Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stelara (ustekinumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AC05

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusStelara
ATC koodL04AC05
Toimeaineustekinumab
TootjaJanssen-Cilag International NV

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA, 130 mg infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 26 ml kontsentraadis (5 mg/ml).

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud

interleukiin (IL)-12/23 vastu ning toodetud hiire müeloomi rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on selge, värvitu kuni helekollane.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Crohni tõbi

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFα antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu või kellel selline ravi on meditsiiniliselt vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

STELARA infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada Crohni tõve diagnoosimises ja ravis kogenud arstide järelevalve all ja juhendamisel. STELARA infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada üksnes sissejuhatava intravenoosse annuse manustamiseks.

Annustamine

Crohni tõbi

STELARA ravi alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse mitut STELARA 130 mg viaali. Viaalide täpne arv on esitatud tabelis 1 (ettevalmistamine vt lõik 6.6).

Tabel 1

STELARA algne intravenoosne annus

 

 

Patsiendi kehakaal

Soovitatav annusa

STELARA 130 mg

 

annustamise ajal

 

viaalide arv

 

≤ 55 kg

260 mg

 

> 55 kg kuni ≤ 85 kg

390 mg

 

> 85 kg

520 mg

a

Ligikaudu 6 mg/kg

 

Esimene subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate annuste manustamisskeemi kohta: vt STELARA süstelahuse (viaalis ja süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2.

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus

Selles patsiendirühmas ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed

STELARA ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel Crohni tõvega lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

STELARA 130 mg on ainult intravenoosseks manustamiseks. Seda manustatakse vähemalt ühe tunni jooksul.

Juhised ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes on STELARA’t saanud patsientidel täheldatud raskeid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse STELARA manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne STELARA-ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. STELARA’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne STELARA manustamist. Enne STELARA-ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. STELARA’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja STELARA’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnedel patsientidel, kes said STELARA’t kliinilistes uuringutes, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8).

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis STELARA-ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seetõttu tuleb STELARA manustamisel sellistele patsientidele olla ettevaatlik.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne immunosupressantravi või PUVA-ravi, tuleb jälgida mittemelanoomse nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja STELARA kasutamine katkestada (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine

Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu Bacillus Calmette-Guerin’i – BCG) ei soovitata koos STELARA’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul STELARA’t saavatel patsientidel. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb STELARA-ravi pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peaksid enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Patsiendid, kes saavad STELARA’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi STELARA’ga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi

STELARA tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine STELARA ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega STELARA ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja STELARA samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Immunoteraapia

STELARA’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas STELARA võib allergia immunoteraapiat mõjutada.

Rasked nahareaktsioonid

Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid on eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsientide

psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi STELARA’ga lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

65-aastastel ja vanematel STELARA’t saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega ei täheldatud, kuid 65-aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos STELARA’ga manustada (vt lõik 4.4).

Inimestel ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et

ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ei mõjutanud ustekinumabi farmakokineetikat samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine ega eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetega.

Ühe in vitro uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

STELARA kasutamise ohutust ja tõhusust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine STELARA ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega STELARA ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed ustekinumabi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav STELARA kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ustekinumabi eritumine inimese rinnapiima ei ole teada. Loomkatsetest nähtub, et ustekinumab eritub vähesel määral rinnapiima. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada STELARA-ravi, lähtudes rinnaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja STELARA-ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus

Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

STELARA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ustekinumabiga läbiviidud täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliiniliste uuringute kontrolliga osades olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 5%) nasofarüngiit ja peavalu. Enamik neist olid kerged ja nende puhul ei olnud vaja uuringuaegset ravi lõpetada. STELARA’ga teatatud kõige raskem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõvega patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile 12-s II ja III faasi uuringus 5884 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga ning 1749 Crohni tõvega patsienti). See hõlmab ekspositsiooni STELARA’le kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud või 1 aasta (psoriaasi ja

psoriaatilise artriidiga või Crohni tõvega patsiente oli vastavalt 4105 ja 2846) ning kestusega vähemalt 4 või 5 aastat (psoriaasiga patsiente oli vastavalt 1482 ja 838).

Tabelis 2 on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus: kõrvaltoime

 

 

Infektsioonid ja

Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit

infestatsioonid

Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, ülemiste

 

 

hingamisteede viirusinfektsioon, vulvovaginaalne seeninfektsioon

 

 

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

 

 

Harv: rasked ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas anafülaksia,

 

 

angioödeem)

 

 

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: depressioon

 

 

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus, peavalu

 

 

Aeg-ajalt: näo halvatus

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage: orofarüngeaalne valu

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: ninakinnisus

 

 

Seedetrakti häired

Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage: kihelus

kahjustused

Aeg-ajalt: pustulaarne psoriaas, naha koorumine, akne

 

 

Harv: eksfoliatiivne dermatiit

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage: seljavalu, lihasvalu, liigesevalu

kahjustused

 

Üldised häired ja

Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal

manustamiskoha

Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid,

reaktsioonid

süstekoha kõvaks tõmbumine, tursed ja sügelus), asteenia

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid

Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga ja Crohni tõvega patsientidel läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga ja Crohni tõvega patsientidel läbiviidud kliiniliste uuringute platseebokontrollitud osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,38 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,35 juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (27 rasket infektsiooni 829 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (11 rasket infektsiooni 385 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ekspositsiooni 10 953 patsiendiaastat 5884 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 0,99 aastat: 3,2 aastat psoriaasi uuringutes, 1,0 aastat psoriaatilise artriidi uuringutes ja 0,6 aastat

Crohni tõve uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,91 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (178 rasket infektsiooni 10 953 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud raskete infektsioonide hulka kuulusid anaalabstsess, tselluliit, pneumoonia, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliinilise uuringu ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,12 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1 patsient

829 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,26 juhtu (1 patsient 385 jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,48 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4 patsienti 829 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,52 juhtu (2 patsienti 385 jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ekspositsiooni 10 935 patsiendiaastat 5884 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,0 aastat: 3,2 aastat psoriaasi uuringutes, 1,0 aastat psoriaatilise artriidi uuringutes ja 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 58 patsiendil 10 935 järeljälgimise patsiendiaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel

0,53 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,87 (95% usaldusintervall: 0,66…1,14), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärme-, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,49 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (53 patsienti jälgimisperioodi 10 919 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (4 : 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus- ja infusioonireaktsioonid

Crohni tõve sissejuhatava ravi uuringutes ei teatatud ühekordse intravenoosse annuse manustamise järgselt ühestki anafülaksia või muu tõsise infusioonireaktsiooni juhtumist. Neis uuringutes teatati infusiooni ajal või ühe tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud kõrvaltoimetest 2,4%-l 466-st platseeboravi saanud patsientidest ja 2,6%-l 470-st ustekinumabi soovitatava annusega ravitud patsiendist.

Immunogeensus

Psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tekkisid vähem kui 8% ustekinumabiga ravitud patsientidest ustekinumabi suhtes antikehad. Crohni tõve kliinilistes uuringutes tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad vähem kui 3% ustekinumabiga ravitud patsientidest. Antikehade moodustumise ja süstekoha reaktsioonide tekkimise vahel ustekinumabi suhtes mingit seost ei täheldatud. Enamikul patsientidest, kellel esinesid antikehad ustekinumabi vastu, esinesid ka neutraliseerivad antikehad. Ravi efektiivsus oli väiksem patsientidel, kellel esinesid ustekinumabi suhtes antikehad, kuid antikehade esinemine ei takistanud kliinilist reageerimist ravile.

Lapsed

Kõrvaltoimed 12-aastastel ja vanematel naastulise psoriaasiga lastel

Ustekinumabi ohutust on uuritud III faasi uuringus 110-l 12…17-aastasel patsiendil kuni 60 nädala jooksul. Selles uuringus teatatud kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Toimemehhanism

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub tugevalt ja spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide

seondumist nende IL-12Rβ1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei

saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells (APC)), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tappurrakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL- 23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit ja Crohni tõbi.

Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi kui ka Crohni tõve korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumab-ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel.

Immuniseerimine

Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul STELARA’ga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii STELARA’ga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnane antikehade tiiter.

Kliiniline efektiivsus

Crohni tõbi

Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud

intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud randomiseeritud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi.

Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 3). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel 3

Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2

 

 

UNITI-1*

UNITI-2**

 

 

Platseebo

Ustekinumab

Platseebo

Ustekinumab

 

 

N = 247

i soovitatav

N = 209

i soovitatav

 

 

 

annus

 

annus

 

 

 

N = 249

 

N = 209

Kliiniline remissioon,

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

8. nädal

 

 

 

 

 

Kliiniline ravivastus

53 (21,5%)

84 (33,7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

(100 punkti), 6. nädal

 

 

 

 

Kliiniline ravivastus

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

(100 punkti), 8. nädal

 

 

 

 

Ravivastus 70 punkti,

67 (27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

3. nädal

 

 

 

 

 

Ravivastus 70 punkti,

75 (30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

6. nädal

 

 

 

 

 

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt

100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine

Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra

*TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine

**Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine

ap < 0,001

bp < 0,01

Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg

ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt STELARA süstelahuse (viaalis ja süstlis) ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 4).

Tabel 4 Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist)

 

Platseebo*

90 mg

90 mg

 

 

ustekinumabi

ustekinumabi

 

 

iga 8 nädala

iga 12 nädala

 

 

järel

järel

 

N = 131

N = 128

N = 129

Kliiniline remissioon

36%

53%a

49%b

Kliiniline ravivastus

44%

59%b

58%b

Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon

30%

47%a

43%c

Kliiniline remissioon patsiendirühmades:

 

 

 

remissioonis säilitusravi alustamisel

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

patsiendid, kes tulid uuringust CRD3002

44% (31/70)

63% (45/72)c

57% (41/72)

patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi

49% (25/51)

65% (34/52)c

57% (30/53)

saanud

 

 

 

patsiendid, kes tulid uuringust CRD3001§

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt

100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine

*Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma.

Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti

Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi

§Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFα-ravi suhtes

ap < 0,01

bp < 0,05

cnominaalselt märkimisväärne (p < 0,05)

Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori

suurenemine ≥ 100 punkti võrra algväärtusega võrreldes. 16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni.

Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist, enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

131 patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ustekinumab-ravi, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Endoskoopia

Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease

Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = -2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = -0,7, p = 0,012).

Fistulite ravivastus

Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15-st (80%) ustekinumab-raviga 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet

Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati IBDQ ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Score skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Score skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Crohni tõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast soovitatava sissejuhatava annuse intravenoosset manustamist Crohni tõvega patsientidele täheldati 1 tund pärast infusiooni ustekinumabi mediaanset maksimaalset kontsentratsiooni väärtusega 126,1 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (Vz) vahemikus 57 kuni 83 ml/kg.

Biotransformatsioon

Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabi poolväärtusaja mediaan (t1/2) oli psoriaasi, psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32 ööpäeva.

Lineaarsus

Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (Cmax ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni

4,5 mg/kg.

Patsientide erirühmad

Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ja lastel ei ole intravenoosse ustekinumabiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohn’i tõvega patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, CRV, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus, sugu, rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu) ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud

märkimisväärselt ustekinumabi jaotumist. Nende statistiliselt oluliste kaasmuutujate mõju vastavatele farmakokineetilistele parameetritele jäi vahemikku ± 20%, nagu selgus esindusliku valimi kaasmuutujate või andmekategooriate analüüsil, mahtudes samasse vahemikku ustekinumabi farmakokineetika puhul täheldatud üldise varieeruvusega.

CYP450 ensüümide regulatsioon

Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbiviidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid ligikaudu kuni 45 korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaatdihüdraat

L-histidiin

L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat

L-metioniin

Polüsorbaat 80

Sahharoos

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. STELARA’t tohib lahjendada ainult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses. STELARA’t ei tohi manustada samaaegselt sama infusioonitee kaudu koos teiste ravimitega.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mitte lasta külmuda.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 15°C…25°C.

Kui lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

26 ml lahust I tüüpi klaasist 30 ml viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist korgiga. STELARA on saadaval pakendites, milles on 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahust STELARA viaalis ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge, värvitu kuni helekollane. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi.

Lahjendamine

STELARA infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamine ja ettevalmistamine peab toimuma aseptika reegleid järgides tervishoiutöötaja poolt.

1.Patsiendi kehakaalu alusel arvutage välja annus ja vajalik STELARA viaalide arv (vt lõik 4.2, tabel 1). Üks 26 ml STELARA viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi. Kasutage alati kogu STELARA viaali sisu.

2.Tõmmake 250 ml infusioonikotist välja ja visake minema 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatava STELARA kogusele (iga vajamineva STELARA viaali kohta tuleb infusioonikotist eemaldada 26 ml naatriumkloriidi lahust, st kui kasutatakse 2 viaali, tuleb eemaldada 52 ml, 3 viaali kasutamisel 78 ml ja 4 viaali kasutamisel 104 ml).

3.Tõmmake igast viaalist süstlasse 26 ml STELARA’t ning lisage ravim 250 ml infusioonikotti. Infusioonikoti lõplik maht peab olema 250 ml. Segage ettevaatlikult.

4.Enne manustamist kontrollige lahjendatud lahust visuaalselt. Ärge kasutage ravimit, kui selles on läbipaistmatuid osakesi või võõrkehasid või kui lahuse värvus on muutunud.

5.Lahjendatud lahus tuleb manustada vähemalt üks tund kestva infusioonina. Lahjendatud infusioonilahust tohib enne infusiooni toimumist säilitada kuni neli tundi.

6.Kasutage üksnes sisseehitatud steriilse mittepürogeense madala valgusiduvusega filtriga (poori suurus 0,2 mikromeetrit) infusioonisüsteemi.

7.Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA, 45 mg süstelahus

STELARA, 90 mg süstelahus

STELARA, 45 mg süstelahus süstlis

STELARA, 90 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

STELARA, 45 mg süstelahus

Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses.

STELARA, 90 mg süstelahus

Üks viaal sisaldab 90 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1 ml lahuses.

STELARA, 45 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses.

STELARA, 90 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1 ml lahuses.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud

interleukiin (IL)-12/23 vastu ning toodetud hiire müeloomi rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

STELARA, 45 mg süstelahus

Süstelahus.

STELARA, 90 mg süstelahus

Süstelahus.

STELARA, 45 mg süstelahus süstlis

Süstelahus.

STELARA, 90 mg süstelahus süstlis

Süstelahus.

Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel teised süsteemsed raviviisid ei anna ravivastust või esineb vastunäidustusi või talumatust teiste süsteemsete raviviiside suhtes, sh tsüklosporiini, metotreksaadi (MTX) või PUVA-ravi (psoraleen ja ultraviolett-A) suhtes (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi korral 12-aastastele ja vanematele noorukitele, kellel teised süsteemsed ravimeetodid või fototeraapia ei ole olnud piisavad või kes neid ei talu (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit (PsA)

STELARA üksinda või kombinatsioonis MTX-ga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kui vastus eelnevale ravile mittebioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR) ei ole olnud piisav (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFα antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu või kellel selline ravi on meditsiiniliselt vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

STELARA-ravi tohib läbi viia nende arstide järelevalve all ja juhendamisel, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimises ja ravis, mille raviks STELARA on näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaas

Subkutaanselt manustatav STELARA algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Patsiendid kehakaaluga > 100 kg

Patsientidele, kes kaaluvad üle 100 kg, manustatakse nahaalusi 90 mg algannus, millele järgneb 90 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45 mg annus. Siiski oli 90 mg annus veelgi tõhusam (vt lõik 5.1, tabel 4).

Psoriaatiline artriit (PsA)

Subkutaanselt manustatav STELARA algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Üle 100 kg kehakaaluga patsientidel võib teise võimalusena kasutada annust 90 mg.

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed

STELARA ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel psoriaasiga lastel ja alla 18-aastastel psoriaatilise artriidiga lastel ei ole veel tõestatud.

Naastuline psoriaas lastel (12-aastased ja vanemad)

Kehakaalul põhinev soovitatav STELARA annus on näidatud allpool (tabelid 1 ja 2). STELARA’t tuleb manustada nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant.

Tabel 1

Soovitatav STELARA annus psoriaasiga lastel

 

 

Kehakaal annustamise hetkel

 

Soovitatav annus

 

< 60 kg

 

0,75 mg/kga

 

≥ 60…≤ 100 kg

 

45 mg

 

> 100 kg

 

90 mg

aEt arvutada süstitavat kogust (ml) patsientidele, kelle kehakaal on < 60 kg, kasutage valemit: kehakaal (kg) × 0,0083 (ml/kg) või vt tabelit 2. Arvutatud kogus tuleb ümardada lähima 0,01 ml suurusjärgu võrra ja manustada 1 ml gradueeritud süstlaga. Lastele, kes vajavad 45 mg täisannusest väiksemat annust, on saadaval 45 mg viaal.

Tabel 2

STELARA süstitavad kogused psoriaasiga lastele, kelle kehakaal on < 60 kg

Kehakaal annustamise hetkel

Annus (mg)

Süstitav kogus (ml)

 

(kg)

 

 

 

 

22,5

0,25

 

23,3

0,26

 

24,0

0,27

 

24,8

0,27

 

25,5

0,28

 

26,3

0,29

 

27,0

0,30

 

27,8

0,31

 

28,5

0,32

 

29,3

0,32

 

30,0

0,33

 

30,8

0,34

 

31,5

0,35

 

32,3

0,36

 

33,0

0,37

 

33,8

0,37

 

34,5

0,38

 

35,3

0,39

 

36,0

0,40

 

36,8

0,41

 

37,5

0,42

 

38,3

0,42

 

39,0

0,43

 

39,8

0,44

 

40,5

0,45

 

41,3

0,46

 

42,0

0,46

 

42,8

0,47

 

43,5

0,48

 

44,3

0,49

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ravi ei ole 28. nädalaks tulemusi andnud.

Crohni tõbi

Raviskeemi alusel manustatakse STELARA esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt STELARA 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Esimene STELARA 90 mg subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel.

Patsiendid, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 8 nädalat pärast esimest subkutaanset annust, võivad sel ajal saada teise subkutaanse annuse (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest hinnangust jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel 16. nädalaks või 16 nädalat pärast 8-nädalastele annustamisintervallidele üleminekut ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

STELARA ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad STELARA’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele kortikosteroidravi vähendada või ära jätta.

Ravi katkestamisel on ravi jätkamine subkutaansete annustega iga 8 nädala järel ohutu ja efektiivne.

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus

Selles patsiendirühmas ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed

STELARA ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel Crohni tõvega lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

STELARA 45 mg ja 90 mg viaalid ja süstlid on mõeldud ainult nahaaluseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi nahapiirkondi.

Pärast vastava nahaaluse süstimistehnika koolituse läbimist võivad patsiendid ise või nende hooldajad STELARA’t süstida, kui arst leiab, et see on sobilik. Arst peab siiski tagama asjakohase patsientide jälgimise. Patsiendile või hooldajale tuleb öelda, et ta süstiks määratud STELARA koguse vastavalt pakendi infolehes toodud juhistele. Üldised manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes on STELARA’t saanud patsientidel täheldatud raskeid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse STELARA manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne STELARA-ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. STELARA’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne STELARA manustamist. Enne STELARA-ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi

kulgu ei ole võimalik kinnitada. STELARA’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja STELARA’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnedel patsientidel, kes said STELARA’t kliinilistes uuringutes, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8).

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis STELARA-ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seetõttu tuleb STELARA manustamisel sellistele patsientidele olla ettevaatlik.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne immunosupressantravi või PUVA-ravi, tuleb jälgida mittemelanoomse nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja STELARA kasutamine katkestada (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus lateksi suhtes

STELARA süstlis oleva süstla nõelakate on toodetud kuivast naturaalkummist (lateksi derivaadist), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone lateksi suhtes tundlikel isikutel.

Vaktsineerimine

Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu Bacillus Calmette-Guerin’i – BCG) ei soovitata koos STELARA’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul STELARA’t saavatel patsientidel. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb STELARA-ravi pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peaksid enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Patsiendid, kes saavad STELARA’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi STELARA’ga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi

STELARA tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine STELARA ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega STELARA ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja STELARA samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Immunoteraapia

STELARA’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas STELARA võib allergia immunoteraapiat mõjutada.

Rasked nahareaktsioonid

Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid on eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsientide

psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi STELARA’ga lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

65-aastastel ja vanematel STELARA’t saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega ei täheldatud, kuid 65-aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos STELARA’ga manustada (vt lõik 4.4).

Inimestel ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ei mõjutanud ustekinumabi farmakokineetikat samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine ega eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetega.

Ühe in vitro uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

STELARA kasutamise ohutust ja tõhusust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine STELARA ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega STELARA ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed ustekinumabi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav STELARA kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Ustekinumabi eritumine inimese rinnapiima ei ole teada. Loomkatsetest nähtub, et ustekinumab eritub vähesel määral rinnapiima. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada STELARA-ravi, lähtudes rinnaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja STELARA-ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus

Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

STELARA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ustekinumabiga läbiviidud täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliiniliste uuringute kontrolliga osades olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 5%) nasofarüngiit ja peavalu. Enamik neist olid kerged ja nende puhul ei olnud vaja uuringuaegset ravi lõpetada. STELARA’ga teatatud kõige raskem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõvega patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile 12-s II ja III faasi uuringus 5884 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga ning 1749 Crohni tõvega patsienti). See hõlmab ekspositsiooni STELARA’le kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud või 1 aasta (psoriaasi ja psoriaatilise artriidiga või Crohni tõvega patsiente oli vastavalt 4105 ja 2846) ning kestusega vähemalt 4 või 5 aastat (psoriaasiga patsiente oli vastavalt 1482 ja 838).

Tabelis 3 on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3

Kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus: kõrvaltoime

 

 

Infektsioonid ja

Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit

infestatsioonid

Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, ülemiste

 

 

hingamisteede viirusinfektsioon, vulvovaginaalne seeninfektsioon

 

 

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

 

 

Harv: rasked ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas anafülaksia,

 

 

angioödeem)

 

 

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: depressioon

 

 

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus, peavalu

 

 

Aeg-ajalt: näo halvatus

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage: orofarüngeaalne valu

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: ninakinnisus

 

 

Seedetrakti häired

Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage: kihelus

kahjustused

Aeg-ajalt: pustulaarne psoriaas, naha koorumine, akne

 

Harv: eksfoliatiivne dermatiit

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage: seljavalu, lihasvalu, liigesevalu

kahjustused

 

Üldised häired ja

Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal

manustamiskoha

Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid,

reaktsioonid

süstekoha kõvaks tõmbumine, tursed ja sügelus), asteenia

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid

Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga ja Crohni tõvega patsientidel läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga ja Crohni tõvega patsientidel läbiviidud kliiniliste uuringute platseebokontrollitud osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,38 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,35 juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (27 rasket infektsiooni 829 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (11 rasket infektsiooni 385 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ekspositsiooni 10 953 patsiendiaastat 5884 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 0,99 aastat: 3,2 aastat psoriaasi uuringutes, 1,0 aastat psoriaatilise artriidi uuringutes ja 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel

0,91 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (178 rasket infektsiooni 10 953 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud raskete infektsioonide hulka kuulusid anaalabstsess, tselluliit, pneumoonia, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad

Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliinilise uuringu ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,12 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1 patsient

829 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,26 juhtu (1 patsient 385 jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,48 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4 patsienti 829 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,52 juhtu (2 patsienti 385 jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ekspositsiooni 10 935 patsiendiaastat 5884 patsiendil, mediaanne järeljälgimise aeg oli 1,0 aastat: 3,2 aastat psoriaasi uuringutes, 1,0 aastat psoriaatilise artriidi uuringutes ja 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 58 patsiendil 10 935 järeljälgimise patsiendiaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel

0,53 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,87 (95% usaldusintervall: 0,66…1,14), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärme-, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,49 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta

kohta (53 patsienti jälgimisperioodi 10 919 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (4 : 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ustekinumabi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliiniliste uuringute kontrollitud perioodidel on nii lööbeid kui urtikaariat täheldatud < 1% patsientidest (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tekkisid vähem kui 8% ustekinumabiga ravitud patsientidest ustekinumabi suhtes antikehad. Crohni tõve kliinilistes uuringutes tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad vähem kui 3% ustekinumabiga ravitud patsientidest. Antikehade moodustumise ja süstekoha reaktsioonide tekkimise vahel ustekinumabi suhtes mingit seost ei täheldatud. Enamikul patsientidest, kellel esinesid antikehad ustekinumabi vastu, esinesid ka neutraliseerivad antikehad. Ravi efektiivsus oli väiksem patsientidel, kellel esinesid ustekinumabi suhtes antikehad, kuid antikehade esinemine ei takistanud kliinilist reageerimist ravile.

Lapsed

Kõrvaltoimed 12-aastastel ja vanematel naastulise psoriaasiga lastel

Ustekinumabi ohutust on uuritud III faasi uuringus 110-l 12…17-aastasel patsiendil kuni 60 nädala jooksul. Selles uuringus teatatud kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Toimemehhanism

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub tugevalt ja spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide

seondumist nende IL-12Rβ1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei

saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells (APC)), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tappurrakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL- 23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit ja Crohni tõbi.

Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi kui ka Crohni tõve korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumab-ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel.

Immuniseerimine

Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul STELARA’ga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii STELARA’ga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnane antikehade tiiter.

Kliiniline efektiivsus

Naastuline psoriaas (täiskasvanud patsiendid)

Ustekinumabi ohutust ja tõhusust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrollitud uuringus 1996 patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kellele sobis fototeraapia või süsteemne ravi. Lisaks võrreldi ustekinumabi ja etanertsepti randomiseeritud, pimehindajaga, aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kellel oli esinenud ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus tsüklosporiini, MTX-i või PUVA suhtes.

Psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) hinnati 766 patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel samu annuseid iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg) ning ustekinumabi manustamist jätkati neil iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI – Psoriasis Area and Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes algtasemega) nii nädalatel 28 kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine) iga 12 nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40. nädalal uuesti platseebot saama, alustati ustekinumab-ravi nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40. nädalaks omandatud PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 76 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) hinnati 1230 patsienti. 61% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel täiendava annuse nädalal 16. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 52 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) hinnati 903 mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust. Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti (50 mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45 mg nädalatel 0 ja 4 või ustekinumabi 90 mg nädalatel 0 ja 4.

Psoriaasi uuringutes 1 ja 2 olid haiguse näitajad ravigruppide lõikes algtasemel üldiselt ühesugused, PASI skoori mediaan oli algtasemel 17 kuni 18, algtaseme kehapindala (BSA – Body Surface Area) mediaan ≥ 20 ja dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI – Dermatology Life Quality Index)

mediaan oli vahemikus 10 kuni 12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring 1) ja ühel neljandikul (Psoriaasi uuring 2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA – Psoriatic Arthritis). Ka psoriaasi uuringus 3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid alates algtasemest kuni 12. nädalani PASI 75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid 4 ja 5).

Tabel 4 Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) ja psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2)

 

 

 

Nädal 12

 

Nädal 28

 

 

 

2 annust (nädal 0 ja nädal 4)

3 annust (nädal 0, nädal 4

 

 

 

 

 

ja nädal 16)

 

 

PBO

45 mg

90 mg

45 mg

90 mg

Psoriaasi uuring 1

 

 

 

 

 

 

 

Randomiseeritud patsientide

 

arv

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50 ravivastuse N (%)

(10%)

213 (84%) a

220 (86%) a

228 (91%)

(96%)

PASI 75 ravivastuse N (%)

(3%)

171 (67%) a

170 (66%) a

178 (71%)

(79%)

PASI 90 ravivastuse N (%)

(2%)

106 (42%) a

94 (37%) a

123 (49%)

(56%)

PGAb puhas või minimaalne

10 (4%)

151 (59%) a

156 (61%) a

146 (58%)

(66%)

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

≤ 100 kg patsientide arv

 

PASI 75 ravivastuse N

(4%)

124 (74%)

107 (65%)

130 (79%)

(81%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

> 100 kg patsientide arv

 

 

PASI 75 ravivastuse N

(2%)

47 (54%)

63 (68%)

48 (56%)

67 (74%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriaasi uuring 2

 

 

 

 

 

 

 

Randomiseeritud patsientide

 

arv

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50 ravivastuse N (%)

(10%)

342 (84%) a

367 (89%) a

369 (93%)

(95%)

PASI 75 ravivastuse N (%)

15 (4%)

273 (67%) a

311 (76%) a

276 (70%)

(79%)

PASI 90 ravivastuse N (%)

(1%)

173 (42%) a

209 (51%) a

178 (45%)

(54%)

PGAb puhas või minimaalne

18 (4%)

277 (68%) a

300 (73%) a

241 (61%)

(70%)

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

≤ 100 kg patsientide arv

 

PASI 75 ravivastuse N

12 (4%)

218 (73%)

225 (78%)

217 (76%)

(81%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

> 100 kg patsientide arv

 

PASI 75 ravivastuse N

(3%)

55 (49%)

86 (71%)

59 (54%)

88 (74%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

ap < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO).

bPGA = arsti üldhinnang (Physician Global Assessment)

Tabel 5

Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12. ravinädalal psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT)

 

 

 

Psoriaasi uuring 3

 

 

 

Etanertsept

 

Ustekinumab

 

 

24 annust

 

2 annust (nädal 0 ja nädal 4)

 

 

(50 mg kaks korda

 

45 mg

90 mg

 

 

nädalas)

 

 

 

Randomiseeritud patsientide

 

arv

 

 

 

 

 

PASI 50 ravivastuse N (%)

286 (82%)

 

181 (87%)

320 (92%)a

PASI 75 ravivastuse N (%)

197 (57%)

 

141 (67%)b

256 (74%)a

PASI 90 ravivastuse N (%)

80 (23%)

 

76 (36%)a

155 (45%)a

PGA puhas või minimaalne N

170 (49%)

136 (65%)a

245 (71%)a

(%)

 

 

 

≤ 100 kg patsientide arv

PASI 75 ravivastuse N (%)

154 (61%)

109 (72%)

189 (77%)

> 100 kg patsientide arv

PASI 75 ravivastuse N (%)

43 (45%)

32 (55%)

67 (65%)

ap < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

bp = 0,012 ustekinumabi 45 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

Psoriaasi uuringus 1 oli PASI 75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral võrreldes ravi katkestamisega (p < 0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabi annuse manustamise korral. 1 aasta pärast (52. nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine) (p < 0,001). 18 kuu pärast (76. nädalaks) oli 84% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3 aasta pärast (148. nädalaks) oli 82%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 5 aasta pärast (244. nädalaks) oli 80%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75.

85% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama ja kellel alustati uuesti nende algset ustekinumab-ravi pärast PASI skoori paranemise vähenemist ≥ 50% võrra, saavutas 12 nädalat pärast ravi taasalustamist PASI väärtuseks uuesti 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus 1 nädalatel 2 ja 12 igas ustekinumabi ravigrupis märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes algtasemega. Paranemine püsis nädalal 28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus 2 nädalatel 4 ja 12, mis püsisid ka nädalal 24. Psoriaasi uuringus 1 paranes küünte psoriaas (küüne psoriaasi raskuse indeks – Nail Psoriasis Severity Index), SF-36 ja kiheluse visuaalanaloogskaala (VAS – Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus 2 olid haigla ärevuse ja depressiooniskaala (HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale) ja töövõime piirangute küsimustiku (WLQ – Work Limitations Questionnaire) skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas.

Psoriaatiline artriit (PsA) (täiskasvanud patsiendid)

Ustekinumab on näidanud täiskasvanud PsA-ga patsientide nähtude ja sümptomite, füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemist ning perifeersete liigeste kahjustuse progresseerumise määra vähenemist.

Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 927 patsiendil, kellel oli aktiivne PsA (≥ 5 turses liigese ja ≥ 5 tundliku liigese) hoolimata ravist mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) või haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR).

Nendes uuringutes osalevatel patsientidel oli PsA diagnoos vähemalt 6 kuud. Iga PsA alatüübiga patsient kaasati uuringusse, sh polüartikulaarne artriit, mille korral puudusid reumatoidsed sõlmekesed (39%), perifeerse artriidiga spondüliit (28%), asümmeetriline perifeerne artriit (21%), distaalne interfalangeaalne haaratus (12%) ja mutileeriv artriit (0,5%). Mõlemas uuringus oli algtasemel vastavalt üle 70%-l ja 40%-l patsientidest entesiit ja daktüliit. Patsiendid randomiseeriti ravi saamiseks ustekinumabiga kas 45 mg, 90 mg või platseeborühma, kus nad said ravimit subkutaanselt nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala (q12w) tagant. Umbes 50% patsientidest jätkas MTX-i stabiilsete annustega (< 25 mg nädalas).

PsA uuringus 1 (PSUMMIT I) ja PsA uuringus 2 (PSUMMIT II) oli vastavalt 80% ja 86% patsientidest saanud eelnevalt ravi HMARR-idega. Uuringus 1 eelnev ravi tuumorinekroosifaktor

(TNF) α vastaste ühenditega ei olnud lubatud. Uuringus 2 oli enamik patsientidest (58%, n = 180) saanud eelnevalt ravi ühe või enama TNF α vastase ühendiga, kuid nendest üle 70% katkestasid ravi TNF α vastaste ühenditega kas efektiivsuse puudumise või mistahes ajal tekkiva talumatuse tõttu.

Nähud ja sümptomid

Nädalaks 24 põhjustas ravi ustekinumabiga olulise paranemise haiguse aktiivsuse mõõtmises võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 24. nädalaks Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology (ACR)] väärtuse 20. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis 6.

Tabel 6 Patsientide arv, kes saavutasid kliinilise vastuse psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PSUMMIT I) ja uuringus 2 (PSUMMIT II) 24. nädalaks.

 

Psoriaatilise artriidi uuring 1

Psoriaatilise artriidi uuring 2

 

PBO

45 mg

90 mg

PBO

45 mg

90 mg

Randomiseeritud

patsientide arv

 

 

 

 

 

 

ACR 20 ravivastus, N (%)

(23%)

(42%)a

(50%)a

(20%)

(44%)a

(44%)a

ACR 50 ravivastus, N (%)

18 (9%)

7 (7%)

(25%)a

(28%)a

(17%)b

(23%)a

ACR 70 ravivastus, N (%)

5 (2%)

3 (3%)

c

c

(12%)a

(14%)a

7 (7%)

9 (9%)

≥ 3% BSAd patsientide arv

PASI 75 ravivastus, N (%)

4 (5%)

(11%)

(57%)a

(62%)a

(51%)a

(56%)a

PASI 90 ravivastus, N (%)

 

 

4 (3%)

(41%)a

(44%)a

3 (4%)

(30%)a

(44%)a

Kombineeritud PASI 75 ja

8 (5%)

2 (3%)

ACR 20 ravivastus, N (%)

(28%)a

(42%)a

(30%)a

(38%)a

 

 

 

 

 

 

 

≤ 100 kg patsientide arv

ACR 20 ravivastus, N (%)

32 (43%)

34 (47%)

(25%)

(44%)

(51%)

(23%)

 

 

 

≥ 3% BSAd patsientide arv

PASI 75 ravivastus, N (%)

4 (7%)

31 (53%)

32 (56%)

(13%)

(61%)

(66%)

 

 

 

 

> 100 kg patsientide arv

ACR 20 ravivastus, N (%)

8 (15%)

4 (13%)

13 (45%)

12 (39%)

(38%)

(46%)

 

 

 

 

 

≥ 3% BSAd patsientide arv

PASI 75 ravivastus, N (%)

2 (5%)

10 (45%)

13 (54%)

(48%)

(53%)

 

 

 

 

 

ap < 0,001

bp < 0,05

cp = NS

dPatsientide arv, kellel esines ≥ 3% BSA nahahaaratusega psoriaasi algtasemel

ACR 20, 50 ja 70 ravivastus paranes jätkuvalt või säilis 52. (PsA uuringus 1 ja 2) ja 100. nädalal (PsA uuringus 1). PsA uuringus 1 saavutas ACR 20 ravivastuse 100. nädalal 57% 45 mg ja 64% 90 mg saavatest patsientidest. PsA uuringus 2 saavutas ACR 20 ravivastuse 52. nädalal 47% 45 mg ja 48% 90 mg saavatest patsientidest.

Patsientide hulk, kes saavutas 24. nädalaks modifitseeritud PsA kriteeriumi (PsARC) ravivastuse, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsARC ravivastus säilis 52. ja 100. nädalal. Suurem hulk ustekinumabiga ravitud patsiente, kellel oli esmase haigusena spondüliit koos perifeerse artriidiga, näitas 24. nädalaks 50- ja 70-protsendilist paranemist Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexi (BASDAI) skoorides võrreldes platseeboga.

Täheldatud ravivastused olid ustekinumabiga ravitud rühmades sarnased nendel patsientidel, kes said

või ei saanud MTX-i ja need säilisid 52. ja 100. nädalal. Patsiendid, keda eelnevalt oli ravitud TNFα vastaste ainetega ja kes said ustekinumabi, saavutasid 24. nädalaks suurema ravivastuse kui need, kes said platseebot (ARC 20 ravivastus 24. nädalaks 45 mg ja 90 mg korral oli vastavalt 37% ja 34%, platseebol 15%; p < 0,05) ja ravivastused säilisid 52. nädalal.

Patsientidel, kellel algtasemel oli entesiit ja/või daktüliit, täheldati 24. nädalaks PsA uuringus 1 ühte olulist paranemisepisoodi entesiidi ja daktüliidi skoorides ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsA uuringus 2 täheldati 24. nädalaks ustekinumab 90 mg rühmas (ei olnud statistiliselt oluline) olulist paranemist entesiidi skooris ja arvulist paranemist daktüliidi skooris võrreldes platseeboga. Paranemine entesiidi ja daktüliidi skooris säilis 52. ja 100. nädalal.

Radioloogiline vastus

Struktuurset kahjustust nii kätes kui ka jalgades väljendati kui muutust võrreldes algtasemega kogu van der Heijde-Sharpi skooris (vdH-S skoor), mis oli kohandatud PsA jaoks, lisades käte distaalsed interfalangeaalsed liigesed. Viidi läbi varem määratletud integreeritud analüüs, milles kombineeriti PsA uuringute 1 ja 2 andmed 927-lt isikult. Võrreldes platseeboga näitas ustekinumab olulist vähenemist struktuurse kahjustuse progressiooni määras, mida mõõdeti kogu modifitseeritud vdH-S-i skoori muutusena algtasemest 24. nädalani [keskmine ± SD skoor platseeborühmas oli 0,97 ± 3,85; 45 mg ustekinumabi rühmas 0,40 ± 2,11 (p < 0,05) ja 90 mg ustekinumabi rühmas 0,39 ± 2,40

(p < 0,001)]. Seda efekti andis edasi PsA uuring 1. See toime ei sõltu samaaegsest MTX-i kasutamisest ja säilib 52. (integreeritud analüüs) ja 100. (PsA uuring 1) nädalal.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet

Ustekinumabiga ravitud patsiendid näitasid 24. nädalaks olulist paranemist füüsilises funktsioonis, mida hinnati tervise hindamise küsimustiku võimetuse indeksiga (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI)]. Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise ≥ 0,3 paranemise HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega säilis 52. ja 100. nädalal.

24. nädalaks ilmnes oluline paranemine DLQI skooris ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga, see säilis ka 52. ja 100. nädalal. PsA uuringus 2 ilmnes 24. nädalaks ustekinumabi rühmas oluline paranemine kroonilise haiguse ravi – üldise halva enesetunde funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F)] skooris võrreldes platseeboga. Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise paranemise üldises halvas enesetundes (4 punkti FACIT-F), oli samuti suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine FACIT skoorides säilis 52. nädalal.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused 6…11-aastaste laste ühe või mitme alarühma kohta mõõduka kuni tõsise naastulise psoriaasi ja juveniilse idiopaatilise artriidi kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Naastuline psoriaas lastel

On näidatud, et ustekinumab parandab 12-aastastel ja vanematel naastulise psoriaasiga lastel nähte ja sümptomeid ning tervisega seotud elukvaliteeti.

Ustekinumabi efektiivsust uuriti 110-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 12…17-aastasel lapsel mitmekeskuselises III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (CADMUS). Patsiendid randomiseeriti saama kas platseebot (n = 37), soovitatud ustekinumabi annust (vt lõik 4.2, n = 36) või poolt soovitatud ustekinumabi annust (n = 37) nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant. 12. nädalal viidi platseebot saanud patsiendid üle ravile ustekinumabiga.

Uuringusse sobisid patsiendid, kelle oli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3, vähemalt 10%-line BSA haaratus ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Umbes 60%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Umbes 11%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide hulk, kes saavutasid 12. nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI 75, PASI 90, muutust algtasemest laste dermatoloogilises elukvaliteedi indeksis (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI), muutust algtasemest PedsQL-i (Paediatric Quality of Life Inventory) skaala koguskooris 12. nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12. nädalal suuremat psoriaasist paranemist ja paremat tervisega seotud elukvaliteeti (tabel 7).

Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52 nädalat. Erinevus ustekinumabiga ravitud patsientide ja platseebot saanud patsientide vahel nende patsientide proportsioonis, kellel esines PGA skoor puhas (0) või minimaalne (1) või kes saavutasid PASI 75, tekkis esimesel algtasemejärgsel visiidil 4. nädalal ja saavutas maksimumi 12. nädalaks. Paranemine PGA-s, PASI-s, CDLQI-s ja PedsQL-is säilis kogu 52 nädala jooksul (tabel 7).

Tabel 7

12. ja 52. nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte

 

 

 

Psoriaasi uuring lastel (CADMUS)

 

 

 

 

12. nädal

52. nädal

 

 

Platseebo

 

Soovitatav

Soovitatav

 

 

 

ustekinumabi annus

ustekinumabi annus

 

 

 

 

 

 

N (%)

 

N (%)

N (%)

Randomiseeritud patsiente

 

PGA

 

 

 

 

 

PGA puhas (0) või

2 (5,4%)

 

25 (69,4%)a

20 (57,1%)

minimaalne (1)

 

 

 

 

PGA puhas (0)

1 (2,7%)

 

17 (47,2%)a

13 (37,1%)

PASI

 

 

 

 

 

PASI 75 reageerijad

4 (10,8%)

 

29 (80,6%)a

28 (80,0%)

PASI 90 reageerijad

2 (5,4%)

 

22 (61,1%)a

23 (65,7%)

PASI 100 reageerijad

1 (2,7%)

 

14 (38,9%)a

13 (37,1%)

CDLQI

 

 

 

 

 

CDLQI 0 või 1b

6 (16,2%)

 

18 (50,0%)c

20 (57,1%)

PedsQL

 

 

 

 

 

Muutus algtasemest

 

 

 

 

Keskmine (SD)d

3,35 (10,04)

 

8,03 (10,44)e

7,26 (10,92)

ap < 0,001

bCDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub.

cp = 0,002

dPedsQL: PedsQL on üldine tervisega seotud elukvaliteedi mõõde, mis on välja töötatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Platseeborühmas 12. nädalaks, N = 36

ep = 0,028

Platseebokontrolli perioodil 12. nädalani olid nii soovitatud annuse kui ka poole soovitatud annuse rühmad üldiselt esmase tulemusnäitaja poolest võrreldavad (vastavalt 69,4% ja 67,6%), kuigi kõrgema taseme efektiivsuse kriteeriumides (nt PGA puhas (0), PASI 90) oli tõendeid annusele reageerimisest. Pärast 12. nädalat oli efektiivsus üldiselt parem ja püsivam soovitatud annuse rühmas kui poole soovitatud annuse rühmas, kus iga 12. nädala annustamisintervalli lõpuks täheldati sagedamini väikest efektiivsuse nõrgenemist. Soovitatava annuse ja poole soovitatava annuse ohutusprofiilid olid sarnased.

Crohni tõbi

Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud randomiseeritud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes

tähendas 52 nädalat kestnud ravi.

Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt STELARA 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 8). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel 8

Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2

 

 

UNITI-1*

UNITI-2**

 

 

Platseebo

Ustekinumab

Platseebo

Ustekinumab

 

 

N = 247

i soovitatav

N = 209

i soovitatav

 

 

 

annus

 

annus

 

 

 

N = 249

 

N = 209

Kliiniline remissioon,

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

8. nädal

 

 

 

 

 

Kliiniline ravivastus

53 (21,5%)

84 (33,7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

(100 punkti), 6. nädal

 

 

 

 

Kliiniline ravivastus

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

(100 punkti), 8. nädal

 

 

 

 

Ravivastus 70 punkti,

67 (27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

3. nädal

 

 

 

 

 

Ravivastus 70 punkti,

75 (30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

6. nädal

 

 

 

 

 

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt

100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine

Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra

*TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine

**Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine

ap < 0,001

bp < 0,01

Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav

säilitusravi skeem vt lõik 4.2).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 9).

Tabel 9 Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist)

 

Platseebo*

90 mg

90 mg

 

 

ustekinumabi

ustekinumabi

 

 

iga 8 nädala

iga 12 nädala

 

 

järel

järel

 

N = 131

N = 128

N = 129

Kliiniline remissioon

36%

53%a

49%b

Kliiniline ravivastus

44%

59%b

58%b

Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon

30%

47%a

43%c

Kliiniline remissioon patsiendirühmades:

 

 

 

remissioonis säilitusravi alustamisel

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

patsiendid, kes tulid uuringust

44% (31/70)

63% (45/72)c

57% (41/72)

CRD3002‡

 

 

 

patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi

49% (25/51)

65% (34/52)c

57% (30/53)

saanud

 

 

 

patsiendid, kes tulid uuringust

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

CRD3001§

 

 

 

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt

100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine

*Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma.

Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti

Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi

§Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFα-ravi suhtes

ap < 0,01

bp < 0,05

cnominaalselt märkimisväärne (p < 0,05)

Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori

suurenemine ≥ 100 punkti võrra algväärtusega võrreldes.16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni.

Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

131 patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ustekinumab-ravi, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Endoskoopia

Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt

sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = -2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = -0,7, p = 0,012).

Fistulite ravivastus

Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15-st (80%) ustekinumab-raviga 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet

Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati IBDQ ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Score skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Score skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Crohni tõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tervetel isikutel oli mediaanaeg, mis kulus maksimaalse seerumikontsentratsiooni (tmax) saavutamiseks pärast ühekordse 90 mg annuse nahaalust manustamist, 8,5 ööpäeva. Pärast ustekinumabi ühekordse 45 mg või 90 mg nahaaluse annuse manustamist olid tmax-i väärtuste mediaanid psoriaasiga patsientidel sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutega.

Pärast ühekordset nahaalust manustamist oli ustekinumabi absoluutne biosaadavus psoriaasiga patsientidel hinnanguliselt 57,2%.

Jaotumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (Vz) vahemikus 57 kuni 83 ml/kg.

Biotransformatsioon

Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine

Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabi poolväärtusaja mediaan (t1/2) oli psoriaasi, psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32 ööpäeva. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv jaotusruumala (V/F) psoriaasiga patsientidel vastavalt 0,465 l/ööpäevas ja 15,7 l. Sugu ustekinumabi näivat kliirensit ei mõjutanud. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis näidati, et patsientidel, kellel tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, on tendents ustekinumabi suuremale kliirensile.

Lineaarsus

Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (Cmax ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni

4,5 mg/kg või pärast ühekordset nahaalust manustamist annusevahemikus ligikaudu 24 mg kuni 240 mg.

Ühekordne annus versus mitmekordsed annused

Ustekinumabi seerumikontsentratsiooni-aja profiilid olid pärast ühekordset või mitmekordset nahaalust manustamist üldiselt ennustatavad. Psoriaasiga patsientidel saavutati ustekinumabi seerumi tasakaalukontsentratsioon 28. nädalaks pärast esialgse nahaaluse annuse manustamist nädalatel 0 ja 4, millele järgnesid annustamised iga 12 nädala järel. Tasakaalukontsentratsiooni mediaan jäi vahemikku 0,21 μg/ml kuni 0,26 μg/ml (45 mg) ja 0,47 μg/ml kuni 0,49 μg/ml (90 mg). Kui ustekinumabi manustati nahaalusi iga 12 nädala järel, ei täheldatud aja jooksul mingit seerumikontsentratsiooni kumuleerumist.

Pärast intravenoosset annust ligikaudu 6 mg/kg manustati Crohni tõvega patsientidele alates 8. nädalast ustekinumabi 90 mg subkutaanseid säilitusannuseid iga 8 või 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsioon oli saabunud teise säilitusannuse manustamise ajaks.

Tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan jäi vahemikku 1,97 mikrogrammi/ml kuni 2,24 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 8 nädala järel) või 0,61 mikrogrammi/ml kuni 0,76 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 12 nädala järel). Ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalne tase pärast 90 mg ustekinumabi manustamist iga 8 nädala järel seostus kõrgema kliinilise remissiooni määraga võrreldes ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalse tasemega pärast 90 mg manustamist iga 12 nädala järel.

Kehakaalu mõju farmakokineetikale

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis, kasutades andmeid psoriaasiga patsientidelt, leiti, et kõige olulisem ustekinumabi kliirensi mõjutaja on kehamass. Patsientidel, kelle kehamass oli

> 100 kg, oli CL/F mediaan ligikaudu 55% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤ 100 kg. Patsientidel, kelle kehamass oli > 100 kg, oli V/F mediaan ligikaudu 37% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤ 100 kg. Suurema kehakaaluga patsientidel (> 100 kg) oli ustekinumabi seerumikontsentratsiooni mediaan 90 mg annuse grupis võrreldav väiksema kehakaaluga (≤ 100 kg) patsientidel 45 mg annuse grupis täheldatud kontsentratsiooniga. Sarnased tulemused saadi kinnitavast populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles kasutati psoriaatilise artriidiga patsientide andmeid.

Patsientide erirühmad

Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasiga Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel üldiselt võrreldav.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohn’i tõvega patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, CRV, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus, sugu, rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu) ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud märkimisväärselt ustekinumabi jaotumist. Nende statistiliselt oluliste kaasmuutujate mõju vastavatele farmakokineetilistele parameetritele jäi vahemikku ± 20%, nagu selgus esindusliku valimi kaasmuutujate või andmekategooriate analüüsil, mahtudes samasse vahemikku ustekinumabi farmakokineetika puhul täheldatud üldise varieeruvusega.

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi tarvitamine ustekinumabi farmakokineetikat mõjutaks.

Seerumi ustekinumabi kontsentratsioonid 12…17-aastastel psoriaasiga lastel, keda raviti kehakaalul põhineva soovitatud annusega, olid üldiselt võrreldavad täiskasvanute annusega ravitud täiskasvanute omadega, samas kui seerumi ustekinumabi kontsentratsioonid psoriaasiga lastel, keda raviti kehakaalul põhineva poole soovitatud annusega, olid üldiselt väiksemad kui täiskasvanutel.

CYP450 ensüümide regulatsioon

Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbiviidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid ligikaudu kuni 45 korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin

L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat

Polüsorbaat 80

Sahharoos

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal või süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

STELARA, 45 mg süstelahus

0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 2 ml viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist korgiga.

STELARA, 90 mg süstelahus

1 ml lahust I tüüpi klaasist 2 ml viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist korgiga.

STELARA, 45 mg süstelahus süstlis

0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest nõel ja kuiva naturaalkummit (lateksi derivaati) sisaldav nõelakate. Süstlile on paigaldatud passiivne turvakaitse.

STELARA, 90 mg süstelahus süstlis

1 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest nõel ja kuiva naturaalkummit (lateksi derivaati) sisaldav nõelakate. Süstlile on paigaldatud passiivne turvakaitse.

STELARA on saadaval pakendites, milles on 1 viaal või pakendites, milles on 1 süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahust STELARA viaalis või süstlis ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne nahaalust manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane ning võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi. Enne manustamist tuleb STELARA’l lasta seista kuni toatemperatuurini (ligikaudu pool tundi). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

STELARA ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi viaali või süstlasse jäänud kasutamata ravimit kasutada. STELARA tarnitakse steriilses ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalis või ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis. Süstalt/süstlit, nõela ja viaali ei tohi uuesti kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

STELARA, 45 mg süstelahus

EU/1/08/494/001

STELARA, 90 mg süstelahus

EU/1/08/494/002

STELARA, 45 mg süstelahus süstlis

EU/1/08/494/003

STELARA, 90 mg süstelahus süstlis

EU/1/08/494/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu