Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Simponi (golimumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AB06

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSimponi
ATC koodL04AB06
Toimeainegolimumab
TootjaJanssen Biologics B.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simponi 50 mg süstelahus pen-süstlis.

Simponi 50 mg süstelahus süstlis.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Simponi 50 mg süstelahus pen-süstlis

Üks 0,5 ml pen-süstel sisaldab 50 mg golimumabi*.

Simponi 50 mg süstelahus süstlis

Üks 0,5 ml süstel sisaldab 50 mg golimumabi*.

* Inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mida toodetakse hiire hübridoomi rakuliinil rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga pen-süstel sisaldab 20,5 mg sorbitooli ühe 50 mg annuse kohta.

Iga süstel sisaldab 20,5 mg sorbitooli ühe 50 mg annuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis (süstevedelik), SmartJect

Süstelahus süstlis (süstevedelik)

Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvusetu kuni helekollane.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Reumatoidartriit (RA)

Simponi kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:

mõõduka kuni raskekujulise aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, mis ei ole adekvaatselt allunud haiguse kulgu modifitseerivatele antireumaatilistele ravimitele (disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD), sh metotreksaadile;

raskekujulise aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, mida ei ole varem ravitud metotreksaadiga.

Samuti on näidatud, et Simponi kombinatsioonis metotreksaadiga pidurdab röntgenoloogiliselt hinnatud liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ning parandab patsientide füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA)

Simponi kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi raviks lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg, kui haigus ei ole piisavalt allunud eelnenud ravile metotreksaadiga.

Psoriaatiline artriit (PsA)

Simponi üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutel, mis ei ole adekvaatselt allunud varem kasutatud

DMARD-idele. On näidatud, et Simponi pidurdab röntgenoloogiliselt hinnatud perifeersete liigesekahjustuste progresseerumise kiirust patsientidel, kellel on mõni haiguse polüartikulaarne sümmeetriline alatüüp (vt lõik 5.1) ja parandab füüsilist funktsiooni.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit (AS)

Simponi on näidustatud raskekujulise aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanutel, kui haigus ei ole adekvaatselt allunud tavapärasele ravile.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit (nr-axSpA)

Simponi on näidustatud raske, aktiivse radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskasvanutel, kellel esinevad objektiivsed põletikunäitajad, mis on tõendatud C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõusu ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) alusel ning kelle haigus ei ole allunud mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele (NSAID) või kellel esineb nende suhtes talumatus.

Haavandiline koliit

Simponi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole adekvaatselt allunud tavapärasele ravile, sh kortikosteroididele ja 6-merkaptopuriinile (6-MP) ega asatiopriinile (AZA), või kellel sellise ravi suhtes esineb talumatus või meditsiiniline vastunäidustus.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Simponiga peavad alustama ning ravi kulgu jälgima reumatoidartriidi, polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi või haavandilise koliidi diagnoosimise ja ravi kogemustega spetsialistid. Simponiga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Annustamine

Reumatoidartriit

Simponi 50 mg manustatakse üks kord kuus, iga kuu ühel ja samal kuupäeval. Simponit tuleb manustada samaaegselt metotreksaadiga.

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit või radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Simponi 50 mg manustatakse üks kord kuus, iga kuu ühel ja samal kuupäeval.

Olemasolevate andmete kohaselt saavutatakse kõigil eelpool loetletud näidustustel kliiniline vastus tavaliselt 12…14 ravinädala jooksul (pärast 3…4 annust). Ravi jätkamist peab hoolikalt kaaluma patsientide puhul, kes selle aja jooksul ravile ei reageeri.

Patsiendid kehakaaluga üle 100 kg

Kui üle 100 kg kehakaaluga patsientidel, kellel on RA, PsA, AS või nr-axSpA, ei avaldu piisav kliiniline vastus kõigil eelpool loetletud näidustustel pärast 3 või 4 annuse manustamist, võib kaaluda golimumabi annuse suurendamist 100 mg-ni üks kord kuus, võttes arvesse teatud tõsiste kõrvaltoimete suuremat tekkeriski 100 mg annuse kasutamisel võrreldes 50 mg annusega (vt lõik 4.8). Ravi jätkamist peab hoolikalt kaaluma patsientide puhul, kes ei reageeri ravile ka pärast 3…4 täiendavat 100 mg annust.

Haavandiline koliit

Patsiendid kehakaaluga alla 80 kg

Simponit manustatakse algannuses 200 mg, millele järgneb 100 mg 2. nädalal ning seejärel 50 mg iga 4 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsiendid kehakaaluga 80 kg ja rohkem

Simponit manustatakse algannuses 200 mg, millele järgneb 100 mg 2. nädalal ning seejärel 100 mg iga 4 nädala järel (vt lõik 5.1).

Säilitusravi ajal võib kortikosteroidide annust vähendada vastavalt ravijuhenditele.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12…14 ravinädala jooksul (peale 4 annust). Kui selle aja jooksul ei ole terapeutilist efekti ilmnenud, tuleb edasine raviskeem üle vaadata.

Annuse vahelejäämine

Kui patsient unustab süstida Simponit ettenähtud kuupäeval, tuleb ununenud annus süstida niipea, kui see patsiendile meenub. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei tohi süstida kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Järgmine annus tuleb manustada järgnevate juhiste kohaselt:

kui annusega on hilinetud vähem kui 2 nädalat, peab patsient süstima ununenud annuse ja püsima oma esialgses ajagraafikus;

kui annusega on hilinetud rohkem kui 2 nädalat, peab patsient süstima ununenud annuse ja selle süstimise kuupäeva alusel tuleb paika panna uus ajagraafik.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neeru- ja maksakahjustus

Nendel patsiendirühmadel ei ole Simponi kasutamist uuritud. Annustamissoovitusi anda ei saa.

Lapsed

Simponi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel patsientidel ei ole tõestatud muudel näidustustel kui pJIA.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Lastele kehakaaluga vähemalt 40 kg manustatakse Simponi 50 mg annus üks kord kuus, iga kuu samal kuupäeval.

Olemasolevad andmed näitavad, et tavaliselt saabub kliiniline vastus 12…14 ravinädala järel (pärast 3…4 annuse manustamist). Lastel, kellel selle aja jooksul terapeutilist kasu ei ilmne, tuleb ravi jätkamist uuesti kaaluda.

Manustamisviis

Simponi on subkutaanseks manustamiseks. Pärast õige subkutaanse süstimistehnika omandamist võivad patsiendid Simponit ise süstida, kui arst leiab, et see on sobiv. Vajaduse korral tagatakse meditsiiniline jälgimine. Patsientidele tuleb öelda, et nad süstiksid Simponi täieliku annuse üldise manustamisjuhendi kohaselt, mis on toodud pakendi infolehes. Kui on vaja teha mitu süstet, siis tuleb need teha keha erinevatesse kohtadesse.

Juhendit ravimi manustamiseks vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või muud rasked infektsioonid, nagu sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA klass III/IV) (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Patsiente tuleb enne ja pärast ravi Simponiga ning selle ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sh tuberkuloosi suhtes. Kuna golimumabi eliminatsioon võib kesta kuni 5 kuud, peab patsiente jälgima kogu selle aja jooksul. Ravi Simponiga ei tohi jätkata patsiendid, kellel tekib tõsine infektsioon või sepsis (vt lõik 4.3).

Simponit ei tohi manustada kliiniliselt olulise aktiivse infektsiooniga patsientidele. Simponi määramisel patsientidele, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid tuleb rakendada ettevaatust. Patsientidele tuleb öelda, et nad peavad võimaluse korral vältima kokkupuudet infektsioonide võimalike riskiteguritega.

TNF-i blokaatoreid võtvad patsiendid on tõsistele infektsioonidele vastuvõtlikumad. Simponit saavatel patsientidel on teatatud bakteriaalsete (sh sepsise ja pneumoonia),

mükobakteriaalsete (sh tuberkuloosi), invasiivsete seeninfektsioonide ja oportunistlike infektsioonide tekkest, millest mõned on lõppenud ka surmaga. Mõned nendest tõsistest infektsioonidest on esinenud patsientidel, kes said samaaegselt immunosupressioonravi, mis võis lisaks nende põhihaigusele soodustada infektsioonide teket. Patsiente, kellel tekib ravi ajal Simponiga uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida ja neil tuleb teha täielik diagnostiline hindamine. Simponi manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib uus tõsine infektsioon või sepsis. Sobivat mikroobi- või seentevastast ravi tuleb alustada ja jätkata niikaua, kuni infektsioon on kontrolli alla saadud.

Invasiivsete seeninfektsioonide (nt histoplasmoos, koktsidioidmükoos või blastomükoos) suure levimusega piirkondades elanud või reisinud patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda Simponi ravist saadava kasu ja riskide suhet. Simponiga ravitud riskirühma patsientidel tuleb kahtlustada invasiivset seeninfektsiooni, kui neil tekib tõsine süsteemne haigus. Kui võimalik, peab diagnoosimine ja empiirilise seenevastase ravi manustamine neil patsientidel toimuma koostöös arstiga, kellel on kogemus invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide ravimisel.

Tuberkuloos

Simponit saanud patsientidel on teatatud tuberkuloosi juhtudest. Tuleb märkida, et enamikul nendest juhtudest oli tegemist kopsuvälise tuberkuloosiga, mis oli lokaalne või dissemineerunud.

Enne ravi alustamist Simponiga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka inaktiivse (“latentse”) tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab sisaldama põhjalikku patsiendi meditsiinilise anamneesi koostamist koos küsimustega põetud tuberkuloosi või võimaliku eelneva kokkupuute kohta tuberkuloosiga ning varasema ja/või praeguse immunosupressiivse ravi kohta. Kõigile patsientidele tuleb teha vajalikud sõeluuringud, s.o naha või vere tuberkuliinitest ja röntgenülesvõte rindkerest (kehtida võivad kohalikud soovitused). Need uuringud on soovitatav kirja panna patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi väljakirjutajad peavad meeles pidama naha tuberkuliinitesti valenegatiivsete tulemuste riski, eriti raskesti haigete või immuunpuudulikkusega patsientide puhul.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi ravi Simponiga alustada (vt lõik 4.3).

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb nõu pidada tuberkuloosi ravis kogenud arstiga. Kõikide allpool kirjeldatud olukordade puhul tuleb Simponi ravist saadava kasu ja riski suhet väga hoolikalt kaaluda.

Inaktiivse („latentse”) tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Simponiga alustada latentse tuberkuloosi vastast ravi vastavalt kohalikele soovitustele.

Patsientide puhul, kellel on mitmed või olulised tuberkuloosi riskitegurid ja kelle latentse tuberkuloosi testi vastus on negatiivne, tuleb kaaluda tuberkuloosivastase ravi määramist enne ravi alustamist Simponiga. Tuberkuloosivastase ravi kasutamist enne ravi alustamist Simponiga tuleb kaaluda ka patsientide puhul, kellel on minevikus anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle puhul kohase ravikuuri läbimist ei saa kinnitada.

Simponiga ravitud patsientidel on ilmnenud aktiivne tuberkuloos latentse tuberkuloosi ravi ajal ja pärast ravi. Simponit saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes, sh patsiente, kelle latentse tuberkuloosi testi vastus oli negatiivne; patsiente, kes saavad latentse tuberkuloosi ravi või patsiente, kellel on eelnevalt ravitud tuberkuloosi infektsiooni.

Kõigile patsientidele tuleb öelda, et nad pöörduksid arsti poole, kui ravi ajal Simponiga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kehakaalu langus, subfebriilne palavik).

Hepatiit B viiruse (HBV) reaktivatsioon

Hepatiit B reaktivatsiooni on esinenud patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad (st pinnaantigeen-positiivne) ja saavad TNF-i antagoniste, sh Simponit. Mõned juhud on lõppenud surmaga.

Enne ravi alustamist Simponiga tuleb patsiente kontrollida HBV infektsiooni suhtes. HBV positiivsete patsientide osas on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

Simponi ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed HBV reaktivatsiooni vältimiseks samaaegselt viirusevastast ravi ja ravi TNF-i antagonistiga saavate HBV kandjatest patsientide ravimise kohta. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb ravi Simponiga katkestada ja alustada tõhusat viirusevastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-i blokeeriva ravi võimalik roll pahaloomuliste kasvajate tekkes ei ole teada. Praeguste teadmiste kohaselt ei saa TNF-i antagonistidega ravitud patsientidel lümfoomide, leukeemia ja teiste pahaloomuliste kasvajate võimalikku riski välistada. Ettevaatust tuleb rakendada, kui TNF-i blokeeriva ravi kasutamist kaalutakse patsientide puhul, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või kui kaalutakse ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja.

Pahaloomulised kasvajad lastel

TNF-i blokeerivate ravimitega (ravi alustamine ≤ 18-aastastel) ravitud laste, noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) hulgas on turuletoomise järgselt teatatud pahaloomulistest kasvajatest, milledest mõned on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooled neist olid lümfoomid. Teistel juhtudel oli tegu erinevate pahaloomuliste kasvajatega ja sealhulgas harva esinevad immunosupressiooniga seotud pahaloomulised kasvajad. Ei saa välistada pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-i blokaatoritega ravitud lastel ja noorukitel.

Lümfoom ja leukeemia

Kõigi TNF-i blokeerivate ravimite (sh Simponi) kontrollitud osadega kliinilistes uuringutes täheldati patsientide hulgas, kes said TNF-i inhibeerivat ravi rohkem lümfoomi juhte, võrreldes kontrollgrupi patsientidega. Simponi IIb ja III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi kliinilistes uuringutes oli lümfoomi esinemissagedus Simponiga ravitud patsientidel suurem kui eeldatav esinemissagedus üldpopulatsioonis. Simponiga ravitud patsientidel on teatatud leukeemia juhtudest. Pikaajalise, väga aktiivse põletikulise haigusega reumatoidartriidi patsientidel on haigusest tingituna suurenenud oht lümfoomi ja leukeemia tekkeks, mis raskendab võimaliku riski hindamist.

Turuletulekujärgselt on teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi (HSTCL – hepatosplenic T-cell lymphoma) harvadest juhtudest patsientidel, kes on saanud ravi teiste TNF-blokaatoritega (vt lõik 4.8). See harvaesinev T-rakulise lümfoomi vorm on väga agressiivse kuluga ning üldjuhul fataalne. Enamus juhud on esinenud noorukitel ja noortel meessoost täiskasvanutel, kes peaaegu kõik samaaegselt said ka ravi asatiopriini (AZA) või 6-merkaptopuriiniga (6-MP) põletikulise soolehaiguse tõttu. Potentsiaalset riski AZA või 6-MP ja Simponi kombinatsiooniga tuleb hoolikalt kaaluda. TNF-blokaatoritega ravi saavatel patsientidel ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi tekkeriski.

Muud pahaloomulised kasvajad, v.a lümfoom

Simponi IIb ja III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja haavandilise koliidi kontrollitud osadega kliinilistes uuringutes oli mittelümfoomsete pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) esinemissagedus sarnane Simponi grupis ja kontrollgrupis.

Käärsoole düsplaasia/kartsinoom

Ei ole teada, kas ravi golimumabiga mõjutab düsplaasia või käärsoolevähi tekkeriski. Kõiki haavandilise koliidiga patsiente, kellel esineb suurenenud risk düsplaasia või käärsoolevähi tekkeks (nt patsiendid, kellel esineb pikaajaline haavandiline koliit või primaarne skleroseeruv kolangiit), või kellel on varem esinenud düsplaasia või käärsoolevähk, tuleb enne ravi alustamist ning kogu haiguse vältel regulaarsete intervallidega hinnata düsplaasia arengu suhtes. Selle hindamise hulka kuuluvad kolonoskoopia ning biopsiad kooskõlas kohalike soovitustega. Esmaselt diagnoositud düsplaasiaga patsientidel, kes saavad ravi Simponiga tuleb iga patsiendi puhul individuaalselt riski-kasu suhet hoolikalt hinnata ning kaaluda kas ravi jätkata või mitte.

Uurimuslikus kliinilises uuringus, kus püsiva raskekujulise astmaga patsientide ravis hinnati Simponi kasutamist, teatati Simponiga ravitud patsientidel suuremast hulgast pahaloomulistest kasvajatest võrreldes kontrollgrupi patsientidega (vt lõik 4.8). Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Uurimuslikus kliinilises uuringus, kus hinnati teise TNF-i inhibeeriva ravimi infliksimabi kasutamist, teatati mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel suuremast hulgast pahaloomulistest kasvajatest (peamiselt kopsu- või pea- ja kaelapiirkonnas) infliksimabi saanud patsientidel võrreldes kontrollgrupiga. Kõik patsiendid olid minevikus palju suitsetanud. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust mis tahes TNF-i antagonisti kasutamisel KOK-iga patsientidel ja samuti patsientidel, kellel on pahaloomuliste kasvajate tekke risk suurenenud rohke suitsetamise tõttu.

Nahavähid

TNFi inhibiitoritega, sh Simponiga ravitud patsientidel on teatatud melanoomist ja Merkeli raku kartsinoomist (vt lõik 4.8). Perioodiline naha ülevaatus on soovitatav, eriti nahakasvaja riskiteguritega patsientidel.

Südame paispuudulikkus

TNF-blokaatorite, sealhulgas Simponi kasutamisel on teatatud südame paispuudulikkuse halvenemisest ning südame paispuudulikkuse tekkest. Mõned juhtumid lõppesid surmaga. Teise TNF-i antagonistiga teostatud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse suurenemist. Südame paispuudulikkusega patsientidel ei ole Simponi kasutamist uuritud. Kerge südamepuudulikkusega (NYHA klass I/II) patsientidel tuleb Simponit kasutada ettevaatusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravi Simponiga tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad südamepuudulikkuse uued või raskemad sümptomid (vt lõik 4.3).

Neuroloogilised reaktsioonid

TNF-i blokeerivate ravimite (sealhulgas Simponi) kasutamist on seostatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate häirete, sh hulgiskleroosi ja perifeersete demüeliniseerivate haiguste kliiniliste sümptomite ja/või röntgenileiu uue avaldumise või süvenemisega. Enne ravi alustamist Simponiga tuleb olemasoleva või hiljuti avaldunud demüeliniseeriva häirega patsientidel hoolikalt kaaluda TNF-i inhibeerivast ravist saadavat kasu ja riske. Nimetatud häirete tekkimisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist Simponiga (vt lõik 4.8).

Kirurgia

Simponi ravi ohutust puudutav kogemus patsientidel, kellel on teostatud kirurgilisi protseduure, sh liigeseplastikat on piiratud. Kirurgilise protseduuri planeerimisel tuleb arvesse võtta ravimi pikka poolväärtusaega. Patsienti, kes vajab operatsiooni ravi ajal Simponiga, tuleb hoolikalt infektsioonide suhtes jälgida ja kasutada kohaseid meetmeid.

Immunosupressioon

TNF-i blokaatorite, sh Simponi kasutamisega seoses esineb infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaste organismisiseste kaitsemehhanismide nõrgenemise võimalus, sest TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulist immuunvastust.

Autoimmuunprotsessid

TNF-i inhibeerivast ravist tingitud suhteline TNF puudulikkus võib põhjustada autoimmuunprotsesside teket. Kui patsiendil tekivad pärast Simponi ravi sümptomid, mis viitavad luupusetaolisele sündroomile ja patsiendil on tekkinud antikehad kaheahelalise DNA suhtes, tuleb ravi Simponiga katkestada (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-i blokaatoreid saavatel patsientidel on turuletoomise järgselt teatatud pantsütopeeniast, leukopeeniast, neutropeeniast, aplastilisest aneemiast ja trombotsütopeeniast. Harva on Simponi kliiniliste uuringute käigus teatatud tsütopeeniast, sh pantsütopeeniast. Kõigile patsientidele peab soovitama, et nad otsiksid vältimatut meditsiinilist abi, kui neil kujunevad vere düskraasiale viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, verejooksud, kahvatus). Patsientidel, kellel on tuvastatud olulised hematoloogilised kõrvalekalded, tuleb kaaluda Simponi ravi katkestamist.

TNF-i antagonistide ja anakinra samaaegne manustamine

Anakinra ja teise TNF-i blokaatori etanertsepti samaaegsel kasutamisel täheldati kliinilistes uuringutes tõsiseid infektsioone ja neutropeeniat; täiendavat kliinilist kasu ei ilmnenud. Sellise kombinatsioonravi korral täheldatud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib sarnane toksilisus tekkida ka anakinra ja teiste TNF-i blokaatorite kombinatsiooni kasutamisel. Simponi ja anakinra kombinatsiooni ei ole soovitatav kasutada.

TNF-i antagonistide ja abatatsepti samaaegne manustamine

Kliinilistes uuringutes on TNF-i antagonistide ja abatatsepti samaaegset manustamist seostatud infektsioonide (sh tõsiste infektsioonide) tekke riski suurenemisega ilma suurenenud kliinilise kasuta, võrreldes ainult TNF-i antagonistide manustamisega. Simponi ja abatatsepti kombinatsiooni ei ole soovitatav kasutada.

Samaaegne manustamine koos teiste bioloogiliste preparaatidega

Simponi samaaegse kasutamise kohta koos teiste bioloogiliste preparaatidega, mida kasutatakse samade seisundite raviks kui Simponitki, on ebapiisavalt teavet. Simponi samaaegset kasutamist koos nende bioloogiliste preparaatidega ei soovitata võimaliku infektsiooni suurenenud tekkeriski ja teiste võimalike farmakoloogiliste koostoimete tõttu.

Bioloogiliste DMARD-ide vahetamine

Üleminekul ühelt bioloogiliselt ravimilt teisele tuleb olla hoolikas ja jätkata patsientide jälgimist, sest kattuv bioloogiline aktiivsus võib veelgi suurendada kõrvaltoimete, sh infektsioonide riski.

Vaktsineerimised/terapeutilised nakkusetekitajad

Simponiga ravitavatele patsientidele võib samaaegselt manustada ka vaktsiine, v.a elusvaktsiine (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Andmeid on piiratult elusvaktsiiniga vaktsineerimise reaktsiooni või elusvaktsiinidega sekundaarselt ülekantud infektsioonide kohta anti-TNF ravi saavatel patsientidel. Elusvaktsiinide kasutamine võib põhjustada kliinilisi infektsioone, sh levivaid infektsioone.

Terapeutiliste nakkusetekitajate, nagu nõrgestatud elusbakterite, muud kasutusotstarbed (nt BCG põiesisene instillatsioon vähi raviks) võivad põhjustada kliinilisi infektsioone, sh levivaid infektsioone. Soovitatav on terapeutilisi nakkusetekitajaid samaaegselt Simponiga mitte manustada.

Allergilised reaktsioonid

Turuletoomise järgselt on pärast Simponi manustamist teatatud tõsistest süsteemsetest ülitundlikkusreaktsioonidest (sealhulgas anafülaktiline reaktsioon). Mõned nimetatud reaktsioonid avaldusid juba pärast esmakordset Simponi manustamist. Anafülaktilise reaktsiooni või muu tõsise

allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Simponi manustamine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Tundlikkus lateksi suhtes

Pen-süstli või süstli nõelakate on valmistatud kuivast naturaalsest kummist, mis sisaldab lateksit. See võib põhjustada allergilisi reaktsioone isikutel, kes on tundlikud lateksi suhtes.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja haavandilise koliidi uuringutes oli kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus Simponit saanud 65-aastastel või vanematel patsientidel üldiselt võrreldav nooremate patsientide puhul täheldatuga. Siiski tuleb rakendada ettevaatust, kui ravitakse eakaid ja pöörata erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele. Nr-axSpA uuringus ei osalenud 45-aastaseid ja vanemaid patsiente.

Neeru- ja maksakahjustus

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole Simponiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Maksafunktsiooni kahjustusega isikutel tuleb Simponit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Lapsed

Vaktsineerimised

Võimalusel on soovitatav, et enne Simponiga ravi alustamist oleks lastel teostatud kõik kehtivale immuniseerimiskavale ja vanusele vastavad immuniseerimised.

Abiained

Simponi sisaldab sorbitooli (E420). Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi Simponit kasutada.

Võimalikud ravivead

Simponi on registreeritud tugevustena 50 mg ja 100 mg subkutaanseks manustamiseks. On oluline, et õige annuse manustamiseks kasutatakse õige tugevusega ravimit, nii nagu on kirjas annustamise lõigus (vt lõik 4.2). Õiget tugevust tuleb hoolikalt valida, et ei tekiks ravimi alaannustamist ega üleannustamist patsiendile.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Samaaegne kasutamine koos teiste bioloogiliste preparaatidega

Simponi kombineerimine teiste bioloogiliste preparaatidega (sh anakinra ja abatatseptiga), mida kasutatakse samade seisundite ravimiseks kui Simponitki, ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Elusvaktsiinid/terapeutilised nakkusetekitajad

Elusvaktsiine ei tohi samaaegselt Simponiga manustada (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Terapeutilisi nakkusetekitajaid ei tohi samaaegselt Simponiga manustada (vt lõik 4.4).

Metotreksaat

Kuigi metotreksaadi samaaegne kasutamine põhjustab reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi või anküloseeriva spondüliidiga patsientidel Simponi minimaalsete tasakaalukontsentratsioonide suurenemist, ei viita andmed sellele, et Simponi või metotreksaadi annust on vaja kohandada (vt lõik 5.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid ja jätkama nende kasutamist vähemalt 6 kuu jooksul pärast viimast ravitsüklit golimumabiga.

Rasedus

Golimumabi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. TNF-i inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud golimumab mõjutada vastsündinu normaalseid immuunvastuseid. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Golimumabi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal; golimumabi tohib rasedatele anda ainult selge vajaduse korral.

Golimumab läbib platsenta. Raseduse ajal saadud TNF-i blokeeriva monoklonaalse antikeha ravi järel on märgatud antikeha ravitud naiste vastsündinute seerumis kuni 6 kuu jooksul. Sellest tulenevalt võib neil vastsündinutel olla kõrgenenud infektsioonide tekkerisk. Elusate vaktsiinide kasutamine vastsündinutel, kes on emakasiseselt olnud kokkupuutes golimumabiga, ei ole soovitatav 6 kuud pärast emale raseduse ajal tehtud golimumabi süstet (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Imetamine

Ei ole teada, kas golimumab eritub rinnapiima või imendub pärast sissevõtmist süsteemselt. On näidatud, et golimumab eritub ahvide rinnapiima; kuna inimese immunoglobuliinid erituvad rinnapiima, ei tohi naised ravi ajal golimumabiga ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast seda last rinnaga toita.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringuid katseloomadel ei ole golimumabiga läbi viidud. Fertiilsusuuring hiirtel, mis viidi läbi analoogilise antikehaga, mis inhibeerib selektiivselt hiire TNFα funktsionaalset aktiivsust, ei näidanud olulist toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Simponi võib omada kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast Simponi manustamist võib tekkida pearinglus (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi ja haavandilise koliidi kesksete uuringute kontrollitud perioodil oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks ülemiste hingamisteede infektsioon, mida täheldati 12,6%-l golimumabiga ravitud patsientidest võrrelduna 11,0%-ga kontrollgrupi patsientidest. Kõige tõsisemateks kõrvaltoimeteks, mida golimumabi kasutamisel on täheldatud, on tõsised infektsioonid (sealhulgas sepsis, kopsupõletik, tuberkuloos, invasiivsed seeninfektsioonid ja oportunistlikud infektsioonid), demüeliniseerivad häired, HBV reaktivatsioon, südame paispuudulikkus, autoimmuunsed protsessid (luupuselaadne sündroom), hematoloogilised reaktsioonid, tõsine süsteemne ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon), vaskuliit, lümfoom ja leukeemia (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati golimumabi kliinilistes uuringutes ning millest on teatatud golimumabi turuletoomise järgse kogemuse vältel kogu maailmas. Ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside kaupa esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sageduserühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

Ülemiste hingamisteede infektsioon (nasofarüngiit, farüngiit,

 

larüngiit ja riniit)

Sage:

Bakteriaalsed infektsioonid (nt tselluliit), alumiste

 

hingamisteede infektsioon (nt pneumoonia),

 

viirusinfektsioonid (nt gripp ja herpes), bronhiit, sinusiit,

 

pindmised seeninfektsioonid, abstsess

Aeg-ajalt:

Sepsis, sh septiline šokk, püelonefriit

Harv:

Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (nt invasiivsed

 

seeninfektsioonid [histoplasmoos, koktsidioidmükoos,

 

pneumotsütoos], bakteriaalne, atüüpiline mükobakteriaalne

 

infektsioon ja algloomadest põhjustatud infektsioon),

 

B-hepatiidi reaktivatsioon, bakteriaalne artriit, infektsioosne

 

bursiit

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

Aeg-ajalt:

Kasvajad (nt nahavähk, skvamoosrakuline kartsinoom ja

 

melanotsüütneevus)

Harv:

Lümfoom, leukeemia, melanoom, Merkeli raku kartsinoom

Teadmata:

Hepatospleeniline T-rakuline lümfoom*

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Sage:

Aneemia

Aeg-ajalt:

Leukopeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia

Harv:

Aplastiline aneemia

Sage:

Allergilised reaktsioonid (bronhospasm, ülitundlikkus,

 

urtikaaria), positiivsed autoantikehad

Harv:

Tõsised süsteemsed ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas

Immuunsüsteemi häired

anafülaktiline reaktsioon), vaskuliit (süsteemne), sarkoidoos

 

 

 

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

Kilpnäärme häire (nt hüpotüreoidism, hüpertüreoidism ja

 

struuma)

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Aeg-ajalt:

Vere glükoositaseme tõus, lipiidide taseme tõus

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

Depressioon, unetus

Närvisüsteemi häired

 

Sage:

Pearinglus, peavalu, paresteesia

Aeg-ajalt:

Tasakaaluhäired

Harv:

Demüeliniseerivad häired (tsentraalsed ja perifeersed),

 

düsgeusia

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Nägemishäired (nt hägune nägemine ja vähenenud

 

nägemisteravus), konjunktiviit, silma allergia (nt kihelus ja

 

ärritus)

Südame häired

 

Aeg-ajalt:

Arütmia, südame pärgarterite isheemilised häired

Harv:

Südame paispuudulikkus (uus haigestumine või

 

halvenemine)

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpertensioon

Aeg-ajalt:

Tromboos (nt süvaveeni ja aordi), õhetus

Harv:

Raynaud’ fenomen

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Astma ja kaasnevad sümptomid (nt vilisev hingamine ja

 

bronhide hüperaktiivsus)

Aeg-ajalt:

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Seedetrakti häired

 

Sage:

Düspepsia, seedetrakti- ja kõhuvalu, iiveldus, seedetrakti

 

põletikulised haigused (nt gastriit ja koliit), stomatiit

Aeg-ajalt:

Kõhukinnisus, gastro-ösofageaalne refluks

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus,

 

aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt:

Kolelitiaas, maksa häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage:

Kihelus, lööve, alopeetsia, dermatiit

Aeg-ajalt:

Bulloossed naha reaktsioonid, psoriaas (uus haigestumine või

 

olemasoleva psoriaasi halvenemine, palmaarne/plantaarne ja

 

pustulaarne), urtikaaria

Harv:

Naha eksfoliatsioon, vaskuliit (kutaanne)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Harv:

Luupusesarnane sündroom

Neerude ja kuseteede häired:

 

Harv:

Põie häired, neerude häired

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Aeg-ajalt:

Rinnanäärme häired, menstruatsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Sage:

Püreksia, asteenia, süstekoha reaktsioon (nt süstekoha

 

erüteem, urtikaaria, kõvastumine, valu, verevalum, kihelus,

 

ärritus ja paresteesia), ebamugavustunne rinnus

Harv:

Paranemise aeglustumine

Vigastus, mürgistus ja protseduuri

 

tüsistused

 

Sage:

Luumurrud

*Täheldatud teiste TNF-i blokeerivate ainetega.

Selles lõigus esitatud jälgimisperioodi mediaan (ligikaudu 4 aastat) kehtib golimumabi üldise kasutamise kohta. Jälgimisperioodide kestuse mediaan on aga varieeruv, kui golimumabi kasutamist vaadelda kasutatud annuste järgi (50 mg annuse puhul ligikaudu 2 aastat ja 100 mg annuse puhul ligikaudu 3 aastat), sest patsiendid võisid ühelt annuselt teisele üle minna.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Kesksete uuringute kontrollitud perioodil oli kõige sagedasem kõrvaltoime ülemiste hingamisteede infektsioon, mis esines 12,6%-l golimumabi saanud patsientidest (esinemissagedus 100 inimaasta kohta: 60,8 juhtu; 95% usaldusvahemik: 55,0; 67,1) võrreldes 11,0%-ga kontrollgrupi patsientide hulgas (esinemissagedus 100 inimaasta kohta: 54,5 juhtu; 95% usaldusvahemik: 46,1; 64,0). Uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades, mille mediaanne jälgimisperiood oli ligikaudu 4 aastat, oli ülemiste hingamisteede infektsioonide esinemissagedus 100 inimaasta kohta 34,9 juhtu; 95% usaldusvahemik: 33,8; 36,0 golimumabi saanud patsientide hulgas.

Kesksete uuringute kontrollitud perioodil täheldati infektsioone 23,0%-l golimumabi saanud patsientidest (esinemissagedus 100 inimaasta kohta: 132,0 juhtu; 95% usaldusvahemik: 123,3; 141,1) võrreldes 20,2%-ga kontrollgrupi patsientide hulgas (esinemissagedus 100 inimaasta kohta:

122,3 juhtu; 95% usaldusvahemik: 109,5; 136,2). Uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades, mille

mediaanne jälgimisperiood oli ligikaudu 4 aastat, oli infektsioonide esinemissagedus 100 inimaasta kohta 81,1 juhtu; 95% usaldusvahemik: 79,5; 82,8 golimumabi saanud patsientide hulgas.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringute kontrollitud perioodil täheldati tõsiseid infektsioone 1,2%-l golimumabi saanud patsientidest ja 1,2%-l kontrollgrupi patsientidest. Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringute kontrollitud perioodil oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 100 inimaasta kohta: 7,3 juhtu (95% usaldusvahemik: 4,6; 11,1) golimumabi 100 mg saanute grupis; 2,9 juhtu (95% usaldusvahemik: 1,2; 6,0) golimumabi 50 mg saanute grupis ja 3,6 juhtu (95% usaldusvahemik: 1,5; 7,0) platseebogrupis. Haavandilise koliidi golimumabi induktsioonravi uuringute kontrollitud perioodil täheldati tõsiseid infektsioone 0,8%-l golimumabi saanud patsientidest ja 1,5%-l kontrollgrupi patsientidest. Golimumabi saanud patsientide hulgas täheldatud tõsiste infektsioonide hulka kuuluvad tuberkuloos, bakteriaalsed infektsioonid, sh sepsis ja pneumoonia, invasiivsed seeninfektsioonid ja teised oportunistlikud infektsioonid. Mõnel juhul on need infektsioonid olnud letaalsed. Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades, mille mediaanne jälgimisperiood oli kuni 3 aastat, täheldati

100 mg golimumabi grupis 50 mg golimumabi grupiga võrreldes suuremat tõsiste infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide ja tuberkuloosi esinemissagedust. Kõigi tõsiste infektsioonide esinemissagedus 100 inimaasta kohta oli: 4,1 juhtu (95% usaldusvahemik: 3,6; 4,5) golimumabi

100 mg saanute grupis ja 2,5 juhtu (95% usaldusvahemik: 2,0; 3,1) golimumabi 50 mg saanute grupis.

Pahaloomulised kasvajad Lümfoom

Kesksetes uuringutes oli lümfoomi esinemissagedus golimumabi saanud patsientide hulgas suurem kui eeldatav esinemissagedus üldpopulatsioonis. Nimetatud uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades, mille mediaanne jälgimisperiood oli kuni 3 aastat, täheldati 100 mg golimumabi grupis 50 mg golimumabi grupiga võrreldes suuremat lümfoomi esinemissagedust. Lümfoom diagnoositi 11 isikul (1 oli 50 mg golimumabi grupis ja 10 olid 100 mg golimumabi grupis) ning selle esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 100 jälgitud inimaasta kohta oli 0,03 (0,00; 0,15) ja 0,13 (0,06; 0,24) juhtu vastavalt 50 mg ja 100 mg golimumabi grupis ning 0,00 (0,00; 0,57) juhtu platseebogrupis. Enamikku lümfoomi juhtudest täheldati uuringus GO-AFTER, millesse kaasati patsiendid, kes olid varem saanud ravi TNF-i antagonistidega ning kellel oli pikema kestusega ja ravile halvemini alluv haigus (vt

lõik 4.4).

Muud pahaloomulised kasvajad, v.a lümfoom

Kesksete uuringute kontrollitud perioodidel ning ligikaudu 4-aastase jälgimisperioodi jooksul oli mittelümfoomsete pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) esinemissagedus golimumabi ja kontrollgrupis sarnane. Ligikaudu 4-aastase jälgimisperioodi jooksul oli mittelümfoomsete pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) esinemissagedus sarnane üldpopulatsiooniga.

Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga kuni 3 aastat, diagnoositi mittemelanoomset nahavähki 5-l platseebot saanud, 10-l golimumabi 50 mg saanud ja 31-l golimumabi 100 mg saanud patsiendil ning selle esinemissagedus (95%

usaldusvahemik) 100 jälgitud inimaasta kohta oli 0,36 juhtu (0,26; 0,49) kombineeritult golimumabi saanud patsientide hulgas ja 0,87 juhtu (0,28; 2,04) platseebot saanud patsientide hulgas.

Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga kuni 3 aastat, diagnoositi teisi pahaloomulisi kasvajaid peale melanoomi, mittemelanoomse nahavähi ja

lümfoomi 5-l platseebot saanud, 21-l golimumabi 50 mg saanud ja 34-l golimumabi 100 mg saanud patsiendil ning nende esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 100 jälgitud inimaasta kohta oli

0,48 juhtu (0,36; 0,62) kombineeritult golimumabi saanud patsientide hulgas ja 0,87 juhtu (0,28; 2,04) platseebot saanud patsientide hulgas (vt lõik 4.4).

Juhud, millest teatati astma kliinilistes uuringutes

Uurimuslikus kliinilises uuringus said püsiva raskekujulise astmaga patsiendid golimumabi küllastusannuses (150% määratud raviannusest) subkutaanselt nädalal 0 ja seejärel 200 mg

golimumabi, 100 mg golimumabi või 50 mg golimumabi subkutaanselt iga 4 nädala järel 52 nädala jooksul. Kombineeritud golimumabi ravigrupis (n = 230) esines 8 pahaloomulist kasvajat ja platseebogrupis (n = 79) ei teatatud ühestki juhust. Ühel patsiendil teatati lümfoomist, kahel patsiendil mittemelanoomsest nahavähist ja viiel patsiendil teatati muudest pahaloomulistest kasvajatest. Mis tahes tüüpi pahaloomuliste kasvajate spetsiifilist kuhjumist ei esinenud.

Uuringu platseebokontrollitud osas oli kõikide pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus (95% usaldusvahemik) golimumabi grupis 100 jälgitud inimaasta kohta 3,19 (1,38, 6,28) juhtu. Selles uuringus oli lümfoomi esinemissagedus (95% usaldusvahemik) golimumabi grupis 100 jälgitud inimaasta kohta 0,40 (0,01, 2,20) juhtu, mittemelanoomsete nahavähkide puhul oli see 0,79 (0,10, 2,86) juhtu ja teiste pahaloomuliste kasvajate puhul 1,99 (0,64, 4,63) juhtu. Platseebot saanud isikutel oli nende pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 100 jälgitud inimaasta kohta 0,00 (0,00, 2,94) juhtu. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Neuroloogilised reaktsioonid

Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga kuni 3 aastat, täheldati demüelinisatsiooni suuremat esinemissagedust 100 mg golimumabi saanud patsientide hulgas võrreldes 50 mg golimumabi saanud patsientidega (vt lõik 4.4).

Maksaensüümide taseme tõus

Reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi kesksete uuringute kontrollitud perioodil esines kerge ALAT taseme tõus (> 1 ja < 3 x normi ülemine piir, (ULN)), mis oli sarnane nii golimumabi kui ka kontrollgrupi patsientide hulgas; anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringutes esines kerget ALAT taseme tõusu golimumabiga ravitud patsientide hulgas rohkem (26,9%), võrreldes kontrollgrupi patsientidega (10,6%). Reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga ligikaudu 5 aastat, oli kerge ALAT tõusu esinemissagedus sarnane golimumabi grupi patsientide ja kontrollgrupi patsientide hulgas. Haavandilise koliidi golimumabi induktsioonravi kesksete uuringute kontrollitud perioodil esines kerge ALAT taseme tõus (> 1 ja < 3 x ULN), mis oli sarnane nii golimumabi kui ka kontrollgrupi patsientide hulgas (vastavalt 8,0% kuni 6,9%). Haavandilise koliidi kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga ligikaudu 2 aastat, oli kerge ALAT taseme tõusuga patsientide osakaal 24,7% kõigist haavandilise koliidi uuringu säilitusravi käigus golimumabiga ravitud patsientidest.

Reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi kesksete uuringute kontrollitud perioodil esines aeg-ajalt ALAT tõuse ≥ 5 x ULN; neid esines rohkem golimumabi grupi patsientide hulgas (0,4% kuni 0,9%) kui kontrollgrupi patsientide hulgas (0,0%). Psoriaatilise artriidi uuringu populatsioonis sellist suundumust ei täheldatud. Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga 5 aastat, oli ALAT tõusude ≥ 5 x ULN esinemissagedus sarnane golimumabi grupi ja kontrollgrupi patsientide hulgas. Üldiselt olid need suurenemised asümptomaatilised ja hälbed vähenesid või kadusid golimumab-ravi jätkamisel või selle lõpetamisel või samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide muutmisel. Uuringu nr-AxSpA kontrolliga ja kontrollita perioodide jooksul ei teatatud ühestki haigusjuhust (kuni 1 aasta). Haavandilise koliidi golimumabi induktsioonravi kesksete uuringute kontrollitud perioodidel esines ALAT taseme tõuse ≥ 5 x ULN, mis olid sarnased nii golimumabi kui ka platseebogrupi patsientide hulgas (vastavalt 0,3% kuni 1,0%). Haavandilise koliidi kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga ligikaudu 2 aastat, oli ALAT taseme tõusuga ≥ 5 x ULN patsientide osakaal 0,8% kõigist haavandilise koliidi uuringu säilitusravi käigus golimumabiga ravitud patsientidest.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi kesksetes uuringutes tekkis ühel olemasoleva maksakahjustusega ja vastandlike ravimpreparaatidega ravitud RA uuringu patsiendil golimumabiga mitteinfektsioosne surmaga lõppenud hepatiit koos ikterusega. Golimumabi rolli soodustava või süvendava faktorina ei saa välistada.

Süstekoha reaktsioonid

Kesksete uuringute kontrollitud perioodidel esines süstekoha reaktsioone 5,4%-l golimumabi grupi patsientidest ja 2,0%-l kontrollgrupi patsientidest. Antikehade olemasolu golimumabile võib suurendada süstekoha reaktsioonide riski. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged ja mõõdukad; kõige sagedasem ilming oli süstekoha erüteem. Üldjuhul ei toonud süstekoha reaktsioonid kaasa ravi lõpetamise vajadust.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, püsiva raskekujulise astma IIb ja/või III faasi ning haavandilise koliidi II/III faasi kontrollitud uuringutes ei tekkinud ühelgi golimumabi saanud patsiendil anafülaktilist reaktsiooni.

Autoimmuunsed antikehad

Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel muutus 1-aastase jälgimisperioodi jooksul ANA (antinukleaarsete antikehade) test positiivseks 3,5%-l golimumabi saanud patsientidest ja 2,3%-l kontrollgrupi patsientidest (tiitrite juures 1:160 või suuremad). 1-aastase jälgimisperioodi jooksul oli kaheahelalise DNA vastaste antikehade tekke esinemissagedus patsientidel, kellel neid algtasemel ei esinenud, 1,1%.

Lapsed

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Golimumabi ohutust on uuritud III faasi uuringus 173 pJIA patsiendil vanuses 2 kuni 17 aastat. Jälgimisperiood kestis keskmiselt ligikaudu kaks aastat. Selles uuringus teatatud kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus olid üldiselt sarnased täiskasvanute RA uuringutes täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilises uuringus on annust piirava toksilisuse ilmnemiseta intravenoosselt manustatud ühekordseid annuseid kuni 10 mg/kg. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja alustada otsekohe sobiva sümptomaatilise raviga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB06

Toimemehhanism

Golimumab on inimese monoklonaalne antikeha, mis moodustab kõrge afiinsusega stabiilseid komplekse nii lahustuvate kui ka transmembraansete inimese TNF-α bioaktiivsete vormidega, mis takistab TNF-α seondumist selle retseptoritega.

Farmakodünaamilised toimed

On näidatud, et inimese TNF-i seondumine golimumabiga neutraliseerib TNF-α poolt indutseeritud rakupinna adhesioonimolekuli E-selektiini, veresoone seina adhesioonimolekuli (VCAM)-1 ja intertsellulaarse adhesioonimolekuli (ICAM)-1 ekspressiooni inimese endoteelirakkudes. In vitro inhibeeris golimumab ka TNF-i poolt indutseeritud interleukiin (IL)-6, IL-8 ja granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori (GM-CSF) sekretsiooni inimese endoteelirakkudes.

Võrreldes platseebogrupiga täheldati C-reaktiivse valgu (CRV) taseme normaliseerumist. Ravi Simponiga vähendas võrreldes lähteväärtustega olulisel määral IL-6, ICAM-1, maatriks-metalloproteinaas-3 (MMP-3) ja vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori (VEGF) sisaldust seerumis võrreldes kontrollgrupiga. Lisaks vähenes reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidiga patsientidel TNF- ja psoriaatilise artriidiga patsientidel IL-8 sisaldus. Neid muutusi täheldati esmasel hindamisel (4. nädalal) pärast Simponi esimest manustamist ja need säilisid üldiselt 24 nädala jooksul.

Kliiniline efektiivsus

Reumatoidartriit

Simponi efektiivsust on demonstreeritud kolmes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, milles osales enam kui 1500 patsienti vanuses ≥ 18 aasta, kellel oli mõõdukal kuni raskel kujul aktiivne reumatoidartriit diagnoositud Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (ACR) kriteeriumite järgi vähemalt 3 kuud enne sõeluuringut. Patsientidel oli vähemalt 4 turses ja 4 valulikku liigest. Simponit või platseebot manustati subkutaanselt iga 4 nädala järel.

Uuringus GO-FORWARD hinnati 444 patsienti, kellel esines aktiivne reumatoidartriit vaatamata stabiilsete metotreksaadi annuste manustamisele (vähemalt 15 mg nädalas) ja keda ei olnud enne TNF-i inhibeeriva ravimiga ravitud. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati järgmisi ravimikombinatsioone: platseebo + metotreksaat, Simponi 50 mg + metotreksaat, Simponi 100 mg + metotreksaat või Simponi 100 mg + platseebo. Patsiendid, kellele manustati platseebot + metotreksaati, lülitati Simponi 50 mg + metotreksaat ravigruppi pärast 24. nädalat. 52. nädalast jätkasid patsiendid avatud pikaajalises jätku-uuringus.

Uuringus GO-AFTER hinnati 445 patsienti, keda oli eelnevalt ravitud ühe või mitme TNF-i inhibeeriva ravimiga (adalimumab, etanertsept või infliksimab). Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati platseebot, Simponit annuses 50 mg või Simponit annuses 100 mg. Patsientidel lubati uuringu ajal jätkata samaaegset DMARD-ravi metotreksaadi, sulfasalasiini (SSZ) ja/või hüdroksüklorokviiniga (HCQ). Eelneva TNF-i inhibeeriva ravi katkestamise põhjused olid efektiivsuse puudumine (58%), talumatus (13%) ja/või muud põhjused peale ohutuse või efektiivsuse (29%, enamasti rahalised põhjused).

Uuringus GO-BEFORE hinnati 637 aktiivse reumatoidartriidiga patsienti, keda ei olnud varem ravitud metotreksaadiga ja kes ei olnud saanud varem ravi ka TNF-i antagonistiga. Patsiendid said randomiseeritult kas platseebot + metotreksaati, 50 mg Simponit + metotreksaati, 100 mg Simponit + metotreksaati või 100 mg Simponit + platseebot. Pärast 52. nädalat kaasati patsiendid pikaaegsesse avatud jätku-uuringusse, kus varem platseebot + metrotreksaati saanud patsiendid said 50 mg Simponit + metotreksaati, kui neil oli vähemalt üks valulik või turses liiges.

Uuringu GO-FORWARD esmane (ühis-)tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid

14. nädalaks ACR-i kriteeriumide järgi vastuse 20 ja tervise hindamise küsimustiku (HAQ) tulemuse paranemise 24. nädalal võrreldes lähteväärtustega. Uuringu GO-AFTER esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid 14. nädalaks ACR-i kriteeriumide järgi vastuse 20. Uuringu GO-BEFORE esmane (ühis-)tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid 24. nädalaks ACR-i kriteeriumide järgi vastuse 50 ning 52. nädalaks paranemise võrreldes lähteväärtusega van der Heijde modifitseeritud Sharp’i skoori (vdH-S) osas. Lisaks esmas(t)ele tulemusnäitaja(te)le hinnati täiendavalt Simponi mõju artriidi nähtudele ja sümptomitele, radiograafilist vastust ning mõju füüsilisele funktsioonile ja tervisega seotud elukvaliteedile.

Üldiselt ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi Simponi 50 mg ja 100 mg (koos samaaegselt manustatava metotreksaadiga) annustamisskeemide efektiivsuses uuringutes GO-FORWARD ja GO-BEFORE 104. nädalani ja uuringus GO-AFTER 24. nädalani. Uuringu kava järgi võis igas reumatoidartriidi uuringus uuringu arst oma äranägemise järgi pikaajalises jätku- uuringus olevate patsientide annuseid vahetada Simponi 50 mg ja 100 mg vahel.

Nähud ja sümptomid

ACR-i vastuse võtmetulemused Simponi 50 mg annuse puhul 14., 24. ja 52. nädalal GO-FORWARD, GO-AFTER ja GO-BEFORE uuringutes on näidatud tabelis 2 ja kirjeldatud allpool. Vastuseid täheldati esmasel hindamisel (4. nädalal) pärast esimese Simponi annuse manustamist.

GO-FORWARD uuringus jätkas Simponi 50 mg + metotreksaat ravigruppi randomiseeritud 89 uuringus osalejast ravi 104. nädalal 48. Nende hulgas 40, 33 ja 24 patsiendil oli 104. nädalaks ravivastus vastavalt ACR 20/50/70. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel täheldati 104. nädalast 256. nädalani ACR 20/50/70 ravivastust sarnastes määrades.

Uuringus GO-AFTER oli ACR 20 vastuse saavutanute protsent suurem Simponit saanud patsientide hulgas võrreldes platseebot saanud patsientidega, olenemata põhjusest, miks üks või mitu eelnevat TNF-i inhibeerivat ravikuuri katkestati.

Tabel 2

Uuringute GO-FORWARD, GO-AFTER ja GO-BEFORE kontrollitud osade efektiivsuse võtmetulemused.

 

 

Uuring GO-FORWARD

Uuring GO-AFTER

Uuring GO-BEFORE

 

 

Aktiivne reumatoidartriit

Aktiivne

Aktiivne reumatoidartriit,

 

 

vaatamata ravile

reumatoidartriit,

varem metotreksaadiga

 

 

metotreksaadiga

eelnevalt ravitud ühe

mitteravitud

 

 

 

 

või mitme TNF-i

 

 

 

 

 

 

inhibeeriva ravimiga

 

 

 

 

 

Simponi

 

 

Platseebo +

Simponi

 

 

Platseebo

50 mg

 

 

metotreksaat

50 mg

 

 

+

+

 

Simponi

 

+

 

 

metotreksaat

metotreksaat

Platseebo

50 mg

 

metotreksaat

 

na

Ravile reageerinud patsiendid, %

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

14. nädal

33%

55%*

18%

35%*

NA

NA

24. nädal

28%

60%*

16%

31%

49%

62%

 

 

 

 

 

P = 0,002

 

 

52. nädal

NA

NA

NA

NA

52%

60%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

14. nädal

10%

35%*

7%

15%

NA

NA

 

 

 

 

 

p = 0,021

 

 

24. nädal

14%

37%*

4%

16%*

29%

40%

52. nädal

NA

NA

NA

NA

36%

42%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

14. nädal

4%

14%

2%

10%

NA

NA

 

 

 

p = 0,008

 

p = 0,005

 

 

24. nädal

5%

20%*

2%

9%

16%

24%

 

 

 

 

 

p = 0,009

 

 

52. nädal

NA

NA

NA

NA

22%

28%

a

n viitab randomiseeritud patsientidele; iga kord hinnatud patsientide tegelik arv võib erinevatel ajahetkedel erinev olla.

 

*p ≤ 0,001

NA: pole asjakohane

GO-BEFORE uuringus ei täheldatud mõõduka kuni raske reumatoidartriidiga patsientidel esmase analüüsi osas (ACR 50 kombineeritud Simponi 50 mg ja 100 mg + metotreksaadi grupis vs. ainult metotreksaadi grupp) 24. nädalal statistiliselt olulist erinevust (p = 0,053). 52. nädalal täheldati patsientide üldpopulatsioonis Simponi 50 mg + metotreksaadi grupis ainult metotreksaadi grupiga võrreldes suuremat patsientide protsenti, kellel saavutati ACR-i vastus, aga see erinevus ei olnud statistiliselt oluline (vt tabel 2). Lisaks sellele viidi läbi täiendavad analüüsid patsientide alamgruppides, mis esindasid raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidiga patsientide

populatsioone. Nimetatud patsientide populatsioonides täheldati üldpopulatsiooniga võrreldes Simponi 50 mg + metotreksaadi grupis üldiselt suuremat toimet kui ainult metotreksaadi grupis.

GO-FORWARD ja GO-AFTER uuringutes täheldati haiguse aktiivsuse skaalal (DAS)28 kliiniliselt tähenduslikke ja statistiliselt olulisi vastuseid igal eelnevalt määratletud ajahetkel 14. ja 24. ravinädalal (p ≤ 0,001). Nende patsientide hulgas, kes jäid neile uuringu alguses randomiseeritud Simponi ravile, säilisid (DAS)28 ravivastused 104 nädala jooksul. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid (DAS)28 ravivastused sarnased 104. nädalast 256. nädalani.

GO-BEFORE uuringus hinnati olulist kliinilist vastust, mis oli defineeritud kui ACR 70 vastuse säilimine 6-kuulise pideva perioodi vältel. 52. nädalal saavutati oluline kliiniline vastus 15%-l patsientidest Simponi 50 mg + metotreksaadi grupis võrrelduna 7%-ga patsientidest platseebo + metotreksaadi grupis (0 = 0,018). 96 patsienti 159-st, kes olid randomiseeritud Simponi 50 mg + metotreksaadi gruppi, said 104. nädalal veel seda ravi. Neist oli 104. nädalal ACR 20/50/70 vastusega tegemist vastavalt 85, 66 ja 53 patsiendil. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel täheldati 104. nädalast 256. nädalani ACR 20/50/70 ravivastust sarnastes määrades.

Radiograafiline vastus

GO-BEFORE uuringus kasutati struktuursete kahjustuste raskusastme hindamiseks vdH-S skoori muutust võrreldes lähtetasemega, mis kujutab endast struktuursete muutuste ühendskoori, mis radiograafiliste näitajate alusel mõõdab liigese erosioonide arvu ja raskusastet ning liigeseõõne ahenemist käte/randme ja jala liigestes. Võtmetulemused Simponi 50 mg annuse kohta on esitatud tabelis 3.

Patsientide arv, kellel ei täheldatud uusi erosioone, või kellel vdH-S üldskoori muutus võrreldes lähtetasemega oli ≤ 0, oli Simponi ravigrupis oluliselt suurem kui kontrollgrupis (p = 0,003). Radiograafilised muutused, mida täheldati 52. nädalal, püsisid kuni 104. nädalani. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid radiograafilised muutused 104. nädalast 256. nädalani sarnased.

Tabel 3

Keskmised radiograafilised muutused (SD) vdH-S üldskoori osas võrreldes lähtetasemega 52. nädalal uuringu GO-BEFORE üldpopulatsioonis

 

 

Platseebo +

Simponi 50 mg +

 

 

metotreksaat

metotreksaat

 

n a

Üldskoor

 

 

 

 

Lähtetase

19,7

(35,4)

18,7

(32,4)

Muutus võrreldes lähtetasemega

1,4

(4,6)

0,7 (5,2)*

Erosioonide skoor

 

 

 

 

Lähtetase

11,3

(18,6)

10,8

(17,4)

Muutus võrreldes lähtetasemega

0,7

(2,8)

0,5

(2,1)

JSN-i skoor

 

 

 

 

Lähtetase

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Muutus võrreldes lähtetasemega

0,6

(2,3)

0,2 (2,0)**

a

n tähistab randomiseeritud patsiente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p = 0,015

**p = 0,044

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

Uuringutes GO-FORWARD ja GO-AFTER kasutati füüsilise funktsiooni ja invaliidsuse hindamisel eraldi tulemusnäitajatena puude indeksit (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI). Nendes uuringutes näidati võrreldes kontrollgrupiga Simponi kasutamisel 24. nädalaks kliiniliselt tähendusrikast ja statistiliselt olulist HAQ-DI väärtuse paranemist võrreldes lähteväärtusega. Nende patsientide hulgas, kes jäid neile uuringu alguses randomiseeritud Simponi ravile, säilis HAQ-DI väärtuse paranemine 104 nädala jooksul. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid HAQ-DI väärtuste paranemine 104. nädalast 256. nädalani sarnane.

Uuringus GO-FORWARD näidati Simponi puhul võrreldes platseeboga kliiniliselt tähendusrikast ja statistiliselt olulist paranemist tervisega seotud elukvaliteedis, mõõdetuna SF-36 füüsilise komponendi skoori alusel 24. nädalaks. Nende patsientide hulgas, kes jäid neile uuringu alguses randomiseeritud Simponi ravile, säilis SF-36 füüsilise komponendi paranemine 104 nädala jooksul. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid SF-36 füüsilise komponendi paranemine 104. nädalast

256. nädalani sarnane. Uuringutes GO-FORWARD ja GO-AFTER täheldati statistiliselt olulist väsimuse vähenemist, mõõdetuna kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse (FACIT-F) skaala abil.

Psoriaatiline artriit

Simponi efektiivsust ja ohutust on hinnatud mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus (GO-REVEAL), milles osales 405 täiskasvanud patsienti, kellel esines aktiivne psoriaatiline artriit (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 valulikku liigest) vaatamata ravile mittesteroidse põletikuvastase aine (NSAID) või DMARD-iga. Selles uuringus osalenud patsientidel oli psoriaatilist artriiti diagnoositud vähemalt 6 kuud varem ja neil esines uuringu ajal vähemalt kerge psoriaatiline haigus. Uuringusse kaasati kõigi psoriaatilise artriidi alatüüpidega patsiendid, sh polüartikulaarne artriit, mille puhul reumatoidsõlmekesi ei esinenud (43%), asümmeetriline perifeerne artriit (30%), distaalsete interfalangeaalliigeste (DIP) artriit (15%), spondüliit koos perifeerse artriidiga (11%) ja mutileeriv artriit (1%). Eelnev ravi TNF-i inhibeeriva ravimiga ei olnud lubatud. Simponit või platseebot manustati subkutaanselt iga 4 nädala järel. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati platseebot, Simponi 50 mg või Simponi 100 mg. Patsientidele, kes said platseebot, hakati 24 nädala möödudes manustama Simponit 50 mg. 52. nädalast jätkasid patsiendid avatud pikaajalises jätku-uuringus. Ligikaudu 48% patsientidest jätkas stabiilsete metotreksaadi annuste (≤ 25 mg nädalas) kasutamist. Uuringu esmased ühistulemusnäitajad oli patsientide protsent, kes saavutas ACR 20 vastuse 14. nädalaks ja muutuse psoriaatilise artriidi modifitseeritud vdH-S üldskooris

24. nädalal võrreldes lähteväärtustega.

Üldiselt ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi Simponi 50 mg ja 100 mg annustamisskeemide efektiivsuses 104. nädalani. Uuringu kava järgi võis uuringu arst oma äranägemise järgi pikaajalises jätku-uuringus olevate patsientide annuseid vahetada Simponi 50 mg ja 100 mg vahel.

Nähud ja sümptomid

Võtmetulemused 14. ja 24. nädalal 50 mg annuse puhul on näidatud tabelis 4 ja kirjeldatud allpool.

Tabel 4

Uuringu GO-REVEAL efektiivsuse võtmetulemused

 

 

 

Simponi

 

 

Platseebo

50 mg*

na

 

Ravile reageerinud patsiendid, %

 

 

ACR 20

 

 

 

14. nädal

 

9%

51%

24. nädal

 

12%

52%

ACR 50

 

 

 

14. nädal

 

2%

30%

24. nädal

 

4%

32%

ACR 70

 

 

 

14. nädal

 

1%

12%

24. nädal

 

1%

19%

PASIb 75c

 

 

 

14. nädal

 

3%

40%

24. nädal

 

1%

56%

*p < 0,05 kõigi võrdluste puhul;

an viitab randomiseeritud patsientidele; iga kord hinnatud patsientide tegelik arv võib erinevatel ajahetkedel erinev olla

bPsoriaasist haaratud pinna ja selle raskusastme indeks

cPõhineb patsientide alagrupil, kelle kehapindala haaratus oli algtasemel ≥ 3% – platseebogrupis 79 patsienti (69,9%) ja Simponi 50 mg grupis 109 patsienti (74,3%).

Vastust täheldati esmasel hindamisel (4. nädalal) pärast Simponi esimest manustamist. 14. nädalal täheldati sarnaseid ACR 20 vastuseid patsientidel, kellel esinesid järgmised psoriaatilise artriidi alatüübid: polüartikulaarne artriit, mille puhul reumatoidsõlmekesi ei esinenud ja asümmeetriline perifeerne artriit. Teiste psoriaatilise artriidi alatüüpidega patsientide arv oli liiga väike, et selle põhjal tähendusrikast hinnangut anda. Simponit saanud patsientide gruppides täheldatud ravivastused olid sarnased olenemata sellest, kas patsiendid kasutasid samaaegselt metotreksaati või mitte.

146 patsiendi hulgast, kes olid randomiseeritud gruppi, kus neile manustati Simponit 50 mg, olid 104. nädalal sellel samal ravil 70 neist. Neist 70 patsiendist oli ACR 20/50/70 vastus vastavalt 64, 46 ja 31 patsiendil. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel täheldati 104. nädalast

256. nädalani ACR 20/50/70 ravivastust sarnastes määrades.

14. ja 24. nädalal täheldati ka DAS 28 skaalal statistiliselt olulist vastust (p < 0,05).

Simponiga ravitud patsientidel täheldati 24. nädalal psoriaatilisele artriidile iseloomulike perifeersete aktiivsusnäitajate paranemist (nt turses liigeste hulk, valulike/õrnade liigeste hulk, daktüliit ja entesiit). Ravi Simponiga parandas märkimisväärselt füüsilist funktsiooni, hinnatuna HAQ-DI alusel, samuti parandas märkimisväärselt tervisega seotud elukvaliteeti, mõõdetuna SF-36 küsimustiku füüsilise ja vaimse komponendi summaarse skoori alusel. Patsientide hulgas, kes jätkasid ravi Simponiga grupis, kuhu oli neid uuringu alguses randomiseeritud, säilisid 104. nädalal vastused DAS 28 ja HAQ-DI skaalal. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid (DAS)28 ja HAQ-DI väärtuste paranemine 104. nädalast 256. nädalani sarnane.

Radiograafiline vastus

Käte ja jalgade struktuurseid kahjustusi hinnati radiograafiliste näitajate alusel, vdH-S skoori lähteväärtuste muutuste alusel, modifitseeritud psoriaatilise artriidi jaoks käe distaalsete interfalangeaalliigestega (distal interphalangeal, DIP).

Ravi Simponi 50 mg-ga pidurdas perifeerse liigesekahjustuse progresseerumise kiirust võrreldes platseebo raviga 24. nädalal mõõdetuna modifitseeritud vdH-S üldskoori lähteväärtuste muutuste alusel (keskmine ± SD skoor oli platseebo grupis 0,27 ± 1,3 võrreldes näitajatega -0,16 ± 1,3 Simponi grupis; p = 0,011). 146 patsiendi hulgast, kes olid randomiseeritud gruppi, kus neile manustati Simponit 50 mg, oli 126 patsiendi kohta olemas röntgeni andmed 52. nädalast neist 77%-l ei täheldatud progresseerumist võrreldes lähteväärtustega. 104. nädalal olid olemas röntgeni andmed 114 patsiendi kohta, kellest 77%-l ei täheldatud progresseerumist võrreldes lähteväärtustega. Sarnasel määral patsientidel ei täheldatud progresseerumist võrreldes lähteväärtusega 104. nädalast

256. nädalani uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel.

Aksiaalne spondüloartriit Anküloseeriv spondüliit

Simponi efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus (GO-RAISE), milles osales 356 aktiivse anküloseeriva spondüliidiga (kus Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks BASDAI oli ≥ 4 ja seljavalu visuaalse analoogskaala (VAS) üldskoor oli ≥ 4 skaalal 0 kuni 10 cm) täiskasvanud patsienti. Sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli aktiivne haigus vaatamata käimasolevale või eelnevale ravile NSAID või DMARD-iga ja neid ei olnud varem ravitud TNF-i inhibeeriva ravimiga. Simponit või platseebot manustati subkutaanselt iga 4 nädala järel. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati kas platseebot, Simponi 50 mg või Simponi 100 mg. Neil lubati jätkata samaaegset ravi DMARD-iga (metotreksaadi, sulfasalasiini ja/või hüdroksüklorokviiniga). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 14. nädalal anküloseeriva spondüliidi hindamise uuringu grupis (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group, ASAS) vastuse 20. Platseebokontrollitud efektiivsuse andmeid koguti ja analüüsiti 24 nädala jooksul.

ACR-i vastuse võtmetulemused 50 mg annuse puhul on näidatud tabelis 5 ja kirjeldatud allpool. Üldiselt ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi Simponi 50 mg ja 100 mg annustamisskeemide efektiivsuses 24 nädalani. Uuringu kava järgi võis uuringu arst oma äranägemise järgi pikaajalises jätku-uuringus olevate patsientide annuseid vahetada Simponi 50 mg ja 100 mg vahel.

Tabel 5

Uuringu GO-RAISE efektiivsuse võtmetulemused.

 

 

 

Simponi

 

 

Platseebo

50 mg*

na

 

Ravile reageerinud patsiendid, %

 

 

ASAS 20

 

 

14. nädal

 

22%

59%

24. nädal

 

23%

56%

ASAS 40

 

 

14. nädal

 

15%

45%

24. nädal

 

15%

44%

 

 

14. nädal

 

8%

50%

24. nädal

 

13%

49%

*p ≤ 0,001 kõigi võrdluste puhul

an viitab randomiseeritud patsientidele; iga kord hinnatud patsientide tegelik arv võib erinevatel ajahetkedel erinev olla

Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel oli patsientide osakaal ASAS 20 ja ASAS 40 ravivastusega 24. nädalast 256. nädalani sarnane.

14. ja 24. nädalal täheldati statistiliselt olulisi ravivastuseid ka BASDAI 50, 70 ning 90 (p ≤ 0,017) hindamisel. Haiguse aktiivsuse võtmenäitajate paranemist täheldati esmasel hindamisel (4. nädalal) pärast Simponi esimest manustamist ja need säilisid 24 nädala jooksul. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid BASDAI muutuse määrad lähteväärtusest 24. nädalast 256. nädalani sarnased. 14. nädalal täheldati püsivat efektiivsust ASAS 20 vastuste abil hinnatud HLA-B27 antigeeni taseme või CRV tasemete lähteväärtuste osas sõltumata sellest, kas patsiendid kasutasid samal ajal DMARD-e (metotreksaati, sulfasalasiini ja/või hüdroksüklorokviini) või mitte.

Simponi ravi tagajärjel paranes märkimisväärselt füüsiline funktsioon, hinnatuna BASFI muutustena 14. ja 24. ravinädalal, võrreldes lähteväärtusega. Tervisega seotud elukvaliteet, mõõdetuna SF-36 füüsilise komponendi skoori alusel oli samuti 14. ja 24. nädalaks märkimisväärselt paranenud. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemised 24. nädalast 256. nädalani sarnased.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Simponi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus (GO-AHEAD), milles osales 197 täiskasvanud patsienti, kellel oli raske aktiivne nr-axSpA (patsiendid, kes vastavad ASAS-klassifikatsiooni aksiaalse spondüloartriidi kriteeriumidele, kuid ei vasta anküloseeriva spondüliidi modifitseeritud New Yorgi kriteeriumidele). Sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli aktiivne haigus (kus BASDAI oli ≥ 4 ja seljavalu visuaalse analoogskaala (VAS) üldskoor ≥ 4, mõlemad skaalal 0 kuni 10 cm) vaatamata käimasolevale või eelnevale ravile NSAID-ga ning nad ei olnud eelnevalt saanud bioloogilist ravi, sh TNF-i vastast ravi. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati kas platseebot või Simponi 50 mg subkutaanselt iga 4 nädala järel. 16. nädalal algas uuringu avatud faas, kus kõikidele patsientidele manustati Simponi 50 mg iga 4 nädala järel kuni 48. nädalani ning milles efektiivsuse hindamine toimus 52. nädalani ja ohutusalaselt jälgiti 60. nädalani. Ligikaudu 93% patsientidest, kes said Simponit avatud jätku-uuringu algul (16. nädalal), jätkasid seda ravi kuni uuringu lõpuni (52. nädalal). Analüüsiti nii üldpopulatsiooni (AT, N = 197) kui ka objektiivsete põletikunäitajatega (OSI, N = 158,

defineeritud CRV taseme tõusu ja/või algandmetes sakroiliidi esinemisega MRT käigus) populatsiooni. Platseebokontrollitud efektiivsuse andmeid koguti ja analüüsiti 16 nädala jooksul. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide hulk, kes saavutas 16. nädalal anküloseeriva spondüliidi hindamise uuringu grupis (ASAS) vastuse 20. Peamised tulemused on toodud tabelis 6 ja kirjeldatud allpool.

Tabel 6

Uuringu GO-AHEAD põhilised efektiivsuse tulemused 16. nädalal

Nähtude ja sümptomite paranemine

 

 

 

Objektiivsete põletikunähtudega

 

Kogu ravitud populatsioon (AT)

populatsioon (OSI)

 

Platseebo

Simponi 50 mg

Platseebo

 

Simponi 50 mg

na

 

Ravile reageerinud patsiendid, %

 

 

 

 

ASAS 20

40%

71%**

38%

 

77%**

ASAS 40

23%

57%**

23%

 

60%**

23%

54%**

23%

 

63%**

ASAS osaline remissioon

18%

33%*

19%

 

35%*

ASDAS-C b < 1,3

13%

33%*

16%

 

35%*

BASDAI 50

30%

58%**

29%

 

59%**

Põletiku vähenemine sakroiliakaalses liigeses (SI) MRT põhjal

 

 

Platseebo

Simponi 50 mg

Platseebo

 

Simponi 50 mg

n C

 

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

SPARCCd MRT

 

 

 

 

 

Sakroiliakaalse liigese

 

 

 

 

 

skooris

-0,9

-5,3**

-1,2

 

-6,4**

an tähistab randomiseeritud ja ravitud patsiente

bAnküloseeriva spondüliidi haigusaktiivsuse skoor, C-reaktiivne valk (AT-Platseebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Platseebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

cn tähistab patsientide arvu, kellel on MRT andmed nii algtasemel kui ka 16. nädalal

dSPARCC (Kanada Spondüloartriidi Uurimise Konsortsium)

**p < 0,0001 Simponi vs. platseebo

*p < 0,05 Simponi vs. platseebo

Raskelt kulgeva aktiivse nr-axSpA nähtude ja sümptomite statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseebogrupiga ilmnes Simponi 50 mg saanud patsientidel 16. nädalaks (tabel 6). Paranemist täheldati esimesel hindamisel (4. nädal) pärast Simponi esmast manustamist. MRT-ga mõõdetud SPARCC skoor näitas Simponi 50 mg saanud patsientidel statistiliselt olulist SI liigespõletiku vähenemist 16. nädalal võrreldes platseebogrupiga (tabel 6). Valu näitajates, hinnatuna üldise seljavalu ja öise seljavalu visuaalsel analoogskaalal, ning haiguse aktiivsuses, mõõdetuna ASDAS-C järgi, täheldati samuti statistiliselt olulist paranemist 16. nädalal võrreldes algtasemega patsientidel, kes said Simponi 50 mg võrreldes platseebot saanutega (p < 0,0001).

Simponi 50 mg ravi saanud patsientidel täheldati võrreldes platseebot saanud patsientidega statistiliselt olulist paranemist selja liikuvuses, hinnatuna BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) järgi ja füüsilises võimekuses, hinnatuna BASFI järgi (p < 0,0001). Simponiga ravitud patsientide tervisega seotud elukvaliteet paranes oluliselt, hinnatuna ASQoL-i ja EQ-5D järgi, ning täheldati füüsiliste ja vaimsete parameetrite paranemist SF-36 järgi. Võrreldes platseebogrupiga paranes oluliselt ka nende produktiivsus, mida hinnati üldise töövõime tõusu järgi ja aktiivsus, mida hinnati WPAI küsimustiku alusel.

Kõik eespool kirjeldatud tulemusnäitajad ilmnesid statistiliselt olulistena ka OSI populatsioonis 16. nädalal..

Nähtude ja sümptomite, selja liikuvuse, füüsilise võimekuse, elukvaliteedi ja produktiivsuse paranemine, mida täheldati nii AT kui OSI populatsioonides Simponi 50 mg annusega ravitud patsientidel 16. nädalal, püsis uuringusse jäänutel ka 52. nädalal.

Haavandiline koliit

Simponi efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus täiskasvanud patsientidel.

Induktsioonravi uuringus (PURSUIT-Induction) hinnati mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alaskoor ≥ 2) patsiente, kes ei allunud adekvaatselt tavapärasele ravile või kellel esines tavapärase ravi suhtes talumatus või kes pidid võtma kortikosteroide. Uuringu annuse määramise osas randomiseeriti 761 patsienti saama kas subkutaanselt 400 mg Simponit 0. nädalal ja 200 mg 2. nädalal või subkutaanselt 200 mg Simponit 0. nädalal ja

100 mg 2. nädalal või subkutaanselt platseebot 0. ja 2. nädalal. Samal ajal olid lubatud püsivates annustes suu kaudu manustatud aminosalitsülaadid, kortikosteroidid ja/või immunomoduleerivad ained. Antud uuringus hinnati Simponi efektiivsust 6 nädala jooksul.

Säilitusravi uuringu (PURSUIT-Maintenance) tulemused põhinesid 456 patsiendi hindamisel, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast eelnevat induktsioonravi Simponiga. Patsiendid randomiseeriti saama subkutaanselt Simponit 50 mg, 100 mg või platseebot iga 4 nädala järel. Samal ajal olid lubatud püsivates annustes suu kaudu manustatud aminosalitsülaadid ja/või immunomoduleerivad ained. Kortikosteroidide annust vähendati säilitusravi uuringu alguses. Antud uuringus hinnati Simponi efektiivsust 54 nädala jooksul. Patsiendid, kes läbisid kogu säilitusravi uuringu 54. nädalani, jätkasid ravi jätku-uuringus, mille efektiivsust hinnati 216. nädalani. Jätku-uuringu efektiivsuse hindamisel lähtuti muutustest kortikosteroidide kasutamises, arsti üldhinnangust (PGA, Physician’s Global Assessment) haiguse aktiivsusele ning elukvaliteedi paranemisest põletikulise soolehaiguse küsimustiku (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) alusel.

Tabel 7

Uuringute PURSUIT-Induction ja PURSUIT-Maintenance peamised efektiivsusenäitajad

PURSUIT-Induction

 

 

 

Simponi

 

Platseebo

200/100 mg

 

N = 251

 

N = 253

Patsientide protsent

 

 

 

 

Kliinilise ravivastusega patsiendid 6. nädalala

30%

 

51%**

Kliinilise remissiooniga patsiendid 6. nädalalb

6%

 

18%**

Limaskesta paranemisega patsiendid 6. nädalalc

29%

 

42%*

PURSUIT-Maintenance

 

 

 

 

Platseebod

Simponi

Simponi

 

50 mg

100 mg

 

N = 154

N = 151

N = 151

Patsientide protsent

 

 

 

 

Ravivastuse säilitamine (kliinilise ravivastusega

31%

47%*

50%**

patsiendid 54 nädala jooksul)e

Püsiv remissioon (kliinilise remissiooniga patsiendid nii

16%

23%

g

28%*

30. nädalal kui ka 54. nädalal)f

 

N = patsientide arv

**p ≤ 0,001

*p ≤ 0,01

aDefineeritud kui Mayo skoori langus ≥ 30% ja ≥ 3 punkti võrra võrreldes lähtetasemega, millega kaasneb pärasoole veritsuse alaskoori langus ≥ 1 võrra, või pärasoole veritsuse alaskoor 0 või 1.

bDefineeritud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, millest ükski individuaalne alaskoor ei ole > 1.

cDefineeritud kui 0 või 1 Mayo skoori endoskoopia alaskooril.

dAinult Simponi induktsioon.

ePatsientidel hinnati haavandilise koliidi aktiivsust osalise Mayo skoori abil iga 4 nädala järel (endoskoopia kinnitas ravivastuse kadu). Seega patsient, kellel ravivastus säilis, näitas pidevat kliinilist ravivastust igal hindamisel 54 nädala jooksul.

fPatsient pidi olema remissioonis nii 30. kui ka 54. nädalal (ilma et ravivastus oleks kordagi kadunud 54 nädala jooksul), et saavutada püsiv remissioon.

gAlla 80 kg kehakaaluga patsientide seas saavutas püsiva kliinilise remissiooni suurem osa 50 mg säilitusravi saanud patsientidest võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Simponi ravi saanud patsientidest 50 mg grupis (42%, nominaalne p-väärtus < 0,05) ja 100 mg grupis (42%, p < 0,005) saavutas võrreldes platseebo grupi patsientidega (27%) suurem osa püsiva limaskesta paranemise (patsiendid limaskesta paranemisega nii 30. kui ka 54. nädalal).

PURSUIT-Maintenance uuringu alguses sai 54% patsientidest (247/456) kortikosteroide. Neist säilitas kliinilise vastuse 54. nädalaks ega võtnud 54. nädalal kortikosteroide 50 mg grupis (38%, 30/78) ja 100 mg grupis (30%, 25/82) suurem protsent patsiente kui platseebogrupis (21%, 18/87). Patsientide protsent, kes lõpetas kortikosteroidide võtmise 54. nädalaks oli suurem 50 mg grupis (41%, 32/78) ja 100 mg grupis (33%, 27/82) võrreldes platseebogrupiga (22%, 19/87). Kõigi jätku-uuringusse sisenenud patsientide seas püsis isikute osakaal, kes kortikosteroide enam kasutama ei hakanud, üldiselt samasugusena 216. nädalani.

Simponi parandas võrreldes ravi algusega 6. nädalaks oluliselt elukvaliteeti, mida mõõdeti haigusspetsiifilise küsimustiku IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire, põletikulise soolehaiguse küsimustik) abil. Simponi säilitusravi saanud patsientidel säilis IBDQ abil mõõdetud elukvaliteedi paranemine 54 nädala jooksul.

Ligikaudu 63% patsientidest, kes said Simponit jätku-uuringu alguses, jätkasid ravi kuni uuringu lõpuni (viimane golimumabi annus manustati 212. nädalal).

Immunogeensus

III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi uuringute lõikes tuvastati 52. nädalal ensüümvahendatud immuunanalüüsi (EIA) meetodil golimumabivastased antikehad 5%-l (105/2062) golimumabiga ravitud patsientidest ning testimisel peaaegu kõik antikehad in vitro neutraliseerusid. Sarnaseid esinemissagedusi täheldati ka reumatoloogiliste näidustuste puhul. Patsientidel, kes said samaaegselt metotreksaati oli golimumabivastaste antikehade esinemissagedus väiksem kui patsientidel, kes said golimumabi ilma metotreksaadita (vastavalt ligikaudu 3% (41/1235) võrreldes 8%-ga (64/827)).

Nr-axSpA puhul tuvastati 52. nädalal EIA meetodil golimumabivastased antikehad 7%-l (14/193) golimumabiga ravitud patsientidest.

II ja III faasi haavandilise koliidi uuringutes tuvastati 54. nädalal EIA meetodil golimumabivastased antikehad 3%-l (26/946) golimumabiga ravitud patsientidest. Kuuekümne kaheksal protsendil (21/31) antikehadega patsientidest neutraliseerusid antikehad in vitro. Patsientidel, kes said samaaegselt immunomodulaatoreid (asatiopriini, 6-merkaptopuriini ja metotreksaati) oli golimumabivastaste antikehade esinemissagedus väiksem kui patsientidel, kes said golimumabi ilma immunomodulaatoriteta (vastavalt 1% (4/308) võrreldes 3%-ga (22/638)). Kõigist patsientidest, kes jätkasid jätku-uuringus ja kellelt saadi hinnatavad analüüsimaterjalid 228. nädalani, tuvastati golimumabi-vastaseid antikehasid 4%-l (23/604) golimumabiga ravitud patsientidest. Kaheksakümne kahel protsendil (18/22) antikeha-positiivsetest patsientidest esinesid neutraliseerivad antikehad in vitro.

pJIA uuringus kasutati golimumabivastaste antikehade tuvastamiseks ravimtolerantset EIA meetodit. Tulenevalt kõrgest tundlikkusest ja paranenud ravimtolerantsusest võis eeldada, et ravimtolerantse EIA meetodi puhul tuvastatakse golimumabivastaseid antikehasid suurema esinemissagedusega võrreldes EIA meetodiga. III faasi pJIA uuringu 48. nädalal tuvastati ravimtolerantse EIA meetodil golimumabivastased antikehad 40%-l (69/172) golimumabiga ravitud lastest, kellest enamusel oli tiiter väiksem kui 1:1000. Mõju seerumi golimumabi kontsentratsioonidele avaldus tiitri > 1:100 juures, samas kui mõju ravimi efektiivsusele ei täheldatud kuni tiitrini > 1:1000. Laste arv, kelle tiitrid olid

> 1:1000, oli samas väike (N = 8). Golimumabi antikehade uuringul positiivse tulemuse saanud lastest 39%-l (25/65) esinesid neutraliseerivad antikehad. Ravimtolerantse EIA meetodil leitud suurem antikehade esinemissagedus ei omanud ilmset mõju ravimi sisaldusele, efektiivsusele ja ohutusele ning seetõttu ei anna mingeid uusi ohusignaale.

Antikehade olemasolu golimumabile võib suurendada süstekoha reaktsioonide riski (vt lõik 4.4). Golimumabivastaste antikehadega patsientide väike arv ei võimalda teha lõplikke järeldusi golimumabivastaste antikehade ja kliinilise efektiivsuse või ohutuse meetmete vahelise suhte osas.

Kuna immunogeensuse analüüsid on ravimi- ja uuringuspetsiifilised, ei ole kohane võrrelda antikehade tekke taset erinevate ravimite puhul.

Lapsed

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Simponi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga ärajätu-uuringus (GO-KIDS) 173 lapsel vanuses 2 kuni 17 eluaastat, kellel oli aktiivne pJIA vähemalt 5 aktiivsest haigusest haaratud liigesega ning ebaadekvaatne ravivastus metotreksaadile. Uuringusse kaasati JIA polüartikulaarse kuluga lapsed (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne polüartriit, edasiarenenud oligoartriit, juveniilne psoriaatiline artriit või antud hetkel ilma süsteemsete sümptomiteta süsteemne JIA). Ravieelselt aktiivsest haigusest haaratud liigeste arvu mediaan oli 12 ning CRV mediaanväärtus oli 0,17 mg/dl.

Uuringu 1. osa moodustas 16-nädalane avatud faas, milles 173 kaasatud last said iga 4 nädala järel subkutaanse süstena Simponi annuse 30 mg/m2 (maksimaalselt 50 mg) ning metotreksaati. 154 last, kellel 16. nädalaks saavutati ACR Ped 30 ravivastus, jätkasid uuringu 2. osaga, mis oli randomiseeritud ärajätufaas, ning said iga 4 nädala järel subkutaanse süstena Simponi annuse

30 mg/m2 (maksimaalselt 50 mg) ja metotreksaati või platseebot ja metotreksaati. Haiguse ägenemise järel manustati Simponi annus 30 mg/m2 (maksimaalselt 50 mg) ja metotreksaati. 48. nädalal viidi lapsed üle pikaajalisse jätku-uuringusse.

Selles uuringus esinesid lastel ACR Ped 30, 50, 70 ja 90 ravivastused juba 4. nädalal.

16. nädalal oli 87% lastest saavutanud ACR Ped 30 ravivastuse ning 79%, 66% ja 36% lastest oli saavutanud vastavalt ACR Ped 50, ACR Ped 70 või ACR Ped 90 ravivastuse. 16. nädalal oli haigus inaktiivne 34%-l lastest, mis defineeriti järgnevalt: üheski liigeses ei ole aktiivset põletikku; puudub palavik, lööve, serosiit, splenomegaalia, hepatomegaalia või generaliseerunud lümfadenopaatia, mille põhjuseks on JIA; puudub aktiivne uveiit; ESR (< 20 mm/h) või CRV (< 1,0 mg/dl) normaalne tase; arsti üldhinnang haiguse aktiivsusele (≤ 5 mm visuaalanaloogskaalal); hommikuse jäikuse kestus

< 15 minutit.

16. nädalal esines kõigi ACR Ped komponentide osas kliiniliselt oluline paranemine ravieelsega võrreldes (vt tabel 8).

Tabel 8

ACR Ped komponentide paranemine 16. nädalal ravieelsegaa võrreldes

 

Protsentuaalse

 

paranemise mediaan

 

Simponi 30 mg/m2

 

nb = 173

Arsti üldhinnang haiguse aktiivsusele

88%

(VASc 0…10 cm)

 

Uuritava/lapsevanema hinnang üldisele

67%

heaolule (VAS 0…10 cm)

 

Aktiivsest haigusest haaratud liigeste arv

92%

Piiratud liikumisulatusega liigeste arv

80%

Füüsiline funktsioon CHAQd alusel

50%

ESR (mm/h)e

33%

aravieelne = 0. nädalal

b„n“ on kaasatud patsientide arv

cVAS: visuaalanaloogskaala

dCHAQ: Child Health Assessment Questionaire, küsimustik lapse tervise hindamiseks

eESR (mm/h): erütrotsüütide settekiirus (millimeetrit tunnis)

Esmase tulemusnäitajani, milleks oli 16. nädalaks ACR Ped 30 ravivastuse saavutanud laste osakaal, kellel ei esinenud haiguse ägenemisi ajavahemikus 16. kuni 48. nädalani, ei jõutud. Enamikul lastest ei esinenud haiguse ägenemisi ajavahemikus 16. kuni 48. nädalani (59%-l Simponi + metotreksaadi ja 53%-l platseebo + metotreksaadi rühmas; p = 0,41).

Analüüsides esmast tulemusnäitajat eelnevalt defineeritud alarühmas ravieelse CRV taseme järgi (≥ 1 mg/dl vs < 1 mg/dl), leiti, et ravieelse CRV tasemega ≥ 1 mg/dl patsientidel oli ägenemiste esinemissagedus suurem platseebo + metotreksaadi rühmas, võrreldes Simponi + metotreksaadiga ravitud isikutega (vastavalt 87% ja 40%, p = 0,0068).

48. nädalal oli ACR Ped 30 ravivastuse saavutanud 53% Simponi + metotreksaadi rühma lastest ning 55% platseebo + metotreksaadi rühma lastest. Haigus oli muutunud inaktiivseks 40%-l

Simponi + metotreksaadi rühma lastest ning 28%-l platseebo + metotreksaadi rühma lastest.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Simponiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kohta haavandilise koliidi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse annuse subkutaanset manustamist tervetele isikutele või reumatoidartriidiga patsientidele oli mediaanne golimumabi maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Tmax) saavutamise aeg 2…6 ööpäeva. Pärast ühekordse 50 mg golimumabi annuse subkutaanset manustamist tervetele isikutele saavutati keskmine (± standardhälve) maksimaalne seerumikontsentratsioon (Cmax)

3,1 ± 1,4 g/ml.

Pärast ühekordse 100 mg subkutaanse annuse manustamist oli golimumabi imendumine sarnane nii manustamisel õlavarde, kõhupiirkonda kui ka reide ja keskmine absoluutne biosaadavus oli 51%. Kuna golimumabi farmakokineetika oli pärast subkutaanset manustamist ligikaudu proportsionaalne annusega, arvatakse, et golimumabi 50 mg ja 200 mg annuse absoluutne biosaadavus on sarnane.

Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset manustamist oli keskmine jaotusruumala 115 ± 19 ml kg kohta.

Eritumine

Golimumabi süsteemne kliirens oli hinnanguliselt 6,9 ± 2,0 ml ööpäevas kg kohta. Terminaalne poolväärtusaeg oli tervetel isikutel hinnanguliselt ligikaudu 12 ± 3 päeva ja samasuguseid väärtusi

täheldati ka reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi või haavandilise koliidiga patsientidel.

Kui 50 mg golimumabi manustati subkutaanselt reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi või anküloseeriva spondüliidiga patsientidele iga 4 nädala järel, saavutati ravimi tasakaalukontsentratsioon vereseerumis 12. nädalaks. Pärast 50 mg golimumabi subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel (samaaegselt metotreksaatraviga) reumatoidartriidiga patsientidele (kelle reumatoidartriit oli aktiivne vaatamata ravile metotreksaadiga) oli keskmine (± standardhälve) minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis ligikaudu 0,6 ± 0,4 g/ml, ligikaudu 0,5 ± 0,4 g/ml aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel ning ligikaudu 0,8 ± 0,4 g/ml anküloseeriva spondüliidiga patsientidel. Golimumabi keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis nr-axSpA patsientidel oli sarnane anküloseeriva spondüliidiga patsientidega, kes kasutasid 50 mg golimumabi iga 4 nädala järel.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi või anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes ei saanud samaaegselt metotreksaati, olid golimumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid vereplasmas ligikaudu 30% võrra väiksemad kui patsientidel, kes said golimumabi koos metotreksaadiga. Piiratud arvul reumatoidartriidiga patsientidel, keda raviti subkutaanse golimumabiga 6 kuu jooksul, vähendas metotreksaadi samaaegne kasutamine golimumabi näivat kliirensit umbes 36% võrra. Samas näitas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et NSAID-de, suukaudselt manustatavate kortikosteroidide või sulfasalasiini samaaegne kasutamine ei mõjutanud golimumabi näivat kliirensit.

Pärast 200 mg ja 100 mg golimumabi induktsioonannuseid vastavalt 0. ja 2. nädalal ning seejärel 50 mg või 100 mg golimumabi säilitusannuste subkutaanset manustamist iga nelja nädala järel haavandilise koliidiga patsientidele, saavutati golimumabi tasakaalukontsentratsioon seerumis

ligikaudu 14 nädalat peale ravi algust. Säilitusravi ajal iga nelja nädala järel subkutaanselt manustatud 50 mg või 100 mg golimumabi tulemusel oli püsiseisundi keskmine miinimumkontsentratsioon seerumis vastavalt 0,9 ± 0,5 g/ml ja 1,8 ± 1,1 g/ml.

Haavandilise koliidiga patsientidele, keda raviti iga nelja nädala järel subkutaanselt manustatud 50 mg või 100 mg golimumabi annustega, ei avaldanud samaaegne immunomodulaatorite manustamine olulist mõju golimumabi püsiseisundi miinimumkontsentratsioonile.

Patsientidel, kellel olid tekkinud golimumabivastased antikehad, oli golimumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon üldiselt väike (vt lõik 5.1).

Lineaarsus

Pärast ühekordse intravenoosse annuse (annusevahemikus 0,1…10,0 mg/kg) manustamist reumatoidartriidiga patsientidele oli golimumabi farmakokineetika ligikaudu proportsionaalne annusega. Ka pärast ühekordse subkutaanse annuse (annusevahemikus 50 mg…400 mg) manustamist tervetele isikutele oli golimumabi farmakokineetika ligikaudu proportsionaalne annusega.

Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Esines kalduvus golimumabi suuremale näivale kliirensile suurema kehakaalu puhul (vt lõik 4.2).

Lapsed

Golimumabi farmakokineetikat uuriti 173 pJIA diagnoosiga lapsel vanuses 2 kuni 17 eluaastat. pJIA uuringus, kus manustati iga 4 nädala järel subkutaanselt golimumabi annuses 30 mg/m2 (maksimaalselt 50 mg), olid golimumabi minimaalsete tasakaaluseisundi kontsentratsioonide mediaanid erinevates vanuserühmades läbivalt sarnased ning sarnased või veidi kõrgemad võrreldes täiskasvanud RA patsientidega, kes said 50 mg golimumabi iga 4 nädala järel.

Populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika modelleerimine ja simulatsioon pJIA diagnoosiga lastel kinnitas seost golimumabi seerumitaseme ja kliinilise efektiivsuse vahel ning näitab, et golimumabi annustamisskeem 50 mg iga 4 nädala järel pJIA diagnoosiga vähemalt 40 kg kehakaaluga lastele tagab samaväärse biosaadavuse täiskasvanutel efektiivseteks hinnatud kontsentratsioonidega.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mutageensuse uuringuid, fertiilsuse uuringuid loomadel ega pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid ei ole golimumabiga läbi viidud.

Hiirtel teostatud fertiilsuse ja üldise reproduktiivse funktsiooni uuringutes, kus kasutati analoogseid hiire TNF-α funktsionaalset aktiivsust selektiivselt inhibeerivaid antikehi, vähenes tiinete hiirte arv. Ei ole teada, kas see leid oli põhjustatud toimest isastele ja/või emastele isenditele. Hiirtel teostatud arengutoksilisuse uuringus, kus kasutati samu analoogseid antikehi, ja uuringus, kus Cynomolgus’e ahvidele manustati golimumabi, ei täheldatud toksilisust emasloomale, embrüotoksilisust ega teratogeensust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sorbitool (E420)

L-histidiin

L-histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

22 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel või süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Simponi 50 mg süstelahus pen-süstlis

0,5 ml lahust (I tüüpi klaasist) süstlis, millele on kinnitatud nõel (roostevabast terasest) ja nõelakate (kummist, mis sisaldab lateksit), mis paikneb pen-süstlis. Simponi on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1 pen-süstlit ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 3 pen-süstlit (3 üksikpakendit).

Simponi 50 mg süstelahus süstlis

0,5 ml lahust (I tüüpi klaasist) süstlis, millele on kinnitatud nõel (roostevabast terasest) ja nõelakate (kummist, mis sisaldab lateksit). Simponi on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1 süstlit ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 3 süstlit (3 üksikpakendit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Simponit tarnitakse ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstlis, mida nimetatakse SmartJectiks või ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis. Igas Simponi pakendis on juhised, kus kirjeldatakse põhjalikult pen-süstli või süstli kasutamist. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb pen-süstlil või süstlil lasta soojeneda toatemperatuurini, oodates ligikaudu 30 minutit enne Simponi süstimist. Pen-süstlit ega süstlit ei tohi loksutada.

Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvusetu kuni helekollane ja võib sisaldada veidi väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valku sisaldavate lahuste puhul ebaharilik. Simponit ei tohi kasutada, kui lahus on kaotanud värvi, on hägune või sisaldab nähtavaid võõrosakesi.

Üldised juhised Simponi pen-süstli või süstli ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/546/001 1 pen-süstel

EU/1/09/546/002 3 pen-süstlit

EU/1/09/546/003 1 süstel

EU/1/09/546/004 3 süstlit

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01/10/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19/06/2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simponi 100 mg süstelahus pen-süstlis.

Simponi 100 mg süstelahus süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Simponi 100 mg süstelahus pen-süstlis

Üks 1 ml pen-süstel sisaldab 100 mg golimumabi*.

Simponi 100 mg süstelahus süstlis

Üks 1 ml süstel sisaldab 100 mg golimumabi*.

* Inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mida toodetakse hiire hübridoomi rakuliinil rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga pen-süstel sisaldab 41 mg sorbitooli ühe 100 mg annuse kohta.

Iga süstel sisaldab 41 mg sorbitooli ühe 100 mg annuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis (süstevedelik), SmartJect

Süstelahus süstlis (süstevedelik)

Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvusetu kuni helekollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit (RA)

Simponi kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud:

mõõduka kuni raskekujulise aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, mis ei ole adekvaatselt allunud haiguse kulgu modifitseerivatele antireumaatilistele ravimitele (disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD), sh metotreksaadile;

raskekujulise aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, mida ei ole varem ravitud metotreksaadiga.

Teave polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi näidustuse kohta: palun vt Simponi 50 mg ravimi omaduste kokkuvõte.

Samuti on näidatud, et Simponi kombinatsioonis metotreksaadiga pidurdab röntgenoloogiliselt hinnatud liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ning parandab patsientide füüsilist funktsiooni.

Psoriaatiline artriit (PsA)

Simponi üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutel, mis ei ole adekvaatselt allunud varem kasutatud DMARD-idele. On näidatud, et Simponi pidurdab röntgenoloogiliselt hinnatud perifeersete

liigesekahjustuste progresseerumise kiirust patsientidel, kellel on mõni haiguse polüartikulaarne sümmeetriline alatüüp (vt lõik 5.1) ja parandab füüsilist funktsiooni.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit (AS)

Simponi on näidustatud raskekujulise aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanutel, kui haigus ei ole adekvaatselt allunud tavapärasele ravile.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit (nr-axSpA)

Simponi on näidustatud raske, aktiivse radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi raviks täiskasvanutel, kellel esinevad objektiivsed põletikunäitajad, mis on tõendatud C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõusu ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) alusel ning kelle haigus ei ole allunud mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele (NSAID) või kellel esineb nende suhtes talumatus.

Haavandiline koliit

Simponi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole adekvaatselt allunud tavapärasele ravile, sh kortikosteroididele ja 6-merkaptopuriinile (6-MP) ega asatiopriinile (AZA), või kellel sellise ravi suhtes esineb talumatus või meditsiiniline vastunäidustus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Simponiga peavad alustama ning ravi kulgu jälgima reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi või haavandilise koliidi diagnoosimise ja ravi kogemustega spetsialistid. Simponiga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Annustamine

Reumatoidartriit

Simponi 50 mg manustatakse üks kord kuus, iga kuu ühel ja samal kuupäeval. Simponit tuleb manustada samaaegselt metotreksaadiga.

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit või radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Simponi 50 mg manustatakse üks kord kuus, iga kuu ühel ja samal kuupäeval.

Olemasolevate andmete kohaselt saavutatakse kõigil eelpool loetletud näidustustel kliiniline vastus tavaliselt 12…14 ravinädala jooksul (pärast 3…4 annust). Ravi jätkamist peab hoolikalt kaaluma patsientide puhul, kes selle aja jooksul ravile ei reageeri.

Patsiendid kehakaaluga üle 100 kg

Kui üle 100 kg kehakaaluga patsientidel, kellel on RA, PsA, AS või nr-axSpA, ei avaldu piisav kliiniline vastus kõigil eelpool loetletud näidustustel pärast 3 või 4 annuse manustamist, võib kaaluda golimumabi annuse suurendamist 100 mg-ni üks kord kuus, võttes arvesse teatud tõsiste kõrvaltoimete suuremat tekkeriski 100 mg annuse kasutamisel võrreldes 50 mg annusega (vt lõik 4.8). Ravi jätkamist peab hoolikalt kaaluma patsientide puhul, kes ei reageeri ravile ka pärast 3…4 täiendavat 100 mg annust.

Haavandiline koliit

Patsiendid kehakaaluga alla 80 kg

Simponit manustatakse algannuses 200 mg, millele järgneb 100 mg 2. nädalal ning seejärel 50 mg iga 4 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsiendid kehakaaluga 80 kg ja rohkem

Simponit manustatakse algannuses 200 mg, millele järgneb 100 mg 2. nädalal ning seejärel 100 mg iga 4 nädala järel (vt lõik 5.1).

Säilitusravi ajal võib kortikosteroidide annust vähendada vastavalt ravijuhenditele.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12…14 ravinädala jooksul (peale 4 annust). Kui selle aja jooksul ei ole terapeutilist efekti ilmnenud, tuleb edasine raviskeem üle vaadata.

Annuse vahelejäämine

Kui patsient unustab süstida Simponit ettenähtud kuupäeval, tuleb ununenud annus süstida niipea, kui see patsiendile meenub. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei tohi süstida kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral manustamata.

Järgmine annus tuleb manustada järgnevate juhiste kohaselt:

kui annusega on hilinetud vähem kui 2 nädalat, peab patsient süstima ununenud annuse ja püsima oma esialgses ajagraafikus;

kui annusega on hilinetud rohkem kui 2 nädalat, peab patsient süstima ununenud annuse ja selle süstimise kuupäeva alusel tuleb paika panna uus ajagraafik.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neeru- ja maksakahjustus

Nendel patsiendirühmadel ei ole Simponi kasutamist uuritud. Annustamissoovitusi anda ei saa.

Lapsed

Simponi 100 mg ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel.

Manustamisviis

Simponi on subkutaanseks manustamiseks. Pärast õige subkutaanse süstimistehnika omandamist võivad patsiendid Simponit ise süstida, kui arst leiab, et see on sobiv. Vajaduse korral tagatakse meditsiiniline jälgimine. Patsientidele tuleb öelda, et nad süstiksid Simponi täieliku annuse üldise manustamisjuhendi kohaselt, mis on toodud pakendi infolehes. Kui on vaja teha mitu süstet, siis tuleb need teha keha erinevatesse kohtadesse.

Juhendit ravimi manustamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või muud rasked infektsioonid, nagu sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA klass III/IV) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Patsiente tuleb enne ja pärast ravi Simponiga ning selle ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sh tuberkuloosi suhtes. Kuna golimumabi eliminatsioon võib kesta kuni 5 kuud, peab patsiente jälgima kogu selle aja jooksul. Ravi Simponiga ei tohi jätkata patsiendid, kellel tekib tõsine infektsioon või sepsis (vt lõik 4.3).

Simponit ei tohi manustada kliiniliselt olulise aktiivse infektsiooniga patsientidele. Simponi määramisel patsientidele, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid tuleb rakendada ettevaatust. Patsientidele tuleb öelda, et nad peavad võimaluse korral vältima kokkupuudet infektsioonide võimalike riskiteguritega.

TNF-i blokaatoreid võtvad patsiendid on tõsistele infektsioonidele vastuvõtlikumad. Simponit saavatel patsientidel on teatatud bakteriaalsete (sh sepsise ja pneumoonia),

mükobakteriaalsete (sh tuberkuloosi), invasiivsete seeninfektsioonide ja oportunistlike infektsioonide tekkest, millest mõned on lõppenud ka surmaga. Mõned nendest tõsistest infektsioonidest on esinenud patsientidel, kes said samaaegselt immunosupressioonravi, mis võis lisaks nende põhihaigusele soodustada infektsioonide teket. Patsiente, kellel tekib ravi ajal Simponiga uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida ja neil tuleb teha täielik diagnostiline hindamine. Simponi manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib uus tõsine infektsioon või sepsis. Sobivat mikroobi- või seentevastast ravi tuleb alustada ja jätkata niikaua, kuni infektsioon on kontrolli alla saadud.

Invasiivsete seeninfektsioonide (nt histoplasmoos, koktsidioidmükoos või blastomükoos) suure levimusega piirkondades elanud või reisinud patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda Simponi ravist saadava kasu ja riskide suhet. Simponiga ravitud riskirühma patsientidel tuleb kahtlustada invasiivset seeninfektsiooni, kui neil tekib tõsine süsteemne haigus. Kui võimalik, peab diagnoosimine ja empiirilise seenevastase ravi manustamine neil patsientidel toimuma koostöös arstiga, kellel on kogemus invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide ravimisel.

Tuberkuloos

Simponit saanud patsientidel on teatatud tuberkuloosi juhtudest. Tuleb märkida, et enamikul nendest juhtudest oli tegemist kopsuvälise tuberkuloosiga, mis oli lokaalne või dissemineerunud.

Enne ravi alustamist Simponiga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka inaktiivse (“latentse”) tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab sisaldama põhjalikku patsiendi meditsiinilise anamneesi koostamist koos küsimustega põetud tuberkuloosi või võimaliku eelneva kokkupuute kohta tuberkuloosiga ning varasema ja/või praeguse immunosupressiivse ravi kohta. Kõigile patsientidele tuleb teha vajalikud sõeluuringud, s.o naha või vere tuberkuliinitest ja röntgenülesvõte rindkerest (kehtida võivad kohalikud soovitused). Need uuringud on soovitatav kirja panna patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi väljakirjutajad peavad meeles pidama naha tuberkuliinitesti valenegatiivsete tulemuste riski, eriti raskesti haigete või immuunpuudulikkusega patsientide puhul.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi ravi Simponiga alustada (vt lõik 4.3).

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb nõu pidada tuberkuloosi ravis kogenud arstiga. Kõikide allpool kirjeldatud olukordade puhul tuleb Simponi ravist saadava kasu ja riski suhet väga hoolikalt kaaluda.

Inaktiivse („latentse”) tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Simponiga alustada latentse tuberkuloosi vastast ravi vastavalt kohalikele soovitustele.

Patsientide puhul, kellel on mitmed või olulised tuberkuloosi riskitegurid ja kelle latentse tuberkuloosi testi vastus on negatiivne, tuleb kaaluda tuberkuloosivastase ravi määramist enne ravi alustamist Simponiga. Tuberkuloosivastase ravi kasutamist enne ravi alustamist Simponiga tuleb kaaluda ka patsientide puhul, kellel on minevikus anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle puhul kohase ravikuuri läbimist ei saa kinnitada.

Simponiga ravitud patsientidel on ilmnenud aktiivne tuberkuloos latentse tuberkuloosi ravi ajal ja pärast ravi. Simponit saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes, sh patsiente, kelle latentse tuberkuloosi testi vastus oli negatiivne; patsiente, kes saavad latentse tuberkuloosi ravi või patsiente, kellel on eelnevalt ravitud tuberkuloosi infektsiooni.

Kõigile patsientidele tuleb öelda, et nad pöörduksid arsti poole, kui ravi ajal Simponiga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kehakaalu langus, subfebriilne palavik).

Hepatiit B viiruse (HBV) reaktivatsioon

Hepatiit B reaktivatsiooni on esinenud patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad (st pinnaantigeen-positiivne) ja saavad TNF-i antagoniste, sh Simponit. Mõned juhud on lõppenud surmaga.

Enne ravi alustamist Simponiga tuleb patsiente kontrollida HBV infektsiooni suhtes. HBV positiivsete patsientide osas on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga.

Simponi ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed HBV reaktivatsiooni vältimiseks samaaegselt viirusevastast ravi ja ravi TNF-i antagonistiga saavate HBV kandjatest patsientide ravimise kohta. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb ravi Simponiga katkestada ja alustada tõhusat viirusevastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-i blokeeriva ravi võimalik roll pahaloomuliste kasvajate tekkes ei ole teada. Praeguste teadmiste kohaselt ei saa TNF-i antagonistidega ravitud patsientidel lümfoomide, leukeemia ja teiste pahaloomuliste kasvajate võimalikku riski välistada. Ettevaatust tuleb rakendada, kui TNF-i blokeeriva ravi kasutamist kaalutakse patsientide puhul, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või kui kaalutakse ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja.

Pahaloomulised kasvajad lastel

TNF-i blokeerivate ravimitega (ravi alustamine ≤ 18-aastastel) ravitud laste, noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) hulgas on turuletoomise järgselt teatatud pahaloomulistest kasvajatest, milledest mõned on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooled neist olid lümfoomid. Teistel juhtudel oli tegu erinevate pahaloomuliste kasvajatega ja sealhulgas harva esinevad immunosupressiooniga seotud pahaloomulised kasvajad. Ei saa välistada pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-i blokaatoritega ravitud lastel ja noorukitel.

Lümfoom ja leukeemia

Kõigi TNF-i blokeerivate ravimite (sh Simponi) kontrollitud osadega kliinilistes uuringutes täheldati patsientide hulgas, kes said TNF-i inhibeerivat ravi rohkem lümfoomi juhte, võrreldes kontrollgrupi patsientidega. Simponi IIb ja III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi kliinilistes uuringutes oli lümfoomi esinemissagedus Simponiga ravitud patsientidel suurem kui eeldatav esinemissagedus üldpopulatsioonis. Simponiga ravitud patsientidel on teatatud leukeemia juhtudest. Pikaajalise, väga aktiivse põletikulise haigusega reumatoidartriidi patsientidel on haigusest tingituna suurenenud oht lümfoomi ja leukeemia tekkeks, mis raskendab võimaliku riski hindamist.

Turuletulekujärgselt on teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi (HSTCL – hepatosplenic T-cell lymphoma) harvadest juhtudest patsientidel, kes on saanud ravi teiste TNF-blokaatoritega (vt lõik 4.8). See harvaesinev T-rakulise lümfoomi vorm on väga agressiivse kuluga ning üldjuhul fataalne. Enamus juhud on esinenud noorukitel ja noortel meessoost täiskasvanutel, kes peaaegu kõik samaaegselt said ka ravi asatiopriini (AZA) või 6-merkaptopuriiniga (6-MP) põletikulise soolehaiguse tõttu. Potentsiaalset riski AZA või 6-MP ja Simponi kombinatsiooniga tuleb hoolikalt kaaluda. TNF-blokaatoritega ravi saavatel patsientidel ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi tekkeriski.

Muud pahaloomulised kasvajad, v.a lümfoom

Simponi IIb ja III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja haavandilise koliidi kontrollitud osadega kliinilistes uuringutes oli mittelümfoomsete pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) esinemissagedus sarnane Simponi grupis ja kontrollgrupis.

Käärsoole düsplaasia/kartsinoom

Ei ole teada, kas ravi golimumabiga mõjutab düsplaasia või käärsoolevähi tekkeriski. Kõiki haavandilise koliidiga patsiente, kellel esineb suurenenud risk düsplaasia või käärsoolevähi tekkeks (nt patsiendid, kellel esineb pikaajaline haavandiline koliit või primaarne skleroseeruv kolangiit), või

kellel on varem esinenud düsplaasia või käärsoolevähk, tuleb enne ravi alustamist ning kogu haiguse vältel regulaarsete intervallidega hinnata düsplaasia arengu suhtes. Selle hindamise hulka kuuluvad kolonoskoopia ning biopsiad kooskõlas kohalike soovitustega. Esmaselt diagnoositud düsplaasiaga patsientidel, kes saavad ravi Simponiga tuleb iga patsiendi puhul individuaalselt riski-kasu suhet hoolikalt hinnata ning kaaluda kas ravi jätkata või mitte.

Uurimuslikus kliinilises uuringus, kus püsiva raskekujulise astmaga patsientide ravis hinnati Simponi kasutamist, teatati Simponiga ravitud patsientidel suuremast hulgast pahaloomulistest kasvajatest võrreldes kontrollgrupi patsientidega (vt lõik 4.8). Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Uurimuslikus kliinilises uuringus, kus hinnati teise TNF-i inhibeeriva ravimi infliksimabi kasutamist, teatati mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel suuremast hulgast pahaloomulistest kasvajatest (peamiselt kopsu- või pea- ja kaelapiirkonnas) infliksimabi saanud patsientidel võrreldes kontrollgrupiga. Kõik patsiendid olid minevikus palju suitsetanud. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust mis tahes TNF-i antagonisti kasutamisel KOK-iga patsientidel ja samuti patsientidel, kellel on pahaloomuliste kasvajate tekke risk suurenenud rohke suitsetamise tõttu.

Nahavähid

TNFi inhibiitoritega, sh Simponiga ravitud patsientidel on teatatud melanoomist ja Merkeli raku kartsinoomist (vt lõik 4.8). Perioodiline naha ülevaatus on soovitatav, eriti nahakasvaja riskiteguritega patsientidel.

Südame paispuudulikkus

TNF-blokaatorite, sealhulgas Simponi kasutamisel on teatatud südame paispuudulikkuse halvenemisest ning südame paispuudulikkuse tekkest. Mõned juhtumid lõppesid surmaga. Teise TNF-i antagonistiga teostatud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse suurenemist. Südame paispuudulikkusega patsientidel ei ole Simponi kasutamist uuritud. Kerge südamepuudulikkusega (NYHA klass I/II) patsientidel tuleb Simponit kasutada ettevaatusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravi Simponiga tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad südamepuudulikkuse uued või raskemad sümptomid (vt lõik 4.3).

Neuroloogilised reaktsioonid

TNF-i blokeerivate ravimite (sealhulgas Simponi) kasutamist on seostatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate häirete, sh hulgiskleroosi ja perifeersete demüeliniseerivate haiguste kliiniliste sümptomite ja/või röntgenileiu uue avaldumise või süvenemisega. Enne ravi alustamist Simponiga tuleb olemasoleva või hiljuti avaldunud demüeliniseeriva häirega patsientidel hoolikalt kaaluda TNF-i inhibeerivast ravist saadavat kasu ja riske. Nimetatud häirete tekkimisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist Simponiga (vt lõik 4.8).

Kirurgia

Simponi ravi ohutust puudutav kogemus patsientidel, kellel on teostatud kirurgilisi protseduure, sh liigeseplastikat on piiratud. Kirurgilise protseduuri planeerimisel tuleb arvesse võtta ravimi pikka poolväärtusaega. Patsienti, kes vajab operatsiooni ravi ajal Simponiga, tuleb hoolikalt infektsioonide suhtes jälgida ja kasutada kohaseid meetmeid.

Immunosupressioon

TNF-i blokaatorite, sh Simponi kasutamisega seoses esineb infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaste organismisiseste kaitsemehhanismide nõrgenemise võimalus, sest TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulist immuunvastust.

Autoimmuunprotsessid

TNF-i inhibeerivast ravist tingitud suhteline TNF puudulikkus võib põhjustada autoimmuunprotsesside teket. Kui patsiendil tekivad pärast Simponi ravi sümptomid, mis viitavad luupusetaolisele sündroomile ja patsiendil on tekkinud antikehad kaheahelalise DNA suhtes, tuleb ravi Simponiga katkestada (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-i blokaatoreid saavatel patsientidel on turuletoomise järgselt teatatud pantsütopeeniast, leukopeeniast, neutropeeniast, aplastilisest aneemiast ja trombotsütopeeniast. Harva on Simponi kliiniliste uuringute käigus teatatud tsütopeeniast, sh pantsütopeeniast. Kõigile patsientidele peab soovitama, et nad otsiksid vältimatut meditsiinilist abi, kui neil kujunevad vere düskraasiale viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, verejooksud, kahvatus). Patsientidel, kellel on tuvastatud olulised hematoloogilised kõrvalekalded, tuleb kaaluda Simponi ravi katkestamist.

TNF-i antagonistide ja anakinra samaaegne manustamine

Anakinra ja teise TNF-i blokaatori etanertsepti samaaegsel kasutamisel täheldati kliinilistes uuringutes tõsiseid infektsioone ja neutropeeniat; täiendavat kliinilist kasu ei ilmnenud. Sellise kombinatsioonravi korral täheldatud kõrvaltoimete iseloomu tõttu võib sarnane toksilisus tekkida ka anakinra ja teiste TNF-i blokaatorite kombinatsiooni kasutamisel. Simponi ja anakinra kombinatsiooni ei ole soovitatav kasutada.

TNF-i antagonistide ja abatatsepti samaaegne manustamine

Kliinilistes uuringutes on TNF-i antagonistide ja abatatsepti samaaegset manustamist seostatud infektsioonide (sh tõsiste infektsioonide) tekke riski suurenemisega ilma suurenenud kliinilise kasuta, võrreldes ainult TNF-i antagonistide manustamisega. Simponi ja abatatsepti kombinatsiooni ei ole soovitatav kasutada.

Samaaegne manustamine koos teiste bioloogiliste preparaatidega

Simponi samaaegse kasutamise kohta koos teiste bioloogiliste preparaatidega, mida kasutatakse samade seisundite raviks kui Simponitki, on ebapiisavalt teavet. Simponi samaaegset kasutamist koos nende bioloogiliste preparaatidega ei soovitata võimaliku infektsiooni suurenenud tekkeriski ja teiste võimalike farmakoloogiliste koostoimete tõttu.

Bioloogiliste DMARD-ide vahetamine

Üleminekul ühelt bioloogiliselt ravimilt teisele tuleb olla hoolikas ja jätkata patsientide jälgimist, sest kattuv bioloogiline aktiivsus võib veelgi suurendada kõrvaltoimete, sh infektsioonide riski.

Vaktsineerimised/terapeutilised nakkusetekitajad

Simponiga ravitavatele patsientidele võib samaaegselt manustada ka vaktsiine, v.a elusvaktsiine (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Andmeid on piiratult elusvaktsiiniga vaktsineerimise reaktsiooni või elusvaktsiinidega sekundaarselt ülekantud infektsioonide kohta anti-TNF ravi saavatel patsientidel. Elusvaktsiinide kasutamine võib põhjustada kliinilisi infektsioone, sh levivaid infektsioone.

Terapeutiliste nakkusetekitajate, nagu nõrgestatud elusbakterite, muud kasutusotstarbed (nt BCG põiesisene instillatsioon vähi raviks) võivad põhjustada kliinilisi infektsioone, sh levivaid infektsioone. Soovitatav on terapeutilisi nakkusetekitajaid samaaegselt Simponiga mitte manustada.

Allergilised reaktsioonid

Turuletoomise järgselt on pärast Simponi manustamist teatatud tõsistest süsteemsetest ülitundlikkusreaktsioonidest (sealhulgas anafülaktiline reaktsioon). Mõned nimetatud reaktsioonid avaldusid juba pärast esmakordset Simponi manustamist. Anafülaktilise reaktsiooni või muu tõsise allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Simponi manustamine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Tundlikkus lateksi suhtes

Pen-süstli või süstli nõelakate on valmistatud kuivast naturaalsest kummist, mis sisaldab lateksit. See võib põhjustada allergilisi reaktsioone isikutel, kes on tundlikud lateksi suhtes.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja haavandilise koliidi uuringutes oli kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus Simponit

saanud 65-aastastel või vanematel patsientidel üldiselt võrreldav nooremate patsientide puhul täheldatuga. Siiski tuleb rakendada ettevaatust, kui ravitakse eakaid ja pöörata erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele. Nr-axSpA uuringus ei osalenud 45-aastaseid ja vanemaid patsiente.

Neeru- ja maksakahjustus

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole Simponiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Maksafunktsiooni kahjustusega isikutel tuleb Simponit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Abiained

Simponi sisaldab sorbitooli (E420). Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi Simponit kasutada.

Võimalikud ravivead

Simponi on registreeritud tugevustena 50 mg ja 100 mg subkutaanseks manustamiseks. On oluline, et õige annuse manustamiseks kasutatakse õige tugevusega ravimit, nii nagu on kirjas annustamise lõigus (vt lõik 4.2). Õiget tugevust tuleb hoolikalt valida, et ei tekiks ravimi alaannustamist ega üleannustamist patsiendile.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Samaaegne kasutamine koos teiste bioloogiliste preparaatidega

Simponi kombineerimine teiste bioloogiliste preparaatidega (sh anakinra ja abatatseptiga), mida kasutatakse samade seisundite ravimiseks kui Simponitki, ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Elusvaktsiinid/terapeutilised nakkusetekitajad

Elusvaktsiine ei tohi samaaegselt Simponiga manustada (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Terapeutilisi nakkusetekitajaid ei tohi samaaegselt Simponiga manustada (vt lõik 4.4).

Metotreksaat

Kuigi metotreksaadi samaaegne kasutamine põhjustab reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi või anküloseeriva spondüliidiga patsientidel Simponi minimaalsete tasakaalukontsentratsioonide suurenemist, ei viita andmed sellele, et Simponi või metotreksaadi annust on vaja kohandada (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid ja jätkama nende kasutamist vähemalt 6 kuu jooksul pärast viimast ravitsüklit golimumabiga.

Rasedus

Golimumabi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. TNF-i inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud golimumab mõjutada vastsündinu normaalseid immuunvastuseid. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Golimumabi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal; golimumabi tohib rasedatele anda ainult selge vajaduse korral.

Golimumab läbib platsenta. Raseduse ajal saadud TNF-i blokeeriva monoklonaalse antikeha ravi järel on märgatud antikeha ravitud naiste vastsündinute seerumis kuni 6 kuu jooksul. Sellest tulenevalt võib neil vastsündinutel olla kõrgenenud infektsioonide tekkerisk. Elusate vaktsiinide kasutamine vastsündinutel, kes on emakasiseselt olnud kokkupuutes golimumabiga, ei ole soovitatav 6 kuud pärast emale raseduse ajal tehtud golimumabi süstet (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Imetamine

Ei ole teada, kas golimumab eritub rinnapiima või imendub pärast sissevõtmist süsteemselt. On näidatud, et golimumab eritub ahvide rinnapiima; kuna inimese immunoglobuliinid erituvad rinnapiima, ei tohi naised ravi ajal golimumabiga ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast seda last rinnaga toita.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringuid katseloomadel ei ole golimumabiga läbi viidud. Fertiilsusuuring hiirtel, mis viidi läbi analoogilise antikehaga, mis inhibeerib selektiivselt hiire TNFα funktsionaalset aktiivsust, ei näidanud olulist toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Simponi võib omada kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast Simponi manustamist võib tekkida pearinglus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi ja haavandilise koliidi kesksete uuringute kontrollitud perioodil oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks ülemiste hingamisteede infektsioon, mida täheldati 12,6%-l golimumabiga ravitud patsientidest võrrelduna 11,0%-ga kontrollgrupi patsientidest. Kõige tõsisemateks kõrvaltoimeteks, mida golimumabi kasutamisel on täheldatud, on tõsised infektsioonid (sealhulgas sepsis, kopsupõletik, tuberkuloos, invasiivsed seeninfektsioonid ja oportunistlikud infektsioonid), demüeliniseerivad häired, HBV reaktivatsioon, südame paispuudulikkus, autoimmuunsed protsessid (luupuselaadne sündroom), hematoloogilised reaktsioonid, tõsine süsteemne ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon), vaskuliit, lümfoom ja leukeemia (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati golimumabi kliinilistes uuringutes ning millest on teatatud golimumabi turuletoomise järgse kogemuse vältel kogu maailmas. Ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside kaupa esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sageduserühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

Ülemiste hingamisteede infektsioon (nasofarüngiit, farüngiit,

 

larüngiit ja riniit)

Sage:

Bakteriaalsed infektsioonid (nt tselluliit), alumiste

 

hingamisteede infektsioon (nt pneumoonia),

 

viirusinfektsioonid (nt gripp ja herpes), bronhiit, sinusiit,

 

pindmised seeninfektsioonid, abstsess

Aeg-ajalt:

Sepsis, sh septiline šokk, püelonefriit

Harv:

Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (nt invasiivsed

 

seeninfektsioonid [histoplasmoos, koktsidioidmükoos,

 

pneumotsütoos], bakteriaalne, atüüpiline mükobakteriaalne

 

infektsioon ja algloomadest põhjustatud infektsioon),

 

B-hepatiidi reaktivatsioon, bakteriaalne artriit, infektsioosne

 

bursiit

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

Aeg-ajalt:

Kasvajad (nt nahavähk, skvamoosrakuline kartsinoom ja

 

melanotsüütneevus)

Harv:

Lümfoom, leukeemia, melanoom, Merkeli raku kartsinoom

Teadmata:

Hepatospleeniline T-rakuline lümfoom*

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Sage:

Aneemia

Aeg-ajalt:

Leukopeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia

Harv:

Aplastiline aneemia

Sage:

Allergilised reaktsioonid (bronhospasm, ülitundlikkus,

 

urtikaaria), positiivsed autoantikehad

Harv:

Tõsised süsteemsed ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas

Immuunsüsteemi häired

anafülaktiline reaktsioon), vaskuliit (süsteemne), sarkoidoos

 

 

 

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

Kilpnäärme häire (nt hüpotüreoidism, hüpertüreoidism ja

 

struuma)

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Aeg-ajalt:

Vere glükoositaseme tõus, lipiidide taseme tõus

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

Depressioon, unetus

Närvisüsteemi häired

 

Sage:

Pearinglus, peavalu, paresteesia

Aeg-ajalt:

Tasakaaluhäired

Harv:

Demüeliniseerivad häired (tsentraalsed ja perifeersed),

 

düsgeusia

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Nägemishäired (nt hägune nägemine ja vähenenud

 

nägemisteravus), konjunktiviit, silma allergia (nt kihelus ja

 

ärritus)

Südame häired

 

Aeg-ajalt:

Arütmia, südame pärgarterite isheemilised häired

Harv:

Südame paispuudulikkus (uus haigestumine või

 

halvenemine)

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpertensioon

Aeg-ajalt:

Tromboos (nt süvaveeni ja aordi), õhetus

Harv:

Raynaud’ fenomen

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Astma ja kaasnevad sümptomid (nt vilisev hingamine ja

 

bronhide hüperaktiivsus)

Aeg-ajalt:

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Seedetrakti häired

 

Sage:

Düspepsia, seedetrakti- ja kõhuvalu, iiveldus, seedetrakti

 

põletikulised haigused (nt gastriit ja koliit), stomatiit

Aeg-ajalt:

Kõhukinnisus, gastro-ösofageaalne refluks

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus,

 

aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt:

Kolelitiaas, maksa häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage:

Kihelus, lööve, alopeetsia, dermatiit

Aeg-ajalt:

Bulloossed naha reaktsioonid, psoriaas (uus haigestumine või

 

olemasoleva psoriaasi halvenemine, palmaarne/plantaarne ja

 

pustulaarne), urtikaaria

Harv:

Naha eksfoliatsioon, vaskuliit (kutaanne)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Harv:

Luupusesarnane sündroom

Neerude ja kuseteede häired:

Harv: Põie häired, neerude häired

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: Rinnanäärme häired, menstruatsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: Püreksia, asteenia, süstekoha reaktsioon (nt süstekoha erüteem, urtikaaria, kõvastumine, valu, verevalum, kihelus, ärritus ja paresteesia), ebamugavustunne rinnus

Harv: Paranemise aeglustumine

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: Luumurrud

*Täheldatud teiste TNF-i blokeerivate ainetega.

Selles lõigus esitatud jälgimisperioodi mediaan (ligikaudu 4 aastat) kehtib golimumabi üldise kasutamise kohta. Jälgimisperioodide kestuse mediaan on aga varieeruv, kui golimumabi kasutamist vaadelda kasutatud annuste järgi (50 mg annuse puhul ligikaudu 2 aastat ja 100 mg annuse puhul ligikaudu 3 aastat), sest patsiendid võisid ühelt annuselt teisele üle minna.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Kesksete uuringute kontrollitud perioodil oli kõige sagedasem kõrvaltoime ülemiste hingamisteede infektsioon, mis esines 12,6%-l golimumabi saanud patsientidest (esinemissagedus 100 inimaasta kohta: 60,8 juhtu; 95% usaldusvahemik: 55,0; 67,1) võrreldes 11,0%-ga kontrollgrupi patsientide hulgas (esinemissagedus 100 inimaasta kohta: 54,5 juhtu; 95% usaldusvahemik: 46,1; 64,0). Uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades, mille mediaanne jälgimisperiood oli ligikaudu 4 aastat, oli ülemiste hingamisteede infektsioonide esinemissagedus 100 inimaasta kohta 34,9 juhtu; 95% usaldusvahemik: 33,8; 36,0 golimumabi saanud patsientide hulgas.

Kesksete uuringute kontrollitud perioodil täheldati infektsioone 23,0%-l golimumabi saanud patsientidest (esinemissagedus 100 inimaasta kohta: 132,0 juhtu; 95% usaldusvahemik: 123,3; 141,1) võrreldes 20,2%-ga kontrollgrupi patsientide hulgas (esinemissagedus 100 inimaasta kohta:

122,3 juhtu; 95% usaldusvahemik: 109,5; 136,2). Uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades, mille mediaanne jälgimisperiood oli ligikaudu 4 aastat, oli infektsioonide esinemissagedus 100 inimaasta kohta 81,1 juhtu; 95% usaldusvahemik: 79,5; 82,8 golimumabi saanud patsientide hulgas.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringute kontrollitud perioodil täheldati tõsiseid infektsioone 1,2%-l golimumabi saanud patsientidest ja 1,2%-l kontrollgrupi patsientidest. Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringute kontrollitud perioodil oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 100 inimaasta kohta: 7,3 juhtu (95% usaldusvahemik: 4,6; 11,1) golimumabi 100 mg saanute grupis; 2,9 juhtu (95% usaldusvahemik: 1,2; 6,0) golimumabi 50 mg saanute grupis ja 3,6 juhtu (95% usaldusvahemik: 1,5; 7,0) platseebogrupis. Haavandilise koliidi golimumabi induktsioonravi uuringute kontrollitud perioodil täheldati tõsiseid infektsioone 0,8%-l golimumabi saanud patsientidest ja 1,5%-l kontrollgrupi patsientidest. Golimumabi saanud patsientide hulgas täheldatud tõsiste infektsioonide hulka kuuluvad tuberkuloos, bakteriaalsed infektsioonid, sh sepsis ja pneumoonia, invasiivsed seeninfektsioonid ja teised oportunistlikud infektsioonid. Mõnel juhul on need infektsioonid olnud letaalsed. Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades, mille mediaanne jälgimisperiood oli kuni 3 aastat, täheldati

100 mg golimumabi grupis 50 mg golimumabi grupiga võrreldes suuremat tõsiste infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide ja tuberkuloosi esinemissagedust. Kõigi tõsiste infektsioonide esinemissagedus 100 inimaasta kohta oli: 4,1 juhtu (95% usaldusvahemik: 3,6; 4,5) golimumabi

100 mg saanute grupis ja 2,5 juhtu (95% usaldusvahemik: 2,0; 3,1) golimumabi 50 mg saanute grupis.

Pahaloomulised kasvajad Lümfoom

Kesksetes uuringutes oli lümfoomi esinemissagedus golimumabi saanud patsientide hulgas suurem kui eeldatav esinemissagedus üldpopulatsioonis. Nimetatud uuringute kontrollitud ja kontrollimata osades, mille mediaanne jälgimisperiood oli kuni 3 aastat, täheldati 100 mg golimumabi grupis 50 mg golimumabi grupiga võrreldes suuremat lümfoomi esinemissagedust. Lümfoom diagnoositi 11 isikul (1 oli 50 mg golimumabi grupis ja 10 olid 100 mg golimumabi grupis) ning selle esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 100 jälgitud inimaasta kohta oli 0,03 (0,00; 0,15) ja 0,13 (0,06; 0,24) juhtu vastavalt 50 mg ja 100 mg golimumabi grupis ning 0,00 (0,00; 0,57) juhtu platseebogrupis. Enamikku lümfoomi juhtudest täheldati uuringus GO-AFTER, millesse kaasati patsiendid, kes olid varem saanud ravi TNF-i antagonistidega ning kellel oli pikema kestusega ja ravile halvemini alluv haigus (vt

lõik 4.4).

Muud pahaloomulised kasvajad, v.a lümfoom

Kesksete uuringute kontrollitud perioodidel ning ligikaudu 4-aastase jälgimisperioodi jooksul oli mittelümfoomsete pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) esinemissagedus golimumabi ja kontrollgrupis sarnane. Ligikaudu 4-aastase jälgimisperioodi jooksul oli mittelümfoomsete pahaloomuliste kasvajate (v.a mittemelanoomne nahavähk) esinemissagedus sarnane üldpopulatsiooniga.

Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga kuni 3 aastat, diagnoositi mittemelanoomset nahavähki 5-l platseebot saanud, 10-l golimumabi 50 mg saanud ja 31-l golimumabi 100 mg saanud patsiendil ning selle esinemissagedus (95%

usaldusvahemik) 100 jälgitud inimaasta kohta oli 0,36 juhtu (0,26; 0,49) kombineeritult golimumabi saanud patsientide hulgas ja 0,87 juhtu (0,28; 2,04) platseebot saanud patsientide hulgas.

Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga kuni 3 aastat, diagnoositi teisi pahaloomulisi kasvajaid peale melanoomi, mittemelanoomse nahavähi ja

lümfoomi 5-l platseebot saanud, 21-l golimumabi 50 mg saanud ja 34-l golimumabi 100 mg saanud patsiendil ning nende esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 100 jälgitud inimaasta kohta oli

0,48 juhtu (0,36; 0,62) kombineeritult golimumabi saanud patsientide hulgas ja 0,87 juhtu (0,28; 2,04) platseebot saanud patsientide hulgas (vt lõik 4.4).

Juhud, millest teatati astma kliinilistes uuringutes

Uurimuslikus kliinilises uuringus said püsiva raskekujulise astmaga patsiendid golimumabi küllastusannuses (150% määratud raviannusest) subkutaanselt nädalal 0 ja seejärel 200 mg golimumabi, 100 mg golimumabi või 50 mg golimumabi subkutaanselt iga 4 nädala järel 52 nädala jooksul. Kombineeritud golimumabi ravigrupis (n = 230) esines 8 pahaloomulist kasvajat ja platseebogrupis (n = 79) ei teatatud ühestki juhust. Ühel patsiendil teatati lümfoomist, kahel patsiendil mittemelanoomsest nahavähist ja viiel patsiendil teatati muudest pahaloomulistest kasvajatest. Mis tahes tüüpi pahaloomuliste kasvajate spetsiifilist kuhjumist ei esinenud.

Uuringu platseebokontrollitud osas oli kõikide pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus (95% usaldusvahemik) golimumabi grupis 100 jälgitud inimaasta kohta 3,19 (1,38, 6,28) juhtu. Selles uuringus oli lümfoomi esinemissagedus (95% usaldusvahemik) golimumabi grupis 100 jälgitud inimaasta kohta 0,40 (0,01, 2,20) juhtu, mittemelanoomsete nahavähkide puhul oli see 0,79 (0,10, 2,86) juhtu ja teiste pahaloomuliste kasvajate puhul 1,99 (0,64, 4,63) juhtu. Platseebot saanud isikutel oli nende pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus (95% usaldusvahemik) 100 jälgitud inimaasta kohta 0,00 (0,00, 2,94) juhtu. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Neuroloogilised reaktsioonid

Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga kuni 3 aastat, täheldati demüelinisatsiooni suuremat esinemissagedust 100 mg golimumabi saanud patsientide hulgas võrreldes 50 mg golimumabi saanud patsientidega (vt lõik 4.4).

Maksaensüümide taseme tõus

Reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi kesksete uuringute kontrollitud perioodil esines kerge ALAT taseme tõus (> 1 ja < 3 x normi ülemine piir, (ULN)), mis oli sarnane nii golimumabi kui ka kontrollgrupi patsientide hulgas; anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringutes esines kerget ALAT taseme tõusu golimumabiga ravitud patsientide hulgas rohkem (26,9%), võrreldes kontrollgrupi patsientidega (10,6%). Reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga ligikaudu 5 aastat, oli kerge ALAT tõusu esinemissagedus sarnane golimumabi grupi patsientide ja kontrollgrupi patsientide hulgas. Haavandilise koliidi golimumabi induktsioonravi kesksete uuringute kontrollitud perioodil esines kerge ALAT taseme tõus (> 1 ja < 3 x ULN), mis oli sarnane nii golimumabi kui ka kontrollgrupi patsientide hulgas (vastavalt 8,0% kuni 6,9%). Haavandilise koliidi kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga ligikaudu 2 aastat, oli kerge ALAT taseme tõusuga patsientide osakaal 24,7% kõigist haavandilise koliidi uuringu säilitusravi käigus golimumabiga ravitud patsientidest.

Reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi kesksete uuringute kontrollitud perioodil esines aeg-ajalt ALAT tõuse ≥ 5 x ULN; neid esines rohkem golimumabi grupi patsientide hulgas (0,4% kuni 0,9%) kui kontrollgrupi patsientide hulgas (0,0%). Psoriaatilise artriidi uuringu populatsioonis sellist suundumust ei täheldatud. Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga 5 aastat, oli ALAT tõusude ≥ 5 x ULN esinemissagedus sarnane golimumabi grupi ja kontrollgrupi patsientide hulgas. Üldiselt olid need suurenemised asümptomaatilised ja hälbed vähenesid või kadusid golimumab-ravi jätkamisel või selle lõpetamisel või samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide muutmisel. Uuringu nr-AxSpA kontrolliga ja kontrollita perioodide jooksul ei teatatud ühestki haigusjuhust (kuni 1 aasta). Haavandilise koliidi golimumabi induktsioonravi kesksete uuringute kontrollitud perioodidel esines ALAT taseme tõuse ≥ 5 x ULN, mis olid sarnased nii golimumabi kui ka platseebogrupi patsientide hulgas (vastavalt 0,3% kuni 1,0%). Haavandilise koliidi kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel, mediaanse jälgimisperioodiga ligikaudu 2 aastat, oli ALAT taseme tõusuga ≥ 5 x ULN patsientide osakaal 0,8% kõigist haavandilise koliidi uuringu säilitusravi käigus golimumabiga ravitud patsientidest.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi kesksetes uuringutes tekkis ühel olemasoleva maksakahjustusega ja vastandlike ravimpreparaatidega ravitud RA uuringu patsiendil golimumabiga mitteinfektsioosne surmaga lõppenud hepatiit koos ikterusega. Golimumabi rolli soodustava või süvendava faktorina ei saa välistada.

Süstekoha reaktsioonid

Kesksete uuringute kontrollitud perioodidel esines süstekoha reaktsioone 5,4%-l golimumabi grupi patsientidest ja 2,0%-l kontrollgrupi patsientidest. Antikehade olemasolu golimumabile võib suurendada süstekoha reaktsioonide riski. Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged ja mõõdukad; kõige sagedasem ilming oli süstekoha erüteem. Üldjuhul ei toonud süstekoha reaktsioonid kaasa ravi lõpetamise vajadust.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, püsiva raskekujulise astma IIb ja/või III faasi ning haavandilise koliidi II/III faasi kontrollitud uuringutes ei tekkinud ühelgi golimumabi saanud patsiendil anafülaktilist reaktsiooni.

Autoimmuunsed antikehad

Kesksete uuringute kontrollitud ja kontrollimata perioodidel muutus 1-aastase jälgimisperioodi jooksul ANA (antinukleaarsete antikehade) test positiivseks 3,5%-l golimumabi saanud patsientidest ja 2,3%-l kontrollgrupi patsientidest (tiitrite juures 1:160 või suuremad). 1-aastase jälgimisperioodi jooksul oli kaheahelalise DNA vastaste antikehade tekke esinemissagedus patsientidel, kellel neid algtasemel ei esinenud, 1,1%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilises uuringus on annust piirava toksilisuse ilmnemiseta intravenoosselt manustatud ühekordseid annuseid kuni 10 mg/kg. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja alustada otsekohe sobiva sümptomaatilise raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB06

Toimemehhanism

Golimumab on inimese monoklonaalne antikeha, mis moodustab kõrge afiinsusega stabiilseid komplekse nii lahustuvate kui ka transmembraansete inimese TNF-α bioaktiivsete vormidega, mis takistab TNF-α seondumist selle retseptoritega.

Farmakodünaamilised toimed

On näidatud, et inimese TNF-i seondumine golimumabiga neutraliseerib TNF-α poolt indutseeritud rakupinna adhesioonimolekuli E-selektiini, veresoone seina adhesioonimolekuli (VCAM)-1 ja intertsellulaarse adhesioonimolekuli (ICAM)-1 ekspressiooni inimese endoteelirakkudes. In vitro inhibeeris golimumab ka TNF-i poolt indutseeritud interleukiin (IL)-6, IL-8 ja granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori (GM-CSF) sekretsiooni inimese endoteelirakkudes.

Võrreldes platseebogrupiga täheldati C-reaktiivse valgu (CRV) taseme normaliseerumist. Ravi Simponiga vähendas võrreldes lähteväärtustega olulisel määral IL-6, ICAM-1, maatriks-metalloproteinaas-3 (MMP-3) ja vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori (VEGF) sisaldust seerumis võrreldes kontrollgrupiga. Lisaks vähenes reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidiga patsientidel TNF- ja psoriaatilise artriidiga patsientidel IL-8 sisaldus. Neid muutusi täheldati esmasel hindamisel (4. nädalal) pärast Simponi esimest manustamist ja need säilisid üldiselt 24 nädala jooksul.

Kliiniline efektiivsus

Reumatoidartriit

Simponi efektiivsust on demonstreeritud kolmes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, milles osales enam kui 1500 patsienti vanuses ≥ 18 aasta, kellel oli mõõdukal kuni raskel kujul aktiivne reumatoidartriit diagnoositud Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (ACR) kriteeriumite järgi vähemalt 3 kuud enne sõeluuringut. Patsientidel oli vähemalt 4 turses ja 4 valulikku liigest. Simponit või platseebot manustati subkutaanselt iga 4 nädala järel.

Uuringus GO-FORWARD hinnati 444 patsienti, kellel esines aktiivne reumatoidartriit vaatamata stabiilsete metotreksaadi annuste manustamisele (vähemalt 15 mg nädalas) ja keda ei olnud enne TNF-i inhibeeriva ravimiga ravitud. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati järgmisi ravimikombinatsioone: platseebo + metotreksaat, Simponi 50 mg + metotreksaat, Simponi 100 mg + metotreksaat või Simponi 100 mg + platseebo. Patsiendid, kellele manustati platseebot + metotreksaati, lülitati Simponi 50 mg + metotreksaat ravigruppi pärast 24. nädalat. 52. nädalast jätkasid patsiendid avatud pikaajalises jätku-uuringus.

Uuringus GO-AFTER hinnati 445 patsienti, keda oli eelnevalt ravitud ühe või mitme TNF-i inhibeeriva ravimiga (adalimumab, etanertsept või infliksimab). Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati platseebot, Simponit annuses 50 mg või Simponit annuses 100 mg. Patsientidel lubati uuringu ajal jätkata samaaegset DMARD-ravi metotreksaadi, sulfasalasiini (SSZ) ja/või hüdroksüklorokviiniga (HCQ). Eelneva TNF-i inhibeeriva ravi katkestamise põhjused olid efektiivsuse puudumine (58%), talumatus (13%) ja/või muud põhjused peale ohutuse või efektiivsuse (29%, enamasti rahalised põhjused).

Uuringus GO-BEFORE hinnati 637 aktiivse reumatoidartriidiga patsienti, keda ei olnud varem ravitud metotreksaadiga ja kes ei olnud saanud varem ravi ka TNF-i antagonistiga. Patsiendid said randomiseeritult kas platseebot + metotreksaati, 50 mg Simponit + metotreksaati, 100 mg Simponit + metotreksaati või 100 mg Simponit + platseebot. Pärast 52. nädalat kaasati patsiendid pikaaegsesse avatud jätku-uuringusse, kus varem platseebot + metrotreksaati saanud patsiendid said 50 mg Simponit + metotreksaati, kui neil oli vähemalt üks valulik või turses liiges.

Uuringu GO-FORWARD esmane (ühis-)tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid

14. nädalaks ACR-i kriteeriumide järgi vastuse 20 ja tervise hindamise küsimustiku (HAQ) tulemuse paranemise 24. nädalal võrreldes lähteväärtustega. Uuringu GO-AFTER esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid 14. nädalaks ACR-i kriteeriumide järgi vastuse 20. Uuringu GO-BEFORE esmane (ühis-)tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid 24. nädalaks ACR-i kriteeriumide järgi vastuse 50 ning 52. nädalaks paranemise võrreldes lähteväärtusega van der Heijde modifitseeritud Sharp’i skoori (vdH-S) osas. Lisaks esmas(t)ele tulemusnäitaja(te)le hinnati täiendavalt Simponi mõju artriidi nähtudele ja sümptomitele, radiograafilist vastust ning mõju füüsilisele funktsioonile ja tervisega seotud elukvaliteedile.

Üldiselt ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi Simponi 50 mg ja 100 mg (koos samaaegselt manustatava metotreksaadiga) annustamisskeemide efektiivsuses uuringutes GO-FORWARD ja GO-BEFORE 104. nädalani ja uuringus GO-AFTER 24. nädalani. Uuringu kava järgi võis igas reumatoidartriidi uuringus uuringu arst oma äranägemise järgi pikaajalises jätku- uuringus olevate patsientide annuseid vahetada Simponi 50 mg ja 100 mg vahel.

Nähud ja sümptomid

ACR-i vastuse võtmetulemused Simponi 50 mg annuse puhul 14., 24. ja 52. nädalal GO-FORWARD, GO-AFTER ja GO-BEFORE uuringutes on näidatud tabelis 2 ja kirjeldatud allpool. Vastuseid täheldati esmasel hindamisel (4. nädalal) pärast esimese Simponi annuse manustamist.

GO-FORWARD uuringus jätkas Simponi 50 mg + metotreksaat ravigruppi randomiseeritud 89 uuringus osalejast ravi 104. nädalal 48. Nende hulgas 40, 33 ja 24 patsiendil oli 104. nädalaks ravivastus vastavalt ACR 20/50/70. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel täheldati 104. nädalast 256. nädalani ACR 20/50/70 ravivastust sarnastes määrades.

Uuringus GO-AFTER oli ACR 20 vastuse saavutanute protsent suurem Simponit saanud patsientide hulgas võrreldes platseebot saanud patsientidega, olenemata põhjusest, miks üks või mitu eelnevat TNF-i inhibeerivat ravikuuri katkestati.

Tabel 2

Uuringute GO-FORWARD, GO-AFTER ja GO-BEFORE kontrollitud osade efektiivsuse võtmetulemused.

 

 

Uuring GO-FORWARD

Uuring GO-AFTER

Uuring GO-BEFORE

 

 

Aktiivne reumatoidartriit

Aktiivne

Aktiivne reumatoidartriit,

 

 

vaatamata ravile

reumatoidartriit,

varem metotreksaadiga

 

 

metotreksaadiga

eelnevalt ravitud ühe

mitteravitud

 

 

 

 

või mitme TNF-i

 

 

 

 

 

 

inhibeeriva ravimiga

 

 

 

 

 

Simponi

 

 

Platseebo +

Simponi

 

 

Platseebo

50 mg

 

 

metotreksaat

50 mg

 

 

+

+

 

Simponi

 

+

 

 

metotreksaat

metotreksaat

Platseebo

50 mg

 

metotreksaat

 

na

Ravile reageerinud patsiendid, %

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

14. nädal

33%

55%*

18%

35%*

NA

NA

24. nädal

28%

60%*

16%

31%

49%

62%

 

 

 

 

 

P = 0,002

 

 

52. nädal

NA

NA

NA

NA

52%

60%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

14. nädal

10%

35%*

7%

15%

NA

NA

 

 

 

 

 

p = 0,021

 

 

24. nädal

14%

37%*

4%

16%*

29%

40%

52. nädal

NA

NA

NA

NA

36%

42%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

14. nädal

4%

14%

2%

10%

NA

NA

 

 

 

p = 0,008

 

p = 0,005

 

 

24. nädal

5%

20%*

2%

9%

16%

24%

 

 

 

 

 

p = 0,009

 

 

52. nädal

NA

NA

NA

NA

22%

28%

a

n viitab randomiseeritud patsientidele; iga kord hinnatud patsientide tegelik arv võib erinevatel ajahetkedel erinev olla.

 

*p ≤ 0,001

NA: pole asjakohane

GO-BEFORE uuringus ei täheldatud mõõduka kuni raske reumatoidartriidiga patsientidel esmase analüüsi osas (ACR 50 kombineeritud Simponi 50 mg ja 100 mg + metotreksaadi grupis vs. ainult metotreksaadi grupp) 24. nädalal statistiliselt olulist erinevust (p = 0,053). 52. nädalal täheldati patsientide üldpopulatsioonis Simponi 50 mg + metotreksaadi grupis ainult metotreksaadi grupiga võrreldes suuremat patsientide protsenti, kellel saavutati ACR-i vastus, aga see erinevus ei olnud statistiliselt oluline (vt tabel 2). Lisaks sellele viidi läbi täiendavad analüüsid patsientide alamgruppides, mis esindasid raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidiga patsientide populatsioone. Nimetatud patsientide populatsioonides täheldati üldpopulatsiooniga võrreldes Simponi 50 mg + metotreksaadi grupis üldiselt suuremat toimet kui ainult metotreksaadi grupis.

GO-FORWARD ja GO-AFTER uuringutes täheldati haiguse aktiivsuse skaalal (DAS)28 kliiniliselt tähenduslikke ja statistiliselt olulisi vastuseid igal eelnevalt määratletud ajahetkel 14. ja 24. ravinädalal (p ≤ 0,001). Nende patsientide hulgas, kes jäid neile uuringu alguses randomiseeritud Simponi ravile, säilisid (DAS)28 ravivastused 104 nädala jooksul. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid (DAS)28 ravivastused sarnased 104. nädalast 256. nädalani.

GO-BEFORE uuringus hinnati olulist kliinilist vastust, mis oli defineeritud kui ACR 70 vastuse säilimine 6-kuulise pideva perioodi vältel. 52. nädalal saavutati oluline kliiniline vastus 15%-l patsientidest Simponi 50 mg + metotreksaadi grupis võrrelduna 7%-ga patsientidest platseebo + metotreksaadi grupis (0 = 0,018). 96 patsienti 159-st, kes olid randomiseeritud Simponi 50 mg + metotreksaadi gruppi, said 104. nädalal veel seda ravi. Neist oli 104. nädalal ACR 20/50/70 vastusega

tegemist vastavalt 85, 66 ja 53 patsiendil. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel täheldati 104. nädalast 256. nädalani ACR 20/50/70 ravivastust sarnastes määrades.

Radiograafiline vastus

GO-BEFORE uuringus kasutati struktuursete kahjustuste raskusastme hindamiseks vdH-S skoori muutust võrreldes lähtetasemega, mis kujutab endast struktuursete muutuste ühendskoori, mis radiograafiliste näitajate alusel mõõdab liigese erosioonide arvu ja raskusastet ning liigeseõõne ahenemist käte/randme ja jala liigestes. Võtmetulemused Simponi 50 mg annuse kohta on esitatud tabelis 3.

Patsientide arv, kellel ei täheldatud uusi erosioone, või kellel vdH-S üldskoori muutus võrreldes lähtetasemega oli ≤ 0, oli Simponi ravigrupis oluliselt suurem kui kontrollgrupis (p = 0,003). Radiograafilised muutused, mida täheldati 52. nädalal, püsisid kuni 104. nädalani. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid radiograafilised muutused 104. nädalast 256. nädalani sarnased.

Tabel 3

Keskmised radiograafilised muutused (SD) vdH-S üldskoori osas võrreldes lähtetasemega 52. nädalal uuringu GO-BEFORE üldpopulatsioonis

 

 

Platseebo + metotreksaat

Simponi 50 mg + metotreksaat

 

n a

Üldskoor

 

 

 

 

Lähtetase

19,7

(35,4)

18,7

(32,4)

Muutus võrreldes lähtetasemega

1,4

(4,6)

0,7 (5,2)*

Erosioonide skoor

 

 

 

 

Lähtetase

11,3

(18,6)

10,8

(17,4)

Muutus võrreldes lähtetasemega

0,7

(2,8)

0,5

(2,1)

JSN-i skoor

 

 

 

 

Lähtetase

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Muutus võrreldes lähtetasemega

0,6

(2,3)

0,2 (2,0)**

a

n tähistab randomiseeritud patsiente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p = 0,015

**p = 0,044

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

Uuringutes GO-FORWARD ja GO-AFTER kasutati füüsilise funktsiooni ja invaliidsuse hindamisel eraldi tulemusnäitajatena puude indeksit (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI). Nendes uuringutes näidati võrreldes kontrollgrupiga Simponi kasutamisel 24. nädalaks kliiniliselt tähendusrikast ja statistiliselt olulist HAQ-DI väärtuse paranemist võrreldes lähteväärtusega. Nende patsientide hulgas, kes jäid neile uuringu alguses randomiseeritud Simponi ravile, säilis HAQ-DI väärtuse paranemine 104 nädala jooksul. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid HAQ-DI väärtuste paranemine 104. nädalast 256. nädalani sarnane.

Uuringus GO-FORWARD näidati Simponi puhul võrreldes platseeboga kliiniliselt tähendusrikast ja statistiliselt olulist paranemist tervisega seotud elukvaliteedis, mõõdetuna SF-36 füüsilise komponendi skoori alusel 24. nädalaks. Nende patsientide hulgas, kes jäid neile uuringu alguses randomiseeritud Simponi ravile, säilis SF-36 füüsilise komponendi paranemine 104 nädala jooksul. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid SF-36 füüsilise komponendi paranemine 104. nädalast

256. nädalani sarnane. Uuringutes GO-FORWARD ja GO-AFTER täheldati statistiliselt olulist väsimuse vähenemist, mõõdetuna kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise väsimuse (FACIT-F) skaala abil.

Psoriaatiline artriit

Simponi efektiivsust ja ohutust on hinnatud mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus (GO-REVEAL), milles osales 405 täiskasvanud patsienti, kellel esines aktiivne psoriaatiline artriit (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 valulikku liigest) vaatamata ravile mittesteroidse põletikuvastase aine (NSAID) või DMARD-iga. Selles uuringus osalenud patsientidel oli psoriaatilist artriiti diagnoositud vähemalt 6 kuud varem ja neil esines uuringu ajal vähemalt kerge psoriaatiline

haigus. Uuringusse kaasati kõigi psoriaatilise artriidi alatüüpidega patsiendid, sh polüartikulaarne artriit, mille puhul reumatoidsõlmekesi ei esinenud (43%), asümmeetriline perifeerne artriit (30%), distaalsete interfalangeaalliigeste (DIP) artriit (15%), spondüliit koos perifeerse artriidiga (11%) ja mutileeriv artriit (1%). Eelnev ravi TNF-i inhibeeriva ravimiga ei olnud lubatud. Simponit või platseebot manustati subkutaanselt iga 4 nädala järel. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati platseebot, Simponi 50 mg või Simponi 100 mg. Patsientidele, kes said platseebot, hakati 24 nädala möödudes manustama Simponit 50 mg. 52. nädalast jätkasid patsiendid avatud pikaajalises jätku-uuringus. Ligikaudu 48% patsientidest jätkas stabiilsete metotreksaadi annuste (≤ 25 mg nädalas) kasutamist. Uuringu esmased ühistulemusnäitajad oli patsientide protsent, kes saavutas ACR 20 vastuse 14. nädalaks ja muutuse psoriaatilise artriidi modifitseeritud vdH-S üldskooris

24. nädalal võrreldes lähteväärtustega.

Üldiselt ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi Simponi 50 mg ja 100 mg annustamisskeemide efektiivsuses 104. nädalani. Uuringu kava järgi võis uuringu arst oma äranägemise järgi pikaajalises jätku-uuringus olevate patsientide annuseid vahetada Simponi 50 mg ja 100 mg vahel.

Nähud ja sümptomid

Võtmetulemused 14. ja 24. nädalal 50 mg annuse puhul on näidatud tabelis 4 ja kirjeldatud allpool.

Tabel 4

Uuringu GO-REVEAL efektiivsuse võtmetulemused

 

 

 

Simponi

 

 

Platseebo

50 mg*

na

 

Ravile reageerinud patsiendid, %

 

 

ACR 20

 

 

 

14. nädal

 

9%

51%

24. nädal

 

12%

52%

ACR 50

 

 

 

14. nädal

 

2%

30%

24. nädal

 

4%

32%

ACR 70

 

 

 

14. nädal

 

1%

12%

24. nädal

 

1%

19%

PASIb 75c

 

 

 

14. nädal

 

3%

40%

24. nädal

 

1%

56%

*p < 0,05 kõigi võrdluste puhul;

an viitab randomiseeritud patsientidele; iga kord hinnatud patsientide tegelik arv võib erinevatel ajahetkedel erinev olla

bPsoriaasist haaratud pinna ja selle raskusastme indeks

cPõhineb patsientide alagrupil, kelle kehapindala haaratus oli algtasemel ≥ 3% – platseebogrupis 79 patsienti (69,9%) ja Simponi 50 mg grupis 109 patsienti (74,3%).

Vastust täheldati esmasel hindamisel (4. nädalal) pärast Simponi esimest manustamist. 14. nädalal täheldati sarnaseid ACR 20 vastuseid patsientidel, kellel esinesid järgmised psoriaatilise artriidi alatüübid: polüartikulaarne artriit, mille puhul reumatoidsõlmekesi ei esinenud ja asümmeetriline perifeerne artriit. Teiste psoriaatilise artriidi alatüüpidega patsientide arv oli liiga väike, et selle põhjal tähendusrikast hinnangut anda. Simponit saanud patsientide gruppides täheldatud ravivastused olid sarnased olenemata sellest, kas patsiendid kasutasid samaaegselt metotreksaati või mitte.

146 patsiendi hulgast, kes olid randomiseeritud gruppi, kus neile manustati Simponit 50 mg, olid 104. nädalal sellel samal ravil 70 neist. Neist 70 patsiendist oli ACR 20/50/70 vastus vastavalt 64, 46 ja 31 patsiendil. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel täheldati 104. nädalast

256. nädalani ACR 20/50/70 ravivastust sarnastes määrades.

14. ja 24. nädalal täheldati ka DAS 28 skaalal statistiliselt olulist vastust (p < 0,05).

Simponiga ravitud patsientidel täheldati 24. nädalal psoriaatilisele artriidile iseloomulike perifeersete aktiivsusnäitajate paranemist (nt turses liigeste hulk, valulike/õrnade liigeste hulk, daktüliit ja entesiit). Ravi Simponiga parandas märkimisväärselt füüsilist funktsiooni, hinnatuna HAQ-DI alusel, samuti parandas märkimisväärselt tervisega seotud elukvaliteeti, mõõdetuna SF-36 küsimustiku füüsilise ja vaimse komponendi summaarse skoori alusel. Patsientide hulgas, kes jätkasid ravi Simponiga grupis, kuhu oli neid uuringu alguses randomiseeritud, säilisid 104. nädalal vastused DAS 28 ja HAQ-DI skaalal. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid (DAS)28 ja HAQ-DI väärtuste paranemine 104. nädalast 256. nädalani sarnane.

Radiograafiline vastus

Käte ja jalgade struktuurseid kahjustusi hinnati radiograafiliste näitajate alusel, vdH-S skoori lähteväärtuste muutuste alusel, modifitseeritud psoriaatilise artriidi jaoks käe distaalsete interfalangeaalliigestega (distal interphalangeal, DIP).

Ravi Simponi 50 mg-ga pidurdas perifeerse liigesekahjustuse progresseerumise kiirust võrreldes platseebo raviga 24. nädalal mõõdetuna modifitseeritud vdH-S üldskoori lähteväärtuste muutuste alusel (keskmine ± SD skoor oli platseebo grupis 0,27 ± 1,3 võrreldes näitajatega -0,16 ± 1,3 Simponi grupis; p = 0,011). 146 patsiendi hulgast, kes olid randomiseeritud gruppi, kus neile manustati Simponit 50 mg, oli 126 patsiendi kohta olemas röntgeni andmed 52. nädalast neist 77%-l ei täheldatud progresseerumist võrreldes lähteväärtustega. 104. nädalal olid olemas röntgeni andmed 114 patsiendi kohta, kellest 77%-l ei täheldatud progresseerumist võrreldes lähteväärtustega. Sarnasel määral patsientidel ei täheldatud progresseerumist võrreldes lähteväärtusega 104. nädalast

256. nädalani uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel.

Aksiaalne spondüloartriit Anküloseeriv spondüliit

Simponi efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus (GO-RAISE), milles osales 356 aktiivse anküloseeriva spondüliidiga (kus Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks BASDAI oli ≥ 4 ja seljavalu visuaalse analoogskaala (VAS) üldskoor oli ≥ 4 skaalal 0 kuni 10 cm) täiskasvanud patsienti. Sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli aktiivne haigus vaatamata käimasolevale või eelnevale ravile NSAID või DMARD-iga ja neid ei olnud varem ravitud TNF-i inhibeeriva ravimiga. Simponit või platseebot manustati subkutaanselt iga 4 nädala järel. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati kas platseebot, Simponi 50 mg või Simponi 100 mg. Neil lubati jätkata samaaegset ravi DMARD-iga (metotreksaadi, sulfasalasiini ja/või hüdroksüklorokviiniga). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 14. nädalal anküloseeriva spondüliidi hindamise uuringu grupis (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group, ASAS) vastuse 20. Platseebokontrollitud efektiivsuse andmeid koguti ja analüüsiti 24 nädala jooksul.

ACR-i vastuse võtmetulemused 50 mg annuse puhul on näidatud tabelis 5 ja kirjeldatud allpool. Üldiselt ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi Simponi 50 mg ja 100 mg annustamisskeemide efektiivsuses 24 nädalani. Uuringu kava järgi võis uuringu arst oma äranägemise järgi pikaajalises jätku-uuringus olevate patsientide annuseid vahetada Simponi 50 mg ja 100 mg vahel.

Tabel 5

Uuringu GO-RAISE efektiivsuse võtmetulemused.

 

 

 

Simponi

 

 

Platseebo

50 mg*

na

 

Ravile reageerinud patsiendid, %

 

 

ASAS 20

 

 

14. nädal

 

22%

59%

24. nädal

 

23%

56%

ASAS 40

 

 

14. nädal

 

15%

45%

24. nädal

15%

44%

 

 

14. nädal

8%

50%

24. nädal

13%

49%

*p ≤ 0,001 kõigi võrdluste puhul

an viitab randomiseeritud patsientidele; iga kord hinnatud patsientide tegelik arv võib erinevatel ajahetkedel erinev olla

Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel oli patsientide osakaal ASAS 20 ja ASAS 40 ravivastusega 24. nädalast 256. nädalani sarnane.

14. ja 24. nädalal täheldati statistiliselt olulisi ravivastuseid ka BASDAI 50, 70 ning 90 (p ≤ 0,017) hindamisel. Haiguse aktiivsuse võtmenäitajate paranemist täheldati esmasel hindamisel (4. nädalal) pärast Simponi esimest manustamist ja need säilisid 24 nädala jooksul. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid BASDAI muutuse määrad lähteväärtusest 24. nädalast 256. nädalani sarnased. 14. nädalal täheldati püsivat efektiivsust ASAS 20 vastuste abil hinnatud HLA-B27 antigeeni taseme või CRV tasemete lähteväärtuste osas sõltumata sellest, kas patsiendid kasutasid samal ajal DMARD-e (metotreksaati, sulfasalasiini ja/või hüdroksüklorokviini) või mitte.

Simponi ravi tagajärjel paranes märkimisväärselt füüsiline funktsioon, hinnatuna BASFI muutustena 14. ja 24. ravinädalal, võrreldes lähteväärtusega. Tervisega seotud elukvaliteet, mõõdetuna SF-36 füüsilise komponendi skoori alusel oli samuti 14. ja 24. nädalaks märkimisväärselt paranenud. Uuringusse jäänud Simponiga ravitud patsientidel olid füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemised 24. nädalast 256. nädalani sarnased.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Simponi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus (GO-AHEAD), milles osales 197 täiskasvanud patsienti, kellel oli raske aktiivne nr-axSpA (patsiendid, kes vastavad ASAS-klassifikatsiooni aksiaalse spondüloartriidi kriteeriumidele, kuid ei vasta anküloseeriva spondüliidi modifitseeritud New Yorgi kriteeriumidele). Sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli aktiivne haigus (kus BASDAI oli ≥ 4 ja seljavalu visuaalse analoogskaala (VAS) üldskoor ≥ 4, mõlemad skaalal 0 kuni 10 cm) vaatamata käimasolevale või eelnevale ravile NSAID-ga ning nad ei olnud eelnevalt saanud bioloogilist ravi, sh TNF-i vastast ravi. Patsiendid randomiseeriti gruppidesse, kus neile manustati kas platseebot või Simponi 50 mg subkutaanselt iga 4 nädala järel. 16. nädalal algas uuringu avatud faas, kus kõikidele patsientidele manustati Simponi 50 mg iga 4 nädala järel kuni 48. nädalani ning milles efektiivsuse hindamine toimus 52. nädalani ja ohutusalaselt jälgiti 60. nädalani. Ligikaudu 93% patsientidest, kes said Simponit avatud jätku-uuringu algul (16. nädalal), jätkasid seda ravi kuni uuringu lõpuni (52. nädalal). Analüüsiti nii üldpopulatsiooni (AT, N = 197) kui ka objektiivsete põletikunäitajatega (OSI, N = 158, defineeritud CRV taseme tõusu ja/või algandmetes sakroiliidi esinemisega MRT käigus) populatsiooni. Platseebokontrollitud efektiivsuse andmeid koguti ja analüüsiti 16 nädala jooksul. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide hulk, kes saavutas 16. nädalal anküloseeriva spondüliidi hindamise uuringu grupis (ASAS) vastuse 20. Peamised tulemused on toodud tabelis 6 ja kirjeldatud allpool.

Tabel 6

Uuringu GO-AHEAD põhilised efektiivsuse tulemused 16. nädalal

Nähtude ja sümptomite paranemine

 

 

 

Objektiivsete põletikunähtudega

 

Kogu ravitud populatsioon (AT)

populatsioon (OSI)

 

Platseebo

Simponi 50 mg

Platseebo

Simponi 50 mg

na

Ravile reageerinud patsiendid, %

 

 

 

ASAS 20

40%

71%**

38%

77%**

ASAS 40

23%

57%**

23%

60%**

23%

54%**

23%

63%**

ASAS osaline remissioon

18%

33%*

19%

35%*

ASDAS-C b < 1,3

13%

33%*

16%

 

35%*

BASDAI 50

30%

58%**

29%

 

59%**

Põletiku vähenemine sakroiliakaalses liigeses (SI) MRT põhjal

 

 

Platseebo

Simponi 50 mg

Platseebo

 

Simponi 50 mg

n C

 

Keskmine muutus

 

 

 

 

 

SPARCCd MRT

 

 

 

 

 

Sakroiliakaalse liigese

 

 

 

 

 

skooris

-0,9

-5,3**

-1,2

 

-6,4**

an tähistab randomiseeritud ja ravitud patsiente

bAnküloseeriva spondüliidi haigusaktiivsuse skoor, C-reaktiivne valk (AT-Platseebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Platseebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

cn tähistab patsientide arvu, kellel on MRT andmed nii algtasemel kui ka 16. nädalal

dSPARCC (Kanada Spondüloartriidi Uurimise Konsortsium)

**p < 0,0001 Simponi vs. platseebo

*p < 0,05 Simponi vs. platseebo

Raskelt kulgeva aktiivse nr-axSpA nähtude ja sümptomite statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseebogrupiga ilmnes Simponi 50 mg saanud patsientidel 16. nädalaks (tabel 6). Paranemist täheldati esimesel hindamisel (4. nädal) pärast Simponi esmast manustamist. MRT-ga mõõdetud SPARCC skoor näitas Simponi 50 mg saanud patsientidel statistiliselt olulist SI liigespõletiku vähenemist 16. nädalal võrreldes platseebogrupiga (tabel 6). Valu näitajates, hinnatuna üldise seljavalu ja öise seljavalu visuaalsel analoogskaalal, ning haiguse aktiivsuses, mõõdetuna ASDAS C järgi, täheldati samuti statistiliselt olulist paranemist 16. nädalal võrreldes algtasemega patsientidel, kes said Simponi 50 mg võrreldes platseebot saanutega (p < 0,0001).

Simponi 50 mg ravi saanud patsientidel täheldati võrreldes platseebot saanud patsientidega statistiliselt olulist paranemist selja liikuvuses, hinnatuna BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) järgi ja füüsilises võimekuses, hinnatuna BASFI järgi (p < 0,0001). Simponiga ravitud patsientide tervisega seotud elukvaliteet paranes oluliselt, hinnatuna ASQoL-i ja EQ-5D järgi, ning täheldati füüsiliste ja vaimsete parameetrite paranemist SF-36 järgi. Võrreldes platseebogrupiga paranes oluliselt ka nende produktiivsus, mida hinnati üldise töövõime tõusu järgi ja aktiivsus, mida hinnati WPAI küsimustiku alusel.

Kõik eespool kirjeldatud tulemusnäitajad ilmnesid statistiliselt olulistena ka OSI populatsioonis 16. nädalal.

Nähtude ja sümptomite, selja liikuvuse, füüsilise võimekuse, elukvaliteedi ja produktiivsuse paranemine, mida täheldati nii AT kui OSI populatsioonides Simponi 50 mg annusega ravitud patsientidel 16. nädalal, püsis uuringusse jäänutel ka 52. nädalal.

Haavandiline koliit

Simponi efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus täiskasvanud patsientidel.

Induktsioonravi uuringus (PURSUIT-Induction) hinnati mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alaskoor ≥ 2) patsiente, kes ei allunud adekvaatselt tavapärasele ravile või kellel esines tavapärase ravi suhtes talumatus või kes pidid võtma kortikosteroide. Uuringu annuse määramise osas randomiseeriti 761 patsienti saama kas subkutaanselt 400 mg Simponit 0. nädalal ja 200 mg 2. nädalal või subkutaanselt 200 mg Simponit 0. nädalal ja

100 mg 2. nädalal või subkutaanselt platseebot 0. ja 2. nädalal. Samal ajal olid lubatud püsivates annustes suu kaudu manustatud aminosalitsülaadid, kortikosteroidid ja/või immunomoduleerivad ained. Antud uuringus hinnati Simponi efektiivsust 6 nädala jooksul.

Säilitusravi uuringu (PURSUIT-Maintenance) tulemused põhinesid 456 patsiendi hindamisel, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast eelnevat induktsioonravi Simponiga. Patsiendid randomiseeriti saama subkutaanselt Simponit 50 mg, 100 mg või platseebot iga 4 nädala järel. Samal ajal olid lubatud

püsivates annustes suu kaudu manustatud aminosalitsülaadid ja/või immunomoduleerivad ained. Kortikosteroidide annust vähendati säilitusravi uuringu alguses. Antud uuringus hinnati Simponi efektiivsust 54 nädala jooksul. Patsiendid, kes läbisid kogu säilitusravi uuringu 54. nädalani, jätkasid ravi jätku-uuringus, mille efektiivsust hinnati 216. nädalani. Jätku-uuringu efektiivsuse hindamisel lähtuti muutustest kortikosteroidide kasutamises, arsti üldhinnangust (PGA, Physician’s Global Assessment) haiguse aktiivsusele ning elukvaliteedi paranemisest põletikulise soolehaiguse küsimustiku (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) alusel.

Tabel 7

Uuringute PURSUIT-Induction ja PURSUIT-Maintenance peamised efektiivsusenäitajad

PURSUIT-Induction

 

 

 

Simponi

 

Platseebo

200/100 mg

 

N = 251

 

N = 253

Patsientide protsent

 

 

 

 

Kliinilise ravivastusega patsiendid 6. nädalala

30%

 

51%**

Kliinilise remissiooniga patsiendid 6. nädalalb

6%

 

18%**

Limaskesta paranemisega patsiendid 6. nädalalc

29%

 

42%*

PURSUIT-Maintenance

 

 

 

 

Platseebod

Simponi

Simponi

 

50 mg

100 mg

 

N = 154

N = 151

N = 151

Patsientide protsent

 

 

 

 

Ravivastuse säilitamine (kliinilise ravivastusega

31%

47%*

50%**

patsiendid 54 nädala jooksul)e

Püsiv remissioon (kliinilise remissiooniga patsiendid nii

16%

23%

g

28%*

30. nädalal kui ka 54. nädalal)f

 

N = patsientide arv

**p ≤ 0,001

*p ≤ 0,01

aDefineeritud kui Mayo skoori langus ≥ 30% ja ≥ 3 punkti võrra võrreldes lähtetasemega, millega kaasneb pärasoole veritsuse alaskoori langus ≥ 1 võrra, või pärasoole veritsuse alaskoor 0 või 1.

bDefineeritud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, millest ükski individuaalne alaskoor ei ole > 1.

cDefineeritud kui 0 või 1 Mayo skoori endoskoopia alaskooril.

dAinult Simponi induktsioon.

ePatsientidel hinnati haavandilise koliidi aktiivsust osalise Mayo skoori abil iga 4 nädala järel (endoskoopia kinnitas ravivastuse kadu). Seega patsient, kellel ravivastus säilis, näitas pidevat kliinilist ravivastust igal hindamisel 54 nädala jooksul.

fPatsient pidi olema remissioonis nii 30. kui ka 54. nädalal (ilma et ravivastus oleks kordagi kadunud 54 nädala jooksul), et saavutada püsiv remissioon.

gAlla 80 kg kehakaaluga patsientide seas saavutas püsiva kliinilise remissiooni suurem osa 50 mg säilitusravi saanud patsientidest võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Simponi ravi saanud patsientidest 50 mg grupis (42%, nominaalne p-väärtus < 0,05) ja 100 mg grupis (42%, p < 0,005) saavutas võrreldes platseebo grupi patsientidega (27%) suurem osa püsiva limaskesta paranemise (patsiendid limaskesta paranemisega nii 30. kui ka 54. nädalal).

PURSUIT-Maintenance uuringu alguses sai 54% patsientidest (247/456) kortikosteroide. Neist säilitas kliinilise vastuse 54. nädalaks ega võtnud 54. nädalal kortikosteroide 50 mg grupis (38%, 30/78) ja 100 mg grupis (30%, 25/82) suurem protsent patsiente kui platseebogrupis (21%, 18/87). Patsientide protsent, kes lõpetas kortikosteroidide võtmise 54. nädalaks oli suurem 50 mg grupis (41%, 32/78) ja 100 mg grupis (33%, 27/82) võrreldes platseebogrupiga (22%, 19/87). Kõigi jätku-uuringusse sisenenud patsientide seas püsis isikute osakaal, kes kortikosteroide enam kasutama ei hakanud, üldiselt samasugusena 216. nädalani.

Simponi parandas võrreldes ravi algusega 6. nädalaks oluliselt elukvaliteeti, mida mõõdeti haigusspetsiifilise küsimustiku IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire, põletikulise

soolehaiguse küsimustik) abil. Simponi säilitusravi saanud patsientidel säilis IBDQ abil mõõdetud elukvaliteedi paranemine 54 nädala jooksul.

Ligikaudu 63% patsientidest, kes said Simponit jätku-uuringu alguses, jätkasid ravi kuni uuringu lõpuni (viimane golimumabi annus manustati 212. nädalal).

Immunogeensus

III faasi reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi uuringute lõikes täheldati 52. nädalal golimumabivastaseid antikehi 5%-l (105/2062) golimumabiga ravitud patsientidest ning kui testiti, peaaegu kõik antikehad in vitro neutraliseerusid. Sarnaseid esinemissagedusi täheldati ka reumatoloogiliste näidustuste puhul. Patsientidel, kes said samaaegselt metotreksaati oli golimumabivastaste antikehade esinemissagedus väiksem kui patsientidel, kes said golimumabi ilma metotreksaadita (vastavalt ligikaudu 3% (41/1235) võrreldes 8%-ga (64/827)).

Nr-axSpA puhul täheldati 52. nädalal golimumabivastaseid antikehi 7%-l (14/193) golimumabiga ravitud patsientidest.

II ja III faasi haavandilise koliidi uuringutes täheldati 54. nädalal golimumabivastaseid antikehi 3%-l (26/946) golimumabiga ravitud patsientidest. Kuuekümne kaheksal protsendil (21/31) antikehadega patsientidest neutraliseerusid antikehad in vitro. Patsientidel, kes said samaaegselt immunomodulaatoreid (asatiopriini, 6-merkaptopuriini ja metotreksaati) oli golimumabivastaste antikehade esinemissagedus väiksem kui patsientidel, kes said golimumabi ilma immunomodulaatoriteta (vastavalt 1% (4/308) võrreldes 3%-ga (22/638)). Kõigist patsientidest, kes jätkasid jätku-uuringus ja kellelt saadi hinnatavad analüüsimaterjalid 228. nädalani, tuvastati golimumabi-vastaseid antikehasid 4%-l (23/604) golimumabiga ravitud patsientidest. Kaheksakümne kahel protsendil (18/22) antikeha-positiivsetest patsientidest esinesid neutraliseerivad antikehad in vitro.

Antikehade olemasolu golimumabile võib suurendada süstekoha reaktsioonide riski (vt lõik 4.4). Golimumabivastaste antikehadega patsientide väike arv ei võimalda teha lõplikke järeldusi golimumabivastaste antikehade ja kliinilise efektiivsuse või ohutuse meetmete vahelise suhte osas.

Kuna immunogeensuse analüüsid on ravimi- ja uuringuspetsiifilised, ei ole kohane võrrelda antikehade tekke taset erinevate ravimite puhul.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Simponiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kohta haavandilise koliidi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse annuse subkutaanset manustamist tervetele isikutele või reumatoidartriidiga patsientidele oli mediaanne golimumabi maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Tmax) saavutamise aeg 2…6 ööpäeva. Pärast ühekordse 50 mg golimumabi annuse subkutaanset manustamist tervetele isikutele saavutati keskmine (± standardhälve) maksimaalne seerumikontsentratsioon (Cmax)

3,1 ± 1,4 g/ml.

Pärast ühekordse 100 mg subkutaanse annuse manustamist oli golimumabi imendumine sarnane nii manustamisel õlavarde, kõhupiirkonda kui ka reide ja keskmine absoluutne biosaadavus oli 51%. Kuna golimumabi farmakokineetika oli pärast subkutaanset manustamist ligikaudu proportsionaalne annusega, arvatakse, et golimumabi 50 mg ja 200 mg annuse absoluutne biosaadavus on sarnane.

Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset manustamist oli keskmine jaotusruumala 115 ± 19 ml kg kohta.

Eritumine

Golimumabi süsteemne kliirens oli hinnanguliselt 6,9 ± 2,0 ml ööpäevas kg kohta. Terminaalne poolväärtusaeg oli tervetel isikutel hinnanguliselt ligikaudu 12 ± 3 päeva ja samasuguseid väärtusi täheldati ka reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi või haavandilise koliidiga patsientidel.

Kui 50 mg golimumabi manustati subkutaanselt reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi või anküloseeriva spondüliidiga patsientidele iga 4 nädala järel, saavutati ravimi tasakaalukontsentratsioon vereseerumis 12. nädalaks. Pärast 50 mg golimumabi subkutaanset manustamist iga 4 nädala järel (samaaegselt metotreksaatraviga) reumatoidartriidiga patsientidele (kelle reumatoidartriit oli aktiivne vaatamata ravile metotreksaadiga) oli keskmine (± standardhälve) minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis ligikaudu 0,6 ± 0,4 g/ml, ligikaudu 0,5 ± 0,4 g/ml aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel ning ligikaudu 0,8 ± 0,4 g/ml anküloseeriva spondüliidiga patsientidel. Golimumabi keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon seerumis nr-axSpA patsientidel oli sarnane anküloseeriva spondüliidiga patsientidega, kes kasutasid 50 mg golimumabi iga 4 nädala järel.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi või anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes ei saanud samaaegselt metotreksaati, olid golimumabi minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid vereplasmas ligikaudu 30% võrra väiksemad kui patsientidel, kes said golimumabi koos metotreksaadiga. Piiratud arvul reumatoidartriidiga patsientidel, keda raviti subkutaanse golimumabiga 6 kuu jooksul, vähendas metotreksaadi samaaegne kasutamine golimumabi näivat kliirensit umbes 36% võrra. Samas näitas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et NSAID-de, suukaudselt manustatavate kortikosteroidide või sulfasalasiini samaaegne kasutamine ei mõjutanud golimumabi näivat kliirensit.

Pärast 200 mg ja 100 mg golimumabi induktsioonannuseid vastavalt 0. ja 2. nädalal ning seejärel 50 mg või 100 mg golimumabi säilitusannuste subkutaanset manustamist iga nelja nädala järel haavandilise koliidiga patsientidele, saavutati golimumabi tasakaalukontsentratsioon seerumis

ligikaudu 14 nädalat peale ravi algust. Säilitusravi ajal iga nelja nädala järel subkutaanselt manustatud 50 mg või 100 mg golimumabi tulemusel oli püsiseisundi keskmine miinimumkontsentratsioon seerumis vastavalt 0,9 ± 0,5 g/ml ja 1,8 ± 1,1 g/ml.

Haavandilise koliidiga patsientidele, keda raviti iga nelja nädala järel subkutaanselt manustatud 50 mg või 100 mg golimumabi annustega, ei avaldanud samaaegne immunomodulaatorite manustamine olulist mõju golimumabi püsiseisundi miinimumkontsentratsioonile.

Patsientidel, kellel olid tekkinud golimumabivastased antikehad, oli golimumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon üldiselt väike (vt lõik 5.1).

Lineaarsus

Pärast ühekordse intravenoosse annuse (annusevahemikus 0,1…10,0 mg/kg) manustamist reumatoidartriidiga patsientidele oli golimumabi farmakokineetika ligikaudu proportsionaalne annusega. Ka pärast ühekordse subkutaanse annuse (annusevahemikus 50 mg…400 mg) manustamist tervetele isikutele oli golimumabi farmakokineetika ligikaudu proportsionaalne annusega.

Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Esines kalduvus golimumabi suuremale näivale kliirensile suurema kehakaalu puhul (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mutageensuse uuringuid, fertiilsuse uuringuid loomadel ega pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid ei ole golimumabiga läbi viidud.

Hiirtel teostatud fertiilsuse ja üldise reproduktiivse funktsiooni uuringutes, kus kasutati analoogseid hiire TNF-α funktsionaalset aktiivsust selektiivselt inhibeerivaid antikehi, vähenes tiinete hiirte arv. Ei ole teada, kas see leid oli põhjustatud toimest isastele ja/või emastele isenditele. Hiirtel teostatud arengutoksilisuse uuringus, kus kasutati samu analoogseid antikehi, ja uuringus, kus Cynomolgus’e ahvidele manustati golimumabi, ei täheldatud toksilisust emasloomale, embrüotoksilisust ega teratogeensust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sorbitool (E420)

L-histidiin

L-histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

22 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel või süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Simponi 100 mg süstelahus pen-süstlis

1 ml lahust (I tüüpi klaasist) süstlis, millele on kinnitatud nõel (roostevabast terasest) ja nõelakate (kummist, mis sisaldab lateksit), mis paikneb pen-süstlis. Simponi on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1 pen-süstlit ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 3 pen-süstlit (3 üksikpakendit).

Simponi 100 mg süstelahus süstlis

1 ml lahust (I tüüpi klaasist) süstlis, millele on kinnitatud nõel (roostevabast terasest) ja nõelakate (kummist, mis sisaldab lateksit). Simponi on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1 süstlit ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 3 süstlit (3 üksikpakendit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Simponit tarnitakse ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstlis, mida nimetatakse SmartJectiks või ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis. Igas Simponi pakendis on juhised, kus kirjeldatakse põhjalikult pen-süstli või süstli kasutamist. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb pen-süstlil või süstlil lasta soojeneda toatemperatuurini, oodates ligikaudu 30 minutit enne Simponi süstimist. Pen-süstlit ega süstlit ei tohi loksutada.

Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvusetu kuni helekollane ja võib sisaldada veidi väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valku sisaldavate lahuste puhul

ebaharilik. Simponit ei tohi kasutada, kui lahus on kaotanud värvi, on hägune või sisaldab nähtavaid võõrosakesi.

Üldised juhised Simponi pen-süstli või süstli ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/546/005 1 pen-süstel

EU/1/09/546/006 3 pen-süstlit

EU/1/09/546/007 1 süstel

EU/1/09/546/008 3 süstlit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01/10/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19/06/2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu