Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rivastigmine Hexal (rivastigmine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusRivastigmine Hexal
ATC koodN06DA03
Toimeainerivastigmine
TootjaHexal AG  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine HEXAL-i 1,5 mg kõvakapslid

Rivastigmine HEXAL-i 3 mg kõvakapslid

Rivastigmine HEXAL-i 4,5 mg kõvakapslid

Rivastigmine HEXAL-i 6 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5 mg rivastigmiinile. Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 3 mg rivastigmiinile. Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 4,5 mg rivastigmiinile. Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 6 mg rivastigmiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel

Beež kuni helekollane pulber kollase kaanekese ning kollase põhiosaga kapslis, mille põhiosale on punasega trükitud „RIV 1,5 mg“.

Beež kuni helekollane pulber oranži kaanekese ning oranži põhiosaga kapslis, mille põhiosale on punasega trükitud „RIV 3 mg“.

Beež kuni helekollane pulber punase kaanekese ning punase põhiosaga kapslis, mille põhiosale on valgega trükitud „RIV 4,5 mg“.

Beež kuni helekollane pulber punase kaanekese ning oranži põhiosaga kapslis, mille põhiosale on punasega trükitud „RIV 6 mg“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve tüüpi dementsuse sümptomaatiline ravi. Idiopaatilise Parkinsoni tõvega patsientidel kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on Alzheimeri tõve ning Parkinsoni tõvega seotud dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemus. Haigus tuleb diagnoosida vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Ravi rivastigmiiniga tuleks alustada vaid juhul, kui on olemas hooldaja, kes hakkab regulaarselt jälgima patsiendi ravimi võtmist.

Annustamine

Rivastigmiini manustatakse kaks korda päevas – hommiku- ja õhtusöögi ajal. Kapslid tuleb tervetena alla neelata.

Algannus

1,5 mg kaks korda päevas.

Annuse tiitrimine

Algannus on 1,5 mg kaks korda päevas. Kui vähemalt kahenädalase ravi puhul on see annus olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg-ni kaks korda päevas. Ka edasine annuse suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg-ni kaks korda päevas peab põhinema eelnenud annuse heal taluvusel ning seda tuleks kaaluda siis, kui eelmist annust on võetud vähemalt kaks nädalat.

Kui Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsiendil tekivad kõrvaltoimed (nt iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isukadu), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude (nt treemori) süvenemine, võivad need leevenduda, kui üks või enam annust vahele jätta. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleb päevaannust ajutiselt vähendada kuni eelmise hästitalutud annuseni või tuleb ravi katkestada.

Säilitusannus

Efektiivne annus on 3 kuni 6 mg kaks korda päevas. Saavutamaks parimat ravitulemust, peaksid patsiendid manustama suurimat hästi talutud annust. Soovituslik maksimaalne päevaannus on 6 mg kaks korda päevas.

Säilitusravi võib jätkata senikaua, kui püsib ravi mõju. Seetõttu tuleks rivastigmiini kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata, seda eelkõige väiksemate annuste kui 3 mg kaks korda päevas puhul. Kui kolmekuulise säilitusravi puhul ei ole dementsuse nähud vähenenud, tuleks ravi lõpetada. Ravi tuleks katkestada ka juhul, kui pikema ajal vältel ei ole ravi mõju täheldada.

Rivastigmiini individuaalne mõju ei ole ette arvatav. Siiski on suuremat mõju täheldatud mõõduka dementsusega Parkinsoni haigetel. Samuti on suuremat mõju täheldatud nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseebokontrollitud uuringutes on ravi mõju uuritud kuni 6 kuud.

Ravi uuesti alustamine

Kui ravi on katkestatud enam kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas. Annust tuleks seejärel tiitrida nagu eespool kirjeldatud.

Neeru-ja maksapuudulikkus

Kerge või mõõduka neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud, kuid rivastigmiini kapsleid võib kasutada sellel patsientide rühmal eeldusel, et patsiente jälgitakse hoolikalt (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Puudub rivastigmiini asjakohane kasutamine Alzheimeri ravis lastel.

4.3Vastunäidustused

Ravim on vastunäidustatud teadaoleva ülitundlikkuse korral toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või ükskõik millise lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiiniplaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldjuhul annuste tõustes kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste suurenevad. Kui ravi katkestatakse enam kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas, et vähendada kõrvaltoimete (nt oksendamise) võimalust.

Rivastigmiiniplaastrit kasutades võivad tekkida nahale manustamiskoha reaktsioonid, mis on tavaliselt

kergekujulised või keskmise tugevusega. Need reaktsioonid ei ole iseenesest ülitundlikkuse märgid. Siiski võib rivastigmiiniplaastri kasutamine põhjustada kontaktdermatiiti.

Allergilist kontaktdermatiiti võib kahtlustada siis, kui manustamiskoha reaktsioonid on suuremad kui plaaster, kui on tõendeid intensiivsema lokaalse reaktsiooni (nt erüteemi, ödeemi, paapulite, vesivillide suurenemine) kohta ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul peale plaastri eemaldamist. Sellisel juhul tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekivad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiiniplaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile, ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiiniplaastri kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergilist dermatiiti (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Annuse tiitrimine: Vahetult pärast annuse suurendamist on ilmnenud kõrvaltoimeid (Alzheimeri tõvega haigetel näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid ning Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel ekstrapüramidaalnähtude, eelkõige treemori süvenemine). Need võivad leevenduda, kui annust vähendada. Teistel juhtudel võib rivastigmiini ära jätta (vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on ravimi annusest sõltuvad ja võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega patsientidel võib kehakaal langeda. Koliinesteraasi inhibiitoreid (sh rivastigmiini) on neil patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb patsiendi kehakaalu jälgida.

Kui rivastigmiiniga seoses tekib tugev oksendamine, on soovitatav annuseid kohandada vastavalt lõigus 4.2 toodud soovitustele. Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes söögitoru rebend

(vt lõik 4.8). Sellised kõrvalnähud tekkisid eelkõige annuse suurendamisel või suurte rivastigmiini annuste kasutamisel.

Ettevaatus on vajalik, kui rivastigmiini kasutatakse haige siinuse sündroomi või südame juhtehäirete korral (sinoatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis on torsaadi tekke riskifaktor, eeskätt muude riskifaktoritega patsientidel. Soovitatav on olla ettevaatlik suurenenud torsaadi tekkeriskiga patsientidel, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkuse, hiljutise müokardi infarkti, bradüarütmiate, hüpokaleemia või hüpomagneseemia eelsoodumuse või teadaolevalt QT-intervalli pikenemist ja/või torsaadi tekitavate ravimite samaaegsel manustamisel (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni. Aktiivse mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandiga või eelsoodumusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Astma või obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid määrata ettevaatusega.

Kolinomimeetikumid võivad vallandada või suurendada kusemistakistuse või krambihoogude teket. Selliste haiguste eelsoodumuse korral tuleb patsienti ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini ei ole uuritud Alzheimeri või Parkinsoni tõve raske dementsuse ning teiste dementsuse või mäluhäire tüüpide (nt vanusega seotud kognitiivsed häired) korral, mistõttu ei soovitata ravimit nendes patsientide rühmades kasutada.

Nii nagu teised kolinomimeetikumid võib ka rivastigmiin ekstrapüramidaalnähte vallandada või süvendada. Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel on täheldatud raske treemori sagenemist ja süvenemist (sh bradükineesia, düskineesia, tasakaaluhäired) (vt lõik 4.8). Osadel juhtudel tingis see rivastigmiinravi katkestamise (nt treemori tõttu katkestati ravi 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo rühmas). Nende kõrvaltoimete puhul on soovitatav kliiniline jälgimine.

Patsientide erirühmad

Kliiniliselt olulise neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel võib esineda enam kõrvaltoimeid (vt lõik 4.2 ja 5.2). Hoolikalt tuleb järgida annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta. Tõsise maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib sellel patsientide rühmal rivastigmiini kasutada, kusjuures vajalik on patsientide põhjalik jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin suurendada suktsinüülkoliini tüüpi lihaslõõgastite toimet anesteesia ajal. Anesteetikumi tuleb valida ettevaatusega. Vajadusel võib kaaluda annuse muutmist või ravi ajutist peatamist.

Farmakodünaamilisi toimeid ja võimalikke koondtoimeid arvestades ei tohiks rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetikumidega. Rivastigmiin võib mõjutada antikoliinergiliste ravimite (nt oksübutüniin, tolterodiin) toimet.

Mitmete beetablokaatorite (sh atenolool) ja rivastigmiini kooskasutamisel on teatatud koondtoimetest, mis põhjustavad bradükardiat (mis võib tekitada sünkoopi). Kardiovaskulaarsed beetablokaatorid seonduvad eeldatavalt suurima riskiga, kuid teateid on olnud ka teisi beetablokaatoreid kasutavate patsientide puhul. Seetõttu tuleb rivastigmiini võtmisel koos beetablokaatorite ning teiste bradükardiaravimitega (nt III klassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali antagonistid, digitaalisgklükosiid, pilokarpiin) olla ettevaatlik.

Kuna bradükardia on ventrikulaarse tahhükardia (torsaadi) riskifaktor, tuleks rivastigmiini kombinatsiooni torsaadi esilekutsuvate ravimite, nt antipsühhootikumide, nt teatud fenotiasiinide (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidide (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiidi, haloperidooli, droperidooli, tsisapriidi, tsitalopraami, difemaniili, erütromütsiin IV, halofantriini, misolastiini, metadooni, pentamidiini ja moksiflokatsiiniga hoolikalt jälgida ning vajalik võib olla ka kliiniline monitooring (EKG).

Rivastigmiini ja digoksiini, varfariini, diasepaami ning fluoksetiini vahel ei ole tervetel vabatahtlikel farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud. Varfariiniga seotud protrombiini aja pikenemist rivastigmiin ei mõjutanud. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud mõju südame juhtesüsteemile.

Arvestades ainevahetust, ei ole metaboolsed koostoimed teiste ravimitega tõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ainete butürüülkoliinesteraasi vahendatud metabolismi.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tiinetel loomadel läbisid rivastigmiin ja/või selle metaboliidid platsentabarjääri. Ei ole teada, kas see esineb ka inimestel. Puuduvad raseduseaegse kasutuse kliinilised andmed. Rottidel tehtud peri-

postnataalsetes uuringutes täheldati gestatsiooniaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Loomadel eritub rivastigmiin rinnapiima. Ei ole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiinravi ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus

Toimeid rottide ja küülikute viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Alzheimeri tõbi võib järk-järgult vähendada autojuhtimise võimet ning halvendada võimet masinatega töötada. Peale selle võib rivastigmiin tekitada pearinglust ja unisust, seda peamiselt ravi alguses ning annuse suurendamisel. Selle tagajärjel võib rivastigmiin vähesel või keskmisel määral mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Seetõttu peab raviarst rivastigmiinravil oleva dementsusega patsiendi võimet juhtida autot ning töötada keerukate masinatega regulaarselt uuesti hindama.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini ning eelkõige annuse suurendamisel on teatatud seedetrakti kõrvaltoimetest, nagu iiveldus (38%) ja oksendamine (23%). Kliinilistes uuringutes leiti, et naispatsiendid on tundlikumad kui mehed nii seedetrakti mõjutuste kui ka kehakaalu languse osas.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 ja tabelis 2 on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria alusel. Esinemissageduse kategooriad on defineeritud järgmise kokkuleppe järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmiiniga ravitud Alzheimeri dementsusega patsientidelt.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga harv

Kuseteede infektsioonid

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage

Isutus

Sage

Vähenenud söögiisu

Teadmata

Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

 

Sage

Agitatsioon

Sage

Segasus

Sage

Ärevus

Sage

Õudusunenäod

Aeg-ajalt

Unetus

Aeg-ajalt

Depressioon

Väga harv

Hallutsinatsioonid

Teadmata

Agressioon, rahutus

Närvisüsteemihäired

 

Väga sage

Pearinglus

Sage

Peavalu

Sage

Somnolentsus

Sage

Treemor

Aeg-ajalt

Sünkoop

Harv

Krambid

Väga harv

Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve

 

süvenemine)

Südamehäired

 

Harv

Stenokardia

Väga harv

Südame rütmihäired (nt bradükardia,

 

atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus

 

ja tahhükardia)

Teadmata

Siinussõlme nõrkuse sündroom

Vaskulaarsed häired

 

Väga harv

Hüpertensioon

Seedetraktihäired

 

Väga sage

Iiveldus

Väga sage

Oksendamine

Väga sage

Kõhulahtisus

Sage

Kõhuvalu ja düspepsia

Harv

Mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid

Väga harv

Seedetrakti verejooks

Väga harv

Pankreatiit

Teadmata

Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes

 

söögitoru rebend (vt lõik 4.4).

Maksa- ja sapiteede häired

 

Aeg-ajalt

Maksafunktsiooni näitajate tõus

Teadmata

Hepatiit

Naha- ja nahaaluskoe häired

 

Sage

Hüperhüdroos

Harv

Lööve

Teadmata

Kihelus, allergiline dermatiit

 

(dissemineeritud)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Sage

Väsimus ja asteenia

Sage

Haiglane olek

Aeg-ajalt

Kukkumine

Uuringud

 

Sage

Kehakaalu langus

Rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel on täheldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid: deliirium, palavik, söögiisu vähenemine, uriinipidamatus (sage), psühhomotoorne hüperaktiivsus (aeg-ajalt), erüteem, urtikaaria, vesivillid, allergiline dermatiit (teadmata).

Tabelis 2 on toodud kliinilise uuringu jooksul raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiini kapslitega.

Tabel 2

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Sage

Vähenenud söögiisu

Sage

Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

 

Sage

Unetus

Sage

Ärevus

Sage

Rahutus

Sage

Nägemishallutsinatsioonid

Sage

Depressioon

Teadmata

Agressioon

Närvisüsteemihäired

 

Väga sage

Treemor

Sage

Pearinglus

Sage

Somnolentsus

Sage

Peavalu

Sage

Parkinsoni tõbi (süvenemine)

Sage

Bradükineesia

Sage

Düskineesia

Sage

Hüpokineesia

Sage

Hammasrattafenomen

Aeg-ajalt

Düstoonia

Südamehäired

 

Sage

Bradükardia

Aeg-ajalt

Kodade virvendus

Aeg-ajalt

Atrioventrikulaarne blokaad

Teadmata

Siinussõlme nõrkuse sündroom

Vaskulaarsed häired

 

Sage

Hüpertensioon

Aeg-ajalt

Hüpotensioon

Seedetraktihäired

 

Väga sage

Iiveldus

Väga sage

Oksendamine

Sage

Kõhulahtisus

Sage

Kõhuvalu ja düspepsia

Sage

Sülje hüpersekretsioon

Maksa- ja sapiteede häired

 

Teadmata

Hepatiit

Naha- ja nahaaluskoe häired

 

Sage

Hüperhüdroos

Teadmata

Allergiline dermatiit (dissemineeritud)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Väga sage

Kukkumine

Sage

Väsimus ja asteenia

Sage

Kõnnakuhäired

Sage

Parkinsoni kõnnak

Järgmist täiendavat kõrvaltoimet on täheldatud uuringus Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda raviti transdermaalsete rivastigmiiniplaastritega: ärrituvus (sage).

Tabelis 3 on loetletud nende patsientide arv ja osakaal, kes osalesid spetsiifilises 24-nädalases kliinilises rivastigmiini uuringus ja kellel oli Parkinsoni tõvega seostatud dementsus koos eelmääratletud kõrvaltoimetega, mis võivad peegeldada parkinsonismi sümptomite süvenemist.

Tabel 3

Eelmääratletud kõrvaltoimed, mis võivad

Rivastigmiin

Platseebo

Parkinsoni tõvega seotud dementsusega

n (%)

n (%)

patsientidel viidata parkinsonismi

 

 

 

 

sümptomite süvenemisele

 

 

 

 

Uuritud patsientide koguarv

362 (100)

179 (100)

Eelmääratletud kõrvaltoime(te)ga patsientide

(27,3)

(15,6)

üldarv

 

 

 

 

Treemor

(10,2)

(3,9)

Kukkumine

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsoni tõbi (halvenemine)

12 (3,3)

(1,1)

Sülje hüpersekretsioon

(1,4)

 

Düskineesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonism

8 (2,2)

1 (0,6)

Hüpokineesia

1 (0,3)

Liigutuste häired

1 (0,3)

Bradükineesia

9 (2,5)

3 (1,7)

Düstoonia

3 (0,8)

1 (0,6)

Kõnnakuhäired

5 (1,4)

Lihaste rigiidsus

1 (0,3)

Tasakaaluhäired

3 (0,8)

2 (1,1)

Lihas-skeletisüsteemi jäikus

3 (0,8)

Värinad

1 (0,3)

Motoorse funktsiooni häired

1 (0,3)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud kliinilisi nähte ega sümptome ning peaaegu enamus neist patsientidest jätkas rivastigmiinravi 24 tundi pärast üleannustamist.

Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sh kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus.

Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega.

Samuti on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Ravi

Rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ning atsetüülkoliinesteraasi inhibitsiooni kestus ligikaudu 9 tundi, mistõttu on soovitatav asümptomaatilise üleannustamise korral rivastigmiini järgneval 24 tunnil mitte manustada. Raske iivelduse ja oksendamisega kaasneva üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide manustamist. Vajadusel tuleks teisi kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt.

Suure üleannustamise korral võib kasutada atropiini. Algannusena on soovitatav 0,03 mg/kg atropiinsulfaati intravenoosselt ning sellele järgnevaid annuseid vastavalt kliinilisele vastusreaktsioonile. Antidoodina ei ole soovitatav kasutada skopolamiini.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül- ja buturüülkoliinesteraasi inhibiitor, mis arvatavalt lihtsustab koliinergilist närviülekannet, aeglustades funktsionaalselt intaktsete koliinergiliste neuronite vabastatava atsetüülkoliini degradatsiooni. Seega võib rivastigmiinil olla Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõvega seotud dementsusega kaasnevat koliinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid vähendav toime.

Rivastigmiini ja sihtensüümide koosmõjul tekib kovalentselt seotud kompleks, mis ajutiselt ensüümid inaktiveerib. Noortel tervetel meestel vähenes esimese 1,5 tunni jooksul pärast suukaudse 3 mg annuse manustamist atsetüülkoliinesteraasi aktiivsus liikvoris ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajatele ligikaudu 9 tundi pärast maksimaalse inhibitsiooni saavutamist. Alzheimeri tõvega patsientidel oli rivastigmiini vahendatud atsetüülkoliinesteraasi inhibitsioon liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6 mg kaks korda päevas (suurim uuritud annus). Buturüülkoliinesteraasi toime pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiini saanud Alzheimeri haigel sarnane atsetüülkoliinesteraasile.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini tõhusus on kindlaks tehtud kolme sõltumatu, domäänispetsiifilise hindajaga, mida analüüsiti 6-kuulise raviperioodi vältel regulaarsete ajavahemike järel. Siia alla kuulusid ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivsete näitajate hindaja), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, arsti põhjalik üldhinnang patsiendile, sh hooldajalt saadud andmed) ja PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldaja hinnang patsiendi igapäevatoimingutele, sh isiklik hügieen, söömine, riietumine, majapidamine [nagu poes käimine], orienteerumine ümbritseva suhtes ning samuti toimetulek rahaliste toimingutega jne).

Uuritud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli vahemikus 10–24.

Tabelis 4 on toodud kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõvega haigete andmed, mis on kogutud kahes muudetava annusega uuringus kliiniliselt sobivate ravile reageerinute kohta (kokku tehti kolm pöördelist 26-nädalast mitmekeskuselist uuringut). Nendes uuringutes peeti kliiniliselt oluliseks paranemiseks a priori vähemalt 4-punktilist paranemist ADAS-Cogi skoori osas, CIBIC-Plusi paranemist ning vähemalt 10% paranemist PDS-i osas.

Peale selle on samas tabelis toodud ad hoc ravile reageerimise definitsioon. Vastusreaktsiooni sekundaarseks defineerimiseks oli vajalik 4-punktiline või suurem paranemine ADAS-Cogi skoori osas ning CIBIC-Plus ja PDS ei tohtinud halveneda. Vastavalt definitsioonile oli keskmine tegelik päevaannus annuserühmas 6-12 mg osalenud ravile reageerinute seas 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ning otsene tulemuste võrdlus erinevate ravimitega ei kehti.

Tabel 4

 

Kliiniliselt olulise ravivastuse andnud patsiendid (%)

 

Ravikavatsuse alusel tehtud

Viimane jälgimine

 

analüüs

 

 

 

Vastusreaktsiooni näitaja

Rivastigmiin

Platseebo

Rivastigmiin

Platseebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: paranemine

21***

25***

 

vähemalt 4 punkti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: paranemine

29***

32***

 

PDS: paranemine vähemalt

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

Vähemalt 4-punktiline

10*

12**

 

paranemine ADAS-Cogi osas ja

 

 

 

 

 

CIBIC-Plusi ning PDS-i

 

 

 

 

 

mittehalvenemine

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

Parkinsoni tõvega seotud dementsuse kliinilised uuringud

Parkinsoni tõvega seotud dementsuse puhul kasutatud rivastigmiini tõhusus on tõestatud 24-nädalases, mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrollitud põhiuuringus ning selle 24-nädalases avatud meetodil tehtud jätkufaasis. Sellesse uuringusse kaasatud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli 10–24. Tõhusus kinnitati kahe sõltumatu skaalaga, mida hinnati regulaarsete ajavahemike

järel 6kuulises raviperioodis, nagu toodud tabelis 5: kognitiivseid näitajaid hindav ADAS-Cog ning üldnäitajaid hindav ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Parkinsoni tõvega

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

seotud dementsus

Rivastigmiin

 

Platseebo

Rivastigmiin

Platseebo

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populatsioon

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Keskmine algnäitaja ± SD

23,8

± 10,2

 

24,3 ± 10,5

mitte rakendatav

mitte

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

rakendatav

24. nädalal ± SD

2,1

± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Kohandatud ravi

 

2,881

 

 

 

erinevus

 

 

mitte rakendatav

p-väärtus vs. platseebo

 

<0,0011

 

0,0072

ITT - LOCF-i populatsioon

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Keskmine algnäitaja ± SD

24,0

± 10,3

 

24,5 ± 10,6

mitte rakendatav

mitte

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

rakendatav

24. nädalal ± SD

2,5

± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Kohandatud ravi

 

3,541

 

 

 

erinevus

 

 

mitte rakendatav

p-väärtus vs. platseebo

 

<0,0011

 

<0,0012

1Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist.

2Mugavuse pärast on esitatud keskmised andmed, kategoriaalne analüüs tehti Eltereni testiga ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad; LOCF: Viimane jälgimine

Kuigi üldises uuringuvalimis oli ravi tõhusus tõestatud, viitasid andmed, et Parkinsoni tõvega seotud keskmise dementsusega patsientide alarühmas täheldati platseeboga võrreldes suuremat ravi mõju. Suuremat ravi mõju täheldati ka nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinsoni tõvega

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

seotud dementsus

Rivastigmiin

 

Platseebo

Rivastigmiin

 

Platseebo

 

 

 

 

 

 

Nägemishallutsinatsioonidega

Nägemishallutsinatsioonideta

 

patsiendid

patsiendid

ITT + RDO populatsioon

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Keskmine algnäitaja ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

 

24. nädalal ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Kohandatud ravi

4,271

 

2,091

 

erinevus

 

 

p-väärtus vs. platseebo

0,0021

 

0,0151

 

 

Keskmise dementsusega

Kerge dementsusega patsiendid

 

patsiendid (MMSE 10–17)

(MMSE 18–24)

ITT + RDO populatsioon

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Keskmine algnäitaja ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

 

24. nädalal ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Kohandatud ravi

4,731

 

2,141

 

erinevus

 

 

p-väärtus vs. platseebo

0,0021

 

0,0101

 

1 Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist.

ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasnev dementsus (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmasisaldus saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Rivastigmiini ja selle sihtensüümi koosmõjul on biosaadavus ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisest oodata. Pärast 3 mg annuse manustamist on absoluutne biosaadavus 36%±13%. Rivastigmiini manustamisel koos toiduga imendumine viivitub (tmax) 90 min ning Cmax väheneb ja AUC suureneb ligikaudu 30%.

Jaotumine

Valkudega seondub ligikaudu 40% rivastigmiinist. See läbib täielikult hematoentsefaalbarjääri ning keskmine jaotusruumala on vahemikus 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Rivastigmiin metaboliseeritakse kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund), seda peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro tingimustes inhibeeritakse atsetüülkoliinesteraasi vähesel määral (<10%).

In vitro uuringute alusel ei ole oodata farmakokineetilist koostoimet järgmiste tsütokroomide isoensüümide teel metaboliseeruvate ravimpreparaatidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ning CYP2B6. Tuginedes loomkatsetele, osalevad peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismis vähesel määral. Pärast 0,2 mg intravenoosset annust oli üldine rivastigmiini plasmakliirens ligikaudu 130 l/h ning vähenes 2,7 mg intravenoosse annuse manustamisel 70 l/h-ni.

Eritumine

Rivastigmiini uriinis muutumatul kujul ei leidu. Peamine eliminatsioon toimub metaboliitide renaalse ekskretsiooni teel. Pärast 14C-rivastigmiini manustamist eritus ravim neerude kaudu kiiresti ning praktiliselt täielikult (>90%) 24 tunni jooksul. Alla 1% imendunud ainest eritatakse väljaheitega. Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiin ega selle dekarbamüülitud metaboliit ei kuhju.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et nikotiini tarbimine suurendab Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini suukaudset kliirensit 23% võrra (n = 75 suitsetajat ja 549 mittesuitsetajat) pärast rivastigmiini suukaudsete kapslite annuseid kuni 12 mg/päevas.

Eakad

Rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui tervetel noortel vabatahtlikel. Alzheimeri tõvega patsientidel vanuses 50 kuni 92 eluaastat ei olnud eaga seotud muutusi biosaadavuse osas.

Maksapuudulikkus

Kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega patsientidel oli rivastigmiini Cmax ligikaudu 60% suurem ning rivastigmiini AUC enam kui kaks korda suurem kui tervetel.

Neerupuudulikkus

Rivastigmiini Cmax ja AUC olid keskmise neerupuudulikkusega patsientidel rohkem kui kaks korda suuremad kui tervetel. Raske neerupuudulikkusega patsientidel aga ei ilmnenud muutusi Cmax ja AUC osas.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse toksilisuse uuringud rottidel, hiirtel ja koertel näitasid vaid tugevama farmakoloogilise toimega seotud mõju. Sihtorgani toksilisust ei täheldatud. Kasutatud loommudelite tundlikkuse tõttu ei saavutatud loomkatsetes inimestel kasutatud ravimikontsentratsiooni ohutuse piire.

Rivastigmiin ei olnud standardsetes in vitro ja in vivo testides mutageenne, va inimese perifeersete lümfotsüütide kromosomaalse aberratsiooni testis annustes 104 suuremad kui maksimaalne kliiniline kontsentratsioon. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne. Peamisel metaboliidil NAP226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet.

Hiirtel ja rottidel ei leitud maksimaalse talutava annuse juures viiteid kartsinogeensusele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon olid inimesele mõeldud näitajatest madalamad. Inimese kehapindalale normaliseerimisel olid rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioonid ligikaudu samaväärsed inimesele soovitatud maksimaalse annusega 12 mg päevas, kuid võrreldes inimese maksimaalse annusega saavutati loomadel 6-kordne ekspositsioon.

Loomadel läbib rivastigmiin platsenta ja eritub rinnapiima. Tiinetel rottidel ja küülikutel suukaudsete ravimivormidega tehtud uuringud ei viidanud rivastigmiini teratogeensusele. Isastel ja emastel rottidel suukaudsete ravimvormidega tehtud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkonnas rivastigmiini kõrvaltoimeid viljakusele ega reproduktsioonivõimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskesta ärritust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Rivastigmine HEXAL 1,5 mg kõvakapslid

Kapsli kest:

-želatiin

-titaandioksiid (E171)

-kollane raudoksiid (E172) Kapsli sisu:

-mikrokristalne tselluloos

-magneesiumstearaat

-hüpromelloos

-kolloidne veevaba ränidioksiid Trükivärv:

-šellak

-punane raudoksiid (E172)

Rivastigmine HEXAL 3 mg ja 6 mg kõvakapslid

Kapsli kest:

-želatiin

-titaandioksiid (E171)

-kollane raudoksiid (E172)

-punane raudoksiid (E172) Kapsli sisu:

-mikrokristalne tselluloos

-magneesiumstearaat

-hüpromelloos

-kolloidne veevaba ränidioksiid Trükivärv:

-šellak

- punane raudoksiid (E172)

Rivastigmine HEXAL 4,5 mg kõvakapslid

Kapsli kest:

-želatiin

-titaandioksiid (E171)

-kollane raudoksiid (E172)

-punane raudoksiid (E172) Kapsli sisu:

-mikrokristalne tselluloos

-magneesiumstearaat

-hüpromelloos

-kolloidne veevaba ränidioksiid Trükivärv:

-šellak

-titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Mitte hoida temperatuuril üle 30 °C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

-Läbipaistvast PVC-foolimist aluse ja sinise kattefooliumiga blister sisaldab 14 kapslit. Iga karp sisaldab 2, 4 või 8 blisterpakendit.

-HDPE purgid, millel on tihendiga plastkork. Iga purk sisaldab 250 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Rivastigmine HEXAL 1,5 mg kõvakapslid:

EU/1/09/589/001

EU/1/09/589/002

EU/1/09/589/003

EU/1/09/589/004

Rivastigmine HEXAL 3 mg kõvakapslid:

EU/1/09/589/005

EU/1/09/589/006

EU/1/09/589/007

EU/1/09/589/008

Rivastigmine HEXAL 4,5 mg kõvakapslid:

EU/1/09/589/009

EU/1/09/589/010

EU/1/09/589/011

EU/1/09/589/012

Rivastigmine HEXAL 6 mg kõvakapslid:

EU/1/09/589/013

EU/1/09/589/014

EU/1/09/589/015

EU/1/09/589/016

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.12.2009

Müügiloa esmase uuendamise kuupäev: 11.07.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine HEXAL 2 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 2 mg rivastigmiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Läbipaistev, kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve tüüpi dementsuse sümptomaatiline ravi. Idiopaatilise Parkinsoni tõvega patsientidel kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on Alzheimeri tõve ning Parkinsoni tõvega seotud dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemus. Haigus tuleb diagnoosida vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Ravi rivastigmiiniga tuleks alustada vaid juhul, kui on olemas hooldaja, kes hakkab regulaarselt jälgima patsiendi ravimi võtmist.

Annustamine

Rivastigmiini suukaudset lahust manustatakse kaks korda päevas – hommiku- ja õhtusöögi ajal. Vajalik kogus lahust võetakse konteinerist kaasasoleva annustamissüstlaga. Rivastigmiini suukaudne lahus tuleb otse süstlast alla neelata. Rivastigmiini suukaudne lahus ja kapsel on omavahel võrdsetes annustes vahetatavad.

Algannus

1,5 mg kaks korda päevas.

Annuse tiitrimine

Algannus on 1,5 mg kaks korda päevas. Kui vähemalt kahenädalase ravi puhul on see annus olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg-ni kaks korda päevas. Ka edasine annuse suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg-ni kaks korda päevas peab põhinema eelnenud annuse heal taluvusel ning seda tuleks kaaluda siis, kui eelmist annust on võetud vähemalt kaks nädalat.

Kui Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsiendil tekivad kõrvaltoimed (nt iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isukadu), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude (nt treemori) süvenemine, võivad need leevenduda, kui üks või enam annust vahele jätta. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleb päevaannust ajutiselt vähendada kuni eelmise hästitalutud annuseni või tuleb ravi katkestada.

Säilitusannus

Efektiivne annus on 3 kuni 6 mg kaks korda päevas. Saavutamaks parimat ravitulemust, peaksid

patsiendid manustama suurimat hästi talutud annust. Soovituslik maksimaalne päevaannus on 6 mg kaks korda päevas.

Säilitusravi võib jätkata senikaua, kui püsib ravi mõju. Seetõttu tuleks rivastigmiini kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata, seda eelkõige väiksemate annuste kui 3 mg kaks korda päevas puhul. Kui kolmekuulise säilitusravi puhul ei ole dementsuse nähud vähenenud, tuleks ravi lõpetada. Ravi tuleks katkestada ka juhul, kui pikema ajal vältel ei ole ravi mõju täheldada.

Rivastigmiini individuaalne mõju ei ole ette arvatav. Siiski on suuremat mõju täheldatud mõõduka dementsusega Parkinsoni haigetel. Samuti on suuremat mõju täheldatud nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseebokontrollitud uuringutes on ravi mõju uuritud kuni 6 kuud.

Ravi uuesti alustamine

Kui ravi on katkestatud enam kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas. Annust tuleks seejärel tiitrida nagu eespool kirjeldatud.

Neeru-ja maksapuudulikkus

Kerge või mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kuna kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid.

Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud, kuid rivastigmiini suukaudset lahust võib sellel patsientide rühmal kasutada eeldusel, et patsiente jälgitakse hoolikalt (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Puudub rivastigmiini asjakohane kasutamine Alzheimeri ravis lastel.

4.3 Vastunäidustused

Ravim on vastunäidustatud teadaoleva ülitundlikkuse korral toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või ükskõik millise lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiiniplaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldjuhul annuste tõustes kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste suurenevad. Kui ravi katkestatakse enam kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas, et vähendada kõrvaltoimete (nt oksendamise) võimalust.

Rivastigmiiniplaastrit kasutades võivad tekkida nahale manustamiskoha reaktsioonid, mis on tavaliselt kergekujulised või keskmise tugevusega. Need reaktsioonid ei ole iseenesest ülitundlikkuse märgid. Siiski võib rivastigmiiniplaastri kasutamine põhjustada kontaktdermatiiti.

Allergilist kontaktdermatiiti võib kahtlustada siis, kui manustamiskoha reaktsioonid on suuremad kui plaaster, kui on tõendeid intensiivsema lokaalse reaktsiooni (nt erüteemi, ödeemi, paapulite, vesivillide suurenemine) kohta ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul peale plaastri eemaldamist. Sellisel juhul tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekivad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiiniplaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile, ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiiniplaastri kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud

patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergilist dermatiiti (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Annuse tiitrimine: Vahetult pärast annuse suurendamist on ilmnenud kõrvaltoimeid (Alzheimeri tõvega haigetel näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid ning Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel ekstrapüramidaalnähtude, eelkõige treemori süvenemine). Need võivad leevenduda, kui annust vähendada. Teistel juhtudel võib rivastigmiini ära jätta (vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on seotud annusega ning võivad eelkõige tekkida ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Need kõrvaltoimeid esinevad naistel sagedamini. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega patsientidel võib kehakaal langeda. Koliinesteraasi inhibiitoreid (sh rivastigmiini) on neil patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb patsiendi kehakaalu jälgida.

Kui rivastigmiiniga seoses tekib tugev oksendamine, on soovitatav annuseid kohandada vastavalt lõigus 4.2 toodud soovitustele. Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes söögitoru rebend

(vt lõik 4.8). Sellised kõrvalnähud tekkisid eelkõige annuse suurendamisel või suurte rivastigmiini annuste kasutamisel.

Ettevaatus on vajalik, kui rivastigmiini kasutatakse haige siinuse sündroomi või südame juhtehäirete korral (sinoatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis on torsaadi tekke riskifaktor, eeskätt muude riskifaktoritega patsientidel. Soovitatav on olla ettevaatlik suurenenud torsaadi tekkeriskiga patsientidel, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkuse, hiljutise müokardi infarkti, bradüarütmiate, hüpokaleemia või hüpomagneseemia eelsoodumuse või teadaolevalt QT-intervalli pikenemist ja/või torsaadi tekitavate ravimite samaaegsel manustamisel (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni. Aktiivse mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandiga või eelsoodumusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Astma või obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid määrata ettevaatusega.

Kolinomimeetikumid võivad vallandada või suurendada kusemistakistuse või krambihoogude teket. Selliste haiguste eelsoodumuse korral tuleb patsienti ravida ettevaatusega.

Üks Rivastigmine HEXAL suukaudse lahuse mitteaktiivsetest abiainetest on naatriumbensoaat. Bensoehappel on kergelt ärritav toime nahale, silmadele ja limaskestadele.

Rivastigmiini ei ole uuritud Alzheimeri või Parkinsoni tõve raske dementsuse ning teiste dementsuse või mäluhäire tüüpide (nt vanusega seotud kognitiivsed häired) korral, mistõttu ei soovitata ravimit nendes patsientide rühmades kasutada.

Nii nagu teised kolinomimeetikumid võib ka rivastigmiin ekstrapüramidaalnähte vallandada või süvendada. Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel on täheldatud raske treemori sagenemist ja süvenemist (sh bradükineesia, düskineesia, tasakaaluhäired) (vt lõik 4.8). Osadel

juhtudel tingis see rivastigmiinravi katkestamise (nt treemori tõttu katkestati ravi 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo rühmas). Nende kõrvaltoimete puhul on soovitatav kliiniline jälgimine.

Patsientide erirühmad

Kliiniliselt olulise neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel võib esineda enam kõrvaltoimeid (vt lõik 4.2 ja 5.2). Hoolikalt tuleb järgida annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta. Tõsise maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib sellel patsientide rühmal rivastigmiini kasutada, kusjuures vajalik on patsientide põhjalik jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin suurendada suktsinüülkoliini tüüpi lihaslõõgastite toimet anesteesia ajal. Anesteetikumi tuleb valida ettevaatusega. Vajadusel võib kaaluda annuse muutmist või ravi ajutist peatamist.

Farmakodünaamilisi toimeid ja võimalikke koondtoimeid arvestades ei tohiks rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetikumidega. Rivastigmiin võib mõjutada antikoliinergiliste ravimite (nt oksübutüniin, tolterodiin) toimet.

Mitmete beetablokaatorite (sh atenolool) ja rivastigmiini kooskasutamisel on teatatud koondtoimetest, mis põhjustavad bradükardiat (mis võib tekitada sünkoopi). Kardiovaskulaarsed beetablokaatorid seonduvad eeldatavalt suurima riskiga, kuid teateid on olnud ka teisi beetablokaatoreid kasutavate patsientide puhul. Seetõttu tuleb rivastigmiini võtmisel koos beetablokaatorite ning teiste bradükardiaravimitega (nt III klassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali antagonistid, digitaalisgklükosiid, pilokarpiin) olla ettevaatlik.

Kuna bradükardia on ventrikulaarse tahhükardia (torsaadi) riskifaktor, tuleks rivastigmiini kombinatsiooni torsaadi esilekutsuvate ravimite, nt antipsühhootikumide, nt teatud fenotiasiinide (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidide (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiidi, haloperidooli, droperidooli, tsisapriidi, tsitalopraami, difemaniili, erütromütsiin IV, halofantriini, misolastiini, metadooni, pentamidiini ja moksiflokatsiiniga hoolikalt jälgida ning vajalik võib olla ka kliiniline monitooring (EKG).

Rivastigmiini ja digoksiini, varfariini, diasepaami ning fluoksetiini vahel ei ole tervetel vabatahtlikel farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud. Varfariiniga seotud protrombiini aja pikenemist rivastigmiin ei mõjutanud. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud mõju südame juhtesüsteemile.

Arvestades ainevahetust, ei ole metaboolsed koostoimed teiste ravimitega tõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ainete buturüülkoliinesteraasi vahendatud metabolismi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tiinetel loomadel läbisid rivastigmiin ja/või selle metaboliidid platsentabarjääri. Ei ole teada, kas see esineb ka inimestel. Puuduvad raseduseaegse kasutuse kliinilised andmed. Rottidel tehtud peri- /postnataalsetes uuringutes täheldati gestatsiooniaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Loomadel eritub rivastigmiin rinnapiima. Ei ole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiinravi ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus

Toimeid rottide ja küülikute viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Alzheimeri tõbi võib järk-järgult vähendada autojuhtimise võimet ning halvendada võimet masinatega töötada. Peale selle võib rivastigmiin tekitada pearinglust ja unisust, seda peamiselt ravi alguses ning annuse suurendamisel. Selle tagajärjel võib rivastigmiin vähesel või keskmisel määral mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Seetõttu peab raviarst rivastigmiinravil oleva dementsusega patsiendi võimet juhtida autot ning töötada keerukate masinatega regulaarselt uuesti hindama.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini ning eelkõige annuse suurendamisel on teatatud seedetrakti kõrvaltoimetest, nagu iiveldus (38%) ja oksendamine (23%). Kliinilistes uuringutes leiti, et naispatsiendid on tundlikumad kui mehed nii seedetrakti mõjutuste kui ka kehakaalu languse osas.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Tabelis 1 ja tabelis 2 on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria alusel. Esinemissageduse kategooriad on defineeritud järgmise kokkuleppe järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmiiniga ravitud Alzheimeri dementsusega patsientidelt.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga harv

Kuseteede infektsioonid

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage

Isutus

Sage

Vähenenud söögiisu

Teadmata

Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

 

Sage

Agitatsioon

Sage

Segasus

Sage

Ärevus

Sage

Õudusunenäod

Aeg-ajalt

Unetus

Aeg-ajalt

Depressioon

Väga harv

Hallutsinatsioonid

Teadmata

Agressioon, rahutus

Närvisüsteemihäired

 

Väga sage

Pearinglus

Sage

Peavalu

Sage

Somnolentsus

Sage

Treemor

Aeg-ajalt

Sünkoop

Harv

Krambid

Väga harv

Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve

 

süvenemine)

Südamehäired

 

Harv

Stenokardia

Väga harv

Südame rütmihäired (nt bradükardia,

 

atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus

 

ja tahhükardia)

Teadmata

Siinussõlme nõrkuse sündroom

Vaskulaarsed häired

 

Väga harv

Hüpertensioon

Seedetraktihäired

 

Väga sage

Iiveldus

Väga sage

Oksendamine

Väga sage

Kõhulahtisus

Sage

Kõhuvalu ja düspepsia

Harv

Mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid

Väga harv

Seedetrakti verejooks.

Väga harv

Pankreatiit

Teadmata

Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes

 

söögitoru rebend (vt lõik 4.4).

Maksa- ja sapiteede häired

 

Aeg-ajalt

Maksafunktsiooni näitajate tõus

Teadmata

Hepatiit

Naha- ja nahaaluskoe häired

 

Sage

Hüperhüdroos

Harv

Lööve

Teadmata

Kihelus, allergiline dermatiit

 

(dissemineeritud)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Sage

Väsimus ja asteenia

Sage

Haiglane olek

Aeg-ajalt

Kukkumine

Uuringud

 

Sage

Kehakaalu langus

Rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel on täheldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid: deliirium, palavik, söögiisu vähenemine, uriinipidamatus (sage), psühhomotoorne hüperaktiivsus (aeg-ajalt), erüteem, urtikaaria, vesivillid, allergiline dermatiit (teadmata).

Tabelis 2 on toodud kliinilise uuringu jooksul raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiini kapslitega.

Tabel 2

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Sage

Vähenenud söögiisu

Sage

Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

 

Sage

Unetus

Sage

Ärevus

Sage

Rahutus

Sage

Nägemishallutsinatsioonid

Sage

Depressioon

Teadmata

Agressioon

Närvisüsteemihäired

 

Väga sage

Treemor

Sage

Pearinglus

Sage

Somnolentsus

Sage

Peavalu

Sage

Parkinsoni tõbi (süvenemine)

Sage

Bradükineesia

Sage

Düskineesia

Sage

Hüpokineesia

Sage

Hammasrattafenomen

Aeg-ajalt

Düstoonia

Südamehäired

 

Sage

Bradükardia

Aeg-ajalt

Kodade virvendus

Aeg-ajalt

Atrioventrikulaarne blokaad

Teadmata

Siinussõlme nõrkuse sündroom

Vaskulaarsed häired

 

Sage

Hüpertensioon

Aeg-ajalt

Hüpotensioon

Seedetraktihäired

 

Väga sage

Iiveldus

Väga sage

Oksendamine

Sage

Kõhulahtisus

Sage

Kõhuvalu ja düspepsia

Sage

Sülje hüpersekretsioon

Maksa- ja sapiteede häired

 

Teadmata

Hepatiit

Naha- ja nahaaluskoe häired

 

Sage

Hüperhüdroos

Teadmata

Allergiline dermatiit (dissemineeritud)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Väga sage

Kukkumine

Sage

Väsimus ja asteenia

Sage

Kõnnakuhäired

Sage

Parkinsoni kõnnak

Järgmist täiendavat kõrvaltoimet on täheldatud uuringus Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda raviti transdermaalsete rivastigmiiniplaastritega: ärrituvus (sage).

Tabelis 3 on loetletud nende patsientide arv ja osakaal, kes osalesid spetsiifilises 24-nädalases kliinilises rivastigmiini uuringus ja kellel oli Parkinsoni tõvega seostatud dementsus koos eelmääratletud kõrvaltoimetega, mis võivad peegeldada parkinsonismi sümptomite süvenemist.

Tabel 3

Eelmääratletud kõrvaltoimed, mis võivad

Rivastigmiin

Platseebo

Parkinsoni tõvega seotud dementsusega

n (%)

n (%)

patsientidel viidata parkinsonismi sümptomite

 

 

 

 

süvenemisele

 

 

 

 

Uuritud patsientide koguarv

362 (100)

179 (100)

Eelmääratletud kõrvaltoime(te)ga patsientide üldarv

(27,3)

(15,6)

Treemor

(10,2)

(3,9)

Kukkumine

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsoni tõbi (halvenemine)

12 (3,3)

(1,1)

Sülje hüpersekretsioon

(1,4)

 

Düskineesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonism

(2,2)

(0,6)

Hüpokineesia

(0,3)

 

Liigutuste häired

(0,3)

 

Bradükineesia

(2,5)

(1,7)

Düstoonia

(0,8)

(0,6)

Kõnnakuhäired

(1,4)

 

Lihaste rigiidsus

(0,3)

 

Tasakaaluhäired

(0,8)

(1,1)

Lihas-skeletisüsteemi jäikus

(0,8)

 

Värinad

(0,3)

 

Motoorse funktsiooni häired

(0,3)

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud kliinilisi nähte ega sümptome ning peaaegu enamus neist patsientidest jätkas rivastigmiinravi 24 tundi pärast üleannustamist.

Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sh kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus.

Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega.

Samuti on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Ravi

Rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ning atsetüülkoliinesteraasi inhibitsiooni kestus ligikaudu 9 tundi, mistõttu on soovitatav asümptomaatilise üleannustamise korral rivastigmiini järgneval 24 tunnil mitte manustada. Raske iivelduse ja oksendamisega kaasneva üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide manustamist. Vajadusel tuleks teisi kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt.

Suure üleannustamise korral võib kasutada atropiini. Algannusena on soovitatav 0,03 mg/kg atropiinsulfaati intravenoosselt ning sellele järgnevaid annuseid vastavalt kliinilisele vastusreaktsioonile. Antidoodina ei ole soovitatav kasutada skopolamiini.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül- ja buturüülkoliinesteraasi inhibiitor, mis arvatavalt lihtsustab koliinergilist närviülekannet, aeglustades funktsionaalselt intaktsete koliinergiliste neuronite vabastatava atsetüülkoliini degradatsiooni. Seega võib rivastigmiinil olla Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõvega seotud dementsusega kaasnevat koliinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid vähendav toime.

Rivastigmiini ja sihtensüümide koosmõjul tekib kovalentselt seotud kompleks, mis ajutiselt ensüümid inaktiveerib. Noortel tervetel meestel vähenes esimese 1,5 tunni jooksul pärast suukaudse 3 mg annuse manustamist atsetüülkoliinesteraasi aktiivsus liikvoris ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajatele ligikaudu 9 tundi pärast maksimaalse inhibitsiooni saavutamist. Alzheimeri tõvega patsientidel oli rivastigmiini vahendatud atsetüülkoliinesteraasi inhibitsioon liikvoris annusest sõltuv annuseni kuni 6 mg kaks korda päevas (suurim uuritud annus). Buturüülkoliinesteraasi toime pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiini saanud Alzheimeri haigel sarnane atsetüülkoliinesteraasile.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini tõhusus on kindlaks tehtud kolme sõltumatu, domäänispetsiifilise hindajaga, mida analüüsiti 6-kuulise raviperioodi vältel regulaarsete ajavahemike järel. Siia alla kuulusid ADAS-Cog

(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivsete näitajate hindaja), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, arsti põhjalik üldhinnang patsiendile, sh hooldajalt saadud andmed) ja PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldaja hinnang patsiendi igapäevatoimingutele, sh isiklik hügieen, söömine, riietumine, majapidamine [nagu poes käimine], orienteerumine ümbritseva suhtes ning samuti toimetulek rahaliste toimingutega jne).

Uuritud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli vahemikus 10–24.

Tabelis 4 on toodud kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõvega haigete andmed, mis on kogutud kahes muudetava annusega uuringus kliiniliselt sobivate ravile reageerinute kohta (kokku tehti kolm pöördelist 26-nädalast mitmekeskuselist uuringut). Nendes uuringutes peeti kliiniliselt oluliseks paranemiseks a priori vähemalt 4-punktilist paranemist ADAS-Cogi skoori osas, CIBIC-Plusi paranemist ning vähemalt 10% paranemist PDS-i osas.

Peale selle on samas tabelis toodud ad hoc ravile reageerimise definitsioon. Vastusreaktsiooni sekundaarseks defineerimiseks oli vajalik 4-punktiline või suurem paranemine ADAS-Cogi skoori osas ning CIBIC-Plus ja PDS ei tohtinud halveneda. Vastavalt definitsioonile oli keskmine tegelik päevaannus annuserühmas 6-12 mg osalenud ravile reageerinute seas 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ning otsene tulemuste võrdlus erinevate ravimitega ei kehti.

Tabel 4

 

Kliiniliselt olulise ravivastuse andnud patsiendid (%)

 

Ravikavatsuse alusel tehtud

Viimane jälgimine

 

analüüs

 

 

 

Vastusreaktsiooni näitaja

Rivastigmiin

Platseebo

Rivastigmiin

Platseebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog: paranemine

21***

25***

 

vähemalt 4 punkti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: paranemine

29***

32***

 

PDS: paranemine vähemalt

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

Vähemalt 4-punktiline

10*

12**

 

paranemine ADAS-Cogi osas ja

 

 

 

 

 

CIBIC-Plusi ning PDS-i

 

 

 

 

 

mittehalvenemine

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

Parkinsoni tõvega seotud dementsuse kliinilised uuringud

Parkinsoni tõvega seotud dementsuse puhul kasutatud rivastigmiini tõhusus on tõestatud 24-nädalases, mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrollitud põhiuuringus ning selle 24-nädalases avatud meetodil tehtud jätkufaasis. Sellesse uuringusse kaasatud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli 10–24. Tõhusus kinnitati kahe sõltumatu skaalaga, mida hinnati regulaarsete ajavahemike järel 6-kuulises raviperioodis, nagu toodud tabelis 5: kognitiivseid näitajaid hindav ADAS-Cog ning üldnäitajaid hindav ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Parkinsoni tõvega

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

seotud dementsus

Rivastigmiin

 

Platseebo

Rivastigmiin

Platseebo

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populatsioon

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Keskmine algnäitaja ± SD

23,8

± 10,2

 

24,3 ± 10,5

mitte rakendatav

mitte

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

rakendatav

24. nädalal ± SD

2,1

± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Kohandatud ravi

 

2,881

 

 

 

erinevus

 

 

mitte rakendatav

p-väärtus vs. platseebo

 

<0,0011

 

0,0072

ITT - LOCF populatsioon

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Keskmine algnäitaja ± SD

24,0

± 10,3

 

24,5 ± 10,6

mitte rakendatav

mitte

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

rakendatav

24. nädalal ± SD

2,5

± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Kohandatud ravi

 

3,541

 

 

 

erinevus

 

 

mitte rakendatav

p-väärtus vs. platseebo

 

<0,0011

 

<0,0012

1Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist.

2Mugavuse pärast on esitatud keskmised andmed, kategoriaalne analüüs tehti Eltereni testiga ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad; LOCF: Viimane jälgimine

Kuigi üldises uuringuvalimis oli ravi tõhusus tõestatud, viitasid andmed, et Parkinsoni tõvega seotud keskmise dementsusega patsientide alarühmas täheldati platseeboga võrreldes suuremat ravi mõju. Suuremat ravi mõju täheldati ka nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinsoni tõvega

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

seotud dementsus

Rivastigmiin

 

Platseebo

Rivastigmiin

 

Platseebo

 

 

 

 

 

 

Nägemishallutsinatsioonidega

Nägemishallutsinatsioonideta

 

patsiendid

patsiendid

ITT + RDO populatsioon

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Keskmine algnäitaja ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

 

24. nädalal ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Kohandatud ravi

4,271

 

2,091

 

erinevus

 

 

p-väärtus vs. platseebo

0,0021

 

0,0151

 

 

Keskmise dementsusega

Kerge dementsusega patsiendid

 

patsiendid (MMSE 10–17)

(MMSE 18–24)

ITT + RDO populatsioon

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Keskmine algnäitaja ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

 

24. nädalal ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Kohandatud ravi

4,731

 

2,141

 

erinevus

 

 

p-väärtus vs. platseebo

0,0021

 

0,0101

 

1 Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist.

ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasnev dementsus (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmasisaldus saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Rivastigmiini ja selle sihtensüümi koosmõjul on biosaadavus ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisest oodata. Pärast 3 mg annuse manustamist on absoluutne biosaadavus 36%±13%. Rivastigmiini suukaudse lahuse manustamisel koos toiduga imendumine viivitub (tmax) 74 min ning Cmax väheneb 43% ja AUC suureneb ligikaudu 9%.

Jaotumine

Valkudega seondub ligikaudu 40% rivastigmiinist. See läbib täielikult hematoentsefaalbarjääri ning keskmine jaotusruumala on vahemikus 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Rivastigmiin metaboliseeritakse kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund), seda peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro tingimustes inhibeeritakse atsetüülkoliinesteraasi vähesel määral (<10%).

In vitro uuringute alusel ei ole oodata farmakokineetilist koostoimet järgmiste tsütokroomide isoensüümide teel metaboliseeruvate ravimpreparaatidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ning CYP2B6. Tuginedes loomkatsetele osalevad peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismis vähesel määral. Pärast 0,2 mg intravenoosset annust oli üldine rivastigmiini plasmakliirens ligikaudu 130 l/h ning vähenes 2,7 mg intravenoosse annuse manustamisel 70 l/h-ni.

Eritumine

Rivastigmiini uriinis muutumatul kujul ei leidu. Peamine eliminatsioon toimub metaboliitide renaalse ekskretsiooni teel. Pärast 14C-rivastigmiini manustamist eritus ravim neerude kaudu kiiresti ning praktiliselt täielikult (>90%) 24 tunni jooksul. Alla 1% imendunud ainest eritatakse väljaheitega. Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiin ega selle dekarbamüülitud metaboliit ei kuhju.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et nikotiini tarbimine suurendab Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini suukaudset kliirensit 23% võrra (n = 75 suitsetajat ja 549 mittesuitsetajat) pärast rivastigmiini suukaudsete kapslite annuseid kuni 12 mg/päevas.

Eakad

Rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui tervetel noortel vabatahtlikel. Alzheimeri tõvega patsientidel vanuses 50 kuni 92 eluaastat ei olnud eaga seotud muutusi biosaadavuse osas.

Maksapuudulikkus

Kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega patsientidel oli rivastigmiini Cmax ligikaudu 60% suurem ning rivastigmiini AUC enam kui kaks korda suurem kui tervetel.

Neerupuudulikkus

Rivastigmiini Cmax ja AUC olid keskmise neerupuudulikkusega patsientidel rohkem kui kaks korda suuremad kui tervetel. Raske neerupuudulikkusega patsientidel aga ei ilmnenud muutusi Cmax ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse toksilisuse uuringud rottidel, hiirtel ja koertel näitasid vaid tugevama farmakoloogilise toimega seotud mõju. Sihtorgani toksilisust ei täheldatud. Kasutatud loommudelite tundlikkuse tõttu ei saavutatud loomkatsetes inimestel kasutatud ravimikontsentratsiooni ohutuse piire.

Rivastigmiin ei olnud standardsetes in vitro ja in vivo testides mutageenne, va inimese perifeersete lümfotsüütide kromosomaalse aberratsiooni testis annustes 104 suuremad kui maksimaalne kliiniline kontsentratsioon. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne. Peamisel metaboliidil NAP226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet.

Hiirtel ja rottidel ei leitud maksimaalse talutava annuse juures viiteid kartsinogeensusele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon olid inimesele mõeldud näitajatest madalamad. Inimese kehapindalale normaliseerimisel olid rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioonid ligikaudu samaväärsed inimesele soovitatud maksimaalse annusega 12 mg päevas, kuid võrreldes inimese maksimaalse annusega saavutati loomadel 6-kordne ekspositsioon.

Loomadel läbib rivastigmiin platsenta ja eritub rinnapiima. Tiinetel rottidel ja küülikutel suukaudsete ravimivormidega tehtud uuringud ei viidanud rivastigmiini teratogeensusele. Isastel ja emastel rottidel suukaudsete ravimvormidega tehtud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkondades rivastigmiini kõrvaltoimeid viljakusele ega reproduktsioonivõimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskesta ärritust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

-Naatriumbensoaat

-Sidrunhape

-Naatriumtsitraat

-Kinoliinkollane (E104)

-Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kasutage Rivastigmine HEXAL’i suukaudne lahus ära 1 kuu jooksul pärast pudeli avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida temperatuuril üle 30 °C. Mitte hoida külmkapis ega külmutada.

Hoida püstiasendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

III tüüpi merevaikkollasest klaasist pudel, millel on lastekindel kork, vedelikuni ulatuv toru ning aluskork. 50 ml või 120 ml pudel. Suukaudse lahuse pakendis on kaasas plastümbrises annustamissüstal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks ja käsitlemiseks

Vajalik kogus lahust võetakse pudelist kaasasoleva annustamissüstlaga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/589/017

EU/1/09/589/018

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.12.2009

Müügiloa esmase uuendamise kuupäev: 11.07.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu