soovitata.

Teiste kergete ja mõõdukate P-gp inhibiitoritega (nt amiodaroon, posakonasool, kinidiin, verapamiil või tikagreloor) tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Ketokonasool: ketokonasool suurendas pärast ühekordset suukaudset 400 mg annust totaalseid dabigatraani AUC0-∞ ja Cmax väärtusi vastavalt 138% ja 135% võrra ja pärast 400 mg ketokonasooli korduvat suukaudset manustamist üks kord ööpäevas vastavalt 153% ja 149% võrra. Ketokonasool ei muutnud maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aega, lõplikku poolväärtusaega ega keskmist resideerimisaega (vt lõik 4.4). Samaaegne süsteemne ravi ketokonasooliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Dronedaroon: kui dabigatraaneteksilaati manustati dronedarooniga samaaegselt, suurenesid pärast 400 mg dronedarooni mitmekordset annustamist kaks korda ööpäevas puhta dabigatraani AUC0-∞ ja Cmax väärtused vastavalt umbes 2,4- (+136%) ja 2,3-kordselt (+125%) ja pärast dronedarooni ühekordset annust 400 mg vastavalt umbes 2,1- (+114%) ja 1,9-kordselt (+87%). Dronedaroon ei

mõjustanud dabigatraani lõplikku poolväärtusaega ega renaalset kliirensit. Kui dronedarooni ühekordseid ja korduvaid annuseid anti 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist, tõusis dabigatraani AUC0-∞ vastavalt 1,3- ja 1,6-kordselt. Samaaegne dronedaroonravi on vastunäidustatud.

Amiodaroon: Pradaxa manustamisel koos amiodarooni ühekordse suukaudse 600 mg annusega ei muutunud oluliselt amiodarooni ega tema aktiivse metaboliidi DEA imendumise ulatus ega kiirus. Dabigatraani AUC ja Cmax suurenesid vastavalt umbes 60% ja 50% võrra. Koostoime mehhanism ei ole veel täielikult selge. Arvestades amiodarooni pika poolväärtusajaga, võivad potentsiaalsed ravimkoostoimed avalduda mitme nädala jooksul pärast amiodarooni ärajätmist (vt lõik 4.2 ja 4.4). Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel amiodarooniga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Kinidiin: kinidiini anti 200 mg annusena üle tunni kuni koguannuseni 1 000 mg. Dabigatraaneteksilaati anti kaks korda ööpäevas kolmel järjestikusel päeval, kolmandal päeval kas koos kinidiiniga või ilma selleta. Dabigatraani AUCτ,ss suurenes keskmiselt 53% ja Cmax,ss 56% võrra samaaegse kinidiini manustamise korral (vt lõik 4.2 ja 4.4). Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel kinidiiniga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Verapamiil: Dabigatraaneteksilaadi (150 mg) koosmanustamisel suukaudse verapamiiliga suurenesid dabigatraani Cmax ja AUC, kuid selle muutuse suurusjärk oleneb verapamiili ravimvormist ja manustamise ajastusest (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Tsirkuleeriva dabigatraani koguse suurimat tõusu täheldati verapamiili toimeainet kiiresti vabastava koostise esmakordsel kasutamisel, kui seda oli manustatud üks tund enne dabigatraaneteksilaadi võtmist (Cmax suurenes umbes 180% võrra ja AUC umbes 150% võrra). See toime vähenes progresseeruvalt, kui kasutati verapamiili toimeainet aeglaselt vabastavat koostist (Cmax suurenes umbes 90% võrra ja AUC umbes 70% võrra) või manustati verapamiili korduvaid annuseid (Cmax suurenes umbes 60% võrra ja AUC umbes 50% võrra).

Kui dabigatraani kasutatakse koos verapamiiliga, tuleb Pradaxa annust vähendada kuni 220 mg, võttes kaks kord ööpäevas ühe 110 mg kapsli. Tähelepanelik kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel verapamiiliga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Mingit märkimisväärset koostoimet ei täheldatud, kui verapamiili manustati 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaati (Cmax suurenes umbes 10% võrra ja AUC umbes 19% võrra). See on seletatav dabigatraani imendumise lõpule jõudmisega 2 tunni pärast (vt lõik 4.4).

Klaritromütsiin: Klaritromütsiini (500 mg 2 korda ööpäevas) manustamisel koos dabigatraaneteksilaadiga tervetele vabatahtlikele suurenes AUC umbes 19% ja Cmax umbes 15% võrra, kusjuures see ei mõjustanud kliinilist ohutust. Siiski ei saa dabigatraani ja klaritromütsiini kombinatsiooni kasutavatel patsientidel välistada kliiniliselt olulist koostoimet. Seega tuleb rakendada tähelepanelikku jälgimist, kui dabigatraaneteksilaati kasutatakse koos klaritromütsiiniga, eriti veritsuste esinemisel, iseäranis patsientidel, kel esineb kerge või mõõdukas neerukahjustus.

Tikagreloor: Dabigatraaneteksilaadi ühekordse 75 mg annuse samaaegsel manustamisel tikagreloori 180 mg löökannusega suurenes dabigatraani AUC 1,73-kordselt ja Cmax 1,95-kordselt (vastavalt +73% ja 95%). Pärast tikagreloori korduvaid annuseid 90 mg kaks korda ööpäevas suureneb ringleva dabigatraani Cmax 1,56-kordselt ja AUC 1,46-kordselt (vastavalt +56% ja 46%).

Tikagreloori 180 mg löökannuse samaaegne manustamine 110 mg dabigatraaneteksilaadiga (tasakaaluseisundis) suurendas dabigatraani AUCτ,ss 1,49-kordselt (+49%) ja Cmax,ss 1,65-kordselt (65%), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega. Tikagreloori 180 mg löökannuse manustamisel 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi 110 mg annust (tasakaaluseisundis) oli dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss tõus väiksem, vastavalt 1,27-kordne ja 1,23-kordne (+27% ja 23%),

võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega. Tikagreloor-ravi alustamisel soovitatakse sellist löökannuse ajalise nihkega manustamist.

Tikagreloori 90 mg annuse manustamine 2 korda ööpäevas (säilitusannus) samaaegselt 110 mg dabigatraaneteksilaadiga suurendas dabigatraani korrigeeritud AUCτ,ss ja Cmax,ss vastavalt 1,26 ja 1,29 korda, võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega.

Järgmisi P-glükoproteiini inhibiitoreid ei ole kliiniliselt uuritud ning seega ei soovitata neid kasutada samaaegselt Pradaxa’ga: itrakonasool ja tsüklosporiin (vt lõik 4.3).

In vitro on takroliimusel avastatud samasuguse tugevusastmega P-gp-d inhibeeriv toime nagu itrakonasoolil ja tsüklosporiinil. Dabigatraaneteksilaati ei ole koos takroliimusega kliiniliselt uuritud. Ometi limiteeritud kliinilised andmed ühe teise P-gp substraadiga (everoliimusega) viitavad asjaolule, et P-gp inhibeerimine takroliimusega on nõrgem kui tugevate P-gp inhibiitoritega täheldatu. Neil andmetel põhinevalt ei soovitata kaasuvat ravi takroliimusega.

Ka posakonasool inhibeerib mingil määral P-gp-d, kuid kliinilised uuringud puuduvad. Pradaxa ja posakonasooli koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

P-gp indutseerijad

Samaaegne P-gp indutseerija (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin, fenütoiin või avasimiib) manustamine põhjustab oodatavasti dabigatraani kontsentratsiooni langust, mistõttu sellist kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Rifampitsiin: uuritava indutseerija rifampitsiini eelnev manustamine annustena 600 mg üks kord ööpäevas 7 päeva vältel vähendas totaalset dabigatraani maksimaalset kontsentratsiooni 65,5% ja totaalset ekspositsiooni 67% võrra. 7-ndaks päevaks pärast rifampitsiinravi lõppu vähenes indutseeriv toime, millest tulenes dabigatraani ekspositsiooni lähedus referentsväärtusele. Järgmise 7 päeva pärast ei täheldatud täiendavat biosaadavuse suurenemist.

Teised P-gp mõjutavad ravimid

Proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir ning kombinatsioonid ritonaviir-lopinaviir, ritonaviir-tipranaviir mõjutavad P-glükoproteiini (kas inhibeerides või indutseerides). Neid ei ole uuritud, mistõttu ei soovitata samaaegseks raviks Pradaxa’ga.

P-gp substraat

Digoksiin: Uuringus, mis viidi läbi 24 terve inimesega ja milles manustati Pradaxa’t samaaegselt digoksiiniga, ei täheldatud mingeid muutusi tsirkuleeriva digoksiini koguses ega kliiniliselt olulisi muutusi tsirkuleeriva dabigatraani hulgas.

Kaasuv ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) või selektiivsete serotoniini- noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI)

RE-LY uuringus suurendasid SSRI-d ja SNRI-d kõigis ravirühmades veritsusriski.

Mao pH

Pantoprasool: Pradaxa ja pantoprasooli samaaegsel manustamisel täheldati umbes 30%-list dabigatraani kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemist. Kliinilistes uuringutes on koos Pradaxa’ga manustatud pantoprasooli ja teisi prootonpumba inhibiitoreid(PPI) ning samaaegne PPI raviga ei täheldatud Pradaxa efektiivsuse vähenemist.

Ranitidiin: Ranitidiini manustamine koos Pradaxa’ga ei avaldanud mingit kliiniliselt olulist toimet dabigatraani imendumise ulatusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljastumisvõimelised naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel Viljastumisvõimelised naised peavad dabigatraan-ravi ajal rasestumist vältima.

Rasedus

Dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta rasedatel on andmete hulk piiratud.

Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada.

Pradaxa’t ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Imetamine

Dabigatraani toime kohta rinnapiimaga toidetavatele imikutele kliinilised andmed puuduvad. Pradaxa-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Andmed inimeste kohta puuduvad.

Loomuuringutes täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemisena ja implantatsioonieelse tiinusekatkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (väljendab 5 korda kõrgemat taset plasmas kui patsientidel) puhul. Mingeid muid toimeid emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Ei tuvastatud mingit mõju isasloomade fertiilsusele. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja elulemuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emale toksiliste annuste korral (väljendades 5...10 korda kõrgemat plasmakontsentratsiooni kui patsientidel). Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (vastasid 4 korda kõrgematele plasmakontsentratsioonidele, kui patsientidel täheldatud) puhul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pradaxa ei mõjuta või mõjutab ainult tühisel määral autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete kokkuvõte

Keskses uuringus, milles uuriti kodade fibrillatsiooniga patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia vältimist, raviti kokku 12 042 patsienti dabigatraaneteksilaadi rühma. Neist 6 059 raviti dabigatraaneteksilaadi annusega 150 mg kaks korda ööpäevas, samas kui 5 983 said annuseid 110 mg kaks korda ööpäevas.

Kahes aktiivse kontrolliga SVT/PE ravi uuringus RE-COVER ja RE-COVER II kaasati dabigatraaneteksilaadi ohutuse analüüsi kokku 2553 patsienti. Kõik patsiendid said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg ööpäevas. Mõlema ravi – dabigatraaneteksilaadi ja varfariini – kõrvaltoimeid arvestatakse alates dabigatraaneteksilaadi või varfariini esmakordsest suukaudsest manustamisest pärast seda, kui parenteraalne ravi on lõpetatud (ainult suukaudse ravi periood). See hõlmab kõiki dabigatraanravi ajal esinenud kõrvaltoimeid. Kaasatud on kõik varfariinravi ajal esinenud kõrvaltoimed peale nende, mis esinesid varfariinravi ja parenteraalse ravi kattumisperioodil.

Aktiivse kontrolliga SVT/PE profülaktika uuringus RE-MEDY ja platseebokontrolliga VTE sekundaarse preventsiooni profülaktika uuringus RE-SONATE raviti kokku 2114 patsienti. Kõik patsiendid said dabigatraaneteksilaadi annuseid 150 mg kaks korda ööpäevas.

Kokku 22%-l kodade fibrillatsiooniga patsientidest, keda raviti insuldi ja süsteemse emboolia vältimiseks (pikaajaline ravi kestusega kuni 3 aastat), 14%-l patsientidest, keda raviti SVT/PE tõttu ja 15%-l patsientidest, keda raviti SVT/PE profülaktikaks, esines kõrvaltoimeid.

Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed on verejooksud, mis esinevad kokku ligikaudu 16,6%-l kodade virvendusarütmiaga patsientidest, keda raviti pikaajaliselt insuldi ja süsteemse emboolia profülaktikaks ning 14,4%-l patsientidest, keda ravitakse SVT/PE tõttu. Lisaks esines verejooks 19,4%-l SVT/PE profülaktika uuringu RE-MEDY patsientidest ja 10,5%-l SVT/PE profülaktika uuringu RE-SONATE patsientidest.

Kuna kolmel näidustusel ravitavad patsiendipopulatsioonid ei ole võrreldavad ja veritsusjuhud jagunevad üle mitme organsüsteemi klassi (OSK), on suuremate ja mistahes veritsuste kokkuvõtlik kirjeldus rühmitatud vastavalt näidustustele ning esitatud alljärgnevates tabelites 5, 6, 7 ja 8.

Ehkki suuremate või raskete verejooksude esinemissagedus on kliinilistes uuringutes olnud madal, võib neid siiski esineda, ning hoolimata asukohast võivad nad põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi.

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 4 on esitatud kõrvaltoimed, mis on kindlaks tehtud trombemboolilise insuldi profülaktika ja kodade virvendusarütmiaga patsientide SE profülaktika uuringust ning SVT/PE ravi ja SVT/PE profülaktika uuringutest.

Kõrvaltoimed on liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest traditsioonist: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1 000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4: Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass / Eelistatav termin

Insuldi ja süsteemse

SVT/PE ravi ja SVT/PE

 

emboolia preventsioon

profülaktika

 

kodade fibrillatsiooniga

 

 

patsientidel

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Aneemia

Sage

Sage

Hemoglobiini langus

Aeg-ajalt

Teadmata

Trombotsütopeenia

Aeg-ajalt

Harv

Hematokriti langus

Harv

Teadmata

Immuunsüsteemi häired

 

 

Ülitundlikkus ravimi suhtes

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Sügelus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Lööve

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon

Harv

Harv

Angioödeem

Harv

Harv

 

 

 

Urtikaaria

Harv

Harv

Bronhospasm

Teadmata

Teadmata

Närvisüsteemi häired

 

 

Koljusisene verejooks

Aeg-ajalt

Harv

Vaskulaarsed häired

 

 

Hematoom

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Hemorraagia

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Ninaverejooks

Aeg-ajalt

Sage

Veriköha

Harv

Aeg-ajalt

Seedetrakti häired

 

 

Seedetrakti veritsus

Sage

Sage

Kõhuvalu

Sage

Aeg-ajalt

Kõhulahtisus

Sage

Aeg-ajalt

Düspepsia

Sage

Sage

Iiveldus

 

Sage

Aeg-ajalt

Pärasoole veritsus

 

Aeg-ajalt

Sage

Hemorroidide veritsus

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Seedetrakti haavand, sh söögitoru

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

haavand

 

 

 

Gastro-ösofagiit

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Gastro-ösofageaalne reflukshaigus

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Oksendamine

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Düsfaagia

 

Aeg-ajalt

Harv

Maksa ja sapiteede häired

 

 

Maksafunktsiooni häire / Ebanormaalne

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

maksafunktsiooni test

 

 

 

Alaniinaminotransferaasi taseme tõus

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi taseme tõus

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajal

 

 

 

 

Maksaensüümide taseme tõus

 

Harv

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Hüperbilirubineemia

 

Harv

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Naha veritsus

 

Sage

Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Hemartroos

 

Harv

Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Urogenitaaltrakti veritsus, sh hematuuria

 

Sage

Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Süste koha veritsus

 

Harv

Harv

Kateteriseerimiskoha veritsus

 

Harv

Harv

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

 

 

Traumaatiline verejooks

 

Harv

Aeg-ajalt

Lõikuse koha veritsus

 

Harv

Harv

Veritsus

Insuldi ja SE profülaktika mitte-valvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) ja vähemalt ühe riskifaktoriga täiskasvanud patsientidel (SPAF)

Tabelis 5 on esitatud veritsusjuhtumid, mis on liigitatud kodade fibrillatsiooniga patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia preventsiooni testivas keskses uuringus suuremateks verejooksudeks ja igasugusteks veritsusteks.

Tabel 5: Veritsusjuhud kodade fibrillatsiooniga patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia preventsiooni korral

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

110 mg kaks korda

150 mg kaks korda

 

 

ööpäevas

ööpäevas

 

Randomiseeritud patsiendid

6 015

6 076

6 022

Suuremad verejooksud

347 (2,92%)

409 (3,40%)

426 (3,61%)

Koljusisesed verejooksud

27 (0,23%)

39 (0,32%)

91 (0,77%)

Seedetrakti verejooksud

134 (1,13%)

192 (1,60%)

128 (1,09%)

Letaalse lõppega

26 (0,22%)

30 (0,25%)

42 (0,36%)

verejooksud

 

 

 

Väiksemad verejooksud

1 566 (13,16%)

1 787 (14,85%)

1 931 (16,37%)

Igasugused veritsused

1 759 (14,78%)

1 997 (16,60%)

2 169 (18,39%)

Suuremate verejooksude määratlus pidi täitma vähemalt ühe järgnevatest kriteeriumidest:

Verejooks, millega kaasnes hemoglobiini näidu vähenemine vähemalt 20 g/L võrra või mis nõudis vähemalt 2 ühiku vere või erütrotsüütide massi ülekannet.

Sümptomaatiline verejooks kriitilises piirkonnas või organis: silmasisene, koljusisene, lülisambasisene või lihasesisene koos compartment-sündroomiga (suletusrõhusündroomiga), retroperitoneaalne verejooks, liigesesisene verejooks või intraperikardiaalne verejooks.

Suuremad verejooksud klassifitseeriti eluohtlikeks, kui nad vastasid vähemalt ühele järgmistest kriteeriumidest:

Letaalse lõppega verejooks; sümptomaatiline koljusisene verejooks; hemoglobiini näidu vähenemine vähemalt 50 g/L võrra; vähemalt 4 ühiku vere või erütrotsüütide massi ülekanne; verejooksuga kaasnes hüpotensioon, mis vajas veenisiseste inotroopsete ravimite kasutamist; verejooks, mis vajas kirurgilist sekkumist.

Dabigatraaneteksilaadile 110 mg kaks korda ööpäevas või 150 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud patsientidel esines märkimisväärselt madalam eluohtlike verejooksude ja koljusiseste verejooksude risk kui varfariini puhul [p < 0,05]. Dabigatraaneteksilaadi mõlema tugevusega kaasnes ka statistiliselt oluliselt madalam üldiste veritsuste määr.

Dabigatraaneteksilaadi annusele 110 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud patsientidel esines märkimisväärselt madalam suuremate verejooksude risk kui varfariini puhul (riskisuhe 0,81 [p=0,0027]). Dabigatraaneteksilaadi annusele 150 mg kaks korda ööpäevas randomiseeritud patsientidel esines märkimisväärselt kõrgem suuremate seedetrakti verejooksude risk kui varfariini puhul (riskisuhe 1,47 [p=0,0005]). Seda toimet täheldati eeskätt vähemalt 75 aasta vanustel patsientidel.

Dabigatraani kliiniline kasu insuldi ja süsteemse emboolia preventsiooni ja koljusisese verejooksu (ICH) riski vähendamise osas varfariiniga võrreldes säilib erinevate alamrühmade lõikes nagu nt neerukahjustus, vanus ja samaaegne ravi trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite või P-gp inhibiitoritega. Samas kui teatavatel patsientide alamrühmadel esineb antikoagulantraviga seoses suurema verejooksu riski tõus, on dabigatraaniga seotud liigne veritsusrisk tingitud seedetrakti veritsusest, mida täheldatakse tüüpiliselt esimese 3...6 kuu jooksul pärast ravi alustamist dabigatraaneteksilaadiga.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE profülaktika täiskasvanutel (SVT/PE ravi)

Tabelis 6 on esitatud veritsusjuhud kogutud kesksetes uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi. Kogutud uuringutes olid esmased ohutuse tulemusnäitajad, milleks olid suurem verejooks, suurem või kliiniliselt oluline verejooks ja mistahes verejooks, tunduvalt madalamad kui varfariini puhul 5%-lisel nominaalsel alfa- tasemel.

Tabel 6: Veritsusjuhud uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi

 

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

Riskisuhe vs

 

150 mg kaks korda

 

varfariin

 

ööpäevas

 

(95%

 

 

 

usaldusintervall)

Ohutusanalüüsi kaasatud

 

patsiente

 

 

 

Suuremad veritsusjuhud

24 (1,0%)

40 (1,6%)

0,60 (0,36; 0,99)

Koljusisene

2 (0,1%)

4 (0,2%)

0,50 (0,09; 2,74)

verejooks

 

 

 

Suurem

10 (0,4%)

12 (0,5%)

0,83 (0,36; 1,93)

seedetrakti

 

 

 

verejooks

 

 

 

Eluohtlik

4 (0,2%)

6 (0,2%)

0,66 (0,19; 2,36)

verejooks

 

 

 

 

 

Suuremad

109 (4,4%)

189 (7,7%)

0,56 (0,45; 0,71)

veritsusjuhud/kliiniliselt

 

 

 

 

 

olulised verejooksud

 

 

 

 

 

Mistahes verejooks

(14,4%)

(20,4%)

0,67 (0,59; 0,77)

Mistahes

(2,9%)

(2,2%)

1,27 (0,90; 1,82)

seedetrakti

 

 

 

 

 

verejooks

 

 

 

 

 

Veritsusjuhud mõlema ravi puhul on arvestatud alates dabigatraaneteksilaadi või varfariini esimesest suukaudsest manustamisest pärast parenteraalse ravi lõpetamist (ainult suukaudse ravi periood). See hõlmab kõiki veritsusjuhte, mis esinesid dabigatraaneteksilaat-ravi ajal. Kaasa on arvatud kõik varfariinravi ajal esinenud veritsusjuhud, välja arvatud need, mida täheldati varfariini ja parenteraalse ravi kattumise ajal.

Suuremate veritsusjuhtude (SVJ) defineerimisel on järgitud Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu soovitusi. Veritsusjuht klassifitseeriti SVJ-na, kui see vastas vähemalt ühele järgmistest kriteeriumidest:

Letaalse lõppega verejooks.

Sümptomaatiline verejooks kriitilises piirkonnas või organis nagu koljusisene, lülisambasisene, silmasisene, retroperitoneaalne, liigesesisene, intraperikardiaalne või lihasesisene koos suletusrõhusündroomiga. Selleks, et verejooksu kriitilises piirkonnas või organis klassifitseerida SVJ-na, pidi sellega kaasnema sümptomaatiline kliiniline pilt.

Verejooks, mis põhjustas hemoglobiini taseme langust 20 g/l (1,24 mmol/l) või rohkem või nõudis vähemalt 2 ühiku täisvere või erütrotsüütide ülekannet.

Tabelis 7 on esitatud veritsusjuhud keskses uuringus RE-MEDY, milles testiti süvaveenidetromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktikat. Mõnesid veritsusjuhte (suuremad verejooksud (SVJ)/kliiniliselt olulised verejooksud (KOVJ); mistahes verejooksud) esines nominaalsel 5%-lisel alfa-tasemel dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel tunduvalt harvemini kui varfariini saanutel.

Tabelis 7: Veritsusjuhud uuringus RE-MEDY, milles testiti süvaveenidetromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktikat

 

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

Riskisuhe vs

 

150 mg kaks korda

 

 

varfariin

 

ööpäevas

 

 

(95%

 

 

 

 

 

usaldusintervall)

Ravitud patsiente

 

 

Suuremad

(0,9%)

(1,8%)

0,54 (0,25; 1,16)

veritsusjuhud

 

 

 

 

 

Koljusisene

2 (0,1%)

4 (0,3%)

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

 

 

Suurem seedetrakti

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

 

 

Eluohtlik

1 (0,1%)

3 (0,2%)

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

 

 

Suuremad

(5,6%)

(10,2%)

0,55 ( 0,41; 0,72)

veritsusjuhud/kliiniliselt

 

 

 

 

 

olulised verejooksud

 

 

 

 

 

Mistahes verejooks

(19,4%)

(26,2%)

0,71 (0,61; 0,83)

 

 

 

 

 

 

Mistahes seedetrakti

(3,1%)

(2,2%)

1,39 (0,87; 2,20)

verejooksud

 

 

 

 

 

*RS mittehinnatav, kuna kummaski kohordis/ravirühmas ei esinenud ühtki juhtu.

SVJ-de defineerimisel on järgitud Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu soovitusi, nagu kirjeldatud uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II.

Tabelis 8 on esitatud veritsusjuhud keskses uuringus RE-SONATE, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktikat. SVJ-de/KOVJ-de kombinatsiooni määr ja mistahes verejooksude määr oli platseebot saanud patsientidel nominaalsel 5%-lisel alfa-tasemel oluliselt madalam kui dabigatraaneteksilaati saanutel.

Tabel 8: Veritsusjuhud RE-SONATE, milles testiti süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktikat

 

Dabigatraaneteksilaat

Platseebo

Riskisuhe vs

 

150 mg kaks korda

 

platseebo (95%

 

ööpäevas

 

usaldusintervall)

 

 

 

 

Ravitud patsiente

 

Suuremad

(0,3%)

Mittearvutatav*

veritsusjuhud

 

 

 

Koljusisene

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

Suurem seedetrakti

2 (0,3%)

Mittearvutatav*

verejooks

 

 

 

Eluohtlikud

Mittearvutatav*

verejooksud

 

 

 

Suuremad

36 (5,3%)

13 (2,0%)

2,69 (1,43; 5,07)

veritsusjuhud/kliiniliselt

 

 

 

olulised verejooksud

 

 

 

Mistahes verejooks

72 (10,5%)

40 (6,1%)

1,77 (1,20; 2,61)

 

 

 

 

Mistahes

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46; 12,27)

seedetrakti

 

 

 

verejooksud

 

 

 

*RS mittehinnatav, kuna kummaski ravirühmas ei esinenud ühtki juhtu.

SVJ-de defineerimisel on järgitud Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu soovitusi, nagu kirjeldatud RE-COVER ja RE-COVER II uuringutes.

Müokardiinfarkt

Insuldi ja süsteemse emboolia (SE) profülaktika mitte-valvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) ja vähemalt ühe riskifaktoriga täiskasvanud patsientidel (SPAF)

RE-LY uuringu võrdluses müokardiinfarkti aastane määr tõusis 0,64%(varfariin) 0,82% (dabigatraaneteksilaat 110 mg kaks korda päevas) / 0,81% (dabigatraaneteksilaat 150 mg kaks korda päevas) (vt lõik 5.1).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi ning retsidiveeruva SVT ja PE (SVT/PE) profülaktika täiskasvanutel

Kolmes aktiivse kontrolliga uuringus registreeriti suuremat MI määra patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati, kui neil, kes said varfariini: 0,4% vs 0,2% lühiajalistes RE-COVER ja RECOVER II uuringutes ning 0,8% vs 0,1% pikaajalises RE-MEDY uuringus. MI määra suurenemine selles uuringus oli statistiliselt oluline (p=0,022).

RE-SONATE uuringus, milles võrreldi dabigatraaneteksilaati platseeboga, oli MI määr dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel 0,1% ja platseebot saanud patsientidel 0,2% (vt lõik 4.4).

Lapsed (SVT/PE)

Kliinilises uuringus 1160.88 said 9 teismelist (vanuses 12...< 18 aasta) esmase VTE diagnoosiga patsienti dabigatraaneteksilaadi algannuse 1,71 (± 10%) mg/kehakaalu kg.

Dabigatraani kontsentratsioonidel põhinevalt, mis määrati vedeldatud trombiini aja testi ja kliinilise hinnangu alusel, kohandati annus dabigatraaneteksilaadi sihtannuseni 2,14 (± 10%) mg/kehakaalu kg. Ravi ajal esinesid 2 patsiendil (22,1%) kerged raviga seotud kõrvaltoimed (gastroösofageaalne refluks / kõhuvalu; ebamugavustunne kõhus) ning 1 patsiendil (11,1%) esines raviga mitteseotud raske kõrvaltoime (jala VTE retsidiiv) ravijärgsel perioodil > 3 päeva pärast dabigatraaneteksilaadi ärajätmist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovituslikest suuremate dabigatraaneteksilaadi annuste manustamine põhjustab patsiendil suuremat verejooksude ohtu.

Üleannustamise kahtlusel võivad koagulatsioonitestid aidata veritsusriski kindlaks määrata (vt lõike 4.4 ja 5.1). Kalibreeritud kvantitatiivne dTT test või korduvad dTT mõõtmised võimaldavad ennustada aega kuni teatavate dabigatraani kontsentratsioonide saabumiseni (vt lõik 5.1) – ka siis, kui on alustatud täiendavate meetmete nt dialüüsi kasutamist.

Liigne antikoagulatsioon võib vajada Pradaxa-ravi katkestamist. Hemorraagiliste tüsistuste puhul tuleb ravi lõpetada ja verejooksu asukohta uurida. Kuna dabigatraan eritub eeskätt neerude kaudu, tuleb tagada piisav diurees. Olenevalt kliinilisest situatsioonist, tuleb rakendada sobivat toetusravi nagu kirurgiline hemostaas ja veremahu asendamine.

Olukordadeks, kus on vajalik Pradaxa hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (Praxbind, idarutsizumab), mis on Pradaxa farmakodünaamilise toime antagonist (vt lõik 4.4).

Kaalutleda võib hüübimisfaktorite kontsentraatide (aktiveeritud või aktiveerimata) või rekombinantse VIIa faktori kasutamist. On mõned eksperimentaalsed tõendid, mis toetavad nende ravimite rolli dabigatraani antikoagulatiivse toime pööramises, kuid nende kasulikkust kliinilises olukorras ei ole veel tõestatud. Pärast soovitatud hüübimisfaktorite kontsentraatide manustamist võivad hüübivustestid muutuda mitteusaldusväärseteks. Nende testide tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik. Samuti tuleb kaalutleda trombotsüütide kontsentraatide manustamise vajadust sellistel juhtudel, kus esineb trombotsütopeenia või on kasutatud pika toimega trombolüütikume. Kogu sümptomaatilist ravi tuleb teostada vastavalt arsti otsusele.

Kohalikust kättesaadavusest olenevalt tuleks suuremate verejooksude puhul kaalutleda hüübivusspetsialistiga konsulteerimist.

Kuna dabigatraani valguseonduvus on väike, on ta dialüüsitav. Kliinilistest uuringutest on saadud vähe kliinilist kogemust, mis näitaks selle lähenemise kasulikkust (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootilised, otsesed trombiini inhibiitorid, ATC-kood: B01AE07.

Toimemehhanism

Dabigatraaneteksilaat on madalmolekulaarne eelravim, millel puudub farmakoloogiline toime. Pärast suukaudset manustamist imendub dabigatraaneteksilaat kiiresti ja konverteeritakse esteraas- katalüseeritud hüdrolüüsi kaudu vereplasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on tugev, konkureeriv ja pöörduv otsene trombiini inhibiitor ning on põhiline toimeaine plasmas.

Kuna trombiin (seriiniproteaas) võimaldab vere hüübimisprotsessis fibrinogeeni muundumist fibriiniks, takistab tema inhibeerimine trombide teket. Dabigatraan inhibeerib ka vaba trombiini, fibriiniga seotud trombiini ja trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

In vivo ja ex vivo loomuuringud on tõestanud tromboosi erinevates loommudelites antitrombootilist efektiivsust ning hüübimisvastast toimet pärast dabigatraani veenisisest ja pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist.

Dabigatraani plasmakontsentratsiooni ja antikoagulatiivse toime tugevuse vahel on II faasi uuringute põhjal selge korrelatsioon. Dabigatraan pikendab trombiiniaega (TT), ECT-d ja aPTT-d.

Kalibreeritud kvantitatiivne lahjendatud TT (dTT) test annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni hinnangu, mida saab võrrelda ootuspäraste dabigatraani plasmakontsentratsioonidega. Kui kalibreeritud dTT test annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni tulemuseks kvantifikatsiooni piiril või alla selle oleva väärtuse, tuleks kaaluda täiendava hüübivustesti, nagu TT, ECT või aPTT teostamist.

ECT võib anda vahetute trombiini inhibiitorite aktiivsuse otsese mõõtme.

aPTT test on laialdaselt kättesaadav ja osutab ligikaudselt dabigatraaniga saavutatud antikoagulatsiooni intensiivsusele. Siiski on aPTT testil piiratud tundlikkus ning see ei sobi antikoagulatiivse toime täpseks kvantifitseerimiseks, eriti dabigatraani kõrgete plasmakontsentratsioonide korral. Ehkki kõrgeid aPTT väärtusi tuleb tõlgendada ettevaatusega, näitab kõrge aPTT väärtus, et patsiendil on avaldunud ravimi antikoagulatiivne toime.

Üldiselt saab oletada, et need antikoagulatiivse aktiivsuse mõõtmed võivad kajastada dabigatraani kontsentratsioone ning anda juhiseid veritsusriski hindamiseks, st et dabigatraani minimaalsete tasemete või koagulatsioonitesti nagu aPTT, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni puhul (aPTT läviväärtusi vt lõik 4.4, tabel 2), 90-nda protsentiili ületamine on arvatavasti seotud kõrgema veritsusriskiga.

Dabigatraani tasakaaluseisundi geomeetriliselt keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas, mõõdetuna umbes 2 tundi pärast 150 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist kaks korda ööpäevas, oli 175 ng/mL, vahemikus 117...275 ng/mL (25...75 protsentiili vahemikus). Dabigatraani geomeetriliselt keskmine minimaalne kontsentratsioon, mõõdetuna langenud kontsentratsiooni ajal hommikul, annustevahelise intervalli lõpus (st 12 tundi pärast dabigatraani õhtust 150 mg annust), oli keskmiselt 91,0 ng/mL, vahemikus 61,0...143 ng/mL (25...75 protsentiili vahemikus).

NVAF patsientidel, keda raviti insuldi ja süsteemse emboolia (SE) preventsiooni näidustusel annusega 150 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas,

oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmist annust), umbes 200 ng/mL,

minimaalse kontsentratsiooni (10...16 tundi pärast eelmist annust) ECT tõusis ligikaudu 3- kordse normi ülemise piirini, mis vihjab ECT 103-sekundilise pikenemise puhul täheldatud 90. protsentiilile,

aPTT suhtarv üle normi 2-kordse ülemise piiri (aPTT pikenemine umbes 80 sekundit), mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (10...16 tundi pärast eelmist annust), kajastab vaatluste 90-ndat protsentiili.

Patsientidel, kes said SVT ja PE raviks 150 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas, oli dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna 10...16 tundi pärast

manustamist, annustamisintervalli lõpus (st 12 tundi pärast dabigatraani õhtust annust 150 mg), 59,7 ng/ml, vahemikus 38,6...94,5 ng/ml (25. ..75 protsentiili vahemikus). SVT ja PE ravis dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas

oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil, mõõdetuna minimaalsel tasemel (10...16 tundi pärast eelmist manustamist), umbes 146 ng/ml,

tõusis ECT (ekariin-hüübivusaeg) minimaalse taseme korral (10...16 tundi pärast eelmist manustamist) ligikaudu 2,3-korda, võrreldes algväärtusega, mis osutab täheldatud 90. protsentiilile ECT 74-sekundilise pikenemise osas,

oli aPTT 90. protsentiil minimaalsel tasemel (10...16 tundi pärast eelmist manustamist) 62 sekundit, mis oleks 1,8-kordne algväärtus.

Patsientide kohta, keda raviti SVT ja PE retsidiivi profülaktikaks dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas, farmakokineetilised andmed puuduvad.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (SPAF)

Insuldi ja süsteemse emboolia (SE) ennetamine NVAF ühe või mitme riskiteguriga täiskasvanud patsientidel

Dabigatraaneteksilaadi efektiivsuse kliiniline tõestus on saadud RE-LY uuringust (Randomized Evaluation of Long-term antikoagulant therapy / Pikaajalise antikoagulantravi randomiseeritud hindamine), mis oli multitsentriline, multinatsionaalne, randomiseeritud paralleelgruppide uuring dabigatraaneteksilaadi kahesuguste pimeannustega (110 mg ja 150 mg kaks korda ööpäevas), mida võrreldi avalike varfariini annustega kodade fibrillatsiooniga ning insuldi ja süsteemse emboolia mõõduka või kõrge riskiga patsientidel. Selle uuringu esmaseks eesmärgiks oli välja selgitada, kas dabigatraaneteksilaat ei ole insuldi ja süsteemse emboolia koondtagajärje esinemissageduse vähendamises varfariinist halvem. Samuti analüüsiti statistilist paremust.

RE-LY uuringus randomiseeriti dabigatraaneteksilaadile kokku 18 113 patsienti, kelle keskmine vanus oli 71,5 aastat ja keskmine CHAD2 skoor 2,1. Patsientide populatsioonis oli 64% mehi, 70% europiidseid ja 16% aasialasi. Varfariinile randomiseeritud patsientidel oli keskmine ajaprotsent terapeutilise annuse saavutamiseni (TTR) (INR 2...3) 64,4% (keskmine TTR 67%).

RE-LY uuringust nähtus, et dabigatraaneteksilaat annusena 110 mg kaks korda ööpäevas ei ole halvem varfariinist insuldi ja süsteemse emboolia preventsioonis kodade fibrillatsiooniga patsientidel ning vähendab ICH, üldise verejooksu ja suuremate verejooksude riski. Annus 150 mg kaks korda ööpäevas vähendab varfariiniga võrreldes märkimisväärselt isheemilise ja hemorraagilise insuldi, vaskulaarse surma, ICH ja üldist verejooksu riski. Suuremate verejooksude määrad selle annuse puhul olid võrreldavad varfariiniga. Müokardiinfarktide arv tõusis vähesel määral dabigatraaneteksilaadi annustega 110 mg kaks korda ööpäevas ja 150 mg kaks korda ööpäevas võrreldes varfariiniga (usaldusintervall 1,29;p00,0929 ja vastavalt 1,27; p=0,1240). INR monitooringu paranedes vähenevad dabigatraaneteksilaadi täheldatud eelised varfariiniga võrreldes.

Tabelites 9...11 näidatakse võtmetulemuste detaile üleüldises populatsioonis:

Tabel 9: RE-LY uuringu perioodil insuldi või süsteemse emboolia esmakordse esinemise (esmane tulemusnäitaja) analüüs

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

110 mg kaks korda

150 mg kaks korda

 

 

ööpäevas

ööpäevas

 

Randomiseeritud patsiendid

6 015

6 076

6 022

Insult ja/või süsteemne

 

 

 

emboolia

 

 

 

Esinemissagedus (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

Riskisuhe varfariinisse (95%

0,89 (0,73; 1,09)

0,65 (0,52; 0,81)

 

CI)

 

 

 

 

p = 0,2721

p = 0,0001

 

% osutab aastasele juhtumite määrale

Tabel 10: RE-LY uuringu perioodil isheemilise või hemorraagilise insuldi esmakordse esinemise analüüs

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

110 mg kaks korda ööpäevas

150 mg kaks korda ööpäevas

 

Randomiseeritud

6 015

6 076

6 022

patsiendid

 

 

 

Insult

 

 

 

Esinemissagedus

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

(%)

 

 

 

Riskisuhe vs

0,91 (0,74; 1,12)

0,64 (0,51; 0,81)

 

varfariin (95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,3553

0,0001

 

Süsteemne emboolia

 

 

 

Esinemissagedus

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

(%)

 

 

 

Riskisuhe vs

0,71 (0,37; 1,38)

0,61 (0,30; 1,21)

 

varfariin (95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,3099

0,1582

 

Isheemiline insult

 

 

 

Esinemissagedus

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

(%)

 

 

 

Riskisuhe vs

1,13 (0,89; 1,42)

0,76 (0,59; 0,98)

 

varfariin (95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,3138

0,0351

 

Hemorragiline insult

 

 

 

Esinemissagedus

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

(%)

 

 

 

Riskisuhe vs

0,31 (0,17; 0,56)

0,26 (0,14; 0,49)

 

varfariin (95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,0001

<0,0001

 

% osutab aastasele juhtumite

määrale

 

 

Tabel 11: Üldelulemuse ja kardiovaskulaarse elulemuse analüüs RE-LY uuringu perioodil

 

 

Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

110 mg kaks korda ööpäevas

150 mg kaks korda ööpäevas

 

Randomiseeritud

6 015

6 076

6 022

patsiendid

 

 

 

Üldsuremus

 

 

 

Esinemissagedus

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

(%)

 

 

 

Riskisuhe vs

0,91 (0,80; 1,03)

0,88 (0,77; 1,00)

 

varfariin (95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,1308

0,0517

 

Vaskulaarne suremus

 

 

 

Esinemissagedus

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

(%)

 

 

 

Riskisuhe vs

0,90 (0,77; 1,06)

0,85 (0,72; 0,99)

 

varfariin (95% CI)

 

 

 

p-väärtus

0,2081

0,0430

 

% osutab aastasele juhtumite määrale

Tabelites 12…13 näidatakse primaarse efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitaja andmeid olulistes patsientide alamrühmades:

Esmase tulemusnäitaja insuldi ja süsteemse emboolia osas ei selgunud ühtki alamrühma (st vanus, kehakaal, sugu, neerufunktsioon, etniline kuuluvus jms), kel oleks varfariiniga võrreldes erinev riskisuhe.

Tabel 12: Insuldi/süsteemse emboolia riskisuhe ja 95% CI alamrühmade kaupa

Tulemusnäitaja

Dabigatraaneteksilaat 110 mg

Dabigatraaneteksilaat 150 mg

 

kaks korda ööpäevas vs varfariin

kaks korda ööpäevas vs varfariin

Vanus (aastad)

 

 

< 65

1,10 (0,64; 1,87)

0,51 (0,26; 0,98)

65 ≤ ja < 75

0,86 (0,62; 1,19)

0,67 (0,47; 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66; 1,17)

0,68 (0,50; 0,92)

≥ 80

0,68 (0,44; 1,05)

0,67 (0,44; 1,02)

CrCL(mL/min)

 

 

30 ≤ ja < 50

0,89 (0,61; 1,31)

0,48 (0,31; 0,76)

50≤ ja < 80

0,91 (0,68; 1,20)

0,65 (0,47; 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51; 1,28)

0,69 (0,43; 1,12)

Ohutuse esmase tulemusnäitaja suuremate verejooksude osas esines koostoime ravitoime ja vanuse vahel. Dabigatraani suhteline veritsusrisk varfariiniga võrreldes suurenes kõrgema vanuse korral. Suhteline risk oli kõige kõrgem vähemalt 75 aasta vanustel patsientidel. Trombolüütikumide ASH või klopidogreeli samaaegne kasutamine ligikaudu kahekordistab suurte verejooksude määrasid nii dabigatraaneteksilaadi kui varfariini puhul. Puudus oluline koostoime ravitoimete ning neerufunktsiooni ja CHAD2 skoori vahel.

Tabel 13: Suuremate verejooksude riskisuhe ja 95% CI alamrühmade järgi

Tulemusnäitaja

Dabigatraaneteksilaat 110 mg kaks

Dabigatraaneteksilaat 150 mg

 

korda ööpäevas vs varfariin

kaks korda ööpäevas vs varfariin

Vanus (aastad)

 

 

< 65

0,32 (0,18; 0,57)

0,35 (0,20; 0,61)

65 ≤ ja < 75

0,71 (0,56; 0,89)

0,82 (0,66; 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84; 1,23)

1,19 (0,99; 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86; 1,51)

1,35 (1,03; 1,76)

CrCL(mL/min)

 

 

30 ≤ ja < 50

1,02 (0,79; 1,32)

0,94 (0,73; 1,22)

50≤ ja < 80

0,75 (0,61; 0,92)

0,90 (0,74; 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43; 0,82)

0,87 (0,65; 1,17)

ASH kasutamine

0,84 (0,69; 1,03)

0,97 (0,79; 1,18)

Klopidogreeli kasutamine

0,89 (0,55; 1,45)

0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (pikaajaline mitmekeskuseline dabigatraanravi jätku-uuring kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes lõpetasid RE-LY uuringu)

RE-LY jätku-uuring (RELY-ABLE) pakkus täiendavat ohutusteavet patsientide kohordi kohta, kes jätkasid dabigatraaneteksilaadi samasuguse annuse võtmist, nagu neile määrati RE-LY uuringus. Patsiendid olid RELY-ABLE uuringuks sobivad, kui nad ei olnud RE-LY uuringu viimase visiidi ajaks uuringuravimi kasutamist püsivalt lõpetanud. Registreeritud patsiendid jätkasid samasuguse topeltpimeda dabigatraaneteksilaadi annuse võtmist, nagu neile oli randomiseeritult määratud RE-LY uuringus, kuni 43-kuulise jälgimisperioodi jooksul pärast RE-LY’d (keskmine RE-LY jälgimisperiood + RELY-ABLE kokku 4,5 aastat). Kaasati 5897 patsienti, kellest 49% oli esialgselt RE-LY’s randomiseeritult määratud dabigatraaneteksilaati saama, ja 86% oli RELY-ABLE jaoks sobivaid patsiente.

Täiendava 2,5-aastase ravi jooksul RELY-ABLE’is, maksimaalse ekspositsiooniajaga üle 6 aasta (RE- LY + RELY-ABLE koguekspositsioon), leidis kinnitust dabigatraaneteksilaadi mõlema testannuse 110 mg 2 korda ööpäevas ja 150 mg 2 korda ööpäevas pikaajaline ohutusprofiil. Mingeid uusi ohutusleide ei täheldatud.

Lõpptulemuste määrad, sh suured verejooksud ja muud veritsusjuhud, olid kooskõlas RE-LY’s täheldatuga.

Lapsed (SPAF)

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Pradaxa uuringutulemused kõigi pediaatrilise populatsiooni alamgruppide kohta trombembooliate preventsiooniks kinnitatud näidustuste puhul (kasutamine lastel vt lõik 4.2).

Etniline päritolu (SPAF)

Kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi europiidsete, afro-ameerika, hispaania, jaapani või hiina patsientide seas ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (SVT/PE ravi)

Süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) ravi täiskasvanutel (SVT/PE ravi)

Kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmadega replikatsiooniuuringus RE-COVER ja RE-COVER II uuriti efektiivsust ja ohutust. Neis uuringutes võrreldi dabigatraaneteksilaati (150 mg 2 korda ööpäevas) ja varfariini (siht-INR 2,0...3,0) ägeda SVT ja/või PE patsientidel. Nende uuringute esmaseks eesmärgiks oli kindlaks teha, kas dabigatraaneteksilaat ei ole varfariinist halvem esmase tulemusnäitaja esinemissageduse vähendamises. Esmaseks tulemusnäitajaks oli sümptomaatiliste SVT ja/või PE retsidiivide ja nendega seotud surmade ühendarv 6-kuulise raviperioodi jooksul.

Kokku 5153 patsienti randomiseeriti ja 5107 raviti summeeritud RE-COVER ja RE-COVER II uuringutes.

Ravi kestus dabigatraani fikseeritud annusega oli 174,0 päeva ilma hüübivuse jälgimiseta. Varfariinile randomiseeritud patsientidel oli mediaanaeg terapeutilises annusevahemikus (INR 2,0...3,0) 60,6%.

Uuringud näitasid, et ravi dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas ei olnud halvem kui varfariinravi (samaväärsuspiir uuringutes RE-COVER ja RE-COVER II: 3,6 riskierinevuse osas ja 2,75 riskisuhte osas).

Tabel 14: Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT ja/või PE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni summeeritud uuringutes RE-COVER ja RECOVER II

 

Dabigatraaneteksilaat

 

 

150 mg kaks korda

Varfariin

 

ööpäevas

 

Ravitud patsiente

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja VTE-

68 (2,7%)

62 (2,4%)

tekkeline surm

 

 

Riskisuhe vs varfariin

1,09

 

(95% usaldusintervall)

(0,77; 1,54)

 

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

 

 

 

 

 

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja surm muul

109 (4,3%)

104 (4,1%)

põhjusel

 

 

95% usaldusintervall

3,52; 5,13

3,34; 4,91

Sümptomaatiline SVT

45 (1,8%)

39 (1,5%)

95% usaldusintervall

1,29; 2,35

1,09; 2,08

Sümptomaatiline KT

27 (1,1%)

26 (1,0%)

95% usaldusintervall

0,70; 1,54

0,67; 1,49

VTE-tekkelised surmad

4 (0,2%)

3 (0,1%)

95% usaldusintervall

0,04; 0,40

0,02; 0,34

Muul põhjusel surmad

51 (2,0%)

52 (2,0%)

95% usaldusintervall

1,49; 2,62

1,52; 2,66

Etniline päritolu (SVT/PE ravi)

Europiidsete, afro-ameerika, latiino, jaapani ega hiina patsientide vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Lapsed (SVT/PE ravi)

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pradaxa-ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta SVT/PE ravi uuringus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Avatud ohutus- ja taluvusuuringus 9 stabiilses seisundis noorukiga (12...<18 aasta) hinnati dabigatraaneteksilaadi, mida manustati 2 korda ööpäevas kolmel järjestikusel päeval (kokku 6 annust) standardse antikoagulantravi lõpus, farmakokineetikat ja farmakodünaamikat. Kõik patsiendid said suukaudse algannuse 1,71 (± 10%) mg/kg dabigatraaneteksilaati (80% täiskasvanu annusest

150 mg/70 kg korrigeeritud patsiendi kehakaaluga). Dabigatraani kontsentratsioonidel ja kliinilisel hinnangul põhinevalt modifitseeriti annus järgnevalt sihtannuseks 2,14 (± 10%) mg kg dabigatraaneteksilaati (100% täiskasvanu annus korrigeeritud patsiendi kehakaaluga). Sellel väikesel noorukite hulgal olid dabigatraaneteksilaadi kapslid näiliselt talutavad, kusjuures esines ainult kolm kerget ja mööduvat seedetrakti kõrvaltoimet, mida täheldati kahel patsiendil. Vastavalt suhteliselt vähesele tsirkuleeriva aine kogusele oli hüübivus 72 tunni pärast (oletatav minimaalne tase tasakaaluseisundis või tasakaaluseisundi lähedal) ainult veidi pikenenud – maksimaalne aPTT 1,60- kordne, ECT 1,86-kordne ja Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36-kordne. 72 tunni pärast täheldatud dabigatraani plasmakontsentratsioonid olid suhteliselt madalad, vahemikus 32,9 ng/ml ja 97,2 ng/ml lõplike annuste 100...150 mg puhul (geomeetriliselt keskmise (gMean) annusega normaliseeritud totaalne dabigatraani plasmakontsentratsioon 0,493 ng/ml/mg).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (SVT/PE profülaktika)

Retsidiveeruva süvaveenitromboosi (SVT) ja pulmonaalse emboolia (PE) profülaktika täiskasvanutel (SVT/PE profülaktika)

Eelnevalt antikoagulantravi saanud patsientidega viidi läbi kaks randomiseeritud paralleelrühmadega topeltpimedat uuringut. Varfariiniga kontrollitud uuringusse RE-MEDY lülitati patsiendid, keda oli juba ravitud 3...12 kuu jooksul ning kes vajasid täiendavat antikoagulatiivset ravi, ning platseebokontrolliga uuringusse RE-SONATE lülitati patsiendid, keda oli juba 6...18 kuu jooksul ravitud K-vitamiini inhibiitoritega.

RE-MEDY eesmärgiks oli võrrelda suukaudse dabigatraaneteksilaadi (150 mg kaks korda ööpäevas) ohutust ja efektiivsust varfariiniga (siht-INR 2,0...3,0) retsidiveeruva sümptomaatilise SVT ja/või PE pikaajalises ravis ja profülaktikas. Kokku randomiseeriti 2866 patsienti ning raviti 2856 patsienti. Ravi dabigatraaneteksilaadiga kestis 6...36 kuud (mediaan 534,0 päeva). Varfariinile randomiseeritud patsientidel oli mediaanaeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0...3,0) 64,9%.

RE-MEDY näitas, et ravi dabigatraaneteksilaadiga 150 mg kaks korda ööpäevas ei olnud halvem varfariinist (samaväärsuspiir: 2,85 riskisuhte ja 2,8 riskierinevuse osas)

Tabel 15: RE-MEDY uuringu esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT ja/või PE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni

 

Dabigatraaneteksilaat

Varfariin

 

150 mg kaks korda

 

 

ööpäevas

 

 

 

 

 

 

 

Ravitud patsiente

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja VTE-tekkeline surm

26 (1,8%)

18 (1,3%)

Riskisuhe vs varfariin (95% usaldusintervall)

1,44

 

 

(0,78;

2,64)

 

Samaväärsuspiir

2,85

 

Haigusjuhuga patsiente 18 kuu pärast

Kumulatiivne risk 18 kuu pärast (%)

1,7

1,4

Riski erinevus vs varfariin (%)

0,4

 

 

 

 

 

95% usaldusintervall

 

 

 

Samaväärsuspiir

2,8

 

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

 

 

 

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja muul põhjusel

42 (2,9%)

36 (2,5%)

surmad

 

 

 

95% usaldusintervall

2,12;

3,95

1,77; 3,48

Sümptomaatiline SVT

17 (1,2%)

13 (0,9%)

95% usaldusintervall

0,69;

1,90

0,49; 1,55

Sümptomaatiline KT

10 (0,7%)

5 (0,4%)

95% usaldusintervall

0,34;

1,28

0,11; 0,82

VTE-tekkelised surmad

1 (0,1%)

1 (0,1%)

95% usaldusintervall

0,00;

0,39

0,00; 0,39

Surmad muul põhjusel

17 (1,2%)

19 (1,3%)

95% usaldusintervall

0,69;

1,90

0,80; 2,07

RE-SONATE uuringu eesmärgiks oli hinnata dabigatraaneteksilaadi paremust versus platseebo retsidiveeruva sümptomaatilise SVT ja/või PE profülaktikas patsientidel, keda oli juba ravitud 6...18 kuud K-vitamiini antagonistiga. Kavatsetud raviks oli 6 kuud dabigatraaneteksilaati 150 mg kaks korda ööpäevas ilma monitooringuvajaduseta.

RE-SONATE näitas, et dabigatraaneteksilaat oli sümptomaatilise SVT/PE retsidiivide, sh seletamatute surmade profülaktikas parem kui platseebo, millega kaasnes riski vähenemine raviperioodil 5,6%-lt 0,4%-ni (riskisuhtel põhinevalt relatiivne riski 92% vähenemine) (p<0,0001). Kõik esmase tulemusnäitaja teisesed ja tundlikkuse analüüsid ning kõik teisesed tulemusnäitajad näitasid dabigatraaneteksilaadi paremust platseeboga võrreldes.

Uuringusse oli kaasatud 12-kuuline vaatluse jätkuperiood pärast ravi lõppu. Pärast uuringuravimi ärajätmist säilis toime kuni jätkuperioodi lõpuni, mis näitas, et dabigatraaneteksilaadi algne ravitoime püsis. Tagasilöögi efekti ei täheldatud. Jätkuperioodi lõpul esines VTE juhtusid 6,9%-l dabigatraaneteksilaadiga ravitud patsientidest ja 10,7%-l platseebo rühmast (riskisuhe 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabel 16: RE-SONATE uuringu esmase ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate (VTE on SVT ja/või PE koondnäitaja) analüüs kuni ravijärgse perioodi lõpuni

 

Dabigatraaneteksilaat

Platseebo

 

150 mg kaks korda

 

 

ööpäevas

 

 

 

 

 

 

 

Ravitud patsiente

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja sellega

3 (0,4%)

37 (5,6%)

seotud surmad

 

 

Riskisuhe vs platseebo

0,08

 

(95% usaldusintervall)

(0,02; 0,25)

 

Paremuse p-väärtus

< 0,0001

 

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

 

 

Retsidiveeruv sümptomaatiline VTE ja surmad

3 (0,4%)

37 (5,6%)

muul põhjusel

 

 

95% usaldusintervall

0,09; 1,28

3,97; 7,62

Sümptomaatiline SVT

2 (0,3%)

23 (3,5%)

95% usaldusintervall

0,04; 1,06

2,21; 5,17

Sümptomaatiline KT

1 (0,1%)

14 (2,1%)

95% usaldusintervall

0,00; 0,82

1,16; 3,52

VTE-tekkelised surmad

0 (0)

0 (0)

95% usaldusintervall

0,00; 0,54

0,00; 0,56

Seletamatud surmad

0 (0)

2 (0,3%)

95% usaldusintervall

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Muul põhjusel surmad

0 (0)

2 (0,3%)

95% usaldusintervall

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Etniline päritolu (SVT/PE profülaktika)

Europiidsete, afro-ameerika, latiino, jaapani ega hiina patsientide vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Lapsed (SVT/PE ravi)

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pradaxa-ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta SVT/PE profülaktika uuringus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Trombemboolia preventsiooni kliinilised uuringud südameklapi proteesiga patsientidel

II faasi uuringus uuriti dabigatraaneteksilaati ja varfariini kokku 252 patsiendil, kel oli hiljuti (st käesoleva haiglasoleku jooksul) sooritatud mehaaniline südameklapi asendusoperatsioon ja patsientidel, kel oli mehaanilisest südameklapi asendusest möödunud rohkem kui kolm kuud. Dabigatraaneteksilaadi manustamisel esines rohkem trombemboolia juhtumeid (peamiselt insuldid ja sümptomaatiliste/asümptomaatiliste klapiproteesi tromboosid) kui varfariini manustamisel. Hiljuti opereeritud patsientidel ilmnes suurem verejooks peamiselt hemorraagilise eksudatsioonina perikardi, eriti neil patsientidel, kel alustati dabigatraaneteksilaadi kasutamist varakult (st 3. päeval) pärast südameklapi asendusoperatsiooni (vt lõik 4.3).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist konverteeritakse dabigatraaneteksilaat kiiresti ja täielikult dabigatraaniks, mis on plasmas leiduv aktiivne vorm. Eelravim dabigatraaneteksilaadi lõhustamine esteraas-katalüüsitud hüdrolüüsi kaudu aktiivseks ühendiks dabigatraaniks on peamine metaboolne reaktsioon. Pärast Pradaxa suukaudset manustamist on dabigatraani absoluutne biosaadavus ligikaudu 6,5%.

Pärast Pradaxa suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele iseloomustas dabigatraani farmakokineetilist profiili kiire kontsentratsiooni tõus plasmas, kusjuures Cmax saavutati 0,5 kuni 2,0 tunni jooksul pärast manustamist.

Imendumine

Uuring, milles hinnati dabigatraaneteksilaadi postoperatiivset imendumist 1...3 tundi pärast operatsiooni, näitas suhteliselt aeglast imendumist, võrreldes tervete vabatahtlikega, ning sujuvat plasmakontsentratsiooni ja aja profiili ilma kõrgete maksimaalsete plasmakontsentratsioonideta. Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saabuvad postoperatiivsel perioodil 6 tundi pärast manustamist, mis on tingitud soodustavatest teguritest nagu anesteesia, seedetrakti parees ja kirurgilised toimed, olenemata suukaudsest ravimvormist. Ühes edasises uuringus tõestati, et aeglane ja edasilükkunud imendumine esineb tavaliselt ainult operatsiooni päeval. Järgnevatel päevadel on dabigatraani imendumine kiire ning maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse 2 tundi pärast ravimi manustamist.

Toit ei mõjusta dabigatraaneteksilaadi biosaadavust, kuid pikendab maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni kuluvat aega 2 tunni võrra.

Suukaudne biosaadavus võib olla pärast ühekordset annust 75% võrra ja tasakaaluseisundis 37% võrra suurenenud, võrreldes referentskapsli vormiga, kui pelleteid võetakse ilma hüdroksüprpüülmetüültselluloos (HPMC) kapsli katteta. Seega tuleb kliinilises kasutamises alati säilitada HPMC kapslite terviklikkust, et vältida dabigatraaneteksilaadi ettekavatsematult suurendatud biosaadavust. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei avaks kapsleid ega võtaks sisse kapslita pelleteid (nt toidule või jookide sisse puistatuna) (vt lõik 4.2).

Jaotumine

On täheldatud dabigatraani vähest seondumist inimese plasmavalkudega (34...35%), mis ei olene kontsentratsioonist. Dabigatraani jaotusruumala 60...70 L ületab kogu kehavedeliku mahu, mis viitab dabigatraani mõõdukale jaotumisele kudedes.

Cmax ja kontsentratsioonikõvera alune pindala olenevad annusest. Tervetel eakatel patsientidel esines dabigatraani plasmakontsentratsioonide bieksponentsiaalne langus keskmise lõpliku poolväärtusajaga 11 tundi. Pärast mitut annustamist täheldati lõplikku poolväärtusaega umbes 12...14 tundi. Poolväärtusaeg oli annusest sõltuv. Poolväärtusaeg pikeneb neerufunksiooni kahjustuse korral, nagu näidatud tabelis 17.

Biotransformatsioon

Dabigatraani metabolismi ja eritumist uuriti tervetel meestel pärast radioaktiivselt märgistatud dabigatraani ühekordset veenisisest manustamist. Pärast veenisisest annust elimineerus dabigatraanist tulenenud radioaktiivsus eeskätt uriiniga (85%). Eritumine väljaheitega moodustas 6% manustatud annusest. Kogu radioaktiivsusest vabanemine vahemikus 88...94% manustatud annusest saabus 168 tundi pärast manustamist.

Dabigatraan konjugeerub, moodustades farmakoloogilise toimega atsüülglükuroniide. Esinevad nelja positsiooniga isomeerid – 1-O, 2-O, 3-O ja 4-O-atsüülglükuroniid –, millest igaüks moodustab plasmas vähem kui 10% kogu dabigatraanist. Teiste metaboliitide jälgi on avastatud ainult ülimalt tundlike analüütiliste meetodite abil. Dabigatraan elimineerub eeskätt muutumatul kujul uriini kaudu kiirusega umbes 100 mL/min, olenevalt glomerulaarfiltratsiooni kiirusest.

Eripopulatsioonid

Neerupuudulikkus

I faasi uuringutes tsirkuleeriva dabigatraani hulk (AUC) pärast Pradaxa suukaudset manustamist on mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl vahemikus 30...50 mL/min) vabatahtlikel ligikaudu 2,7 korda suurem kui terve neerufunktsiooniga inimestel.

Vähesel arvul raske neerupuudulikkusega (CrCl 10...30 mL/min) vabatahtlikel oli tsirkuleeriva dabigatraani hulk (AUC) ligikaudu 6 korda suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda pikem kui terve neerufunktsiooniga inimestel (vt lõik 4.2, 4.3 ja 4.4).

Tabel 17: Kogu dabigatraani poolväärtusaeg tervetel ja neerufunktsiooni kahjustusega inimestel

glomerulaarfiltratsiooni määr

gKeskmine (gCV%; vahemik)

(CrCL,)

poolväärtusaeg

[mL/min]

[h]

≥ 80

13,4 (25,7%; 11,0...21,6)

≥50...< 80

15,3 (42,7%;11,7...34,1)

≥ 30...< 50

18,4 (18,5%;13,3...23,0)

≤ 30

27,2 (15,3%; 21,6...35,0)

Lisaks hinnati dabigatraani ekspositsiooni (minimaalse ja kõrgeima kontsentratsiooni juures) prospektiivses avatud randomiseeritud farmakokineetika uuringus mittevalvulaarse kodade fibrillatsiooni (NVAF) ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens [CrCl] 15…30 ml/min) patsientidel, kes said 75 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas.

Selle raviskeemi tulemusel oli vahetult enne järgmise annuse manustamist mõõdetud minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 155 ng/ml (gCV 76,9%) ning kahe tunni möödumisel

viimase annuse manustamisest mõõdetud kõrgeima kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 202 ng/ml (gCV 70,6%).

Dabigatraani kliirensit hemodialüüsi abil uuriti lõppstaadiumis neeruhaigusega (LSNH), kuid ilma kodade fibrillatsioonita 7 patsiendil. Dialüüs teostati dialüsaadi voolukiirusega 700 mL/min nelja tunni kestel ja vere voolukiirusega kas 200 mL/min või 350...390 mL/min. Selle tulemuseks oli 50% kuni 60% dabigatraani kontsentratsiooni eemaldumine. Dialüüsi abil puhastunud ravimi kogus on proportsionaalne vere voolukiirusega kuni 300 mL/min. Vastavalt plasmakontsentratsiooni langusele vähenes dabigatraani antikoagulatiivne toime ning protseduur ei mõjutanud FK/FD vahekorda.

Keskmine CrCL RE-LY uuringus oli 68,4 mL/min. Peaaegu pooltel (45,8%) RE-LY patsientidest oli CrCL >50...<80 mL/min. Mõõduka neerukahjustusega (CrCL vahemikus 30...50 mL/min) patsientidel esines keskmiselt 2,29 korda kõrgem annustamiseelne dabigatraani kontsentratsioon plasmas ja 1,81 korda kõrgem annustamisjärgne kontsentratsioon, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (CrCL ≥80 mL/min).

Mediaanne CrCL RE-COVER uuringus oli 100,4 ml/min. 21,7%-l patsientidest esines kerge neerukahjustus (CrCL > 50...< 80 ml/min) ning 4,5%-l patsientidest esines mõõdukas neerukahjustus (CrCL vahemikus 30...50 ml/min). Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel esines tasakaaluseisundis keskmiselt vastavalt 1,8 ja 3,6 korda kõrgem dabigatraani annustamiseelne plasmakontsentratsioon, võrreldes patsientidega, kelle CrCL oli > 80 ml/min. CrCL kohta leiti uuringus RE-COVER II sarnased väärused.

Mediaanne CrCL väärtus oli uuringus RE-MEDY 99,0 ml/min ja uuringus RE-SONATE 99,7 ml/min. RE-MEDY ja RE-SONATE uuringus oli CrCL vastavalt 22,9%-l ja 22,5%-l patsientidest

> 50...< 80 ml/min ning 4,1%-l ja 4,8%-l vahemikus 30...50 ml/min.

Eakad patsiendid

Eakate inimestega läbiviidud spetsiifilised farmakokineetika I faasi uuringud näitasid AUC 40...60% suurenemist ja rohkem kui 25% Cmax tõusu, võrreldes nooremate täiskasvanutega.

Vanuse toimet tsirkuleeriva dabigatraani hulgale kinnitati RE-LY uuringus, kus ≥75-aastastel patsientidel esines umbes 31% kõrgem minimaalne kontsenratsioon ja <65-aastastel patsientidel umbes 22% madalam minimaalne kontsentratsioon, võrreldes 65...75-aastaste patsientidega

(vt lõik 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Kaheteistkümnel mõõduka maksapuudulikkusega (Child Pugh’ B) isikul ei täheldatud tsirkuleeriva dabigatraani hulga osas mingit muutust, võrreldes 12 terve maksafunktsiooniga isikuga (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Kehakaal

Dabigatraani minimaalsed kontsentratsioonid olid üle 100 kg kaaluvatel patsientidel umbes 20% madalamad kui 50...100 kg kaaluvatel patsientidel. Enamus (80,8%) patsiente kuulus kaalu vahemikku ≥50 kg...<100 kg ning neil ei avastatud selget erinevust (vt lõike 4.2 ja 4.4). ≤50 kg kaaluvate patsientide kohta on kliinilised andmed piiratud.

Sugu

Tsirkuleeriva toimeaine kogus primaarses VTE preventsiooni uuringus oli naispatsientidel umbes 40...50% suurem ning annuse kohandamist ei soovitata. Arteriaalse fibrillatsiooni naispatsientidel oli minimaalne ja pärast manustamist kontsentratsioon keskmiselt 30% kõrgem. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Etniline kuuluvus

Dabigatraani farmakokineetika ja –dünaamika osas ei täheldatud europiidsete, afro-ameerika, hispaania, jaapani ja hiina patsientide lõikes mingeid kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Farmakokineetilised koostoimed

Membraani transportvalgu P-gp substraat on eelravim dabigatraaneteksilaat, mitte dabigatraan. Seetõttu on uuritud samaaegset kasutamist P-gp transpordi inhibiitoritega (amiodaroon, verapamiil, klaritromütsiin, kinidiin, dronedaroon, tikagreloor ja ketokonasool) ja indutseerijatega (rifampitsiin) (vt lõike 4.2, 4.4 ja 4.5).

In vitro koostoime uuringud ei tõestanud mingit tsütokroom P450 peamiste isoensüümide inhibeerimist ega indutseerimist. Seda kinnitasid tervete vabatahtlikega läbiviidud in vivo uuringud, kel ei avaldanud see ravim koostoimeid järgmiste ravimitega: atorvastatiin (CYP3A4), digoksiin (koostoime P-gp transpordi osas) ja diklofenak (CYP2C9).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised traditsioonilised farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvannuse toksikoloogia uuringutes täheldatud toimed olid tingitud dabigatraani liialdatud farmakodünaamilisest toimest.

Toimet naiste viljakusele täheldati implantatsioonide vähenemiste ja implantatsioonieelsete raseduse katkemiste arvu suurenemiste näol annuse 70 mg/kg (5-kordne plasmakontsentratsioon patsientidel) korral. Rottidel ja küülikutel täheldati emale toksiliste annuste (5...10-kordne plasmakontsentratsioon patsientidel) korral loote kehakaalu ja elujõulisuse vähenemist ning arenguhälvete sagenemist. Pre- ja postnataalsetes uuringutes täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus vastas plasmatasemele, mis oli 4 korda kõrgem patsientidel täheldatust) korral.

Rottide ja hiirtega läbiviidud eluaegsetest toksikoloogia uuringutest ei saadud mingeid tõendeid dabigatraani tumorigeense potentsiaali kohta kuni 200 mg/kg maksimaalsete annuste puhul.

Dabigatraan, dabigatraaneteksilaatmesilaadi toimiv osa, on keskkonnas püsiv.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli täidis

Viinhape

Kummiaraabik

Hüpromelloos

Dimetikoon 350

Talk

Hüdroksüpropüültselluloos

Kapsli kest

Karrageeni polüsahhariidid

Kaaliumkloriid

Titaandioksiid

Indigokarmiin (E132)

Hüpromelloos

Must farmatseutiline tint

Šellak

Must raudoksiid (E172)

Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blister ja pudel: 3 aastat

Avatud pudelist tohib ravimit kasutada 4 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Pudel

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Hoidke pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid, milles paikneb 10 x 1, 30 x 1 või 60 x 1 kõvakapslit, multipakk, mis sisaldab 3 pakki 60 x 1 kõvakapslit (180 kõvakapslit) ja multipakk, mis sisaldab 2 pakki 50 x 1 kõvakapslit (100 kõvakapslit) perforeeritud alumiiniumist ühikannuse blistrites. Lisaks karbid, milles paikneb 6 blisterriba (60 x 1) perforeeritud alumiiniumist ühikannuse valget värvi blistrites.

Keeratava korgiga polüpropüleenpudel sisaldab 60 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pradaxa kapslite eemaldamisel blisterpakendist juhinduge järgnevatest nõuannetest:

Üks blister tuleb blistrilehelt lahti rebida mööda perforeeritud joont.

Kõvakapsli väljavõtmiseks tuleb blistrilt maha koorida toetav foolium.

kõvakapsleid ei tohi vajutada läbi blisterlehe fooliumi.

Blisterlehe foolium tuleb maha koorida ainult siis, kui kõvakapslit vajatakse.

Kõvakapslite pudelist välja võtmisel tuleb silmas pidada järgmisi nõuandeid:

Kork avaneb vajutades ja keerates.

Peale kõvakapsli pudelist väljavõtmist, tuleb kork koheselt pudelile tagasi keerata ja sulgeda tihedalt.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

D-55216 Ingelheim am Rhein

Binger Str. 173

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/442/009

EU/1/08/442/010

EU/1/08/442/011

EU/1/08/442/012

EU/1/08/442/013

EU/1/08/442/016

EU/1/08/442/019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. märts 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. jaanuar 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu