Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revestive (teduglutide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A16AX08

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRevestive
ATC koodA16AX08
Toimeaineteduglutide
TootjaShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revestive 1,25 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbriviaal sisaldab 1,25 mg teduglutiidi*.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 1,25 mg teduglutiidi 0,5 ml lahuses, mis vastab kontsentratsioonile 2,5 mg/ml.

*Glükagooni-sarnase peptiid-2 (GLP-2) analoog, mida toodetakse Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge pulber ja selge värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Revestive on näidustatud lühikese soole sündroomi raviks 1-aastastel ja vanematel patsientidel. Patsiendid peavad olema operatsioonijärgselt pärast soole kohanemisperioodi stabiilses seisundis.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada üksnes arsti järelevalve all, kellel on kogemusi lühikese soole sündroomi ravis.

Ravi ei tohi alustada enne, kui on põhjust eeldada, et patsient on pärast soole kohanemisperioodi stabiilne. Enne ravi alustamist tuleb optimeerida ja stabiliseerida intravenoossete vedelike ja toitainete kogused.

Kliinilisel hindamisel tuleb arstil arvestada ravi individuaalseid eesmärke ja patsiendi eelistusi. Kui patsiendi seisundi üldist paranemist ei saavutata, tuleb ravi lõpetada. Kõikidel patsientidel tuleb hoolikalt ja pidevalt jälgida ravi efektiivsust ja ohutust vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele.

Annustamine

Lapsed (≥ 1 aasta)

Ravi tuleb alustada arsti järelevalve all, kellel on kogemusi lühikese soole sündroomi ravis lastel.

Revestive’i soovitatav annus lastele ja noorukitele (vanuses 1 kuni 17 aastat) on 0,05 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Süstitavad kogused sõltuvalt patsiendi kehakaalust; 1,25 mg tugevusega viaali kasutamisel on juhised esitatud allpool tabelis 1. Lastel kehakaaluga > 20 kg tuleb kasutada

5 mg tugevusega viaali.

Kui annus on vahele jäänud, tuleb vahelejäänud annus süstida samal päeval niipea kui võimalik. Soovitatav ravi kestus on 12 nädalat, mille möödumisel tuleb hinnata ravitoimet. Laste ravi kestuse kohta üle 12 nädala andmed puuduvad.

Tabel 1

Kehakaal

1,25 mg tugevus

Süstitav kogus

 

5...6 kg

0,10 ml

7...8 kg

0,14 ml

9...10 kg

0,18 ml

 

 

11...12 kg

0,22 ml

13...14 kg

0,26 ml

15...16 kg

0,30 ml

17...18 kg

0,34 ml

19...20 kg

0,38 ml

> 20 kg

Kasutada 5 mg tugevusega viaali

Revestive’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega lastel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka ja raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel või lastel (kreatiniini kliirens alla 50 ml/min), sealhulgas lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, tuleb ööpäevast annust vähendada 50% võrra (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Child-Pugh klass B maksakahjustusega täiskasvanutega läbiviidud uuringu kohaselt ei ole kerge ja mõõduka maksakahjustusega lastel vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Revestive’i kasutamist uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Manustamiskõlblik lahus manustatakse üks kord ööpäevas subkutaanse süstena kõhu piirkonna erinevatesse neljandikesse. Juhul, kui manustamine kõhu piirkonda on valulikkuse, armistumise või nahaaluskoe tihenemise tõttu raskendatud, võib ravimit manustada ka reide. Revestive’i ei tohi manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või tetratsükliini ravimjääkide suhtes.

Aktiivne või oletatav pahaloomuline kasvaja.

Seedetrakti, sealhulgas hepatobiliaarse süsteemi ja pankrease, pahaloomulise kasvaja esinemine viimase viie aasta vältel.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Revestive’i manustamisel patsiendile on tungivalt soovitatav iga kord üles märkida ravimi nimetus ja partii number, et säilitada patsiendi seos ravimi partiiga.

Täiskasvanud

Kolorektaalsed polüübid

Enne ravi alustamist Revestive’iga tuleb teha kolonoskoopia koos polüüpide eemaldamisega. Revestive’iga ravi kahel esimesel aastal on soovitatav teha üks kord aastas järelkontrolliks kolonoskoopia (või muu piltuuring). Edasi on kolonoskoopia näidustatud vähemalt iga viie aasta tagant. Sõltuvalt patsiendi individuaalsetest näitajatest (näiteks vanus, põhihaigus) võib olla vajalik sagedasem kolonoskoopiline kontroll (vt ka lõik 5.1). Polüübi leidmisel tuleb juhinduda selle jälgimise kehtivatest juhistest. Polüübi pahaloomulisuse kindlakstegemisel tuleb ravi Revestive’iga lõpetada (vt lõik 4.3).

Seedetrakti, sealhulgas hepatobiliaartrakti kasvajad

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus leiti peensooles ja maksavälistes sapiteedes healoomulisi kasvajaid. See leid ei ole leidnud kinnitust enam kui üheaastase kestusega kliinilistes uuringutes. Kasvaja diagnoosimisel tuleb see eemaldada. Pahaloomulise kasvaja korral tuleb ravi Revestive’iga lõpetada (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Sapipõis ja sapiteed

Kliinilistes uuringutes on teatatud sapipõiepõletiku, sapijuhapõletiku ja sapikivitõve juhtudest. Sapipõie või sapijuhadega seotud sümptomite tekkimisel tuleb hinnata ravi jätkamise otstarbekust Revestive’iga.

Kõhunäärmehaigused

Kliinilistes uuringutes on teatatud kõhunäärmega seotud kõrvaltoimetest, näiteks krooniline ja äge pankreatiit, kõhunäärmejuha stenoos, kõhunäärme infektsioon ning vere amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine. Kõhunäärmega seotud kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravi jätkamise vajadust Revestive’iga uuesti hinnata.

Peensoole, sapipõie, sapiteede ja kõhunäärme jälgimine

Lühikese soole sündroomiga patsiente tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele hoolikalt jälgida. See hõlmab tavaliselt jälgimist peensoole funktsiooni ning sapipõie ja sapiteede ning kõhunäärme nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel täiendavate laboratoorsete ja sobivate diagnostiliste uuringute kasutamist.

Soolesulgus

Kliinilistes uuringutes on teatatud soolesulguse juhtudest. Korduvate soolesulguse episoodide korral tuleb hinnata ravi jätkamise vajadust Revestive’iga.

Vedeliku ülekoormus

Kliinilistes uuringutes on täheldatud vedeliku ülekoormust. Vedeliku ülekoormusega seotud kõrvaltoimeid tekkis kõige sagedamini ravi esimese 4 nädala jooksul ja aja jooksul need vähenesid.

Suurenenud vedeliku imendumise tõttu tuleb südameveresoonkonna haigustega, näiteks südamepuudulikkus ja hüpertensioon, patsiente jälgida vedeliku ülekoormuse suhtes, seda eriti ravi alguses. Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendust oma arstiga, kui neil tekib ootamatu kehakaalu suurenemine, turse pahkluude piirkonnas ja/või hingeldus. Üldiselt on vedeliku ülekoormust võimalik vältida parenteraalse toitmise vajaduse sobiva ja õigeaegse hindamise teel. Nimetatud hindamisi tuleb sagedamini teha ravi esimestel kuudel.

Kliinilistes uuringutes on täheldatud südame paispuudulikkust. Südameveresoonkonna haiguse olulise halvenemise korral tuleb ravi jätkamise vajadust Revestive’iga uuesti hinnata.

Vedelikutarbimise jälgimine ravi ajal Revestive’iga

Revestive’i kasutavatel patsientidel tuleb parenteraalset toetust vähendada ettevaatlikult ning mitte järsult katkestada. Patsiendi vedelikutarbimist tuleb hinnata pärast parenteraalse toetuse vähendamist ja vajaduse korral seda kohandada.

Kaasnevad ravimid

Patsiente, kes saavad samaaegselt suukaudseid ravimeid, mis vajavad annuse tiitrimist või millel on kitsas terapeutiline indeks, tuleb hoolikalt jälgida ravimi imendumise võimaliku suurenemise suhtes (vt lõik 4.5).

Teatud kliinilised seisundid

Revestive’i kasutamist ei ole uuritud tõsiste, kliiniliselt ebastabiilsete haigustega (näiteks südameveresoonkonna, hingamisteede, neerude, infektsioossete, endokriinsete, maksa või kesknärvisüsteemi haigustega) patsientidel ega patsientidel, kellel on viimase viie aasta vältel esinenud pahaloomulisi kasvajaid (vt lõik 4.3). Revestive’i määramisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Maksakahjustus

Revestive’i kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka raskusega maksakahjustusega patsientide kohta olemas olevate andmete kohaselt ei ole neil haigetel vaja ravimi kasutamist piirata.

Ravi lõpetamine

Dehüdratsiooni ohu tõttu tuleb ravi lõpetamisel Revestive’iga olla ettevaatlik.

Lapsed

Vt ka üldisi ettevaatusabinõusid täiskasvanutele selles lõigus.

Kolorektaalsed polüübid/neoplaasia

Enne ravi alustamist Revestive’iga tuleb teha kõigil lastel ja noorukitel väljaheite peitvere analüüs. Seejärel tuleb teha ravi ajal Revestive’iga analüüse üks kord aastas.

Enne ravi alustamist Revestive’iga tuleb 12-aastastele ja vanematele lastele ja noorukitele teha kolonoskoopia/sigmoidoskoopia, välja arvatud, kui see on tehtud viimase aasta jooksul. Alla 12 aasta vanustele lastele tuleb samuti see protseduur teha, kui neil on esinenud seletamatut vere sisaldumist väljaheites. Kõikidel lastel ja noorukitel on soovitatav teha kolonoskoopia pärast üheaastast ravi ja pideva ravi korral Revestive’iga seejärel vähemalt iga 5 aasta järel.

Abiained

Revestive sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, s.t see ravim on põhimõtteliselt naatriumivaba.

Revestive’i manustamisel patsientidele, kellel esineb teadaolevalt ülitundlikkus tetratsükliini suhtes, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi ravimite koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. In vitro uuring näitas, et teduglutiid ei inhibeeri tsütokroom P450 ravimeid metaboliseerivaid ensüüme. Arvestades teduglutiidi farmakodünaamilisi toimeid, võib suureneda samaaegselt kasutatavate ravimite imendumine (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Revestive’i kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Revestive’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas Revestive eritub rinnapiima. Rottidel oli teduglutiidi keskmine kontsentratsioon piimas pärast ühekordset teduglutiidi subkutaanset manustamist annuses 25 mg/kg kehakaalu kohta

vähem kui 3% plasmakontsentratsioonist. Riski rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ettevaatusena on parem vältida Revestive’i kasutamist rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Andmed Revestive’i toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Katseloomadelt pärinevad andmed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Revestive mõjutab kergelt autojuhtimise, jalgrattaga sõitmise ja masinate käsitsemise võimet. Kliinilistes uuringutes on siiski teatatud sünkoobi juhtudest (vt lõik 4.8). Sellised kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise, jalgrattaga sõitmise ja masinatega töötamise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad teduglutiidiga läbi viidud 2 platseebokontrolliga kliinilisest uuringust 109 lühikese soole sündroomiga täiskasvanud patsiendil, keda raviti kuni 24 nädala vältel annustega 0,05 mg/kg ööpäevas ja 0,10 mg/kg ööpäevas. Kõrvaltoimeid täheldati ligikaudu 52%-l teduglutiidiga ravitud patsientidest (võrrelduna 36%-ga patsientidest platseebogrupis). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kõhuvalu ja kõhu paisumine (45%), hingamisteede infektsioonid (28%) (sealhulgas nasofarüngiit, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon ja alumiste hingamisteede infektsioon), iiveldus (26%), süstekoha reaktsioonid (26%), peavalu (16%) ja oksendamine (14%). Ligikaudu 38% ravitud stoomiga patsientidest kogesid seedetrakti stoomiga seotud tüsistusi. Enamik neist reaktsioonidest olid oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad.

Pikaajalises avatud jätku-uuringus 0,05 mg/kg ööpäevas teduglutiidi kuni 30 kuud kasutanud patsientidel ei leitud uusi ohusignaale.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis MedDRA-organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõik turuletulekujärgse kogemuse käigus tuvastatud kõrvaltoimed on kaldkirjas.

Esinemissagedus

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Organsüsteemi klass

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Hingamisteede

Gripilaadne

 

 

infestatsioonid

infektsioon*

haigus

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja

 

Söögiisu

 

 

toitumishäired

 

vähenemine,

 

 

 

 

vedeliku

 

 

 

 

ülekoormus

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

Ärevus, unetus

 

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu

 

 

 

Südame häired

 

Südame

 

 

 

 

paispuudulikkus

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Sünkoop

 

Respiratoorsed, rindkere

 

Köha, düspnoe

 

 

ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhu

Kolorektaalne

Kaksteistsõrmi

Maopolüüp

 

paisumine,

polüüp,

ksoole polüüp

 

 

kõhuvalu,

jämesoole

 

 

 

iiveldus,

stenoos,

 

 

 

oksendamine

kõhupuhitus,

 

 

 

 

soolesulgus,

 

 

 

 

pankrease juha

 

 

 

 

stenoos,

 

 

 

 

pankreatiit,

 

 

 

 

peensoole

 

 

 

 

stenoos

 

 

Maksa ja sapiteede

 

Koletsüstiit, äge

 

 

häired

 

koletsüstiit

 

 

Üldised häired ja

Süstekoha

Perifeerne turse

 

Vedelikupeetus

manustamiskoha

reaktsioon

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Vigastus, mürgistus ja

Seedetakti

 

 

 

protseduuri tüsistused

stoomi tüsistus

 

 

 

* Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: nasofarüngiit, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon ja alumiste hingamisteede infektsioon.

Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: pankreatiit, äge pankreatiit ja krooniline pankreatiit.

Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: süstekoha hematoom, süstekoha punetus, valu süstekohal, turse süstekohal ja süstekoha veritsemine.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus

Sarnaselt teistele peptiide sisaldavatele kui potentsiaalselt immunogeensetele ravimitele võib ka Revestive’i manustamine kutsuda esile antikehade tekke. Lühikese soole sündroomiga täiskasvanutel läbiviidud kahe uuringu (6-kuuline randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring, millele järgnes 24-kuuline avatud uuring) koondandmete põhjal oli teduglutiidi vastaste antikehade tekkimise esinemissagedus patsientidel, kellele manustati subkutaanselt 0,05 mg/kg teduglutiidi üks kord ööpäevas, 3. kuuks 3% (2/60), 6. kuuks 17% (13/77), 12. kuuks 24% (16/67), 24. kuuks 33% (11/33) ja 30. kuuks 48% (14/29). III faasi uuringutes lühikese soole sündroomiga patsientidega, kes kasutasid teduglutiidi ≥ 2 aastat, tekkisid 28%-l patsientidest antikehad E. coli valgu vastu (tootmisprotsessist tulenev peremeesraku valgu jääk). Antikehade teke ei ole olnud seotud kliiniliselt oluliste ohutusprobleemidega, ravimi efektiivsuse vähenemise ega Revestive’i farmakokineetika muutustega.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioone on täheldatud 26%-l teduglutiidiga ravitud lühikese soole sündroomiga patsientidest võrreldes 5%-ga platseeborühmas. Süstekoha reaktsioonideks olid süstekoha hematoom, süstekoha punetus, valu süstekohas, turse süstekohal ja süstekoha veritsemine (vt ka lõik 5.3). Enamik reaktsioone olid raskusastmelt mõõdukad ning ühelgi juhul ei olnud vajalik ravimi kasutamise lõpetamine.

C-reaktiivne valk

Esimese seitsme teduglutiidi manustamise päeva vältel on täheldatud C-reaktiivse valgu sisalduse mõõdukat suurenemist (ligikaudu 25 mg/l), mis edasise ravi jooksul järk-järgult vähenes. Pärast 24- nädalast ravi teduglutiidiga täheldati patsientidel väikest C-reaktiivse valgu sisalduse üldist suurenemist (keskmiselt ligikaudu 1,5 mg/l). Need muutused ei olnud seotud mitte ühegi teise laboratoorse parameetri muutusega ega ühegi teavitatud kliinilise sümptomiga. Pärast pikaajalist ravi teduglutiidiga kuni 30 kuu jooksul C-reaktiivse valgu sisalduse kliiniliselt asjakohaseid keskmisi tõuse ravieelse tasemega võrreldes ei esinenud.

Lapsed

Ühes läbiviidud kliinilises uuringus, milles osales 37 last (vanuses 1 kuni 14 aastat), kasutasid uuringus osalejad teduglutiidi 12 nädala jooksul. Ükski uuringus osaleja ei katkestanud uuringus

osalemist kõrvaltoime tõttu. Teduglutiidi ohutusprofiil lastel ja noorukitel (vanuses 1...17 aastat) sarnanes üldiselt täiskasvanute omaga. Lastel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: väsimus (väga sage), valulik sooletühjendamine (väga sage) ja pearinglus (sage). Kuid laste ja noorukite ohutusalane andmebaas on piiratud.

Pikaajalised ohutusalased andmed ei ole selle laste vanuserühma kohta veel kättesaadavad. Alla 1 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Teduglutiidi maksimaalne uuritud annus kliinilise arenduse programmis oli 86 mg ööpäevas 8 päeva vältel. Ettearvamatuid süsteemseid kõrvaltoimeid seejuures ei täheldatud (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral vajab patsient hoolikat arstlikku jälgimist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX08

Toimemehhanism

Kehaomane inimese glükagooni-sarnane peptiid-2 (GLP-2) on peptiid, mida sekreteerivad soole L- rakud. See peptiid suurendab soolte ja portaalsüsteemi verevoolu, pärsib maosoolhappe sekretsiooni ja vähendab soolte motoorikat. Teduglutiid on GLP-2 analoog. Mitmetes mittekliinilistes uuringutes on näidatud, et teduglutiid aitab säilitada limaskesta terviklikkust, soodustades soole limaskesta taastumist ja normaalset kasvu soolehattude kõrguse ja soolekrüptide sügavuse suurendamise teel.

Farmakodünaamilised toimed

Sarnaselt GLP-2-le on ka teduglutiid 33 aminohappest koosnev peptiidahel, kusjuures N-terminali teises positsioonis on alaniin asendatud glütsiiniga. Ühe aminohappe asendamine võrreldes kehaomase GLP-2-ga muudab teduglutiidi resistentseks in vivo lagundamise suhtes ensüüm

dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) poolt, mis pikendab selle poolväärtusaega. Teduglutiid suurendab sooleepiteeli hattude kõrgust ja soolekrüptide sügavust.

Prekliinilistest uuringutest pärinevate leidude alusel (vt lõigud 4.4 ja 5.3) ning võttes arvesse teduglutiidi väljapakutud toimemehhanismi, mille väljenduseks on troofiline toime soole limaskestale, võib teduglutiid soodustada peensoole ja/või jämesoole kasvajate teket. Seni läbi viidud kliinilised uuringud ei ole seda võimalikku suurenenud riski kinnitanud ega ümber lükanud. Kliinilistes uuringutes on täheldatud mitmeid healoomuliste kolorektaalsete polüüpide juhte, aga nende esinemissagedus ei olnud suurem kui platseebogrupis. Lisaks sellele, et enne ravi alustamist teduglutiidiga on soovitatav teha kolonoskoopia ja eemaldada kõik polüübid (vt lõik 4.4), tuleb iga patsienti lähtuvalt tema individuaalsetest näitajatest (näiteks vanus ja põhihaigus, varasem polüüpide esinemine) hinnata sagedasema jälgimise vajaduse suhtes.

Kliiniline efektiivsus

Lapsed

Teduglutiidi kasutamist uuriti 12-nädalases avatud kliinilises uuringus, milles osalenud lühikese soole sündroomiga 42 last vanuses 1 kuni 14 aastat sõltusid parenteraalsest toitmisest. Uuringu eesmärkideks oli võrrelda teduglutiidi ohutust, talutavust ning efektiivsust tavaraviga. 12 nädala

jooksul uuriti teduglutiidi kolme (3) annuse kasutamist: 0,0125 mg/kg ööpäevas (n = 8), 0,025 mg/kg ööpäevas (n = 14) ja 0,05 mg/kg ööpäevas (n = 15). Tavaravi kohorti kaasati viis (5) uuringus osalejat.

Täielik võõrutus

Kolm uuringus osalejat (3/15, 20%), kes kasutasid soovitatavat teduglutiidi annust, võõrutati parenteraalsest toitmisest 12. nädalaks. Pärast 4-nädalast väljauhteperioodi oli kahel neist patsientidest parenteraalset toitmist uuesti alustatud.

Parenteraalse toitmise mahu vähenemine

Parenteraalse toitmise mahu keskmine muutus 12. nädalaks algtasemega võrreldes oli ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal -2,57 (±3,56) l nädalas, mis vastas keskmisele vähenemisele -39,11% (±40,79) võrreldes 0,43 (±0,75) liitriga nädalas tavaravi kohordis, mis vastas 7,38%-lisele (±12,76) suurenemisele. 16. nädalal (4 nädalat pärast ravi lõppu) olid parenteraalse toitmise mahu vähenemised veel täheldatavad, kuid väiksemad, kui täheldati 12. nädalal, mil uuringus osalejad kasutasid veel teduglutiidi (keskmine vähenemine -31,80% (±39,26) võrreldes 3,92%-lise (±16,62) suurenemisega tavaravi kohordis).

Parenteraalse toitmise kalorsuse vähenemine

Parenteraalse toitmise kalorsuse keskmine muutus 12. nädalaks algtasemega võrreldes oli ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal -35,11% (±53,04). Vastav muutus tavaravi kohordis oli 4,31% (±5,36). 16. nädalal parenteraalse toitmise kalorsuse vähenemine jätkus, keskmine muutus protsentides algtasemega võrreldes oli -39,15% (±39,08) võrreldes 0,87%-ga (±9,25) tavaravi kohordis.

Enteraalse toitmise mahu kasv

Arsti ettekirjutuste andmete põhjal oli enteraalse mahu keskmine muutus protsentides algtasemega võrreldes ravikavatsuslikus populatsioonis 12. nädalaks 25,82% (±41,59) võrreldes 53,65%-ga (±57,01) tavaravi kohordis. 16. nädalal enteraalse toitmise maht kasvas nii teduglutiidi kui ka tavaravi kohordis.

Enteraalse toitmise kalorsuse suurenemine

Enteraalse toitmise mahu kasvule vastas enteraalse toitmise kalorsuse suurenemine, mis oli kõige suurem soovitatava annusega. 12. nädalaks suurenes ravikavatsuslikus populatsioonis enteraalse toitmise ettekirjutatud kalorsus protsentides 58,80% (±64,20) võrreldes 57,02%-ga (±55,25) tavaravi kohordis. 16. nädalal enteraalse toitmise kalorsuse suurenemine jätkus, suurenedes algtasemega võrreldes 64,57% (±57,53) võrreldes 59,63%-ga (±52,62) tavaravi kohordis.

Infusiooni kestuse lühenemine

Parenteraalse toitmiseta päevade arvu nädalas keskmine vähenemine 12. nädalaks ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal oli -1,36 (±2,37) päeva nädalas, mis vastas vähenemisele -24,49% (±42,46). Tavaravi kohordis algtasemega võrreldes muutusi ei olnud. Neljal soovitatavat teduglutiidi annust kasutanud uuringus osalejal (26,7%) saavutati parenteraalse toitmise vähenemine vähemalt kolme päeva võrra.

Uuringus osalejate päevikuandmete põhjal lühenes tundide arv ööpäevas 12. nädalaks algtasemega võrreldes keskmiselt 35,55% (±35,23), millele vastas parenteraalse toitmise kasutamise

vähenemine -4,18 (±4,08) tunni võrra ööpäevas, kuid tavaravi kohordis muutus see parameeter samaks ajahetkeks minimaalselt.

Uusi ootamatuid ohutussignaale selles uuringus ei täheldatud.

Täiskasvanud

Teduglutiidi uuriti 21-päevases mitmes keskuses läbi viidud avatud uuringus optimaalse annuse leidmiseks 17 lühikese soole sündroomiga patsiendil, kes olid jagatud 5 ravigruppi: teduglutiid annuses 0,03 mg/kg, 0,10 mg/kg või 0,15 mg/kg üks kord ööpäevas või teduglutiid annuses

0,05 mg/kg või 0,075 mg/kg kaks korda ööpäevas. Ravi teduglutiidiga suurendas vedeliku ööpäevast imendumist seedetraktist ligikaudu 750–1000 ml võrra, samuti paranes toitainete ja elektrolüütide

imendumine ning vähenes vedeliku ja toitainete eritumine stoomi kaudu või väljaheitega. Soole limaskestas täheldati olulise tähtsusega struktuurilisi ja funktsionaalseid kohandumisi. Struktuurilised kohandumised olid mööduva iseloomuga ning naasesid lähtetasemele kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Keskses topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus lühikese soole sündroomiga patsientidel, kes vajasid parenteraalset toitmist, randomiseeriti 43 patsienti saama kuni 24 nädala vältel teduglutiidi annuses 0,05 mg/kg ööpäevas ja 43 patsienti saama platseebot.

Patsientide osakaal, kellel saavutati nädalal 20 ja nädalal 24 parenteraalse toitmise vajaduse 20- kuni 100%-line vähenemine, oli teduglutiidi grupis statistiliselt olulisel määral suurem kui platseebogrupis (27/43, 62,8% vs 13/43, 30,2%; p = 0,002). Ravi teduglutiidiga vähendas nädalaks 24 parenteraalse toitmise vajadust 4,4 liitri võrra nädalas (ravieelse lähtetaseme väärtus oli 12,9 liitrit nädalas) võrrelduna 2,3 liitriga platseebogrupis (ravieelse lähtetaseme väärtus 13,2 liitrit). 21 teduglutiidiga ravitud patsienti (48,8%) võrrelduna 9 patsiendiga platseebogrupis (20,9%) saavutasid parenteraalse toitmise vähendamise vähemalt ühel päeval nädalas vähem (p = 0,008).

97% patsientidest (37/39 teduglutiidiga ravitud patsientidest), kes lõpetasid platseebokontrolliga uuringu, jätkasid pikaajalises jätku-uuringus, milles kõik patsiendid said veel kuni 2 aasta vältel Revestive’i annuses 0,05 mg/kg ööpäevas. Kokku osales jätku-uuringus 88 patsienti, sealhulgas

39 põhiuuringus platseebot saanud patsienti ning 12 patsienti, kes lülitati uuringusse, aga keda ei olnud eelnevalt randomiseeritud; 65 patsienti 88-st osalesid jätku-uuringus lõpuni. Kõikides teduglutiidi kasutanud rühmades oli jätkuvalt tõendeid ravivastuse paranemisest kuni 2,5 aastani parenteraalse toitmise mahu vähenemise, parenteraalse toitmiseta päevade arvu suurenemise osas nädalas ja parenteraalsest toetusest vabanemise saavutamise osas.

Keskse tähtsusega uuringus teduglutiidiga ravitud 30 patsiendil 43-st, kes kaasati jätku-uuringusse, toimus ravi kokku 30 kuud. Neist 28 patsiendil (93%) saavutati parenteraalse toetuse vähenemine 20% või rohkem. Keskses uuringus ravivastuse saavutanutest, kes osalesid jätku-uuringus lõpuni, püsis 21-l 22-st (96%) ravivastus teduglutiidile ka pärast veel 2-aastast pidevat ravi.

Parenteraalse toitmise keskmine vähenemine (n = 30) oli 7,55 l nädalas (65,6% vähem kui ravieelselt). 10 uuringus osalejat vabanes 30-kuulise ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toetusest. Uuringus osalejad jätkasid ravi teduglutiidiga ka pärast parenteraalsest toitmisest vabanemist. Need 10 uuringus osalejat olid vajanud toetavat parenteraalset toitmist 1,2 kuni 15,5 aastat ja olid vajanud enne ravi teduglutiidiga toetavat parenteraalset toitmist 3,5 l nädalas kuni 13,4 l nädalas. Uuringu lõpuks saavutas 30-st uuringus lõpuni osalenud osalejast 21 (70%), 18 (60%) ja 18 (60%) parenteraalse toitmise vähenemise vastavalt 1, 2 või 3 päeva võrra nädalas.

39-st platseeborühmas osalejast 29 sai ravi teduglutiidiga 24 kuud. Parenteraalse toitmise keskmine vähenemine oli 3,11 l nädalas (täiendav 28,3% vähenemine). 16 (55,2%) uuringus lõpuni osalejat 29-st saavutasid parenteraalse toitmise vähenemise 20% või rohkem. Uuringu lõpuks saavutas

14 (48,3%), 7 (24,1%) ja 5 (17,2%) patsienti parenteraalse toitmise vähenemise vastavalt 1, 2 või

3 päeva võrra nädalas. 2 uuringus osalejat vabanesid ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toitmisest.

12-st uuringus osalejast, keda ei randomiseeritud keskse tähtsusega uuringusse, said 6 osalejat ravi teduglutiidiga 24 kuu jooksul. Parenteraalne toitmine vähenes keskmiselt 4,0 l nädalas (39,4% vähenemine võrreldes ravieelsega – jätku-uuringu algusega) ja 4 osalejat uuringus lõpuni osalenud 6-st osalejast (66,7%) saavutas parenteraalse toitmise vähenemise 20% või rohkem. Uuringu lõpuks saavutasid 3 (50%), 2 (33%) ja 2 (33%) osalejat vastavalt parenteraalse toitmise vähenemise 1, 2 või 3 päeva võrra nädalas. 1 uuringus osaleja vabanes ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toitmisest.

Teises topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus lühikese soole sündroomiga patsientidel, kes vajasid parenteraalset toitmist, said patsiendid kuni 24 nädala vältel teduglutiidi annuses

0,05 mg/kg ööpäevas (n = 35) või 0,10 mg/kg ööpäevas (n = 32) või platseebot (n = 16).

Uuringu esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et statistiliselt olulist erinevust patsientide gruppide vahel, kes said teduglutiidi annuses 0,10 mg/kg ööpäevas või platseebot, ei täheldatud, samas kui patsientide osakaal teduglutiidi 0,05 mg/kg ööpäevas grupis, kes saavutasid nädalal 20 ja nädalal 24 vähemalt 20%-lise parenteraalse toitmise vähenemise, oli statistiliselt olulisel määral suurem kui platseebogrupis (46% vs 6,3%; p < 0,01). Ravi teduglutiidiga vähendas nädalal 24 parenteraalse toitmise vajadust 2,5 liitri võrra nädalas (ravieelse lähtetaseme väärtus oli 9,6 liitrit nädalas) võrrelduna 0,9 liitriga platseebogrupis (ravieelse lähtetaseme väärtus 10,7 liitrit).

Ravi teduglutiidiga suurendas olulisel määral soolehattude kõrgust, laiendades peensoole absorbeeriva epiteeli pinda.

65 lühikese soole sündroomiga patsienti said 28 nädala vältel täiendavalt ravi jätku-uuringus. Teduglutiidi saanud patsiendid jätkasid kogu jätku-uuringu vältel oma senise annusega, varasemalt platseebot saanud patsiendid randomiseeriti kas ravimi 0,05 mg/kg ööpäevas või 0,10 mg/kg ööpäevas manustamise gruppi.

75%-l patsientidest, kes saavutasid nädalatel 20 ja 24 vähemalt 20%-lise parenteraalse toitmise vähenemise, püsis teduglutiidi toime ka kuni 1-aastase raviperioodi vältel.

Keskmiselt vähenes parenteraalse toitmise vajadus nädalas pärast üheaastast pidevat ravi teduglutiidiga 4,9 liitrit (52%-line vähenemine võrreldes lähtetasemega).

2 teduglutiidi saanud patsienti olid nädalaks 24 parenteraalsest toitmisest vabanenud. Jätku-uuringus vabanes parenteraalsest toitmisest täielikult veel üks patsient.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Revestive’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta lühikese soole sündroomi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Teduglutiid imendus subkutaanse süste kohtadest kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus kõigi annuste korral ligikaudu 3...5 tundi pärast manustamist. Teduglutiidi absoluutne biosaadavus subkutaanse manustamise järgselt oli kõrge (88%). Korduva subkutaanse manustamise korral ei täheldatud teduglutiidi kumuleerumist organismis.

Jaotumine

Teduglutiidi näiline jaotusruumala pärast subkutaanset manustamist lühikese soole sündroomiga patsientidele on 26 liitrit.

Biotransformatsioon

Teduglutiidi metabolism ei ole päris selge. Kuna teduglutiid on peptiid, on tõenäoline, et see järgib peptiidide tavapärast metabolismi.

Eritumine

Teduglutiidi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi. Intravenoossel manustamisel oli teduglutiidi plasmakliirens ligikaudu 127 ml/h/kg kehakaalu kohta, mis vastab glomerulaarfiltratsiooni kiirusele (GFR). Teduglutiidi renaalset eritumist kinnitas neerupuudulikkusega isikutel läbi viidud farmakokineetika uuring. Korduva subkutaanse manustamise korral ei täheldatud teduglutiidi kumuleerumist organismis.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Teduglutiidi imendumise kiirus ja ulatus on ühekordse ja korduva subkutaanse manustamise korral proportsionaalne manustatud annusega kuni 20 mg.

Farmakokineetika patsientide alarühmades

Lapsed

Pärast subkutaanset manustamist oli populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise kohaselt teduglutiidi Cmax vanuserühmades sarnane. Kuid 1- kuni 17-aastastel lastel oli täiskasvanutega võrreldes väiksem kontsentratsioon (AUC) ja lühem poolväärtusaeg. Teduglutiidi farmakokineetiline profiil selles laste vanuserühmas, hinnatuna kliirensi ja jaotumismahu järgi, erines täiskasvanute omast pärast kehakaalu erinevuste suhtes kohandamist. Kliirens nimelt väheneb vanuse suurenedes 1 aastast kuni täiskasvanueani. Mõõduka kuni raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega laste kohta andmed puuduvad.

Sugu

Kliiniliselt olulisi soopõhiseid erinevusi ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Eakad

I faasi uuringus ei leitud farmakokineetilisi erinevusi teduglutiidi manustamisel tervetele uuringus osalejatele vanuses alla 65 aasta võrreldes üle 65-aastaste uuringus osalejatega. Teduglutiidi kasutamise kogemus 75-aastastel ja vanematel on piiratud.

Maksakahjustus

I faasi uuringus hinnati maksakahjustuse mõju teduglutiidi farmakokineetikale pärast 20 mg teduglutiidi subkutaanset manustamist. Teduglutiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon ja üldine kontsentratsioon pärast 20 mg teduglutiidi ühekordset subkutaanset manustamist olid mõõduka maksakahjustusega patsientidel madalamad (10...15%), kui tervetel sarnastel kontrollgrupi isikutel.

Neerukahjustus

I faasi uuringus hinnati neerukahjustuse mõju teduglutiidi farmakokineetikale pärast 10 mg teduglutiidi subkutaanset manustamist. Koos neerukahjustuse raskusastme suurenemisega kuni lõppstaadiumis neeruhaiguseni suurenesid teduglutiidi peamised farmakokineetilised parameetrid tervete uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 2,6 korda (AUCinf) ja 2,1 korda (Cmax).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Subkroonilise ja korduvtoksilisuse uuringutes täheldati sapipõie, maksasiseste sapiteede ja kõhunäärmejuha hüperplaasiat. Need leiud olid arvatavasti seotud teduglutiidi eeldatava ja soovitava farmakoloogilise toimega ning olid pärast 8...13-nädalast ravivaba perioodi pikaaegse manustamise järgselt erineval määral pöörduvad.

Süstekoha reaktsioonid

Prekliinilistes uuringutes täheldati süstekohtades tõsist granulomatoosset põletikku.

Kartsinogeensus/mutageensus

Standardsetes genotoksilisuse testides ei leitud teduglutiidil genotoksilist toimet.

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus täheldati raviga seotud healoomulisi kasvajaid (sapijuhade epiteeli kasvajad) isastel rottidel, kelle teduglutiidisisaldus plasmas oli ligikaudu 32 korda ja 155 korda suurem, kui on teduglutiidi plasmasisaldus patsientidel soovitatava ööpäevase annuse korral (vastavalt 1 juht 44 rotil ja 4 juhtu 48 rotil). Peensoole limaskesta adenoome täheldati 1 isasel rotil 50-st ja 5 isasel rotil 50-st, kui teduglutiidi plasmakontsentratsioonid olid ligikaudu 10 korda ja 155 korda suuremad, kui on teduglutiidi plasmasisaldus patsientidel soovitatava ööpäevase annuse korral. Lisaks sellele täheldati peensoole adenokartsinoomi ühel isasel rotil, kellele manustati kõige väiksem uuritav teduglutiidi annus (katselooma:inimese plasmakontsentratsioonide suhe ligikaudu 10).

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringud on läbi viidud rottidel ja küülikutel subkutaansete annustega 0, 2, 10 ja 50 mg/kg ööpäevas. Teduglutiidi manustamisel ei täheldatud toimeid reproduktiivsele funktsioonile ega teistele in utero või arenguga seotud parameetritele, mida kasutati viljakuse, embrüofetaalse arengu ja pre- ning postnataalse arengu hindamiseks. Farmakokineetilised

andmed näitasid, et küülikute loodete ja imetatavate rotipoegade ekspositsioon teduglutiidile oli väga väike.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Pulber

L-histidiin

Mannitool

Naatriumvesinikfosfaatmonohüdraat

Dinaatriumfosfaatheptahüdraat

Lahusti

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 24 kuud.

Lahustatud ravim

Ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada.

Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber

3 ml (bromobutüül)kummist punnkorgiga (klaas)viaal, mis sisaldab 1,25 mg teduglutiidi.

Lahusti

Eeltäidetud süstal (klaas) koos kolbidega (bromobutüül), mis sisaldab 0,5 ml lahustit.

Pakendis on 28 viaali pulbriga koos 28 eeltäidetud süstlaga.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühe annuse manustamiseks vajalik viaalide arv põhineb patsiendi kehakaalul ja on soovitatav annusel 0,05 mg/kg ööpäevas. Arst peab igal visiidil patsienti kaaluma, et kindlaks määrata ööpäevas manustatav kogus kuni järgmise visiidini, ja sellest patsienti teavitama.

Tabel soovitataval annusel põhinevate süstitavate kogustega vastavalt lapse kehakaalule on esitatud lõigus 4.2.

Eeltäidetud süstal tuleb ühendada ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks ette nähtud süstlanõelaga.

Seejärel lahustatakse viaalis olev pulber, lisades sellele eeltäidetud süstlas olev lahusti.

Viaali ei tohi raputada, aga seda võib pihkude vahel õrnalt veeretada ning ühe korra viaali ettevaatlikult alas- ja tagasi ülespidi keerata. Pärast seda, kui viaalis on tekkinud selge värvitu lahus, tõmmatakse see 0,02 ml või väiksemate jaotustega ühemilliliitrisesse süstimiseks mõeldud süstlasse (või 0,5 ml või väiksemasse lastel kasutamiseks mõeldud süstlasse) (ei ole pakendis).

Juhul kui annuse manustamiseks vajatakse kahte viaali, tuleb samu protseduure korrata ka teise viaaliga ning teises viaalis olev lahus tõmmata juba esimese viaali lahust sisaldavasse süstlasse. Arsti poolt määratud annust milliliitrites ületav lahus tuleb väljutada ja hävitada.

Lahus süstitakse kõhupiirkonda eelnevalt puhastatud alale või kui see ei ole võimalik, siis reide (vt lõik 4.2 „Manustamisviis“), kasutades subkutaanseks süstimiseks ette nähtud nõela, mis sobib lastel kasutamiseks.

Üksikasjalikud juhised ettevalmistuste kohta Revestive’i süstimiseks on toodud pakendi infolehes.

Ärge kasutage lahust, kui täheldate, et see on hägune või sisaldab nähtavaid osakesi.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kõik nõelad ja süstlad tuleb äraviskamiseks panna teravate esemete hävitamiseks mõeldud konteinerisse.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa

Tel.: +800 6774 4357

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/787/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. august 2012

Viimase uuendamise kuupäev

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revestive 5 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbriviaal sisaldab 5 mg teduglutiidi*.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 5 mg teduglutiidi 0,5 ml lahuses, mis vastab kontsentratsioonile 10 mg/ml.

*Glükagooni-sarnase peptiid-2 (GLP-2) analoog, mida toodetakse Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge pulber ja selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Revestive on näidustatud lühikese soole sündroomi raviks 1-aastastel ja vanematel patsientidel. Patsiendid peavad olema operatsioonijärgselt pärastsoole kohanemisperioodi stabiilses seisundis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada üksnes arsti järelevalve all, kellel on kogemusi lühikese soole sündroomi ravis.

Ravi ei tohi alustada enne, kui on põhjust eeldada, et patsient on pärast soole kohanemisperioodi stabiilne. Enne ravi alustamist tuleb optimeerida ja stabiliseerida intravenoossete vedelike ja toitainete kogused.

Kliinilisel hindamisel tuleb arstil arvestada ravi individuaalseid eesmärke ja patsiendi eelistusi. Kui patsiendi seisundi üldist paranemist ei saavutata, tuleb ravi lõpetada. Kõikidel patsientidel tuleb hoolikalt ja pidevalt jälgida ravi efektiivsust ja ohutust, vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhistele.

Annustamine

Täiskasvanud

Revestive’i soovitatav annus on 0,05 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Süstitavad kogused sõltuvalt patsiendi kehakaalust; on juhised esitatud allpool tabelis 1. Tingituna lühikese soole sündroomiga patsientide populatsiooni heterogeensusest võib osadel patsientidel kaaluda ööpäevase annuse hoolikalt jälgitavat järk-järgulist vähendamist, et optimeerida ravi talutavust. Kui annus jääb manustamata, tuleb see samal päeval süstida niipea, kui see patsiendile meenub.

Pärast 6 kuu möödumist tuleb hinnata ravi toimet. Parenteraalsest toitumisest vabanenud patsientidel on soovitatav ravi jätkata.

Tabel 1

Kehakaal

5 mg tugevus

Süstitav kogus

 

38…41 kg

0,20 ml

 

 

42…45 kg

0,22 ml

46…49 kg

0,24 ml

50…53 kg

0,26 ml

54…57 kg

0,28 ml

58…61 kg

0,30 ml

62…65 kg

0,32 ml

66…69 kg

0,34 ml

70…73 kg

0,36 ml

74…77 kg

0,38 ml

78…81 kg

0,40 ml

82…85 kg

0,42 ml

86…89 kg

0,44 ml

90…93 kg

0,46 ml

Lapsed (≥ 1 aasta)

Ravi tuleb alustada arsti järelevalve all, kellel on kogemusi lühikese soole sündroomi ravis lastel.

Revestive’i soovitatav annus lastele ja noorukitele (vanuses 1 kuni 17 aastat) on sama mis täiskasvanutel (0,05 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas). Süstitavad kogused sõltuvalt patsiendi kehakaalust 5 mg tugevusega viaali kasutamisel on esitatud allpool tabelis 2. Lastel kasutamiseks on saaadaval ka 1,25 mg tugevusega viaal (patsientidele kehakaaluga < 20 kg).

Kui annus on vahele jäänud, tuleb vahelejäänud annus süstida samal päeval niipea kui võimalik. Soovitatav ravi kestus on 12 nädalat, mille möödumisel tuleb hinnata ravitoimet. Laste ravi kestuse kohta üle 12 nädala andmed puuduvad.

Tabel 2

Kehakaal

5 mg tugevus

Süstitav kogus

 

10–11 kg

0,05 ml

12–13 kg

0,06 ml

14–17 kg

0,08 ml

18–21 kg

0,10 ml

22–25 kg

0,12 ml

26–29 kg

0,14 ml

30–33 kg

0,16 ml

34–37 kg

0,18 ml

38–41 kg

0,20 ml

42–45 kg

0,22 ml

46–49 kg

0,24 ml

≥ 50 kg

Vt tabelit lõigus „Täiskasvanud“

 

 

Patsientide erirühmad Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel või lastel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka ja raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel või lastel (kreatiniini kliirens alla 50 ml/min), sealhulgas lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, tuleb ööpäevast annust vähendada 50% võrra (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Child-Pugh klass B maksakahjustusega uuringus osalejatel läbi viidud uuringu kohaselt ei ole kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Revestive’i kasutamist uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Revestive’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Manustamiskõlblik lahus manustatakse üks kord ööpäevas subkutaanse süstena kõhu piirkonna erinevatesse neljandikesse. Juhul, kui manustamine kõhu piirkonda on valulikkuse, armistumise või nahaaluskoe tihenemise tõttu raskendatud, võib ravimit manustada ka reide. Revestive’i ei tohi manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või tetratsükliini ravimjääkide suhtes.

Aktiivne või oletatav pahaloomuline kasvaja.

Seedetrakti, sealhulgas hepatobiliaarse süsteemi ja pankrease, pahaloomulise kasvaja esinemine viimase viie aasta vältel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Revestive’i manustamisel patsiendile on tungivalt soovitatav iga kord üles märkida ravimi nimetus ja partii number, et säilitada patsiendi seos ravimi partiiga.

Täiskasvanud

Kolorektaalsed polüübid

Enne ravi alustamist Revestive’iga tuleb teha kolonoskoopia koos polüüpide eemaldamisega. Revestive’iga ravi kahel esimesel aastal on soovitatav teha üks kord aastas järelkontrolliks kolonoskoopia (või alternatiivne uuring). Edasi on kolonoskoopia näidustatud vähemalt iga viie aasta tagant. Sõltuvalt patsiendi individuaalsetest näitajatest (näiteks vanus, põhihaigus) võib olla vajalik sagedasem kolonoskoopiline kontroll (vt ka lõik 5.1). Polüübi leidmisel tuleb juhinduda selle jälgimise kehtivatest juhistest. Polüübi pahaloomulisuse kindlakstegemisel tuleb ravi Revestive’iga lõpetada (vt lõik 4.3).

Seedetrakti, sealhulgas hepatobiliaartrakti kasvajad

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus leiti peensooles ja maksavälistes sapiteedes healoomulisi kasvajaid. See leid ei ole leidnud kinnitust enam kui üheaastase kestusega kliinilistes uuringutes. Kasvaja diagnoosimisel tuleb see eemaldada. Pahaloomulise kasvaja korral tuleb ravi Revestive’iga lõpetada (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Sapipõis ja sapiteed

Kliinilistes uuringutes on teatatud sapipõiepõletiku, sapijuhapõletiku ja sapikivitõve juhtudest. Sapipõie või sapijuhadega seotud sümptomite tekkimisel tuleb hinnata ravi jätkamise otstarbekust Revestive’iga.

Kõhunäärmehaigused

Kliinilistes uuringutes on teatatud kõhunäärmega seotud kõrvaltoimetest, näiteks krooniline ja äge pankreatiit, kõhunäärmejuha stenoos, kõhunäärme infektsioon ning vere amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine. Kõhunäärmega seotud kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravi jätkamise vajadust Revestive’iga uuesti hinnata.

Peensoole, sapipõie, sapiteede ja kõhunäärme jälgimine

Lühikese soole sündroomiga patsiente tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele hoolikalt jälgida. See hõlmab tavaliselt jälgimist peensoole funktsiooni ning sapipõie ja sapiteede ning kõhunäärme nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel täiendavate laboratoorsete ja sobivate diagnostiliste uuringute kasutamist.

Soolesulgus

Kliinilistes uuringutes on teatatud soolesulguse juhtudest. Korduvate soolesulguse episoodide korral tuleb hinnata ravi jätkamise vajadust Revestive’iga.

Vedeliku ülekoormus

Kliinilistes uuringutes on täheldatud vedeliku ülekoormust. Vedeliku ülekoormusega seotud kõrvaltoimeid tekkis kõige sagedamini ravi esimese 4 nädala jooksul ja aja jooksul need vähenesid.

Suurenenud vedeliku imendumise tõttu tuleb südameveresoonkonna haigustega, näiteks südamepuudulikkus ja hüpertensioon, patsiente jälgida vedeliku ülekoormuse suhtes, seda eriti ravi alguses. Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendust oma arstiga, kui neil tekib ootamatu kehakaalu suurenemine, turse pahkluude piirkonnas ja/või hingeldus. Üldiselt on vedeliku ülekoormust võimalik vältida parenteraalse toitmise vajaduse sobiva ja õigeaegse hindamise teel. Nimetatud hindamisi tuleb sagedamini teha ravi esimestel kuudel.

Kliinilistes uuringutes on täheldatud südame paispuudulikkust. Südameveresoonkonna haiguse olulise halvenemise korral tuleb ravi jätkamise vajadust Revestive’iga uuesti hinnata.

Vedelikutarbimise jälgimine ravi ajal Revestive’iga

Revestive’i kasutavatel patsientidel tuleb parenteraalset toetust vähendada ettevaatlikult ning mitte järsult katkestada. Patsiendi vedelikutarbimist tuleb hinnata pärast parenteraalse toetuse vähendamist ja vajaduse korral seda kohandada.

Kaasnevad ravimid

Patsiente, kes saavad samaaegselt suukaudseid ravimeid, mis vajavad annuse tiitrimist või millel on kitsas terapeutiline indeks, tuleb hoolikalt jälgida ravimi imendumise võimaliku suurenemise suhtes (vt lõik 4.5).

Teatud kliinilised seisundid

Revestive’i kasutamist ei ole uuritud tõsiste, kliiniliselt ebastabiilsete haigustega (näiteks südameveresoonkonna, hingamisteede, neerude, infektsioossete, endokriinsete, maksa või kesknärvisüsteemi haigustega) patsientidel ega patsientidel, kellel on viimase viie aasta vältel esinenud pahaloomulisi kasvajaid (vt lõik 4.3). Revestive’i määramisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Maksakahjustus

Revestive’i kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka raskusega maksakahjustusega patsientide kohta olemas olevate andmete kohaselt ei ole neil haigetel vaja ravimi kasutamist piirata.

Ravi lõpetamine

Dehüdratsiooni ohu tõttu tuleb ravi lõpetamisel Revestive’iga olla ettevaatlik.

Lapsed

Vt ka üldisi ettevaatusabinõusid täiskasvanutele selles lõigus.

Kolorektaalsed polüübid/neoplaasia

Enne ravi alustamist Revestive’iga tuleb teha kõigil lastel ja noorukitel väljaheite peitvere analüüs. Seejärel tuleb teha ravi ajal Revestive’iga analüüse üks kord aastas.

Enne ravi alustamist Revestive’iga tuleb 12-aastastele ja vanematele lastele ja noorukitele teha kolonoskoopia/sigmoidoskoopia, välja arvatud, kui see on tehtud viimase aasta jooksul. Alla 12 aasta vanustele lastele tuleb samuti see protseduur teha, kui neil on esinenud seletamatut vere sisaldumist väljaheites. Kõikidel lastel ja noorukitel on soovitatav teha kolonoskoopia pärast üheaastast ravi ja pideva ravi korral Revestive’iga seejärel vähemalt iga 5 aasta järel.

Abiained

Revestive sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, s.t see ravim on põhimõtteliselt naatriumivaba.

Revestive’i manustamisel patsientidele, kellel esineb teadaolevalt ülitundlikkus tetratsükliini suhtes, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi ravimite koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. In vitro uuring näitas, et teduglutiid ei inhibeeri tsütokroom P450 ravimeid metaboliseerivaid ensüüme. Arvestades teduglutiidi farmakodünaamilisi toimeid, võib suureneda samaaegselt kasutatavate ravimite imendumine (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Revestive’i kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Revestive’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas Revestive eritub rinnapiima. Rottidel oli teduglutiidi keskmine kontsentratsioon piimas pärast ühekordset teduglutiidi subkutaanset manustamist annuses 25 mg/kg kehakaalu kohta vähem kui 3% plasmakontsentratsioonist. Riski rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ettevaatusena on parem vältida Revestive’i kasutamist rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Andmed Revestive’i toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Katseloomadelt pärinevad andmed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Revestive mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kliinilistes uuringutes on siiski teatatud sünkoobi juhtudest (vt lõik 4.8). Sellised kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad teduglutiidiga läbi viidud 2 platseebokontrolliga kliinilisest uuringust 109 lühikese soole sündroomiga patsiendil, keda raviti kuni 24 nädala vältel annustega 0,05 mg/kg ööpäevas ja 0,10 mg/kg ööpäevas. Kõrvaltoimeid täheldati ligikaudu 52%-l teduglutiidiga ravitud patsientidest (võrrelduna 36%-ga patsientidest platseebogrupis). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kõhuvalu ja kõhu paisumine (45%), hingamisteede infektsioonid (28%) (sealhulgas nasofarüngiit, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon ja alumiste hingamisteede infektsioon), iiveldus (26%), süstekoha reaktsioonid (26%), peavalu (16%) ja oksendamine (14%). Ligikaudu 38% ravitud stoomiga patsientidest kogesid seedetrakti stoomiga seotud tüsistusi. Enamik neist reaktsioonidest olid oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad.

Pikaajalises avatud jätku-uuringus 0,05 mg/kg ööpäevas teduglutiidi kuni 30 kuud kasutanud patsientidel ei leitud uusi ohusignaale.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis MedDRA-organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõik turuletulekujärgse kogemuse käigus tuvastatud kõrvaltoimed on kaldkirjas.

Esinemissagedus

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Organsüsteemi klass

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Hingamisteede

Gripilaadne

 

 

infestatsioonid

infektsioon*

haigus

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja

 

Söögiisu

 

 

toitumishäired

 

vähenemine,

 

 

 

 

vedeliku

 

 

 

 

ülekoormus

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

Ärevus, unetus

 

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu

 

 

 

Südame häired

 

Südame

 

 

 

 

paispuudulikk

 

 

 

 

us

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Sünkoop

 

Respiratoorsed, rindkere

 

Köha, düspnoe

 

 

ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhu

Kolorektaalne

Kaksteistsõrmi

Maopolüüp

 

paisumine,

polüüp,

ksoole polüüp

 

 

kõhuvalu,

jämesoole

 

 

 

iiveldus,

stenoos,

 

 

 

oksendamine

kõhupuhitus,

 

 

 

 

soolesulgus,

 

 

 

 

pankrease juha

 

 

 

 

stenoos,

 

 

 

 

pankreatiit,

 

 

 

 

peensoole

 

 

 

 

stenoos

 

 

Maksa ja sapiteede

 

Koletsüstiit,

 

 

häired

 

äge koletsüstiit

 

 

Üldised häired ja

Süstekoha

Perifeerne

 

Vedelikupeetus

manustamiskoha

reaktsioon

turse

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Vigastus, mürgistus ja

Seedetrakti

 

 

 

protseduuri tüsistused

stoomi tüsistus

 

 

 

* Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: nasofarüngiit, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon ja alumiste hingamisteede infektsioon.

Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: pankreatiit, äge pankreatiit ja krooniline pankreatiit.

Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: süstekoha hematoom, süstekoha punetus, valu süstekohal, turse süstekohal ja süstekoha veritsemine.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus

Sarnaselt teistele peptiide sisaldavatele kui potentsiaalselt immunogeensetele ravimitele võib ka Revestive’i manustamine kutsuda esile antikehade tekke. Lühikese soole sündroomiga täiskasvanutel läbiviidud kahe uuringu (6-kuuline randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring, millele järgnes 24-kuuline avatud uuring) koondandmete põhjal oli teduglutiidi vastaste antikehade tekkimise esinemissagedus patsientidel, kellele manustati subkutaanselt 0,05 mg/kg teduglutiidi üks kord ööpäevas, 3. kuuks 3% (2/60), 6. kuuks 17% (13/77), 12. kuuks 24% (16/67), 24. kuuks 33% (11/33) ja 30. kuuks 48% (14/29). III faasi uuringutes lühikese soole sündroomiga patsientidega, kes kasutasid teduglutiidi ≥ 2 aastat, tekkisid 28%-l patsientidest antikehad E. coli valgu vastu (tootmisprotsessist tulenev peremeesraku valgu jääk). Antikehade teke ei ole olnud seotud kliiniliselt oluliste ohutusprobleemidega, ravimi efektiivsuse vähenemise ega Revestive’i farmakokineetika muutustega.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioone on täheldatud 26%-l teduglutiidiga ravitud lühikese soole sündroomiga patsientidest võrreldes 5%-ga platseeborühmas. Süstekoha reaktsioonideks olid süstekoha hematoom, süstekoha punetus, valu süstekohas, turse süstekohal ja süstekoha veritsemine (vt ka lõik 5.3). Enamik reaktsioone olid raskusastmelt mõõdukad ning ühelgi juhul ei olnud vajalik ravimi kasutamise lõpetamine.

C-reaktiivne valk

Esimese seitsme teduglutiidi manustamise päeva vältel on täheldatud C-reaktiivse valgu sisalduse mõõdukat suurenemist (ligikaudu 25 mg/l), mis edasise ravi jooksul järk-järgult vähenes. Pärast 24- nädalast ravi teduglutiidiga täheldati patsientidel väikest C-reaktiivse valgu sisalduse üldist suurenemist (keskmiselt ligikaudu 1,5 mg/l). Need muutused ei olnud seotud mitte ühegi teise laboratoorse parameetri muutusega ega ühegi teavitatud kliinilise sümptomiga. Pärast pikaajalist ravi teduglutiidiga kuni 30 kuu jooksul C-reaktiivse valgu sisalduse kliiniliselt asjakohaseid keskmisi tõuse ravieelse tasemega võrreldes ei esinenud.

Lapsed

Ühes läbiviidud kliinilises uuringus, milles osales 37 last (vanuses 1 kuni 14 aastat), kasutasid uuringus osalejad teduglutiidi 12 nädala jooksul. Ükski uuringus osaleja ei katkestanud uuringus osalemist kõrvaltoime tõttu. Teduglutiidi ohutusprofiil lastel ja noorukitel (vanuses 1...17 aastat) sarnanes üldiselt täiskasvanute omaga. Lastel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: väsimus (väga sage), valulik sooletühjendamine (väga sage) ja pearinglus (sage). Kuid laste ja noorukite ohutusalane andmebaas on piiratud.

Pikaajalised ohutusalased andmed ei ole selle laste vanuserühma kohta veel kättesaadavad. Alla 1 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teduglutiidi maksimaalne uuritud annus kliinilise arenduse programmis oli 86 mg ööpäevas 8 päeva vältel. Ettearvamatuid süsteemseid kõrvaltoimeid seejuures ei täheldatud (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral vajab patsient hoolikat arstlikku jälgimist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX08

Toimemehhanism

Kehaomane inimese glükagooni-sarnane peptiid-2 (GLP-2) on peptiid, mida sekreteerivad soole L- rakud. See peptiid suurendab soolte ja portaalsüsteemi verevoolu, pärsib maosoolhappe sekretsiooni ja vähendab soolte motoorikat. Teduglutiid on GLP-2 analoog. Mitmetes mittekliinilistes uuringutes on näidatud, et teduglutiid aitab säilitada limaskesta terviklikkust, soodustades soole limaskesta taastumist ja normaalset kasvu soolehattude kõrguse ja soolekrüptide sügavuse suurendamise teel.

Farmakodünaamilised toimed

Sarnaselt GLP-2-le on ka teduglutiid 33 aminohappest koosnev peptiidahel, kusjuures N-terminali teises positsioonis on alaniin asendatud glütsiiniga. Ühe aminohappe asendamine võrreldes kehaomase GLP-2-ga muudab teduglutiidi resistentseks in vivo lagundamise suhtes ensüüm

dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) poolt, mis pikendab selle poolväärtusaega. Teduglutiid suurendab sooleepiteeli hattude kõrgust ja soolekrüptide sügavust.

Prekliinilistest uuringutest pärinevate leidude alusel (vt lõigud 4.4 ja 5.3) ning võttes arvesse teduglutiidi väljapakutud toimemehhanismi, mille väljenduseks on troofiline toime soole limaskestale, võib teduglutiid soodustada peensoole ja/või jämesoole kasvajate teket. Seni läbi viidud kliinilised uuringud ei ole seda võimalikku suurenenud riski kinnitanud ega ümber lükanud. Kliinilistes uuringutes on täheldatud mitmeid healoomuliste kolorektaalsete polüüpide juhte, aga nende esinemissagedus ei olnud suurem kui platseebogrupis. Lisaks sellele, et enne ravi alustamist teduglutiidiga on soovitatav teha kolonoskoopia ja eemaldada kõik polüübid (vt lõik 4.4), tuleb iga patsienti lähtuvalt tema individuaalsetest näitajatest (näiteks vanus ja põhihaigus, varasem polüüpide esinemine) hinnata sagedasema jälgimise vajaduse suhtes.

Kliiniline efektiivsus

Täiskasvanud

Teduglutiidi uuriti 21-päevases mitmes keskuses läbi viidud avatud uuringus optimaalse annuse leidmiseks 17 lühikese soole sündroomiga patsiendil, kes olid jagatud 5 ravigruppi: teduglutiid annuses 0,03 mg/kg, 0,10 mg/kg või 0,15 mg/kg üks kord ööpäevas või teduglutiid annuses

0,05 mg/kg või 0,075 mg/kg kaks korda ööpäevas. Ravi teduglutiidiga suurendas vedeliku ööpäevast imendumist seedetraktist ligikaudu 750–1000 ml võrra, samuti paranes toitainete ja elektrolüütide imendumine ning vähenes vedeliku ja toitainete eritumine stoomi kaudu või väljaheitega. Soole limaskestas täheldati olulise tähtsusega struktuurilisi ja funktsionaalseid kohandumisi. Struktuurilised kohandumised olid mööduva iseloomuga ning naasesid lähtetasemele kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Keskses topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus lühikese soole sündroomiga patsientidel, kes vajasid parenteraalset toitmist, randomiseeriti 43 patsienti saama kuni 24 nädala vältel teduglutiidi annuses 0,05 mg/kg ööpäevas ja 43 patsienti saama platseebot.

Patsientide osakaal, kellel saavutati nädalal 20 ja nädalal 24 parenteraalse toitmise vajaduse 20- kuni 100%-line vähenemine, oli teduglutiidi grupis statistiliselt olulisel määral suurem kui platseebogrupis

(27/43, 62,8% vs 13/43, 30,2%; p = 0,002). Ravi teduglutiidiga vähendas nädalaks 24 parenteraalse toitmise vajadust 4,4 liitri võrra nädalas (ravieelse lähtetaseme väärtus oli 12,9 liitrit nädalas) võrrelduna 2,3 liitriga platseebogrupis (ravieelse lähtetaseme väärtus 13,2 liitrit). 21 teduglutiidiga ravitud patsienti (48,8%) võrrelduna 9 patsiendiga platseebogrupis (20,9%) saavutasid parenteraalse toitmise vähendamise vähemalt ühel päeval nädalas vähem (p = 0,008).

97% patsientidest (37/39 teduglutiidiga ravitud patsientidest), kes lõpetasid platseebokontrolliga uuringu, jätkasid pikaajalises jätku-uuringus, milles kõik patsiendid said veel kuni 2 aasta vältel Revestive’i annuses 0,05 mg/kg ööpäevas. Kokku osales jätku-uuringus 88 patsienti, sealhulgas

39 põhiuuringus platseebot saanud patsienti ning 12 patsienti, kes lülitati uuringusse, aga keda ei olnud eelnevalt randomiseeritud; 65 patsienti 88-st osalesid jätku-uuringus lõpuni. Kõikides teduglutiidi kasutanud rühmades oli jätkuvalt tõendeid ravivastuse paranemisest kuni 2,5 aastani parenteraalse toitmise mahu vähenemise, parenteraalse toitmiseta päevade arvu suurenemise osas nädalas ja parenteraalsest toetusest vabanemise saavutamise osas.

Keskse tähtsusega uuringus teduglutiidiga ravitud 30 patsiendil 43-st, kes kaasati jätku-uuringusse, toimus ravi kokku 30 kuud. Neist 28 patsiendil (93%) saavutati parenteraalse toetuse vähenemine 20% või rohkem. Keskses uuringus ravivastuse saavutanutest, kes osalesid jätku-uuringus lõpuni, püsis 21-l 22-st (96%) ravivastus teduglutiidile ka pärast veel 2-aastast pidevat ravi.

Parenteraalse toitmise keskmine vähenemine (n = 30) oli 7,55 l nädalas (65,6% vähem kui ravieelselt). 10 uuringus osalejat vabanes 30-kuulise ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toetusest. Uuringus osalejad jätkasid ravi teduglutiidiga ka pärast parenteraalsest toitmisest vabanemist. Need 10 uuringus osalejat olid vajanud toetavat parenteraalset toitmist 1,2 kuni 15,5 aastat ja olid vajanud enne ravi teduglutiidiga toetavat parenteraalset toitmist 3,5 l nädalas kuni 13,4 l nädalas. Uuringu lõpuks saavutas 30-st uuringus lõpuni osalenud osalejast 21 (70%), 18 (60%) ja 18 (60%) parenteraalse toitmise vähenemise vastavalt 1, 2 või 3 päeva võrra nädalas.

39-st platseeborühmas osalejast 29 sai ravi teduglutiidiga 24 kuud. Parenteraalse toitmise keskmine vähenemine oli 3,11 l nädalas (täiendav 28,3% vähenemine). 16 (55,2%) uuringus lõpuni osalejat 29-st saavutasid parenteraalse toitmise vähenemise 20% või rohkem. Uuringu lõpuks saavutas

14 (48,3%), 7 (24,1%) ja 5 (17,2%) patsienti parenteraalse toitmise vähenemise vastavalt 1, 2 või

3 päeva võrra nädalas. 2 uuringus osalejat vabanesid ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toitmisest.

12-st uuringus osalejast, keda ei randomiseeritud keskse tähtsusega uuringusse, said 6 osalejat ravi teduglutiidiga 24 kuu jooksul. Parenteraalne toitmine vähenes keskmiselt 4,0 l nädalas (39,4% vähenemine võrreldes ravieelsega – jätku-uuringu algusega) ja 4 osalejat uuringus lõpuni osalenud 6-st osalejast (66,7%) saavutas parenteraalse toitmise vähenemise 20% või rohkem. Uuringu lõpuks saavutasid 3 (50%), 2 (33%) ja 2 (33%) osalejat vastavalt parenteraalse toitmise vähenemise 1, 2 või 3 päeva võrra nädalas. 1 uuringus osaleja vabanes ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toitmisest.

Teises topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus lühikese soole sündroomiga patsientidel, kes vajasid parenteraalset toitmist, said patsiendid kuni 24 nädala vältel teduglutiidi annuses

0,05 mg/kg ööpäevas (n = 35) või 0,10 mg/kg ööpäevas (n = 32) või platseebot (n = 16).

Uuringu esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et statistiliselt olulist erinevust patsientide gruppide vahel, kes said teduglutiidi annuses 0,10 mg/kg ööpäevas või platseebot, ei täheldatud, samas kui patsientide osakaal teduglutiidi 0,05 mg/kg ööpäevas grupis, kes saavutasid nädalal 20 ja nädalal 24 vähemalt 20%-lise parenteraalse toitmise vähenemise, oli statistiliselt olulisel määral suurem kui platseebogrupis (46% vs 6,3%; p < 0,01). Ravi teduglutiidiga vähendas nädalal 24 parenteraalse toitmise vajadust 2,5 liitri võrra nädalas (ravieelse lähtetaseme väärtus oli 9,6 liitrit nädalas) võrrelduna 0,9 liitriga platseebogrupis (ravieelse lähtetaseme väärtus 10,7 liitrit).

Ravi teduglutiidiga suurendas olulisel määral soolehattude kõrgust, laiendades peensoole absorbeeriva epiteeli pinda.

65 lühikese soole sündroomiga patsienti said 28 nädala vältel täiendavalt ravi jätku-uuringus. Teduglutiidi saanud patsiendid jätkasid kogu jätku-uuringu vältel oma senise annusega, varasemalt platseebot saanud patsiendid randomiseeriti kas ravimi 0,05 mg/kg ööpäevas või 0,10 mg/kg ööpäevas manustamise gruppi.

75%-l patsientidest, kes saavutasid nädalatel 20 ja 24 vähemalt 20% parenteraalse toitmise vähenemise, püsis teduglutiidi toime ka kuni 1-aastase raviperioodi vältel.

Keskmiselt vähenes parenteraalse toitmise vajadus nädalas pärast üheaastast pidevat ravi teduglutiidiga 4,9 liitrit (52%-line vähenemine võrreldes lähtetasemega).

2 teduglutiidi saanud patsienti olid nädalaks 24 parenteraalsest toitmisest vabanenud. Jätku-uuringus vabanes parenteraalsest toitmisest täielikult veel üks patsient.

Lapsed

Teduglutiidi kasutamist uuriti 12-nädalases avatud kliinilises uuringus, milles osalenud lühikese soole sündroomiga 42 last vanuses 1 kuni 14 aastat sõltusid parenteraalsest toitmisest. Uuringu eesmärkideks oli võrrelda teduglutiidi ohutust, talutavust ning efektiivsust tavaraviga. 12 nädala jooksul uuriti teduglutiidi kolme annuse kasutamist: 0,0125 mg/kg ööpäevas (n = 8), 0,025 mg/kg ööpäevas (n = 14) ja 0,05 mg/kg ööpäevas (n = 15). Tavaravi kohorti kaasati viis uuringus osalejat.

Täielik võõrutus

Kolm uuringus osalejat (3/15, 20%), kes kasutasid soovitatavat teduglutiidi annust, võõrutati parenteraalsest toitmisest 12. nädalaks. Pärast 4-nädalast väljauhteperioodi oli kahel neist patsientidest parenteraalset toitmist uuesti alustatud.

Parenteraalse toitmise mahu vähenemine

Parenteraalse toitmise mahu keskmine muutus 12. nädalaks algtasemega võrreldes oli ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal -2,57 (±3,56) l nädalas, mis vastas keskmisele vähenemisele -39,11% (±40,79) võrreldes 0,43 (±0,75) liitriga nädalas tavaravi kohordis, mis vastas 7,38%-lisele (±12,76) suurenemisele. 16. nädalal (4 nädalat pärast ravi lõppu) olid parenteraalse toitmise mahu vähenemised veel täheldatavad, kuid väiksemad, kui täheldati 12. nädalal, mil uuringus osalejad kasutasid veel teduglutiidi (keskmine vähenemine -31,80% (±39,26) võrreldes 3,92%-lise (±16,62) suurenemisega tavaravi kohordis).

Parenteraalse toitmise kalorsuse vähenemine

Parenteraalse toitmise kalorsuse keskmine muutus 12. nädalaks algtasemega võrreldes oli ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal -35,11% (±53,04). Vastav muutus tavaravi kohordis oli 4,31% (±5,36). 16. nädalal parenteraalse toitmise kalorsuse vähenemine jätkus, keskmine muutus protsentides algtasemega võrreldes oli -39,15% (±39,08) võrreldes 0,87%-ga (±9,25) tavaravi kohordis.

Enteraalse toitmise mahu kasv

Arsti ettekirjutuste andmete põhjal oli enteraalse mahu keskmine muutus protsentides algtasemega võrreldes ravikavatsuslikus populatsioonis 12. nädalaks 25,82% (±41,59) võrreldes 53,65%-ga (±57,01) tavaravi kohordis. 16. nädalal enteraalse toitmise maht kasvas nii teduglutiidi kui ka tavaravi kohordis.

Enteraalse toitmise kalorsuse suurenemine

Enteraalse toitmise mahu kasvule vastas enteraalse toitmise kalorsuse suurenemine, mis oli kõige suurem soovitatava annusega. 12. nädalaks suurenes ravikavatsuslikus populatsioonis enteraalse toitmise ettekirjutatud kalorsus protsentides 58,80% (±64,20) võrreldes 57,02%-ga (±55,25) tavaravi kohordis. 16. nädalal enteraalse toitmise kalorsuse suurenemine jätkus, suurenedes algtasemega võrreldes 64,57% (±57,53) võrreldes 59,63%-ga (±52,62) tavaravi kohordis.

Infusiooni kestuse lühenemine

Parenteraalse toitmiseta päevade arvu nädalas keskmine vähenemine 12. nädalaks ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal oli -1,36 (±2,37) päeva nädalas, mis vastas vähenemisele -24,49% (±42,46). Tavaravi kohordis algtasemega võrreldes muutusi ei olnud. Neljal soovitatavat teduglutiidi annust kasutanud uuringus osalejal (26,7%) saavutati parenteraalse toitmise vähenemine vähemalt kolme päeva võrra.

Uuringus osalejate päevikuandmete põhjal lühenes tundide arv ööpäevas 12. nädalaks algtasemega võrreldes keskmiselt 35,55% (±35,23), millele vastas parenteraalse toitmise kasutamise

vähenemine -4,18 (±4,08) tunni võrra ööpäevas, kuid tavaravi kohordis muutus see parameeter samaks ajahetkeks minimaalselt.

Uusi ootamatuid ohutussignaale selles uuringus ei täheldatud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Revestive’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta lühikese soole sündroomi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Teduglutiid imendus subkutaanse süste kohtadest kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus kõigi annuste korral ligikaudu 3…5 tundi pärast manustamist. Teduglutiidi absoluutne biosaadavus subkutaanse manustamise järgselt oli kõrge (88%). Korduva subkutaanse manustamise korral ei täheldatud teduglutiidi kumuleerumist organismis.

Jaotumine

Teduglutiidi näiline jaotusruumala pärast subkutaanset manustamist lühikese soole sündroomiga patsientidele on 26 liitrit.

Biotransformatsioon

Teduglutiidi metabolism ei ole päris selge. Kuna teduglutiid on peptiid, on tõenäoline, et see järgib peptiidide tavapärast metabolismi.

Eritumine

Teduglutiidi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi. Intravenoossel manustamisel oli teduglutiidi plasmakliirens ligikaudu 127 ml/h/kg kehakaalu kohta, mis vastab glomerulaarfiltratsiooni kiirusele (GFR). Teduglutiidi renaalset eritumist kinnitas neerupuudulikkusega isikutel läbi viidud farmakokineetika uuring. Korduva subkutaanse manustamise korral ei täheldatud teduglutiidi kumuleerumist organismis.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Teduglutiidi imendumise kiirus ja ulatus on ühekordse ja korduva subkutaanse manustamise korral proportsionaalne manustatud annusega kuni 20 mg.

Farmakokineetika patsientide alarühmades

Lapsed

Pärast subkutaanset manustamist oli populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise kohaselt teduglutiidi Cmax vanuserühmades sarnane. Kuid 1- kuni 17-aastastel lastel oli täiskasvanutega võrreldes väiksem kontsentratsioon (AUC) ja lühem poolväärtusaeg. Teduglutiidi farmakokineetiline profiil selles laste vanuserühmas, hinnatuna kliirensi ja jaotumismahu järgi, erines täiskasvanute omast pärast kehakaalu erinevuste suhtes kohandamist. Kliirens nimelt väheneb vanuse suurenedes 1 aastast kuni täiskasvanueani. Mõõduka kuni raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega laste kohta andmed puuduvad.

Sugu

Kliiniliselt olulisi soopõhiseid erinevusi ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Eakad

I faasi uuringus ei leitud farmakokineetilisi erinevusi teduglutiidi manustamisel tervetele uuringus osalejatele vanuses alla 65 aasta võrreldes üle 65-aastaste uuringus osalejatega. Teduglutiidi kasutamise kogemus 75-aastastel ja vanematel on piiratud.

Maksakahjustus

I faasi uuringus hinnati maksakahjustuse mõju teduglutiidi farmakokineetikale pärast 20 mg teduglutiidi subkutaanset manustamist. Teduglutiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon ja üldine kontsentratsioon pärast 20 mg teduglutiidi ühekordset subkutaanset manustamist olid mõõduka maksakahjustusega patsientidel madalamad (10…15%) kui tervetel sarnastel kontrollgrupi isikutel.

Neerukahjustus

I faasi uuringus hinnati neerukahjustuse mõju teduglutiidi farmakokineetikale pärast 10 mg teduglutiidi subkutaanset manustamist. Koos neerukahjustuse raskusastme suurenemisega kuni lõppstaadiumis neeruhaiguseni suurenesid teduglutiidi peamised farmakokineetilised parameetrid tervete uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 2,6 korda (AUCinf) ja 2,1 korda (Cmax).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Subkroonilise ja korduvtoksilisuse uuringutes täheldati sapipõie, maksasiseste sapiteede ja kõhunäärmejuha hüperplaasiat. Need leiud olid arvatavasti seotud teduglutiidi eeldatava ja soovitava farmakoloogilise toimega ning olid pärast 8…13-nädalast ravivaba perioodi pikaaegse manustamise järgselt erineval määral pöörduvad.

Süstekoha reaktsioonid

Prekliinilistes uuringutes täheldati süstekohtades tõsist granulomatoosset põletikku.

Kartsinogeensus/mutageensus

Standardsetes genotoksilisuse testides ei leitud teduglutiidil genotoksilist toimet.

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus täheldati raviga seotud healoomulisi kasvajaid (sapijuhade epiteeli kasvajad) isastel rottidel, kelle teduglutiidisisaldus plasmas oli ligikaudu 32 korda ja 155 korda suurem, kui on teduglutiidi plasmasisaldus patsientidel soovitatava ööpäevase annuse korral (vastavalt 1 juht 44 rotil ja 4 juhtu 48 rotil). Peensoole limaskesta adenoome täheldati 1 isasel rotil 50-st ja 5 isasel rotil 50-st, kui teduglutiidi plasmakontsentratsioonid olid ligikaudu 10 korda ja 155 korda suuremad, kui on teduglutiidi plasmasisaldus patsientidel soovitatava ööpäevase annuse korral. Lisaks sellele täheldati peensoole adenokartsinoomi ühel isasel rotil, kellele manustati kõige väiksem uuritav teduglutiidi annus (katselooma:inimese plasmakontsentratsioonide suhe ligikaudu 10).

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringud on läbi viidud rottidel ja küülikutel subkutaansete annustega 0, 2, 10 ja 50 mg/kg ööpäevas. Teduglutiidi manustamisel ei täheldatud toimeid reproduktiivsele funktsioonile ega teistele in utero või arenguga seotud parameetritele, mida kasutati viljakuse, embrüofetaalse arengu ja pre- ning postnataalse arengu hindamiseks. Farmakokineetilised andmed näitasid, et küülikute loodete ja imetatavate rotipoegade ekspositsioon teduglutiidile oli väga väike.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

L-histidiin

Mannitool

Naatrimvesinikfosfaatmonohüdraat

Dinaatriumfosfaatheptahüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 4 aastat.

Lahustatud ravim

Ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetod ei välista mikrobioloogiline saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada..

Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber

3 ml (bromobutüül)kummist punnkorgiga (klaas)viaal, mis sisaldab 5 mg teduglutiidi.

Lahusti

Eeltäidetud süstal (klaas) koos kolbidega (bromobutüül), mis sisaldab 0,5 ml lahustit.

Pakendis on 1 viaal pulbriga koos 1 eeltäidetud süstlaga või 28 viaali pulbriga koos 28 eeltäidetud süstlaga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühe annuse manustamiseks vajalik viaalide arv põhineb patsiendi kehakaalul ja on soovitatav annusel 0,05 mg/kg ööpäevas. Arst peab igal visiidil patsienti kaaluma, et kindlaks määrata ööpäevas manustatav kogus kuni järgmise visiidini, ja sellest patsienti teavitama.

Tabelid soovitataval annusel põhinevate süstitavate kogustega vastavalt kehakaalule nii täiskasvanutele kui ka lastele on esitatud lõigus 4.2.

Eeltäidetud süstal tuleb ühendada ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks ette nähtud süstlanõelaga.

Seejärel lahustatakse viaalis olev pulber, lisades sellele eeltäidetud süstlas olev lahusti.

Viaali ei tohi raputada, aga seda võib pihkude vahel õrnalt veeretada ning ühe korra viaali ettevaatlikult alas- ja tagasi ülespidi keerata. Pärast seda, kui viaalis on tekkinud selge värvitu lahus, tõmmatakse see 0,02 ml või väiksemate jaotustega ühemilliliitrisesse süstimiseks mõeldud süstlasse (või 0,5 ml või väiksemasse lastel kasutamiseks mõeldud süstlasse) (ei ole pakendis).

Juhul kui annuse manustamiseks vajatakse kahte viaali, tuleb samu protseduure korrata ka teise viaaliga ning teises viaalis olev lahus tõmmata juba esimese viaali lahust sisaldavasse süstlasse. Arsti poolt määratud annust milliliitrites ületav lahus tuleb väljutada ja hävitada.

Lahus süstitakse kõhupiirkonda eelnevalt puhastatud alale või kui see ei ole võimalik, siis reide (vt lõik 4.2 Manustamisviis), kasutades subkutaanseks süstimiseks ette nähtud nõela.

Üksikasjalikud juhised ettevalmistuste kohta Revestive’i süstimiseks on toodud pakendi infolehes.

Ärge kasutage lahust, kui täheldate, et see on hägune või sisaldab nähtavaid osakesi.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kõik nõelad ja süstlad tuleb äraviskamiseks panna teravate esemete hävitamiseks mõeldud konteinerisse.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa

Tel.: +800 6774 4357

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/787/001

EU/1/12/787/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. august 2012

Viimase uuendamise kuupäev

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu