Artikli sisu
- 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
- 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
- 3. RAVIMVORM
- 4. KLIINILISED ANDMED
- 4.1 Näidustused
- 4.2 Annustamine ja manustamisviis
- 4.3 Vastunäidustused
- 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
- 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
- 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
- 4.7 Toime reaktsioonikiirusele
- 4.8 Kõrvaltoimed
- 4.9 Üleannustamine
- 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
- 5.1 Farmakodünaamilised omadused
- 5.2 Farmakokineetilised omadused
- 5.3 Prekliinilised ohutusandmed
- 6. FARMATSEUTILISED ANDMED
- 6.1 Abiainete loetelu
- 6.2 Sobimatus
- 6.3 Kõlblikkusaeg
- 6.4 Säilitamise eritingimused
- 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
- 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
- 7. MÜÜGILOA HOIDJA
- 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
- 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
- 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
- 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
- 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
- 3. RAVIMVORM
- 4. KLIINILISED ANDMED
- 4.1 Näidustused
- 4.2 Annustamine ja manustamisviis
- 4.3 Vastunäidustused
- 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
- 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
- 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
- 4.7 Toime reaktsioonikiirusele
- 4.8 Kõrvaltoimed
- 4.9 Üleannustamine
- 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
- 5.1 Farmakodünaamilised omadused
- 5.2 Farmakokineetilised omadused
- 5.3 Prekliinilised ohutusandmed
- 6. FARMATSEUTILISED ANDMED
- 6.1 Abiainete loetelu
- 6.2 Sobimatus
- 6.3 Kõlblikkusaeg
- 6.4 Säilitamise eritingimused
- 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
- 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
- 7. MÜÜGILOA HOIDJA
- 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
- 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
- 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
- 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
- 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
- 3. RAVIMVORM
- 4. KLIINILISED ANDMED
- 4.1 Näidustused
- 4.2 Annustamine ja manustamisviis
- 4.3 Vastunäidustused
- 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
- 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
- 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
- 4.7 Toime reaktsioonikiirusele
- 4.8 Kõrvaltoimed
- 4.9 Üleannustamine
- 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
- 5.1 Farmakodünaamilised omadused
- 5.2 Farmakokineetilised omadused
- 5.3 Prekliinilised ohutusandmed
- 6. FARMATSEUTILISED ANDMED
- 6.1 Abiainete loetelu
- 6.2 Sobimatus
- 6.3 Kõlblikkusaeg
- 6.4 Säilitamise eritingimused
- 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
- 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
- 7. MÜÜGILOA HOIDJA
- 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
- 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
- 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
- 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
- 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
- 3. RAVIMVORM
- 4. KLIINILISED ANDMED
- 4.1 Näidustused
- 4.2 Annustamine ja manustamisviis
- 4.3 Vastunäidustused
- 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
- 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
- 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
- 4.7 Toime reaktsioonikiirusele
- 4.8 Kõrvaltoimed
- 4.9 Üleannustamine
- 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
- 5.1 Farmakodünaamilised omadused
- 5.2 Farmakokineetilised omadused
- 5.3 Prekliinilised ohutusandmed
- 6. FARMATSEUTILISED ANDMED
- 6.1 Abiainete loetelu
- 6.2 Sobimatus
- 6.3 Kõlblikkusaeg
- 6.4 Säilitamise eritingimused
- 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
- 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
- 7. MÜÜGILOA HOIDJA
- 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
- 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
- 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Signifor 0,3 mg süstelahus
Signifor 0,6 mg süstelahus
Signifor 0,9 mg süstelahus
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Signifor 0,3 mg süstelahus
Üks 1 ml ampull sisaldab 0,3 mg pasireotiidi (pasireotiiddiaspartaadina) (Pasireotidum).
Signifor 0,6 mg süstelahus
Üks 1 ml ampull sisaldab 0,6 mg pasireotiidi (pasireotiiddiaspartaadina) (Pasireotidum).
Signifor 0,9 mg süstelahus
Üks 1 ml ampull sisaldab 0,9 mg pasireotiidi (pasireotiiddiaspartaadina) (Pasireotidum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Süstelahus.
Selge värvitu lahus.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Signifor on näidustatud Cushingi tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või on ebaõnnestunud.
4.2Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Pasireotiidi soovituslik algannus on 0,6 mg manustatuna kaks korda ööpäevas subkutaanse süstina.
Kaks kuud pärast ravi alustamist Signifor’iga tuleb hinnata kliinilist kasu patsientidele. Patsiendid, kelle vaba kortisooli tase uriinis väheneb olulisel määral, peavad jätkama ravi Signifor’iga nii kaua, kuni see avaldab kasulikku toimet. Annuse suurendamist 0,9
Signifor’ile ravivastust tekkinud, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.
Igal ajal raviperioodi jooksul võib arvatavate kõrvaltoimete tõttu osutuda vajalikuks Signifor’i annuse ajutine vähendamine. Annust soovitatakse vähendada 0,3 mg kaupa kaks korda ööpäevas.
Kui Signifor’i annus jäi manustamata, tuleb see manustada järgmisel ettenähtud manustamisajal. Kui annuse manustamine ununes, ei tohi kasutada kahekordset annust.
Patsientide erirühmad
Lapsed
Signifor’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Eakad
Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle
Neerukahjustus
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega (Child Pugh klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovituslik annus mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh klass B) patsientidele on 0,3 mg kaks korda päevas (vt lõik 5.2). Maksimaalne soovituslik annus nendele patsientidele on 0,6 mg kaks korda ööpäevas. Signifor’i ei tohiks kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Manustamisviis
Signifor’i peab patsient endale manustama subkutaanse süstimise teel. Arst või muu tervishoiutöötaja peab patsienti juhendama, kuidas Signifor’i subkutaanselt süstida.
Kaks korda järjest ei ole soovitatav samasse kohta süstida. Vältida tuleb põletiku- või ärritusnähtudega kohti. Eelistatud süstekohad subkutaanseks süstimiseks on reie ülemine osa ja kõht (välja arvatud naba või vöökoht).
Täiendav info käsitlemise kohta, vt lõik 6.6.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
Raske maksakahjustus (Child Pugh klass C).
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Glükoosi ainevahetus
Pasireotiidiga ravitud patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on sagedasti teatatud vere glükoosisisalduse muutustest. Pasireotiidi kliinilistes uuringutes osalenud isikutel täheldati hüperglükeemiat ja harvem hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8).
Hüperglükeemia tase oli kõrgem diabeedieelses seisundis või kindlakstehtud diabeediga patsientidel. Pilootuuringu käigus HbA1 tasemed suurenesid märgatavalt ja stabiliseerusid, kuid ei normaliseerunud algväärtuste juurde (vt lõik 4.8). Patsientidel, keda raviti päevase annusega 0,9 mg kaks korda päevas, esines rohkem ravi katkestamise juhte ja teatati rohkem hüperglükeemiaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest.
Hüperglükeemia teke on tõenäoliselt seotud insuliini (eriti pärast ravimi manustamist) ja inkretiinhormoonide (st glükagoonilaadne
Enne ravi alustamist pasireotiidiga tuleb hinnata patsiendi glükeemilist seisundit (tühja kõhu plasma glükoositase/hemoglobiin A1c [FPG/HbA1c]). Ravi ajal tuleb FPG/HbA1c taset jälgida vastavalt kehtivale juhendile. Patsient peab oma vere glükoositaset mõõtma ja/või tühja kõhu plasma glükoositaset tuleb mõõta esimese kahe kuni kolme kuu jooksul iganädalaselt ja seejärel regulaarselt vastavalt kliinilisele vajadusele, aga ka esimesel kahel kuni neljal nädalal pärast igat annuse suurendamist. Lisaks tuleb jälgida tühja kõhu plasma glükoositaset 4 nädalat ja HbA1c 3 kuud pärast ravi lõppu.
Kui patsiendil tekib ravi ajal Signifor’iga hüperglükeemia, on soovitatav alustada või kohandada diabeediravi vastavalt hüperglükeemia ravijuhistele. Kui kontrollimatu hüperglükeemia vaatamata nõuetekohasele ravile ei taandu, tuleb Signifor’i annust vähendada või ravi Signifor’iga katkestada (vt ka lõik 4.5).
Cushingi tõvega patsientidel, kelle glükeemiline kontroll on halb (st HbA1c väärtused on diabeediravi ajal >8%), võib esineda suurem risk raske hüperglükeemia ja sellest tingitud tüsistuste tekkeks (ketoatsidoos). Halva glükeemilise kontrolliga patsientidel peaks diabeedi ravi ja jälgimine olema tõhustatud enne pasireotiidiravi alustamist ja selle ajal.
Maksatestid
Pasireotiidiga ravitud patsientidel täheldati sageli kerget mööduvat aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist. Samuti on harvadel juhtudel täheldatud samaaegset alaniini aminotransferaasi (ALAT) suuremat kui 3 x ULN (normi ülemine piir) aktiivsuse suurenemist ja bilirubiini suuremat kui
2 x ULN taseme tõusu (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni jälgimine on soovitatav enne pasireotiidiga ravi alustamist ja ravi ajal pärast esimest, teist, neljandat, kaheksandat ja kaheteistkümnendat nädalat. Seejärel tuleb maksafunktsiooni jälgida vastavalt kliinilisele näidustusele.
Patsiente, kellel esineb transaminaaside tõus, tuleks leiu kinnitamiseks jälgida teise maksafunktsiooni hindamiskriteeriumi järgi. Kui leid on kinnitatud, tuleks patsiendil jätkata sagedast maksafunktsiooni jälgimist, kuni väärtused naasevad ravieelsele tasemele. Ravi pasireotiidiga tuleks lõpetada, kui patsiendil tekib kollatõbi või muud nähud, mis viitavad kliiniliselt olulisele maksafunktsiooni häirele, püsiva ASAT (aspartaadi aminotransferaas) või ALAT tõusu korral 5 x ULN või rohkem või kui suurem kui 3 x ULN ALAT või ASAT tõus esineb samaaegselt suurema kui 2 x ULN bilirubiini taseme tõusuga. Pasireotiidiravi lõpetamise järgselt tuleks patsiente jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Ravi ei tohiks uuesti alustada.
Kardiovaskulaarsüsteemiga seotud tüsistused
Seoses pasireotiidi kasutamisega on registreeritud bradükardia esinemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on südamehaigus ja/või esinevad bradükardia riskitegurid nagu näiteks kliiniliselt oluline bradükardia või äge müokardi infarkt anamneesis, raske astme südameblokaad, kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA III või IV klass), ebastabiilne stenokardia, püsiv ventrikulaarne tahhükardia ja ventrikulaarne fibrillatsioon, on soovitatav hoolikalt jälgida. Vajalikuks võib osutuda selliste ravimite nagu näiteks beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid või elektrolüütide tasakaalu reguleerivate ravimite annuse kohandamine (vt ka lõik 4.5).
Kahes erinevas tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus näidati, et pasireotiid pikendas
Cushingi tõvega patsientidel teostatud kliinilistes uuringutes täheldati 201 patsiendist kahel QTcF väärtust >500 msek. Need episoodid olid sporaadilised ja esinesid ühe korra ilma, et oleks täheldatud kliinilisi tagajärgi. Torsade de pointes episoode ei täheldatud ei eelnimetatud uuringutes ega teiste patsiendipopulatsioonidega teostatud kliinilistes uuringutes.
Pasireotiidi tuleb ettevaatusega kasutada ning kasu ja riski suhet hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel esineb
-kongenitaalne pika QT sündroom;
-kontrollimatu või oluline südamehaigus, sealhulgas hiljutine müokardi infarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia;
-antiarütmikumide või teiste ainete võtmine, mis teadaolevalt põhjustavad
-hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia.
Ravi toimet
Hüpokortisolism
Ravi Signifor’iga kutsub Cushingi tõvega patsientidel esile adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) eritumise kiire pärssimise. AKTH eritumise kiire ja täielik või peaaegu täielik pärssimine võib põhjustada kortisooli taseme langust vereringes ja võimalikku lühiajalist hüpokortisolismi/hüpoadrenalismi.
Seetõttu peab patsiente teavitama hüpokortisolismi nähtudest ja sümptomitest (nt nõrkus, väsimus, anoreksia, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, hüperkaleemia, hüponatreemia, hüpoglükeemia) ja neid nende esinemise osas jälgima. Dokumenteeritud hüpokortisolismi korral võib vajalikuks osutuda ajutine asendusravi eksogeensete steroididega (glükokortikoididega) ja/või Signifor’i annuse vähendamine või ravi katkestamine.
Sapipõis ja sellega seotud tüsistused
Kolelitiaas on somatostatiini analoogide pikaajalise kasutamisega kaasnev tuntud kõrvaltoime, mida on sageli registreeritud ka pasireotiidi kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav enne ravi alustamist ja ravi ajal Signifor’iga iga
Sapikivide esinemine Signifor’iga ravitavatel patsientidel on enamasti asümptomaatiline; sümptomaatiliste sapikivide ravi tuleb teostada vastavalt kliinilisele praktikale.
Hüpofüüsihormoonid
Kuna pasireotiid imiteerib farmakoloogiliselt somatostatiini, siis ei saa välistada, et lisaks
Signifor’iga vastavalt kliinilisele vajadusele.
Toime naiste viljakusele
Seerumi kortisoolisisalduse vähenemisest või normaliseerumisest saadav terapeutiline kasu võib olla viljakuse taastumine Cushingi tõvega naistel. Fertiilses eas naistel on soovitatav
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb Signifor’i kasutada ettevaatusega, sest ravimi vaba fraktsioon võib olla suurenenud (vt lõik 5.2).
Naatriumisisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt
“naatriumivaba”.
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad pasireotiidi toimet
Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite toimet
Pasireotiid võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust. Pasireotiidi ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel võib terapeutilise taseme säilitamiseks vajalikuks osutuda tsüklosporiini annuse kohandamine.
Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed
Ravimid, mis pikendavad
Pasireotiidi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis pikendavad
Bradükardiat põhjustavad ravimid
Patsientidel, kes saavad pasireotiidi samaaegselt bradükardiliste ravimitega nagu näiteks
Insuliin ja diabeediravimid
Pasireotiidiga koosmanustamise korral võib vajalikuks osutuda insuliini ja diabeediravimite (nt metformiin, liraglutiid, vildagliptiin, nategliniid) annuste kohandamine (vähendamine või suurendamine, vt ka lõik 4.4).
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Pasireotiidi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pasireotiidi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).
Imetamine
Ei ole teada, kas pasireotiid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed rottidel on näidanud, et pasireotiid eritub piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Signifor’iga ravi ajal.
Fertiilsus
Rottidel teostatud uuringutes on täheldatud toimet emaste rottide reproduktiivnäitajatele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas inimestele on need toimed kliiniliselt olulised.
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Signifor võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb juhendada olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui nad tunnevad Signifor’i ravi ajal väsimust või peavalu.
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
II ja III faasi uuringutes manustasid Signifor’i kokku 201 Cushingi tõvega patsienti. Signifor’i ohutusprofiil vastas somatostatiini analoogide klassi omale, välja arvatud hüpokortisolismi esinemise ja hüperglükeemia ulatuse osas.
Alljärgnevalt esitatud andmed põhinevad 162 Cushingi tõvega patsiendil, kes manustasid Signifor’i
III faasi uuringus. Uuringu alguses randomiseeriti patsiendid rühmadesse, kus manustati kaks korda ööpäevas kas 0,6 mg või 0,9 mg Signifor’i. Patsientide keskmine vanus oli umbes 40 aastat ja enamus patsientidest (77,8%) olid naised. Enamikul (83,3%) patsientidest oli püsiv või korduv Cushingi tõbi ja mõlemas ravirühmas oli väike osa (≤5%) patsiente eelnevalt saanud hüpofüüsi kiiritusravi.
Keskmine ravi kestus esmase efektiivsus- ja ohutusanalüüsi teostamisel oli 10,37 kuud (0,03…37,8), kusjuures 66,0% patsientidest sai ravi vähemalt 6 kuud.
1. ja 2. astme kõrvaltoimeid registreeriti 57,4% patsientidest. 3. astme kõrvaltoimeid täheldati 35,8% ja 4. astme kõrvaltoimeid 2,5% patsientidest. 3. ja 4. astme kõrvaltoimed olid peamiselt seotud hüperglükeemiaga. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥10%) olid diarröa, iiveldus, kõhuvalu, kolelitiaas, süstekohareaktsioonid, hüperglükeemia, diabeet, väsimus ja glükohemoglobiini taseme tõus.
Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Tabelis 1 on esitatud enne analüüsitähtaega registreeritud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt
Tabel 1 | Kõrvaltoimed Cushingi tõvega patsientidel III faasi uuringus |
| |||
|
|
|
|
| |
Organsüsteemi klass | Väga sage | Sage |
| ||
Vere ja lümfisüsteemi |
|
|
| Aneemia | |
häired |
|
|
|
|
|
Endokriinsüsteemi |
| Neerupealiste |
|
| |
häired |
|
| puudulikkus |
|
|
Ainevahetus- ja | Hüperglükeemia, | Söögiisu vähenemine, |
|
| |
toitumishäired | diabeet | 2. tüüpi melliitdiabeet |
|
| |
Närvisüsteemi häired |
| Peavalu |
|
| |
Südame häired |
| Siinusbradükardia, QT |
|
| |
|
|
| aja pikenemine |
|
|
Vaskulaarsed häired |
| Hüpotensioon |
|
| |
Seedetrakti häired | Diarröa, kõhuvalu, | Oksendamine, |
|
| |
|
| iiveldus | ülakõhuvalu |
|
|
Maksa ja sapiteede | Kolelitiaas |
|
|
| |
häired |
|
|
|
|
|
Naha ja nahaaluskoe |
| Alopeetsia, sügelus |
|
| |
kahjustused |
|
|
|
| |
| Müalgia, artralgia |
|
| ||
sidekoe kahjustused |
|
|
|
| |
Üldised häired ja | Süstekoha |
|
|
| |
manustamiskoha | reaktsioonid, väsimus |
|
|
| |
reaktsioonid |
|
|
|
| |
Uuringud |
| Glükohemoglobiini |
|
| |
|
| taseme tõus | taseme tõus, |
|
|
|
|
| alaniinaminotransferaa |
|
|
|
|
| si aktiivsuse |
|
|
|
|
| suurenemine, lipaasi |
|
|
|
|
| taseme tõus, vere |
|
|
|
|
| glükoosisisalduse |
|
|
|
|
| suurenemine, vere |
|
|
|
|
| amülaasitaseme tõus, |
|
|
|
|
| protrombiini aja |
|
|
|
|
| pikenemine |
|
|
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus |
|
|
|
Glükoosi ainevahetuse häired
Glükoositaseme tõusu registreeriti Cushingi tõvega patsientidel teostatud III faasi uuringus kõige sagedamini 3. astme kõrvalekaldena laborianalüüside tulemustes (23,2% patsientidest). Keskmine HbA1c tõus oli patsientidel, kelle glükeemilised näitajad olid uuringu alguses normaalsed (kokku n=62; st 0,6 ja 0,9 mg kaks korda ööpäevas manustanud rühmades vastavalt 5,29% ja 5,22% uuringu alguses ning 6,50% ja 6,75% 6. kuul) väiksem kui
28 päeva jooksul pärast pasireotiidiravi lõpetamist tühja kõhu plasma glükoositase ja HbA1c väärtused üldjuhul langesid, kuid ei langenud alla uuringu alguses mõõdetud väärtuste. Pikaajalise järeluuringu andmed ei ole kättesaadavad. Patsientidel, kellel uuringu alguses mõõdetud HbA1c oli ≥7% või kes võtsid enne randomiseerimist diabeediravimeid, olid tühja kõhu plasma glükoositaseme ja HbA1c väärtuste keskmised muutused enamasti suuremad. Hüperglükeemia ja diabeedi tõttu katkestas uuringu vastavalt 5 (3,1%) ja 4 (2,5%) patsienti. Signifor’i kasutamisel on teatatud ühest ketoosi ja
ühest ketoatsidoosi juhtumist.

Signifor’iga ravitavatel patsientidel on soovitatav jälgida vere glükoositaset (vt lõik 4.4).
Seedetrakti häired
Signifor’i kasutamisel registreeriti sageli seedetrakti häireid. Enamasti oli tegemist kergemate reaktsioonidega, mis ei vajanud sekkumist ja taandusid ravi jätkamisel.
Süstekoha reaktsioonid
III faasi uuringus registreeriti süstekoha reaktsioone 13,6% Cushingi tõvega patsientidest. Süstekoha reaktsioone registreeriti ka teistel populatsioonidel teostatud kliinilistes uuringutes. Kõige sagedamini esinenud reaktsioonidena registreeriti paikset valu, erüteemi, hematoomi, verejooksu ja sügelust. Need reaktsioonid taandusid iseenesest ja ei vajanud sekkumist.
Maksaensüümid
Somatostatiini analoogide kasutamisel on registreeritud maksaensüümide aktiivsuse lühiajalist tõusu, mida täheldati ka patsientidel, kes manustasid kliinilistes uuringutes pasireotiidi. Maksaensüümide aktiivsuse tõus oli enamasti asümptomaatiline, kergekujuline ja taandus ravi jätkamisel. Harvadel juhtudel on märgatud samaaegset ALAT aktiivsuse tõusu, mis on suurem kui 3 x ULN ja bilirubiini taseme tõusu, mis on suurem kui 2 x ULN. Kõik need juhud tekkisid kümne päeva jooksul Signifor’iga ravi alustamisest. Patsiendid paranesid ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused langesid pärast ravi lõpetamist algtasemele.
Enne ravi alustamist Signifor’iga ja ravi ajal on soovitatav mõõta maksafunktsiooni näitajaid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).
Pankrease ensüümid
Kliinilistes uuringutes pasireotiidi manustanud patsientidel täheldati lipaasi ja amülaasi taseme asümptomaatilist tõusu. Taseme tõus oli enamasti vähene, mis taandus ravi jätkamisel. Pankreatiit on somatostatiini analoogide kasutamisega kaasnev võimalik kõrvaltoime, kuna kolelitiaas ja äge pankreatiit on omavahel seotud.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
Tervetele vabatahtlikele on manustatud kuni 2,1 mg kaks korda ööpäevas, mille korral täheldati kõrvaltoimena väga sageli diarröa esinemist.
Üleannustamise korral on soovitatav alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat nõuetekohast toetavat ravi ja jätkata seda kuni sümptomite taandumiseni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Ajuripatsi- ja hüpotaalamusehormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid,
Toimemehhanism
Pasireotiid on tsükloheksapeptiid, mis on süstitav somatostatiini analoog. Sarnaselt looduslike peptiidhormoonide
Tabel 2 Somatostatiini
Ühend | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
Somatostatiin | 0,93 0,12 | 0,15 0,02 | 0,56 0,17 | 1,5 0,4 | 0,29 0,04 |
|
|
|
|
| |
Pasireotiid | 9,3 0,1 | 1,0 0,1 | 1,5 0,3 | >1000 | 0,16 0,01 |
Oktreotiid | 280 80 | 0,38 0,08 | 7,1 1,4 | >1000 | 6,3 1,0 |
Lanreotiid | 180 20 | 0,54 0,08 | 14 9 | 230 40 | 17 5 |
Tulemused tähistavad IC50 väärtusi nmol/l, keskmine keskmise standardviga.
Farmakodünaamilised toimed
Somatostatiini retseptoreid ekspresseeritakse paljudes kudedes, eriti kõrge on ekspressioon neuroendokriinsetes kasvajates, kus kasvajakude eritab ülemäärasel hulgal hormoone, nagu näiteks
In vitro uuringud on näidanud, et Cushingi tõvega patsientide kortikotroopsetes kasvajarakkudes on kõrge hsst5 ekspressioonitase, samas kui teisi retseptori alatüüpe ei ekspresseerita või ekspresseeritakse vähesel määral. Pasireotiid seostub
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Signifor’i erinevate annuste ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks teostati mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring, kus 12 kuu jooksul raviti Cushingi tõvega patsiente, kelle haigus oli püsiv või korduv, või de novo haigusega patsiente, kelle puhul oli operatsioon vastunäidustatud või kes keeldusid operatsioonist.
Uuringusse kaasati 162 patsienti, kellel uuringu alguses oli mõõdetud vaba kortisooli tase uriinis >1,5 x ULN, kes randomiseeriti 1:1 ravirühmadesse ja kellele manustati kaks korda ööpäevas subkutaanselt kas 0,6 või 0,9 mg Signifor’i. Pärast 3 kuud kestnud ravi jätkasid patsiendid, kellel keskmine
kuulist avatud raviperioodi. Kui ravivastust 6 kuuga ei saavutatud või kui ravivastus avatud raviperioodi jooksul ei püsinud, võidi manustatavat annust suurendada 0,3 mg võrra. Talumatuse korral võis mis tahes ajal manustatavat annust 0,3 mg kaupa vähendada.
Esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kellel keskmine
Uuringu alguse demograafilised näitajad olid kahe randomiseeritud annuserühma vahel hästi tasakaalustatud ja vastasid haiguse epidemioloogiale. Patsientide keskmine vanus oli umbes 40 aastat ja enamus patsientidest (77,8%) olid naised. Enamikul (83,3%) patsientidest oli püsiv või korduv Cushingi tõbi ja mõlemas ravirühmas oli väike osa (≤5%) patsiente eelnevalt saanud hüpofüüsi kiiritusravi.
Uuringu algnäitajad olid kahe randomiseeritud annuserühma vahel sarnased, välja arvatud oluline erinevus uuringu alguses mõõdetud
Tulemused
6. kuu lõpuks oli keskmine vaba kortisooli tase uriinis normaliseerunud 14,6% (95% usaldusvahemik 7,0…22,3) ja 26,3% (95% usaldusvahemik 16,6…35,9) patsientidest, kes randomiseeriti vastavalt kaks korda ööpäevas 0,6 mg ja 0,9 mg pasireotiidi saavasse rühma. Uuringus saavutati esmane efektiivsuse eesmärk 0,9 mg rühmas, kuna 95% usaldusvahemiku alumine piir oli suurem kui enne uuringu alustamist kindlaks määratud 15% piir. 0,9 mg rühmas tundus ravivastus olevat tugevam patsientidel, kellel uuringu alguses mõõdetud keskmine vaba kortisooli tase uriinis oli madalam. Ravivastusega patsientide osakaal 12. kuul oli võrreldav 6. kuu näitajatega, kusjuures 0,6 mg ja
0,9 mg pasireotiidi rühmades olid need näitajad vastavalt 13,4% ja 25,0%.
Teostati täiendav efektiivsusanalüüs, milles patsiendid jaotati kolme ravivastuse kategooriasse, sõltumata annuse suurendamisest 3. kuul: Täielikult kontrollitud (vaba kortisooli tase uriinis
≤1,0 x ULN), osaliselt kontrollitud (vaba kortisooli tase uriinis >1,0 x ULN, kuid vaba kortisooli tase uriinis vähenes uuringu algusega võrreldes ≥50%) või kontrollimatu (vaba kortisooli tase uriinis vähenenud <50%). Patsiente, kellel oli 6. kuul kas täielikult või osaliselt kontrollitud keskmine vaba kortisooli tase uriinis, oli 34% ja 41% vastavalt 0,6 mg ja 0,9 mg rühmas. Patsientidel, kellel nii 1. kui 2. kuul, oli vaba kortisooli tase kontrollimatu, puudub suure tõenäosusega (90%) ravivastus ka 6. ja 12. kuul.
Mõlemas annuserühmas vähendas Signifor ühe ravikuu jooksul keskmist vaba kortisooli taset uriinis, saavutatud raviefekt säilis edasise ravi jooksul.

Uuringu algväärtustega võrreldes oli vähenenud keskmine ja mediaan uriini vaba kortisooli tase 6. ja 12. kuul (vt tabel 3). Mõlemas annuserühmas täheldati igas ajapunktis ka plasma AKTH taseme vähenemist.
Tabel 3 Uriini vaba kortisooli keskmise taseme ja mediaani muutus uuringu alguse väärtustega võrreldes randomiseeritud annuserühmades 6. ja 12. kuul
|
| 0,6 mg pasireotiidi kaks | 0,9 mg pasireotiidi kaks |
|
| korda ööpäevas | korda ööpäevas |
|
| muutus, % (n) | muutus, % (n) |
Uriini vaba kortisooli | 6. kuu | ||
keskmise taseme | 12. kuu | ||
muutus (% uuringu |
|
|
|
alguse väärtusest) |
|
|
|
Uriini vaba kortisooli | 6. kuu | ||
taseme mediaani | 12. kuu | ||
muutus (%uuringu |
|
|
|
alguse väärtusest) |
|
|
|
*Sisaldab ühe patsiendi tulemusi, mis hälbisid tugevalt ja mille protsentuaalne muutus uuringu alguse tasemega võrreldes oli +542,2%.
Mõlemas annuserühmas täheldati 6. kuul istuvas asendis mõõdetud süstoolse ja diastoolse vererõhu, kehamassiindeksi ja üldkolesterooli taseme alanemist. Nende näitajate üldine vähenemine esines patsientidel, kellel oli uriini vaba kortisooli tase täielikult ja osaliselt kontrollitud, kuid oli enamasti suurem patsientidel, kellel vaba kortisooli tase uriinis oli normaliseerunud. 12. kuul täheldati sarnast suundumust.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Signifor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpofüüsist sõltuva Cushingi tõve, hüpofüüsi AKTH ületootmise ja hüpofüüsist sõltuva hüperadrenokortitsismi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Tervetel vabatahtlikel imendus pasireotiid kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati 0,25…0,5 tunniga. Cmax ja AUC on pärast ühekordset ja korduvat manustamist annusest ligikaudu sõltuvad.
Pasireotiidi biosaadavuse hindamiseks inimestel ei ole uuringuid läbi viidud.
Jaotumine
Tervetel vabatahtlikel jaotus pasireotiid hästi ja näiv jaotusruumala oli suur (Vz/F >100 liitrit). Vererakkude ja plasma vaheline jaotumine sõltus kontsentratsioonist, mis näitab, et pasireotiid paikneb peamiselt plasmas (91%). Plasmavalkudega seondumine on mõõdukas (88%) ja ei sõltu kontsentratsioonist.
In vitro andmetele tuginedes on pasireotiid tõenäoliselt ravimeid rakust välja transportiva
(uridiindifosfaatglükuronüültransferaas), OATP 1B1 ega 1B3,
Biotransformatsioon
Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole ühegi peamise CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.
Eritumine
Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud
Pasireotiidil on madal kliirens (CL/F on tervetel vabatahtlikel ~7,6 liitrit/h ja Cushingi tõvega patsientidel ~3,8 liitrit/h). Arvutuslik eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) on tervetel vabatahtlikel hinnanguliselt 12 tundi.
Lineaarsus ja ajaline sõltuvus
Cushingi tõvega patsientidel oli pasireotiidi farmakokineetika annusevahemikus 0,3…1,2 mg kaks korda ööpäevas lineaarne ja ajast sõltumatu. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et Cushingi tõvega patsientidel saavutatakse 90% püsiseisundi Cmax ja AUC vastavalt 1,5 ja 15 päevaga.
Patsientide erirühmad
Lapsed
Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.
Neerukahjustusega patsiendid
Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Kliinilises uuringus, kus neerukahjustusega patsientidel kasutati pasireotiidi ühekordset subkutaanset 900 mikrogrammist annust, ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse ega lõppstaadiumis neeruhaiguse korral olulist toimet pasireotiidi koguekspositsioonile plasmas. Võrreldes kontrollrühmaga suurenes neerukahjustusega patsientidel pasireotiidi vaba fraktsioon plasmas (AUCinf,u) (kerge: 33%, mõõdukas: 25%, raske: 99%, lõppstaadiumi neeruhaigus: 143%).
Maksakahjustusega patsiendid
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel
Eakad
Cushingi tõvega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus on üks muutujatest. Kõrgema vanuse korral on täheldatud aeglasemat kogu kliirensit ja plasmataseme suurenemist. Uuritud vanusevahemikus 18…73 aastat on püsiseisundi AUC ühe
Andmed vanemate kui 65 aastaste Cushingi tõvega patsientide kohta on piiratud, kuid puuduvad viited ohutuse ja efektiivsuse suhtes kliiniliselt olulisele erinevusele nooremate patsientidega võrreldes.
Demograafia
Signifor’i populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et rass ja vanus ei mõjuta farmakokineetilisi näitajaid.
Cushingi tõvega patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et kehakaal on üks muutujatest. Vahemikus 60…100 kg väheneb AUCss kehakaalu suurenemisega eeldatavasti umbes 27%, mida loetakse mõõdukaks ja selle kliinilist olulisust väikseks.
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised ohutusuuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Enamik kroonilise toksilisuse uuringutes täheldatud leidudest olid pöörduvad ja põhjustatud pasireotiidi farmakoloogiast. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult annuste korral, mis olid palju suuremad inimeste maksimaalsetest annustest, et need olid kliiniliselt väheolulised.
Pasireotiid ei olnud in vitro ega in vivo testides genotoksiline.
Rottidel ja transgeensetel hiirtel teostatud kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud kartsinogeenset toimet.
Pasireotiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust, aga nagu pasireotiidi farmakoloogia põhjal eeldada võis, esinesid emastel rottidel tsüklihäired või ovulatsiooni ärajäämine ning kollaskeha ja pesastumiskohtade arvu vähenemine. Rottidel ja küülikutel täheldati embrüotoksilisust annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomadele, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalses uuringus ei avaldanud pasireotiid toimet poegimistegevusele ega poegimisele, aga pidurdas kergelt kõrvalesta eraldumise arengut ja vähendas järglaste kehakaalu.
Kättesaadavad toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et pasireotiid eritub piima.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Mannitool
Viinhape
Naatriumhüdroksiid
Süstevesi
6.2Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Värvitu I tüüpi klaasist lõikekohaga ampull, mis sisaldab 1 ml lahust.
Iga ampull on pakendatud pappalusesse, mis on pakitud väliskarpi.
Pakendis on 6 ampulli või mitmikpakendis on 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) või 60 (10 x 6) ampulli. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Signifor’i süstelahus ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi ja peab olema selge ja värvitu. Kui lahus ei ole selge või sisaldab osakesi, ei tohi Signifor’i kasutada.
Teave kasutamisjuhiste kohta on pakendi infolehe lõpus lõigus “Kuidas Signifor’i süstida”.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
Signifor 0,3 mg süstelahus
Signifor 0,6 mg süstelahus
Signifor 0,9 mg süstelahus
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. aprill 2012
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Signifor 20 mg süstesuspensiooni pulber ja lahusti
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 20 mg pasireotiidi (pasireotiidpamoaadina) (Pasireotidum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Süstesuspensiooni pulber ja lahusti (süstesuspensiooni pulber).
Pulber: kergelt kollakas kuni kollakas pulber.
Lahusti: selge, värvitu kuni kergelt kollakas või kergelt pruunikas lahus.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Signifor on näidustatud akromegaalia raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või ei ole toiminud või kui mõne teise somatostatiini analoogiga ei ole saavutatud piisavat kontrolli seisundi üle.
4.2Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Pasireotiidi soovituslik algannus on 40 mg iga 4 nädala järel.
Annust võib tõsta maksimaalselt kuni 60
Arvatavate kõrvaltoimete või liiga tugeva ravivastuse
Kui Signifor’i annus jäi manustamata, tuleb see manustada esimesel võimalusel. Pärast unustatud annuse manustamist, tuleb järgmine annus manustada 4 nädala pärast ning taastada tavapärane manustamisskeem, mille kohaselt manustatakse ravimit iga 4 nädala järel.
Patsientide erirühmad
Eakad
Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle
Neerukahjustus
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega (Child Pugh klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovituslik algannus mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh klass B) patsientidele on 20 mg iga 4 nädala järel (vt lõik 5.2). Maksimaalne soovituslik annus nendele patsientidele on 40 mg iga
4 nädala järel. Signifor’i ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Lapsed
Signifor’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Signifor’i tuleb manustada sügava lihasesisese süstena väljaõppe saanud tervishoiutöötaja poolt. Signifor’i suspensioon tuleb valmistada ainult vahetult enne manustamist.
Korduva lihasesisese süste manustamiskohta tuleb vahetada vasaku ja parema tuharalihase vahel.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
Raske maksakahjustus (Child Pugh klass C).
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Glükoosi ainevahetus
Pasireotiidiga ravitud patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on sagedasti teatatud vere glükoosisisalduse muutustest. Pasireotiidi kliinilistes uuringutes osalenud isikutel täheldati hüperglükeemiat ja harvem hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8).
Akromegaaliaga patsientide kahes keskses uuringus täheldatud hüperglükeemia aste ja sagedus oli intramuskulaarse Signifor’i puhul kõrgem kui aktiivse kontrollravimi rühmas (intramuskulaarne oktreotiid või sügav subkutaanne lanreotiid). Kahe keskse uuringu koondanalüüsis oli hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 58,6% (kõik raskusastmed) ja 9,9% (toksilisuse üldiste kriteeriumite – Common Toxicity Criteria – aste 3 ja 4) intramuskulaarse Signifor’i korral versus 18,0% (kõik astmed) ja 1,1% (CTC aste 3 ja 4) kontrollrühmas. Keskses uuringus patsientidega, kellel haigus ei olnud teiste somatostatiini analoogidega kontrolli all, oli eelnevalt antidiabeetilist ravi mittesaanud patsientide osakaal, kes vajasid uuringu ajal antidiabeetilist ravi 17,5% ja 16,1% Signifor 40 mg ja 60 mg rühmades võrreldes
Akromegaaliaga patsientidel, kellel tekkis hüperglükeemia, allus seisund üldiselt antidiabeetilisele ravile. Pasireotiidi annuse vähendamist või ravi katkestamist hüperglükeemia tõttu esines pasireotiidi kliinilistes uuringutes harva.
Hüperglükeemia teke on tõenäoliselt seotud insuliini ja inkretiinhormoonide (st glükagoonilaadne
Enne ravi alustamist pasireotiidiga tuleb hinnata patsiendi glükeemilist seisundit (tühja kõhu plasma glükoositase/hemoglobiin A1c [FPG/HbA1c]). Ravi ajal tuleb FPG/HbA1c taset jälgida vastavalt kehtivale juhendile. Patsient peab oma vere glükoositaset mõõtma ja/või tühja kõhu plasma glükoositaset tuleb mõõta esimese kolme kuu jooksul iganädalaselt ja seejärel regulaarselt vastavalt kliinilisele vajadusele, aga ka esimesel neljal kuni kuuel nädalal pärast igat annuse suurendamist. Lisaks tuleb jälgida tühja kõhu plasma glükoositaset 4 nädalat ja HbA1c 3 kuud pärast ravi lõppu.
Kui patsiendil tekib ravi ajal Signifor’iga hüperglükeemia, on soovitatav alustada või kohandada diabeediravi vastavalt hüperglükeemia ravijuhistele. Kui kontrollimatu hüperglükeemia vaatamata nõuetekohasele ravile ei taandu, tuleb Signifor’i annust vähendada või ravi Signifor’iga katkestada (vt ka lõik 4.5).
Patsientidel, kelle glükeemiline kontroll on halb (st HbA1c väärtused on diabeediravi ajal >8%), võib esineda suurem risk raske hüperglükeemia ja sellest tingitud tüsistuste tekkeks (ketoatsidoos). Halva glükeemilise kontrolliga patsientidel peaks diabeedi ravi ja jälgimine olema tõhustatud enne pasireotiidiravi alustamist ja selle ajal.
Maksatestid
Pasireotiidiga ravitud patsientidel täheldati sageli kerget mööduvat aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist. Samuti on harvadel juhtudel täheldatud samaaegset alaniini aminotransferaasi (ALAT) suuremat kui 3 x ULN (normi ülemine piir) aktiivsuse suurenemist ja bilirubiini suuremat kui
2 x ULN taseme tõusu (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni jälgimine on soovitatav enne intramuskulaarse pasireotiidiga ravi alustamist ja ravi ajal pärast esimest kahte kuni kolme nädalat, seejärel igakuiselt kolme kuu jooksul. Seejärel tuleb maksafunktsiooni jälgida vastavalt kliinilisele näidustusele.
Patsiente, kellel esineb transaminaaside tõus, tuleb jätkata sagedast maksafunktsiooni jälgimist, kuni väärtused naasevad ravieelsele tasemele. Ravi pasireotiidiga tuleks lõpetada, kui patsiendil tekib kollatõbi või muud nähud, mis viitavad kliiniliselt olulisele maksafunktsiooni häirele, püsiva ASAT (aspartaadi aminotransferaas) või ALAT tõusu korral 5 x ULN või rohkem või kui suurem kui
3 x ULN ALAT või ASAT tõus esineb samaaegselt suurema kui 2 x ULN bilirubiini taseme tõusuga. Pasireotiidiravi lõpetamise järgselt tuleks patsiente jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Ravi ei tohi uuesti alustada, kui kahtlustatakse maksafunktsiooni häireid seoses pasireotiidi kasutamisega.
Kardiovaskulaarsüsteemiga seotud tüsistused
Seoses pasireotiidi kasutamisega on registreeritud bradükardia esinemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on südamehaigus ja/või esinevad bradükardia riskitegurid nagu näiteks kliiniliselt oluline bradükardia või äge müokardi infarkt anamneesis, raske astme südameblokaad, kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA III või IV klass), ebastabiilne stenokardia, püsiv ventrikulaarne tahhükardia ja ventrikulaarne fibrillatsioon, on soovitatav hoolikalt jälgida. Vajalikuks võib osutuda selliste ravimite nagu näiteks beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid või elektrolüütide tasakaalu reguleerivate ravimite annuse kohandamine (vt ka lõik 4.5).
Kahes erinevas tervetel vabatahtlikel teostatud subkutaanse ravimvormi uuringus näidati, et pasireotiid pikendas
Torsade de pointes episoode ei täheldatud üheski pasireotiidi kliinilises uuringus.
Pasireotiidi tuleb ettevaatusega kasutada ning kasu ja riski suhet hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel esineb
-kongenitaalne pika QT sündroom;
-kontrollimatu või oluline südamehaigus, sealhulgas hiljutine müokardi infarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia;
-antiarütmikumide või teiste ainete võtmine, mis teadaolevalt põhjustavad
-hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia.
Enne ravi alustamist Signifor’iga on soovitatav teostada ravieelne EKG. Toimet
Hüpokortisolism
Ravi Signifor’iga võib esile kutsuda adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) eritumise kiire pärssimise. Akromegaaliaga patsientide kliinilistes uuringutes on teatatud mõnedest hüpokortisolismi juhtudest.
Seetõttu peab patsiente teavitama hüpokortisolismi nähtudest ja sümptomitest (nt nõrkus, väsimus, anoreksia, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, hüperkaleemia, hüponatreemia, hüpoglükeemia) ja neid nende esinemise osas jälgima. Dokumenteeritud hüpokortisolismi korral võib vajalikuks osutuda ajutine asendusravi eksogeensete steroididega (glükokortikoididega) ja/või Signifor’i annuse vähendamine või ravi katkestamine.
Sapipõis ja sellega seotud tüsistused
Kolelitiaas on somatostatiini analoogide pikaajalise kasutamisega kaasnev tuntud kõrvaltoime, mida on sageli registreeritud ka pasireotiidi kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav enne ravi alustamist ja ravi ajal Signifor’iga iga
Sapikivide esinemine Signifor’iga ravitavatel patsientidel on enamasti asümptomaatiline; sümptomaatiliste sapikivide ravi tuleb teostada vastavalt kliinilisele praktikale.
Hüpofüüsihormoonid
Kuna pasireotiid imiteerib farmakoloogiliselt somatostatiini, siis ei saa välistada, et lisaks
Toime naiste viljakusele
Ravi toimel kasvuhormooni (KH) taseme langus ja insuliinisarnase kasvutegur I
Hüübimishäired
Pasireotiidi uuringutest jäid välja patsiendid, kellel oli oluliselt tõusnud protrombiiniaeg (PT) ja osalise tromboplastiiniaeg (PTT) või patsiendid, kes saavad antikoagulantravi kumariini derivaadiga või hepariini derivaadiga, sest nende ravimite kooskasutamise ohutus pasireotiidiga ei ole tõestatud.
Kui intramuskulaarse Signifor’i kooskasutamist kumariini derivaadi või hepariini derivaadiga ei saa vältida, tuleb patsiente regulaarselt jälgida hüübimisnäitajate (PT ja PTT) muutuste suhtes ning vastavalt kohandada antikoagulantide annust.
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb Signifor’i kasutada ettevaatusega, sest ravimi vaba fraktsioon võib olla suurenenud (vt lõik 5.2).
Naatriumisisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt
“naatriumivaba”.
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad pasireotiidi toimet
Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite toimet
Pasireotiid võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust. Pasireotiidi ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel võib terapeutilise taseme säilitamiseks vajalikuks osutuda tsüklosporiini annuse kohandamine.
Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed
Ravimid, mis pikendavad
Pasireotiidi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis pikendavad
Bradükardiat põhjustavad ravimid
Patsientidel, kes saavad pasireotiidi samaaegselt bradükardiliste ravimitega nagu näiteks
Insuliin ja diabeediravimid
Pasireotiidiga koosmanustamise korral võib vajalikuks osutuda insuliini ja diabeediravimite (nt metformiin, liraglutiid, vildagliptiin, nategliniid) annuste kohandamine (vähendamine või suurendamine, vt ka lõik 4.4).
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Pasireotiidi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed subkutaanse pasireotiidiga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pasireotiidi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).
Imetamine
Ei ole teada, kas pasireotiid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed rottidel subkutaanse pasireotiidiga on näidanud, et pasireotiid eritub piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Signifor’iga ravi ajal.
Fertiilsus
Rottidel teostatud uuringutes subkutaanse pasireotiidiga on täheldatud toimet emaste rottide reproduktiivnäitajatele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas inimestele on need toimed kliiniliselt olulised.
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Signifor võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb juhendada olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui nad tunnevad Signifor’i ravi ajal väsimust, pearinglust või peavalu.
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Ohutuse hinnang koostati 491 patsiendi andmete põhjal, kes said pasireotiidi (419 patsienti said pasireotiidi intramuskulaarselt ja 72 subkutaanselt) I, II ja III faasi uuringutes. Intramuskulaarse pasireotiidi ohutusprofiil vastas somatostatiini analoogide klassi omale, välja arvatud intramuskulaarse pasireotiidi korral oli hüperglükeemia ulatus ja esinemissagedus suurem.
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/10) III faasi uuringute C2305 ja C2402 ohutuse koondandmetes olid (kahanevas järjekorras): kõhulahtisus (kõige sagedasem uuringus C2305), kolelitiaas, hüperglükeemia (kõige sagedasem uuringus C2402) ja suhkurtõbi. Toksilisuse üldiste kriteeriumite aste 3 ja 4 olid enamasti seotud hüperglükeemiaga.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Tabelis 1 on esitatud enne analüüsitähtaega registreeritud koondatud kõrvaltoimed uuringutest C2305 ja C2402. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt
Tabel 1 Intramuskulaarse pasireotiidi kõrvaltoimed eelistatud terminitena kahest akromegaaliaga patsientide III faasi uuringust
Organsüsteemi klass | Väga sage | Sage | |
Vere ja lümfisüsteemi |
| Aneemia |
|
häired |
|
|
|
Endokriinsüsteemi |
| Neerupealiste |
|
häired |
| puudulikkus* |
|
Ainevahetus- ja | Hüperglükeemia, | 2. tüüpi melliitdiabeet, |
|
toitumishäired | suhkurtõbi | kahjustunud |
|
|
| glükoositaluvus |
|
Närvisüsteemi häired |
| Peavalu, pearinglus |
|
Südame häired |
| Siinusbradükardia**, |
|
|
| QT pikenemine |
|
Seedetrakti häired | Kõhulahtisus | Iiveldus, pingetunne |
|
|
| kõhus, kõhuvalu |
|
Maksa ja sapiteede | Kolelitiaas |
|
|
häired |
|
|
|
Naha ja nahaaluskoe |
| Alopeetsia |
|
kahjustused |
|
|
|
Üldised häired ja |
| Süstekoha |
|
manustamiskoha |
| reaktsioon*** |
|
reaktsioonid |
|
|
|
Uuringud |
| Glükoseerunud | Amülaasi tõus |
|
| hemoglobiini tõus, |
|
|
| alaniinaminotransferaa |
|
|
| si tõus, vere |
|
|
| glükoosisisalduse |
|
|
| suurenemine, |
|
|
| kreatiinfosfokinaasi |
|
|
| tõus veres |
|
* Neerupealiste puudulikkuse hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: neerupealiste puudulikkus ja kortisooli tase veres langenud.
** Siinusbradükardia hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: bradükardia ja siinusbradükardia.
*** Süstekoha reaktsioonide hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: valu süstekohas, sõlm süstekohas, ebamugavustunne süstekohas, verevalum süstekohas, kihelus süstekohas, süstekoha reaktsioon ja paistetus süstekohas.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Glükoosi ainevahetuse häired
Kahes III faasi kliinilises uuringus oli paastuglükoosi taseme tõus kõige sagedamini teatatud laborianalüüside tulemuste 3./4. astme kõrvalekalle. Uuringus C2305 teatati 3. astme paastuglükoosi taseme tõusust
patsientidest, keda raviti vastavalt 40 mg ja 60 mg intramuskulaarse pasireotiidiga ning mitte ühelgi patsiendil kontrollrühmas. Tõstes eelnevalt ravimit mittesaanud patsientidel pasireotiidi annust
60
Pärast ravi katkestamist on intramuskulaarselt pasireotiidi saanud patsientide paastuglükoosi ja HbA1c taseme tõus pöörduv.
Seedetrakti häired
Signifor’i kasutamisel registreeriti sageli seedetrakti häireid. Enamasti oli tegemist kergemate reaktsioonidega, mis ei vajanud sekkumist ja taandusid ravi jätkamisel. Seedetrakti häireid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.
Süstekoha reaktsioonid
III faasi uuringus olid kõik süstekohaga seotud reaktsioonid (nt valu süstekohas, ebamugavustunne süstekohas) 1. või 2. raskusastmega ning võrreldavad intramuskulaarse pasireotiid- ja oktreotiidravi korral. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõrgeim esimesel kolmel ravikuul. Süstekoha reaktsiooniga seotud kõrvaltoimeid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.
Uuringus C2305 oli esmakordselt esineva olulise
Maksaensüümid
Somatostatiini analoogide kasutamisel on registreeritud maksaensüümide aktiivsuse lühiajalist tõusu, mida täheldati tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kes manustasid kliinilistes uuringutes pasireotiidi. Maksaensüümide aktiivsuse tõus oli enamasti asümptomaatiline, kergekujuline ja taandus ravi jätkamisel. Mõningatel juhtudel on subkutaansete ravimvormide korral, kuid mitte intramuskulaarselt pasireotiidi saanud akromegaaliaga patsientidel, märgatud samaaegset ALAT aktiivsuse tõusu, mis on suurem kui 3 x ULN ja bilirubiini taseme tõusu, mis on suurem kui 2 x ULN. Kõik kirjeldatud juhud tekkisid kümne päeva jooksul ravi alustamisest. Patsiendid paranesid ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused langesid pärast ravi lõpetamist algtasemele.
Enne ravi alustamist Signifor’iga ja ravi ajal on soovitatav mõõta maksafunktsiooni näitajaid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).
Pankrease ensüümid
Kliinilistes uuringutes pasireotiidi manustanud patsientidel täheldati lipaasi ja amülaasi taseme asümptomaatilist tõusu. Taseme tõus oli enamasti vähene, mis taandus ravi jätkamisel. Pankreatiit on somatostatiini analoogide kasutamisega kaasnev võimalik kõrvaltoime, kuna kolelitiaas ja äge pankreatiit on omavahel seotud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
Üleannustamise korral on soovitatav alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat nõuetekohast toetavat ravi ja jätkata seda kuni sümptomite taandumiseni.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Ajuripatsi- ja hüpotaalamusehormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid,
Toimemehhanism
Pasireotiid on tsükloheksapeptiid, mis on süstitav somatostatiini analoog. Sarnaselt looduslike peptiidhormoonide
Tabel 2 Somatostatiini
Ühend | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
Somatostatiin | 0,93 0,12 | 0,15 0,02 | 0,56 0,17 | 1,5 0,4 | 0,29 0,04 |
|
|
|
|
| |
Pasireotiid | 9,3 0,1 | 1,0 0,1 | 1,5 0,3 | >100 | 0,16 0,01 |
Oktreotiid | 280 80 | 0,38 0,08 | 7,1 1,4 | >1000 | 6,3 1,0 |
Lanreotiid | 180 20 | 0,54 0,08 | 14 9 | 230 40 | 17 5 |
Tulemused tähistavad IC50 väärtusi nmol/l, keskmine keskmise standardviga.
Farmakodünaamilised toimed
Somatostatiini retseptoreid ekspresseeritakse paljudes kudedes, eriti kõrge on ekspressioon neuroendokriinsetes kasvajates, kus kasvajakude eritab ülemäärasel hulgal hormoone, nagu näiteks KH akromegaalia korral.
Ulatusliku seonduvuse tõttu somatostatiini retseptoritega on pasireotiidil võime stimuleerida nii hsst2 kui hsst5 alatüübi retseptoreid, mis on vajalikud KH ja
Glükoosi ainevahetus
Tervete vabatahtlikega läbi viidud randomiseeritud topeltpimemenetlusega uuringus seostati pasireotiidi 0,6 ja 0,9 mg annuste subkutaansel manustamisel kaks korda ööpäevas tekkinud hüperglükeemiat insuliini sekretsiooni ja inkretiinhormoonide (nt glükagoonitaoline
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Pasireotiidi intramuskulaarse manustamise efektiivsust on demonstreeritud kahes III faasi mitmekeskuselises uuringus.
Uuring C2402, ebapiisava kontrolli saavutanud patsiendid
Uuring C2402 oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, paralleelsete rühmadega kolme uuringurühmaga uuring, kus manustati topeltpimemenetluse teel pasireotiidi intramuskulaarsetes annustes 40 mg ja 60 mg võrreldes avatud sildiga oktreotiidi intramuskulaarse annusega 30 mg või lanreotiidi sügava subkutaanse süstega annuses 120 mg ebapiisava kontrolli saavutanud akromegaaliaga patsientidel. Kokku 198 patsienti randomiseeriti saama pasireotiidi intramuskulaarses annuses 40 mg (n=65), pasireotiidi intramuskulaarses annuses 60 mg (n=65) või aktiivset kontrollravimit (n=68). Ravi sai 192 patsienti. Uuringu põhifaasi (24 nädalat) läbis kokku
181 patsienti.
Uuringus C2402 määratletakse ebapiisava kontrolli saavutanud patsiente kui patsiente, kellel on

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli võrrelda biokeemilise kontrolli saavutanud (määratleti kui keskmist KH taset <2,5 μg/l ning soo ja vanuse järgi kohandatud
Tabel 3 Põhilised tulemused 24. nädalal (uuring C2402)
| Signifor | Signifor | Aktiivne | |
| intramuskulaarne | intramuskulaarne | kontroll | |
| manustamine | manustamine | N=68 | |
|
|
| ||
| 40 mg | 60 mg | n (%) | |
|
|
| ||
| N=65 | N=65 |
|
|
| n (%), | n (%), |
|
|
KH<2,5 μg/l ja normaliseerunud | 10 (15,4%), | 13 (20,0%), | (0%) | |
p=0,0006 | p<0,0001 |
|
| |
16 (24,6%), | 17 (26,2%), | (0%) | ||
| p<0,0001 | p<0,0001 |
|
|
KH<2,5 μg/l | 23 (35,4%)- | 28 (43,1%)- | (13,2%) |
* Esmane tulemusnäitaja (normivahemiku alampiirist (LLN) madalama
Intramuskulaarse pasireotiidiga ravitud patsientidel, kellel täheldati KH ja
Patsientide protsent, kellel hüpofüüsi kasvaja suurus vähenes või ei suurenenud, oli 24. nädalal 81,0% ja 70,3% pasireotiidi 40 ja 60 mg intramuskulaarsete annuste ning 50,0% aktiivse kontrollravi puhul. Lisaks saavutas kasvaja suuruse vähemalt 25% vähenemise suurem protsent patsiente pasireotiidi intramuskulaarse manustamise (18,5% ja 10,8% vastavalt 40 mg ja 60 mg puhul) kui aktiivse võrdlusravimi (1,5%) puhul.
AcroQol abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi osas täheldati statistiliselt olulist paranemist uuringueelsest kuni 24. nädalani (füüsilise, psühholoogilise/välimuse ja üldise skoori osas 60 mg rühmas ja füüsilise alamskoori osas 40 mg rühmas). Oktreotiidi intramuskulaarse või lanreotiidi sügava nahaaluse manustamise rühmades ei olnud muutused statistiliselt olulised. Kuni 24. nädalani ravirühmade vahel täheldatud paranemine ei olnud samuti statistiliselt oluline.
Uuring C2305, eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid
Aktiivse akromegaaliaga eelnevalt ravi mittesaanud patsientidega viidi läbi III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud pimedatud uuring, et võrrelda intramuskulaarselt manustatud pasireotiidi ja intramuskulaarselt manustatud oktreotiidi ohutust ja efektiivsust. Kokku randomiseeriti ja raviti 358 patsienti. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 kahte ravirühma mõlemas järgmises kihis: 1) patsiendid, kellele oli tehtud üks või enam hüpofüüsi operatsiooni, kuid kes ei olnud medikamentoosset ravi saanud või 2) de novo patsiendid MRI uuringul nähtava hüpofüüsi adenoomiga, kes olid kirurgilisest ravist keeldunud või kellele kirurgiline ravi oli vastunäidustatud.
Kaks ravirühma olid hästi tasakaalustatud uuringueelsete demograafiliste andmete ja haigustunnuste järgi. 59,7% ja 56% patsientidest vastavalt intramuskulaarse pasireotiidi ja intramuskulaarse oktreotiidi ravirühmas olid patsiendid, kellele ei olnud eelnevalt hüpofüüsi operatsiooni tehtud
(de novo).
Algannus oli 40 mg intramuskulaarselt manustatud pasireotiidi ja 20 mg intramuskulaarselt manustatud oktreotiidi. Annuse suurendamine tõhusama toime saavutamiseks oli lubatud uuringuarsti äranägemisel pärast kolm ja kuus kuud kestnud ravi, kui biokeemilised parameetrid näitasid keskmist KH taset ≥2,5 mikrogrammi/l ja/või
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel oli 12. kuul keskmine KH tase vähenenud <2,5 mikrogrammi/l ja
Tabel 4 Põhilised tulemused 12. kuul – III faasi uuring akromegaaliaga patsientidel
| Pasireotiidi | Oktreotiidi | |
| intramuskulaarne | intramuskulaarne |
|
| manustamine | manustamine |
|
| n (%) | n (%) |
|
| N=176 | N=182 |
|
KH <2,5 μg/l ja normaliseerunud | 31,3% | 19,2% | p=0,007 |
|
|
| |
KH <2,5 μg/l ja | 35,8% | 20,9% | - |
Normaliseerunud | 38,6% | 23,6% | p=0,002 |
KH <2,5 μg/l | 48,3% | 51,6% | p=0,536 |
* Esmane tulemusnäitaja (normivahemiku alampiirist (LLN) madalama
ULN = normivahemiku ülempiir
Biokeemilise kontrolli saavutas uuringus varakult (st 3. kuul) suurem protsent patsiente pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas kui oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas (30,1% ja 21,4%) ning see püsis kõikide järgnevate hindamiste puhul uuringu põhifaasi jooksul.
12. kuul oli kasvaja suuruse vähenemine võrreldav ravirühmade vahel ning eelnevalt kirurgiliselt ravitud ja ravimata patsientidel. Patsientide protsent, kellel oli 12. kuul kasvaja suurus vähenenud rohkem kui 20%, oli 80,8% pasireotiidi intramuskulaarse manustamise ja 77,4% oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul.
AcroQol abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi puhul täheldati 12. kuul mõlemas ravirühmas statistiliselt olulist paranemist füüsilise, psühholoogilise/välimuse ja üldise skoori osas. Keskmine paranemine võrreldes uuringueelsega oli suurem pasireotiidi intramuskulaarse manustamise kui oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul; erinevus ei olnud statistiliselt oluline.
Jätkufaas
Põhifaasi lõppedes said biokeemilise kontrolli saavutanud või uuringuarsti hinnangul ravist kasu saavad patsiendid jätkata neile esialgu määratud uuringuravi saamist jätkufaasis.
Jätkufaasi jooksul said 74 patsienti jätkuvalt ravi intramuskulaarse pasireotiidiga ja 46 patsienti intramuskulaarse oktreotiidiga. 25. kuul oli biokeemilise kontrolli saavutanud 48,6% patsientidest (36/74) pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas ja 45,7% (21/46) oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas. Patsientide protsent, kellel täheldati samaaegselt keskmisi KH väärtusi <2,5 µg/l ja
Jätkufaasi jooksul vähenes jätkuvalt kasvaja suurus.
Üleminekufaas
Põhifaasi lõppedes lubati ravi vahetada patsientidel, kes ei olnud piisavalt allunud esialgsele ravile. Intramuskulaarselt oktreotiidilt läks intramuskulaarsele pasireotiidile üle 81 patsienti ja intramuskulaarselt pasireotiidilt intramuskulaarsele oktreotiidile 38 patsienti.
Kaksteist kuud pärast ravivahetust oli biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent pasireotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 17,3% ja (14/81) ja oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 0% (0/38). Biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent (sh normivahemiku alampiirist [LLN] madalama
Mõlemas ravirühmas täheldati 12. kuul pärast ravivahetust kasvaja suuruse edasist vähenemist ning see oli suurem pasireotiidi intramuskulaarsele manustamisele
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Signifor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta akromegaalia ja pituitaarse gigantismi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Intramuskulaarse pasireotiidi suhteline biosaadavus võrreldes subkutaanse pasireotiidiga oli täielik. Biosaadavuse hindamiseks inimestel ei ole uuringuid läbi viidud.
Jaotumine
Tervetel vabatahtlikel jaotus intramuskulaarne pasireotiid hästi ja näiv jaotusruumala oli suur (Vz/F >100 liitrit). Vererakkude ja plasma vaheline jaotumine sõltus kontsentratsioonist, mis näitab, et pasireotiid paikneb peamiselt plasmas (91%). Plasmavalkudega seondumine on mõõdukas (88%) ja ei sõltu kontsentratsioonist.
In vitro andmetele tuginedes on pasireotiid tõenäoliselt ravimeid rakust välja transportiva
Biotransformatsioon
Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.
Eritumine
Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud
Intramuskulaarse pasireotiidi näiline kliirens (CL/F) tervetel vabatahtlikel on 4,5...8,5 liitrit/h.
Lineaarsus ja ajaline sõltuvus
Intramuskulaarse pasireotiidi tasakaalu farmakokineetika saavutatakse pärast kolme kuud. Pärast mitmeid igakuiseid annuseid on intramuskulaarse pasireotiidi farmakokineetika akromegaaliaga patsientidel ligikaudu annusest sõltuv annusevahemikus 20 mg kuni 60 mg iga 4 nädala järel.
Patsientide erirühmad
Lapsed
Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.
Neerukahjustusega patsiendid
Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Kliinilises uuringus, kus neerukahjustusega patsientidel kasutati pasireotiidi ühekordset subkutaanset 900 mikrogrammist annust, ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse ega lõppstaadiumis neeruhaiguse korral olulist toimet pasireotiidi koguekspositsioonile plasmas. Võrreldes kontrollrühmaga suurenes neerukahjustusega patsientidel pasireotiidi vaba fraktsioon plasmas (AUCinf,u) (kerge: 33%, mõõdukas: 25%, raske: 99%, lõppstaadiumi neeruhaigus: 143%).
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustusega patsientidel ei ole intramuskulaarse pasireotiidiga läbi viidud kliinilisi uuringuid. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ühekordse subkutaanse annusega teostatud kliinilises uuringus täheldati mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel
Eakad
Akromegaaliaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus ei ole oluline muutuja.
Demograafia
Intramuskulaarse pasireotiidi populatsiooni farmakokineetilised (FK) analüüsid näitasid, et rass ei mõjuta FK näitajaid. FK plasmakontsentratsioonil oli mõningane seos kehakaaluga eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul. Eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul, oli akromegaaliaga naispatsientidel meespatsientidest vastavalt 32% ja 51% suurem plasmakontsentratsioon, efektiivsuse ja ohutuse andmete kohaselt ei olnud need erinevused kliiniliselt olulised.
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised ohutusuuringud subkutaanselt manustatud pasireotiidiga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Lisaks teostati taluvuse ja korduvtoksilisuse uuringuid intramuskulaarselt manustatud pasireotiidiga. Enamik kroonilise toksilisuse uuringutes täheldatud leidudest olid pöörduvad ja põhjustatud pasireotiidi farmakoloogiast. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult annuste korral, mis olid palju suuremad inimeste maksimaalsetest annustest, et need olid kliiniliselt väheolulised.
Subkutaanselt manustatud pasireotiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust, aga nagu pasireotiidi farmakoloogia põhjal eeldada võis, esinesid emastel rottidel tsüklihäired või ovulatsiooni ärajäämine ning kollaskeha ja pesastumiskohtade arvu vähenemine. Rottidel ja küülikutel täheldati embrüotoksilisust annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomadele, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalses uuringus ei avaldanud pasireotiid toimet poegimistegevusele ega poegimisele, aga pidurdas kergelt kõrvalesta eraldumise arengut ja vähendas järglaste kehakaalu.
Kättesaadavad toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et pasireotiid eritub piima.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Pulber
Lahusti
Naatriumkarmelloos
Mannitool
Poloksameer 188
Süstevesi
6.2Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Pulber: (klorobutüülkummist) korgiga pruunikas viaal (klaas), mis sisaldab 20 mg pasireotiidi. Lahusti: (klorobutüülkummist) varbkolvi korgiga värvitu süstel (klaas) 2 ml lahustiga.
Ühes üksikpakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Signifor’i manustamiskõlblikuks muutmisel on kaks olulist etappi. Nende mitte järgimisel ei pruugi süstimine toimuda õigesti.
Süstekomplekt peab soojenema toatemperatuurini. Võtke süstekomplekt külmkapist välja ja laske sellel seista toatemperatuuril vähemalt 30 minutit enne pulbri lahustamist, kuid mitte üle 24 tunni.
Pärast lahusti lisamist loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, kuni on moodustunud ühtlane suspensioon.
Süstekomplekti kuuluvad:
aÜks pulbrit sisaldav viaal
bÜks lahustit sisaldav süstel
cÜks viaaliadapter ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks
dÜks ohutuskattega süstenõel (20G x 1,5″)
Järgige hoolikalt allpool toodud juhiseid, et tagada Signifor süstesuspensiooni pulbri ja lahusti õige manustamiskõlblikuks muutmine enne sügavat lihasesisest süstimist.
Signifor’i suspensiooni tohib valmistada alles vahetult enne manustamist.
Signifor’i tohib manustada ainult vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja.
Signifor’i ettevalmistamisel sügavaks lihasesiseseks süstimiseks järgige palun alltoodud juhiseid:
1.Võtke Signifor’i süstekomplekt külmkapist välja. TÄHELEPANU: Tähtis on pulbri lahustamist alustada alles pärast seda, kui süstekomplekt on soojenenud toatemperatuurini. Laske süstekomplektil seista toatemperatuuril vähemalt
30 minutit enne ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, kuid mitte üle 24 tunni.
Kui süstekomplekti ei kasutata 24 tunni jooksul, võib selle külmkappi tagasi panna.
2.Eemaldage viaalilt plastmasskork ja puhastage viaali kummikork alkoholitampooniga.
3.Eemaldage viaaliadapteri pakendilt kattekile, kuid ÄRGE viaaliadapterit pakendist välja võtke.
4.Hoides kinni viaaliadapteri pakendist, asetage viaaliadapter viaali kohale ja suruge see täiesti alla, et see kinnituks kohale, mille käigus kostub „klõps“.
5.Eraldage pakend viaaliadapterist, tõstes selle otse üles.
6.Eemaldage kork lahustiga süstlilt ja keerake süstel viaaliadapteri külge.
7.Vajutage kolb aeglaselt lõpuni alla, et viia kogu lahusti üle viaali.
8.TÄHELEPANU: Hoidke kolb alla vajutatuna ja loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, et pulber täielikult lahustuks. Kui pulber ei ole täielikult lahustunud, korrake mõõdukat loksutamist veel 30 sekundi jooksul.
9.Pöörake süstel ja viaal tagurpidi, tõmmake kolb aeglaselt tagasi ja tõmmake kogu viaali sisu süstlasse.
10.Keerake süstel viaaliadapteri küljest lahti.
11.Keerake süstli külge ohutuskattega süstenõel.
12.Eemaldage kaitsekork otsesuunas süstlilt. Vältimaks sademe teket, võite süstlit ettevaatlikult loksutada, et suspensioon püsiks ühtlane. Koputage ettevaatlikult vastu süstlit, et eemaldada nähtavad mullid ja väljutada need süstlist. Manustamiskõlblikuks muudetud Signifor on nüüd valmis koheseks manustamiseks.
13.Signifor’i tohib manustada ainult sügava lihasesisese süstena. Puhastage süstekoht alkoholitampooniga. Torgake nõel naha suhtes 90° nurga all tervenisti vasakusse või paremasse tuharalihasesse. Tõmmake kolbi aeglaselt tagasi kontrollimaks, kas nõel ei ole sattunud veresoonde (sellisel juhul tuleb nõela asukohta muuta). Vajutage kolb aeglaselt alla, kuni süstel on tühi. Tõmmake nõel süstekohast välja ja aktiveerige ohutuskate.
14.Et ohutuskate kataks nõela, aktiveerige see ühte alltoodud meetodit kasutades:
-vajutage ohutuskatte liigendiga osa vastu kõva pinda
-või lükake liigendit edasi sõrmega
Õige aktiveerumise kinnituseks kostub “klõps”. Pange süstel otsekohe teravate esemete konteinerisse.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/753/013
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. aprill 2012
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Signifor 40 mg süstesuspensiooni pulber ja lahusti
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 40 mg pasireotiidi (pasireotiidpamoaadina) (Pasireotidum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Süstesuspensiooni pulber ja lahusti (süstesuspensiooni pulber).
Pulber: kergelt kollakas kuni kollakas pulber.
Lahusti: selge, värvitu kuni kergelt kollakas või kergelt pruunikas lahus.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Signifor on näidustatud akromegaalia raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või ei ole toiminud või kui mõne teise somatostatiini analoogiga ei ole saavutatud piisavat kontrolli seisundi üle.
4.2Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Pasireotiidi soovituslik algannus on 40 mg iga 4 nädala järel.
Annust võib tõsta maksimaalselt kuni 60
Arvatavate kõrvaltoimete või liiga tugeva ravivastuse
Kui Signifor’i annus jäi manustamata, tuleb see manustada esimesel võimalusel. Pärast unustatud annuse manustamist, tuleb järgmine annus manustada 4 nädala pärast ning taastada tavapärane manustamisskeem, mille kohaselt manustatakse ravimit iga 4 nädala järel.
Patsientide erirühmad
Eakad
Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle
Neerukahjustus
- Azarga - Novartis Europharm Limited
- Galvus - Novartis Europharm Limited
- Votrient - Novartis Europharm Limited
- Emadine - Novartis Europharm Limited
- Hycamtin - Novartis Europharm Limited
- Sebivo - Novartis Europharm Limited
Retseptiravimite loetelu. Tootja: "Novartis Europharm Limited"
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega (Child Pugh klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovituslik algannus mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh klass B) patsientidele on 20 mg iga 4 nädala järel (vt lõik 5.2). Maksimaalne soovituslik annus nendele patsientidele on 40 mg iga
4 nädala järel. Signifor’i ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C)
(vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Lapsed
Signifor’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Signifor’i tuleb manustada sügava lihasesisese süstena väljaõppe saanud tervishoiutöötaja poolt. Signifor’i suspensioon tuleb valmistada ainult vahetult enne manustamist.
Korduva lihasesisese süste manustamiskohta tuleb vahetada vasaku ja parema tuharalihase vahel.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
Raske maksakahjustus (Child Pugh klass C).
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Glükoosi ainevahetus
Pasireotiidiga ravitud patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on sagedasti teatatud vere glükoosisisalduse muutustest. Pasireotiidi kliinilistes uuringutes osalenud isikutel täheldati hüperglükeemiat ja harvem hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8).
Akromegaaliaga patsientide kahes keskses uuringus täheldatud hüperglükeemia aste ja sagedus oli intramuskulaarse Signifor’i puhul kõrgem kui aktiivse kontrollravimi rühmas (intramuskulaarne oktreotiid või sügav subkutaanne lanreotiid). Kahe keskse uuringu koondanalüüsis oli hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 58,6% (kõik raskusastmed) ja 9,9% (toksilisuse üldiste kriteeriumite – Common Toxicity Criteria – aste 3 ja 4) intramuskulaarse Signifor’i korral versus 18,0% (kõik astmed) ja 1,1% (CTC aste 3 ja 4) kontrollrühmas. Keskses uuringus patsientidega, kellel haigus ei olnud teiste somatostatiini analoogidega kontrolli all, oli eelnevalt antidiabeetilist ravi mittesaanud patsientide osakaal, kes vajasid uuringu ajal antidiabeetilist ravi 17,5% ja 16,1% Signifor 40 mg ja 60 mg rühmades võrreldes
Akromegaaliaga patsientidel, kellel tekkis hüperglükeemia, allus seisund üldiselt antidiabeetilisele ravile. Pasireotiidi annuse vähendamist või ravi katkestamist hüperglükeemia tõttu esines pasireotiidi kliinilistes uuringutes harva.
Hüperglükeemia teke on tõenäoliselt seotud insuliini ja inkretiinhormoonide (st glükagoonilaadne
Enne ravi alustamist pasireotiidiga tuleb hinnata patsiendi glükeemilist seisundit (tühja kõhu plasma glükoositase/hemoglobiin A1c [FPG/HbA1c]). Ravi ajal tuleb FPG/HbA1c taset jälgida vastavalt kehtivale juhendile. Patsient peab oma vere glükoositaset mõõtma ja/või tühja kõhu plasma glükoositaset tuleb mõõta esimese kolme kuu jooksul iganädalaselt ja seejärel regulaarselt vastavalt kliinilisele vajadusele, aga ka esimesel neljal kuni kuuel nädalal pärast igat annuse suurendamist. Lisaks tuleb jälgida tühja kõhu plasma glükoositaset 4 nädalat ja HbA1c 3 kuud pärast ravi lõppu.
Kui patsiendil tekib ravi ajal Signifor’iga hüperglükeemia, on soovitatav alustada või kohandada diabeediravi vastavalt hüperglükeemia ravijuhistele. Kui kontrollimatu hüperglükeemia vaatamata nõuetekohasele ravile ei taandu, tuleb Signifor’i annust vähendada või ravi Signifor’iga katkestada (vt ka lõik 4.5).
Patsientidel, kelle glükeemiline kontroll on halb (st HbA1c väärtused on diabeediravi ajal >8%), võib esineda suurem risk raske hüperglükeemia ja sellest tingitud tüsistuste tekkeks (ketoatsidoos). Halva glükeemilise kontrolliga patsientidel peaks diabeedi ravi ja jälgimine olema tõhustatud enne pasireotiidiravi alustamist ja selle ajal.
Maksatestid
Pasireotiidiga ravitud patsientidel täheldati sageli kerget mööduvat aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist. Samuti on harvadel juhtudel täheldatud samaaegset alaniini aminotransferaasi (ALAT) suuremat kui 3 x ULN (normi ülemine piir) aktiivsuse suurenemist ja bilirubiini suuremat kui
2 x ULN taseme tõusu (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni jälgimine on soovitatav enne intramuskulaarse pasireotiidiga ravi alustamist ja ravi ajal pärast esimest kahte kuni kolme nädalat, seejärel igakuiselt kolme kuu jooksul. Seejärel tuleb maksafunktsiooni jälgida vastavalt kliinilisele näidustusele.
Patsiente, kellel esineb transaminaaside tõus, tuleb jätkata sagedast maksafunktsiooni jälgimist, kuni väärtused naasevad ravieelsele tasemele. Ravi pasireotiidiga tuleks lõpetada, kui patsiendil tekib kollatõbi või muud nähud, mis viitavad kliiniliselt olulisele maksafunktsiooni häirele, püsiva ASAT (aspartaadi aminotransferaas) või ALAT tõusu korral 5 x ULN või rohkem või kui suurem kui
3 x ULN ALAT või ASAT tõus esineb samaaegselt suurema kui 2 x ULN bilirubiini taseme tõusuga. Pasireotiidiravi lõpetamise järgselt tuleks patsiente jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Ravi ei tohi uuesti alustada, kui kahtlustatakse maksafunktsiooni häireid seoses pasireotiidi kasutamisega.
Kardiovaskulaarsüsteemiga seotud tüsistused
Seoses pasireotiidi kasutamisega on registreeritud bradükardia esinemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on südamehaigus ja/või esinevad bradükardia riskitegurid nagu näiteks kliiniliselt oluline bradükardia või äge müokardi infarkt anamneesis, raske astme südameblokaad, kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA III või IV klass), ebastabiilne stenokardia, püsiv ventrikulaarne tahhükardia ja ventrikulaarne fibrillatsioon, on soovitatav hoolikalt jälgida. Vajalikuks võib osutuda selliste ravimite nagu näiteks beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid või elektrolüütide tasakaalu reguleerivate ravimite annuse kohandamine (vt ka lõik 4.5).
Kahes erinevas tervetel vabatahtlikel teostatud subkutaanse ravimvormi uuringus näidati, et pasireotiid pikendas
Torsade de pointes episoode ei täheldatud üheski pasireotiidi kliinilises uuringus.
Pasireotiidi tuleb ettevaatusega kasutada ning kasu ja riski suhet hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel esineb
-kongenitaalne pika QT sündroom;
-kontrollimatu või oluline südamehaigus, sealhulgas hiljutine müokardi infarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia;
-antiarütmikumide või teiste ainete võtmine, mis teadaolevalt põhjustavad
-hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia.
Enne ravi alustamist Signifor’iga on soovitatav teostada ravieelne EKG. Toimet
Hüpokortisolism
Ravi Signifor’iga võib esile kutsuda adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) eritumise kiire pärssimise. Akromegaaliaga patsientide kliinilistes uuringutes on teatatud mõnedest hüpokortisolismi juhtudest.
Seetõttu peab patsiente teavitama hüpokortisolismi nähtudest ja sümptomitest (nt nõrkus, väsimus, anoreksia, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, hüperkaleemia, hüponatreemia, hüpoglükeemia) ja neid nende esinemise osas jälgima. Dokumenteeritud hüpokortisolismi korral võib vajalikuks osutuda ajutine asendusravi eksogeensete steroididega (glükokortikoididega) ja/või Signifor’i annuse vähendamine või ravi katkestamine.
Sapipõis ja sellega seotud tüsistused
Kolelitiaas on somatostatiini analoogide pikaajalise kasutamisega kaasnev tuntud kõrvaltoime, mida on sageli registreeritud ka pasireotiidi kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav enne ravi alustamist ja ravi ajal Signifor’iga iga
Sapikivide esinemine Signifor’iga ravitavatel patsientidel on enamasti asümptomaatiline; sümptomaatiliste sapikivide ravi tuleb teostada vastavalt kliinilisele praktikale.
Hüpofüüsihormoonid
Kuna pasireotiid imiteerib farmakoloogiliselt somatostatiini, siis ei saa välistada, et lisaks
Toime naiste viljakusele
Ravi toimel kasvuhormooni (KH) taseme langus ja insuliinisarnase kasvutegur I
Hüübimishäired
Pasireotiidi uuringutest jäid välja patsiendid, kellel oli oluliselt tõusnud protrombiiniaeg (PT) ja osalise tromboplastiiniaeg (PTT) või patsiendid, kes saavad antikoagulantravi kumariini derivaadiga või hepariini derivaadiga, sest nende ravimite kooskasutamise ohutus pasireotiidiga ei ole tõestatud.
Kui intramuskulaarse Signifor’i kooskasutamist kumariini derivaadi või hepariini derivaadiga ei saa vältida, tuleb patsiente regulaarselt jälgida hüübimisnäitajate (PT ja PTT) muutuste suhtes ning vastavalt kohandada antikoagulantide annust.
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb Signifor’i kasutada ettevaatusega, sest ravimi vaba fraktsioon võib olla suurenenud (vt lõik 5.2).
Naatriumisisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt
“naatriumivaba”.
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad pasireotiidi toimet
Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite toimet
Pasireotiid võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust. Pasireotiidi ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel võib terapeutilise taseme säilitamiseks vajalikuks osutuda tsüklosporiini annuse kohandamine.
Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed
Ravimid, mis pikendavad
Pasireotiidi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis pikendavad
Bradükardiat põhjustavad ravimid
Patsientidel, kes saavad pasireotiidi samaaegselt bradükardiliste ravimitega nagu näiteks
Insuliin ja diabeediravimid
Pasireotiidiga koosmanustamise korral võib vajalikuks osutuda insuliini ja diabeediravimite (nt metformiin, liraglutiid, vildagliptiin, nategliniid) annuste kohandamine (vähendamine või suurendamine, vt ka lõik 4.4).
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Pasireotiidi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed subkutaanse pasireotiidiga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pasireotiidi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).
Imetamine
Ei ole teada, kas pasireotiid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed rottidel subkutaanse pasireotiidiga on näidanud, et pasireotiid eritub piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Signifor’iga ravi ajal.
Fertiilsus
Rottidel teostatud uuringutes subkutaanse pasireotiidiga on täheldatud toimet emaste rottide reproduktiivnäitajatele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas inimestele on need toimed kliiniliselt olulised.
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Signifor võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb juhendada olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui nad tunnevad Signifor’i ravi ajal väsimust, pearinglust või peavalu.
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Ohutuse hinnang koostati 491 patsiendi andmete põhjal, kes said pasireotiidi (419 patsienti said pasireotiidi intramuskulaarselt ja 72 subkutaanselt) I, II ja III faasi uuringutes. Intramuskulaarse pasireotiidi ohutusprofiil vastas somatostatiini analoogide klassi omale, välja arvatud intramuskulaarse pasireotiidi korral oli hüperglükeemia ulatus ja esinemissagedus suurem.
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/10) III faasi uuringute C2305 ja C2402 ohutuse koondandmetes olid (kahanevas järjekorras): kõhulahtisus (kõige sagedasem uuringus C2305), kolelitiaas, hüperglükeemia (kõige sagedasem uuringus C2402) ja suhkurtõbi. Toksilisuse üldiste kriteeriumite aste 3 ja 4 olid enamasti seotud hüperglükeemiaga.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Tabelis 1 on esitatud enne analüüsitähtaega registreeritud koondatud kõrvaltoimed uuringutest C2305 ja C2402. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt
Tabel 1 Intramuskulaarse pasireotiidi kõrvaltoimed eelistatud terminitena kahest akromegaaliaga patsientide III faasi uuringust
Organsüsteemi klass | Väga sage | Sage | |
Vere ja lümfisüsteemi |
| Aneemia |
|
häired |
|
|
|
Endokriinsüsteemi |
| Neerupealiste |
|
häired |
| puudulikkus* |
|
Ainevahetus- ja | Hüperglükeemia, | 2. tüüpi melliitdiabeet, |
|
toitumishäired | suhkurtõbi | kahjustunud |
|
|
| glükoositaluvus |
|
Närvisüsteemi häired |
| Peavalu, pearinglus |
|
Südame häired |
| Siinusbradükardia**, |
|
|
| QT pikenemine |
|
Seedetrakti häired | Kõhulahtisus | Iiveldus, pingetunne |
|
|
| kõhus, kõhuvalu |
|
Maksa ja sapiteede | Kolelitiaas |
|
|
häired |
|
|
|
Naha ja nahaaluskoe |
| Alopeetsia |
|
kahjustused |
|
|
|
Üldised häired ja |
| Süstekoha |
|
manustamiskoha |
| reaktsioon*** |
|
reaktsioonid |
|
|
|
Uuringud |
| Glükoseerunud | Amülaasi tõus |
|
| hemoglobiini tõus, |
|
|
| alaniinaminotransferaa |
|
|
| si tõus, vere |
|
|
| glükoosisisalduse |
|
|
| suurenemine, |
|
|
| kreatiinfosfokinaasi |
|
|
| tõus veres |
|
* Neerupealiste puudulikkuse hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: neerupealiste puudulikkus ja kortisooli tase veres langenud.
** Siinusbradükardia hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: bradükardia ja siinusbradükardia.
*** Süstekoha reaktsioonide hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: valu süstekohas, sõlm süstekohas, ebamugavustunne süstekohas, verevalum süstekohas, kihelus süstekohas, süstekoha reaktsioon ja paistetus süstekohas.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Glükoosi ainevahetuse häired
Kahes III faasi kliinilises uuringus oli paastuglükoosi taseme tõus kõige sagedamini teatatud laborianalüüside tulemuste 3./4. astme kõrvalekalle. Uuringus C2305 teatati 3. astme paastuglükoosi taseme tõusust
60
Pärast ravi katkestamist on intramuskulaarselt pasireotiidi saanud patsientide paastuglükoosi ja HbA1c taseme tõus pöörduv.
Seedetrakti häired
Signifor’i kasutamisel registreeriti sageli seedetrakti häireid. Enamasti oli tegemist kergemate reaktsioonidega, mis ei vajanud sekkumist ja taandusid ravi jätkamisel. Seedetrakti häireid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.
Süstekoha reaktsioonid
III faasi uuringus olid kõik süstekohaga seotud reaktsioonid (nt valu süstekohas, ebamugavustunne süstekohas) 1. või 2. raskusastmega ning võrreldavad intramuskulaarse pasireotiid- ja oktreotiidravi korral. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõrgeim esimesel kolmel ravikuul. Süstekoha reaktsiooniga seotud kõrvaltoimeid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.
Uuringus C2305 oli esmakordselt esineva olulise
Maksaensüümid
Somatostatiini analoogide kasutamisel on registreeritud maksaensüümide aktiivsuse lühiajalist tõusu, mida täheldati tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kes manustasid kliinilistes uuringutes pasireotiidi. Maksaensüümide aktiivsuse tõus oli enamasti asümptomaatiline, kergekujuline ja taandus ravi jätkamisel. Mõningatel juhtudel on subkutaansete ravimvormide korral, kuid mitte intramuskulaarselt pasireotiidi saanud akromegaaliaga patsientidel, märgatud samaaegset ALAT aktiivsuse tõusu, mis on suurem kui 3 x ULN ja bilirubiini taseme tõusu, mis on suurem kui 2 x ULN. Kõik kirjeldatud juhud tekkisid kümne päeva jooksul ravi alustamisest. Patsiendid paranesid ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused langesid pärast ravi lõpetamist algtasemele.

Enne ravi alustamist Signifor’iga ja ravi ajal on soovitatav mõõta maksafunktsiooni näitajaid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).
Pankrease ensüümid
Kliinilistes uuringutes pasireotiidi manustanud patsientidel täheldati lipaasi ja amülaasi taseme asümptomaatilist tõusu. Taseme tõus oli enamasti vähene, mis taandus ravi jätkamisel. Pankreatiit on somatostatiini analoogide kasutamisega kaasnev võimalik kõrvaltoime, kuna kolelitiaas ja äge pankreatiit on omavahel seotud.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
Üleannustamise korral on soovitatav alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat nõuetekohast toetavat ravi ja jätkata seda kuni sümptomite taandumiseni.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Ajuripatsi- ja hüpotaalamusehormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid,
Toimemehhanism
Pasireotiid on tsükloheksapeptiid, mis on süstitav somatostatiini analoog. Sarnaselt looduslike peptiidhormoonide
Tabel 2 Somatostatiini
Ühend | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
Somatostatiin | 0,93 0,12 | 0,15 0,02 | 0,56 0,17 | 1,5 0,4 | 0,29 0,04 |
|
|
|
|
| |
Pasireotiid | 9,3 0,1 | 1,0 0,1 | 1,5 0,3 | >100 | 0,16 0,01 |
Oktreotiid | 280 80 | 0,38 0,08 | 7,1 1,4 | >1000 | 6,3 1,0 |
Lanreotiid | 180 20 | 0,54 0,08 | 14 9 | 230 40 | 17 5 |
Tulemused tähistavad IC50 väärtusi nmol/l, keskmine keskmise standardviga.
Farmakodünaamilised toimed
Somatostatiini retseptoreid ekspresseeritakse paljudes kudedes, eriti kõrge on ekspressioon neuroendokriinsetes kasvajates, kus kasvajakude eritab ülemäärasel hulgal hormoone, nagu näiteks KH akromegaalia korral.
Ulatusliku seonduvuse tõttu somatostatiini retseptoritega on pasireotiidil võime stimuleerida nii hsst2 kui hsst5 alatüübi retseptoreid, mis on vajalikud KH ja
Glükoosi ainevahetus
Tervete vabatahtlikega läbi viidud randomiseeritud topeltpimemenetlusega uuringus seostati pasireotiidi 0,6 ja 0,9 mg annuste subkutaansel manustamisel kaks korda ööpäevas tekkinud hüperglükeemiat insuliini sekretsiooni ja inkretiinhormoonide (nt glükagoonitaoline
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Pasireotiidi intramuskulaarse manustamise efektiivsust on demonstreeritud kahes III faasi mitmekeskuselises uuringus.
Uuring C2402, ebapiisava kontrolli saavutanud patsiendid
Uuring C2402 oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, paralleelsete rühmadega kolme uuringurühmaga uuring, kus manustati topeltpimemenetluse teel pasireotiidi intramuskulaarsetes annustes 40 mg ja 60 mg võrreldes avatud sildiga oktreotiidi intramuskulaarse annusega 30 mg või lanreotiidi sügava subkutaanse süstega annuses 120 mg ebapiisava kontrolli saavutanud akromegaaliaga patsientidel. Kokku 198 patsienti randomiseeriti saama pasireotiidi intramuskulaarses annuses 40 mg (n=65), pasireotiidi intramuskulaarses annuses 60 mg (n=65) või aktiivset kontrollravimit (n=68). Ravi sai 192 patsienti. Uuringu põhifaasi (24 nädalat) läbis kokku
181 patsienti.
Uuringus C2402 määratletakse ebapiisava kontrolli saavutanud patsiente kui patsiente, kellel on

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli võrrelda biokeemilise kontrolli saavutanud (määratleti kui keskmist KH taset <2,5 μg/l ning soo ja vanuse järgi kohandatud
Tabel 3 Põhilised tulemused 24. nädalal (uuring C2402)
| Signifor | Signifor | Aktiivne | |
| intramuskulaarne | intramuskulaarne | kontroll | |
| manustamine | manustamine | N=68 | |
|
|
| ||
| 40 mg | 60 mg | n (%) | |
|
|
| ||
| N=65 | N=65 |
|
|
| n (%), | n (%), |
|
|
|
|
|
|
|
KH<2,5 μg/l ja normaliseerunud | 10 (15,4%), | 13 (20,0%), | (0%) | |
p=0,0006 | p<0,0001 |
|
| |
16 (24,6%), | 17 (26,2%), | (0%) | ||
| p<0,0001 | p<0,0001 |
|
|
KH<2,5 μg/l | 23 (35,4%)- | 28 (43,1%)- | (13,2%) | |
|
|
|
|
|
* Esmane tulemusnäitaja (normivahemiku alampiirist (LLN) madalama
Intramuskulaarse pasireotiidiga ravitud patsientidel, kellel täheldati KH ja
Patsientide protsent, kellel hüpofüüsi kasvaja suurus vähenes või ei suurenenud, oli 24. nädalal 81,0% ja 70,3% pasireotiidi 40 ja 60 mg intramuskulaarsete annuste ning 50,0% aktiivse kontrollravi puhul. Lisaks saavutas kasvaja suuruse vähemalt 25% vähenemise suurem protsent patsiente pasireotiidi intramuskulaarse manustamise (18,5% ja 10,8% vastavalt 40 mg ja 60 mg puhul) kui aktiivse võrdlusravimi (1,5%) puhul.
AcroQol abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi osas täheldati statistiliselt olulist paranemist uuringueelsest kuni 24. nädalani (füüsilise, psühholoogilise/välimuse ja üldise skoori osas 60 mg rühmas ja füüsilise alamskoori osas 40 mg rühmas). Oktreotiidi intramuskulaarse või lanreotiidi sügava nahaaluse manustamise rühmades ei olnud muutused statistiliselt olulised. Kuni 24. nädalani ravirühmade vahel täheldatud paranemine ei olnud samuti statistiliselt oluline.
Uuring C2305, eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid
Aktiivse akromegaaliaga eelnevalt ravi mittesaanud patsientidega viidi läbi III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud pimedatud uuring, et võrrelda intramuskulaarselt manustatud pasireotiidi ja intramuskulaarselt manustatud oktreotiidi ohutust ja efektiivsust. Kokku randomiseeriti ja raviti 358 patsienti. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 kahte ravirühma mõlemas järgmises kihis: 1) patsiendid, kellele oli tehtud üks või enam hüpofüüsi operatsiooni, kuid kes ei olnud medikamentoosset ravi saanud või 2) de novo patsiendid MRI uuringul nähtava hüpofüüsi adenoomiga, kes olid kirurgilisest ravist keeldunud või kellele kirurgiline ravi oli vastunäidustatud.
Kaks ravirühma olid hästi tasakaalustatud uuringueelsete demograafiliste andmete ja haigustunnuste järgi. 59,7% ja 56% patsientidest vastavalt intramuskulaarse pasireotiidi ja intramuskulaarse oktreotiidi ravirühmas olid patsiendid, kellele ei olnud eelnevalt hüpofüüsi operatsiooni tehtud
(de novo).
Algannus oli 40 mg intramuskulaarselt manustatud pasireotiidi ja 20 mg intramuskulaarselt manustatud oktreotiidi. Annuse suurendamine tõhusama toime saavutamiseks oli lubatud uuringuarsti äranägemisel pärast kolm ja kuus kuud kestnud ravi, kui biokeemilised parameetrid näitasid keskmist KH taset ≥2,5 mikrogrammi/l ja/või
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel oli 12. kuul keskmine KH tase vähenenud <2,5 mikrogrammi/l ja
Tabel 4 Põhilised tulemused 12. kuul – III faasi uuring akromegaaliaga patsientidel
| Pasireotiidi | Oktreotiidi | |
| intramuskulaarne | intramuskulaarne |
|
| manustamine | manustamine |
|
| n (%) | n (%) |
|
| N=176 | N=182 |
|
KH <2,5 μg/l ja normaliseerunud | 31,3% | 19,2% | p=0,007 |
|
|
| |
KH <2,5 μg/l ja | 35,8% | 20,9% | - |
Normaliseerunud | 38,6% | 23,6% | p=0,002 |
KH <2,5 μg/l | 48,3% | 51,6% | p=0,536 |
* Esmane tulemusnäitaja (normivahemiku alampiirist (LLN) madalama
ULN = normivahemiku ülempiir
Biokeemilise kontrolli saavutas uuringus varakult (st 3. kuul) suurem protsent patsiente pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas kui oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas (30,1% ja 21,4%) ning see püsis kõikide järgnevate hindamiste puhul uuringu põhifaasi jooksul.
12. kuul oli kasvaja suuruse vähenemine võrreldav ravirühmade vahel ning eelnevalt kirurgiliselt ravitud ja ravimata patsientidel. Patsientide protsent, kellel oli 12. kuul kasvaja suurus vähenenud rohkem kui 20%, oli 80,8% pasireotiidi intramuskulaarse manustamise ja 77,4% oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul.
AcroQol abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi puhul täheldati 12. kuul mõlemas ravirühmas statistiliselt olulist paranemist füüsilise, psühholoogilise/välimuse ja üldise skoori osas. Keskmine paranemine võrreldes uuringueelsega oli suurem pasireotiidi intramuskulaarse manustamise kui oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul; erinevus ei olnud statistiliselt oluline.
Jätkufaas
Põhifaasi lõppedes said biokeemilise kontrolli saavutanud või uuringuarsti hinnangul ravist kasu saavad patsiendid jätkata neile esialgu määratud uuringuravi saamist jätkufaasis.
Jätkufaasi jooksul said 74 patsienti jätkuvalt ravi intramuskulaarse pasireotiidiga ja 46 patsienti intramuskulaarse oktreotiidiga. 25. kuul oli biokeemilise kontrolli saavutanud 48,6% patsientidest (36/74) pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas ja 45,7% (21/46) oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas. Patsientide protsent, kellel täheldati samaaegselt keskmisi KH väärtusi <2,5 µg/l ja
Jätkufaasi jooksul vähenes jätkuvalt kasvaja suurus.
Üleminekufaas
Põhifaasi lõppedes lubati ravi vahetada patsientidel, kes ei olnud piisavalt allunud esialgsele ravile. Intramuskulaarselt oktreotiidilt läks intramuskulaarsele pasireotiidile üle 81 patsienti ja intramuskulaarselt pasireotiidilt intramuskulaarsele oktreotiidile 38 patsienti.
Kaksteist kuud pärast ravivahetust oli biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent pasireotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 17,3% ja (14/81) ja oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 0% (0/38). Biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent (sh normivahemiku alampiirist [LLN] madalama
Mõlemas ravirühmas täheldati 12. kuul pärast ravivahetust kasvaja suuruse edasist vähenemist ning see oli suurem pasireotiidi intramuskulaarsele manustamisele
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Signifor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta akromegaalia ja pituitaarse gigantismi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Intramuskulaarse pasireotiidi suhteline biosaadavus võrreldes subkutaanse pasireotiidiga oli täielik. Biosaadavuse hindamiseks inimestel ei ole uuringuid läbi viidud.
Jaotumine
Tervetel vabatahtlikel jaotus intramuskulaarne pasireotiid hästi ja näiv jaotusruumala oli suur (Vz/F >100 liitrit). Vererakkude ja plasma vaheline jaotumine sõltus kontsentratsioonist, mis näitab, et pasireotiid paikneb peamiselt plasmas (91%). Plasmavalkudega seondumine on mõõdukas (88%) ja ei sõltu kontsentratsioonist.
In vitro andmetele tuginedes on pasireotiid tõenäoliselt ravimeid rakust välja transportiva
Biotransformatsioon
Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.
Eritumine
Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud
Intramuskulaarse pasireotiidi näiline kliirens (CL/F) tervetel vabatahtlikel on 4,5...8,5 liitrit/h.
Lineaarsus ja ajaline sõltuvus
Intramuskulaarse pasireotiidi tasakaalu farmakokineetika saavutatakse pärast kolme kuud. Pärast mitmeid igakuiseid annuseid on intramuskulaarse pasireotiidi farmakokineetika akromegaaliaga patsientidel ligikaudu annusest sõltuv annusevahemikus 20 mg kuni 60 mg iga 4 nädala järel.
Patsientide erirühmad
Lapsed
Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.
Neerukahjustusega patsiendid
Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Kliinilises uuringus, kus neerukahjustusega patsientidel kasutati pasireotiidi ühekordset subkutaanset 900 mikrogrammist annust, ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse ega lõppstaadiumis neeruhaiguse korral olulist toimet pasireotiidi koguekspositsioonile plasmas. Võrreldes kontrollrühmaga suurenes neerukahjustusega patsientidel pasireotiidi vaba fraktsioon plasmas (AUCinf,u) (kerge: 33%, mõõdukas: 25%, raske: 99%, lõppstaadiumi neeruhaigus: 143%).
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustusega patsientidel ei ole intramuskulaarse pasireotiidiga läbi viidud kliinilisi uuringuid. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ühekordse subkutaanse annusega teostatud kliinilises uuringus täheldati mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel
Eakad
Akromegaaliaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus ei ole oluline muutuja.
Demograafia
Intramuskulaarse pasireotiidi populatsiooni farmakokineetilised (FK) analüüsid näitasid, et rass ei mõjuta FK näitajaid. FK plasmakontsentratsioonil oli mõningane seos kehakaaluga eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul. Eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul, oli akromegaaliaga naispatsientidel meespatsientidest vastavalt 32% ja 51% suurem plasmakontsentratsioon, efektiivsuse ja ohutuse andmete kohaselt ei olnud need erinevused kliiniliselt olulised.
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised ohutusuuringud subkutaanselt manustatud pasireotiidiga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Lisaks teostati taluvuse ja korduvtoksilisuse uuringuid intramuskulaarselt manustatud pasireotiidiga. Enamik kroonilise toksilisuse uuringutes täheldatud leidudest olid pöörduvad ja põhjustatud pasireotiidi farmakoloogiast. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult annuste korral, mis olid palju suuremad inimeste maksimaalsetest annustest, et need olid kliiniliselt väheolulised.
Subkutaanselt manustatud pasireotiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust, aga nagu pasireotiidi farmakoloogia põhjal eeldada võis, esinesid emastel rottidel tsüklihäired või ovulatsiooni ärajäämine ning kollaskeha ja pesastumiskohtade arvu vähenemine. Rottidel ja küülikutel täheldati embrüotoksilisust annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomadele, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalses uuringus ei avaldanud pasireotiid toimet poegimistegevusele ega poegimisele, aga pidurdas kergelt kõrvalesta eraldumise arengut ja vähendas järglaste kehakaalu.
Kättesaadavad toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et pasireotiid eritub piima.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Pulber
Lahusti
Naatriumkarmelloos
Mannitool
Poloksameer 188
Süstevesi
6.2Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Pulber: (klorobutüülkummist) korgiga pruunikas viaal (klaas), mis sisaldab 40 mg pasireotiidi. Lahusti: (klorobutüülkummist) varbkolvi korgiga värvitu süstel (klaas) 2 ml lahustiga.
Ühes üksikpakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).
Ühes mitmikpakendis on 3 vahepakendit, ühes vahepakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Signifor’i manustamiskõlblikuks muutmisel on kaks olulist etappi. Nende mitte järgimisel ei pruugi süstimine toimuda õigesti.
Süstekomplekt peab soojenema toatemperatuurini. Võtke süstekomplekt külmkapist välja ja laske sellel seista toatemperatuuril vähemalt 30 minutit enne pulbri lahustamist, kuid mitte üle 24 tunni.
Pärast lahusti lisamist loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, kuni on moodustunud ühtlane suspensioon.
Süstekomplekti kuuluvad:
aÜks pulbrit sisaldav viaal
bÜks lahustit sisaldav süstel
cÜks viaaliadapter ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks
dÜks ohutuskattega süstenõel (20G x 1,5″)
Järgige hoolikalt allpool toodud juhiseid, et tagada Signifor süstesuspensiooni pulbri ja lahusti õige manustamiskõlblikuks muutmine enne sügavat lihasesisest süstimist.
Signifor’i suspensiooni tohib valmistada alles vahetult enne manustamist.
Signifor’i tohib manustada ainult vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja.
Signifor’i ettevalmistamisel sügavaks lihasesiseseks süstimiseks järgige palun alltoodud juhiseid:
1.Võtke Signifor’i süstekomplekt külmkapist välja. TÄHELEPANU: Tähtis on pulbri lahustamist alustada alles pärast seda, kui süstekomplekt on soojenenud toatemperatuurini. Laske süstekomplektil seista toatemperatuuril vähemalt
30 minutit enne ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, kuid mitte üle 24 tunni.
Kui süstekomplekti ei kasutata 24 tunni jooksul, võib selle külmkappi tagasi panna.
2.Eemaldage viaalilt plastmasskork ja puhastage viaali kummikork alkoholitampooniga.
3.Eemaldage viaaliadapteri pakendilt kattekile, kuid ÄRGE viaaliadapterit pakendist välja võtke.
4.Hoides kinni viaaliadapteri pakendist, asetage viaaliadapter viaali kohale ja suruge see täiesti alla, et see kinnituks kohale, mille käigus kostub „klõps“.
5.Eraldage pakend viaaliadapterist, tõstes selle otse üles.
6.Eemaldage kork lahustiga süstlilt ja keerake süstel viaaliadapteri külge.
7.Vajutage kolb aeglaselt lõpuni alla, et viia kogu lahusti üle viaali.
8.TÄHELEPANU: Hoidke kolb alla vajutatuna ja loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, et pulber täielikult lahustuks. Kui pulber ei ole täielikult lahustunud, korrake mõõdukat loksutamist veel 30 sekundi jooksul.
9.Pöörake süstel ja viaal tagurpidi, tõmmake kolb aeglaselt tagasi ja tõmmake kogu viaali sisu süstlasse.
10.Keerake süstel viaaliadapteri küljest lahti.
11.Keerake süstli külge ohutuskattega süstenõel.
12.Eemaldage kaitsekork otsesuunas süstlilt. Vältimaks sademe teket, võite süstlit ettevaatlikult loksutada, et suspensioon püsiks ühtlane. Koputage ettevaatlikult vastu süstlit, et eemaldada nähtavad mullid ja väljutada need süstlist. Manustamiskõlblikuks muudetud Signifor on nüüd valmis koheseks manustamiseks.
13.Signifor’i tohib manustada ainult sügava lihasesisese süstena. Puhastage süstekoht alkoholitampooniga. Torgake nõel naha suhtes 90° nurga all tervenisti vasakusse või paremasse tuharalihasesse. Tõmmake kolbi aeglaselt tagasi kontrollimaks, kas nõel ei ole sattunud veresoonde (sellisel juhul tuleb nõela asukohta muuta). Vajutage kolb aeglaselt alla, kuni süstel on tühi. Tõmmake nõel süstekohast välja ja aktiveerige ohutuskate.
14.Et ohutuskate kataks nõela, aktiveerige see ühte alltoodud meetodit kasutades:
-vajutage ohutuskatte liigendiga osa vastu kõva pinda
-või lükake liigendit edasi sõrmega
Õige aktiveerumise kinnituseks kostub “klõps”. Pange süstel otsekohe teravate esemete konteinerisse.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/753/014
EU/1/12/753/015
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. aprill 2012
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Signifor 60 mg süstesuspensiooni pulber ja lahusti
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 60 mg pasireotiidi (pasireotiidpamoaadina) (Pasireotidum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Süstesuspensiooni pulber ja lahusti (süstesuspensiooni pulber).
Pulber: kergelt kollakas kuni kollakas pulber.
Lahusti: selge, värvitu kuni kergelt kollakas või kergelt pruunikas lahus.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Signifor on näidustatud akromegaalia raviks täiskasvanud patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi või ei ole toiminud või kui mõne teise somatostatiini analoogiga ei ole saavutatud piisavat kontrolli seisundi üle.
4.2Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Pasireotiidi soovituslik algannus on 40 mg iga 4 nädala järel.
Annust võib tõsta maksimaalselt kuni 60
Arvatavate kõrvaltoimete või liiga tugeva ravivastuse
Kui Signifor’i annus jäi manustamata, tuleb see manustada esimesel võimalusel. Pärast unustatud annuse manustamist, tuleb järgmine annus manustada 4 nädala pärast ning taastada tavapärane manustamisskeem, mille kohaselt manustatakse ravimit iga 4 nädala järel.
Patsientide erirühmad
Eakad
Andmeid Signifor’i kasutamise kohta üle
Neerukahjustus
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega (Child Pugh klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovituslik algannus mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh klass B) patsientidele on 20 mg iga 4 nädala järel (vt lõik 5.2). Maksimaalne soovituslik annus nendele patsientidele on 40 mg iga
4 nädala järel. Signifor’i ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C)
(vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Lapsed
Signifor’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Signifor’i tuleb manustada sügava lihasesisese süstena väljaõppe saanud tervishoiutöötaja poolt. Signifor’i suspensioon tuleb valmistada ainult vahetult enne manustamist.
Korduva lihasesisese süste manustamiskohta tuleb vahetada vasaku ja parema tuharalihase vahel.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
Raske maksakahjustus (Child Pugh klass C).
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Glükoosi ainevahetus
Pasireotiidiga ravitud patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on sagedasti teatatud vere glükoosisisalduse muutustest. Pasireotiidi kliinilistes uuringutes osalenud isikutel täheldati hüperglükeemiat ja harvem hüpoglükeemiat (vt lõik 4.8).
Akromegaaliaga patsientide kahes keskses uuringus täheldatud hüperglükeemia aste ja sagedus oli intramuskulaarse Signifor’i puhul kõrgem kui aktiivse kontrollravimi rühmas (intramuskulaarne oktreotiid või sügav subkutaanne lanreotiid). Kahe keskse uuringu koondanalüüsis oli hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 58,6% (kõik raskusastmed) ja 9,9% (toksilisuse üldiste kriteeriumite – Common Toxicity Criteria – aste 3 ja 4) intramuskulaarse Signifor’i korral versus 18,0% (kõik astmed) ja 1,1% (CTC aste 3 ja 4) kontrollrühmas. Keskses uuringus patsientidega, kellel haigus ei olnud teiste somatostatiini analoogidega kontrolli all, oli eelnevalt antidiabeetilist ravi mittesaanud patsientide osakaal, kes vajasid uuringu ajal antidiabeetilist ravi 17,5% ja 16,1% Signifor 40 mg ja 60 mg rühmades võrreldes
Akromegaaliaga patsientidel, kellel tekkis hüperglükeemia, allus seisund üldiselt antidiabeetilisele ravile. Pasireotiidi annuse vähendamist või ravi katkestamist hüperglükeemia tõttu esines pasireotiidi kliinilistes uuringutes harva.
Hüperglükeemia teke on tõenäoliselt seotud insuliini ja inkretiinhormoonide (st glükagoonilaadne
Enne ravi alustamist pasireotiidiga tuleb hinnata patsiendi glükeemilist seisundit (tühja kõhu plasma glükoositase/hemoglobiin A1c [FPG/HbA1c]). Ravi ajal tuleb FPG/HbA1c taset jälgida vastavalt kehtivale juhendile. Patsient peab oma vere glükoositaset mõõtma ja/või tühja kõhu plasma glükoositaset tuleb mõõta esimese kolme kuu jooksul iganädalaselt ja seejärel regulaarselt vastavalt kliinilisele vajadusele, aga ka esimesel neljal kuni kuuel nädalal pärast igat annuse suurendamist. Lisaks tuleb jälgida tühja kõhu plasma glükoositaset 4 nädalat ja HbA1c 3 kuud pärast ravi lõppu.
Kui patsiendil tekib ravi ajal Signifor’iga hüperglükeemia, on soovitatav alustada või kohandada diabeediravi vastavalt hüperglükeemia ravijuhistele. Kui kontrollimatu hüperglükeemia vaatamata nõuetekohasele ravile ei taandu, tuleb Signifor’i annust vähendada või ravi Signifor’iga katkestada (vt ka lõik 4.5).
Patsientidel, kelle glükeemiline kontroll on halb (st HbA1c väärtused on diabeediravi ajal >8%), võib esineda suurem risk raske hüperglükeemia ja sellest tingitud tüsistuste tekkeks (ketoatsidoos). Halva glükeemilise kontrolliga patsientidel peaks diabeedi ravi ja jälgimine olema tõhustatud enne pasireotiidiravi alustamist ja selle ajal.
Maksatestid
Pasireotiidiga ravitud patsientidel täheldati sageli kerget mööduvat aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist. Samuti on harvadel juhtudel täheldatud samaaegset alaniini aminotransferaasi (ALAT) suuremat kui 3 x ULN (normi ülemine piir) aktiivsuse suurenemist ja bilirubiini suuremat kui
2 x ULN taseme tõusu (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni jälgimine on soovitatav enne intramuskulaarse pasireotiidiga ravi alustamist ja ravi ajal pärast esimest kahte kuni kolme nädalat, seejärel igakuiselt kolme kuu jooksul. Seejärel tuleb maksafunktsiooni jälgida vastavalt kliinilisele näidustusele.
Patsiente, kellel esineb transaminaaside tõus, tuleb jätkata sagedast maksafunktsiooni jälgimist, kuni väärtused naasevad ravieelsele tasemele. Ravi pasireotiidiga tuleks lõpetada, kui patsiendil tekib kollatõbi või muud nähud, mis viitavad kliiniliselt olulisele maksafunktsiooni häirele, püsiva ASAT (aspartaadi aminotransferaas) või ALAT tõusu korral 5 x ULN või rohkem või kui suurem kui
3 x ULN ALAT või ASAT tõus esineb samaaegselt suurema kui 2 x ULN bilirubiini taseme tõusuga. Pasireotiidiravi lõpetamise järgselt tuleks patsiente jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Ravi ei tohi uuesti alustada, kui kahtlustatakse maksafunktsiooni häireid seoses pasireotiidi kasutamisega.
Kardiovaskulaarsüsteemiga seotud tüsistused
Seoses pasireotiidi kasutamisega on registreeritud bradükardia esinemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on südamehaigus ja/või esinevad bradükardia riskitegurid nagu näiteks kliiniliselt oluline bradükardia või äge müokardi infarkt anamneesis, raske astme südameblokaad, kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA III või IV klass), ebastabiilne stenokardia, püsiv ventrikulaarne tahhükardia ja ventrikulaarne fibrillatsioon, on soovitatav hoolikalt jälgida. Vajalikuks võib osutuda selliste ravimite nagu näiteks beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid või elektrolüütide tasakaalu reguleerivate ravimite annuse kohandamine (vt ka lõik 4.5).
Kahes erinevas tervetel vabatahtlikel teostatud subkutaanse ravimvormi uuringus näidati, et pasireotiid pikendas
Torsade de pointes episoode ei täheldatud üheski pasireotiidi kliinilises uuringus.
Pasireotiidi tuleb ettevaatusega kasutada ning kasu ja riski suhet hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel esineb
-kongenitaalne pika QT sündroom;
-kontrollimatu või oluline südamehaigus, sealhulgas hiljutine müokardi infarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia;
-antiarütmikumide või teiste ainete võtmine, mis teadaolevalt põhjustavad
-hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia.
Enne ravi alustamist Signifor’iga on soovitatav teostada ravieelne EKG. Toimet
Hüpokortisolism
Ravi Signifor’iga võib esile kutsuda adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) eritumise kiire pärssimise. Akromegaaliaga patsientide kliinilistes uuringutes on teatatud mõnedest hüpokortisolismi juhtudest.
Seetõttu peab patsiente teavitama hüpokortisolismi nähtudest ja sümptomitest (nt nõrkus, väsimus, anoreksia, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, hüperkaleemia, hüponatreemia, hüpoglükeemia) ja neid nende esinemise osas jälgima. Dokumenteeritud hüpokortisolismi korral võib vajalikuks osutuda ajutine asendusravi eksogeensete steroididega (glükokortikoididega) ja/või Signifor’i annuse vähendamine või ravi katkestamine.
Sapipõis ja sellega seotud tüsistused
Kolelitiaas on somatostatiini analoogide pikaajalise kasutamisega kaasnev tuntud kõrvaltoime, mida on sageli registreeritud ka pasireotiidi kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav enne ravi alustamist ja ravi ajal Signifor’iga iga
Sapikivide esinemine Signifor’iga ravitavatel patsientidel on enamasti asümptomaatiline; sümptomaatiliste sapikivide ravi tuleb teostada vastavalt kliinilisele praktikale.
Hüpofüüsihormoonid
Kuna pasireotiid imiteerib farmakoloogiliselt somatostatiini, siis ei saa välistada, et lisaks
Toime naiste viljakusele
Ravi toimel kasvuhormooni (KH) taseme langus ja insuliinisarnase kasvutegur I
Hüübimishäired
Pasireotiidi uuringutest jäid välja patsiendid, kellel oli oluliselt tõusnud protrombiiniaeg (PT) ja osalise tromboplastiiniaeg (PTT) või patsiendid, kes saavad antikoagulantravi kumariini derivaadiga või hepariini derivaadiga, sest nende ravimite kooskasutamise ohutus pasireotiidiga ei ole tõestatud. Kui intramuskulaarse Signifor’i kooskasutamist kumariini derivaadi või hepariini derivaadiga ei saa vältida, tuleb patsiente regulaarselt jälgida hüübimisnäitajate (PT ja PTT) muutuste suhtes ning vastavalt kohandada antikoagulantide annust.
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb Signifor’i kasutada ettevaatusega, sest ravimi vaba fraktsioon võib olla suurenenud (vt lõik 5.2).
Naatriumisisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt
“naatriumivaba”.
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad pasireotiidi toimet
Eeldatavad farmakokineetilised koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite toimet
Pasireotiid võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust. Pasireotiidi ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel võib terapeutilise taseme säilitamiseks vajalikuks osutuda tsüklosporiini annuse kohandamine.
Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed
Ravimid, mis pikendavad
Pasireotiidi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis pikendavad
Bradükardiat põhjustavad ravimid
Patsientidel, kes saavad pasireotiidi samaaegselt bradükardiliste ravimitega nagu näiteks
Insuliin ja diabeediravimid
Pasireotiidiga koosmanustamise korral võib vajalikuks osutuda insuliini ja diabeediravimite (nt metformiin, liraglutiid, vildagliptiin, nategliniid) annuste kohandamine (vähendamine või suurendamine, vt ka lõik 4.4).
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Pasireotiidi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed subkutaanse pasireotiidiga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pasireotiidi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).
Imetamine
Ei ole teada, kas pasireotiid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed rottidel subkutaanse pasireotiidiga on näidanud, et pasireotiid eritub piima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Signifor’iga ravi ajal.
Fertiilsus
Rottidel teostatud uuringutes subkutaanse pasireotiidiga on täheldatud toimet emaste rottide reproduktiivnäitajatele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas inimestele on need toimed kliiniliselt olulised.
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Signifor võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb juhendada olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui nad tunnevad Signifor’i ravi ajal väsimust, pearinglust või peavalu.
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Ohutuse hinnang koostati 491 patsiendi andmete põhjal, kes said pasireotiidi (419 patsienti said pasireotiidi intramuskulaarselt ja 72 subkutaanselt) I, II ja III faasi uuringutes. Intramuskulaarse pasireotiidi ohutusprofiil vastas somatostatiini analoogide klassi omale, välja arvatud intramuskulaarse pasireotiidi korral oli hüperglükeemia ulatus ja esinemissagedus suurem.
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/10) III faasi uuringute C2305 ja C2402 ohutuse koondandmetes olid (kahanevas järjekorras): kõhulahtisus (kõige sagedasem uuringus C2305), kolelitiaas, hüperglükeemia (kõige sagedasem uuringus C2402) ja suhkurtõbi. Toksilisuse üldiste kriteeriumite aste 3 ja 4 olid enamasti seotud hüperglükeemiaga.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Tabelis 1 on esitatud enne analüüsitähtaega registreeritud koondatud kõrvaltoimed uuringutest C2305 ja C2402. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt
Tabel 1 Intramuskulaarse pasireotiidi kõrvaltoimed eelistatud terminitena kahest akromegaaliaga patsientide III faasi uuringust
Organsüsteemi klass | Väga sage |
| Sage | ||
Vere ja lümfisüsteemi |
|
| Aneemia |
| |
häired |
|
|
|
| |
Endokriinsüsteemi |
|
| Neerupealiste |
| |
häired |
|
| puudulikkus* |
| |
Ainevahetus- ja | Hüperglükeemia, |
| 2. tüüpi melliitdiabeet, |
| |
toitumishäired | suhkurtõbi |
| kahjustunud |
| |
|
|
|
| glükoositaluvus |
|
Närvisüsteemi häired |
|
| Peavalu, pearinglus |
| |
Südame häired |
|
| Siinusbradükardia**, |
| |
|
|
|
| QT pikenemine |
|
Seedetrakti häired | Kõhulahtisus |
| Iiveldus, pingetunne |
| |
|
|
|
| kõhus, kõhuvalu |
|
Maksa ja sapiteede | Kolelitiaas |
|
|
| |
häired |
|
|
|
| |
Naha ja nahaaluskoe |
|
| Alopeetsia |
| |
kahjustused |
|
|
|
| |
Üldised häired ja |
|
| Süstekoha |
| |
manustamiskoha |
|
| reaktsioon*** |
| |
reaktsioonid |
|
|
|
| |
Uuringud |
|
| Glükoseerunud | Amülaasi tõus | |
|
|
|
| hemoglobiini tõus, |
|
|
|
|
| alaniinaminotransferaa |
|
|
|
|
| si tõus, vere |
|
|
|
|
| glükoosisisalduse |
|
|
|
|
| suurenemine, |
|
|
|
|
| kreatiinfosfokinaasi |
|
|
|
|
| tõus veres |
|
* | Neerupealiste puudulikkuse hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: neerupealiste | ||||
| puudulikkus ja kortisooli tase veres langenud. |
|
| ||
** | Siinusbradükardia hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: bradükardia ja |
siinusbradükardia.
*** Süstekoha reaktsioonide hulka kuuluvad järgmised eelistatud terminid: valu süstekohas, sõlm süstekohas, ebamugavustunne süstekohas, verevalum süstekohas, kihelus süstekohas, süstekoha reaktsioon ja paistetus süstekohas.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Glükoosi ainevahetuse häired
Kahes III faasi kliinilises uuringus oli paastuglükoosi taseme tõus kõige sagedamini teatatud laborianalüüside tulemuste 3./4. astme kõrvalekalle. Uuringus C2305 teatati 3. astme paastuglükoosi taseme tõusust
60
Pärast ravi katkestamist on intramuskulaarselt pasireotiidi saanud patsientide paastuglükoosi ja HbA1c taseme tõus pöörduv.
Seedetrakti häired
Signifor’i kasutamisel registreeriti sageli seedetrakti häireid. Enamasti oli tegemist kergemate reaktsioonidega, mis ei vajanud sekkumist ja taandusid ravi jätkamisel. Seedetrakti häireid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.
Süstekoha reaktsioonid
III faasi uuringus olid kõik süstekohaga seotud reaktsioonid (nt valu süstekohas, ebamugavustunne süstekohas) 1. või 2. raskusastmega ning võrreldavad intramuskulaarse pasireotiid- ja oktreotiidravi korral. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõrgeim esimesel kolmel ravikuul. Süstekoha reaktsiooniga seotud kõrvaltoimeid esines vähem patsientidel, kellel seisund ei olnud eelnevalt kontrolli all, võrreldes ravi mittesaanud patsientidega.
Uuringus C2305 oli esmakordselt esineva olulise
Maksaensüümid
Somatostatiini analoogide kasutamisel on registreeritud maksaensüümide aktiivsuse lühiajalist tõusu, mida täheldati tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kes manustasid kliinilistes uuringutes pasireotiidi. Maksaensüümide aktiivsuse tõus oli enamasti asümptomaatiline, kergekujuline ja taandus ravi jätkamisel. Mõningatel juhtudel on subkutaansete ravimvormide korral, kuid mitte intramuskulaarselt pasireotiidi saanud akromegaaliaga patsientidel, märgatud samaaegset ALAT aktiivsuse tõusu, mis on suurem kui 3 x ULN ja bilirubiini taseme tõusu, mis on suurem kui 2 x ULN. Kõik kirjeldatud juhud tekkisid kümne päeva jooksul ravi alustamisest. Patsiendid paranesid ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused langesid pärast ravi lõpetamist algtasemele.

Enne ravi alustamist Signifor’iga ja ravi ajal on soovitatav mõõta maksafunktsiooni näitajaid vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).
Pankrease ensüümid
Kliinilistes uuringutes pasireotiidi manustanud patsientidel täheldati lipaasi ja amülaasi taseme asümptomaatilist tõusu. Taseme tõus oli enamasti vähene, mis taandus ravi jätkamisel. Pankreatiit on somatostatiini analoogide kasutamisega kaasnev võimalik kõrvaltoime, kuna kolelitiaas ja äge pankreatiit on omavahel seotud.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
Üleannustamise korral on soovitatav alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat nõuetekohast toetavat ravi ja jätkata seda kuni sümptomite taandumiseni.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Ajuripatsi- ja hüpotaalamusehormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid,
Toimemehhanism
Pasireotiid on tsükloheksapeptiid, mis on süstitav somatostatiini analoog. Sarnaselt looduslike peptiidhormoonide
Tabel 2 Somatostatiini
Ühend | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
Somatostatiin | 0,93 0,12 | 0,15 0,02 | 0,56 0,17 | 1,5 0,4 | 0,29 0,04 |
|
|
|
|
| |
Pasireotiid | 9,3 0,1 | 1,0 0,1 | 1,5 0,3 | >100 | 0,16 0,01 |
Oktreotiid | 280 80 | 0,38 0,08 | 7,1 1,4 | >1000 | 6,3 1,0 |
Lanreotiid | 180 20 | 0,54 0,08 | 14 9 | 230 40 | 17 5 |
Tulemused tähistavad IC50 väärtusi nmol/l, keskmine keskmise standardviga.
Farmakodünaamilised toimed
Somatostatiini retseptoreid ekspresseeritakse paljudes kudedes, eriti kõrge on ekspressioon neuroendokriinsetes kasvajates, kus kasvajakude eritab ülemäärasel hulgal hormoone, nagu näiteks KH akromegaalia korral.
Ulatusliku seonduvuse tõttu somatostatiini retseptoritega on pasireotiidil võime stimuleerida nii hsst2 kui hsst5 alatüübi retseptoreid, mis on vajalikud KH ja
Glükoosi ainevahetus
Tervete vabatahtlikega läbi viidud randomiseeritud topeltpimemenetlusega uuringus seostati pasireotiidi 0,6 ja 0,9 mg annuste subkutaansel manustamisel kaks korda ööpäevas tekkinud hüperglükeemiat insuliini sekretsiooni ja inkretiinhormoonide (nt glükagoonitaoline
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Pasireotiidi intramuskulaarse manustamise efektiivsust on demonstreeritud kahes III faasi mitmekeskuselises uuringus.
Uuring C2402, ebapiisava kontrolli saavutanud patsiendid
Uuring C2402 oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, paralleelsete rühmadega kolme uuringurühmaga uuring, kus manustati topeltpimemenetluse teel pasireotiidi intramuskulaarsetes annustes 40 mg ja 60 mg võrreldes avatud sildiga oktreotiidi intramuskulaarse annusega 30 mg või lanreotiidi sügava subkutaanse süstega annuses 120 mg ebapiisava kontrolli saavutanud akromegaaliaga patsientidel. Kokku 198 patsienti randomiseeriti saama pasireotiidi intramuskulaarses annuses 40 mg (n=65), pasireotiidi intramuskulaarses annuses 60 mg (n=65) või aktiivset kontrollravimit (n=68). Ravi sai 192 patsienti. Uuringu põhifaasi (24 nädalat) läbis kokku
181 patsienti.
Uuringus C2402 määratletakse ebapiisava kontrolli saavutanud patsiente kui patsiente, kellel on

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli võrrelda biokeemilise kontrolli saavutanud (määratleti kui keskmist KH taset <2,5 μg/l ning soo ja vanuse järgi kohandatud
Tabel 3 Põhilised tulemused 24. nädalal (uuring C2402)
| Signifor | Signifor | Aktiivne | |
| intramuskulaarne | intramuskulaarne | kontroll | |
| manustamine | manustamine | N=68 | |
|
|
| ||
| 40 mg | 60 mg | n (%) | |
|
|
| ||
| N=65 | N=65 |
|
|
| n (%), | n (%), |
|
|
|
|
|
|
|
KH<2,5 μg/l ja normaliseerunud | 10 (15,4%), | 13 (20,0%), | (0%) | |
p=0,0006 | p<0,0001 |
|
| |
16 (24,6%), | 17 (26,2%), | (0%) | ||
| p<0,0001 | p<0,0001 |
|
|
KH<2,5 μg/l | 23 (35,4%)- | 28 (43,1%)- | (13,2%) | |
|
|
|
|
|
* Esmane tulemusnäitaja (normivahemiku alampiirist (LLN) madalama
Intramuskulaarse pasireotiidiga ravitud patsientidel, kellel täheldati KH ja
Patsientide protsent, kellel hüpofüüsi kasvaja suurus vähenes või ei suurenenud, oli 24. nädalal 81,0% ja 70,3% pasireotiidi 40 ja 60 mg intramuskulaarsete annuste ning 50,0% aktiivse kontrollravi puhul. Lisaks saavutas kasvaja suuruse vähemalt 25% vähenemise suurem protsent patsiente pasireotiidi intramuskulaarse manustamise (18,5% ja 10,8% vastavalt 40 mg ja 60 mg puhul) kui aktiivse võrdlusravimi (1,5%) puhul.
AcroQol abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi osas täheldati statistiliselt olulist paranemist uuringueelsest kuni 24. nädalani (füüsilise, psühholoogilise/välimuse ja üldise skoori osas 60 mg rühmas ja füüsilise alamskoori osas 40 mg rühmas). Oktreotiidi intramuskulaarse või lanreotiidi sügava nahaaluse manustamise rühmades ei olnud muutused statistiliselt olulised. Kuni 24. nädalani ravirühmade vahel täheldatud paranemine ei olnud samuti statistiliselt oluline.
Uuring C2305, eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid
Aktiivse akromegaaliaga eelnevalt ravi mittesaanud patsientidega viidi läbi III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud pimedatud uuring, et võrrelda intramuskulaarselt manustatud pasireotiidi ja intramuskulaarselt manustatud oktreotiidi ohutust ja efektiivsust. Kokku randomiseeriti ja raviti 358 patsienti. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 kahte ravirühma mõlemas järgmises kihis: 1) patsiendid, kellele oli tehtud üks või enam hüpofüüsi operatsiooni, kuid kes ei olnud medikamentoosset ravi saanud või 2) de novo patsiendid MRI uuringul nähtava hüpofüüsi adenoomiga, kes olid kirurgilisest ravist keeldunud või kellele kirurgiline ravi oli vastunäidustatud.
Kaks ravirühma olid hästi tasakaalustatud uuringueelsete demograafiliste andmete ja haigustunnuste järgi. 59,7% ja 56% patsientidest vastavalt intramuskulaarse pasireotiidi ja intramuskulaarse oktreotiidi ravirühmas olid patsiendid, kellele ei olnud eelnevalt hüpofüüsi operatsiooni tehtud
(de novo).
Algannus oli 40 mg intramuskulaarselt manustatud pasireotiidi ja 20 mg intramuskulaarselt manustatud oktreotiidi. Annuse suurendamine tõhusama toime saavutamiseks oli lubatud uuringuarsti äranägemisel pärast kolm ja kuus kuud kestnud ravi, kui biokeemilised parameetrid näitasid keskmist KH taset ≥2,5 mikrogrammi/l ja/või
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel oli 12. kuul keskmine KH tase vähenenud <2,5 mikrogrammi/l ja
Tabel 4 Põhilised tulemused 12. kuul – III faasi uuring akromegaaliaga patsientidel
| Pasireotiidi | Oktreotiidi | |
| intramuskulaarne | intramuskulaarne |
|
| manustamine | manustamine |
|
| n (%) | n (%) |
|
| N=176 | N=182 |
|
KH <2,5 μg/l ja normaliseerunud | 31,3% | 19,2% | p=0,007 |
|
|
| |
KH <2,5 μg/l ja | 35,8% | 20,9% | - |
Normaliseerunud | 38,6% | 23,6% | p=0,002 |
KH <2,5 μg/l | 48,3% | 51,6% | p=0,536 |
* Esmane tulemusnäitaja (normivahemiku alampiirist (LLN) madalama
ULN = normivahemiku ülempiir
Biokeemilise kontrolli saavutas uuringus varakult (st 3. kuul) suurem protsent patsiente pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas kui oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas (30,1% ja 21,4%) ning see püsis kõikide järgnevate hindamiste puhul uuringu põhifaasi jooksul.
12. kuul oli kasvaja suuruse vähenemine võrreldav ravirühmade vahel ning eelnevalt kirurgiliselt ravitud ja ravimata patsientidel. Patsientide protsent, kellel oli 12. kuul kasvaja suurus vähenenud rohkem kui 20%, oli 80,8% pasireotiidi intramuskulaarse manustamise ja 77,4% oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul.
AcroQol abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi puhul täheldati 12. kuul mõlemas ravirühmas statistiliselt olulist paranemist füüsilise, psühholoogilise/välimuse ja üldise skoori osas. Keskmine paranemine võrreldes uuringueelsega oli suurem pasireotiidi intramuskulaarse manustamise kui oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul; erinevus ei olnud statistiliselt oluline.
Jätkufaas
Põhifaasi lõppedes said biokeemilise kontrolli saavutanud või uuringuarsti hinnangul ravist kasu saavad patsiendid jätkata neile esialgu määratud uuringuravi saamist jätkufaasis.
Jätkufaasi jooksul said 74 patsienti jätkuvalt ravi intramuskulaarse pasireotiidiga ja 46 patsienti intramuskulaarse oktreotiidiga. 25. kuul oli biokeemilise kontrolli saavutanud 48,6% patsientidest (36/74) pasireotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas ja 45,7% (21/46) oktreotiidi intramuskulaarse manustamise rühmas. Patsientide protsent, kellel täheldati samaaegselt keskmisi KH väärtusi <2,5 µg/l ja
Jätkufaasi jooksul vähenes jätkuvalt kasvaja suurus.
Üleminekufaas
Põhifaasi lõppedes lubati ravi vahetada patsientidel, kes ei olnud piisavalt allunud esialgsele ravile. Intramuskulaarselt oktreotiidilt läks intramuskulaarsele pasireotiidile üle 81 patsienti ja intramuskulaarselt pasireotiidilt intramuskulaarsele oktreotiidile 38 patsienti.
Kaksteist kuud pärast ravivahetust oli biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent pasireotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 17,3% ja (14/81) ja oktreotiidi intramuskulaarse manustamise puhul 0% (0/38). Biokeemilise kontrolli saavutanud patsientide protsent (sh normivahemiku alampiirist [LLN] madalama
Mõlemas ravirühmas täheldati 12. kuul pärast ravivahetust kasvaja suuruse edasist vähenemist ning see oli suurem pasireotiidi intramuskulaarsele manustamisele
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Signifor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta akromegaalia ja pituitaarse gigantismi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Intramuskulaarse pasireotiidi suhteline biosaadavus võrreldes subkutaanse pasireotiidiga oli täielik. Biosaadavuse hindamiseks inimestel ei ole uuringuid läbi viidud.
Jaotumine
Tervetel vabatahtlikel jaotus intramuskulaarne pasireotiid hästi ja näiv jaotusruumala oli suur (Vz/F >100 liitrit). Vererakkude ja plasma vaheline jaotumine sõltus kontsentratsioonist, mis näitab, et pasireotiid paikneb peamiselt plasmas (91%). Plasmavalkudega seondumine on mõõdukas (88%) ja ei sõltu kontsentratsioonist.
In vitro andmetele tuginedes on pasireotiid tõenäoliselt ravimeid rakust välja transportiva
Biotransformatsioon
Pasireotiid on metaboolselt stabiilne ja in vitro andmed näitavad, et pasireotiid ei ole CYP450 ensüümi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Tervetel vabatahtlikel leidus pasireotiidi peamiselt muutumatu vormina plasmas, uriinis ja väljaheites.
Eritumine
Pasireotiid elimineeritakse peamiselt maksa (sapierituse) kaudu ja vähesel määral neerude kaudu. Vabatahtlikel teostatud
Intramuskulaarse pasireotiidi näiline kliirens (CL/F) tervetel vabatahtlikel on 4,5...8,5 liitrit/h.
Lineaarsus ja ajaline sõltuvus
Intramuskulaarse pasireotiidi tasakaalu farmakokineetika saavutatakse pärast kolme kuud. Pärast mitmeid igakuiseid annuseid on intramuskulaarse pasireotiidi farmakokineetika akromegaaliaga patsientidel ligikaudu annusest sõltuv annusevahemikus 20 mg kuni 60 mg iga 4 nädala järel.
Patsientide erirühmad
Lapsed
Lastel ei ole uuringuid läbi viidud.
Neerukahjustusega patsiendid
Neerukliirensil on väike osa pasireotiidi eliminatsioonis. Kliinilises uuringus, kus neerukahjustusega patsientidel kasutati pasireotiidi ühekordset subkutaanset 900 mikrogrammist annust, ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse ega lõppstaadiumis neeruhaiguse korral olulist toimet pasireotiidi koguekspositsioonile plasmas. Võrreldes kontrollrühmaga suurenes neerukahjustusega patsientidel pasireotiidi vaba fraktsioon plasmas (AUCinf,u) (kerge: 33%, mõõdukas: 25%, raske: 99%, lõppstaadiumi neeruhaigus: 143%).
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustusega patsientidel ei ole intramuskulaarse pasireotiidiga läbi viidud kliinilisi uuringuid. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ühekordse subkutaanse annusega teostatud kliinilises uuringus täheldati mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel
Eakad
Akromegaaliaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et vanus ei ole oluline muutuja.
Demograafia
Intramuskulaarse pasireotiidi populatsiooni farmakokineetilised (FK) analüüsid näitasid, et rass ei mõjuta FK näitajaid. FK plasmakontsentratsioonil oli mõningane seos kehakaaluga eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul. Eelnevalt ravi mittesaanud patsientide ja ebapiisava kontrolli saavutanud patsientide puhul, oli akromegaaliaga naispatsientidel meespatsientidest vastavalt 32% ja 51% suurem plasmakontsentratsioon, efektiivsuse ja ohutuse andmete kohaselt ei olnud need erinevused kliiniliselt olulised.
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised ohutusuuringud subkutaanselt manustatud pasireotiidiga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Lisaks teostati taluvuse ja korduvtoksilisuse uuringuid intramuskulaarselt manustatud pasireotiidiga. Enamik kroonilise toksilisuse uuringutes täheldatud leidudest olid pöörduvad ja põhjustatud pasireotiidi farmakoloogiast. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult annuste korral, mis olid palju suuremad inimeste maksimaalsetest annustest, et need olid kliiniliselt väheolulised.
Subkutaanselt manustatud pasireotiid ei mõjutanud isaste rottide fertiilsust, aga nagu pasireotiidi farmakoloogia põhjal eeldada võis, esinesid emastel rottidel tsüklihäired või ovulatsiooni ärajäämine ning kollaskeha ja pesastumiskohtade arvu vähenemine. Rottidel ja küülikutel täheldati embrüotoksilisust annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomadele, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalses uuringus ei avaldanud pasireotiid toimet poegimistegevusele ega poegimisele, aga pidurdas kergelt kõrvalesta eraldumise arengut ja vähendas järglaste kehakaalu.
Kättesaadavad toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et pasireotiid eritub piima.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Pulber
Lahusti
Naatriumkarmelloos
Mannitool
Poloksameer 188
Süstevesi
6.2Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Pulber: (klorobutüülkummist) korgiga pruunikas viaal (klaas), mis sisaldab 60 mg pasireotiidi. Lahusti: (klorobutüülkummist) varbkolvi korgiga värvitu süstel (klaas) 2 ml lahustiga.
Ühes üksikpakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).
Ühes mitmikpakendis on 3 vahepakendit, ühes vahepakendis on blisteralus koos ühe süstekomplektiga (üks viaal ja üks süstel, mis on eraldi hermeetiliselt suletud pakendiosas, üks viaaliadapter ja üks ohutuskattega süstenõel).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Signifor’i manustamiskõlblikuks muutmisel on kaks olulist etappi. Nende mitte järgimisel ei pruugi süstimine toimuda õigesti.
Süstekomplekt peab soojenema toatemperatuurini. Võtke süstekomplekt külmkapist välja ja laske sellel seista toatemperatuuril vähemalt 30 minutit enne pulbri lahustamist, kuid mitte üle 24 tunni.
Pärast lahusti lisamist loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, kuni on moodustunud ühtlane suspensioon.
Süstekomplekti kuuluvad:
aÜks pulbrit sisaldav viaal
bÜks lahustit sisaldav süstel
cÜks viaaliadapter ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks
dÜks ohutuskattega süstenõel (20G x 1,5″)
Järgige hoolikalt allpool toodud juhiseid, et tagada Signifor süstesuspensiooni pulbri ja lahusti õige manustamiskõlblikuks muutmine enne sügavat lihasesisest süstimist.
Signifor’i suspensiooni tohib valmistada alles vahetult enne manustamist.
Signifor’i tohib manustada ainult vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja.
Signifor’i ettevalmistamisel sügavaks lihasesiseseks süstimiseks järgige palun alltoodud juhiseid:
1.Võtke Signifor’i süstekomplekt külmkapist välja. TÄHELEPANU: Tähtis on pulbri lahustamist alustada alles pärast seda, kui süstekomplekt on soojenenud toatemperatuurini. Laske süstekomplektil seista toatemperatuuril vähemalt
30 minutit enne ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, kuid mitte üle 24 tunni.
Kui süstekomplekti ei kasutata 24 tunni jooksul, võib selle külmkappi tagasi panna.
2.Eemaldage viaalilt plastmasskork ja puhastage viaali kummikork alkoholitampooniga.
3.Eemaldage viaaliadapteri pakendilt kattekile, kuid ÄRGE viaaliadapterit pakendist välja võtke.
4.Hoides kinni viaaliadapteri pakendist, asetage viaaliadapter viaali kohale ja suruge see täiesti alla, et see kinnituks kohale, mille käigus kostub „klõps“.
5.Eraldage pakend viaaliadapterist, tõstes selle otse üles.
6.Eemaldage kork lahustiga süstlilt ja keerake süstel viaaliadapteri külge.
7.Vajutage kolb aeglaselt lõpuni alla, et viia kogu lahusti üle viaali.
8.TÄHELEPANU: Hoidke kolb alla vajutatuna ja loksutage viaali mõõdukalt vähemalt 30 sekundit, et pulber täielikult lahustuks. Kui pulber ei ole täielikult lahustunud, korrake mõõdukat loksutamist veel 30 sekundi jooksul.
9.Pöörake süstel ja viaal tagurpidi, tõmmake kolb aeglaselt tagasi ja tõmmake kogu viaali sisu süstlasse.
10.Keerake süstel viaaliadapteri küljest lahti.
11.Keerake süstli külge ohutuskattega süstenõel.
12.Eemaldage kaitsekork otsesuunas süstlilt. Vältimaks sademe teket, võite süstlit ettevaatlikult loksutada, et suspensioon püsiks ühtlane. Koputage ettevaatlikult vastu süstlit, et eemaldada nähtavad mullid ja väljutada need süstlist. Manustamiskõlblikuks muudetud Signifor on nüüd valmis koheseks manustamiseks.
13.Signifor’i tohib manustada ainult sügava lihasesisese süstena. Puhastage süstekoht alkoholitampooniga. Torgake nõel naha suhtes 90° nurga all tervenisti vasakusse või paremasse tuharalihasesse. Tõmmake kolbi aeglaselt tagasi kontrollimaks, kas nõel ei ole sattunud veresoonde (sellisel juhul tuleb nõela asukohta muuta). Vajutage kolb aeglaselt alla, kuni süstel on tühi. Tõmmake nõel süstekohast välja ja aktiveerige ohutuskate.
14.Et ohutuskate kataks nõela, aktiveerige see ühte alltoodud meetodit kasutades:
-vajutage ohutuskatte liigendiga osa vastu kõva pinda
-või lükake liigendit edasi sõrmega
Õige aktiveerumise kinnituseks kostub “klõps”. Pange süstel otsekohe teravate esemete konteinerisse.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/753/016
EU/1/12/753/017
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. aprill 2012
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
- Copalia hct
- Dutrebis
- Yargesa
- Preotact
- Thyrogen
- Peyona (nymusa)
Retseptiravimite loetelu:
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
Kommentaarid