Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rezolsta (darunavir / cobicistat) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRezolsta
ATC koodJ05
Toimeainedarunavir / cobicistat
TootjaJanssen-Cilag International N.V.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REZOLSTA 800 mg / 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri (etanolaadina) ja 150 mg kobitsistaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa ovaalse kujuga tablett suurusega 23 mm x 11,5 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „800“ ja teisel „TG“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

REZOLSTA kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel vanuses 18 aastat ja vanemad. REZOLSTA kasutamine peab põhinema genotüübi testimisel (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja.

Annustamine

Pärast ravi alustamist REZOLSTA-ga ei tohi patsiendid annust muuta ega katkestada ravi ilma tervishoiutöötaja juhendamiseta.

RVR-i varem mittesaanud patsiendid

Soovitatav annus on üks REZOLSTA õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

RVR-i varem saanud patsiendid

Annust üks REZOLSTA õhukese polümeerikattega tablett ööpäevas koos toiduga võib kasutada patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude retroviirusvastaste ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ja kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.1).

* DRV-RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või kui HIV-1 genotüüpide testimiseks puudub võimalus, ei ole REZOLSTA kasutamine asjakohane ja tuleb kasutada muud retroviirusvastast raviskeemi. Annustamisteavet vaadake palun teiste retroviirusvastaste ravimite omaduste kokkuvõtetest.

Nõuanne vahelejäänud annuste kohta

Kui REZOLSTA annuse võtmine on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud REZOLSTA annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Andmed kasutamise kohta selles vanusegrupis on piiratud ja seetõttu peab REZOLSTA-t üle 65- aastastel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõik 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus

Puuduvad farmakokineetilised andmed REZOLSTA kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel.

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse maksasüsteemi poolt. Darunaviiri/ritonaviiri ja kobitsistaadi eraldi uuringud viitavad sellele, et kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child- Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid siiski tuleb neil patsientidel REZOLSTA-t kasutada ettevaatusega.

Puuduvad andmed darunaviiri või kobitsistaadi kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri ja/või kobitsistaadi plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega patsiendid ei tohi REZOLSTA-t kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

On näidatud, et kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Ravi REZOLSTA-ga ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 70 ml/min, kui mis tahes koosmanustatav ravim (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiilfumaraat või adefoviirdipivoksiil) vajab annuse kohandamist kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Kobitsistaadi ja darunaviiri väga piiratud renaalse eliminatsiooni alusel ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalikud spetsiaalsed ettevaatusabinõud või REZOLSTA annuse kohandamine. Darunaviiri, kobitsistaati või nende kombinatsioone ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seetõttu ei ole nende patsientide jaoks soovitusi võimalik anda (vt lõik 5.2).

Lisateavet vaadake kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Lapsed

REZOLSTA ohutus ja efektiivsus 3...17-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Andmed puuduvad. REZOLSTA-t ei tohi kasutada alla 3-aastastel lastel seoses ohutusega (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Manustamisviis Suukaudne

Nii darunaviiri kui kobitsistaadi kogu annuse manustamise tagamiseks tuleb tablett alla neelata tervelt. Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid REZOLSTA-t 30 minuti jooksul peale sööki (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Koosmanustamine järgmiste ravimitega on vastunäidustatud ravitoime kadumise võimaluse tõttu (vt lõik 4.5):

-karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin (antikonvulsandid);

-rifampitsiin (mükobakterite vastane ravim);

-naistepuna, Hypericum perforatum (taimne ravim).

Koosmanustamine järgmiste ravimitega on vastunäidustatud võimalike raskete ja/või eluohtlike kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.5):

-alfusosiin (alfa 1-adrenoretseptori antagonist);

-amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin (antiarütmikumid/stenokardiaravimid);

-astemisool, terfenadiin (antihistamiinikumid);

-kolhitsiin (podagraravim) kasutamisel neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5);

-rifampitsiin (mükobakterite vastane ravim);

-tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);

-tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutav ravim);

-lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5);

-elbasviir/grasopreviir (C-viirushepatiidi vastased otsese toimega viirusvastased ained);

-triasolaam, suukaudselt manustatud midasolaam (rahustid/uinutid) (parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõusid vt lõik 4.5);

-sildenafiil kasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis, avanafiil (PDE-5 inhibiitorid);

-simvastatiin ja lovastatiin (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5);

-tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Viiruse ülekandumise vältimiseks tuleb rakendada ettevaatusabinõusid vastavalt riiklikele juhistele.

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse puudumise või kadumise korral tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunaviir seondub valdavalt αl-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt αl- happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid

REZOLSTA-t ei tohi kasutada varem ravitud patsientidel, kellel esineb üks või mitu DRV-RAM-i või kelle plasma HIV-1 RNA tase on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2).

Selles populatsioonis ei ole uuritud muid kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Eakad

Kuna REZOLSTA kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb olla ettevaatlik, kuna neil esineb sagedamini halvenenud maksafunktsiooni ning kaasuvaid haigusi või saavad nad muud ravi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (< 0,1%) teatati DRESS-sündroomist (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja

turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb REZOLSTA kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suukahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita (vt lõik 4.8).

Sulfoonamiidiallergia

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Teadaoleva sulfoonamiidiallergiaga patsientidel tuleb REZOLSTA-t kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus

Darunaviiri/ritonaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- ja C-hepatiidi viirusvastase ravi korral vaadake nende ravimite asjakohast tooteteavet.

Enne ravi alustamist REZOLSTA-ga tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti REZOLSTA- ga ravimise esimeste kuude jooksul.

Kui REZOLSTA-ravi saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

REZOLSTA, darunaviiri või kobitsistaadi ohutus ja efektiivsus raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu on REZOLSTA vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad REZOLSTA-t kasutama ettevaatusega sidumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemise tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

On näidatud, et kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda toimet seerumi kreatiniinile, mis viib hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemisele, tuleb arvestada REZOLSTA manustamisel patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse nende kliinilise ravi aspektide juhtimiseks, sealhulgas kaasuvate ravimite annuste kohandamiseks. Lisateavet vaadake kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ravi REZOLSTA-ga ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 70 ml/min, kui üks või enam koosmanustatavaid ravimeid (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiilfumaraat või adefoviirdipivoksiil) vajab annuse kohandamist kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja kobitsistaat seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et kindlaks teha, kas tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja kobitsistaadi koosmanustamine on seotud renaalsete kõrvaltoimete suurenenud riskiga võrreldes raviskeemidega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati ilma kobitsistaadita.

Hemofiiliaga patsiendid

HIV proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on teatatud verejooksude, sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside, sagenemisest. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi HIV proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu võimalikust suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi esinemisest, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest (vt lõik 4.5).

REZOLSTA-t ei tohi kasutada kombinatsioonis teise retroviirusvastase ravimiga, mis nõuab farmakoloogiliste omaduste võimendamist, kuna sellise kombinatsiooni annustamissoovitused ei ole kindlaks määratud. REZOLSTA-t ei tohi kasutada samaaegselt ritonaviiri sisaldavate ravimitega või ritonaviiri või kobitsistaati sisaldavate raviskeemidega.

Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1 indutseerija. Üleminekul ritonaviirilt kui farmakoloogiliste omaduste võimendajalt kobitsistaadile tuleb esimese kahe REZOLSTA ravinädala jooksul olla ettevaatlik, eriti juhul, kui ükskõik millise koosmanustatud ravimi annuseid on tiitritud või kohandatud, sel ajal kui farmakoloogiliste omaduste võimendajana kasutati ritonaviiri.

Lapsed

REZOLSTA-t ei soovitata kasutada lastel (vanuses 3 kuni 17 aastat). REZOLSTA-t ei tohi kasutada alla 3-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

REZOLSTAga ei ole ravimite koostoimete uuringuid tehtud. Et REZOLSTA sisaldab darunaviiri ja kobitsistaati, määravad darunaviiri (kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga) ja kobitsistaadi puhul tuvastatud koostoimed ära need koostoimed, mis võivad esineda REZOLSTA puhul.

Koostoimete uuringud darunaviiri/ritonaviiriga ja kobitsistaadiga on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mille toimet võib mõjutada darunaviir/kobitsistaat

Darunaviir on CYP3A inhibiitor, CYP2D6 nõrk inhibiitor ja P-gp inhibiitor. Kobitsistaat on toimemehhanismipõhine CYP3A inhibiitor ja nõrk CYP2D6 inhibiitor. Kobitsistaat inhibeerib transportvalke p-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalku (BCRP), ravimite ja toksiinide transportvalku MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide 1B1 ja 1B3 (OATP1B1 ja OATP1B3). Kobitsistaadi ja nende transporterite substraatideks olevate ravimite koosmanustamise tulemusel võib suureneda samal ajal manustatavate ravimite kontsentratsioon plasmas. Ei eeldata, et kobitsistaat inhibeeriks CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19. Ei eeldata, et kobitsistaat indutseeriks CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 või P-gp-d (MDR1). Darunaviiri/kobitsistaadi manustamine koos ravimitega, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A poolt, võib põhjustada süsteemse ekspositsiooni suurenemist nende ravimite suhtes, mis võib tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid.

REZOLSTA-t ei tohi seega kombineerida ravimitega, mille kliirens sõltub tugevalt CYP3A-st ja mille suhtes suurenenud süsteemset ekspositsiooni seostatakse raskete ja/või eluohtlike juhtudega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/kobitsistaadi ekspositsiooni

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A poolt. Ravimite puhul, mis suurendavad CYP3A aktiivsust, võib eeldada darunaviiri ja kobitsistaadi kliirensi suurenemist, mis põhjustab darunaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt efavirens, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, rifampitsiin, rifapentiin, rifabutiin, naistepuna) (vt lõik 4.3 ja allolev koostoimete tabel).

REZOLSTA manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja kobitsistaadi kliirensit ja põhjustada darunaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni suurenemist (nt süsteemsed asoolid nagu ketokonasool ja klotrimasool). Neid koostoimeid on kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis.

REZOLSTA-t ei tohi kasutada samaaegselt ritonaviiri või kobitsistaati sisaldavate ravimite või raviskeemidega. REZOLSTA-t ei tohi kasutada kombinatsioonis REZOLSTA individuaalsete komponentidega (darunaviir või kobitsistaat). REZOLSTA-t ei tohi kasutada kombinatsioonis teise retroviirusvastase ravimiga, mis nõuab farmakoloogiliste omaduste võimendamist, kuna sellise kombinatsiooni annustamissoovitused ei ole kindlaks määratud.

Koostoimete tabel

Allolevas tabelis on loetletud eeldatavad koostoimed REZOLSTA ja retroviirusvastaste ning mitte- retroviirusvastaste ravimite vahel ning need põhinevad tuvastatud koostoimetel darunaviiri/ritonaviiri ja kobitsistaadiga.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri või kobitsistaati. Seepärast võivad soovitused darunaviiri kasutamiseks koos teiste ravimitega olla erinevad. Allolevas tabelis on täpsustatud, kui REZOLSTA manustamise soovitused erinevad nendest, mis on antud väikese annuse ritonaviiriga võimendatud darunaviiri manustamise kohta. Täpsem teave on PREZISTA ravimi omaduste kokkuvõttes.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE

RAVIMITEGA

Ravimid ravivaldkonna järgi

 

Koostoime

Soovitused koosmanustamise

 

 

 

kohta

HIV RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID

 

Integraasiahela ülekande inhibiitorid

 

 

Dolutegraviir

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel ei

REZOLSTA-t ja dolutegraviiri

 

 

eeldata, et dolutegraviir mõjutaks

võib kasutada ilma annuseid

 

 

REZOLSTA farmakokineetikat.

kohandamata.

Raltegraviir

 

Mõned kliinilised uuringud

Praegusel hetkel tundub, et

 

 

viitavad, et raltegraviir võib

raltegraviiri toime darunaviiri

 

 

põhjustada darunaviiri

plasmakontsentratsioonile ei ole

 

 

plasmakontsentratsioonide

kliiniliselt oluline. REZOLSTA-t

 

 

tagasihoidlikku vähenemist.

ja raltegraviiri võib kasutada ilma

 

 

 

annuseid kohandamata.

HIV nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi

inhibiitorid (NRTI-d)

 

Didanosiin

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel ei

REZOLSTA-t ja didanosiini võib

400 mg üks kord ööpäevas

 

ole toimemehhanismiga seotud

kasutada ilma annuseid

 

 

koostoimeid oodata.

kohandamata.

 

 

 

Didanosiini manustamisel koos

 

 

 

REZOLSTA-ga tuleb didanosiini

 

 

 

manustada tühja kõhuga 1 tund

 

 

 

enne või 2 tundi pärast

 

 

 

REZOLSTA-t (mida

 

 

 

manustatakse koos toiduga).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA-t ja

 

 

eeldatakse, et REZOLSTA

tenofoviirdisoproksiilfumaraati

 

 

suurendab tenofoviiri

saab kasutada ilma annuseid

 

 

plasmakontsentratsioone.

kohandamata.

 

 

(P-glükoproteiini inhibeerimine)

REZOLSTA manustamisel

 

 

 

kombinatsioonis

 

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadig

 

 

 

a võib olla näidustatud

 

 

 

neerutalitluse jälgimine, eriti

 

 

 

olemasoleva süsteemse või

 

 

 

neeruhaigusega patsientidel või

 

 

 

nefrotoksilisi ravimeid võtvatel

 

 

 

patsientidel.

Abakaviir

 

Teiste NRTI-de (st emtritsitabiin,

REZOLSTA-t võib kasutada

Emtritsitabiin

 

lamivudiin, stavudiini ja

koos nende NRTI-dega ilma

Lamivudiin

 

zidovudiin), mis erituvad põhiliselt

annuseid kohandamata.

Stavudiin

 

neerude kaudu, ja abakaviiri, mille

 

Zidovudiin

 

metabolism ei ole CYP poolt

 

 

 

vahendatud, erinevate

 

 

 

eliminatsiooniteede alusel ei ole

 

 

 

oodata koostoimeid nimetatud

 

 

 

ravimite ning REZOLSTA vahel.

 

HIV mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)

 

Efavirens

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA ja efavirensi

 

 

eeldatakse, et efavirens vähendab

koosmanustamist ei soovitata.

 

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

Ritonaviiriga võimendatud

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

(CYP3A indutseerimine)

darunaviiri puhul kehtib teine

 

 

 

soovitus. Lisateavet vaadake

 

 

 

darunaviiri ravimi omaduste

 

 

 

kokkuvõttest.

Etraviriin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA ja etraviriini

 

eeldatakse, et etraviriin vähendab

koosmanustamist ei soovitata.

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

Ritonaviiriga võimendatud

 

plasmakontsentratsioone.

 

(CYP3A indutseerimine)

darunaviiri puhul kehtib teine

 

 

 

soovitus. Lisateavet vaadake

 

 

 

darunaviiri ravimi omaduste

 

 

 

kokkuvõttest.

Nevirapiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA ja nevirapiini

 

eeldatakse, et nevirapiin vähendab

koosmanustamist ei soovitata.

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

Ritonaviiriga võimendatud

 

plasmakontsentratsioone (CYP3A

 

indutseerimine). Eeldatakse, et

darunaviiri puhul kehtib teine

 

REZOLSTA suurendab nevirapiini

soovitus. Lisateavet vaadake

 

plasmakontsentratsioone.

darunaviiri ravimi omaduste

 

(CYP3A inhibeerimine)

kokkuvõttest.

Rilpiviriin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA-t ja rilpiviriini võib

 

eeldatakse, et REZOLSTA

manustada koos ilma annuseid

 

suurendab rilpiviriini

kohandamata, kuna eeldatavat

 

plasmakontsentratsioone.

rilpiviriini kontsentratsiooni

 

(CYP3A inhibeerimine)

suurenemist ei peeta kliiniliselt

 

 

 

oluliseks.

 

 

 

 

CCR5 ANTAGONIST

 

 

 

Maravirok

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Maraviroki soovitatav annus

150 mg kaks korda ööpäevas

eeldatakse, et REZOLSTA

manustamisel koos REZOLSTA-

 

suurendab maraviroki

ga on 150 mg kaks korda

 

plasmakontsentratsioone.

ööpäevas. Lisateavet vaadake

 

(CYP3A inhibeerimine)

maraviroki ravimi omaduste

 

 

 

kokkuvõttest.

ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID

 

Alfusosiin

Teoreetiliste kaalutluste põhjal

 

REZOLSTA ja alfusosiini

 

suurendab REZOLSTA

 

samaaegne manustamine on

 

eeldatavalt alfusosiini

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

plasmakontsentratsioone (CYP3A

 

 

 

inhibeerimine).

 

 

ANESTEETIKUMID

 

 

 

Alfentanüül

Teoreetiliste kaalutluste alusel

 

REZOLSTA-ga samal ajal

 

eeldatakse, et REZOLSTA

 

kasutamisel võib olla vajalik

 

suurendab alfentanüüli

 

alfentanüüli annuse vähendamine

 

plasmakontsentratsioone.

 

ja patsienti tuleb jälgida

 

 

 

pikenenud või hilinenud

 

 

 

hingamise pärssumise riski suhtes.

ANTATSIIDID

 

 

 

Alumiinium/magneesiumhüdroks

Teoreetiliste kaalutluste alusel ei

REZOLSTA-t ja antatsiide võib

iid

ole toimemehhanismiga seotud

kasutada samaaegselt ilma

Kaltsiumkarbonaat

koostoimeid oodata

annuseid kohandamata.

STENOKARDIAVASTASED/ANTIARÜTMIKUMID

 

Disopüramiid

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Vajalik on ettevaatus ja

Flekainiid

eeldatakse, et REZOLSTA

võimalusel nende

Meksiletiin

suurendab nende antiarütmikumide

antiarütmikumide terapeutilise

Propafenoon

plasmakontsentratsioone.

kontsentratsiooni jälgimine

 

(CYP3A ja/või CYP2D6

koosmanustamisel REZOLSTA-

 

inhibeerimine)

ga.

Amiodaroon

 

 

Amiodarooni, bepridiili,

Bepridiil

 

 

dronedarooni, süsteemse

Dronedaroon

 

 

lidokaiini, kinidiini või

Lidokaiin (süsteemne)

 

 

ranolasiini ja REZOLSTA

Kinidiin

 

 

koosmanustamine on

Ranolasiin

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Digoksiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA-t saavatele

 

eeldatakse, et REZOLSTA

patsientidele tuleb algselt

 

suurendab digoksiini

manustada digoksiini väikseimat

 

plasmakontsentratsioone.

võimalikku annust. Digoksiini

 

(P-glükoproteiini inhibeerimine)

annust tuleb hoolikalt tiitrida

 

 

soovitud kliinilise toime

 

 

saamiseni, samal ajal isiku üldist

 

 

kliinilist seisundit hinnates.

ANTIBIOOTIKUM

 

 

Klaritromütsiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Klaritromütsiini kombineerimisel

 

eeldatakse, et klaritromütsiin

REZOLSTA-ga tuleb olla

 

suurendab darunaviiri ja/või

ettevaatlik.

 

kobitsistaadi

Neerukahjustusega patsientide

 

plasmakontsentratsioone.

 

(CYP3A inhibeerimine)

puhul tuleb soovitatav annus

 

Klaritromütsiini kontsentratsioonid

vaadata klaritromütsiini ravimi

 

võivad suureneda

omaduste kokkuvõttest.

 

koosmanustamisel REZOLSTA-

 

 

ga. (CYP3A inhibeerimine)

 

ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR

Apiksabaan

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA ja nende

Dabigatraaneteksilaat

võib REZOLSTA

antikoagulantide

Rivaroksabaan

koosmanustamine nende

koosmanustamist ei soovitata.

 

antikoagulantidega suurendada

 

 

antikoagulandi kontsentratsioone

 

 

(CYP3A ja/või P-glükoproteiini

 

 

inhibeerimine).

 

Tikagreloor

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA manustamine koos

 

eeldatakse, et REZOLSTA

tikagrelooriga on

 

manustamine koos tikagrelooriga

vastunäidustatud.

 

võib suurendada antikoagulandi

Soovitatav on kasutada teisi

 

plasmakontsentratsioone.

 

(CYP3A ja/või P-glükoproteiini

tromboosivastaseid ravimeid,

 

inhibeerimine).

mida CYP inhibeerimine ega

 

 

indutseerimine ei mõjuta (nt

 

 

prasugreel) (vt lõik 4.3).

Varfariin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Rahvusvahelise normaliseeritud

 

eeldatakse, et REZOLSTA võib

suhte (INR) jälgimine on

 

muuta varfariini

soovitatav varfariini

 

plasmakontsentratsioone.

manustamisel koos REZOLSTA-

 

 

ga.

ANTIKONVULSANDID

 

 

Karbamasepiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA ja nende

Fenobarbitaal

eeldatakse, et need

antikonvulsantide

Fenütoiin

antikonvulsandid vähendavad

koosmanustamine on

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

(CYP3A indutseerimine).

 

ANTIDEPRESSANDID

 

 

Taimsed toidulisandid

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA manustamine koos

Naistepuna

eeldatakse, et naistepuna vähendab

naistepunaga on vastunäidustatud

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

(vt lõik 4.3).

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

(CYP3A indutseerimine)

 

Paroksetiin

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Kui neid antidepressante tuleb

Sertraliin

 

eeldatakse, et REZOLSTA

kasutada koos REZOLSTA-ga,

 

 

suurendab nende antidepressantide

on soovitatav kliiniline jälgimine

 

 

plasmakontsentratsioone.

ja vajaduse korral

 

 

(CYP2D6 ja/või CYP3A

antidepressandi annuse

 

 

inhibeerimine)

kohandamine.

 

 

Eelnevad andmed ritonaviiriga

 

 

 

võimendatud darunaviiri kohta

 

 

 

näitasid siiski nende

 

 

 

antidepressantide

 

 

 

plasmakontsentratsioonide

 

 

 

vähenemist (mehhanism

 

 

 

teadmata); viimati nimetatud toime

 

 

 

võib olla omane ritonaviirile.

 

Amitriptüliin

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel

 

Desipramiin

 

eeldatakse, et REZOLSTA

 

Imipramiin

 

suurendab nende antidepressantide

 

Nortriptüliin

 

plasmakontsentratsioone.

 

Trasodoon

 

(CYP2D6 ja/või CYP3A

 

 

 

inhibeerimine).

 

DIABEEDIRAVIMID

 

 

Metformiin

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Soovitatav on REZOLSTA-t

 

 

eeldatakse, et REZOLSTA

võtvate patsientide hoolikas

 

 

suurendab metformiini

jälgimine ja metformiini annuse

 

 

plasmakontsentratsioone.

kohandamine.

 

 

(MATE1 inhibeerimine)

 

SEENTEVASTASED RAVIMID

 

 

Klotrimasool

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Vajalik on ettevaatus ja kliiniline

Flukonasool

 

eeldatakse, et REZOLSTA

jälgimine.

Itrakonasool

 

suurendab nende seentevastaste

Kui koosmanustamine on vajalik,

Ketokonasool

 

ravimite plasmakontsentratsioone

Posakonasool

 

ja need seentevastased ravimid

ei tohi itrakonasooli või

 

 

võivad suurendada darunaviiri

ketokonasooli ööpäevane annus

 

 

ja/või kobitsistaadi

ületada 200 mg.

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

Vorikonasool

 

REZOLSTA-ga koos

Vorikonasooli ei tohi

 

 

manustamisel võib vorikonasooli

REZOLSTA-ga kombineerida,

 

 

plasmakontsentratsioon suureneda

välja arvatud juhul, kui

 

 

või väheneda.

kasulikkuse ja riski hindamine

 

 

 

õigustab vorikonasooli

 

 

 

kasutamist.

PODAGRAVASTASED RAVIMID

 

 

Kolhitsiin

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Kolhitsiini annuse vähendamine

 

 

eeldatakse, et REZOLSTA

või kolhitsiinravi katkestamine

 

 

suurendab kolhitsiini

on soovitatav normaalse neeru-

 

 

plasmakontsentratsioone.

või maksatalitlusega patsientidel,

 

 

CYP3A ja/või P-glükoproteiini

kellel on vajalik ravi

 

 

inhibeerimine).

REZOLSTA-ga.

 

 

 

Kolhitsiini ja REZOLSTA

 

 

 

kombinatsioon on

 

 

 

vastunäidustatud neeru- või

 

 

 

maksakahjustusega patsientidel

 

 

 

(vt lõik 4.3).

MALAARIAVASTASED RAVIMID

Artemeeter/lumefantriin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA-t ja

 

eeldatakse, et REZOLSTA

artemeeterit/lumefantriini võib

 

suurendab lumefantriini

kasutada ilma annuseid

 

plasmakontsentratsioone.

kohandamata; siiski tuleb

 

(CYP3A inhibeerimine).

lumefantriini ekspositsiooni

 

 

suurenemise tõttu

 

 

kombinatsiooni kasutada

 

 

ettevaatlikult.

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID

 

Rifampitsiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Rifampitsiini ja REZOLSTA

 

eeldatakse, et rifampiin vähendab

kombinatsioon on

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

(CYP3A indutseerimine)

 

Rifabutiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA ja rifabutiini ning

Rifapentiin

eeldatakse, et need

rifapentiini koosmanustamist ei

 

mükobakterivastased ravimid

soovitata. Kui kombinatsioon on

 

vähendavad darunaviiri ja/või

vajalik, on rifabutiini soovitatav

 

kobitsistaadi

annus 150 mg 3 korda nädalas

 

plasmakontsentratsioone.

kindlatel päevadel (näteks

 

(CYP3A indutseerimine)

esmaspäev-kolmapäev-reede).

 

 

On vajalik sagedasem jälgimine

 

 

rifabutiiniga seotud

 

 

kõrvaltoimete, sealhulgas

 

 

neutropeenia ja uveiidi, suhtes

 

 

eeldatava rifabutiini

 

 

ekspositsiooni suurenemise tõttu.

 

 

Rifabutiini annuse edasist

 

 

vähendamist ei ole uuritud. Tuleb

 

 

meeles pidada, et kaks korda

 

 

nädalas manustatav 150 mg

 

 

annus ei pruugi tagada

 

 

optimaalset ekspositsiooni

 

 

rifabutiinile, viies sellega

 

 

rifamütsiiniresistentsuse

 

 

tekkimise ja ravi ebaõnnestumise

 

 

riskile. HIV-iga nakatunud

 

 

patsientidele sobiva

 

 

tuberkuloosiravi tagamiseks tuleb

 

 

lähtuda kohalikest juhistest.

 

 

Ritonaviiriga võimendatud

 

 

darunaviiri puhul kehtib teine

 

 

soovitus. Lisateavet vaadake

 

 

darunaviiri ravimi omaduste

 

 

kokkuvõttest.

KASVAJAVASTASED RAVIMID

 

 

Dasatiniib

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Nende ravimite

Nilotiniib

eeldatakse, et REZOLSTA

kontsentratsioonid võivad

Vinblastiin

suurendab nende kasvajavastaste

suureneda koosmanustamisel

Vinkristiin

ravimite plasmakontsentratsioone.

REZOLSTA-ga, mis põhjustab

 

(CYP3A inhibeerimine)

tavaliselt nende ravimitega

 

 

seotud kõrvaltoimete sagenemise

 

 

võimalust.

 

 

Nende kasvajavastaste ravimite

 

 

kombineerimisel REZOLSTA-ga

 

 

tuleb olla ettevaatlik.

Everoliimus

 

Everoliimuse ja REZOLSTA

 

 

samaaegset kasutamist ei

 

 

soovitata.

ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID

Perfenasiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Kliiniline jälgimine on soovitatav

Risperidoon

eeldatakse, et REZOLSTA

REZOLSTA manustamisel koos

Tioridasiin

suurendab nende neuroleptikumide

perfenasiini, risperidooni või

 

plasmakontsentratsioone.

tioridasiiniga. Nende

 

(CYP2D6 inhibeerimine)

neuroleptikumide puhul kaaluge

 

 

neuroleptikumi annuse

 

 

vähendamist koosmanustamisel

 

 

REZOLSTA-ga.

Lurasidoon

 

Lurasidooni, pimosiidi,

Pimosiid

 

kvetiapiini või sertindooli ja

Sertindool

 

REZOLSTA kombinatsioon on

Kvetiapiin

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

ß-BLOKAATORID

 

 

Karvedilool

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA koosmanustamisel

Metoprolool

eeldatakse, et REZOLSTA

nende beetablokaatoritega on

Timolool

suurendab nende beetablokaatorite

soovitatav kliiniline jälgimine ja

 

plasmakontsentratsioone.

tuleb kaaluda beetablokaatori

 

(CYP3A inhibeerimine)

väiksemaid annuseid.

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

 

Amlodipiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Ravi- ja kõrvaltoimete kliiniline

Diltiaseem

eeldatakse, et REZOLSTA

jälgimine on soovitatav nende

Felodipiin

suurendab nende kaltsiumikanali

ravimite manustamisel koos

Nikardipiin

blokaatorite

REZOLSTA-ga.

Nifedipiin

plasmakontsentratsioone.

 

Verapamiil

(CYP3A ja/või CYP2D6

 

 

inhibeerimine)

 

KORTIKOSTEROIDID

 

 

Peamiselt CYP3A poolt

Koostoimeid REZOLSTA ühegi

REZOLSTA ja CYP3A poolt

metaboliseeritavad

koostisainetega ei ole uuritud.

metaboliseeritavate

kortikosteroidid (sh

Samaaegsel manustamisel koos

kortikosteroidide (sh

beetametasoon, budesoniid,

flutikasoonpropionaat või teised

flutikasoon, mometasoon,

REZOLSTA'ga võib nende

inhaleeritavad kortikosteroidid)

prednisoon, triamtsinoloon)

ravimite plasmakontsentratsioon

samaaegne kasutamine võib

 

suureneda, põhjustades seerumi

suurendada kortikosteroidide

 

kortisoolisisalduse vähenemist.

süsteemsete toimete, sealhulgas

 

 

Cushingi sündroomi ja

 

 

neerupealiste supressiooni,

 

 

tekkeriski.

 

 

Samaaegne manustamine

 

 

CYP3A poolt metaboliseeritavate

 

 

kortikosteroididega ei ole

 

 

soovitatav, välja arvatud juhul,

 

 

kui võimalik kasu patsiendile

 

 

ületab ravimi kasutamisega

 

 

seotud riskid. Nende ravimite

 

 

kooskasutamise korral peab

 

 

patsiente jälgima

 

 

kortikosteroidide süsteemsete

 

 

toimete suhtes. Eriti pikaajalise

 

 

kasutamise puhul tuleb kaaluda

 

 

teiste kortikosteroidide

 

 

kasutamist, mille metabolism

 

 

sõltub vähem CYP3A-st, nagu

 

 

beklometasoon intranasaalseks ja

 

 

inhalatsioonidena kasutamiseks.

Deksametasoon (süsteemne)

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Süsteemset deksametasooni tuleb

 

eeldatakse, et (süsteemne)

kasutada ettevaatlikult

 

deksametasoon vähendab

kombinatsioonis REZOLSTA-ga.

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

(CYP3A indutseerimine)

 

ENDOTELIINIRETSEPTORI ANTAGONISTID

 

Bosentaan

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA ja bosentaani

 

eeldatakse, et bosentaan vähendab

samaaegne manustamine ei ole

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

soovitatav.

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

(CYP3A indutseerimine)

 

 

Eeldatakse, et REZOLSTA

 

 

suurendab bosentaani

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED

AINED

 

 

NS3-4A inhibiitorid

 

 

Elbasviir/grasopreviir

Teoreetiliste kaalutluste põhjal

REZOLSTA ja

 

võib REZOLSTA suurendada

elbasviiri/grasopreviiri

 

grasopreviiri ekspositsiooni

samaaegne kasutamine on

 

(CYP3A ja OATP1B

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

inhibeerimine).

 

Botsepreviir

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA-t ei soovitata

Telapreviir

eeldatakse, et need viirusvastased

manustada koos botsepreviiri või

 

ravimid vähendavad darunaviiri

telapreviiriga.

 

ja/või kobitsistaadi

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

REZOLSTA võib vähendada

 

 

nende viirusvastaste ravimite

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

Simepreviir

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA-t ei soovitata

 

eeldatakse, et REZOLSTA

manustada koos simepreviiriga.

 

suurendab simepreviiri

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

Simepreviir võib suurendada

 

 

darunaviiri ja/või kobitsistaadi

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID

 

Atorvastatiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

HMG-CoA reduktaasi

Fluvastatiin

eeldatakse, et REZOLSTA

inhibiitorite ja REZOLSTA

Pitavastatiin

suurendab nende HMG-CoA

samaaegne kasutamine võib

Pravastatiin

reduktaasi inhibiitorite

suurendada lipiide vähendava

Rosuvastatiin

plasmakontsentratsioone.

ravimi plasmakontsentratsioone,

 

(CYP3A inhibeerimine ja/või

mis võib põhjustada

 

transport)

kõrvaltoimeid nagu müopaatia.

 

 

Kui HMG-CoA reduktaasi

 

 

inhibiitorite ja REZOLSTA

 

 

koosmanustamine on soovitav,

 

 

soovitatakse alustada väikseimast

 

 

annusest ja suurendada annust

 

 

soovitud kliinilise toime

 

 

saavutamiseni, samal ajal ohutust

 

 

jälgides.

Lovastatiin

 

REZOLSTA samaaegne

Simvastatiin

 

kasutamine koos lovastatiini ja

 

 

simvastatiiniga on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

H2-RETSEPTORI ANTAGONISTID

Tsimetidiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel ei

REZOLSTA-t võib manustada

Famotidiin

ole toimemehhanismiga seotud

koos H2-retseptorite

Nisatidiin

koostoimeid oodata

antagonistidega ilma annuseid

Ranitidiin

 

 

kohandamata.

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

 

Tsüklosporiin

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Koosmanustamise korral tuleb

Siroliimus

eeldatakse, et REZOLSTA

jälgida immunosupressandi

Takroliimus

suurendab nende

terapeutilist sisaldust.

 

 

immunosupressantide

 

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

Everoliimus

 

 

Everoliimuse ja REZOLSTA

 

 

 

 

samaaegset kasutamist ei

 

 

 

 

soovitata.

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID

 

Salmeterool

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Salmeterooli ja REZOLSTA

 

 

eeldatakse, et REZOLSTA

samaaegset kasutamist ei

 

 

suurendab salmeterooli

soovitata. Kombinatsioon võib

 

 

plasmakontsentratsioone.

põhjustada salmeterooli

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

kardiovaskulaarsete

 

 

 

 

kõrvaltoimete, sealhulgas QT

 

 

 

 

pikenemise, palpitatsioonide ja

 

 

 

 

siinustahhükardia, suurenenud

 

 

 

 

riski.

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI

 

Buprenorfiin/naloksoon

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Buprenorfiini annuse

 

 

eeldatakse, et REZOLSTA võib

kohandamine ei pruugi olla

 

 

muuta buprenorfiini ja/või

vajalik manustamisel koos

 

 

norbuprenorfiini

REZOLSTA-ga, kuid soovitatav

 

 

plasmakontsentratsioone.

on opiaadi toksilisuse nähtude

 

 

 

 

hoolikas kliiniline jälgimine.

Metadoon

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Metadooni annuse kohandamine

 

 

eeldatakse, et REZOLSTA võib

ei ole vajalik alustades

 

 

suurendada metadooni

manustamist koos REZOLSTA-

 

 

plasmakontsentratsioone.

ga. Kliiniline jälgimine on

 

 

Manustamisel koos ritonaviiriga

soovitatav, kuna mõnel patsiendil

 

 

võib olla vajalik säilitusravi

 

 

võimendatud darunaviiriga

kohandamine.

 

 

täheldati metadooni

 

 

 

plasmakontsentratsiooni väikest

 

 

 

vähenemist. Lisateavet vaadake

 

 

 

darunaviiri ravimi omaduste

 

 

 

kokkuvõttest.

 

Fentanüül

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Kliiniline jälgimine on soovitatav

Oksükodoon

eeldatakse, et REZOLSTA võib

REZOLSTA manustamisel koos

Tramadool

suurendada valuvaigistite

nende valuvaigistitega.

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

 

(CYP2D6 ja/või CYP3A

 

 

 

inhibeerimine).

 

ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID

 

Etinüülöstradiool

 

Teoreetiliste kaalutluste alusel

 

REZOLSTA kasutamise kohta

Noretindroon

 

eeldatakse, et REZOLSTA võib

 

koos suukaudsete

 

 

muuta etinüülöstradiooli ja/või

 

kontratseptiividega ei saa

 

 

noretindrooni

 

annustamissoovitusi anda. Tuleb

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

kaaluda alternatiivseid

 

 

(CYP3A inhibeerimine,

 

kontratseptsiooni meetodeid.

 

 

UGT/SULT indutseerimine).

 

 

FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID

Erektsioonihäire raviks

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Erektsioonihäire raviks

Sildenafiil

eeldatakse, et REZOLSTA

kasutatavate PDE-5 inhibiitorite

Tadalafiil

suurendab nende PDE-5

samaaegne kasutamine

Vardenafiil

inhibiitorite

REZOLSTA-ga peab toimuma

 

plasmakontsentratsioone. (CYP3A

ettevaatlikult. Kui on näidustatud

 

inhibeerimine)

REZOLSTA samaaegne

 

 

kasutamine sildenafiili,

 

 

vardenafiili või tadalafiiliga,

 

 

soovitatakse sildenafiili

 

 

üksikannust, mis ei ületa 25 mg

 

 

48 tunni jooksul, vardenafiili

 

 

üksikannust, mis ei ületa 2,5 mg

 

 

72 tunni jooksul või tadalafiili

 

 

ükaikannust, mis ei ületa 10 mg

 

 

72 tunni jooksul.

Avanafiil

 

Avanafiili ja REZOLSTA

 

 

kombinatsioon on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pulmonaalse arteriaalse

Teoreetiliste kaalutluste alusel

Sildenafiili ohutu ja efektiivne

hüpertensiooni raviks

eeldatakse, et REZOLSTA

annus pulmonaalse arteriaalse

Sildenafiil

suurendab nende PDE-5

hüpertensiooni raviks

Tadalafiil

inhibiitorite

koosmanustamisel REZOLSTA-

 

plasmakontsentratsioone. (CYP3A

ga ei ole kindlaks määratud.

 

inhibeerimine)

Esineb suurenenud võimalus

 

 

sildenafiiliga seotud

 

 

kõrvaltoimete (sealhulgas

 

 

nägemishäirete, hüpotensiooni,

 

 

pikenenud erektsiooni ja

 

 

sünkoobi) tekkeks. Seetõttu on

 

 

REZOLSTA ja sildenafiili, kui

 

 

seda kasutatakse pulmonaalse

 

 

arteriaalse hüpertensiooni raviks,

 

 

koosmanustamine

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

 

Pulmonaalse arteriaalse

 

 

hüpertensiooni raviks tadalafiili

 

 

koosmanustamist REZOLSTA-

 

 

ga ei soovitata.

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

 

Dekslansoprasool

Teoreetiliste kaalutluste alusel ei

REZOLSTA-t võib manustada

Esomeprasool

ole toimemehhanismiga seotud

koos prootonpumba

Lansoprasool

koostoimeid oodata

inhibiitoritega ilma annuseid

Omeprasool

 

kohandamata.

Pantoprasool

 

 

Rabeprasool

 

 

RAHUSTID/UINUTID

 

 

Buspiroon

Teoreetiliste kaalutluste alusel

REZOLSTA koosmanustamisel

Klorasepaat

eeldatakse, et REZOLSTA

nende rahustite/uinutitega on

Diasepaam

suurendab nende rahustite/uinutite

soovitatav kliiniline jälgimine ja

Estasolaam

plasmakontsentratsioone.

tuleb kaaluda rahustite/uinutite

Flurasepaam

(CYP3A inhibeerimine)

väiksemaid annuseid.

Midasolaam (parenteraalne)

 

REZOLSTA ja parenteraalse

Zolpideem

 

 

 

midasolaami koosmanustamisel

 

 

tuleb olla ettevaatlik.

 

 

Kui REZOLSTA-t manustatakse

 

 

koos parenteraalse

 

 

midasolaamiga, tuleb seda teha

 

 

intensiivravi osakonnas või

 

 

sarnases keskkonnas, mis tagab

 

 

täpse kliinilise jälgimise ja

 

 

sobiva meditsiinilise ravi

 

 

hingamise pärssimise ja/või

 

 

pikenenud sedatsiooni korral.

 

 

Tuleb kaaluda midasolaami

 

 

annuse kohandamist, eriti kui

 

 

midasolaami manustatakse üle

 

 

ühe annuse.

Midasolaam (suukaudne)

 

Suukaudse midasolaami või

Triasolaam

 

triasolaami ja REZOLSTA

 

 

koosmanustamine on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Darunaviiri või kobitsistaadi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

REZOLSTA-t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir või kobitsistaat erituvad rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning suurtes kontsentratsioonides (1000 mg/kg/ööpäevas) ka toksilisust. Loomkatsed on näidanud, et kobitsistaat eritub piima. Võimaliku HIV nakkuse ülekandumise ja kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks mingil tingimusel REZOLSTA-ravi ajal last rinnaga.

Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri või kobitsistaadi mõjust inimeste viljakusele. Puudus mõju loomade paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3). Loomkatsete alusel ei eeldata, et REZOLSTA-l oleks toime paaritumisele või viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

REZOLSTA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on mõnel patsiendil teatatud pearinglusest ravi ajal skeemidega, mis sisaldavad darunaviiri koos kobitsistaadiga, ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

REZOLSTA üldine ohutusprofiil põhineb kas kobitsistaadi või ritonaviiriga võimendatud darunaviiri ja kobitsistaadi kliiniliste uuringute olemasolevatel andmetel ning darunaviiri/ritonaviiri turuletulekujärgsetel andmetel. Paljudel juhtudel ei ole selge, kas registreeritud kõrvaltoimed on seotud darunaviiri, ritonaviiri, kobitsistaadi, HIV raviks kasutatavate laia valiku erinevate ravimitega või on see tingitud haigusprotsessist.

Et REZOLSTA sisaldab darunaviiri ja kobitsistaati, võib oodata kummagi individuaalse ühendiga seotud kõrvaltoimeid.

III faasi kliinilises uuringus GS-US-216-130 darunaviiri/kobitsistaadiga (N = 313 varem mitteravitud ja varem ravitud osalejat) esines vähemalt üks kõrvaltoime 66,5% osalejatest. Keskmine ravi kestus oli 58,4 nädalat. Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (28%), iiveldus (23%) ja lööve (16%). Rasked kõrvaltoimed olid suhkurtõbi, (ravimi)ülitundlikkus, immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom, lööve ja oksendamine. Kõik need rasked kõrvaltoimed tekkisid ühel (0,3%) osalejal, välja arvatud lööve, mis tekkis kahel (0,6%) osalejal.

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 2613 varem ravitud osalejat, kes alustasid ravi darunaviiri/ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul teatas 51,3% osalejatest vähemalt ühest kõrvaltoimest. Keskmine ravi kestus osalejatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena, olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad rasked kõrvaltoimed on äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsis oli ohutusprofiil darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud osalejatel sarnane darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg ohutusprofiilile kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud osalejatele, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud osalejatel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsis ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem retroviirusvastast ravi mittesaanud osalejatel, kelle darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg ööpäevas ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klassi ja esinemissageduse kategooria alusel. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Darunaviiri/kobitsistaadi kõrvaltoimed täiskasvanud patsientidel

MedDRA organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

 

Immuunsüsteemi häired

 

sage

ülitundlikkus (ravimi suhtes)

aeg-ajalt

immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

sage

anoreksia, suhkurtõbi, hüpokolesteroleemia,

 

hüpertriglütserideemia, hüperlipideemia

Psühhiaatrilised häired

 

sage

ebatavalised unenäod

Närvisüsteemi häired

 

väga sage

peavalu

Seedetrakti häired

väga sage

kõhulahtisus, iiveldus

sage

oksendamine, kõhuvalu, kõhu paisumine,

 

düspepsia, kõhupuhitus, kõhunäärmeensüümide

 

sisalduse suurenemine

aeg-ajalt

äge pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

 

sage

maksaensüümide sisalduse suurenemine

aeg-ajalt

hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

väga sage

lööve (sealhulgas makuloosne,

 

makulopapuloosne, papuloosne, erütematoosne,

 

sügelev lööve, generaliseerunud lööve ja

 

allergiline dermatiit)

sage

angioödeem, sügelus, urtikaaria

harv

eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega kulgev

 

reaktsioon ravimile (DRESS-sündroom)*,

 

Stevensi-Johnsoni sündroom*

sagedus teadmata

toksiline epidermaalne nekrolüüs*, äge

 

generaliseerunud eksantematoosne pustuloos*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

sage

müalgia

aeg-ajalt

osteonekroos*

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

aeg-ajalt

günekomastia*

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

sage

väsimus

aeg-ajalt

asteenia

Uuringud

 

sage

suurenenud kreatiniinisisaldus veres

*neid kõrvaltoimeid ei ole darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes registreeritud, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende tekkimist võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

Kliinilistes uuringutes darunaviiri/ritonaviiri ja darunaviiri/kobitsistaadiga oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel (vt lõik 4.4). Ühe rühmaga uuringus, milles manustati darunaviiri 800 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis kobitsistaadiga 150 mg üks kord ööpäevas ning muude retroviirusvastaste ravimitega, katkestas 2,2% patsientidest ravi lööbe tõttu.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

HIV proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt üldiselt tunnustatud riskiteguritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

On olnud teateid spontaansest verejooksust retroviirusvastaseid proteaasi inhibiitoreid kasutavate hemofiiliat põdevate patsientide puhul (vt lõik 4.4).

Hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemine

On näidatud, et kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini renaalse tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Kobitsistaadi inhibeerivast toimest põhjustatud seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine ei ületa tavaliselt 0,4 mg/dl.

Kobitsistaadi mõju seerumi kreatiniinile uuriti I faasi uuringus normaalse neerutalitlusega (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) ja kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR: 50…79 ml/min, n = 18)

osalejatel. Cockcroft-Gaulti meetodil arvutatud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse muutust (eGFRCG) võrreldes esialgsega täheldati 7 päeva jooksul pärast ravi alustamist 150 mg kobitsistaadiga normaalse neerutalitlusega (–9,9 ±13,1 ml/min) ja kerge kuni mõõduka neerukahjustusega

(−11,9 ±7,0 ml/min) osalejatel. Need eGFRCG vähenemised olid pöörduvad pärast ravi katkestamist kobitsistaadiga ega mõjutanud tegelikku glomerulaarfiltratsiooni kiirust, mida määrati indikaatorravim ioheksooli kliirensi abil.

III faasi ühe rühmaga uuringus (GS-US-216-130) täheldati eGFRCG muutust 2. nädalal ja see jäi stabiilseks kuni 48. nädalani. Keskmine eGFRCG muutus võrreldes esialgsega oli -9,6 ml/min 2. nädalal ja –9,6 ml/min 48. nädalal.

Lisateavet vaadake kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Lapsed

REZOLSTA ohutus ja efektiivsus 3...17-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Muud patsientide erirühmad

B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid

REZOLSTA kasutamise kohta kaasuva B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel on andmed piiratud. Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli B- või C-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kogemused REZOLSTA või darunaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooni ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri

suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga ilma, et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

REZOLSTA üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. REZOLSTA üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kui on näidustatud, võib imendumata toimeaine eemaldamiseks esile kutsuda oksendamise.

Imendumata toimeainet aitab organismist eemaldada ka aktiivsöe manustamine. Kuna darunaviir ja kobitsistaat seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeainete organismist eemaldamisel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR14

REZOLSTA on retroviirusvastase ravimi darunaviiri ja farmakokineetilise tugevdaja kobitsistaadi fikseeritud annusega kombinatsioon.

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (KD 4,5 x 10-12M). Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise.

Kobitsistaat on toimemehhanismipõhine CYP3A alaperekonna P450 tsütokroomide inhibiitor. CYP3A vahendatud metabolismi inhibeerimine kobitsistaadi poolt suurendab CYP3A substraatide, nagu darunaviiri, süsteemset ekspositsiooni, kui biosaadavus on piiratud ja poolväärtusaeg lühenenud CYP3A-sõltuva metabolismi tõttu.

Viirusvastane toime in vitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC50 väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5 nM (0,7 kuni 5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC50 väärtused jäävad vahemikku < 0,1 kuni 4,3 nM.

Need EC50 väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM.

Kobitsistaadil ei ole märgatavat viirusvastast toimet HIV-1-le ja see ei antagoniseeri darunaviiri viirusvastast toimet.

Resistentsus

Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4 aminohappe asendust. Selekteerimiseksperimendis tekkinud viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes ei olnud võimalik seletada nende proteaasi mutatsioonide tekkimisega.

REZOLSTA resistentsuse profiili juhib darunaviir. Viirusvastase aktiivsuse puudumise tõttu ei selekteeri kobitsistaat ühtki HIV resistentsuse mutatsiooni. REZOLSTA resistentsuse profiili toetavad kaks III faasi uuringut, mis viidi läbi darunaviiri/ritonaviiriga varem mitteravitud (ARTEMIS) ja

varem ravitud (ODIN) patsientidel ning uuringu GS-US-216-130 48 nädala andmete analüüs varem mitteravitud ja varem ravitud patsientidel.

Resistentse HIV-1 viiruse tekkimise madalat taset täheldati RVR-i varem mittesaanud patsientidel, keda raviti esmakordselt REZOLSTA-ga või darunaviiri/ritonaviiriga annuses 800/100 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis muu RVR-iga ja RVR-i varem saanud patsientidel, kellel ei esinenud ühtki darunaviiri RAM-i ja kes said REZOLSTA-t või darunaviiri/ritonaviiri annuses 800/100 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis muu RVR-iga. Allolev tabel näitab HIV-1 proteaasi mutatsioonide tekkimist ja tundlikkuse kaotust HIV PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul uuringute GS- US-216-130, ARTEMIS ja ODIN tulemusnäitaja saavutamisel.

 

GS-US-216-130a

ARTEMISb

ODINb

 

Varem

Varem ravitud

Varem

Varem ravitud

Varem ravitud

 

mitteravitud

patsiendid,

mitteravitud

patsiendid,

patsiendid,

 

patsiendid,

darunaviir/kobitsistaat

patsiendid,

darunaviir/ritonaviir

darunaviir/ritonaviir

 

darunaviir/kobitsis

800/150 mg

darunaviir/ritonavi

800/100 mg

600/100 mg

 

taat 800/150 mg

üks kord ööpäevas

ir 800/100 mg

üks kord ööpäevas

kaks korda ööpäevas

 

üks kord ööpäevas

N = 18

üks kord ööpäevas

N = 294

N = 296

 

N = 295

 

N = 343

 

 

Viroloogilise ebaõnnestumisega osalejate arv ja genotüübi andmed mutatsioonidec tekkimise kohta tulemusnäitaja saavutamisel, n/N

Primaarsed

0/43

1/60

0/42

(peamised

 

 

 

 

 

PI

 

 

 

 

 

mutatsiooni

 

 

 

 

 

d

 

 

 

 

 

PI RAM-id

4/43

7/60

4/42

Viroloogilise ebaõnnestumisega osalejate arv ja genotüübi andmed, mis näitavad tundlikkuse kaotust PI-dele tulemusnäitaja saavutamisel võrreldes uuringu algusegad, n/N

HIV PI

 

 

 

 

 

darunaviir

0/39

1/58

0/41

amprenaviir

0/39

1/58

0/40

atasanaviir

0/39

2/56

0/40

indinaviir

0/39

2/57

0/40

lopinaviir

0/39

1/58

0/40

sakvinaviir

0/39

0/56

0/40

tipranaviir

0/39

0/58

0/41

a

Resistentsuskatseteks valitud viroloogilised ebaõnnestumised määratleti järgmiselt: varasema supressioonita: HIV-1 RNA < 1 log10

 

 

vähenemine võrreldes esialgsega ja ≥ 50 koopiat/ml 8. nädalal, kinnitatud järgmisel visiidil; tagasilöögina: HIV-1 RNA

 

< 50 koopiat/ml, seejärel kinnitatud HIV-1 RNA kuni ≥ 400 koopiat/ml või kinnitatud > 1 log10 HIV-1 RNA suurenemine madalaimast

 

väärtusest; katkestamised HIV-1 RNA-ga ≥ 400 koopiat/ml viimasel visiidil

bViroloogilised ebaõnnestumised TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritmi alusel (HIV-1 RNA > 50 koopiat/ml)

cIAS-USA loendid

dUuringus GS-US-216-130 ei olnud algne fenotüüp saadaval

Ristuv resistentsus

Uuringu GS-US-216-130 viroloogilistes ebaõnnestumistes ei täheldatud ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega. Vaadake eelnevast tabelist teavet uuringute ARTEMIS ja ODIN kohta.

Kliinilised tulemused

REZOLSTA retroviirusvastast toimet põhjustab darunaviiri komponent. Kobitsistaadi kui darunaviiri farmakokineetilise tugevdaja aktiivsust on näidatud farmakokineetilistes uuringutes. Nendes farmakokineetilistes uuringutes oli 150 mg kobitsistaadiga tugevdatud 800 mg darunaviiri ekspositsioon samasugune kui tugevdamisel 100 mg ritonaviiriga. Darunaviir REZOLSTA komponendina on bioekvivalentne 800 mg darunaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas eraldi manustatutena (vt lõik 5.2).

Üks kord ööpäevas manustatava REZOLSTA efektiivsuse tõendid põhinevad RVR-i mittesaanud patsientidel ja RVR-i saanud patsientidel läbiviidud uuringu GS-US-216-130 48. nädala andmetel ja kahel III faasi uuringul ARTEMIS ja ODIN 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiriga üks kord ööpäevas vastavalt RVR-i mittesaanud patsientidel ja RVR-i saanud patsientidel.

REZOLSTA täiskasvanutel sooritatud kliiniliste uuringute kirjeldus

800 mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsus koos 150 mg üks kord ööpäevas manustatava kobitsistaadiga varem RVR-i mittesaanud ja RVR-i saanud patsientidel

GS-US-216-130 on ühe uuringurühmaga avatud III faasi uuring, mis hindab darunaviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust 313 HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendil (295 varem mitteravitud ja 18 varem ravitud). Need patsiendid said darunaviiri 800 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis kobitsistaadiga 150 mg üks kord ööpäevas koos uurija poolt valitud optimeeritud taustraviskeemiga, mis koosnes 2 aktiivsest NRTI-st.

HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes sellesse uuringusse sobisid, esines sõelumisel genotüüp, mis ei näidanud darunaviiri RAM-e ja plasma HIV-1 RNA ≥ 1000 koopiat/ml. Allolev tabel näitab uuringu

GS-US-216-130 48. nädala analüüsidest pärinevaid efektiivsusandmeid:

 

 

GS-US-216-130

 

 

Varem mitteravitud

Varem ravitud

Kõik uuringus osalejad,

 

patsiendid,

patsiendid,

darunaviir/kobitsistaat

Tulemused 48. nädalal

darunaviir/kobitsistaat

darunaviir/kobitsistaat

800/150 mg üks kord

800/150 mg üks kord

800/150 mg üks kord

ööpäevas + OBR

 

 

ööpäevas + OBR

ööpäevas + OBR

N = 313

 

N = 295

N = 18

 

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

keskmine HIV-1 RNA log

–3,01

–2,39

–2,97

muutus võrreldes algsega

 

 

 

(log10 koopiat/ml)

 

 

 

CD4+ rakkude arvu keskmine

+174

+102

+170

muutus võrreldes algsegab

 

 

 

aArvutused vastavalt TLOVR algoritmile

bViimaste vaatlusandmete ülekandmine

Darunaviiri/ritonaviiri täiskasvanutel sooritatud kliiniliste uuringute kirjeldus

800 mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsus koos 100 mg üks kord ööpäevas manustatava ritonaviiriga varem RVR-i mittesaanud patsientidel

800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri/ritonaviiri efektiivsuse tõendid põhinevad randomiseeritud kontrollitud avatud III faasi uuringu ARTEMIS 192. nädala andmetel varem retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Uuringus võrreldi 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas 800/200 mg lopinaviiri/ritonaviiriga ööpäevas (manustatuna kaks korda ööpäevas või üks kord ööpäevas). mõlemas rühmas kasutati fikseeritud taustraviskeemi, mis koosnes tenofoviirdisoproksiilfumaraadist 300 mg üks kord ööpäevas ja emtritsitabiinist 200 mg üks kord ööpäevas.

Allolev tabel näitab uuringu ARTEMIS 48. nädala ja 96. nädala analüüsidest pärinevaid efektiivsusandmeid:

ARTEMIS

 

 

48. nädala

 

 

96. nädalb

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulemused

darunaviir/

lopinaviir/

Ravi

darunaviir/

lopinaviir/

Ravi erinevus

 

ritonaviir

ritonaviir

erinevus

ritonaviir

ritonaviir

(95%

 

800/100 mg

800/200 mg

(95%

800/100 mg

800/200 mg

erinevuse

 

üks kord

ööpäevas

erinevuse

üks kord

ööpäevas

usaldusinterva

 

ööpäevas

N = 346

usaldusinte

ööpäevas

N = 346

ll)

 

N = 343

 

rvall)

N = 343

 

 

HIV-1 RNA

83,7%

78,3%

5,3%

79,0%

70,8%

8,2%

<50 koopiat/mlc

(287)

(271)

(–0,5;

(271)

(245)

(1,7; 14,7)d

Kõik patsiendid

 

 

11,2)d

 

 

 

Ravieelse

85,8%

84,5%

1,3%

80,5%

75,2%

5,3%

HIV-RNA-ga

(194/226)

(191/226)

(–5,2; 7,9)d

(182/226)

(170/226)

(–2,3; 13,0)d

< 100 000

 

 

 

 

 

 

Ravieelse

79,5%

66,7%

12,8%

76,1%

62,5%

13,6%

HIV-RNA-ga

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)d

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)d

≥ 100 000

 

 

 

 

 

 

Ravieelse

79,4%

70,3%

9,2%

78,7%

64,9%

13,9%

CD4+

(112/141)

(104/148)

(–0,8;

(111/141)

(96/148)

(3,5; 24,2)d

rakkude

 

 

19,2)d

 

 

 

arvuga < 200

 

 

 

 

 

 

Ravieelse

86,6%

84,3%

2,3%

79,2%

75,3%

4,0%

CD4+

(175/202)

(167/198)

(–4,6; 9,2)d

(160/202)

(149/198)

(–4,3; 12,2)d

rakkude

 

 

 

 

 

 

arvuga ≥ 200

 

 

 

 

 

 

CD4+ rakkude

+137

+141

 

+171

+188

 

arvu muutuse

 

 

 

 

 

 

mediaan

 

 

 

 

 

 

võrreldes

 

 

 

 

 

 

ravieelsega (x

 

 

 

 

 

 

106/l)e

 

 

 

 

 

 

aAndmed põhinevad 48. nädala analüüsidel

bAndmed põhinevad 96. nädala analüüsidel

cArvutused vastavalt TLOVR algoritmile

d% vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel

eMittelõpetajad arvestatakse kui ebaõnnestumised: patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt, arvestati muutusega 0.

Darunaviiri/ritonaviiri ravi viroloogilise vastuse mittehalvemust, mis määratleti kui patsientide protsent, kelle plasma HIV-1 RNA sisaldus oli < 50 koopiat/ml, näidati (eelnevalt määratletud 12% mittehalvemuse piirväärtusega) nii ravikavatsusliku (ITT) kui protokollikohase (OP) populatsiooni puhul 48. nädala analüüsis. Need tulemused kinnitati uuringu ARTEMIS andmete analüüsil 96. ravinädalal. Tulemused püsisid kuni uuringu ARTEMIS 192. ravinädalani.

800 mg üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri efektiivsus koos 100 mg üks kord ööpäevas manustatava ritonaviiriga varem RVR-i saanud patsientidel

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviir/ritonaviir 600/100 mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse testimine sõelumisel ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning sõelumisel oli HIV-1 RNA > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüs põhineb 48 ravinädalal (vt allolev tabel). Mõlemas ravirühmas kasutati optimeeritud taustraviskeemi (OBR) ≥ 2 NRTI-d.

ODIN

 

 

48. nädal

 

Tulemused

darunaviir/ritonaviir

darunaviir/ritonaviir

Ravi erinevus

 

800/100 mg üks kord

600/100 mg kaks

(95% erinevuse

 

ööpäevas + OBR

korda ööpäevas +

usaldusintervall)

 

N = 294

OBR

 

 

 

N = 296

 

HIV-1 RNA <50 koopiat/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (–6,1; 8,5)b

Ravieelse HIV-1 RNA-ga

 

 

 

(koopiat/ml)

 

 

 

< 100 000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (–3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

–15,7% (–39,2; 7,7)

Ravieelse CD4+ rakkude

 

 

 

arvuga (x 106/l)

 

 

 

≥ 100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (–5,1; 10,3)

< 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

–3,4% (–24,5; 17,8)

HIV-1 klaadiga

 

 

 

Tüüp B

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

6,1% (–3,4; 15,6)

Tüüp AE

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

–0,7% (–14,0, 12,6)

Tüüp C

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

–6,1% (–2,6, 13,7)

Muuc

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

–28,2% (–51,0, –5,3)

keskmine CD4+ rakkude arvu

+108

+112

–5d (–25; 16)

muutus võrreldes ravieelsega

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

aArvutused vastavalt TLOVR algoritmile

b% vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel

cKlaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX

dKeskmiste erinevus

eViimaste vaatlusandmete ülekandmine

48.nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviir/ritonaviir 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus halvem (eelnevalt defineeritud 12% mittehalvemuse piirväärtusega) kui darunaviir/ritonaviir 600/100 mg kaks korda ööpäevas puhul nii ITT kui OP populatsioonis.

REZOLSTA-t ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb üks või mitu darunaviiri resistentsusega seotud mutatsiooni (DRV-RAM-i) või kelle plasma HIV-1 RNA tase on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv < 100 rakku x 106/l (vt lõik 4.2 ja 4.4). Andmed patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama REZOLSTA-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta HIV-1 infektsiooni ravi puhul.

5.2Farmakokineetilised omadused

REZOLSTA ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas biosaadavuse uuringus näidati, et darunaviiri ekspositsioon on võrreldav tasakaaluseisundis ja täis kõhuga tervetel isikutel. REZOLSTA ja koos eraldi ravimitena manustatavate darunaviiri/kobitsistaadi 800/150 mg bioekvivalentsus tehti kindlaks täis ja tühja kõhuga tervetel isikutel.

Imendumine

Darunaviir

Eraldi manustatud darunaviiri 600 mg üksikannuse absoluutne suukaudne biosaadavus on umbes 37%.

Pärast REZOLSTA suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele imendus darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse kobitsistaadi juuresolekul tavaliselt 3

kuni 4,5 tunni jooksul. Pärast REZOLSTA suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele täheldati kobitsistaadi maksimaalseid plasmakontsentratsioone 2 kuni 5 tunni möödumisel manustamisest.

Koos toiduga manustamisel on darunaviiri suhteline ekspositsioon 1,7 korda suurem võrreldes ilma toiduta manustamisega. Seetõttu tuleb REZOLSTA tablette võtta koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta REZOLSTA ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviir

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma αl- happelise glükoproteiiniga.

Darunaviiri intravenoosse manustamise korral üksi oli tema jaotusmaht 88,1 ±59,0 l (keskmine ± SD), mis suurenes 131 ±49,9 l-ni (keskmine ± SD) koosmanustamisel 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Kobitsistaat

Kobitsistaat on 97 kuni 98% ulatuses seotud inimese plasmavalkudega ja keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe on umbes 2.

Biotransformatsioon

Darunaviir

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist moodustas suurema osa plasma radioaktiivsusest toimeaine muutumatul kujul. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu.

Kobitsistaat

Kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A (peamine) ja CYP2D6 (teisene) vahendatud oksüdatsiooni teel ning glükuronidatsiooni ei toimu. Pärast 14C-kobitsistaadi suukaudset manustamist moodustas muutumatu kobitsistaat 99% plasmas ringlevast radioaktiivsusest. Uriinis ja roojas on metaboliitide sisaldus väike ja see ei soodusta kobitsistaadi CYP3A-d inhibeerivat toimet.

Eritumine

Darunaviir

Pärast 400/100 mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli umbes 15 tundi.

Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga 5,9 l/h.

Kobitsistaat

Pärast 14C-kobitsistaadi suukaudset manustamist eritus rooja ja uriiniga vastavalt 86% ja 8,2% annusest. Kobitsistaadi keskmine terminaalne plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 3…4 tundi pärast REZOLSTA manustamist.

Patsientide erirühmad

Lapsed

REZOLSTA farmakokineetikat ei ole lastel uuritud.

Eakad Darunaviir

Selles populatsioonis on andmed piiratud. Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (n = 12, vanus ≥ 65 aastat) (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Kobitsistaat

Eakatel (65 aastat ja vanemad) ei ole kobitsistaadi farmakokineetikat täielikult hinnatud.

Sugu Darunaviir

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Kobitsistaat

Kobitsistaadi farmakokineetikas ei ole täheldatud soost tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustus

REZOLSTA-t ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud.

Darunaviir

14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kobitsistaat

Teostati uuring kobitsistaadi farmakokineetika uurimiseks HIV-1 infektsioonita patsientidel, kellel oli raske neerukahjustus (hinnanguline kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min). Kooskõlas kobitsistaadi väikese renaalse kliirensiga ei täheldatud raske neerukahjustusega ja tervete patsientide võrdluses olulisi erinevusi kobitsistaadi farmakokineetikas.

Maksakahjustus

REZOLSTA-t ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud.

Darunaviir

Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Korduvannustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Child- Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksakahjustusega osalejatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsioonid olid sarnased tervete osalejate vastavate näitajatega. Sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) suurem. Selle suurenemise kliiniline tähtsus ei ole teada ja seetõttu tuleb darunaviiri/ritonaviiri kasutada ettevaatusega Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Kobitsistaat

Kobitsistaat metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Teostati uuring kobitsistaadi farmakokineetika uurimiseks HIV-1 infektsioonita patsientidel, kellel oli mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B). Mõõduka maksakahjustusega ja tervete isikute võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kobitsistaadi farmakokineetikas. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole REZOLSTA annust vaja kohandada. Raske maksakahjustuse (Child-Pugh’ klass C) mõju kobitsistaadi farmakokineetikale ei ole uuritud.

Kaasuv B- ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Kliinilistes uuringutes ei olnud piisavalt farmakokineetilisi andmeid, et kindlaks teha B- ja/või C- hepatiidi viirusinfektsiooni mõju darunaviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikale (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Darunaviir

Toksilisuse loomkatsed plasmakontsentratsioonidega, mis ulatusid kuni kliiniliste plasmakontsentratsioonide tasemeteni on läbi viidud ainult darunaviiriga hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel.

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel ilmnesid darunaviirravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud vähenemist koos aktiveeritud osalise tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes(follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütiega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks plasmakontsentratsioonide juures, mis olid samaväärsed kliinilise plasmakontsentratsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskehade ja munaraku pesastumiste arvud.

Muus osas ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC -0,5 korda) kui inimestel kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel. Samade annusetasemete juures ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Plasmakontsentratsioonid olid madalamad kui inimestel soovitatud kliinilise annuse kasutamisel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist enne võõrutamist ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines ehmatusvastus laktatsiooni 15. päeval ja poegade elulemus laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonile toimeainele emapiima kaudu ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23.–26. päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5.–11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Peale 23. elupäeva oli ekspositsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Suurenenud ekspositsioon oli tõenäoliselt vähemalt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23.–50. päeval, kusjuures ekspositsioon ja toksilisuse profiil olid võrreldavad täiskasvanud rottidel täheldatutega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi REZOLSTA-t alla 3-aastastel lastel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati hiirtel ja rottidel pärast suukaudset manustamist sondi kaudu kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isas- ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel täheldati kilpnäärme follikulaarseid adenoome. Ühegi teise hea- või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel

täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme kasvajad arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud tähtsusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suurimate testitud annuste korral oli ritonaviiriga koos manustatud darunaviiri süsteemne ekspositsioon (AUC alusel) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4- kuni 0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7- kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt plasmakontsentratsioonide juures, mis võrdusid inimese plasmakontsentratsiooniga või olid sellest väiksemad, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroos) ja rottidel (krooniline progresseeruv nefropaatia).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline in vitro ja in vivo testide seerias, kaasa arvatud bakterite pöördmutatsiooni (Ames’i) testis ja kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vivo mikrotuumade testis hiirtel.

Kobitsistaat

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide ja küülikute arengutoksilisuse uuringutes teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Rottidel tekkisid muutused loodete lülisamba ja rinnaku luustumises emasloomadele märkimisväärset toksilisust tekitavate annuste manustamisel.

Ex vivo uuringutes küülikutel ja in vivo uuringutes koertel täheldati, et inimesele soovitatavast 150 mg päevaannusest vähemalt 10 korda kõrgemat plasmakontsentratsiooni põhjustavate annuste puhul on kobitsistaadil nõrk QT-intervalli pikendamise potentsiaal ja see võib PR-intervalli veidi pikendada ja vähendada vasaku vatsakese funktsiooni.

Kobitsistaadiga läbi viidud pikaajaline kartsinogeensuse uuring rottidel näitas tumorigeenset potentsiaali sellele liigile, kuid inimeste seisukohast ei ole sellel tähtsust. Pikaajaline kartsinogeensuse uuring hiirtel ei näidanud kartsinogeenset potentsiaali.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tabletituum

Hüpromelloos

Kolloidne ränidioksiid

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Makrogool 3350

Titaandioksiid

Talk

Punane raudoksiid

Must raudoksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6 nädalat pärast pudeli esmakordset avamist.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge, suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab 30 tabletti, polüpropüleenist (PP) lastekindla korgi ja tihendava kattega.

Pakendis on üks pudel.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/967/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu