Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusProlia
ATC koodM05BX04
Toimeainedenosumab
TootjaAmgen Europe B.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Prolia 60 mg süstelahus süstlis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga süstel sisaldab 60 mg denosumabi 1 ml lahuses (60 mg/ml).

Denosumab on inimese monoklonaalne IgG2 antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliinis (CHO) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga ml lahust sisaldab 47 mg sorbitooli (E420), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Osteoporoosi ravi naistel menopausijärgses eas ja meestel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks. Prolia vähendab olulisel määral selgroolüli-, mitte-selgroolüli- ja puusapiirkonna (hip) murdude riski menopausijärgses eas naistel.

Luukao ravi meestel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks seoses hormoonablatsiooniga eesnäärmevähi raviks (vt lõik 5.1). Eesnäärmevähi tõttu hormoonablatsioonravi saavatel meestel vähendab Prolia olulisel määral selgroolülimurdude riski.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Prolia soovitatav annus on 60 mg, manustatuna iga 6 kuu järel ühekordse nahaaluse süstena reide, kõhupiirkonda või õlavarde.

Patsiendid peavad saama täiendavalt vajalikul määral kaltsiumi ja D-vitamiini (vt lõik 4.4).

Patsientidele, kes saavad ravi Prolia’ga, tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meelespea.

Osteoporoosi antiresorptiivse ravi optimaalne kestus (nii denosumabi kui bisfosfonaatidega) ei ole kindlaks tehtud. Jätkuva ravi vajadust peab denosumabi kasulikkuse ja potentsiaalsete riskide põhjal igal patsiendil individuaalselt perioodiliselt uuesti hindama, eriti pärast 5-aastast või pikemat ravi (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4 soovitused kaltsiumisisalduse jälgimiseks).

Maksakahjustusega patsiendid

Denosumabi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (vanuses ≥ 65 a)

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Prolia’t ei soovitata lastele (vanuses < 18 a), sest Prolia efektiivsus ja ohutus nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud. RANK/RANK ligandi (RANKL) pärssimisega loomkatsetes kaasnes luukasvu pärssimine ja hammaste mittelõikumine (vt lõik 5.3).

Manustamisviis Subkutaanne.

Ravimit peab manustama isik, kes on saanud piisava koolituse süstimistehnika alal.

Juhised manustamiseks, käsitsemiseks ja hävitamiseks on antud lõigus 6.6.

4.3

Vastunäidustused

-

Hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaltsiumi ja D-vitamiini täiendav manustamine

Piisav kaltsiumi ja D-vitamiini saamine on tähtis kõikide patsientide puhul.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpokaltseemia

On tähtis teha kindlaks patsiendid, kellel on oht hüpokaltseemia tekkeks. Hüpokaltseemia tuleb korrigeerida piisava kaltsiumi ja D-vitamiini manustamisega enne ravi alustamist. Enne igat annust on soovitatav kliiniliselt kontrollida vere kaltsiumisisaldust ning hüpokaltseemiasoodumusega patsientidel kahe nädala jooksul pärast esimest annust. Kui mõnel patsiendil tekivad ravi ajal võimalikule hüpokaltseemiale viitavad sümptomid (sümptomid vt lõik 4.8), peab mõõtma kaltsiumisisaldust. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid hüpokaltseemiale viitavatest sümptomitest.

Turuletulekujärgselt on teatatud raskekujulisest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (vt lõik 4.8), mis enamikul juhtudest tekkis esimestel nädalatel ravi alguses, kuid võib tekkida ka hiljem.

Nahainfektsioonid

Prolia’ga ravitavatel patsientidel võivad tekkida nahainfektsioonid (valdavalt tselluliit), mis viivad hospitaliseerimiseni (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb soovitada pöörduda kiiresti arsti poole, kui neil tekivad tselluliidinähud või -sümptomid.

Lõualuu osteonekroos

Patsientidel, kellele manustati osteoporoosi raviks Prolia’t, on harva teatatud lõualuu osteonekroosist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suus paranemata lahtised pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi algust / uut ravikuuri edasi lükata. Kaasuvate ohuteguritega patsientidele soovitatakse enne ravi alustamist Prolia’ga hammaste arstlikku kontrolli koos asjakohase preventiivse hambaraviga ning individuaalset kasu ja riski hindamist.

Hinnates lõualuu osteonekroosi riski patsiendil, tuleb arvestada järgnevate ohuteguritega:

ravimi toime tugevus luuresorptsiooni pärssimisel (tugevatoimeliste ravimitega on oht suurem), manustamisviis (parenteraalsel manustamisel on oht suurem) ja luuresorptsiooni pärssiva ravimi kumulatiivne annus;

kasvaja, kaasuvad haigusseisundid (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;

kaasuv ravi – kortikosteroidid, keemiaravi, angiogeneesi inhibiitorid, pea ja kaela kiiritusravi;

halb suuhügieen, periodondi haigused, halvasti asetuvad hambaproteesid, varasem hambahaigus, invasiivne hambaraviprotseduur, nt hamba eemaldamine.

Kõikidele patsientidele tuleb soovitada hoolitseda hea suuhügieeni eest, käia regulaarselt hammaste seisundi arstlikus kontrollis ja ravi ajal Prolia’ga teavitada viivitamatult suuõõnesümptomitest nagu hamba liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritis. Ravi ajal tohib teostada invasiivseid hambaprotseduure ainult pärast hoolikat kaalumist ja vältides ajalist lähedust Prolia manustamisega.

Patsientidele, kellel tekkis lõualuu osteonekroos, tuleb koostada individuaalne raviplaan raviarsti ja lõualuu osteonekroosi ravis kogenud hambaarsti või näo- ja lõualuukirurgi tihedas koostöös. Kui võimalik, peab kaaluma ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemise ja kaasuvate ohutegurite leevendamiseni.

Väliskuulmekäigu osteonekroos

On teatatud väliskuulmekäigu nekroosist seoses denosumabiga. Väliskuulmekäigu osteonekroosi võimalikud ohutegurid on muuhulgas ravi kortikosteroididega, keemiaravi ja/või paiksed ohutegurid nagu infektsioon või trauma. Denosumabiga ravitavate patsientide puhul, kellel on kõrvasümptomid, k.a kroonilised kõrvainfektsioonid, peab mõtlema väliskuulmekäigu osteonekroosi võimalusele.

Reieluu atüüpilised murrud

Prolia’ga ravitavatel patsientidel on teatatud reieluu atüüpiliste murdude tekkest (vt lõik 4.8). Reieluu atüüpilised murrud võivad tekkida reieluu pöörlialuses ja diafüüsi piirkonnas kerge trauma tagajärjel või ilma traumata. Neid juhte iseloomustab spetsiifiline radiograafiline leid. Reieluu atüüpiliste murdude tekkest on teatatud ka teatud kaasuva haigusseisundiga patsientidel (nt D-vitamiini vaegus, reumatoidartriit, hüpofosfataasia) ning teatud ravimite kasutamisel (nt bisfosfonaadid, glükokortikoidid, prootonpumba inhibiitorid). Need juhud on tekkinud ka ilma antiresorptiivse ravita. Sarnased murrud, millest on teatatud seoses bisfosfonaatidega, on sageli mõlemapoolsed, mistõttu tuleb Prolia’ga ravitavatel patsientidel, kellel on tekkinud reieluu keskosa murd, uurida ka teist reieluud. Prolia’ga ravitavatel patsientidel, kellel on atüüpiline reieluu murd, tuleb kaaluda ravi lõpetamist Prolia’ga, sõltuvalt patsiendi individuaalse riski-kasu hinnangust. Ravi ajal Prolia’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad teataksid uuest või ebatavalisest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas. Selliste sümptomitega patsientidel tuleb uurida reieluu võimalikku osalist murdu.

Pikaajaline antiresorptiivne ravi

Pikaajaline antiresorptiivne ravi (nii denosumabi kui bisfosfonaatidega) võib suurendada ebasoovitavate tulemuste, nt lõualuu osteonekroosi ja reieluu atüüpiliste murdude riski, tulenevalt luukoe uueneva taastekke olulisest pärssimisest (vt lõik 4.2).

Samaaegne ravi teiste denosumabi sisaldavate ravimitega

Prolia’ga ravitavatele patsientidele ei tohi samaaegselt manustada teisi denosumabi sisaldavaid ravimeid (luustikuga seotud haigusjuhtude ärahoidmiseks soliidtuumori luumetastaasidega täiskasvanutel).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsravil olevatel patsientidel on suurem oht hüpokaltseemia tekkeks. Oht hüpokaltseemia tekkeks koos kaasuva kõrvalkilpnäärmehormoonide sisalduse suurenemisega suureneb koos neerukahjustuse süvenemisega. Selliste patsientide puhul on eriti oluline kaltsiumi, D-vitamiini piisav manustamine ja kaltsiumisisalduse regulaarne jälgimine, vt eespool.

Kuiv naturaalne kummi

Süstli nõelakate sisaldab kuiva naturaalset kummit (lateksi derivaat), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Hoiatused abiainete kohta

See ravimpreparaat sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi

Prolia’t kasutada.

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 60 mg kohta, st on põhimõtteliselt

„naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Prolia ei mõjutanud koostoimeuuringus tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) poolt metaboliseeritava midasolaami farmakokineetikat. See näitab, et Prolia ei mõjuta CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikat.

Puuduvad kliinilised andmed denosumabi manustamisest koos hormoonasendusraviga (östrogeen), kuid farmakodünaamilise koostoime võimalus on arvatavasti väike.

Ravivahetusuuringu (alendronaadilt denosumabile) andmetel ei mõjutanud eelnev ravi alendronaadiga menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel denosumabi farmakokineetikat ja farmakodünaamikat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed Prolia kasutamisest rasedatel. Reproduktsioonitoksilisus tehti kindlaks loomkatses makaakidega, kellel kogu tiinuse vältel manustatud denosumabi süsteemne saadavus AUC põhjal ületas 119-kordselt inimannust (vt lõik 5.3).

Rasedatel ei soovitata Prolia’t kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas denosumab eritub rinnapiima. Katsed geneetiliselt modifitseeritud hiirtega, kelle RANKL oli geeni eemaldamise teel välja lülitatud (nn knockout mouse), viitavad, et RANKL (denosumabi toimekoht, vt lõik 5.1) puudumine võib mõjutada rinnanäärme kohanemist imetamiseks ja põhjustada laktatsioonihäireid sünnitusjärgselt (vt lõik 5.3). Otsus loobuda imetamisest või ravist

Prolia’ga tuleb teha, lähtudes rinnaga toitmise kasust vastsündinule/imikule ja Prolia’ga ravi kasust emale.

Fertiilsus

Puuduvad andmed denosumabi toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Prolia’l puudub mõju autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele või see on ebaoluline.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Prolia üldine ohutusprofiil oli osteoporoosiga patsientidel ja hormoonablatsiooniravi saavatel rinnanäärme- või eesnäärmevähiga patsientidel viies III faasi platseebokontrolliga kliinilises uuringus sarnane.

Prolia kõige sagedasemad kõrvaltoimed (tekkesagedusega rohkem kui ühel patsiendil kümnest) on lihas-skeleti valu ja valu jäsemetes. Prolia’ga ravitavatel patsientidel on täheldatud aeg-ajalt tselluliidijuhte, harva hüpokaltseemia, ülitundlikkuse, lõualuu osteonekroosi ja reieluu atüüpilise murru juhte (vt lõigud 4.4 ja 4.8 – valitud kõrvaltoimete kirjeldus).

Kõrvaltoimete tabel

Allolevas tabelis 1 on kõrvaltoimed, millest teatati II ja III faasi kliinilistes uuringutes osteoporoosiga naistel ja hormoonablatsioonravi saavatel rinnanäärme- või eesnäärmevähiga patsientidel, ja/või turuletulekujärgselt kõrvaltoimeteatistes.

Kõrvaltoimed (vt tabel 1) on kokkuleppeliselt klassifitseeritud alljärgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed osteoporoosiga patsientidel ja hormoonablatsioonravi saavatel rinnanäärme- või eesnäärmevähiga patsientidel.

MedDRA organsüsteemi klass

Sageduskategooria

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage

Kuseteede infektsioon

 

Sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

 

Aeg-ajalt

Tselluliit1

 

Aeg-ajalt

Divertikuliit1

 

Aeg-ajalt

Kõrvainfektsioon

Immuunsüsteemi häired

Harv

Ülitundlikkus ravimi suhtes1

 

Harv

Anafülaktiline reaktsioon1

Ainevahetus- ja toitumishäired

Harv

Hüpokaltseemia1

Närvisüsteemi häired

Sage

Ishias

Silma kahjustused

Sage

Katarakt1

Seedetrakti häired

Sage

Kõhukinnisus

 

Sage

Ebamugavustunne kõhus

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Lööve

kahjustused

Sage

Ekseem

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Valu jäsemetes

kahjustused

Väga sage

Lihas-skeleti valu1

 

Harv

Lõualuu osteonekroos1

 

Harv

Reieluu atüüpilised murrud1

 

Teadmata

Väliskuulmekäigu osteonekroos2

1vt alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

2vt lõik 4.4

Platseebokontrolliga II faasi ja III faasi uuringute ühendatud andmete analüüsi põhjal teatati gripilaadsest haigusest denosumabi rühmas üldise esinemissagedusega 1,2% ja platseeborühmas 0,7%. Ehkki see kõrvalekalle tuvastati ühendandmete analüüsil, ei täheldatud seda kihitatud analüüsil.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Kahes platseebokontrolliga III faasi uuringus menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel langes ligikaudu 0,05% patsientidest (2/4050) pärast Prolia manustamist seerumi kaltsiumisisaldus (alla 1,88 mmol/l). Seerumi kaltsiumisisalduse langusest (alla 1,88 mmol/l) ei teatatud kahes platseebokontrolliga, III faasi kliinilises uuringus hormoonablatsioonravi saavate patsientidega ega platseebokontrolliga, III faasi kliinilises uuringus osteoporoosiga meespatsientidega.

Turuletulekujärgselt on harva teatatud raskekujulise sümptomaatilise hüpokaltseemia juhtudest valdavalt suurenenud hüpokaltseemiariskiga patsientidel, kes said ravi Prolia’ga; enamik juhtudest tekkis esimestel nädalatel ravi alguses. Raskekujulise sümptomaatilise hüpokaltseemia kliinilise avaldumise näited on järgnevad: QT-intervalli pikenemine, kangestuskramplus, krambihood ja

psüühilise seisundi häire (vt lõik 4.4). Denosumabi kliinilistes uuringutes olid hüpokaltseemia sümptomiteks paresteesiad või lihasjäikus, tõmblused, spasmid ja lihaskrambid.

Nahainfektsioonid

Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli nahainfektsioonide üdine esinemissagedus platseebo ja Prolia rühmades sarnane menopausijärgses eas osteoporoosiga naistel (platseebo: 1,2% (50/4041); Prolia: 1,5% (59/4050)); osteoporoosiga meestel (platseebo: 0,8% (1/120); Prolia 0% (0/120)); hormoonablatsioonravi saavatel rinnanäärme- ja eesnäärmevähiga patsientidel (platseebo: 1,7% (14/845); Prolia: 1,4% (12/860)). Hospitaliseerimiseni viinud nahainfektsioonidest teatati 0,1%

(3/4041) platseebot saanud ja 0,4% (16/4050) Prolia’t saanud menopausijärgses eas osteoporoosiga naistest. Valdavalt oli tegemist tselluliidijuhtudega. Rinnanäärme- ja eesnäärmevähi uuringutes teatati nahareaktsioonidest tõsiste kõrvaltoimetena samavõrra platseebo (0,6%, 5/845) ja Prolia rühmades (0,6%, 5/860).

Lõualuu osteonekroos

Osteoporoosi ning hormoonablatsioonravi saavate rinna- või eesnäärmevähi patsientide kliinilistes uuringutes, kus osales kokku 23148 patsienti, teatati lõualuu osteonekroosist harva, 16 patsiendil (vt lõik 4.4). Neist kolmteist lõualuu osteonekroosi juhtu tekkis menopausijärgse osteoporoosiga naistel III faasi kliinilise uuringu jätku-uuringus, pärast ravi Prolia’ga kuni 10 aastat. Lõualuu osteonekroosi tekkesagedus oli Prolia’ga ravi 3. aastal 0,04%, 5. aastal 0,06% ja 10. aastal 0,44%. Lõualuu osteonekroosi risk kasvas koos Prolia ravi kestusega.

Reieluu atüüpilised murrud

Osteoporoosi kliiniliste uuringute programmis teatati Prolia’ga ravitud patsientidel reieluu atüüpilistest murdudest harva (vt lõik 4.4).

Katarakt

Ühes platseebokontrolliga III faasi kliinilises uuringus täheldati androgeensupressioonravi saanud eesnäärmevähiga patsientidel tasakaalustamatust katarakti esinemisel kõrvaltoimena (4,7% denosumab ja 1,2% platseebo). Osteoporoosiga meestel või menopausijärgses eas naistel või aromataasi inhibiitoriga ravitavatel metastaseerumata rinnanäärmevähiga naistel tasakaalustamatust ei täheldatud.

Divertikuliit

Ühes platseebokontrolliga III faasi kliinilises uuringus täheldati androgeensupressioonravi saanud eesnäärmevähiga patsientidel tasakaalustamatust divertikuliidi esinemisel kõrvaltoimena (1,2% denosumab ja 0% platseebo). Osteoporoosiga meestel või menopausijärgses eas naistel ja aromataasi inhibiitoriga ravitavatel metastaseerumata rinnanäärmevähiga naistel oli divertikuliidi tekkesagedus ravigruppides võrreldav.

Ravimiga seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Prolia’ga ravitud patsientidel on harva teatatud ravimiga seotud ülitundlikkusjuhtudest, k.a lööbest, urtikaariast, näotursest, erüteemist ja anafülaktilistest reaktsioonidest.

Lihas-skeleti valu

Turuletulekujärgselt on Prolia’ga ravitud patsientidel teatatud lihas-skeleti valust, sh rasketest juhtudest. Kliinilistes uuringutes oli lihas-skeleti valu väga sagedane nii denosumabi kui platseeborühmades. Aeg-ajalt viis lihas-skeleti valu uuringuravi lõpetamiseni.

Teised eripopulatsioonid

Kliinilistes uuringutes oli tõsise neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsravi saavatel patsientidel suurem oht hüpokaltseemia tekkeks, kui neile ei manustatud täiendavalt kaltsiumi. Tõsise neerukahjustusega või dialüüsravi saavatel patsientidel on tähtis piisav kaltsiumi ja D-vitamiini saamine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Puudub kogemus üleannustamisest kliinilistes uuringutes. Kliinilistes uuringutes manustati denosumabi annuses kuni 180 mg iga 4 nädala järel (kumulatiivsed annused kuni 1080 mg 6 kuu vältel) ning täiendavaid kõrvaltoimeid ei täheldatud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained – teised luu struktuuri ja mineralisatsiooni mõjutavad ained; ATC-kood: M05BX04

Toimemehhanism

Denosumab on inimese monoklonaalne antikeha (IgG2), mis seondub kõrge afiinsusega sihtmärgiks oleva RANK ligandiga (RANKL), hoides ära selle retseptori, RANK-i (Receptor Activator Nuclear kappa B) aktivatsiooni osteoklastide eellasrakkude ja osteoklastide pinnal. RANKL/RANK vastasmõju ärahoidmine pärsib osteoklastide moodustumist, funktsioneerimist ja ellujäämist, vähendades seetõttu luuresorptsiooni kortikaal- ja trabekulaarluukoes.

Farmakodünaamilised toimed

Ravi Prolia’ga vähendas kiiresti luukoe uuenemise kiirust; luuresorptsiooni markeri, seerumi tüüp 1 C-telopeptiidi (CTX) madalseis (langus 85%) saavutati 3 päevaga, mis püsis annustamisintervalli vältel. Iga annustamisintervalli lõpus CTX vähenemine osaliselt taandus maksimaalsest tasemest

≥ 87% ligikaudu tasemele ≥ 45% (vahemik 45%...80%), peegeldades Prolia toime pöörduvust luukoe ümberkujunemisele (remodelling), kui sisaldus seerumis väheneb. Luukoe uuenemise markerid saavutasid üldiselt ravieelse taseme 9 kuu jooksul pärast viimast annust. Ravi taasalustamisel oli CTX vähenemine denosumabi toimel võrreldav vähenemisega patsientidel, kes esmaselt ravi alustasid.

Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud neutraliseerivate antikehade teket Prolia vastu. Tundliku immuunanalüüsiga leiti mitteneutraliseerivad antikehad < 1% patsientidest, keda raviti denosumabiga kuni 5 aastat, ilma tõenditeta farmakokineetika, toksilisuse või kliinilise ravivastuse muutumisest.

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel

Prolia efektiivsust ja ohutust, manustatuna iga 6 kuu järel 3 aasta vältel, uuriti 7808 menopausijärgses eas naisel (vanuses 60...91 aastat, kellest 23,6% oli olemasolev selgroolülimurd), kelle luukoe mineraalne tihedus (LMT) oli selgroo nimmeosas või kogu puusa kohta mõõdetud T-skoori lähteväärtusena vahemikus –2,5...–4,0 ning keskmine absoluutne tõenäosus suurema osteoporootilise murru tekkeks oli 18,60% (detsiilid: 7,9%...32,4%) ja puusapiirkonna murru tekkeks 7,22% (detsiilid: 1,4%...14,9%). Uuringusse ei kaasatud naisi, kelle muu haigus või ravi võis mõjutada luukudet. Naistele manustati iga päev täiendavalt kaltsiumi (vähemalt 1000 mg) ja D-vitamiini (vähemalt

400 RÜ).

Mõju selgroolülimurdudele

Prolia vähendas olulisel määral uute selgroolülimurdude tekkeriski 1., 2. ja 3. aastal (p < 0,0001), vt tabel 2.

Tabel 2. Prolia mõju uute selgroolülimurdude tekkeriskile

 

Luumurruga naiste osakaal (%)

Absoluutse riski

Suhtelise riski

 

Platseebo

Prolia

vähenemine (%)

vähenemine (%)

 

n = 3906

n = 3902

(95%

(95%

 

 

 

usaldusvahemik)

usaldusvahemik)

0...1 aastat

2,2

0,9

1,4 (0,8; 1,9)

(42; 74)**

0...2 aastat

5,0

1,4

3,5 (2,7; 4,3)

(61; 79)**

0...3 aastat

7,2

2,3

4,8 (3,9; 5,8)

(59; 74)*

*p < 0,0001; **p < 0,0001 – selgitav analüüs

Mõju puusapiirkonna murdudele

Puusapiirkonna murdude suhteline risk vähenes Prolia’ga 40% (absoluutse riski vähenemine 0,5%) 3 aasta vältel (p < 0,05). Puusapiirkonna murdude tekkesagedus 3. aastaks oli platseeborühmas 1,2%, võrreldes 0,7% Prolia rühmas.

Post hoc analüüsis üle 75-aastaste naiste kohta täheldati Prolia’ga suhtelise riski vähenemist 62%

(absoluutse riski vähenemine 1,4%, p < 0,01).

Mõju kõikidele kliinilistele luumurdudele

Prolia vähendas olulisel määral igat liiki luumurde kõikides rühmades (vt tabel 3).

Tabel 3. Prolia mõju kliiniliste murdude tekkeriskile 3 aasta vältel

 

Luumurruga naiste osakaal

Absoluutse riski

Suhtelise riski

 

 

(%)+

vähenemine (%)

vähenemine (%)

 

Platseebo

 

Prolia

(95%

(95%

 

n = 3906

 

n = 3902

usaldusvahemik)

usaldusvahemik)

Mistahes kliiniline murd1

10,2

 

7,2

2,9 (1,6; 4,2)

(19; 41)***

Kliiniline selgroolülimurd

2,6

 

0,8

1,8 (1,2; 2,4)

(53; 80)***

Mitte-selgroolülimurd2

8,0

 

6,5

1,5 (0,3; 2,7)

(5; 33)**

Suur mitteselgroolülimurd3

6,4

 

5,2

1,2 (0,1; 2,2)

(3; 34)*

Suur osteoporootiline murd4

8,0

 

5,3

2,7 (1,6; 3,9)

(22; 45)***

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (paljususkohandusse kaasatud teisene tulemusnäitaja); ***p ≤ 0,0001 + Juhtude sagedus põhineb Kaplan-Meyeri hinnangul 3 aasta kohta.

(1)Hõlmab kliinilisi selgroolüli ja mitte-selgroolülimurde.

(2)Hõlmab selgroolülide, kolju, näo, alalõua, randme, sõrmede ja varbalülide murde.

(3)Hõlmab vaagna, reieluu distaalse osa, sääreluu proksimaalse osa, roiete, õlavarreluu proksimalse osa, küünarvarre ja puusapiirkonna murde.

(4)Hõlmab kliinilisi selgroolülide, puusapiirkonna, küünarvarre ja õlavarreluu murde vastavalt WHO määratlusele.

Naistel reieluu kaela LMT lähteväärtusega ≤ –2,5 vähendas Prolia mitte-selgroolülimurdude riski (suhtelise riski vähenemine 35%, absoluutse riski vähenemine 4,1%, p < 0,001, uuriv analüüs).

Uute selgroolüli-, puusapiirkonna ja mitte-selgroolülimurdude tekkesagedus vähenes Prolia’ga 3 aasta vältel ühetaoliselt, sõltumata 10-aastase murruriski lähteväärtusest.

Mõju luu mineraalsele tihedusele

Prolia suurendas platseeboga võrreldes olulisel määral LMT-d kõigis mõõtmiskohtades 1., 2. ja 3. aastal. Prolia suurendas LMT-d 3 aasta vältel selgroo nimmeosas 9,2%, kogu puusapiirkonna kohta 6,0%, reieluu kaelas 4,8%, reieluu pöörlas 7,9%, kodarluu distaalses kolmandikus 3,5% ja kogu kehas 4,1% (kõik p < 0,0001).

Kliinilistes uuringutes, milles uuriti Prolia manustamise katkestamise toimeid, taastus LMT ligikaudu ravieelne sisaldus 18 kuu jooksul pärast viimast annust, jäädes kõrgemaks kui platseebo korral. Need

andmed näitavad, et toime säilitamiseks on vajalik ravi jätkamine Prolia’ga. Prolia’ga ravi taasalustamise tulemuseks oli samalaadne LMT tõus kui Prolia esmakordsel manustamisel.

Menopausijärgse osteoporoosi ravi avatud jätku-uuring

Kokku 4550 naist (2343 patsienti Prolia rühmas ja 2207 platseeborühmas), kellele ülalkirjeldatud olulise tähtsusega uuringus jäi manustamata maksimaalselt üks annus uuringuravimit ja kes osalesid 36. kuu uuringuvisiidil, nõustusid osalema 7-aastases, rahvusvahelises, mitmekeskuselises, avatud, ühe uuringurühmaga jätku-uuringus, et hinnata Prolia ohutust ja efektiivsust pikaajalisel ravil. Kõikidele jätku-uuringus osalenud naistele pidi manustama 60 mg Prolia’t iga 6 kuu järel, samuti igapäevaselt kaltsiumit (vähemalt 1 g) ja D-vitamiini (vähemalt 400 RÜ). Jätku-uuringu lõpetas kokku 2626 uuritavat (58% jätku-uuringusse kaasatud naistest, st 34% põhiuuringusse kaasatud naistest).

Patsientidel, keda raviti Prolia’ga kuni 10 aastat, tõusis LMT põhiuuringueelse lähteväärtusega võrreldes selgroo nimmeosas 21,7%, kogu puusapiirkonnas 9,2%, reieluu kaelas 9,0%, pöörlas 13,0% ja kodarluu distaalses kolmandikus 2,8%. Selgroo nimmeosa LMT keskmine T-skoor oli 10 aastat ravitud patsientidel uuringu lõpus -1,3.

Ohutuse tulemusnäitajana hinnati luumurdude tekkesagedust, kuid luumurdude preventsiooni efektiivsust ei saa hinnata ravikatkestuste suure arvu ja avatud meetodi tõttu. Denosumabiga 10 aastat ravitud patsientidel (n=1278) oli uute selgroolüli- ja mitte-selgroolülimurdude kumulatiivne tekkesagedus vastavalt ligikaudu 6,8% ja 13,1%. Patsientidel, kes uuringu mingil põhjusel katkestasid, oli raviaegsete luumurdude määr suurem.

Kinnitatud kolmteist lõualuu osteonekroosi juhtu ja kaks reieluu atüüpilise murru juhtu tekkisid jätku- uuringu ajal.

Osteoporoosi ravi meestel

Efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks manustati Prolia’t iga 6 kuu järel 1 aasta jooksul 242 mehele vanuses 31...84 aastat. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsioon (eGFR) oli < 30 ml/min/1,73 m2. Kõikidele meestele manustati täiendavalt kaltsiumi (vähemalt 1000 mg ööpäevas) ja D-vitamiini (vähemalt 800 RÜ ööpäevas).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli selgroo nimmeosa LMT protsentuaalne muutus; efektiivsust luumurdude suhtes ei hinnatud. Prolia suurendas LMT-d 12. kuuks platseeboga võrreldes olulisel määral kõikides kliinilistes mõõtepaikmetes: 4,8% selgroo nimmeosas, 2,0% kogu puusapiirkonnas, 2,2% reieluu kaelas, 2,3% reieluu pöörlis ja 0,9% kodarluu distaalses kolmandikus (p < 0,05). Prolia suurendas 1 aastaga selgroo nimmeosa LMT-d lähteväärtusega võrreldes 94,7% meestest. LMT olulist tõusu selgroo nimmeosas, kogu puusapiirkonnas, reieluu kaelas ja reieluu pöörlis täheldati 6 kuu möödudes (p < 0,0001).

Luuhistoloogia

Luuhistoloogiat hinnati 62 menopausijärgses eas osteoporoosiga väikese luumassiga naisel, kellel ei olnud varem ravitud osteoporoosi või läksid üle eelnevalt ravilt alendronaadiga 1...3-aastasele ravile Prolia’ga. Viiskümmend üheksa naist osales luubiopsia alluuringus menopausijärgse osteoporoosiga naiste jätku-uuringu 24. kuul (n = 41) ja (või) 84. kuul (n = 22). Luuhistoloogiat hinnati ka 17 osteoporoosiga mehel pärast 1-aastast ravi Prolia’ga. Luubiopsiad näitasid normaalset luukoe arhitektuuri ja kvaliteeti ilma tõenditeta mineralisatsioonidefektide, põimikulise luukoe ja luuüdi fibroosi kohta. Histomorfomeetria tulemused menopausijärgse osteoporoosiga naiste jätku-uuringus näitasid, et Prolia antiresorptiivne toime, mõõdetuna aktivatsioonisageduse ja luukoe moodustumise määrana, on ajaliselt püsiv.

Androgeensupressiooniga seotud luukao ravi

Prolia efektiivsust ja ohutust, manustatuna iga 6 kuu järel 3 aasta vältel, uuriti histoloogiliselt kinnitatud metastaseerumata eesnäärmevähi tõttu androgeensupressioonravi saavatel meestel (1468 meest vanuses 48...97 aastat), kelle luumurrurisk oli suurenenud (järgneva määratluse alusel: vanus > 70 a või < 70 a koos LMT T-skooriga selgroo nimmeosas, kogu puusapiirkonnas või reieluu kaelas

< –1,0 või varasem osteoporootiline murd). Kõikidele meestele manustati iga päev täiendavalt kaltsiumi (vähemalt 1000 mg) ja D-vitamiini (vähemalt 400 RÜ).

Prolia suurendas 3. aastaks platseeboga võrreldes oluliselt LMT-d kõigis mõõtekohtades: selgroo nimmeosas 7,9%, kogu puusapiirkonnas 5,7%, reieluu kaelas 4,9%, reieluu pöörlas 6,9%, kodarluu distaalses kolmandikus 6,9% ja kogu kehas 4,7% (kõik p < 0,0001). Prospektiivselt kavandatud uurivas analüüsis täheldati LMT tõusu selgroo nimmeosas, kogu puusapiirkonnas, reieluu kaelas ja pöörlas 1 kuu möödudes esimesest annusest.

Prolia vähendas uute selgroolülimurdude suhtelist riski: 1. aastal 85% (absoluutse riski vähenemine 1,6%), 2. aastal 69% (absoluutse riski vähenemine 2,2%) ja 3. aastal 62% (absoluutse riski vähenemine 2,4%; kõik p < 0,01).

Adjuvantravist aromataasi inhibiitoritega tuleneva luukao ravi

Prolia efektiivsust ja ohutust, manustatuna iga 6 kuu järel 2 aasta vältel, uuriti metastaseerumata rinnanäärmevähiga naistel (252 naist vanuses 35...84 aastat), kelle LMT T-skoori lähteväärtus, mõõdetuna selgroo nimmeosas, kogu puusapiirkonnas ja reieluu kaelas, oli –1,0...–2,5. Kõikidele naistele manustati täiendavalt kaltsiumi (vähemalt 1000 mg) ja D-vitamiini (vähemalt 400 RÜ) päevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli LMT muutuse protsent selgroo nimmeosas. Luumurdude vastast efektiivsust ei hinnatud. Prolia suurendas platseeboga võrreldes olulisel määral LMT-d kõigis kliinilistes mõõtekohtades 2. aastal: selgroo nimmeosas 7,6%, kogu puusapiirkonnas 4,7%, reieluu kaelas 3,6%, reieluu pöörlas 5,9%, kodarluu distaalses kolmandikus 6,1% ja kogu kehas 4,2% (kõik p < 0,0001).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Prolia’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta suguhormoonide ablatsioonraviga seotud luukao ravis ja laste kõikide alarühmade kohta vanuses alla 2 aasta osteoporoosi ravis. Teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist annuses 1,0 mg/kg, mis vastab ligikaudu kinnitatud annusele 60 mg, on süsteemne saadavus AUC alusel 78%, võrreldes samal tasemel annuse manustamisega intravenoosselt. 60 mg subkutaanse annuse korral saavutati denosumabi maksimaalne kontsentratsioon seerumis (Cmax) 6 µg/ml (vahemik 1...17 µg/ml) 10 päevaga (vahemik 2...28 päeva).

Biotransformatsioon

Denosumab koosneb ainult aminohapetest ja süsivesikutest nagu loomulik immunoglobuliin ning selle eliminatsioon hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel on ebatõenäoline. Eeldatavasti toimub selle metabolism ja eliminatsioon samal viisil nagu puhastumine immunoglobuliinidest, mille tulemuseks on lagundamine väikesteks peptiidideks ja individuaalseteks aminohapeteks.

Eritumine

Pärast maksimaalset kontsentratsiooni vähenes sisaldus seerumis poolväärtusajaga 26 päeva (vahemik 6...52 päeva) 3-kuulise perioodi vältel (vahemik 1,5...4,5 kuud). Viiekümne kolmel protsendil (53%) patsientidest ei olnud 6 kuu möödumisel manustamisest denosumabisisaldus mõõdetav.

Korduval subkutaansel manustamisel annuses 60 mg iga 6 kuu järel ei täheldatud akumulatsiooni või denosumabi farmakokineetika muutumist ajaga. Seonduvate antikehade teke ei mõjutanud denosumabi farmakokineetikat, mis oli sarnane meestel ja naistel. Vanus (28...87 aastat), rass ja haigusseisund (väike luumass või osteoporoos, eesnäärme- või rinnanäärmevähk) ei mõjuta ilmselt denosumabi farmakokineetikat olulisel määral.

Täheldati suundumust suurema kehakaaluga seotud väiksemale süsteemsele saadavusele AUC ja Cmax põhjal. See suundumus ei ole siiski arvatavasti kliiniliselt oluline, sest farmakodünaamilised toimed luukoe ainevahetuse marketite alusel ja LMT tõus olid ühetaolised kehakaalu laias vahemikus.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusvahemiku uuringutes oli denosumabi farmakokineetika mittelineaarne, annusest sõltuv, kliirensi aeglustumisega suuremate annuste või kontsentratsioonide korral, kuid ligikaudu annusega proportsionaalse süsteemse saadavuse suurenemisega 60 mg ja sellest suuremate annuste korral.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse raskusaste ei mõjutanud denosumabi farmakokineetikat uuringus, milles osales 55 patsienti erineval tasemel neerufunktsiooniga, k.a dialüüsravi saavad patsiendid.

Maksakahjustus

Eriuuringut maksakahjustusega patsientidega ei ole teostatud. Üldiselt ei elimineeru monoklonaalsed antikehad hepaatilise metabolismi mehhanismide vahendusel. Eeldatavasti ei mõjuta maksakahjustus denosumabi farmakokineetikat.

Lapsed

Farmakineetilist profiili ei ole lastel uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Denosumabi manustamine ühekordse ja korduva manustamise toksilisusuuringutes makaakidele annustes, millega kaasnes 100...150 korda suurem süsteemne saadavus kui inimesel soovitatava annusega, ei mõjutanud südame-veresoonkonna füsioloogiat, isas- või emasfertiilsuse ja ei põhjustatud spetsiifilist sihtorganite toksilist kahjustust.

Standarduuringuid denosumabi võimaliku genotoksilisuse tuvastamiseks ei ole tehtud, sest need ei ole selle molekuli puhul asjakohased. Oma iseloomu tõttu on denosumabi võimalik genotoksilisus siiski vähetõenäoline.

Denosumabi võimalikku kartsinogeensust ei ole pikaajalistes loomkatsetes hinnatud.

Prekliinilistes uuringutes väljalülitatud geenidega hiirtega, kellel puudus RANK või RANKL, täheldati loodetel häireid lümfisõlmede moodustumises. Väljalülitatud geenidega hiirtel, kellel puudus RANK või RANKL, täheldati samuti laktatsiooni puudumist seoses piimanäärmete laktatsiooniks küpsemise pärssimisega (lobulo-alveolaarsete näärmete areng tiinuse ajal).

Uuringus makaakidega tiinuse perioodil, mis ajaliselt vastab raseduse esimesele trimestrile, ei põhjustanud denosumabi annused, mis olid 99 korda suurema süsteemse saadavusega AUC põhjal kui inimannused (60 mg iga 6 kuu järel), emaslooma või lootekahjustust. Selles katses loote lümfisõlmi ei uuritud.

Teises loomkatses makaakidega, kellel kogu tiinuse vältel manustatud denosumabi süsteemne saadavus AUC põhjal ületas 119-kordselt inimannust (60 mg iga 6 kuu järel), täheldati surnult sündide ja sünnijärgse suremuse suurenemist; ebanormaalse luukoe moodustumist, mille tõttu luutugevus vähenes, hematopoeesi langust ja hambumushäireid; perifeersete lümfisõlmede puudumist ja lootekasvu aeglustumist. Kõrgeim tase, mille puhul kõrvaltoimeid veel ei täheldatud, jäi reproduktsioonitoimete jaoks kindlaks tegemata. Luumuutused taandusid 6 kuu jooksul pärast sündi ja mõju hammaste lõikumisele puudus. Mõju lümfisõlmedele ja hambumushäired siiski püsisid ning ühel loomal täheldati mitmete kudede minimaalset või mõõdukat mineraliseerumist (seos raviga ei ole kindel). Puuduvad tõendid emaslooma sünnituseelse kahjustuse kohta; emasloomal tekkisid kõrvaltoimed sünnituse ajal harva. Emaslooma rinnanäärmete areng oli normaalne.

Prekliinilistes luukvaliteedi uuringutes pikka aega denosumabi saanud ahvidel kaasnes luukoe uuenemise langusega luu tugevuse paranemine ja normaalne luuhistoloogia. Denosumabi

manustamisel eemaldatud munasarjadega ahvidele vähenes ajutiselt kaltsiumisisaldus ja suurenes ajutiselt parathormooni sisaldus.

Geneetiliselt muundatud isashiirtel, kellel avaldus huRANKL (knock-in mice) ja kutsuti esile läbiv koljuluu murd, aeglustas denosumabi manustamine kõhre eemaldamist ja luukalluse ümberkujunemist kontrollrühmaga võrreldes, kuid puudus kõrvalmõju biomehaanilisele tugevusele.

Väljalülitatud geenidega hiirtel (vt lõik 4.6), kellel puudus RANK või RANKL, täheldati kehakaalu langust, aeglustunud luukasvu ja hammaste lõikumise puudumist. Vastsündinud rottidel põhjustas denosumabi sihtmärgiks oleva RANKL pärssimine Fc valguga seondunud osteoprotegeriiniga (OPG-Fc) luu kasvu ja hammaste lõikumise pärssimist. Selles mudelis olid muutused osaliselt pöörduvad, kui RANKL inhibiitorite manustamine katkestati. Primaatidest noorloomadel, kellele manustati denosumabi kliinilist süsteemset saadavust 27 ja 150 korda ületavas annuses (10 ja

50 mg/kg), olid luude kasvuplaadid ebanormaalsed. Seetõttu võib denosumab lastel kahjustada luude kasvu, jättes kasvuplaadid avatuks, ja pärssida hammaste lõikumist.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Jää-äädikhape*

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)* Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 20 Süstevesi

* Äädikhappe segunemisel naatriumhüdroksiidiga moodustub atsetaatpuhver.

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Prolia’t võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 30 päeva originaalpakendis. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb Prolia 30 päeva jooksul ära kasutada.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida mahuti välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks ml lahust ühekordselt kasutatavas süstlis I tüüpi klaasist roostevabast terasest nõelaga, mõõt 27 G, koos nõelakaitsmega või ilma.

Süstli nõelakate sisaldab naturaalset kummit, mis on lateksi derivaat (vt lõik 4.4).

Pakendis on üks süstel (koos nõelakaitsmega või ilma) blisterümbrises või blisterümbriseta (ainult süstel).

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist peab lahust kontrollima. Ärge süstige lahust, mis sisaldab nähtavaid osakesi, on hägune või muutnud värvi. Ärge loksutage liigselt. Ebamugavustunde vältimiseks süstekohal laske süstlil enne süstimist soojeneda toatemperatuurini (kuni 25 °C) ja süstige aeglaselt. Süstige kogu süstli sisu. Kogu süstlisse jäänud ravim tuleb kasutusest kõrvaldada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. mai 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. jaanuar 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu