Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Removab (catumaxomab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC09

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRemovab
ATC koodL01XC09
Toimeainecatumaxomab
TootjaNeovii Biotech GmbH

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Removab 10 mikrogrammi infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 10 mikrogrammi katumaksomabi* 0,1 ml lahuses ehk 0,1 mg/ml.
*roti-hiire hübriidne IgG2 monoklonaalne antikeha, mis on valmistatud roti-hiire hübriidses rakuliinis ehk hübridoomis
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge ja värvitu lahus.

lõppenud

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Removab on näidustatud pahaloomulise astsiidimüügilubaintraperitoneaalseks raviks EpCAM-positiivse

kartsinoomiga täiskasvanutel, kellel tavapärast ravi ei o e võimalik või ei ole enam efektiivne kasutada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

 

 

on

Removabi võib manustada üksnes antine plastiliste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve

all.

Ravimil

 

 

 

Annustamine

Enne intraperitoneaalset infusiooni on soovitatav kasutada eelravimina valuvaigistavat, palavikuvastast või mittesteroidset põletikuvastast ravimit (vt lõik 4.4).

Removabi annustamisskeem koosneb neljast intraperitoneaalsest infusioonist:

1. annus

0. päeval 10 mikrogrammi

2. annus

3. päeval 20 mikrogrammi

3. annus

7. päeval 50 mikrogrammi

4. annus

10. päeval 150 mikrogrammi

Removabi tuleb manustada konstantse kiirusega intraperitoneaalse infusioonina, infusiooni kestus peab olema vähemalt 3 tundi. Kliinilistes uuringutes uuriti infusiooni 3-tunnist ja 6-tunnist kestust. Neljast annusest esimese puhul võib sõltuvalt patsiendi tervislikust seisundist kaaluda infusiooni 6- tunnist kestust.

Infusioonipäevade vahele peab jääma vähemalt kaks infusioonivaba kalendripäeva. Asjakohaste kõrvaltoimete tekkimisel võib infusioonipäevade vahelist intervalli pikendada. Raviperiood ei tohi kokku ületada 20 päeva.

Jälgimine

Pärast Removabi infusiooni lõppu on soovitatav patsienti piisavalt jälgida. Pöördelise tähtsusega uuringus jälgiti patsiente pärast iga infusiooni 24 tundi.

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõdukast raskemakujulise maksafunktsiooni kahjustusega ja/või rohkem kui 70%-liselt metastaseerunud maksaga ja/või värativeeni tromboosi/obstruktsiooniga patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide ravi Removabiga võib kaaluda alles pärast ravi kasulikkuse ja riskide põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kergest raskemakujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide ravi Removabiga võib kaaluda ainult pärast ravi kasulikkuse ja riskide põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Puudub Removabi asjakohane kasutus lastel ettenähtud näidustusel.

Manustamisviis

Removabi võib manustada ainult intraperitoneaalse infusiooni teel.

Removabi ei tohi manustada intraperitoneaalse boolusena ega muid manustamisteid kasutades. Teavet

kasutatava perfusioonisüsteemi kohta vt lõik 4.4.

lõppenud

 

Enne ravimi manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Enne Removabi manustamist lahjendatakse infusioonilahuse kontsentraat naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses. Lahjendatud Removabi infusioonilahus manustatakse seejärel intraperitoneaalselt konstantse infusioonikiirusega, kasutades asjakohast pumbasüsteemi.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3

Vastunäidustused

 

müügiluba

 

 

 

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

 

 

on

 

Ülitundlikkus roti ja/või hiire valkude suhtes.

4.4

Ravimil

 

 

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Removabi ei tohi manust da boolusena ega muul teel kui intraperitoneaalselt.

Tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid

Et katumaksomabi seondumisel immuunsüsteemi ja kasvajarakkudega vallandub põletikku soodustavate ning tsütotoksiliste tsütokiinide vabanemine, on Removabi manustamise ajal ja järel väga sageli tekkinud tsütokiinide vabanemisega seotud kliinilisi sümptomeid, näiteks palavikku, iiveldust, oksendamist ja külmavärinaid (vt lõik 4.8). Sageli esineb düspnoed ja hüpo- või hüpertensiooni. Kliinilistes uuringutes manustati pahaloomulise astsiidiga patsientidele enne Removabi infusiooni rutiinselt valu ja palaviku ennetamiseks intravenoosselt 1000 mg paratsetamooli. Patsientidel tekkis hoolimata eelravist kõrvaltoimete USA Riikliku Vähiinstituudi üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (CTCAE) versiooni 3.0 kohaselt kuni 3. raskusastmele vastavaid eelkirjeldatud kõrvaltoimeid. Soovitatav on kasutada eelravimina muid või täiendavaid tavapäraseid valuvaigistavaid, palavikuvastaseid või mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid.

Katumaksomabi toimemehhanismi tõttu võib tekkida sageli ka süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom (SIRS), mis kujuneb üldjuhul välja 24 tunni jooksul pärast Removabi infusiooni ning selle sümptomiteks on palavik, tahhükardia, tahhüpnoe ja leukotsütoos (vt lõik 4.8). Riski vähendamiseks on sobiv kasutada tavapärast ravi või eelravi, nt valuvaigistavate, palavikuvastaste või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega.

Kõhuvalu

Kõrvaltoimena esines sageli kõhuvalu. See mööduv toime tuleneb arvatavasti osaliselt intraperitoneaalsest manustamisteest.

Toimetuleku näitajad ja kehamassi indeks

Enne ravi alustamist Removabiga on nõutav patsiendi üldise toimetuleku teatav tase, mida väljendab kehamassi indeks (BMI) > 17 (hinnatakse pärast astsiidivedeliku dreenimist) ja Karnofsky

indeks > 60.

Ägedad infektsioonid

Immuunsüsteemi häirivate tegurite, eelkõige ägedate põletike korral ei ole Removabi manustamine soovitatav.

Astsiidi dreenimine

Ravi eelduseks Removabiga on astsiidi õige dreenimine, et tagada vereringe ja neerude stabiilne funktsioneerimine. Selleks tuleb astsiiti dreenida vähemalt kuni spontaanse voolu peatumiseni või sümptomite leevendumiseni ja kasutada vajaduse korral sobivat toetavat asendusravi kristalloidide ja/või kolloididega.

Hemodünaamilise puudulikkusega, ödeemi või hüpoproteineemiagalõppenudpatsien id

Enne iga Removabi infusiooni tuleb hinnata verehulka, vere valgusisald st, vererõhku, pulssi ja neerufunktsiooni. Enne iga Removabi infusiooni tuleb kõrvaldada s llised seisundid nagu hüpovoleemia, hüpoproteineemia, hüpotensioon, vereringe dekompensatsioon ja äge neerukahjustus.

Maksafunktsiooni kahjustus või värativeeni tromboos/obstruktsioon

Maksafunktsiooni mõõdukast raskemakujulise kahjust sega ja/või rohkem kui 70%-liselt metastaseerunud maksaga ja/või värativeeni tromboos ga/obstruktsiooniga patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide ravi Removabiga võib kaaluda alles pärast ravi kasulikkuse ja sellega seotud riskide põhjalikku hindamist.

Neerufunktsiooni kahjustus

on

müügiluba

Kergest raskemakujulise neerufunktsi

ni kahjustusega patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide

Ravimil

 

 

 

ravi Removabiga võib kaaluda alles pärast ravi kasulikkuse ja riskide põhjalikku hindamist.

4.5 Koostoimed teiste ra imitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Katumaksomabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Removabi ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas katumaksomab/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Removabiravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Katumaksomabi toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Removabil on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsientidel, kellel tekib infusiooniga seotud sümptomeid, ei ole soovitatav autot juhtida ega masinaid käsitseda kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimed on tuletatud komplekssest ohutusanalüüsist 12 kliinilise uuringu põhjal, milles osalenud 728 patsiendile manustati katumaksomabi intraperitoneaalselt, 293 patsiendile 6-tunnise ja

435 patsiendile 3-tunnise infusioonina.

Removabi üldisele ohutusprofiilile on iseloomulikud tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid ja seedetraktiga seotud reaktsioonid.

Tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid: süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom (SIRS) kui tahhühardia, palaviku ja/või düspnoe potentsiaalselt eluohtlik kombinatsioon võib kujuneda

24 tunni jooksul pärast katumaksomabi infusiooni ja kaob sümptomaatilise ravi tulemusena. Muud

tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid nagu palavik, külmavärinad, iiveldus ja oksendamine on

kõrvaltoimete USA Riikliku Vähiinstituudi üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (CTCAE)

lõppenud

versiooni 4.0 kohaselt 1. ja 2. raskusastmele vastavad väga sageli esinevad reaktsioonid. Need

sümptomid kajastavad katumaksomabi toimemehhanismi ning on üldjuh

täielikult pöörduvad..

Seedetraktiga seotud reaktsioonid nagu kõhuvalu, iiveldus, oksendami

ja kõhulahtisus on väga

sagedad ja neid esineb enamasti CTCAE kohaselt 1. või 2. raskusastmega, kuid on täheldatud ka

kõrgema raskusastmega, ning need reageerivad piisavale sümptomaatilisele ravile.

Katumaksomabi 3-tunnise ja 6-tunnise infusiooni ohutusprofii id on oma olemuse, sageduse ja

ägeduse osas üldiselt sarnased. 3-tunnise manustamise puhul täheldati mõnede kõrvaltoimete, sh külmavärinate ja hüpotensiooni (1. ja 2. raskusaste), kõh lahtisuse (kõik raskusastmed) ja kurnatuse (1. ja 2. raskusaste) sageduse tõusu.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on kõrvaltoimed esitatud organisüsteemide järgi. Sagedust väljendatakse järgmiselt: väga

sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aegmüügiluba-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 1

 

 

on

Katumaksomabiravi kasutavatel patsientidel esinenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioon d

 

 

Sage

 

infektsioon

 

 

Aeg-ajalt

 

erythaema induratum*, seadmega seotud infektsioon*

 

 

 

Ravimil

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Sage

 

aneemia*, lümfopeenia, leukotsütoos, neutrofiilia

 

Aeg-ajalt

 

trombotsütopeenia*, koagulopaatia*

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Sage

 

tsütokiinide vabanemise sündroom*, ülitundlikkus*.

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Sage

 

isu vähenemine* / anoreksia, dehüdratsioon*, hüpokaleemia,

 

 

 

hüpoalbumineemia, hüponatreemia*, hüpokaltseemia*,

 

 

 

hüpoproteineemia.

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Sage

 

ärevus, unetus

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage

 

peavalu, pearinglus

 

Aeg-ajalt

 

krambid*

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

Sage

 

vertiigo

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

Sage

tahhükardia*, sh siinustahhükardia

Vaskulaarsed häired

Sage

hüpotensioon*, hüpertensioon*, õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage

düspnoe*, pleuraefusioon*, köha

Aeg-ajalt

kopsuemboolia*, hüpoksia*

Seedetrakti häired

Väga sage

kõhuvalu*, iiveldus*, oksendamine*, kõhulahtisus*

Sage

kõhukinnisus*, düspepsia, kõhu paisumine, subiileus*, kõhupuhitus,

 

maohäire, iileus*, gastroösofageaalne reflukshaigus, suukuivus

Aeg-ajalt

seedetrakti verejooks*, soolesulgus*

Maksa ja sapiteede häired

Sage

kolangiit*, hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

lööve*, erüteem*, hüperhidroos, pruritus

Aeg-ajalt

nahareaktsioon*, allergiline dermatiit*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage

seljavalu, müalgia, artralgia

Neerude ja kuseteede häired

Sage

proteinuuria

Aeg-ajalt

äge neerupuudulikkus*

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

püreksia*, väsimus*, külmavärinad*

 

lõppenud

Sage

valu, asteenia*, süsteemse põletikulise re ktsiooni sündroom*, ödeem, sh

 

perifeerne ödeem*, füüsilise tervise üldine halvenemine*, valu rindkeres,

 

gripilaadne haigus, halb enesetunne*, erüteem kateetri kohal

Aeg-ajalt

ekstravasatsioon*, põletik manustamiskohal*,

 

müügiluba

* esinesid ka tõsiste kõrvaltoimetena

alla kriipsutatud: vt lõik „Valitud kõrvaltoi ete kirjeldus“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus on

Tsütokiinide vabanemisega seotud suurema intensiivsusega sümptomid

USA Riikliku Vähiinstituudi CTCAE kriteeriume (versioon 4.0) määratletakse järgmiselt: CTCAE 1. aste = kerge, CTCAE 2.Ravimilaste = õõdukas, CTCAE 3. aste = raske, CTCAE 4. aste = eluohtlik.

5,1%-l patsientidest ulatus püreksia CTCAE 3. raskusastmeni, samuti tsütokiinide vabanemise sündroom (1,0%), külmavärinad (0,8%), iiveldus (3,4%), oksendamine (4,4%), düspnoe (1,6%) ja hüpo-/hüpertensioon (2,1%/0,8%). Ühel patsiendil esines ka CTCAE 4. astme düspnoed (0,1%) ja

3 patsiendil CTCAE 4. astme hüpotensiooni (0,4%). Eelraviga võib selliseid sümptomeid nagu valu ja püreksia leevendada või ära hoida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom (SIRS)

3,8%-l patsientidest tekkisid 24 tunni jooksul pärast katumaksomabi infusiooni SIRS-i sümptomid. Kolmel patsiendil (0,4%) täheldati CTCAE 4. astet. Sümptomaatilise raviga need reaktsioonid kadusid.

Kõhuvalu

43,7%-l patsientidest esines kõrvaltoimena kõhuvalu, mis 8,2%-l patsientidest ulatus 3. astmeni, kuid sümptomaatilise raviga kadus.

Maksaensüümid

Removabi manustamise järgselt täheldati sageli maksaensüümide aktiivsuse mööduvat tõusu. Üldjuhul ei olnud laboratoorsete parameetrite muutused kliiniliselt olulised ning taandusid pärast ravi lõppu enamasti ravieelsele tasemele.

Põhjalikumat diagnostikat või ravi tuleb kaaluda ainult kliiniliselt olulise või püsiva tõusu korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Soovituslikust suurema katumaksomabi annuse saanud patsientidel tekkisid raskemad (3. astme) kõrvaltoimed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC09.

Toimemehhanism

lõppenud

 

Katumaksomab on kolmefunktsiooniline, spetsiaalselt epiteelrakkude adhesiooni molekuli (EpCAM) ja CD3-antigeeni vastane roti-hiire hübriidne monoklonaalne antikeha.

EpCAM-antigeen on enamiku kartsinoomide puhul üleekspresseeritud (tabel 2). CD3 ekspresseerub küpsetel T-rakkudel T-rakkude retseptori komponendina. Ko mas funktsionaalne seondumiskoht katumaksomabi Fc-piirkonnas võimaldab mõjutada immuunsüsteemi abirakke Fcγ-retseptorite kaudu. Katumaksomabi seondumisomaduste tõttu puutuvad kasvajarakud, T-rakud ja immuunsüsteemi abirakud omavahel tihedalt kokku. Sel viisil kutsutakse esile ühine kasvajarakkude vastane immuunsusreaktsioon, mis hõlmab erinevaid toimemehhanisme, näiteks T-rakkude aktiveerumist, antikehast sõltuvat rakulist tsütotoksilisust (ADCC), komplemendist sõltuvat tsütotoksilisust (CDC) ja fagotsütoosi. Selle tulemusena kasvajarakud hävivad.

 

 

 

müügiluba

 

Tabel 2 EpCAM-i ekspressioon kõige olulisemate astsiiti põhjustavate vähivormide puhul

 

 

on

 

 

 

 

Ravimil

Kirjanduse andmed

Uuringu

 

 

 

 

IP-CAT-AC-03

 

 

 

 

retrospektiivsed

 

 

 

 

andmed

Vähivorm

EpCAM-i

EpCAM-i suhtes

EpCAM-i suhtes

 

ekspresseerivate

positiivsete

positiivsete

 

kasvajate osakaal

efusioonide osakaal

efusioonide osakaal

Munasarjavähk

90–92

 

79–100

Maovähk

 

 

75–100

Käärsoolevähk

 

 

87–100

Pankreasevähk

 

 

83–100

Rinnavähk

45*–81

 

71–100

Emaka limaskesta vähk

 

 

*= lobulaarne rinnavähk

Farmakodünaamilised toimed

Katumaksomabi kasvajavastast toimet on tõestatud in vitro ja in vivo. Kasvajarakkude efektiivset hävitamist katumaksomabi abil in vitro täheldati olenemata primaarse kasvaja vormist nii EpCAM antigeeni madala kui ka kõrge ekspressiooniga sihtmärkrakkude puhul. Katumaksomabi in vivo kasvajavastast toimet kinnitati vähendatud immuunsusega hiirte munasarjakartsinoomi katses, milles

intraperitoneaalne ravi katumaksomabiga ja inimese perifeerse vere mononukleaarrakkudega aeglustas kasvaja arengut.

Kliiniline efektiivsus

Katumaksomabi efektiivsust tõestati kahes III faasi kliinilises uuringus. Mitteeuropiidsest rassist patsiente ei ole neis kliinilistes uuringutes osalenud.

IP-REM-AC-01

Pöördelises kahe uuringurühmaga randomiseeritud avatud II/III faasi kliinilises uuringus, milles osalenud 258 patsiendil oli EpCAM-positiivsest kartsinoomist põhjustatud sümptomaatiline pahaloomuline astsiit ja kellest 170 randomiseeriti katumaksomabi ravirühma. Uuringus võrreldi katumaksomabi kasutamist koos paratsenteesiga ainult paratsenteesi kasutamisega (kontrollrühm).

Katumaksomabi manustati patsientidele, kelle puhul ei olnud võimalik või ei olnud enam efektiivne kasutada tavapärast ravi ja kelle toimetuleku Karnofsky indeks oli vähemalt 60. Katumaksomabi manustati nelja intraperitoneaalse infusioonina suurenevates annustes 10, 20, 50 ja 150 mikrogrammi vastavalt 0., 3., 7. ja 10. päeval (vt lõik 4.2). Pöördelise tähtsusega uuringus IP-REM-AC-01 sai 98,1% patsientidest haiglaravi ja mediaanne haiglaravipäevade arv oli 11 päeva.

Selles uuringus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja punktsioonita elulemus. Seda liittulemusnäitajat määratleti ajani esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni või surmani, kui see saabus enne. Tabelis 3 on esitatud tulemused punktsioo ita elulemuse ja esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni kulunud aja suhtes mediaansete aegade ja riskisuhetena. Kaplan-Meieri hinnangulised ajad esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni

vajaduseni on esitatud joonisel 1.

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3

Uuringu IP-REM-AC-01 tulemused (p nktsioonita elulemus ja esimese

raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni ku unud aeg) efektiivsuse osas

Muutuja

 

 

 

 

 

Paratsentees +

 

Paratsentees (kontrollrühm)

 

 

 

 

 

 

katumaksomab

 

N = 88

 

 

 

 

 

 

N = 170

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

Punktsioonita elulemus

 

 

 

 

 

 

Mediaanne punktsioonita

 

 

on

 

elulemus (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95%

 

 

 

[31; 49]

 

[9; 16]

usaldusvahemik (päevades)

 

 

 

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline st

ktest

 

 

 

< 0,0001

 

Ravimil

 

 

 

 

Riskisuhe (HR)

 

 

 

 

0,310

HR 95% usaldusvahemik

 

 

 

 

[0,228; 0,423]

Aeg astsiidi esimese raviotstarbelise punktsiooni vajaduseni

Mediaanne aeg astsiidi esimese

 

raviotstarbelise punktsiooni

 

 

 

vajaduseni (päevades)

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95%

[62; 104]

 

[9; 17]

usaldusvahemik (päevades)

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

< 0,0001

Riskisuhe (HR)

 

0,169

HR 95% usaldusvahemik

 

[0,114; 0,251]

Joonis 1 Kaplan-Meieri hinnangulised ajad esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni uuringus IP-REM-AC-01
Punktsioonivaba elulemuse hinnanguline tõenäosus (%)

Aeg (päevades) vajaduseni

Ravi:

katumaksomab (N = 170)

kontrollrühm (N = 88)

 

N: patsientide arv ravirühmas.

 

EpCAM-positiivsetest kartsinoomidest põhjustatud pahaloomulõppenudise astsiidi ravi efektiivsus paratsenteesi ja katumaksomabiga oli ainult paratsenteesi k sutamisega võrreldes statistiliselt oluliselt parem, võttes arvesse punktsioonita elulemust ja esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni kulunud aega.

Pärast uuringu lõpetamist jätkati patsientide jälgimist nende elu lõpuni, et hinnata üldist elulemust (tabel 4).

müügiluba

Tabel 4

Üldine elulemus uuringu IP-REM-AC-01 uuringujärgses faasis

 

 

Ravimil

on

Paratsentees +

 

 

Paratsentees (kontroll)

 

 

 

 

 

 

 

 

katumaksomab

 

 

(N=88)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=170)

 

 

 

 

Riskisuhe (HR)

 

 

 

0,798

 

Riskisuhe, 95% usaldusvahemik

 

 

[0,606; 1,051]

 

6 kuu elulemuse määr

 

 

27,5%

 

17,1%

 

1 aasta elulemuse määr

 

 

11,4%

 

2,6%

 

Mediaanne üldine elulemus (päevades)

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95% usaldusvahemik

[61; 98]

 

[54; 89]

 

(päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

 

0,1064

 

Üldse läks kontrollgrupist aktiivsele katumaksomabravile üle 45 patsienti 88st (51%).

IP-CAT-AC-03

Selles kinnitavas, kahe uuringurühmaga randomiseeritud avatud IIIb faasi uuringus, milles osales 219 epiteelkasvajaga patsienti, kelle sümptomaatiline pahaloomuline astsiit vajas raviotstarbelist astsiidipunktsiooni, hinnati katumaksomabiravi koos 25 mg prednisolooni premedikatsiooniga võrreldes katumaksomabi ainuraviga. Katumaksomabi manustati mõlemas rühmas nelja 3-tunnise püsiva kiirusega intraperitoneaalse infusioonina, vastavalt 10, 20, 50 ja 150 mikrogrammi päevadel 0, 3, 7 ja 10. Patsientide populatsioon sarnanes pöördelise uuringu omale.

Hindamaks prednisolooni premedikatsiooni mõju ohutusele ja efektiivsusele, uuriti efektiivsuse esmase tulemusnäitajana ohutuse liitskoori ja efektiivsuse teise esmase tulemusnäitajana punktsioonita elulemust.

Ohutuse liitskooriga hinnati mõlemas rühmas peamiste teadaolevate kõrvaltoimete, st püreksia, iivelduse, oksendamise ja kõhuvalu esinemissagedust ja tõsidust. Premedikatsioon prednisolooniga ei vähendanud neid kõrvaltoimeid.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja punktsioonita elulemus oli liittulemusnäitaja, mida määratleti ajana esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni või surmani, kui see saabus enne (sarnaselt pöördelise uuringuga).

Tabel 5 Uuringu IP-REM-AC-03 tulemused (punktsioonita elulemus ja esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni kulunud aeg) efektiivsuse osas

 

Muutuja

 

 

 

 

Katumaksomab +

 

 

Katumaksomab

Koond-

 

 

 

 

 

 

 

prednisoloon

 

 

 

(N = 108)

populatsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 111)

 

 

 

 

(N = 219)

 

Punktsioonita elulemus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanne punktsioonita

 

 

 

 

 

 

 

 

elulemus (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95%

 

 

 

 

[23; 67]

 

 

 

[24; 61]

[26; 59]

 

usaldusvahemik (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

 

 

 

 

0,402

 

 

 

Riskisuhe (HR) (katumaksomab

 

 

 

 

 

1,130

 

 

 

vs katumaksomab +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisoloon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR 95% usaldusvahemik

 

 

 

 

[0,845; 1,511]

 

 

Aeg astsiidi esimese raviotstarbelise punktsiooni vajaduseni

 

 

Mediaanne aeg astsiidi esimese

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raviotstarbelise punktsiooni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vajaduseni (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95%

 

 

 

 

[30; 223]

 

 

 

[69; 159]

[67; 155]

 

usaldusvahemik (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

 

 

 

 

0,599

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe (HR) (katumaksomab

 

 

 

 

 

0,901

 

 

 

vs katumaksomab +

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisoloon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR 95% usaldusvahemik

 

 

 

 

[0,608; 1,335]

 

 

Täiendava esmase efektiivsuse tulemusnäitajana hinnati üldist elulemust (tabel 6).

 

 

Tabel 6

Üldine elulemus uuringu IP-REM-AC-03 uuringujärgses faasis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Katumaksomab +

 

Katumaksomab

Koond-

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisoloon

 

(N = 108)

populatsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=111)

 

 

 

 

(N = 219)

 

Mediaanne üldine elulemus (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95% usaldusvahemik

 

 

[97.0; 169.0]

 

 

[72.0; 126.0]

[82; 133]

 

(päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

 

 

 

0,186

 

 

 

Riskisuhe (HR) (katumaksomab vs

 

 

 

 

1,221

 

 

katumaksomab + prednisoloon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR 95% usaldusvahemik

 

 

 

 

 

[0,907; 1,645]

 

Immunogeensus

Roti-hiire monoklonaalsetele antikehadele on omane inimese roti-hiirevastaste antikehade (HAMA/HARA) indutseerimine. Pöördelisest uuringust pärinevad uusimad andmed katumaksomabi kohta näitavad, et ainult 5,6% (7/124) patsientidest olid enne 4. infusiooni inimese hiirevastaste

oli ligikaudu

antikehade suhtes positiivsed. 94%-l patsientidest olid ühe kuu möödumisel viimasest katumaksomabi infusioonist inimese hiirevastased antikehad. Ülitundlikkusreaktsioone ei esinenud.

Patsientidel, kellel tekkisid 8 päeva möödumisel katumaksomabravist inimese hiirevastased antikehad, paranesid kliinilised tulemused, mida mõõdeti punktsioonivaba elulemusena, järgmise punktsioonini kulunud ajana ja üldise elulemusena, võrreldes inimese hiirevastaste antikehade suhtes negatiivsete patsientidega.

Teostatavusuuringus, kus hinnati teist intraperitoneaalse infusiooni tsüklit, millega kaheksale kartsinoomist tingitud pahaloomulise astsiidiga patsiendile (IP-CAT-AC-04) manustati 1, 20, 50 ja 150 mikrogrammi katumaksomabi, tuvastati kõigis saadaolevates astsiidi ja plasma proovides skriinimisel ADA. Patsiendid jäid kogu ravi kestel ja järelkontrolli ajal ADA-positiivseks. Vaatamata olemasolevatele ADA näitajatele manustati kõigile patsientidele kõik 4 katumaksomabi infusiooni. Mediaanne punktsioonita elulemus oli 47,5 päeva, mediaanne esimese raviotstarbelise punktsioonini kulunud aeg 60,0 päeva ja mediaanne üldine elulemus 406,5 päeva. Kõigil patsientidel esines sümptomeid, mis vastasid olemuselt katumaksomabi toimemehhanismile, ning ohutusprofiil oli olemuselt võrreldav esimese intraperitoneaalse ravitsükli sümptomitega. Ülitundlikkusreaktsioone ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Katumaksomabi farmakokineetikat 10, 20, 50 ja 150 mikrogrammilõppenudkatumaksomabi nelja intraperitoneaalse infusiooni ajal ja järel uuriti 13 patsiendil, kellel oli EpCAM-positiivsetest kartsinoomidest põhjustatud sümptomaatiline pahaloomuline astsiit.

Uuringus osalejate vaheline varieeruvus oli suur. Plasma geomeetriline keskmine Cmax 0,5 ng/ml (vahemikus 0 kuni 2,3) ja plasma geomeetriline keskmine AUC oli ligikaudu

1,7 päeva*ng/ml (vahemikus mõõdetavast alampiirist k ni 13,5-ni). Plasmast eliminatsiooni geomeetriline keskmine näiv lõplik poolväärtusaeg (t1/2) oli ligikaudu 2,5 päeva (vahemikus 0,7 kuni 17).

Katumaksomabi leidus astsiidivedelikus ja plasmas. Selle kontsentratsioonid nii plasmas kui ka

 

on

astsiidis suurenesid enamikul patsientidel kasutatudmüügilubainfusioonide ja annuste arvu suurenedes.

Tasemed vereplasmas vähenesid pärast maksimaalse taseme saavutamist iga annusega.

Ravimil

 

Erirühmad

Uuringuid ei ole läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes ei põhjustanud katumaksomabi manustamine ebatavalise ega ravimiga seotud ägeda mürgistuse nähte ega paikse talumatuse nähte süste- või infusioonikohal. Katumaksomabi suure liigispetsiifilisuse tõttu on neil tulemustel siiski vähe väärtust.

Korduvtoksilisust, genotoksilisust, kartsinogeensust, reproduktsiooni- ja arengutoksilisust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

naatriumtsitraat sidrunhappe monohüdraat polüsorbaat 80

süstevesi

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast lahjendamist

Valmistatud infusioonilahus püsib füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilsena temperatuuril 2 °C…8 °C 48 tundi ja temperatuuril mitte üle 25 °C 24 tundi. Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab säilitusaja ja säilitustingimuste eest enne kasutamist kasutaja ja see aeg ei tohi temperatuuril 2 °C...8 °C olla üldjuhul pikem kui 24 tundi, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis. Hoida valguse eest

kaitstult.

lõppenud

 

lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,1 ml infusioonilahuse kontsentraati süstelis (I tüüpi kla sist, silikoonitud), millel on

(bromobutüülkummist) kolbkork ja Luer-sulgur (silikoonitud polüpropüleen ja polükarbonaat) koos

otsakorgi (stüreenbutadieenkummi) ja kanüüliga; pakendis 1 tk.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hävitamine

on

müügiluba

 

Erinõuded puuduvad.

 

 

 

 

Removabiga kokkusobivaid

50 ml polüpropüleensüstlad

 

 

Ravimil

 

 

polüetüleenist perfusioonivoolikud sisediameetriga 1 mm ja pikkusega 150 cm

polükarbonaadist infusiooniklapid/Y-ühendused

polüuretaanist või polüuretaanist ja silikoonkattega kateetrid

Peale selle on vajalikud:

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus

täppis-perfusioonipump

Juhised lahjendamiseks enne manustamist

Removabi peab manustamiseks ette valmistama aseptilisi töövõtteid kasutav kvalifitseeritud tervishoiutöötaja. Süsteli välispind ei ole steriilne.

Tõmmata olenevalt annusest 50 ml süstlaga välja sobiv kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust (tabel 7).

Jätta 50 ml süstlasse veel vähemalt 3 ml suurune õhupuhver.

Hoides Removabi süstelit otsaga ülespidi, võtta sellelt otsakork ära.

Kinnitada lisatud kanüül Removabi süsteli külge. Iga süsteli jaoks kasutada uut kanüüli.

Pista süsteli kanüül läbi 50 ml süstla ava, et kanüül kastuks naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse (joonis 2).

Süstida kogu süstla sisu (Removabi kontsentraat koos õhupuhvriga) süstelist otse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse.

MITTE tõmmata süsteli loputamiseks kolvivart tagasi, et vältida saastumist ja tagada õige koguse väljutamine.

Panna 50 ml süstlale kork peale ja segada lahust ettevaatlikult loksutades. Eemaldada 50 ml süstlast sellesse jäänud õhumullid.

Removabi pappkarbi siseküljele kinnitatud eemaldatav kleebis tekstiga “Lahjendatud Removab. Ainult intraperitoneaalne.” tuleb kinnitada 50 ml süstla peale, mis sisaldab lahjendatud Removabi intraperitoneaalse infusiooni lahust. See ettevaatusabinõu on vajalik selleks, et tagada Removabi infundeerimine ainult intraperitoneaalse manustamisviisi kaudu.

Sisestada 50 ml süstal infusioonipumpa.

Tabel 7

Removabi intraperitoneaalse infusioonilahuse valmistamine

 

Infusiooni järje-

 

Removabi süstelite arv

Removab

Naatriumklo-

Lõplik kogus

korranumber/

 

 

 

 

 

infusiooni-

riidi 9 mg/ml

manustamiseks

annus

 

 

 

 

 

 

lahuse

(0,9%)

 

20 mikrogrammi

 

10-mikro-

 

50-mikro-

kontsentraadi

süstelahus

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

grammine

 

grammine

kogus kokku

 

 

 

 

 

süstel

 

süstel

 

 

 

 

1. infusioon

 

 

 

 

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

10 mikrogrammi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. infusioon

 

 

 

 

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

3. infusioon

 

 

 

 

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

50 mikrogrammi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. infusioon

 

 

 

 

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

150 mikrogrammi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Joonis 2

Removabi ülekandmine süstelist 50 ml süstlasse

 

 

 

Süstel

Ravimil

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Õhupuhver

Removabi lahus

Õhupuhver

Naatriumkloriid 9 mg/ml (0,9%)

50 ml süstal

Manustamisviis

Intraperitoneaalseks manustamiseks kasutatava kateetri paigaldab ultraheliaparaadi abil intraperitoneaalse manustamise protseduurides kogenud arst. Kateetrit kasutatakse astsiidi dreenimiseks ning lahjendatud Removabi ja naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse infundeerimiseks. Soovitatav on jätta kateeter kogu raviperioodiks kõhuõõnde. Selle võib eemaldada viimasele infusioonile järgneval päeval.

Iga kord enne Removabi manustamist tuleb astsiidivedelik dreenida kuni spontaanse voolu lõppemiseni või sümptomite leevendumiseni (vt lõik 4.4). Seejärel infundeeritakse antikeha kõhuõõnes laialijaotumise soodustamiseks iga kord enne Removabi manustamist 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Removabi tuleb manustada intraperitoneaalselt vähemalt 3-tunnise infusiooni jooksul järgmise püsiinfusioonipumba süsteemi abil:

paigaldada lahjendatud Removabi infusioonilahust sisaldav 50 ml süstal täppispumpa;

eeltäita täppispumba ühendatud perfusioonivoolikute süsteem Removabi lahjendatud infusioonilahusega. Perfusiooniliini siseläbimõõt peab olema 1 mm ja pikkus 150 cm;

ühendada perfusiooniliin Y-ühendusse;

infundeerida kateetri perfusiooniharu infusiooniklapi/Y-ühenduse kaudu üheaegselt Removabi iga manustamiskorraga 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/mllõppenud(0,9%) süstelahust;

reguleerige pumba kiirust manustatava koguse ja kavandatud infusiooniaja järgi;

kui lahjendatud Removabi lahusega 50 ml süstal on tühi, asendatakse see samades tingimustes perfusiooniharust tühimahu (ligikaudu 2 ml) eemaldamiseks 50 ml süstlaga, mis sisaldab 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Ülejäänud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse võib ära visata;

sulgeda kateeter järgmise infusioonini;müügiluba

viimasele infusioonile järgneval päeval dreen da astsiiti kuni spontaanse voolu lõppemiseni. Seejärel võib kateetri eemaldada.Joonis 3 Infusioonisüsteemi skeem

Ravimil

on

 

1250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

2Removabi i.p. infusioonilahus

3Perfusiooniliin (sisediameeter 1 mm, pikkus 150 cm)

4Infusiooniklapp

5Perfusiooniliin

6Kateeter

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/512/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20/04/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18/12/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Removab 50 mikrogrammi infusioonilahuse kontsentraat
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks süstel sisaldab 50 mikrogrammi katumaksomabi* 0,5 ml lahuses ehk 0,1 mg/ml.
*roti-hiire hübriidne IgG2 monoklonaalne antikeha, mis on valmistatud roti-hiire hübriidses rakuliinis ehk hübridoomis
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge ja värvitu lahus.

lõppenud

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Removab on näidustatud pahaloomulise astsiidimüügilubaintraperitoneaalseks raviks EpCAM-positiivse

kartsinoomiga täiskasvanutel, kellel tavapärast ravi ei o e võimalik või ei ole enam efektiivne kasutada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

 

 

on

Removabi võib manustada üksnes antine plastiliste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve

all.

Ravimil

 

 

 

Annustamine

Enne intraperitoneaalset infusiooni on soovitatav kasutada eelravimina valuvaigistavat, palavikuvastast või mittesteroidset põletikuvastast ravimit (vt lõik 4.4).

Removabi annustamisskeem koosneb neljast intraperitoneaalsest infusioonist:

1. annus

0. päeval 10 mikrogrammi

2. annus

3. päeval 20 mikrogrammi

3. annus

7. päeval 50 mikrogrammi

4. annus

10. päeval 150 mikrogrammi

Removabi tuleb manustada konstantse kiirusega intraperitoneaalse infusioonina, infusiooni kestus peab olema vähemalt 3 tundi. Kliinilistes uuringutes uuriti infusiooni 3-tunnist ja 6-tunnist kestust. Neljast annusest esimese puhul võib sõltuvalt patsiendi tervislikust seisundist kaaluda infusiooni 6- tunnist kestust.

Infusioonipäevade vahele peab jääma vähemalt kaks infusioonivaba kalendripäeva. Asjakohaste kõrvaltoimete tekkimisel võib infusioonipäevade vahelist intervalli pikendada. Raviperiood ei tohi kokku ületada 20 päeva.

Jälgimine

Pärast Removabi infusiooni lõppu on soovitatav patsienti piisavalt jälgida. Pöördelise tähtsusega uuringus jälgiti patsiente pärast iga infusiooni 24 tundi.

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõdukast raskemakujulise maksafunktsiooni kahjustusega ja/või rohkem kui 70%-liselt metastaseerunud maksaga ja/või värativeeni tromboosi/obstruktsiooniga patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide ravi Removabiga võib kaaluda alles pärast ravi kasulikkuse ja riskide põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kergest raskemakujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide ravi Removabiga võib kaaluda ainult pärast ravi kasulikkuse ja riskide põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Puudub Removabi asjakohane kasutus lastel ettenähtud näidustusel.

Manustamisviis

Removabi võib manustada ainult intraperitoneaalse infusiooni teel.

Removabi ei tohi manustada intraperitoneaalse boolusena ega muid manustamisteid kasutades. Teavet

kasutatava perfusioonisüsteemi kohta vt lõik 4.4.

lõppenud

 

Enne ravimi manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Enne Removabi manustamist lahjendatakse infusioonilahuse kontsentraat naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses. Lahjendatud Removabi infusioonilahus manustatakse seejärel intraperitoneaalselt konstantse infusioonikiirusega, kasutades asjakohast pumbasüsteemi.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3

Vastunäidustused

 

müügiluba

 

 

 

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

 

 

on

 

Ülitundlikkus roti ja/või hiire valkude suhtes.

4.4

Ravimil

 

 

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Removabi ei tohi manust da boolusena ega muul teel kui intraperitoneaalselt.

Tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid

Et katumaksomabi seondumisel immuunsüsteemi ja kasvajarakkudega vallandub põletikku soodustavate ning tsütotoksiliste tsütokiinide vabanemine, on Removabi manustamise ajal ja järel väga sageli tekkinud tsütokiinide vabanemisega seotud kliinilisi sümptomeid, näiteks palavikku, iiveldust, oksendamist ja külmavärinaid (vt lõik 4.8). Sageli esineb düspnoed ja hüpo- või hüpertensiooni. Kliinilistes uuringutes manustati pahaloomulise astsiidiga patsientidele enne Removabi infusiooni rutiinselt valu ja palaviku ennetamiseks intravenoosselt 1000 mg paratsetamooli. Patsientidel tekkis hoolimata eelravist kõrvaltoimete USA Riikliku Vähiinstituudi üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (CTCAE) versiooni 3.0 kohaselt kuni 3. raskusastmele vastavaid eelkirjeldatud kõrvaltoimeid. Soovitatav on kasutada eelravimina muid või täiendavaid tavapäraseid valuvaigistavaid, palavikuvastaseid või mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid.

Katumaksomabi toimemehhanismi tõttu võib tekkida sageli ka süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom (SIRS), mis kujuneb üldjuhul välja 24 tunni jooksul pärast Removabi infusiooni ning selle sümptomiteks on palavik, tahhükardia, tahhüpnoe ja leukotsütoos (vt lõik 4.8). Riski vähendamiseks on sobiv kasutada tavapärast ravi või eelravi, nt valuvaigistavate, palavikuvastaste või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega.

Kõhuvalu

Kõrvaltoimena esines sageli kõhuvalu. See mööduv toime tuleneb arvatavasti osaliselt intraperitoneaalsest manustamisteest.

Toimetuleku näitajad ja kehamassi indeks

Enne ravi alustamist Removabiga on nõutav patsiendi üldise toimetuleku teatav tase, mida väljendab kehamassi indeks (BMI) > 17 (hinnatakse pärast astsiidivedeliku dreenimist) ja Karnofsky

indeks > 60.

Ägedad infektsioonid

Immuunsüsteemi häirivate tegurite, eelkõige ägedate põletike korral ei ole Removabi manustamine soovitatav.

Astsiidi dreenimine

Ravi eelduseks Removabiga on astsiidi õige dreenimine, et tagada vereringe ja neerude stabiilne funktsioneerimine. Selleks tuleb astsiiti dreenida vähemalt kuni spontaanse voolu peatumiseni või sümptomite leevendumiseni ja kasutada vajaduse korral sobivat toetavat asendusravi kristalloidide ja/või kolloididega.

Hemodünaamilise puudulikkusega, ödeemi või hüpoproteineemiagalõppenudpatsien id

Enne iga Removabi infusiooni tuleb hinnata verehulka, vere valgusisald st, vererõhku, pulssi ja neerufunktsiooni. Enne iga Removabi infusiooni tuleb kõrvaldada s llised seisundid nagu hüpovoleemia, hüpoproteineemia, hüpotensioon, vereringe dekompensatsioon ja äge neerukahjustus.

Maksafunktsiooni kahjustus või värativeeni tromboos/obstruktsioon

Maksafunktsiooni mõõdukast raskemakujulise kahjust sega ja/või rohkem kui 70%-liselt metastaseerunud maksaga ja/või värativeeni tromboos ga/obstruktsiooniga patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide ravi Removabiga võib kaaluda alles pärast ravi kasulikkuse ja sellega seotud riskide põhjalikku hindamist.

Neerufunktsiooni kahjustus

on

müügiluba

Kergest raskemakujulise neerufunktsi

ni kahjustusega patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide

Ravimil

 

 

 

ravi Removabiga võib kaaluda alles pärast ravi kasulikkuse ja riskide põhjalikku hindamist.

4.5 Koostoimed teiste ra imitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Katumaksomabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Removabi ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas katumaksomab/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Removabiravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Katumaksomabi toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Removabil on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsientidel, kellel tekib infusiooniga seotud sümptomeid, ei ole soovitatav autot juhtida ega masinaid käsitseda kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimed on tuletatud komplekssest ohutusanalüüsist 12 kliinilise uuringu põhjal, milles osalenud 728 patsiendile manustati katumaksomabi intraperitoneaalselt, 293 patsiendile 6-tunnise ja

435 patsiendile 3-tunnise infusioonina.

Removabi üldisele ohutusprofiilile on iseloomulikud tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid ja seedetraktiga seotud reaktsioonid.

Tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid: süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom (SIRS) kui tahhühardia, palaviku ja/või düspnoe potentsiaalselt eluohtlik kombinatsioon võib kujuneda

24 tunni jooksul pärast katumaksomabi infusiooni ja kaob sümptomaatilise ravi tulemusena. Muud

tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid nagu palavik, külmavärinad, iiveldus ja oksendamine on

kõrvaltoimete USA Riikliku Vähiinstituudi üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (CTCAE)

lõppenud

versiooni 4.0 kohaselt 1. ja 2. raskusastmele vastavad väga sageli esinevad reaktsioonid. Need

sümptomid kajastavad katumaksomabi toimemehhanismi ning on üldjuh

täielikult pöörduvad..

Seedetraktiga seotud reaktsioonid nagu kõhuvalu, iiveldus, oksendami

ja kõhulahtisus on väga

sagedad ja neid esineb enamasti CTCAE kohaselt 1. või 2. raskusastmega, kuid on täheldatud ka

kõrgema raskusastmega, ning need reageerivad piisavale sümptomaatilisele ravile.

Katumaksomabi 3-tunnise ja 6-tunnise infusiooni ohutusprofii id on oma olemuse, sageduse ja

ägeduse osas üldiselt sarnased. 3-tunnise manustamise puhul täheldati mõnede kõrvaltoimete, sh külmavärinate ja hüpotensiooni (1. ja 2. raskusaste), kõh lahtisuse (kõik raskusastmed) ja kurnatuse (1. ja 2. raskusaste) sageduse tõusu.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on kõrvaltoimed esitatud organisüsteemide järgi. Sagedust väljendatakse järgmiselt: väga

sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aegmüügiluba-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 1

 

 

on

Katumaksomabiravi kasutavatel patsientidel esinenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioon d

 

 

Sage

 

infektsioon

 

 

Aeg-ajalt

 

erythaema induratum*, seadmega seotud infektsioon*

 

 

 

Ravimil

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Sage

 

aneemia*, lümfopeenia, leukotsütoos, neutrofiilia

 

Aeg-ajalt

 

trombotsütopeenia*, koagulopaatia*

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Sage

 

tsütokiinide vabanemise sündroom*, ülitundlikkus*.

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Sage

 

isu vähenemine* / anoreksia, dehüdratsioon*, hüpokaleemia,

 

 

 

hüpoalbumineemia, hüponatreemia*, hüpokaltseemia*,

 

 

 

hüpoproteineemia.

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Sage

 

ärevus, unetus

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage

 

peavalu, pearinglus

 

Aeg-ajalt

 

krambid*

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

Sage

 

vertiigo

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

Sage

tahhükardia*, sh siinustahhükardia

Vaskulaarsed häired

Sage

hüpotensioon*, hüpertensioon*, õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage

düspnoe*, pleuraefusioon*, köha

Aeg-ajalt

kopsuemboolia*, hüpoksia*

Seedetrakti häired

Väga sage

kõhuvalu*, iiveldus*, oksendamine*, kõhulahtisus*

Sage

kõhukinnisus*, düspepsia, kõhu paisumine, subiileus*, kõhupuhitus,

 

maohäire, iileus*, gastroösofageaalne reflukshaigus, suukuivus

Aeg-ajalt

seedetrakti verejooks*, soolesulgus*

Maksa ja sapiteede häired

Sage

kolangiit*, hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

lööve*, erüteem*, hüperhidroos, pruritus

Aeg-ajalt

nahareaktsioon*, allergiline dermatiit*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage

seljavalu, müalgia, artralgia

Neerude ja kuseteede häired

Sage

proteinuuria

Aeg-ajalt

äge neerupuudulikkus*

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

püreksia*, väsimus*, külmavärinad*

 

lõppenud

Sage

valu, asteenia*, süsteemse põletikulise re ktsiooni sündroom*, ödeem, sh

 

perifeerne ödeem*, füüsilise tervise üldine halvenemine*, valu rindkeres,

 

gripilaadne haigus, halb enesetunne*, erüteem kateetri kohal

Aeg-ajalt

ekstravasatsioon*, põletik manustamiskohal*,

 

müügiluba

* esinesid ka tõsiste kõrvaltoimetena

alla kriipsutatud: vt lõik „Valitud kõrvaltoi ete kirjeldus“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus on

Tsütokiinide vabanemisega seotud suurema intensiivsusega sümptomid

USA Riikliku Vähiinstituudi CTCAE kriteeriume (versioon 4.0) määratletakse järgmiselt: CTCAE 1. aste = kerge, CTCAE 2.Ravimilaste = õõdukas, CTCAE 3. aste = raske, CTCAE 4. aste = eluohtlik.

5,1%-l patsientidest ulatus püreksia CTCAE 3. raskusastmeni, samuti tsütokiinide vabanemise sündroom (1,0%), külmavärinad (0,8%), iiveldus (3,4%), oksendamine (4,4%), düspnoe (1,6%) ja hüpo-/hüpertensioon (2,1%/0,8%). Ühel patsiendil esines ka CTCAE 4. astme düspnoed (0,1%) ja

3 patsiendil CTCAE 4. astme hüpotensiooni (0,4%). Eelraviga võib selliseid sümptomeid nagu valu ja püreksia leevendada või ära hoida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom (SIRS)

3,8%-l patsientidest tekkisid 24 tunni jooksul pärast katumaksomabi infusiooni SIRS-i sümptomid. Kolmel patsiendil (0,4%) täheldati CTCAE 4. astet. Sümptomaatilise raviga need reaktsioonid kadusid.

Kõhuvalu

43,7%-l patsientidest esines kõrvaltoimena kõhuvalu, mis 8,2%-l patsientidest ulatus 3. astmeni, kuid sümptomaatilise raviga kadus.

Maksaensüümid

Removabi manustamise järgselt täheldati sageli maksaensüümide aktiivsuse mööduvat tõusu. Üldjuhul ei olnud laboratoorsete parameetrite muutused kliiniliselt olulised ning taandusid pärast ravi lõppu enamasti ravieelsele tasemele.

Põhjalikumat diagnostikat või ravi tuleb kaaluda ainult kliiniliselt olulise või püsiva tõusu korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Soovituslikust suurema katumaksomabi annuse saanud patsientidel tekkisid raskemad (3. astme) kõrvaltoimed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC09.

Toimemehhanism

lõppenud

 

Katumaksomab on kolmefunktsiooniline, spetsiaalselt epiteelrakkude adhesiooni molekuli (EpCAM) ja CD3-antigeeni vastane roti-hiire hübriidne monoklonaalne antikeha.

EpCAM-antigeen on enamiku kartsinoomide puhul üleekspresseeritud (tabel 2). CD3 ekspresseerub küpsetel T-rakkudel T-rakkude retseptori komponendina. Ko mas funktsionaalne seondumiskoht katumaksomabi Fc-piirkonnas võimaldab mõjutada immuunsüsteemi abirakke Fcγ-retseptorite kaudu. Katumaksomabi seondumisomaduste tõttu puutuvad kasvajarakud, T-rakud ja immuunsüsteemi abirakud omavahel tihedalt kokku. Sel viisil kutsutakse esile ühine kasvajarakkude vastane immuunsusreaktsioon, mis hõlmab erinevaid toimemehhanisme, näiteks T-rakkude aktiveerumist, antikehast sõltuvat rakulist tsütotoksilisust (ADCC), komplemendist sõltuvat tsütotoksilisust (CDC) ja fagotsütoosi. Selle tulemusena kasvajarakud hävivad.

 

 

 

müügiluba

 

Tabel 2 EpCAM-i ekspressioon kõige olulisemate astsiiti põhjustavate vähivormide puhul

 

 

on

 

 

 

 

Ravimil

Kirjanduse andmed

Uuringu

 

 

 

 

IP-CAT-AC-03

 

 

 

 

retrospektiivsed

 

 

 

 

andmed

Vähivorm

EpCAM-i

EpCAM-i suhtes

EpCAM-i suhtes

 

ekspresseerivate

positiivsete

positiivsete

 

kasvajate osakaal

efusioonide osakaal

efusioonide osakaal

Munasarjavähk

90–92

 

79–100

Maovähk

 

 

75–100

Käärsoolevähk

 

 

87–100

Pankreasevähk

 

 

83–100

Rinnavähk

45*–81

 

71–100

Emaka limaskesta vähk

 

 

*= lobulaarne rinnavähk

Farmakodünaamilised toimed

Katumaksomabi kasvajavastast toimet on tõestatud in vitro ja in vivo. Kasvajarakkude efektiivset hävitamist katumaksomabi abil in vitro täheldati olenemata primaarse kasvaja vormist nii EpCAM antigeeni madala kui ka kõrge ekspressiooniga sihtmärkrakkude puhul. Katumaksomabi in vivo kasvajavastast toimet kinnitati vähendatud immuunsusega hiirte munasarjakartsinoomi katses, milles

intraperitoneaalne ravi katumaksomabiga ja inimese perifeerse vere mononukleaarrakkudega aeglustas kasvaja arengut.

Kliiniline efektiivsus

Katumaksomabi efektiivsust tõestati kahes III faasi kliinilises uuringus. Mitteeuropiidsest rassist patsiente ei ole neis kliinilistes uuringutes osalenud.

IP-REM-AC-01

Pöördelises kahe uuringurühmaga randomiseeritud avatud II/III faasi kliinilises uuringus, milles osalenud 258 patsiendil oli EpCAM-positiivsest kartsinoomist põhjustatud sümptomaatiline pahaloomuline astsiit ja kellest 170 randomiseeriti katumaksomabi ravirühma. Uuringus võrreldi katumaksomabi kasutamist koos paratsenteesiga ainult paratsenteesi kasutamisega (kontrollrühm).

Katumaksomabi manustati patsientidele, kelle puhul ei olnud võimalik või ei olnud enam efektiivne kasutada tavapärast ravi ja kelle toimetuleku Karnofsky indeks oli vähemalt 60. Katumaksomabi manustati nelja intraperitoneaalse infusioonina suurenevates annustes 10, 20, 50 ja 150 mikrogrammi vastavalt 0., 3., 7. ja 10. päeval (vt lõik 4.2). Pöördelise tähtsusega uuringus IP-REM-AC-01 sai 98,1% patsientidest haiglaravi ja mediaanne haiglaravipäevade arv oli 11 päeva.

Selles uuringus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja punktsioonita elulemus. Seda liittulemusnäitajat määratleti ajani esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni või surmani, kui see saabus enne. Tabelis 3 on esitatud tulemused punktsioo ita elulemuse ja esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni kulunud aja suhtes mediaansete aegade ja riskisuhetena. Kaplan-Meieri hinnangulised ajad esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni

vajaduseni on esitatud joonisel 1.

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3

Uuringu IP-REM-AC-01 tulemused (p nktsioonita elulemus ja esimese

raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni ku unud aeg) efektiivsuse osas

Muutuja

 

 

 

 

 

Paratsentees +

 

Paratsentees (kontrollrühm)

 

 

 

 

 

 

katumaksomab

 

N = 88

 

 

 

 

 

 

N = 170

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

Punktsioonita elulemus

 

 

 

 

 

 

Mediaanne punktsioonita

 

 

on

 

elulemus (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95%

 

 

 

[31; 49]

 

[9; 16]

usaldusvahemik (päevades)

 

 

 

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline st

ktest

 

 

 

< 0,0001

 

Ravimil

 

 

 

 

Riskisuhe (HR)

 

 

 

 

0,310

HR 95% usaldusvahemik

 

 

 

 

[0,228; 0,423]

Aeg astsiidi esimese raviotstarbelise punktsiooni vajaduseni

Mediaanne aeg astsiidi esimese

 

raviotstarbelise punktsiooni

 

 

 

vajaduseni (päevades)

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95%

[62; 104]

 

[9; 17]

usaldusvahemik (päevades)

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

< 0,0001

Riskisuhe (HR)

 

0,169

HR 95% usaldusvahemik

 

[0,114; 0,251]

Joonis 1 Kaplan-Meieri hinnangulised ajad esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni uuringus IP-REM-AC-01
Punktsioonivaba elulemuse hinnanguline tõenäosus (%)

Aeg (päevades) vajaduseni

EpCAM-positiivsetest kartsinoomidest põhjustatud pahaloomulõppenudise astsiidi ravi efektiivsus paratsenteesi ja katumaksomabiga oli ainult paratsenteesi k sutamisega võrreldes statistiliselt oluliselt parem, võttes arvesse punktsioonita elulemust ja esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni kulunud aega.

Ravi:

katumaksomab (N = 170)

kontrollrühm (N = 88)

 

N: patsientide arv ravirühmas.

 

Pärast uuringu lõpetamist jätkati patsientide jälgimist nende elu lõpuni, et hinnata üldist elulemust (tabel 4).

müügiluba

Tabel 4

Üldine elulemus uuringu IP-REM-AC-01 uuringujärgses faasis

 

 

Ravimil

on

Paratsentees +

 

 

Paratsentees (kontroll)

 

 

 

 

 

 

 

 

katumaksomab

 

 

(N=88)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=170)

 

 

 

 

Riskisuhe (HR)

 

 

 

0,798

 

Riskisuhe, 95% usaldusvahemik

 

 

[0,606; 1,051]

 

6 kuu elulemuse määr

 

 

27,5%

 

17,1%

 

1 aasta elulemuse määr

 

 

11,4%

 

2,6%

 

Mediaanne üldine elulemus (päevades)

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95% usaldusvahemik

[61; 98]

 

[54; 89]

 

(päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

 

0,1064

 

Üldse läks kontrollgrupist aktiivsele katumaksomabravile üle 45 patsienti 88st (51%).

IP-CAT-AC-03

Selles kinnitavas, kahe uuringurühmaga randomiseeritud avatud IIIb faasi uuringus, milles osales 219 epiteelkasvajaga patsienti, kelle sümptomaatiline pahaloomuline astsiit vajas raviotstarbelist astsiidipunktsiooni, hinnati katumaksomabiravi koos 25 mg prednisolooni premedikatsiooniga võrreldes katumaksomabi ainuraviga. Katumaksomabi manustati mõlemas rühmas nelja 3-tunnise püsiva kiirusega intraperitoneaalse infusioonina, vastavalt 10, 20, 50 ja 150 mikrogrammi päevadel 0, 3, 7 ja 10. Patsientide populatsioon sarnanes pöördelise uuringu omale.

Hindamaks prednisolooni premedikatsiooni mõju ohutusele ja efektiivsusele, uuriti efektiivsuse esmase tulemusnäitajana ohutuse liitskoori ja efektiivsuse teise esmase tulemusnäitajana punktsioonita elulemust.

Ohutuse liitskooriga hinnati mõlemas rühmas peamiste teadaolevate kõrvaltoimete, st püreksia, iivelduse, oksendamise ja kõhuvalu esinemissagedust ja tõsidust. Premedikatsioon prednisolooniga ei vähendanud neid kõrvaltoimeid.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja punktsioonita elulemus oli liittulemusnäitaja, mida määratleti ajana esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni või surmani, kui see saabus enne (sarnaselt pöördelise uuringuga).

Tabel 5 Uuringu IP-REM-AC-03 tulemused (punktsioonita elulemus ja esimese raviotstarbelise astsiidipunktsiooni vajaduseni kulunud aeg) efektiivsuse osas

 

Muutuja

 

 

 

 

Katumaksomab +

 

 

Katumaksomab

Koond-

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisoloon

 

 

 

(N = 108)

populatsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 111)

 

 

 

 

(N = 219)

 

Punktsioonita elulemus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanne punktsioonita

 

 

 

 

 

 

 

 

elulemus (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95%

 

 

 

 

[23; 67]

 

 

 

[24; 61]

[26; 59]

 

usaldusvahemik (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

 

 

 

 

0,402

 

 

 

Riskisuhe (HR) (katumaksomab

 

 

 

 

 

1,130

 

 

 

vs katumaksomab +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisoloon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR 95% usaldusvahemik

 

 

 

 

[0,845; 1,511]

 

 

Aeg astsiidi esimese raviotstarbelise punktsiooni vajaduseni

 

 

Mediaanne aeg astsiidi esimese

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raviotstarbelise punktsiooni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vajaduseni (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95%

 

 

 

 

[30; 223]

 

 

 

[69; 159]

[67; 155]

 

usaldusvahemik (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

 

 

 

 

0,599

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe (HR) (katumaksomab

 

 

 

 

 

0,901

 

 

 

vs katumaksomab +

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisoloon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR 95% usaldusvahemik

 

 

 

 

[0,608; 1,335]

 

 

Täiendava esmase efektiivsuse tulemusnäitajana hinnati üldist elulemust (tabel 6).

 

 

Tabel 6

Üldine elulemus uuringu IP-REM-AC-03 uuringujärgses faasis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Katumaksomab +

 

Katumaksomab

Koond-

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisoloon

 

(N = 108)

populatsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=111)

 

 

 

 

(N = 219)

 

Mediaanne üldine elulemus (päevades)

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanse väärtuse 95% usaldusvahemik

 

 

[97.0; 169.0]

 

 

[72.0; 126.0]

[82; 133]

 

(päevades)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus, logaritmiline astaktest

 

 

 

 

0,186

 

 

 

Riskisuhe (HR) (katumaksomab vs

 

 

 

 

1,221

 

 

katumaksomab + prednisoloon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR 95% usaldusvahemik

 

 

 

 

 

[0,907; 1,645]

 

Immunogeensus

Roti-hiire monoklonaalsetele antikehadele on omane inimese roti-hiirevastaste antikehade (HAMA/HARA) indutseerimine. Pöördelisest uuringust pärinevad uusimad andmed katumaksomabi kohta näitavad, et ainult 5,6% (7/124) patsientidest olid enne 4. infusiooni inimese hiirevastaste

oli ligikaudu

antikehade suhtes positiivsed. 94%-l patsientidest olid ühe kuu möödumisel viimasest katumaksomabi infusioonist inimese hiirevastased antikehad. Ülitundlikkusreaktsioone ei esinenud.

Patsientidel, kellel tekkisid 8 päeva möödumisel katumaksomabravist inimese hiirevastased antikehad, paranesid kliinilised tulemused, mida mõõdeti punktsioonivaba elulemusena, järgmise punktsioonini kulunud ajana ja üldise elulemusena, võrreldes inimese hiirevastaste antikehade suhtes negatiivsete patsientidega.

Teostatavusuuringus, kus hinnati teist intraperitoneaalse infusiooni tsüklit, millega kaheksale kartsinoomist tingitud pahaloomulise astsiidiga patsiendile (IP-CAT-AC-04) manustati 1, 20, 50 ja 150 mikrogrammi katumaksomabi, tuvastati kõigis saadaolevates astsiidi ja plasma proovides skriinimisel ADA. Patsiendid jäid kogu ravi kestel ja järelkontrolli ajal ADA-positiivseks. Vaatamata olemasolevatele ADA näitajatele manustati kõigile patsientidele kõik 4 katumaksomabi infusiooni. Mediaanne punktsioonita elulemus oli 47,5 päeva, mediaanne esimese raviotstarbelise punktsioonini kulunud aeg 60,0 päeva ja mediaanne üldine elulemus 406,5 päeva. Kõigil patsientidel esines sümptomeid, mis vastasid olemuselt katumaksomabi toimemehhanismile, ning ohutusprofiil oli olemuselt võrreldav esimese intraperitoneaalse ravitsükli sümptomitega. Ülitundlikkusreaktsioone ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Katumaksomabi farmakokineetikat 10, 20, 50 ja 150 mikrogrammilõppenudkatumaksomabi nelja intraperitoneaalse infusiooni ajal ja järel uuriti 13 patsiendil, kellel oli EpCAM-positiivsetest kartsinoomidest põhjustatud sümptomaatiline pahaloomuline astsiit.

Uuringus osalejate vaheline varieeruvus oli suur. Plasma geomeetriline keskmine Cmax 0,5 ng/ml (vahemikus 0 kuni 2,3) ja plasma geomeetriline keskmine AUC oli ligikaudu

1,7 päeva*ng/ml (vahemikus mõõdetavast alampiirist k ni 13,5-ni). Plasmast eliminatsiooni geomeetriline keskmine näiv lõplik poolväärtusaeg (t1/2) oli ligikaudu 2,5 päeva (vahemikus 0,7 kuni 17).

Katumaksomabi leidus astsiidivedelikus ja plasmas. Selle kontsentratsioonid nii plasmas kui ka

 

on

astsiidis suurenesid enamikul patsientidel kasutatudmüügilubainfusioonide ja annuste arvu suurenedes.

Tasemed vereplasmas vähenesid pärast maksimaalse taseme saavutamist iga annusega.

Ravimil

 

Erirühmad

Uuringuid ei ole läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes ei põhjustanud katumaksomabi manustamine ebatavalise ega ravimiga seotud ägeda mürgistuse nähte ega paikse talumatuse nähte süste- või infusioonikohal. Katumaksomabi suure liigispetsiifilisuse tõttu on neil tulemustel siiski vähe väärtust.

Korduvtoksilisust, genotoksilisust, kartsinogeensust, reproduktsiooni- ja arengutoksilisust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

naatriumtsitraat sidrunhappe monohüdraat polüsorbaat 80

süstevesi

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast lahjendamist

Valmistatud infusioonilahus püsib füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilsena temperatuuril 2 °C…8 °C 48 tundi ja temperatuuril mitte üle 25 °C 24 tundi. Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab säilitusaja ja säilitustingimuste eest enne kasutamist kasutaja ja see aeg ei tohi temperatuuril 2 °C...8 °C olla üldjuhul pikem kui 24 tundi, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis. Hoida valguse eest

kaitstult.

lõppenud

 

lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml infusioonilahuse kontsentraati süstelis (I tüüpi kla sist, silikoonitud), millel on

(bromobutüülkummist) kolbkork ja Luer-sulgur (silikoonitud polüpropüleen ja polükarbonaat) koos

otsakorgi (stüreenbutadieenkummi) ja kanüüliga; pakendis 1 tk.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hävitamine

on

müügiluba

 

Erinõuded puuduvad.

 

 

 

 

Removabiga kokkusobivaid

50 ml polüpropüleensüstlad

 

 

Ravimil

 

 

polüetüleenist perfusioonivoolikud sisediameetriga 1 mm ja pikkusega 150 cm

polükarbonaadist infusiooniklapid/Y-ühendused

polüuretaanist või polüuretaanist ja silikoonkattega kateetrid

Peale selle on vajalikud:

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus

täppis-perfusioonipump

Juhised lahjendamiseks enne manustamist

Removabi peab manustamiseks ette valmistama aseptilisi töövõtteid kasutav kvalifitseeritud tervishoiutöötaja. Süsteli välispind ei ole steriilne.

Tõmmata olenevalt annusest 50 ml süstlaga välja sobiv kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust (tabel 7).

Jätta 50 ml süstlasse veel vähemalt 3 ml suurune õhupuhver.

Hoides Removabi süstelit otsaga ülespidi, võtta sellelt otsakork ära.

Kinnitada lisatud kanüül Removabi süsteli külge. Iga süsteli jaoks kasutada uut kanüüli.

Pista süsteli kanüül läbi 50 ml süstla ava, et kanüül kastuks naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse (joonis 2).

Süstida kogu süstla sisu (Removabi kontsentraat koos õhupuhvriga) süstelist otse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse.

MITTE tõmmata süsteli loputamiseks kolvivart tagasi, et vältida saastumist ja tagada õige koguse väljutamine.

Panna 50 ml süstlale kork peale ja segada lahust ettevaatlikult loksutades. Eemaldada 50 ml süstlast sellesse jäänud õhumullid.

Removabi pappkarbi siseküljele kinnitatud eemaldatav kleebis tekstiga “Lahjendatud Removab. Ainult intraperitoneaalne.” tuleb kinnitada 50 ml süstla peale, mis sisaldab lahjendatud Removabi intraperitoneaalse infusiooni lahust. See ettevaatusabinõu on vajalik selleks, et tagada Removabi infundeerimine ainult intraperitoneaalse manustamisviisi kaudu.

Sisestada 50 ml süstal infusioonipumpa.

Tabel 7

Removabi intraperitoneaalse infusioonilahuse valmistamine

 

Infusiooni järje-

 

Removabi süstelite arv

Removab

Naatriumklo-

Lõplik kogus

korranumber/

 

 

 

 

 

infusiooni-

riidi 9 mg/ml

manustamiseks

annus

 

 

 

 

 

 

lahuse

(0,9%)

 

20 mikrogrammi

 

10-mikro-

 

50-mikro-

kontsentraadi

süstelahus

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

grammine

 

grammine

kogus kokku

 

 

 

 

 

süstel

 

süstel

 

 

 

 

1. infusioon

 

 

 

 

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

10 mikrogrammi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. infusioon

 

 

 

 

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

3. infusioon

 

 

 

 

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

50 mikrogrammi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. infusioon

 

 

 

 

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

150 mikrogrammi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Joonis 2

Removabi ülekandmine süstelist 50 ml süstlasse

 

 

 

Süstel

Ravimil

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Õhupuhver

Removabi lahus

Õhupuhver

Naatriumkloriid 9 mg/ml (0,9%)

50 ml süstal

Manustamisviis

Intraperitoneaalseks manustamiseks kasutatava kateetri paigaldab ultraheliaparaadi abil intraperitoneaalse manustamise protseduurides kogenud arst. Kateetrit kasutatakse astsiidi dreenimiseks ning lahjendatud Removabi ja naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse infundeerimiseks. Soovitatav on jätta kateeter kogu raviperioodiks kõhuõõnde. Selle võib eemaldada viimasele infusioonile järgneval päeval.

Iga kord enne Removabi manustamist tuleb astsiidivedelik dreenida kuni spontaanse voolu lõppemiseni või sümptomite leevendumiseni (vt lõik 4.4). Seejärel infundeeritakse antikeha kõhuõõnes laialijaotumise soodustamiseks iga kord enne Removabi manustamist 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Removabi tuleb manustada intraperitoneaalselt vähemalt 3-tunnise infusiooni jooksul järgmise püsiinfusioonipumba süsteemi abil:

paigaldada lahjendatud Removabi infusioonilahust sisaldav 50 ml süstal täppispumpa;

eeltäita täppispumba ühendatud perfusioonivoolikute süsteem Removabi lahjendatud infusioonilahusega. Perfusiooniliini siseläbimõõt peab olema 1 mm ja pikkus 150 cm;

ühendada perfusiooniliin Y-ühendusse;

infundeerida kateetri perfusiooniharu infusiooniklapi/Y-ühenduse kaudu üheaegselt Removabi iga manustamiskorraga 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/mllõppenud(0,9%) süstelahust;

reguleerige pumba kiirust manustatava koguse ja kavandatud infusiooniaja järgi;

kui lahjendatud Removabi lahusega 50 ml süstal on tühi, asendatakse see samades tingimustes perfusiooniharust tühimahu (ligikaudu 2 ml) eemaldamiseks 50 ml süstlaga, mis sisaldab 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Ülejäänud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse võib ära visata;

sulgeda kateeter järgmise infusioonini;müügiluba

viimasele infusioonile järgneval päeval dreen da astsiiti kuni spontaanse voolu lõppemiseni. Seejärel võib kateetri eemaldada.Joonis 3 Infusioonisüsteemi skeem

Ravimil

on

 

1250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

2Removabi i.p. infusioonilahus

3Perfusiooniliin (sisediameeter 1 mm, pikkus 150 cm)

4Infusiooniklapp

5Perfusiooniliin

6Kateeter

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/512/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20/04/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18/12/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu