Signifor (pasireotide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - H01CB05

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Signifor 0,3 mg süstelahus

Signifor 0,6 mg süstelahus

Signifor 0,9 mg süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Signifor 0,3 mg süstelahus

Üks 1 ml ampull sisaldab 0,3 mg pasireotiidi (pasireotiiddiaspartaadina) (Pasireotidum).

Signifor 0,6 mg süstelahus

Üks 1 ml ampull sisaldab 0,6 mg pasireotiidi (pasireotiiddiaspartaadina) (Pasireotidum).

Signifor 0,9 mg süstelahus

Üks 1 ml ampull sisaldab 0,9 mg pasireotiidi (pasireotiiddiaspartaadina) (Pasireotidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Signifor on näidustatud Cushingi tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või on ebaõnnestunud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pasireotiidi soovituslik algannus on 0,6 mg manustatuna kaks korda ööpäevas subkutaanse süstina.

Kaks kuud pärast ravi alustamist Signifor’iga tuleb hinnata kliinilist kasu patsientidele. Patsiendid, kelle vaba kortisooli tase uriinis väheneb olulisel määral, peavad jätkama ravi Signifor’iga nii kaua, kuni see avaldab kasulikku toimet. Annuse suurendamist 0,9 mg-ni võib kaaluda vastavalt ravivastusele juhul, kui patsient talub 0,6 mg annust hästi. Patsientidel, kellel ei ole kahe kuu jooksul

Signifor’ile ravivastust tekkinud, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Igal ajal raviperioodi jooksul võib arvatavate kõrvaltoimete tõttu osutuda vajalikuks Signifor’i annuse ajutine vähendamine. Annust soovitatakse vähendada 0,3 mg kaupa kaks korda ööpäevas.

Kui Signifor’i annus jäi manustamata, tuleb see manustada järgmisel ettenähtud manustamisajal. Kui annuse manustamine ununes, ei tohi kasutada kahekordset annust.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Signifor’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad (≥65-aastased)

Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle 65-aastastel patsientidel on vähe, aga puuduvad tõendid, mille alusel peaks nendel patsientidel annust kohandama (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child Pugh klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovituslik annus mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh klass B) patsientidele on 0,3 mg kaks korda päevas (vt lõik 5.2). Maksimaalne soovituslik annus nendele patsientidele on 0,6 mg kaks korda ööpäevas. Signifor’i ei tohiks kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Manustamisviis

Signifor’i peab patsient endale manustama subkutaanse süstimise teel. Arst või muu tervishoiutöötaja peab patsienti juhendama, kuidas Signifor’i subkutaanselt süstida.

Kaks korda järjest ei ole soovitatav samasse kohta süstida. Vältida tuleb põletiku- või ärritusnähtudega kohti. Eelistatud süstekohad subkutaanseks süstimiseks on reie ülemine osa ja kõht (välja arvatud naba või vöökoht).

Täiendav info käsitlemise kohta, vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Raske maksakahjustus (Child Pugh klass C).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Glükoosi ainevahetus

Pasireotiidiga ravitud patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on sagedasti teatatud vere glükoosisisalduse muutustest. Pasireotiidi kliinilistes uuringutes osalenud isikutel täheldati hüperglükeemiat ja harvem hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8).

Hüperglükeemia tase oli kõrgem diabeedieelses seisundis või kindlakstehtud diabeediga patsientidel. Pilootuuringu käigus HbA1 tasemed suurenesid märgatavalt ja stabiliseerusid, kuid ei normaliseerunud algväärtuste juurde (vt lõik 4.8). Patsientidel, keda raviti päevase annusega 0,9 mg kaks korda päevas, esines rohkem ravi katkestamise juhte ja teatati rohkem hüperglükeemiaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest.

Hüperglükeemia teke on tõenäoliselt seotud insuliini (eriti pärast ravimi manustamist) ja inkretiinhormoonide (st glükagoonilaadne peptiid-1 [GLP-1] ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid [GIP]) eritumise vähenemisega.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt

“naatriumivaba”.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad pasireotiidi toimet

P-gp inhibiitori verapamiili mõju subkutaanselt manustatud pasireotiidi farmakokineetikale uuriti ravimite koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel. Pasireotiidi farmakokineetikas (ekspositsiooni määras või kiiruses) ei täheldatud muutusi.

Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite toimet

Pasireotiid võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust. Pasireotiidi ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel võib terapeutilise taseme säilitamiseks vajalikuks osutuda tsüklosporiini annuse kohandamine.

Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed

Ravimid, mis pikendavad QT-intervalli

Pasireotiidi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis pikendavad QT-intervalli, nagu näiteks Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, prokaiinamiid, disopüramiid), III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, dronedaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid), teatud antibakteriaalsed ravimid (intravenoosne erütromütsiin, pentamidiini süstid, klaritromütsiin, moksifloksatsiin), teatud antipsühhootikumid (nt kloorpromasiin, tioridasiin, flufenasiin, pimosiid, haloperidool, tiapriid, amisulpriid, sertindool, metadoon), teatud antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), malaariavastased ravimid (nt klorokviin, halofantriin, lumefantriin), teatud seenevastased ravimid (ketokonasool, välja arvatud šampoonina) (vt ka lõik 4.4).

Bradükardiat põhjustavad ravimid

Patsientidel, kes saavad pasireotiidi samaaegselt bradükardiliste ravimitega nagu näiteks β-blokaatorid (nt metoprolool, karteolool, propranolool, sotalool), atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (nt rivastigmiin, füsostigmiin), teatud kaltsiumikanali blokaatorid (nt verapamiil, diltiaseem, bepridiil) ja teatud antiarütmikumid, on eriti ravi alguses soovitatav jälgida südame löögisagedust (vt ka lõik 4.4).

Insuliin ja diabeediravimid

Pasireotiidiga koosmanustamise korral võib vajalikuks osutuda insuliini ja diabeediravimite (nt metformiin, liraglutiid, vildagliptiin, nategliniid) annuste kohandamine (vähendamine või suurendamine, vt ka lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pasireotiidi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pasireotiidi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas pasireotiid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed rottidel on näidanud, et pasireotiid eritub piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Signifor’iga ravi ajal.

Fertiilsus

Rottidel teostatud uuringutes on täheldatud toimet emaste rottide reproduktiivnäitajatele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas inimestele on need toimed kliiniliselt olulised.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Signifor võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb juhendada olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui nad tunnevad Signifor’i ravi ajal väsimust või peavalu.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

II ja III faasi uuringutes manustasid Signifor’i kokku 201 Cushingi tõvega patsienti. Signifor’i ohutusprofiil vastas somatostatiini analoogide klassi omale, välja arvatud hüpokortisolismi esinemise ja hüperglükeemia ulatuse osas.

Alljärgnevalt esitatud andmed põhinevad 162 Cushingi tõvega patsiendil, kes manustasid Signifor’i

III faasi uuringus. Uuringu alguses randomiseeriti patsiendid rühmadesse, kus manustati kaks korda ööpäevas kas 0,6 mg või 0,9 mg Signifor’i. Patsientide keskmine vanus oli umbes 40 aastat ja enamus patsientidest (77,8%) olid naised. Enamikul (83,3%) patsientidest oli püsiv või korduv Cushingi tõbi ja mõlemas ravirühmas oli väike osa (≤5%) patsiente eelnevalt saanud hüpofüüsi kiiritusravi.

Keskmine ravi kestus esmase efektiivsus- ja ohutusanalüüsi teostamisel oli 10,37 kuud (0,03…37,8), kusjuures 66,0% patsientidest sai ravi vähemalt 6 kuud.

1. ja 2. astme kõrvaltoimeid registreeriti 57,4% patsientidest. 3. astme kõrvaltoimeid täheldati 35,8% ja 4. astme kõrvaltoimeid 2,5% patsientidest. 3. ja 4. astme kõrvaltoimed olid peamiselt seotud hüperglükeemiaga. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥10%) olid diarröa, iiveldus, kõhuvalu, kolelitiaas, süstekohareaktsioonid, hüperglükeemia, diabeet, väsimus ja glükohemoglobiini taseme tõus.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Tabelis 1 on esitatud enne analüüsitähtaega registreeritud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100).

Glükoosi ainevahetuse häired

Glükoositaseme tõusu registreeriti Cushingi tõvega patsientidel teostatud III faasi uuringus kõige sagedamini 3. astme kõrvalekaldena laborianalüüside tulemustes (23,2% patsientidest). Keskmine HbA1c tõus oli patsientidel, kelle glükeemilised näitajad olid uuringu alguses normaalsed (kokku n=62; st 0,6 ja 0,9 mg kaks korda ööpäevas manustanud rühmades vastavalt 5,29% ja 5,22% uuringu alguses ning 6,50% ja 6,75% 6. kuul) väiksem kui eel-diabeediga patsientidel (st kokku n=38; 5,77% ja 5,71% uuringu alguses ning 7,45% ja 7,13% 6. kuul) või diabeediga patsientidel (st kokku n=54; 6,50% ja 6,42% uuringu alguses ning 7,95% ja 8,30% 6. kuul). Keskmine tühja kõhu plasma glükoositase enamasti tõusis esimesel ravikuul, kuid järgnevatel kuudel langes ning stabiliseerus.

28 päeva jooksul pärast pasireotiidiravi lõpetamist tühja kõhu plasma glükoositase ja HbA1c väärtused üldjuhul langesid, kuid ei langenud alla uuringu alguses mõõdetud väärtuste. Pikaajalise järeluuringu andmed ei ole kättesaadavad. Patsientidel, kellel uuringu alguses mõõdetud HbA1c oli ≥7% või kes võtsid enne randomiseerimist diabeediravimeid, olid tühja kõhu plasma glükoositaseme ja HbA1c väärtuste keskmised muutused enamasti suuremad. Hüperglükeemia ja diabeedi tõttu katkestas uuringu vastavalt 5 (3,1%) ja 4 (2,5%) patsienti. Signifor’i kasutamisel on teatatud ühest ketoosi ja

ühest ketoatsidoosi juhtumist.

Signifor’iga ravitavatel patsientidel on soovitatav jälgida vere glükoositaset (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Signifor’i kasutamisel registreeriti sageli seedetrakti häireid. Enamasti oli tegemist kergemate reaktsioonidega, mis ei vajanud sekkumist ja taandusid ravi jätkamisel.

Süstekoha reaktsioonid

III faasi uuringus registreeriti süstekoha reaktsioone 13,6% Cushingi tõvega patsientidest. Süstekoha reaktsioone registreeriti ka teistel populatsioonidel teostatud kliinilistes uuringutes. Kõige sagedamini esinenud reaktsioonidena registreeriti paikset valu, erüteemi, hematoomi, verejooksu ja sügelust. Need reaktsioonid taandusid iseenesest ja ei vajanud sekkumist.

Maksaensüümid

Somatostatiini analoogide kasutamisel on registreeritud maksaensüümide aktiivsuse lühiajalist tõusu, mida täheldati ka patsientidel, kes manustasid kliinilistes uuringutes pasireotiidi. Maksaensüümide aktiivsuse tõus oli enamasti asümptomaatiline, kergekujuline ja taandus ravi jätkamisel. Harvadel juhtudel on märgatud samaaegset ALAT aktiivsuse tõusu, mis on suurem kui 3 x ULN ja bilirubiini taseme tõusu, mis on suurem kui 2 x ULN. Kõik need juhud tekkisid kümne päeva jooksul Signifor’iga ravi alustamisest. Patsiendid paranesid ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused langesid pärast ravi lõpetamist algtasemele.

Enne ravi alustamist Signifor’iga ja ravi ajal on soovitatav mõõta maksafunktsiooni näitajaid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).

Pankrease ensüümid

Kliinilistes uuringutes pasireotiidi manustanud patsientidel täheldati lipaasi ja amülaasi taseme asümptomaatilist tõusu. Taseme tõus oli enamasti vähene, mis taandus ravi jätkamisel. Pankreatiit on somatostatiini analoogide kasutamisega kaasnev võimalik kõrvaltoime, kuna kolelitiaas ja äge pankreatiit on omavahel seotud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Tervetele vabatahtlikele on manustatud kuni 2,1 mg kaks korda ööpäevas, mille korral täheldati kõrvaltoimena väga sageli diarröa esinemist.

Üleannustamise korral on soovitatav alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat nõuetekohast toetavat ravi ja jätkata seda kuni sümptomite taandumiseni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Ajuripatsi- ja hüpotaalamusehormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid, ATC-kood: H01CB05

Toimemehhanism

Pasireotiid on tsükloheksapeptiid, mis on süstitav somatostatiini analoog. Sarnaselt looduslike peptiidhormoonide somatostatiin-14 ja somatostatiin-28 (tuntud ka kui somatotropiini vabanemist inhibeeriv faktor [SRIF]) ja teiste somatostatiini analoogidega, avaldab pasireotiid oma farmakoloogilist toimet somatostatiiniretseptoritega seostumise teel. Tuntakse viit inimese somatostatiiniretseptori alatüüpi: hsst1, 2, 3, 4 ja 5. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes ekspresseeritakse neid retseptori alatüüpe erinevates kudedes. Somatostatiini analoogid seostuvad hsst retseptoritega erineva tugevusega (vt Tabel 2). Pasireotiid seostub viiest hsst alatüübist kõrge afiinsusega nelja alatüübiga.

Tabel 2 Somatostatiini (SRIF-14), pasireotiidi, oktreotiidi ja lanreotiidi seostumisafiinsused inimese somatostatiini retseptori viie alatüübiga (hsst1-5)

Tulemused tähistavad IC50 väärtusi nmol/l, keskmine keskmise standardviga.

Farmakodünaamilised toimed

Somatostatiini retseptoreid ekspresseeritakse paljudes kudedes, eriti kõrge on ekspressioon neuroendokriinsetes kasvajates, kus kasvajakude eritab ülemäärasel hulgal hormoone, nagu näiteks AKTH-d Cushingi tõve korral.

In vitro uuringud on näidanud, et Cushingi tõvega patsientide kortikotroopsetes kasvajarakkudes on kõrge hsst5 ekspressioonitase, samas kui teisi retseptori alatüüpe ei ekspresseerita või ekspresseeritakse vähesel määral. Pasireotiid seostub AKTH-d tootvates kortikotroopsetes adenoomi rakkudes viiest hsst retseptorist neljaga ja aktiveerib need, eriti hsst5, pärssides sel teel AKTH eritumist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Signifor’i erinevate annuste ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks teostati mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring, kus 12 kuu jooksul raviti Cushingi tõvega patsiente, kelle haigus oli püsiv või korduv, või de novo haigusega patsiente, kelle puhul oli operatsioon vastunäidustatud või kes keeldusid operatsioonist.

Uuringusse kaasati 162 patsienti, kellel uuringu alguses oli mõõdetud vaba kortisooli tase uriinis >1,5 x ULN, kes randomiseeriti 1:1 ravirühmadesse ja kellele manustati kaks korda ööpäevas subkutaanselt kas 0,6 või 0,9 mg Signifor’i. Pärast 3 kuud kestnud ravi jätkasid patsiendid, kellel keskmine 24-tunni vaba kortisooli tase uriinis oli ≤2 x ULN ja väiksem uuringu alguses mõõdetud väärtusest või sellega võrdne pimeuuringus ravi neile randomiseeritud annusega 6. kuu lõpuni. Patsiendid, kes ei vastanud nendele kriteeriumitele, jätkasid ravi avatud uuringus, kus manustatavat annust suurendati 0,3 mg võrra. Pärast uuringu esimest 6 kuud alustasid patsiendid täiendavat 6-

kuulist avatud raviperioodi. Kui ravivastust 6 kuuga ei saavutatud või kui ravivastus avatud raviperioodi jooksul ei püsinud, võidi manustatavat annust suurendada 0,3 mg võrra. Talumatuse korral võis mis tahes ajal manustatavat annust 0,3 mg kaupa vähendada.

Esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kellel keskmine 24-tunni vaba kortisooli tase uriinis normaliseerus (UFC ≤ ULN) pärast 6-kuulist ravi ja kellel ei olnud selle aja jooksul vaja annust suurendada (võrreldes randomiseeritud annusega). Teisesed tulemusnäitajad olid muuhulgas muutused järgmistes näitajates võrreldes uuringu algusega: 24-tunni vaba kortisooli tase uriinis, plasma AKTH, seerumi kortisoolitase ning Cushingi tõve kliinilised nähud ja sümptomid. Kõik analüüsid teostati randomiseeritud annuserühmade tulemuste põhjal.

Uuringu alguse demograafilised näitajad olid kahe randomiseeritud annuserühma vahel hästi tasakaalustatud ja vastasid haiguse epidemioloogiale. Patsientide keskmine vanus oli umbes 40 aastat ja enamus patsientidest (77,8%) olid naised. Enamikul (83,3%) patsientidest oli püsiv või korduv Cushingi tõbi ja mõlemas ravirühmas oli väike osa (≤5%) patsiente eelnevalt saanud hüpofüüsi kiiritusravi.

Uuringu algnäitajad olid kahe randomiseeritud annuserühma vahel sarnased, välja arvatud oluline erinevus uuringu alguses mõõdetud 24-tunni vaba kortisooli keskmine tase uriinis (1156 nmol/24 h kaks korda ööpäevas 0,6 mg manustanud rühmas ja 782 nmol/24 h kaks korda ööpäevas 0,9 mg manustanud rühmas; normväärtuste vahemik 30…145 nmol/24 h).

Tulemused

6. kuu lõpuks oli keskmine vaba kortisooli tase uriinis normaliseerunud 14,6% (95% usaldusvahemik 7,0…22,3) ja 26,3% (95% usaldusvahemik 16,6…35,9) patsientidest, kes randomiseeriti vastavalt kaks korda ööpäevas 0,6 mg ja 0,9 mg pasireotiidi saavasse rühma. Uuringus saavutati esmane efektiivsuse eesmärk 0,9 mg rühmas, kuna 95% usaldusvahemiku alumine piir oli suurem kui enne uuringu alustamist kindlaks määratud 15% piir. 0,9 mg rühmas tundus ravivastus olevat tugevam patsientidel, kellel uuringu alguses mõõdetud keskmine vaba kortisooli tase uriinis oli madalam. Ravivastusega patsientide osakaal 12. kuul oli võrreldav 6. kuu näitajatega, kusjuures 0,6 mg ja

0,9 mg pasireotiidi rühmades olid need näitajad vastavalt 13,4% ja 25,0%.

Teostati täiendav efektiivsusanalüüs, milles patsiendid jaotati kolme ravivastuse kategooriasse, sõltumata annuse suurendamisest 3. kuul: Täielikult kontrollitud (vaba kortisooli tase uriinis

≤1,0 x ULN), osaliselt kontrollitud (vaba kortisooli tase uriinis >1,0 x ULN, kuid vaba kortisooli tase uriinis vähenes uuringu algusega võrreldes ≥50%) või kontrollimatu (vaba kortisooli tase uriinis vähenenud <50%). Patsiente, kellel oli 6. kuul kas täielikult või osaliselt kontrollitud keskmine vaba kortisooli tase uriinis, oli 34% ja 41% vastavalt 0,6 mg ja 0,9 mg rühmas. Patsientidel, kellel nii 1. kui 2. kuul, oli vaba kortisooli tase kontrollimatu, puudub suure tõenäosusega (90%) ravivastus ka 6. ja 12. kuul.

Mõlemas annuserühmas vähendas Signifor ühe ravikuu jooksul keskmist vaba kortisooli taset uriinis, saavutatud raviefekt säilis edasise ravi jooksul.

(uridiindifosfaatglükuronüültransferaas), OATP 1B1 ega 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistentsusega seotud proteiin 2) ega BSEP (sapisoola eksportpump) inhibiitor.

Biotransformatsioon

Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole ühegi peamise CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.

Eritumine

Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud ADME-uuringus tuvastati esimese 10 päeva jooksul pärast manustamist muutumatul kujul 55,9±6,63% radioaktiivsest annusest, sealhulgas 48,3±8,16% radioaktiivsusest oli väljaheites ja 7,63±2,03% uriinis.

Pasireotiidil on madal kliirens (CL/F on tervetel vabatahtlikel ~7,6 liitrit/h ja Cushingi tõvega patsientidel ~3,8 liitrit/h). Arvutuslik eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) on tervetel vabatahtlikel hinnanguliselt 12 tundi.

Lineaarsus ja ajaline sõltuvus

Cushingi tõvega patsientidel oli pasireotiidi farmakokineetika annusevahemikus 0,3…1,2 mg kaks korda ööpäevas lineaarne ja ajast sõltumatu. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et Cushingi tõvega patsientidel saavutatakse 90% püsiseisundi Cmax ja AUC vastavalt 1,5 ja 15 päevaga.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Kliinilises uuringus, kus neerukahjustusega patsientidel kasutati pasireotiidi ühekordset subkutaanset 900 mikrogrammist annust, ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse ega lõppstaadiumis neeruhaiguse korral olulist toimet pasireotiidi koguekspositsioonile plasmas. Võrreldes kontrollrühmaga suurenes neerukahjustusega patsientidel pasireotiidi vaba fraktsioon plasmas (AUCinf,u) (kerge: 33%, mõõdukas: 25%, raske: 99%, lõppstaadiumi neeruhaigus: 143%).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A, B ja C) teostatud kliinilises uuringus täheldati mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B ja C) statistiliselt olulisi erinevusi. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel suurenes AUCinf vastavalt 60% ja 79%, Cmax suurenes vastavalt 67% ja 69% ning CL/F vähenes vastavalt 37% ja 44%.

Eakad (≥65-aastased)

Cushingi tõvega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus on üks muutujatest. Kõrgema vanuse korral on täheldatud aeglasemat kogu kliirensit ja plasmataseme suurenemist. Uuritud vanusevahemikus 18…73 aastat on püsiseisundi AUC ühe 12-tunnise annustamisvahemiku jooksul (AUCss) eeldatavasti vahemikus 86% kuni 111% võrreldes tüüpilise 41 aastase patsiendiga. See muutus on mõõdukas ja selle olulisust loetakse väikseks arvestades suurt uuritavate vanusevahemikku.

Andmed vanemate kui 65 aastaste Cushingi tõvega patsientide kohta on piiratud, kuid puuduvad viited ohutuse ja efektiivsuse suhtes kliiniliselt olulisele erinevusele nooremate patsientidega võrreldes.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu I tüüpi klaasist lõikekohaga ampull, mis sisaldab 1 ml lahust.

Iga ampull on pakendatud pappalusesse, mis on pakitud väliskarpi.

Pakendis on 6 ampulli või mitmikpakendis on 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) või 60 (10 x 6) ampulli. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Signifor’i süstelahus ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi ja peab olema selge ja värvitu. Kui lahus ei ole selge või sisaldab osakesi, ei tohi Signifor’i kasutada.

Teave kasutamisjuhiste kohta on pakendi infolehe lõpus lõigus “Kuidas Signifor’i süstida”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Signifor 0,3 mg süstelahus

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg süstelahus

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg süstelahus

EU/1/12/753/009-0012

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. aprill 2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Signifor 20 mg süstesuspensiooni pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 20 mg pasireotiidi (pasireotiidpamoaadina) (Pasireotidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstesuspensiooni pulber ja lahusti (süstesuspensiooni pulber).

Pulber: kergelt kollakas kuni kollakas pulber.

Lahusti: selge, värvitu kuni kergelt kollakas või kergelt pruunikas lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Signifor on näidustatud akromegaalia raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või ei ole toiminud või kui mõne teise somatostatiini analoogiga ei ole saavutatud piisavat kontrolli seisundi üle.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pasireotiidi soovituslik algannus on 40 mg iga 4 nädala järel.

Annust võib tõsta maksimaalselt kuni 60 mg-ni patsientidel, kellel kasvuhormooni (KH) ja/või insuliinisarnase kasvutegur I (IGF-I) tase ei ole täielikult kontrolli all pärast 3 kuud kestnud ravi 40 mg Signifor’iga.

Arvatavate kõrvaltoimete või liiga tugeva ravivastuse (IGF-1 < normi alumise piiri) tõttu võib osutuda vajalikuks Signifor’i annuse ajutine vähendamine. Annust võib vähendada ajutiselt või püsivalt 20 mg kaupa.

Kui Signifor’i annus jäi manustamata, tuleb see manustada esimesel võimalusel. Pärast unustatud annuse manustamist, tuleb järgmine annus manustada 4 nädala pärast ning taastada tavapärane manustamisskeem, mille kohaselt manustatakse ravimit iga 4 nädala järel.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65-aastased)

Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle 65-aastastel patsientidel on piiratud, aga puuduvad tõendid, mille alusel peaks nendel patsientidel annust kohandama (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Enne ravi alustamist pasireotiidiga tuleb hinnata patsiendi glükeemilist seisundit (tühja kõhu plasma glükoositase/hemoglobiin A1c [FPG/HbA1c]). Ravi ajal tuleb FPG/HbA1c taset jälgida vastavalt kehtivale juhendile. Patsient peab oma vere glükoositaset mõõtma ja/või tühja kõhu plasma glükoositaset tuleb mõõta esimese kolme kuu jooksul iganädalaselt ja seejärel regulaarselt vastavalt kliinilisele vajadusele, aga ka esimesel neljal kuni kuuel nädalal pärast igat annuse suurendamist. Lisaks tuleb jälgida tühja kõhu plasma glükoositaset 4 nädalat ja HbA1c 3 kuud pärast ravi lõppu.

Kui patsiendil tekib ravi ajal Signifor’iga hüperglükeemia, on soovitatav alustada või kohandada diabeediravi vastavalt hüperglükeemia ravijuhistele. Kui kontrollimatu hüperglükeemia vaatamata nõuetekohasele ravile ei taandu, tuleb Signifor’i annust vähendada või ravi Signifor’iga katkestada (vt ka lõik 4.5).

Patsientidel, kelle glükeemiline kontroll on halb (st HbA1c väärtused on diabeediravi ajal >8%), võib esineda suurem risk raske hüperglükeemia ja sellest tingitud tüsistuste tekkeks (ketoatsidoos). Halva glükeemilise kontrolliga patsientidel peaks diabeedi ravi ja jälgimine olema tõhustatud enne pasireotiidiravi alustamist ja selle ajal.

Maksatestid

Pasireotiidiga ravitud patsientidel täheldati sageli kerget mööduvat aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist. Samuti on harvadel juhtudel täheldatud samaaegset alaniini aminotransferaasi (ALAT) suuremat kui 3 x ULN (normi ülemine piir) aktiivsuse suurenemist ja bilirubiini suuremat kui

2 x ULN taseme tõusu (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni jälgimine on soovitatav enne intramuskulaarse pasireotiidiga ravi alustamist ja ravi ajal pärast esimest kahte kuni kolme nädalat, seejärel igakuiselt kolme kuu jooksul. Seejärel tuleb maksafunktsiooni jälgida vastavalt kliinilisele näidustusele.

Patsiente, kellel esineb transaminaaside tõus, tuleb jätkata sagedast maksafunktsiooni jälgimist, kuni väärtused naasevad ravieelsele tasemele. Ravi pasireotiidiga tuleks lõpetada, kui patsiendil tekib kollatõbi või muud nähud, mis viitavad kliiniliselt olulisele maksafunktsiooni häirele, püsiva ASAT (aspartaadi aminotransferaas) või ALAT tõusu korral 5 x ULN või rohkem või kui suurem kui

3 x ULN ALAT või ASAT tõus esineb samaaegselt suurema kui 2 x ULN bilirubiini taseme tõusuga. Pasireotiidiravi lõpetamise järgselt tuleks patsiente jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Ravi ei tohi uuesti alustada, kui kahtlustatakse maksafunktsiooni häireid seoses pasireotiidi kasutamisega.

Kardiovaskulaarsüsteemiga seotud tüsistused

Seoses pasireotiidi kasutamisega on registreeritud bradükardia esinemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on südamehaigus ja/või esinevad bradükardia riskitegurid nagu näiteks kliiniliselt oluline bradükardia või äge müokardi infarkt anamneesis, raske astme südameblokaad, kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA III või IV klass), ebastabiilne stenokardia, püsiv ventrikulaarne tahhükardia ja ventrikulaarne fibrillatsioon, on soovitatav hoolikalt jälgida. Vajalikuks võib osutuda selliste ravimite nagu näiteks beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid või elektrolüütide tasakaalu reguleerivate ravimite annuse kohandamine (vt ka lõik 4.5).

Kahes erinevas tervetel vabatahtlikel teostatud subkutaanse ravimvormi uuringus näidati, et pasireotiid pikendas QT-intervalli EKG-s. Intervalli pikendamise kliiniline tähtsus on teadmata. Akromegaaliaga patsientide III faasi uuringutes ei tuvastatud kliiniliselt olulisi erinevusi QT-intervalli pikkuses võrreldes intramuskulaarset pasireotiidi ja somatostatiini analooge, mida kasutati võrdlusravimina. Kõik QT-ga seonduvad juhud olid mööduvad ning lahenesid ilma meditsiinilise sekkumiseta.

Torsade de pointes episoode ei täheldatud üheski pasireotiidi kliinilises uuringus.

Hüübimishäired

Pasireotiidi uuringutest jäid välja patsiendid, kellel oli oluliselt tõusnud protrombiiniaeg (PT) ja osalise tromboplastiiniaeg (PTT) või patsiendid, kes saavad antikoagulantravi kumariini derivaadiga või hepariini derivaadiga, sest nende ravimite kooskasutamise ohutus pasireotiidiga ei ole tõestatud.

Kui intramuskulaarse Signifor’i kooskasutamist kumariini derivaadi või hepariini derivaadiga ei saa vältida, tuleb patsiente regulaarselt jälgida hüübimisnäitajate (PT ja PTT) muutuste suhtes ning vastavalt kohandada antikoagulantide annust.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb Signifor’i kasutada ettevaatusega, sest ravimi vaba fraktsioon võib olla suurenenud (vt lõik 5.2).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt

“naatriumivaba”.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad pasireotiidi toimet

P-gp inhibiitori verapamiili mõju subkutaanselt manustatud pasireotiidi farmakokineetikale uuriti ravimite koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel. Pasireotiidi farmakokineetikas (ekspositsiooni määras või kiiruses) ei täheldatud muutusi.

Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite toimet

Pasireotiid võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust. Pasireotiidi ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel võib terapeutilise taseme säilitamiseks vajalikuks osutuda tsüklosporiini annuse kohandamine.

Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed

Ravimid, mis pikendavad QT-intervalli

Pasireotiidi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis pikendavad QT-intervalli, nagu näiteks Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, prokaiinamiid, disopüramiid), III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, dronedaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid), teatud antibakteriaalsed ravimid (intravenoosne erütromütsiin, pentamidiini süstid, klaritromütsiin, moksifloksatsiin), teatud antipsühhootikumid (nt kloorpromasiin, tioridasiin, flufenasiin, pimosiid, haloperidool, tiapriid, amisulpriid, sertindool, metadoon), teatud antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), malaariavastased ravimid (nt klorokviin, halofantriin, lumefantriin), teatud seenevastased ravimid (ketokonasool, välja arvatud šampoonina) (vt ka lõik 4.4).

Bradükardiat põhjustavad ravimid

Patsientidel, kes saavad pasireotiidi samaaegselt bradükardiliste ravimitega nagu näiteks β-blokaatorid (nt metoprolool, karteolool, propranolool, sotalool), atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (nt rivastigmiin, füsostigmiin), teatud kaltsiumikanali blokaatorid (nt verapamiil, diltiaseem, bepridiil) ja teatud antiarütmikumid, on eriti ravi alguses soovitatav jälgida südame löögisagedust (vt ka lõik 4.4).

Insuliin ja diabeediravimid

Pasireotiidiga koosmanustamise korral võib vajalikuks osutuda insuliini ja diabeediravimite (nt metformiin, liraglutiid, vildagliptiin, nategliniid) annuste kohandamine (vähendamine või suurendamine, vt ka lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pasireotiidi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed subkutaanse pasireotiidiga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pasireotiidi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas pasireotiid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed rottidel subkutaanse pasireotiidiga on näidanud, et pasireotiid eritub piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Signifor’iga ravi ajal.

Fertiilsus

Rottidel teostatud uuringutes subkutaanse pasireotiidiga on täheldatud toimet emaste rottide reproduktiivnäitajatele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas inimestele on need toimed kliiniliselt olulised.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Signifor võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb juhendada olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui nad tunnevad Signifor’i ravi ajal väsimust, pearinglust või peavalu.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutuse hinnang koostati 491 patsiendi andmete põhjal, kes said pasireotiidi (419 patsienti said pasireotiidi intramuskulaarselt ja 72 subkutaanselt) I, II ja III faasi uuringutes. Intramuskulaarse pasireotiidi ohutusprofiil vastas somatostatiini analoogide klassi omale, välja arvatud intramuskulaarse pasireotiidi korral oli hüperglükeemia ulatus ja esinemissagedus suurem.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/10) III faasi uuringute C2305 ja C2402 ohutuse koondandmetes olid (kahanevas järjekorras): kõhulahtisus (kõige sagedasem uuringus C2305), kolelitiaas, hüperglükeemia (kõige sagedasem uuringus C2402) ja suhkurtõbi. Toksilisuse üldiste kriteeriumite aste 3 ja 4 olid enamasti seotud hüperglükeemiaga.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Tabelis 1 on esitatud enne analüüsitähtaega registreeritud koondatud kõrvaltoimed uuringutest C2305 ja C2402. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100).

Tabel 1 Intramuskulaarse pasireotiidi kõrvaltoimed eelistatud terminitena kahest akromegaaliaga patsientide III faasi uuringust

* Neerupealiste puudulikkuse hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: neerupealiste puudulikkus ja kortisooli tase veres langenud.

** Siinusbradükardia hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: bradükardia ja siinusbradükardia.

*** Süstekoha reaktsioonide hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: valu süstekohas, sõlm süstekohas, ebamugavustunne süstekohas, verevalum süstekohas, kihelus süstekohas, süstekoha reaktsioon ja paistetus süstekohas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Glükoosi ainevahetuse häired

Kahes III faasi kliinilises uuringus oli paastuglükoosi taseme tõus kõige sagedamini teatatud laborianalüüside tulemuste 3./4. astme kõrvalekalle. Uuringus C2305 teatati 3. astme paastuglükoosi taseme tõusust 9,7%-l ja 0,6%-l ning 4. astme tõusust 0,6%-l ja 0%-l akromegaaliaga patsientidest, keda raviti vastavalt intramuskulaarse pasireotiidi ning intramuskulaarse oktreotiidiga. Uuringus C2402 teatati 3. astme paastuglükoosi taseme tõusust 14,3%-l ja 17,7%-l akromegaaliaga

patsientidest, keda raviti vastavalt 40 mg ja 60 mg intramuskulaarse pasireotiidiga ning mitte ühelgi patsiendil kontrollrühmas. Tõstes eelnevalt ravimit mittesaanud patsientidel pasireotiidi annust

60 mg-ni, teatati kahest hüperglükeemiaga seonduvast erakorralisest juhust (diabeetiline ketoatsidoos ja diabeetiline hüperglükeemiline kooma); üks juht esines patsiendil, kellel oli ravimata hüperglükeemia ja HbA1c >8% enne pasireotiidravi alustamist ning teine juht patsiendil, kellel oli ravimata hüperglükeemia ning paastuglükoos 359 mg/dl. Mõlemas uuringus tekkis intramuskulaarse pasireotiidravi korral maksimaalne FGP ja HbA1c tase esimese kolme kuu jooksul. Ravi mittesaanud patsientidel (uuring C2305) oli keskmine absoluutne FGP ja HbA1c taseme tõus kõikidel intramuskulaarset pasireotiidravi saanud patsientidel sarnane enamikel ajahetkedel, sõltumata ravieelsetest väärtustest.

Pärast ravi katkestamist on intramuskulaarselt pasireotiidi saanud patsientide paastuglükoosi ja HbA1c taseme tõus pöörduv.

Signifor-ravi korral on soovitatav vere glükoosisisalduse jälgimine (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Signifor’i kasutamisel registreeriti sageli seedetrakti häireid. Enamasti oli tegemist kergemate reaktsioonidega, mis ei vajanud sekkumist ja taandusid ravi jätkamisel. Seedetrakti häireid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.

Süstekoha reaktsioonid

III faasi uuringus olid kõik süstekohaga seotud reaktsioonid (nt valu süstekohas, ebamugavustunne süstekohas) 1. või 2. raskusastmega ning võrreldavad intramuskulaarse pasireotiid- ja oktreotiidravi korral. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõrgeim esimesel kolmel ravikuul. Süstekoha reaktsiooniga seotud kõrvaltoimeid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.

QT-intervalli pikenemine

Uuringus C2305 oli esmakordselt esineva olulise QT/QTc-intervalliga patsientide osakaal võrreldav intramuskulaarse pasireotiidi ja intramuskulaarse oktreotiidi rühmades kuni üleviimiseni, mõningate oluliselt eristuvate väärtustega. Ühelgi patsiendil ei olnud QTcF väärtus >500 ms. QTcF väärtusest >480 ms teatati 3 patsiendil intramuskulaarse pasireotiidi rühmas versus 2 patsiendil intramuskulaarse oktreotiidi rühmas ning QTcF pikenemist >60 ms ravieelsest väärtusest teatati vastavates rühmades 2 versus 1 patsiendi puhul. Uuringus C2402 oli ainuke märkimisväärselt eristuv QTcF väärtus >480 ms 1 patsiendil 40 mg intramuskulaarse pasireotiidi rühmas.

Maksaensüümid

Somatostatiini analoogide kasutamisel on registreeritud maksaensüümide aktiivsuse lühiajalist tõusu, mida täheldati tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kes manustasid kliinilistes uuringutes pasireotiidi. Maksaensüümide aktiivsuse tõus oli enamasti asümptomaatiline, kergekujuline ja taandus ravi jätkamisel. Mõningatel juhtudel on subkutaansete ravimvormide korral, kuid mitte intramuskulaarselt pasireotiidi saanud akromegaaliaga patsientidel, märgatud samaaegset ALAT aktiivsuse tõusu, mis on suurem kui 3 x ULN ja bilirubiini taseme tõusu, mis on suurem kui 2 x ULN. Kõik kirjeldatud juhud tekkisid kümne päeva jooksul ravi alustamisest. Patsiendid paranesid ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused langesid pärast ravi lõpetamist algtasemele.

Enne ravi alustamist Signifor’iga ja ravi ajal on soovitatav mõõta maksafunktsiooni näitajaid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).

Pankrease ensüümid

Kliinilistes uuringutes pasireotiidi manustanud patsientidel täheldati lipaasi ja amülaasi taseme asümptomaatilist tõusu. Taseme tõus oli enamasti vähene, mis taandus ravi jätkamisel. Pankreatiit on somatostatiini analoogide kasutamisega kaasnev võimalik kõrvaltoime, kuna kolelitiaas ja äge pankreatiit on omavahel seotud.

Glükoosi ainevahetus

Tervete vabatahtlikega läbi viidud randomiseeritud topeltpimemenetlusega uuringus seostati pasireotiidi 0,6 ja 0,9 mg annuste subkutaansel manustamisel kaks korda ööpäevas tekkinud hüperglükeemiat insuliini sekretsiooni ja inkretiinhormoonide (nt glükagoonitaoline peptiid-1 [GLP-1] ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid [GIP]) märkimisväärse vähenemisega. Pasireotiid ei mõjutanud insuliinitundlikkust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pasireotiidi intramuskulaarse manustamise efektiivsust on demonstreeritud kahes III faasi mitmekeskuselises uuringus.

Uuring C2402, ebapiisava kontrolli saavutanud patsiendid

Uuring C2402 oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, paralleelsete rühmadega kolme uuringurühmaga uuring, kus manustati topeltpimemenetluse teel pasireotiidi intramuskulaarsetes annustes 40 mg ja 60 mg võrreldes avatud sildiga oktreotiidi intramuskulaarse annusega 30 mg või lanreotiidi sügava subkutaanse süstega annuses 120 mg ebapiisava kontrolli saavutanud akromegaaliaga patsientidel. Kokku 198 patsienti randomiseeriti saama pasireotiidi intramuskulaarses annuses 40 mg (n=65), pasireotiidi intramuskulaarses annuses 60 mg (n=65) või aktiivset kontrollravimit (n=68). Ravi sai 192 patsienti. Uuringu põhifaasi (24 nädalat) läbis kokku

181 patsienti.

Uuringus C2402 määratletakse ebapiisava kontrolli saavutanud patsiente kui patsiente, kellel on 2-tunnise perioodi 5 ajahetkel mõõdetud KH kontsentratsiooni keskmine väärtus >2,5 μg/l ning soo ja vanuse järgi kohandatud IGF-1 >1,3 × kõrgem normivahemiku ülempiirist (ULN). Patsiendid pidid olema raviks saanud maksimaalses näidustatud annuses intramuskulaarselt manustatavat oktreotiidi (30 mg) või sügava subkutaanse süstena manustatavat lanreotiidi (120 mg) vähemalt 6 kuud enne randomiseerimist. Kolm neljandikku patsientidest olid eelnevalt saanud ravi intramuskulaarselt manustatud oktreotiidiga ja üks neljandik sügava subkutaanse süstena manustatud lanreotiidiga. Peaaegu pooled patsiendid said eelnevalt täiendavat akromegaalia ravi muu kui somatostatiini analoogidega. Kahele kolmandikule kõikidest patsientidest oli eelnevalt tehtud operatsioon. Uuringueelne keskmine KH oli 17,6 mikrogrammi/l, 12,1 mikrogrammi/l ja 9,5 mikrogrammi/l vastavalt 40 mg, 60 mg ja aktiivse kontrollravimi rühmades. Uuringueelsed IGF-1 keskmised väärtused olid vastavalt 2,6, 2,8 ja 2,9 x ULN.

In vitro andmetele tuginedes on pasireotiid tõenäoliselt ravimeid rakust välja transportiva P-gp (P-glükoproteiin) substraat. In vitro andmetele tuginedes ei ole pasireotiid ravimeid rakust välja transportiva BCRP (rinnanäärmevähi resistentsusvalk) ega sisse transportivate OCT1 (orgaaniliste katioonide transporter 1), OATP (orgaanilisi anioone transportiv polüpeptiid) 1B1, 1B3 ega 2B1 substraat. Terapeutilistes annustes ei ole pasireotiid ka UGT1A1 (uridiindifosfaatglükuronüültransferaas), OATP1B1 ega 1B3, OAT1 ega OAT3, OCT1 ega OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistentsusega seotud proteiin 2) ega BSEP (sapisoola eksportpump) inhibiitor.

Biotransformatsioon

Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.

Eritumine

Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud ADME-uuringus tuvastati esimese 10 päeva jooksul pärast manustamist muutumatul kujul 55,9±6,63% radioaktiivsest subkutaanse pasireotiidi annusest, sealhulgas 48,3±8,16% radioaktiivsusest oli väljaheites ja 7,63±2,03% uriinis.

Intramuskulaarse pasireotiidi näiline kliirens (CL/F) tervetel vabatahtlikel on 4,5...8,5 liitrit/h.

Lineaarsus ja ajaline sõltuvus

Intramuskulaarse pasireotiidi tasakaalu farmakokineetika saavutatakse pärast kolme kuud. Pärast mitmeid igakuiseid annuseid on intramuskulaarse pasireotiidi farmakokineetika akromegaaliaga patsientidel ligikaudu annusest sõltuv annusevahemikus 20 mg kuni 60 mg iga 4 nädala järel.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Kliinilises uuringus, kus neerukahjustusega patsientidel kasutati pasireotiidi ühekordset subkutaanset 900 mikrogrammist annust, ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse ega lõppstaadiumis neeruhaiguse korral olulist toimet pasireotiidi koguekspositsioonile plasmas. Võrreldes kontrollrühmaga suurenes neerukahjustusega patsientidel pasireotiidi vaba fraktsioon plasmas (AUCinf,u) (kerge: 33%, mõõdukas: 25%, raske: 99%, lõppstaadiumi neeruhaigus: 143%).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole intramuskulaarse pasireotiidiga läbi viidud kliinilisi uuringuid. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ühekordse subkutaanse annusega teostatud kliinilises uuringus täheldati mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B ja C) statistiliselt olulisi erinevusi. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel suurenes AUCinf vastavalt 60% ja 79%, Cmax suurenes vastavalt 67% ja 69% ning CL/F vähenes vastavalt 37% ja 44%.

Eakad (≥65-aastased)

Akromegaaliaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus ei ole oluline muutuja.

Signifor’i ettevalmistamisel sügavaks lihasesiseseks süstimiseks järgige palun alltoodud juhiseid:

1.Võtke Signifor’i süstekomplekt külmkapist välja. TÄHELEPANU: Tähtis on pulbri lahustamist alustada alles pärast seda, kui süstekomplekt on soojenenud toatemperatuurini. Laske süstekomplektil seista toatemperatuuril vähemalt

30 minutit enne ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, kuid mitte üle 24 tunni.

Kui süstekomplekti ei kasutata 24 tunni jooksul, võib selle külmkappi tagasi panna.

2.Eemaldage viaalilt plastmasskork ja puhastage viaali kummikork alkoholitampooniga.

3.Eemaldage viaaliadapteri pakendilt kattekile, kuid ÄRGE viaaliadapterit pakendist välja võtke.

4.Hoides kinni viaaliadapteri pakendist, asetage viaaliadapter viaali kohale ja suruge see täiesti alla, et see kinnituks kohale, mille käigus kostub „klõps“.

5.Eraldage pakend viaaliadapterist, tõstes selle otse üles.

6.Eemaldage kork lahustiga süstlilt ja keerake süstel viaaliadapteri külge.

7.Vajutage kolb aeglaselt lõpuni alla, et viia kogu lahusti üle viaali.

8.TÄHELEPANU: Hoidke kolb alla vajutatuna ja loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, et pulber täielikult lahustuks. Kui pulber ei ole täielikult lahustunud, korrake mõõdukat loksutamist veel 30 sekundi jooksul.

9.Pöörake süstel ja viaal tagurpidi, tõmmake kolb aeglaselt tagasi ja tõmmake kogu viaali sisu süstlasse.

10.Keerake süstel viaaliadapteri küljest lahti.

11.Keerake süstli külge ohutuskattega süstenõel.

12.Eemaldage kaitsekork otsesuunas süstlilt. Vältimaks sademe teket, võite süstlit ettevaatlikult loksutada, et suspensioon püsiks ühtlane. Koputage ettevaatlikult vastu süstlit, et eemaldada nähtavad mullid ja väljutada need süstlist. Manustamiskõlblikuks muudetud Signifor on nüüd valmis koheseks manustamiseks.

13.Signifor’i tohib manustada ainult sügava lihasesisese süstena. Puhastage süstekoht alkoholitampooniga. Torgake nõel naha suhtes 90° nurga all tervenisti vasakusse või paremasse tuharalihasesse. Tõmmake kolbi aeglaselt tagasi kontrollimaks, kas nõel ei ole sattunud veresoonde (sellisel juhul tuleb nõela asukohta muuta). Vajutage kolb aeglaselt alla, kuni süstel on tühi. Tõmmake nõel süstekohast välja ja aktiveerige ohutuskate.

14.Et ohutuskate kataks nõela, aktiveerige see ühte alltoodud meetodit kasutades:

-vajutage ohutuskatte liigendiga osa vastu kõva pinda

-või lükake liigendit edasi sõrmega

Õige aktiveerumise kinnituseks kostub “klõps”. Pange süstel otsekohe teravate esemete konteinerisse.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Signifor 40 mg süstesuspensiooni pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 40 mg pasireotiidi (pasireotiidpamoaadina) (Pasireotidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstesuspensiooni pulber ja lahusti (süstesuspensiooni pulber).

Pulber: kergelt kollakas kuni kollakas pulber.

Lahusti: selge, värvitu kuni kergelt kollakas või kergelt pruunikas lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Signifor on näidustatud akromegaalia raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või ei ole toiminud või kui mõne teise somatostatiini analoogiga ei ole saavutatud piisavat kontrolli seisundi üle.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pasireotiidi soovituslik algannus on 40 mg iga 4 nädala järel.

Annust võib tõsta maksimaalselt kuni 60 mg-ni patsientidel, kellel kasvuhormooni (KH) ja/või insuliinisarnase kasvutegur I (IGF-I) tase ei ole täielikult kontrolli all pärast 3 kuud kestnud ravi 40 mg Signifor’iga.

Arvatavate kõrvaltoimete või liiga tugeva ravivastuse (IGF-1 < normi alumise piiri) tõttu võib osutuda vajalikuks Signifor’i annuse ajutine vähendamine. Annust võib vähendada ajutiselt või püsivalt 20 mg kaupa.

Kui Signifor’i annus jäi manustamata, tuleb see manustada esimesel võimalusel. Pärast unustatud annuse manustamist, tuleb järgmine annus manustada 4 nädala pärast ning taastada tavapärane manustamisskeem, mille kohaselt manustatakse ravimit iga 4 nädala järel.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65-aastased)

Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle 65-aastastel patsientidel on piiratud, aga puuduvad tõendid, mille alusel peaks nendel patsientidel annust kohandama (vt lõik 5.2).

Kui intramuskulaarse Signifor’i kooskasutamist kumariini derivaadi või hepariini derivaadiga ei saa vältida, tuleb patsiente regulaarselt jälgida hüübimisnäitajate (PT ja PTT) muutuste suhtes ning vastavalt kohandada antikoagulantide annust.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb Signifor’i kasutada ettevaatusega, sest ravimi vaba fraktsioon võib olla suurenenud (vt lõik 5.2).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt

“naatriumivaba”.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad pasireotiidi toimet

P-gp inhibiitori verapamiili mõju subkutaanselt manustatud pasireotiidi farmakokineetikale uuriti ravimite koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel. Pasireotiidi farmakokineetikas (ekspositsiooni määras või kiiruses) ei täheldatud muutusi.

Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite toimet

Pasireotiid võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust. Pasireotiidi ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel võib terapeutilise taseme säilitamiseks vajalikuks osutuda tsüklosporiini annuse kohandamine.

Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed

Ravimid, mis pikendavad QT-intervalli

Pasireotiidi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis pikendavad QT-intervalli, nagu näiteks Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, prokaiinamiid, disopüramiid), III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, dronedaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid), teatud antibakteriaalsed ravimid (intravenoosne erütromütsiin, pentamidiini süstid, klaritromütsiin, moksifloksatsiin), teatud antipsühhootikumid (nt kloorpromasiin, tioridasiin, flufenasiin, pimosiid, haloperidool, tiapriid, amisulpriid, sertindool, metadoon), teatud antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), malaariavastased ravimid (nt klorokviin, halofantriin, lumefantriin), teatud seenevastased ravimid (ketokonasool, välja arvatud šampoonina) (vt ka lõik 4.4).

Bradükardiat põhjustavad ravimid

Patsientidel, kes saavad pasireotiidi samaaegselt bradükardiliste ravimitega nagu näiteks β-blokaatorid (nt metoprolool, karteolool, propranolool, sotalool), atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (nt rivastigmiin, füsostigmiin), teatud kaltsiumikanali blokaatorid (nt verapamiil, diltiaseem, bepridiil) ja teatud antiarütmikumid, on eriti ravi alguses soovitatav jälgida südame löögisagedust (vt ka lõik 4.4).

Insuliin ja diabeediravimid

Pasireotiidiga koosmanustamise korral võib vajalikuks osutuda insuliini ja diabeediravimite (nt metformiin, liraglutiid, vildagliptiin, nategliniid) annuste kohandamine (vähendamine või suurendamine, vt ka lõik 4.4).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli võrrelda biokeemilise kontrolli saavutanud (määratleti kui keskmist KH taset <2,5 μg/l ning soo ja vanuse järgi kohandatud IGF-1 normaliseerumist) patsientide protsenti 24. nädalal pasireotiidi intramuskulaarsel manustamisel annuses 40 mg või 60 mg võrreldes jätkuva aktiivse kontrollraviga (oktreotiid intramuskulaarses annuses 30 mg või lanreotiid sügava subkutaanse süstena annuses 120 mg). Uuring saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja pasireotiidi mõlema intramuskulaarse annuse puhul. Biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent oli 15,4% (p-väärtus = 0,0006) ja 20,0% (p-väärtus <0,0001) vastavalt pasireotiidi 40 mg ja 60 mg intramuskulaarse annuse puhul 24. nädalal võrreldes nulliga aktiivse kontrollravi rühmas (tabel 3).

Tabel 3 Põhilised tulemused 24. nädalal (uuring C2402)

* Esmane tulemusnäitaja (normivahemiku alampiirist (LLN) madalama IGF-1 väärtusega patsiente ei loetud “ravile reageerinuteks”).

Intramuskulaarse pasireotiidiga ravitud patsientidel, kellel täheldati KH ja IGF-1 sisalduse vähenemist, tekkisid need muutused esimese 3 ravikuu jooksul ja püsisid kuni 24. nädalani.

Patsientide protsent, kellel hüpofüüsi kasvaja suurus vähenes või ei suurenenud, oli 24. nädalal 81,0% ja 70,3% pasireotiidi 40 ja 60 mg intramuskulaarsete annuste ning 50,0% aktiivse kontrollravi puhul. Lisaks saavutas kasvaja suuruse vähemalt 25% vähenemise suurem protsent patsiente pasireotiidi intramuskulaarse manustamise (18,5% ja 10,8% vastavalt 40 mg ja 60 mg puhul) kui aktiivse võrdlusravimi (1,5%) puhul.

AcroQol abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi osas täheldati statistiliselt olulist paranemist uuringueelsest kuni 24. nädalani (füüsilise, psühholoogilise/välimuse ja üldise skoori osas 60 mg rühmas ja füüsilise alamskoori osas 40 mg rühmas). Oktreotiidi intramuskulaarse või lanreotiidi sügava nahaaluse manustamise rühmades ei olnud muutused statistiliselt olulised. Kuni 24. nädalani ravirühmade vahel täheldatud paranemine ei olnud samuti statistiliselt oluline.

Uuring C2305, eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid

Aktiivse akromegaaliaga eelnevalt ravi mittesaanud patsientidega viidi läbi III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud pimedatud uuring, et võrrelda intramuskulaarselt manustatud pasireotiidi ja intramuskulaarselt manustatud oktreotiidi ohutust ja efektiivsust. Kokku randomiseeriti ja raviti 358 patsienti. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 kahte ravirühma mõlemas järgmises kihis: 1) patsiendid, kellele oli tehtud üks või enam hüpofüüsi operatsiooni, kuid kes ei olnud medikamentoosset ravi saanud või 2) de novo patsiendid MRI uuringul nähtava hüpofüüsi adenoomiga, kes olid kirurgilisest ravist keeldunud või kellele kirurgiline ravi oli vastunäidustatud.

Kaks ravirühma olid hästi tasakaalustatud uuringueelsete demograafiliste andmete ja haigustunnuste järgi. 59,7% ja 56% patsientidest vastavalt intramuskulaarse pasireotiidi ja intramuskulaarse oktreotiidi ravirühmas olid patsiendid, kellele ei olnud eelnevalt hüpofüüsi operatsiooni tehtud

(de novo).

Jätkufaasi jooksul said 74 patsienti jätkuvalt ravi intramuskulaarse pasireotiidiga ja 46 patsienti intramuskulaarse oktreotiidiga. 25. kuul oli biokeemilise kontrolli saavutanud 48,6% patsientidest (36/74) pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas ja 45,7% (21/46) oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas. Patsientide protsent, kellel täheldati samaaegselt keskmisi KH väärtusi <2,5 µg/l ja IGF-1 normaliseerumist, oli samuti võrreldav kahe ravimrühma vahel.

Jätkufaasi jooksul vähenes jätkuvalt kasvaja suurus.

Üleminekufaas

Põhifaasi lõppedes lubati ravi vahetada patsientidel, kes ei olnud piisavalt allunud esialgsele ravile. Intramuskulaarselt oktreotiidilt läks intramuskulaarsele pasireotiidile üle 81 patsienti ja intramuskulaarselt pasireotiidilt intramuskulaarsele oktreotiidile 38 patsienti.

Kaksteist kuud pärast ravivahetust oli biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent pasireotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 17,3% ja (14/81) ja oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 0% (0/38). Biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent (sh normivahemiku alampiirist [LLN] madalama IGF-1 tasemega patsiendid) oli pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas 25,9% ja oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas 0%.

Mõlemas ravirühmas täheldati 12. kuul pärast ravivahetust kasvaja suuruse edasist vähenemist ning see oli suurem pasireotiidi intramuskulaarsele manustamisele (-24,7%) kui oktreotiidi intramuskulaarsele manustamisele (-17,9%) üle läinud patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Signifor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta akromegaalia ja pituitaarse gigantismi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Intramuskulaarse pasireotiidi suhteline biosaadavus võrreldes subkutaanse pasireotiidiga oli täielik. Biosaadavuse hindamiseks inimestel ei ole uuringuid läbi viidud.

Jaotumine

Tervetel vabatahtlikel jaotus intramuskulaarne pasireotiid hästi ja näiv jaotusruumala oli suur (Vz/F >100 liitrit). Vererakkude ja plasma vaheline jaotumine sõltus kontsentratsioonist, mis näitab, et pasireotiid paikneb peamiselt plasmas (91%). Plasmavalkudega seondumine on mõõdukas (88%) ja ei sõltu kontsentratsioonist.

In vitro andmetele tuginedes on pasireotiid tõenäoliselt ravimeid rakust välja transportiva P-gp (P-glükoproteiin) substraat. In vitro andmetele tuginedes ei ole pasireotiid ravimeid rakust välja transportiva BCRP (rinnanäärmevähi resistentsusvalk) ega sisse transportivate OCT1 (orgaaniliste katioonide transporter 1), OATP (orgaanilisi anioone transportiv polüpeptiid) 1B1, 1B3 ega 2B1 substraat. Terapeutilistes annustes ei ole pasireotiid ka UGT1A1 (uridiindifosfaatglükuronüültransferaas), OATP1B1 ega 1B3, OAT1 ega OAT3, OCT1 ega OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistentsusega seotud proteiin 2) ega BSEP (sapisoola eksportpump) inhibiitor.

Biotransformatsioon

Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.

Eritumine

Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud ADME-uuringus tuvastati esimese 10 päeva jooksul pärast manustamist muutumatul kujul 55,9±6,63% radioaktiivsest subkutaanse pasireotiidi annusest, sealhulgas 48,3±8,16% radioaktiivsusest oli väljaheites ja 7,63±2,03% uriinis.

Intramuskulaarse pasireotiidi näiline kliirens (CL/F) tervetel vabatahtlikel on 4,5...8,5 liitrit/h.

Lineaarsus ja ajaline sõltuvus

Intramuskulaarse pasireotiidi tasakaalu farmakokineetika saavutatakse pärast kolme kuud. Pärast mitmeid igakuiseid annuseid on intramuskulaarse pasireotiidi farmakokineetika akromegaaliaga patsientidel ligikaudu annusest sõltuv annusevahemikus 20 mg kuni 60 mg iga 4 nädala järel.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Kliinilises uuringus, kus neerukahjustusega patsientidel kasutati pasireotiidi ühekordset subkutaanset 900 mikrogrammist annust, ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse ega lõppstaadiumis neeruhaiguse korral olulist toimet pasireotiidi koguekspositsioonile plasmas. Võrreldes kontrollrühmaga suurenes neerukahjustusega patsientidel pasireotiidi vaba fraktsioon plasmas (AUCinf,u) (kerge: 33%, mõõdukas: 25%, raske: 99%, lõppstaadiumi neeruhaigus: 143%).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole intramuskulaarse pasireotiidiga läbi viidud kliinilisi uuringuid. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ühekordse subkutaanse annusega teostatud kliinilises uuringus täheldati mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B ja C) statistiliselt olulisi erinevusi. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel suurenes AUCinf vastavalt 60% ja 79%, Cmax suurenes vastavalt 67% ja 69% ning CL/F vähenes vastavalt 37% ja 44%.

Eakad (≥65-aastased)

Akromegaaliaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus ei ole oluline muutuja.

Demograafia

Intramuskulaarse pasireotiidi populatsiooni farmakokineetilised (FK) analüüsid näitasid, et rass ei mõjuta FK näitajaid. FK plasmakontsentratsioonil oli mõningane seos kehakaaluga eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul. Eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul, oli akromegaaliaga naispatsientidel meespatsientidest vastavalt 32% ja 51% suurem plasmakontsentratsioon, efektiivsuse ja ohutuse andmete kohaselt ei olnud need erinevused kliiniliselt olulised.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised ohutusuuringud subkutaanselt manustatud pasireotiidiga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Lisaks teostati taluvuse ja korduvtoksilisuse uuringuid intramuskulaarselt manustatud pasireotiidiga. Enamik kroonilise toksilisuse uuringutes täheldatud leidudest olid pöörduvad ja põhjustatud pasireotiidi farmakoloogiast. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult annuste korral, mis olid palju suuremad inimeste maksimaalsetest annustest, et need olid kliiniliselt väheolulised.

Subkutaanselt manustatud pasireotiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust, aga nagu pasireotiidi farmakoloogia põhjal eeldada võis, esinesid emastel rottidel tsüklihäired või ovulatsiooni ärajäämine ning kollaskeha ja pesastumiskohtade arvu vähenemine. Rottidel ja küülikutel täheldati embrüotoksilisust annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomadele, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalses uuringus ei avaldanud pasireotiid toimet poegimistegevusele ega poegimisele, aga pidurdas kergelt kõrvalesta eraldumise arengut ja vähendas järglaste kehakaalu.

Kättesaadavad toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et pasireotiid eritub piima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Pulber

Polü(D,L-laktiidkoglükoliid) (50-60:40-50)

Polü(D,L-laktiidkoglükoliid) (50:50)

Lahusti

Naatriumkarmelloos

Mannitool

Poloksameer 188

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber: (klorobutüülkummist) korgiga pruunikas viaal (klaas), mis sisaldab 40 mg pasireotiidi. Lahusti: (klorobutüülkummist) varbkolvi korgiga värvitu süstel (klaas) 2 ml lahustiga.

Ühes üksikpakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).

Ühes mitmikpakendis on 3 vahepakendit, ühes vahepakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Signifor’i manustamiskõlblikuks muutmisel on kaks olulist etappi. Nende mitte järgimisel ei pruugi süstimine toimuda õigesti.

Süstekomplekt peab soojenema toatemperatuurini. Võtke süstekomplekt külmkapist välja ja laske sellel seista toatemperatuuril vähemalt 30 minutit enne pulbri lahustamist, kuid mitte üle 24 tunni.

Pärast lahusti lisamist loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, kuni on moodustunud ühtlane suspensioon.

Süstekomplekti kuuluvad:

aÜks pulbrit sisaldav viaal

bÜks lahustit sisaldav süstel

cÜks viaaliadapter ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks

dÜks ohutuskattega süstenõel (20G x 1,5″)

Järgige hoolikalt allpool toodud juhiseid, et tagada Signifor süstesuspensiooni pulbri ja lahusti õige manustamiskõlblikuks muutmine enne sügavat lihasesisest süstimist.

Signifor’i suspensiooni tohib valmistada alles vahetult enne manustamist.

Signifor’i tohib manustada ainult vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja.

Signifor’i ettevalmistamisel sügavaks lihasesiseseks süstimiseks järgige palun alltoodud juhiseid:

1.Võtke Signifor’i süstekomplekt külmkapist välja. TÄHELEPANU: Tähtis on pulbri lahustamist alustada alles pärast seda, kui süstekomplekt on soojenenud toatemperatuurini. Laske süstekomplektil seista toatemperatuuril vähemalt

30 minutit enne ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, kuid mitte üle 24 tunni.

Kui süstekomplekti ei kasutata 24 tunni jooksul, võib selle külmkappi tagasi panna.

2.Eemaldage viaalilt plastmasskork ja puhastage viaali kummikork alkoholitampooniga.

3.Eemaldage viaaliadapteri pakendilt kattekile, kuid ÄRGE viaaliadapterit pakendist välja võtke.

4.Hoides kinni viaaliadapteri pakendist, asetage viaaliadapter viaali kohale ja suruge see täiesti alla, et see kinnituks kohale, mille käigus kostub „klõps“.

5.Eraldage pakend viaaliadapterist, tõstes selle otse üles.

6.Eemaldage kork lahustiga süstlilt ja keerake süstel viaaliadapteri külge.

7.Vajutage kolb aeglaselt lõpuni alla, et viia kogu lahusti üle viaali.

8.TÄHELEPANU: Hoidke kolb alla vajutatuna ja loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, et pulber täielikult lahustuks. Kui pulber ei ole täielikult lahustunud, korrake mõõdukat loksutamist veel 30 sekundi jooksul.

9.Pöörake süstel ja viaal tagurpidi, tõmmake kolb aeglaselt tagasi ja tõmmake kogu viaali sisu süstlasse.

10.Keerake süstel viaaliadapteri küljest lahti.

11.Keerake süstli külge ohutuskattega süstenõel.

12.Eemaldage kaitsekork otsesuunas süstlilt. Vältimaks sademe teket, võite süstlit ettevaatlikult loksutada, et suspensioon püsiks ühtlane. Koputage ettevaatlikult vastu süstlit, et eemaldada nähtavad mullid ja väljutada need süstlist. Manustamiskõlblikuks muudetud Signifor on nüüd valmis koheseks manustamiseks.

13.Signifor’i tohib manustada ainult sügava lihasesisese süstena. Puhastage süstekoht alkoholitampooniga. Torgake nõel naha suhtes 90° nurga all tervenisti vasakusse või paremasse tuharalihasesse. Tõmmake kolbi aeglaselt tagasi kontrollimaks, kas nõel ei ole sattunud veresoonde (sellisel juhul tuleb nõela asukohta muuta). Vajutage kolb aeglaselt alla, kuni süstel on tühi. Tõmmake nõel süstekohast välja ja aktiveerige ohutuskate.

14.Et ohutuskate kataks nõela, aktiveerige see ühte alltoodud meetodit kasutades:

-vajutage ohutuskatte liigendiga osa vastu kõva pinda

-või lükake liigendit edasi sõrmega

Õige aktiveerumise kinnituseks kostub “klõps”. Pange süstel otsekohe teravate esemete konteinerisse.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Signifor 60 mg süstesuspensiooni pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 60 mg pasireotiidi (pasireotiidpamoaadina) (Pasireotidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstesuspensiooni pulber ja lahusti (süstesuspensiooni pulber).

Pulber: kergelt kollakas kuni kollakas pulber.

Lahusti: selge, värvitu kuni kergelt kollakas või kergelt pruunikas lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Signifor on näidustatud akromegaalia raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või ei ole toiminud või kui mõne teise somatostatiini analoogiga ei ole saavutatud piisavat kontrolli seisundi üle.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pasireotiidi soovituslik algannus on 40 mg iga 4 nädala järel.

Annust võib tõsta maksimaalselt kuni 60 mg-ni patsientidel, kellel kasvuhormooni (KH) ja/või insuliinisarnase kasvutegur I (IGF-I) tase ei ole täielikult kontrolli all pärast 3 kuud kestnud ravi 40 mg Signifor’iga.

Arvatavate kõrvaltoimete või liiga tugeva ravivastuse (IGF-1 < normi alumise piiri) tõttu võib osutuda vajalikuks Signifor’i annuse ajutine vähendamine. Annust võib vähendada ajutiselt või püsivalt 20 mg kaupa.

Kui Signifor’i annus jäi manustamata, tuleb see manustada esimesel võimalusel. Pärast unustatud annuse manustamist, tuleb järgmine annus manustada 4 nädala pärast ning taastada tavapärane manustamisskeem, mille kohaselt manustatakse ravimit iga 4 nädala järel.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65-aastased)

Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle 65-aastastel patsientidel on piiratud, aga puuduvad tõendid, mille alusel peaks nendel patsientidel annust kohandama (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child Pugh klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovituslik algannus mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh klass B) patsientidele on 20 mg iga 4 nädala järel (vt lõik 5.2). Maksimaalne soovituslik annus nendele patsientidele on 40 mg iga

4 nädala järel. Signifor’i ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C)

(vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Signifor’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Signifor’i tuleb manustada sügava lihasesisese süstena väljaõppe saanud tervishoiutöötaja poolt. Signifor’i suspensioon tuleb valmistada ainult vahetult enne manustamist.

Korduva lihasesisese süste manustamiskohta tuleb vahetada vasaku ja parema tuharalihase vahel.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Raske maksakahjustus (Child Pugh klass C).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Glükoosi ainevahetus

Pasireotiidiga ravitud patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on sagedasti teatatud vere glükoosisisalduse muutustest. Pasireotiidi kliinilistes uuringutes osalenud isikutel täheldati hüperglükeemiat ja harvem hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8).

Akromegaaliaga patsientide kahes keskses uuringus täheldatud hüperglükeemia aste ja sagedus oli intramuskulaarse Signifor’i puhul kõrgem kui aktiivse kontrollravimi rühmas (intramuskulaarne oktreotiid või sügav subkutaanne lanreotiid). Kahe keskse uuringu koondanalüüsis oli hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 58,6% (kõik raskusastmed) ja 9,9% (toksilisuse üldiste kriteeriumite – Common Toxicity Criteria – aste 3 ja 4) intramuskulaarse Signifor’i korral versus 18,0% (kõik astmed) ja 1,1% (CTC aste 3 ja 4) kontrollrühmas. Keskses uuringus patsientidega, kellel haigus ei olnud teiste somatostatiini analoogidega kontrolli all, oli eelnevalt antidiabeetilist ravi mittesaanud patsientide osakaal, kes vajasid uuringu ajal antidiabeetilist ravi 17,5% ja 16,1% Signifor 40 mg ja 60 mg rühmades võrreldes 1,5%-ga kontrollrühmas; keskses uuringus, kus patsiendid ei olnud saanud eelnevalt ravi, oli patsientide osakaal, kes vajas uuringu ajal antidiabeetilist ravi 36% Signifor’i rühmas võrreldes 4,4%-ga kontrollrühmas.

Akromegaaliaga patsientidel, kellel tekkis hüperglükeemia, allus seisund üldiselt antidiabeetilisele ravile. Pasireotiidi annuse vähendamist või ravi katkestamist hüperglükeemia tõttu esines pasireotiidi kliinilistes uuringutes harva.

Hüperglükeemia teke on tõenäoliselt seotud insuliini ja inkretiinhormoonide (st glükagoonilaadne peptiid-1 [GLP-1] ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid [GIP]) eritumise vähenemisega.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Tabelis 1 on esitatud enne analüüsitähtaega registreeritud koondatud kõrvaltoimed uuringutest C2305 ja C2402. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100).

Tabel 1 Intramuskulaarse pasireotiidi kõrvaltoimed eelistatud terminitena kahest akromegaaliaga patsientide III faasi uuringust

siinusbradükardia.

*** Süstekoha reaktsioonide hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: valu süstekohas, sõlm süstekohas, ebamugavustunne süstekohas, verevalum süstekohas, kihelus süstekohas, süstekoha reaktsioon ja paistetus süstekohas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Glükoosi ainevahetuse häired

Kahes III faasi kliinilises uuringus oli paastuglükoosi taseme tõus kõige sagedamini teatatud laborianalüüside tulemuste 3./4. astme kõrvalekalle. Uuringus C2305 teatati 3. astme paastuglükoosi taseme tõusust 9,7%-l ja 0,6%-l ning 4. astme tõusust 0,6%-l ja 0%-l akromegaaliaga patsientidest, keda raviti vastavalt intramuskulaarse pasireotiidi ning intramuskulaarse oktreotiidiga. Uuringus C2402 teatati 3. astme paastuglükoosi taseme tõusust 14,3%-l ja 17,7%-l akromegaaliaga patsientidest, keda raviti vastavalt 40 mg ja 60 mg intramuskulaarse pasireotiidiga ning mitte ühelgi patsiendil kontrollrühmas. Tõstes eelnevalt ravimit mittesaanud patsientidel pasireotiidi annust

60 mg-ni, teatati kahest hüperglükeemiaga seonduvast erakorralisest juhust (diabeetiline ketoatsidoos ja diabeetiline hüperglükeemiline kooma); üks juht esines patsiendil, kellel oli ravimata hüperglükeemia ja HbA1c >8% enne pasireotiidravi alustamist ning teine juht patsiendil, kellel oli ravimata hüperglükeemia ning paastuglükoos 359 mg/dl. Mõlemas uuringus tekkis intramuskulaarse pasireotiidravi korral maksimaalne FGP ja HbA1c tase esimese kolme kuu jooksul. Ravi mittesaanud patsientidel (uuring C2305) oli keskmine absoluutne FGP ja HbA1c taseme tõus kõikidel intramuskulaarset pasireotiidravi saanud patsientidel sarnane enamikel ajahetkedel, sõltumata ravieelsetest väärtustest.

Pärast ravi katkestamist on intramuskulaarselt pasireotiidi saanud patsientide paastuglükoosi ja HbA1c taseme tõus pöörduv.

Signifor-ravi korral on soovitatav vere glükoosisisalduse jälgimine (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Signifor’i kasutamisel registreeriti sageli seedetrakti häireid. Enamasti oli tegemist kergemate reaktsioonidega, mis ei vajanud sekkumist ja taandusid ravi jätkamisel. Seedetrakti häireid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.

Süstekoha reaktsioonid

III faasi uuringus olid kõik süstekohaga seotud reaktsioonid (nt valu süstekohas, ebamugavustunne süstekohas) 1. või 2. raskusastmega ning võrreldavad intramuskulaarse pasireotiid- ja oktreotiidravi korral. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõrgeim esimesel kolmel ravikuul. Süstekoha reaktsiooniga seotud kõrvaltoimeid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.

QT-intervalli pikenemine

Uuringus C2305 oli esmakordselt esineva olulise QT/QTc-intervalliga patsientide osakaal võrreldav intramuskulaarse pasireotiidi ja intramuskulaarse oktreotiidi rühmades kuni üleviimiseni, mõningate oluliselt eristuvate väärtustega. Ühelgi patsiendil ei olnud QTcF väärtus >500 ms. QTcF väärtusest >480 ms teatati 3 patsiendil intramuskulaarse pasireotiidi rühmas versus 2 patsiendil intramuskulaarse oktreotiidi rühmas ning QTcF pikenemist >60 ms ravieelsest väärtusest teatati vastavates rühmades 2 versus 1 patsiendi puhul. Uuringus C2402 oli ainuke märkimisväärselt eristuv QTcF väärtus >480 ms 1 patsiendil 40 mg intramuskulaarse pasireotiidi rühmas.

Maksaensüümid

Somatostatiini analoogide kasutamisel on registreeritud maksaensüümide aktiivsuse lühiajalist tõusu, mida täheldati tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kes manustasid kliinilistes uuringutes pasireotiidi. Maksaensüümide aktiivsuse tõus oli enamasti asümptomaatiline, kergekujuline ja taandus ravi jätkamisel. Mõningatel juhtudel on subkutaansete ravimvormide korral, kuid mitte intramuskulaarselt pasireotiidi saanud akromegaaliaga patsientidel, märgatud samaaegset ALAT aktiivsuse tõusu, mis on suurem kui 3 x ULN ja bilirubiini taseme tõusu, mis on suurem kui 2 x ULN. Kõik kirjeldatud juhud tekkisid kümne päeva jooksul ravi alustamisest. Patsiendid paranesid ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused langesid pärast ravi lõpetamist algtasemele.

Enne ravi alustamist Signifor’iga ja ravi ajal on soovitatav mõõta maksafunktsiooni näitajaid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).

Pankrease ensüümid

Kliinilistes uuringutes pasireotiidi manustanud patsientidel täheldati lipaasi ja amülaasi taseme asümptomaatilist tõusu. Taseme tõus oli enamasti vähene, mis taandus ravi jätkamisel. Pankreatiit on somatostatiini analoogide kasutamisega kaasnev võimalik kõrvaltoime, kuna kolelitiaas ja äge pankreatiit on omavahel seotud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat nõuetekohast toetavat ravi ja jätkata seda kuni sümptomite taandumiseni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Ajuripatsi- ja hüpotaalamusehormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid, ATC-kood: H01CB05

Toimemehhanism

Pasireotiid on tsükloheksapeptiid, mis on süstitav somatostatiini analoog. Sarnaselt looduslike peptiidhormoonide somatostatiin-14 ja somatostatiin-28 (tuntud ka kui somatotropiini vabanemist inhibeeriv faktor [SRIF]) ja teiste somatostatiini analoogidega, avaldab pasireotiid oma farmakoloogilist toimet somatostatiiniretseptoritega seostumise teel. Tuntakse viit inimese somatostatiiniretseptori alatüüpi: hsst1, 2, 3, 4 ja 5. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes ekspresseeritakse neid retseptori alatüüpe erinevates kudedes. Somatostatiini analoogid seostuvad hsst retseptoritega erineva tugevusega (vt Tabel 2). Pasireotiid seostub viiest hsst alatüübist kõrge afiinsusega nelja alatüübiga.

Tabel 2 Somatostatiini (SRIF-14), pasireotiidi, oktreotiidi ja lanreotiidi seostumisafiinsused inimese somatostatiini retseptori viie alatüübiga (hsst1-5)

Tulemused tähistavad IC50 väärtusi nmol/l, keskmine keskmise standardviga.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli võrrelda biokeemilise kontrolli saavutanud (määratleti kui keskmist KH taset <2,5 μg/l ning soo ja vanuse järgi kohandatud IGF-1 normaliseerumist) patsientide protsenti 24. nädalal pasireotiidi intramuskulaarsel manustamisel annuses 40 mg või 60 mg võrreldes jätkuva aktiivse kontrollraviga (oktreotiid intramuskulaarses annuses 30 mg või lanreotiid sügava subkutaanse süstena annuses 120 mg). Uuring saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja pasireotiidi mõlema intramuskulaarse annuse puhul. Biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent oli 15,4% (p-väärtus = 0,0006) ja 20,0% (p-väärtus <0,0001) vastavalt pasireotiidi 40 mg ja 60 mg intramuskulaarse annuse puhul 24. nädalal võrreldes nulliga aktiivse kontrollravi rühmas (tabel 3).

Tabel 3 Põhilised tulemused 24. nädalal (uuring C2402)

* Esmane tulemusnäitaja (normivahemiku alampiirist (LLN) madalama IGF-1 väärtusega patsiente ei loetud “ravile reageerinuteks”).

Intramuskulaarse pasireotiidiga ravitud patsientidel, kellel täheldati KH ja IGF-1 sisalduse vähenemist, tekkisid need muutused esimese 3 ravikuu jooksul ja püsisid kuni 24. nädalani.

Patsientide protsent, kellel hüpofüüsi kasvaja suurus vähenes või ei suurenenud, oli 24. nädalal 81,0% ja 70,3% pasireotiidi 40 ja 60 mg intramuskulaarsete annuste ning 50,0% aktiivse kontrollravi puhul. Lisaks saavutas kasvaja suuruse vähemalt 25% vähenemise suurem protsent patsiente pasireotiidi intramuskulaarse manustamise (18,5% ja 10,8% vastavalt 40 mg ja 60 mg puhul) kui aktiivse võrdlusravimi (1,5%) puhul.

AcroQol abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi osas täheldati statistiliselt olulist paranemist uuringueelsest kuni 24. nädalani (füüsilise, psühholoogilise/välimuse ja üldise skoori osas 60 mg rühmas ja füüsilise alamskoori osas 40 mg rühmas). Oktreotiidi intramuskulaarse või lanreotiidi sügava nahaaluse manustamise rühmades ei olnud muutused statistiliselt olulised. Kuni 24. nädalani ravirühmade vahel täheldatud paranemine ei olnud samuti statistiliselt oluline.

Uuring C2305, eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid

Aktiivse akromegaaliaga eelnevalt ravi mittesaanud patsientidega viidi läbi III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud pimedatud uuring, et võrrelda intramuskulaarselt manustatud pasireotiidi ja intramuskulaarselt manustatud oktreotiidi ohutust ja efektiivsust. Kokku randomiseeriti ja raviti 358 patsienti. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 kahte ravirühma mõlemas järgmises kihis: 1) patsiendid, kellele oli tehtud üks või enam hüpofüüsi operatsiooni, kuid kes ei olnud medikamentoosset ravi saanud või 2) de novo patsiendid MRI uuringul nähtava hüpofüüsi adenoomiga, kes olid kirurgilisest ravist keeldunud või kellele kirurgiline ravi oli vastunäidustatud.

Kaks ravirühma olid hästi tasakaalustatud uuringueelsete demograafiliste andmete ja haigustunnuste järgi. 59,7% ja 56% patsientidest vastavalt intramuskulaarse pasireotiidi ja intramuskulaarse oktreotiidi ravirühmas olid patsiendid, kellele ei olnud eelnevalt hüpofüüsi operatsiooni tehtud

(de novo).

Jätkufaasi jooksul said 74 patsienti jätkuvalt ravi intramuskulaarse pasireotiidiga ja 46 patsienti intramuskulaarse oktreotiidiga. 25. kuul oli biokeemilise kontrolli saavutanud 48,6% patsientidest (36/74) pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas ja 45,7% (21/46) oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas. Patsientide protsent, kellel täheldati samaaegselt keskmisi KH väärtusi <2,5 µg/l ja IGF-1 normaliseerumist, oli samuti võrreldav kahe ravimrühma vahel.

Jätkufaasi jooksul vähenes jätkuvalt kasvaja suurus.

Üleminekufaas

Põhifaasi lõppedes lubati ravi vahetada patsientidel, kes ei olnud piisavalt allunud esialgsele ravile. Intramuskulaarselt oktreotiidilt läks intramuskulaarsele pasireotiidile üle 81 patsienti ja intramuskulaarselt pasireotiidilt intramuskulaarsele oktreotiidile 38 patsienti.

Kaksteist kuud pärast ravivahetust oli biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent pasireotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 17,3% ja (14/81) ja oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 0% (0/38). Biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent (sh normivahemiku alampiirist [LLN] madalama IGF-1 tasemega patsiendid) oli pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas 25,9% ja oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas 0%.

Mõlemas ravirühmas täheldati 12. kuul pärast ravivahetust kasvaja suuruse edasist vähenemist ning see oli suurem pasireotiidi intramuskulaarsele manustamisele (-24,7%) kui oktreotiidi intramuskulaarsele manustamisele (-17,9%) üle läinud patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Signifor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta akromegaalia ja pituitaarse gigantismi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Intramuskulaarse pasireotiidi suhteline biosaadavus võrreldes subkutaanse pasireotiidiga oli täielik. Biosaadavuse hindamiseks inimestel ei ole uuringuid läbi viidud.

Jaotumine

Tervetel vabatahtlikel jaotus intramuskulaarne pasireotiid hästi ja näiv jaotusruumala oli suur (Vz/F >100 liitrit). Vererakkude ja plasma vaheline jaotumine sõltus kontsentratsioonist, mis näitab, et pasireotiid paikneb peamiselt plasmas (91%). Plasmavalkudega seondumine on mõõdukas (88%) ja ei sõltu kontsentratsioonist.

In vitro andmetele tuginedes on pasireotiid tõenäoliselt ravimeid rakust välja transportiva P-gp (P-glükoproteiin) substraat. In vitro andmetele tuginedes ei ole pasireotiid ravimeid rakust välja transportiva BCRP (rinnanäärmevähi resistentsusvalk) ega sisse transportivate OCT1 (orgaaniliste katioonide transporter 1), OATP (orgaanilisi anioone transportiv polüpeptiid) 1B1, 1B3 ega 2B1 substraat. Terapeutilistes annustes ei ole pasireotiid ka UGT1A1 (uridiindifosfaatglükuronüültransferaas), OATP1B1 ega 1B3, OAT1 ega OAT3, OCT1 ega OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistentsusega seotud proteiin 2) ega BSEP (sapisoola eksportpump) inhibiitor.

Biotransformatsioon

Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.

Eritumine

Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud ADME-uuringus tuvastati esimese 10 päeva jooksul pärast manustamist muutumatul kujul 55,9±6,63% radioaktiivsest subkutaanse pasireotiidi annusest, sealhulgas 48,3±8,16% radioaktiivsusest oli väljaheites ja 7,63±2,03% uriinis.

Intramuskulaarse pasireotiidi näiline kliirens (CL/F) tervetel vabatahtlikel on 4,5...8,5 liitrit/h.

Lineaarsus ja ajaline sõltuvus

Intramuskulaarse pasireotiidi tasakaalu farmakokineetika saavutatakse pärast kolme kuud. Pärast mitmeid igakuiseid annuseid on intramuskulaarse pasireotiidi farmakokineetika akromegaaliaga patsientidel ligikaudu annusest sõltuv annusevahemikus 20 mg kuni 60 mg iga 4 nädala järel.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Kliinilises uuringus, kus neerukahjustusega patsientidel kasutati pasireotiidi ühekordset subkutaanset 900 mikrogrammist annust, ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse ega lõppstaadiumis neeruhaiguse korral olulist toimet pasireotiidi koguekspositsioonile plasmas. Võrreldes kontrollrühmaga suurenes neerukahjustusega patsientidel pasireotiidi vaba fraktsioon plasmas (AUCinf,u) (kerge: 33%, mõõdukas: 25%, raske: 99%, lõppstaadiumi neeruhaigus: 143%).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole intramuskulaarse pasireotiidiga läbi viidud kliinilisi uuringuid. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ühekordse subkutaanse annusega teostatud kliinilises uuringus täheldati mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B ja C) statistiliselt olulisi erinevusi. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel suurenes AUCinf vastavalt 60% ja 79%, Cmax suurenes vastavalt 67% ja 69% ning CL/F vähenes vastavalt 37% ja 44%.

Eakad (≥65-aastased)

Akromegaaliaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus ei ole oluline muutuja.

Demograafia

Intramuskulaarse pasireotiidi populatsiooni farmakokineetilised (FK) analüüsid näitasid, et rass ei mõjuta FK näitajaid. FK plasmakontsentratsioonil oli mõningane seos kehakaaluga eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul. Eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul, oli akromegaaliaga naispatsientidel meespatsientidest vastavalt 32% ja 51% suurem plasmakontsentratsioon, efektiivsuse ja ohutuse andmete kohaselt ei olnud need erinevused kliiniliselt olulised.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised ohutusuuringud subkutaanselt manustatud pasireotiidiga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Lisaks teostati taluvuse ja korduvtoksilisuse uuringuid intramuskulaarselt manustatud pasireotiidiga. Enamik kroonilise toksilisuse uuringutes täheldatud leidudest olid pöörduvad ja põhjustatud pasireotiidi farmakoloogiast. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult annuste korral, mis olid palju suuremad inimeste maksimaalsetest annustest, et need olid kliiniliselt väheolulised.

Subkutaanselt manustatud pasireotiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust, aga nagu pasireotiidi farmakoloogia põhjal eeldada võis, esinesid emastel rottidel tsüklihäired või ovulatsiooni ärajäämine ning kollaskeha ja pesastumiskohtade arvu vähenemine. Rottidel ja küülikutel täheldati embrüotoksilisust annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomadele, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalses uuringus ei avaldanud pasireotiid toimet poegimistegevusele ega poegimisele, aga pidurdas kergelt kõrvalesta eraldumise arengut ja vähendas järglaste kehakaalu.

Kättesaadavad toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et pasireotiid eritub piima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Pulber

Polü(D,L-laktiidkoglükoliid) (50-60:40-50)

Polü(D,L-laktiidkoglükoliid) (50:50)

Lahusti

Naatriumkarmelloos

Mannitool

Poloksameer 188

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber: (klorobutüülkummist) korgiga pruunikas viaal (klaas), mis sisaldab 60 mg pasireotiidi. Lahusti: (klorobutüülkummist) varbkolvi korgiga värvitu süstel (klaas) 2 ml lahustiga.

Ühes üksikpakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).

Ühes mitmikpakendis on 3 vahepakendit, ühes vahepakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Signifor’i manustamiskõlblikuks muutmisel on kaks olulist etappi. Nende mitte järgimisel ei pruugi süstimine toimuda õigesti.

Süstekomplekt peab soojenema toatemperatuurini. Võtke süstekomplekt külmkapist välja ja laske sellel seista toatemperatuuril vähemalt 30 minutit enne pulbri lahustamist, kuid mitte üle 24 tunni.

Pärast lahusti lisamist loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, kuni on moodustunud ühtlane suspensioon.

Süstekomplekti kuuluvad:

aÜks pulbrit sisaldav viaal

bÜks lahustit sisaldav süstel

cÜks viaaliadapter ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks

dÜks ohutuskattega süstenõel (20G x 1,5″)

Järgige hoolikalt allpool toodud juhiseid, et tagada Signifor süstesuspensiooni pulbri ja lahusti õige manustamiskõlblikuks muutmine enne sügavat lihasesisest süstimist.

Signifor’i suspensiooni tohib valmistada alles vahetult enne manustamist.

Signifor’i tohib manustada ainult vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja.

Signifor’i ettevalmistamisel sügavaks lihasesiseseks süstimiseks järgige palun alltoodud juhiseid:

1.Võtke Signifor’i süstekomplekt külmkapist välja. TÄHELEPANU: Tähtis on pulbri lahustamist alustada alles pärast seda, kui süstekomplekt on soojenenud toatemperatuurini. Laske süstekomplektil seista toatemperatuuril vähemalt

30 minutit enne ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, kuid mitte üle 24 tunni.

Kui süstekomplekti ei kasutata 24 tunni jooksul, võib selle külmkappi tagasi panna.

2.Eemaldage viaalilt plastmasskork ja puhastage viaali kummikork alkoholitampooniga.

3.Eemaldage viaaliadapteri pakendilt kattekile, kuid ÄRGE viaaliadapterit pakendist välja võtke.

4.Hoides kinni viaaliadapteri pakendist, asetage viaaliadapter viaali kohale ja suruge see täiesti alla, et see kinnituks kohale, mille käigus kostub „klõps“.

5.Eraldage pakend viaaliadapterist, tõstes selle otse üles.

6.Eemaldage kork lahustiga süstlilt ja keerake süstel viaaliadapteri külge.

7.Vajutage kolb aeglaselt lõpuni alla, et viia kogu lahusti üle viaali.

8.TÄHELEPANU: Hoidke kolb alla vajutatuna ja loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, et pulber täielikult lahustuks. Kui pulber ei ole täielikult lahustunud, korrake mõõdukat loksutamist veel 30 sekundi jooksul.

9.Pöörake süstel ja viaal tagurpidi, tõmmake kolb aeglaselt tagasi ja tõmmake kogu viaali sisu süstlasse.

10.Keerake süstel viaaliadapteri küljest lahti.

11.Keerake süstli külge ohutuskattega süstenõel.

12.Eemaldage kaitsekork otsesuunas süstlilt. Vältimaks sademe teket, võite süstlit ettevaatlikult loksutada, et suspensioon püsiks ühtlane. Koputage ettevaatlikult vastu süstlit, et eemaldada nähtavad mullid ja väljutada need süstlist. Manustamiskõlblikuks muudetud Signifor on nüüd valmis koheseks manustamiseks.

13.Signifor’i tohib manustada ainult sügava lihasesisese süstena. Puhastage süstekoht alkoholitampooniga. Torgake nõel naha suhtes 90° nurga all tervenisti vasakusse või paremasse tuharalihasesse. Tõmmake kolbi aeglaselt tagasi kontrollimaks, kas nõel ei ole sattunud veresoonde (sellisel juhul tuleb nõela asukohta muuta). Vajutage kolb aeglaselt alla, kuni süstel on tühi. Tõmmake nõel süstekohast välja ja aktiveerige ohutuskate.

14.Et ohutuskate kataks nõela, aktiveerige see ühte alltoodud meetodit kasutades:

-vajutage ohutuskatte liigendiga osa vastu kõva pinda

-või lükake liigendit edasi sõrmega

Õige aktiveerumise kinnituseks kostub “klõps”. Pange süstel otsekohe teravate esemete konteinerisse.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik