Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sylvant (siltuximab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AC11

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSylvant
ATC koodL04AC11
Toimeainesiltuximab
TootjaJanssen-Cilag International NV

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SYLVANT 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

SYLVANT 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

SYLVANT 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks ühekordselt kasutatav viaal sisaldab 100 mg siltuksimabi (siltuximabum) infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit. Valmislahus sisaldab 20 mg siltuksimabi ühes milliliitris.

SYLVANT 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks ühekordselt kasutatav viaal sisaldab 400 mg siltuksimabi (siltuximabum) infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit. Valmislahus sisaldab 20 mg siltuksimabi ühes milliliitris.

Siltuksimab on kimäärne (inimese-hiire) monoklonaalne immunoglobuliin G1κ (IgG1κ) antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarja (CHO) rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Külmkuivatatud valge pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

SYLVANT on näidustatud hulgikoldelise Castlemani tõvega (MCD, multicentric Castleman’s disease) täiskasvanud patsientide raviks, kes on inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV)-negatiivsed ja inimese herpesviirus-8 (HHV-8)-negatiivsed.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit tohib manustada vastava väljaõppega meditsiinitöötaja asjakohase arstliku järelevalve all.

Annustamine

Siltuksimabi soovitatav annus on 11 mg/kg, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul. Infusiooni korratakse iga 3 nädala järel kuni ravivastuse kadumiseni.

Ravikriteeriumid

Esimese 12 kuu jooksul tuleb enne iga SYLVANT’i annuse manustamist teostada laboratoorsed hematoloogilised analüüsid; seejärel tehakse vereanalüüse iga kolmanda annustamistsükli järel. Kui patsiendi analüüsitulemused ei vasta tabelis 1 esitatud ravikriteeriumitele, peab raviarst enne infusiooni manustamist kaaluma ravi edasilükkamist. Annuste vähendamine ei ole soovitatav.

Tabel 1.

Ravikriteeriumid

 

 

Laboratoorne näitaja

 

Nõutav väärtus enne

Korduvravi kriteerium

 

 

 

 

SYLVANT’i esmakordset

 

 

 

 

 

manustamist

 

Neutrofiilide absoluutarv

 

≥ 1,0 x 109/l

≥ 1,0 x 109/l

Trombotsüütide arv

 

≥ 75 x 109/l

≥ 50 x 109/l

Hemoglobiina

 

170 g/l (10,6 mmol/l)

170 g/l (10,6 mmol/l)

a

SYLVANT võib suurendada hemoglobiini sisaldust MCD patsientidel.

 

 

 

Kui patsiendil on raske infektsioon või mis tahes raske mitte-hematoloogiline toksilisus, tuleb SYLVANT-ravi katkestada. Pärast patsiendi paranemist jätkatakse ravi samade annustega.

Kui patsiendil tekib seoses infusiooniga raske infusiooniga seotud reaktsioon, anafülaksia, raske allergiline reaktsioon või tsütokiinide vabanemise sündroom, siis ei tohi SYLVANT’i talle ka edaspidi enam manustada. Kui esimese 48 nädala jooksul on annuse manustamine ravi toksiliste kõrvaltoimete tõttu edasi lükatud rohkem kui 2 korral, tuleb kaaluda ravimi kasutamise lõpetamist.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud farmakokineetikas või ohutusprofiilis suuri vanusest tingitud erinevusi. Annuste kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neeru- ja/või maksakahjustus

Siltuksimabi farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Siltuksimabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 17 aastat või nooremad ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Siltuksimabi peab manustama intravenoosse infusioonina.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Raske ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegsed ägedad tõsised infektsioonid

Kõik infektsioonid, sh lokaliseerunud infektsioonid, peavad olema välja ravitud enne SYLVANT’i manustamist. Kliiniliste uuringute ajal täheldati tõsiseid infektsioone, sh pneumoonia ja sepsis (vt lõik 4.8).

Kliinilises uuringus täheldati hüpoglobulineemiat 4…11,3% patsientidest.

MCD uuringus (uuring 1) täheldati üld-IgG, IgA või IgM taseme langust allapoole normi piiri 4…11% patsientidest.

Kõigist SYLVANT’i kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel esines kliiniliselt oluline infektsioon, sh patsiendid, kes teadaolevalt olid B-hepatiidi pinnaantigeeni suhtes positiivsed. Kahel juhul on teatatud B-hepatiidi reaktiveerumisest hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati SYLVANT’i samaaegselt suurte deksametasooni annuste, bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga.

SYLVANT võib varjata ägeda põletiku nähtusid ja sümptomeid, sh pärsib palavikku ja ägeda faasi reagente (nt C-reaktiivne valk (CRV)). Seetõttu peab raviarst väga hoolikalt jälgima ravitava patsiendi seisundit, et avastada võimalikud tõsised infektsioonid.

Vaktsineerimised

SYLVANT-ravi ajal ja 4 nädala jooksul enne ravi alustamist ei tohi manustada nõrgestatud elusvaktsiine, sest kliiniline ohutus ei ole tõestatud.

Lipiidide näitajad

SYLVANT-ravi saanud patsientidel on esinenud triglütseriidide ja kolesterooli (lipiidide näitajad) taseme tõusu (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb ravida vastavalt hüperlipideemia kehtivatele kliinilistele ravijuhistele.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus

SYLVANT’i intravenoosse infusiooni ajal tekkinud kergeid kuni mõõdukaid infusioonireaktsioone saab leevendada infusioonikiiruse vähendamise või infusiooni peatamise teel. Kui reaktsioon taandub, võib kaaluda infusiooni jätkamist väikesel infusioonikiirusel ning antihistamiinsete preparaatide, atseetaminofeeni ja kortikosteroidide terapeutiliste annuste manustamist. Kui nende meetmete rakendamise järel esineb patsiendil siiski infusiooni talumatus, tuleb SYLVANT’i manustamine peatada. Kui patsiendil tekib infusiooni ajal või järel raske infusiooniga seotud ülitundlikkusreaktsioon (nt anafülaksia), peab ravi lõpetama. Raskete infusioonireaktsioonide ravi toimub vastavalt reaktsiooni nähtudele ja sümptomitele. Juhuks kui tekib anafülaksia, peavad olema kättesaadavad sobivad ravimid ja vajalike oskustega personal (vt lõik 4.8).

Maliigsus

Immunomoduleerivad ravimid võivad suurendada maliigsete protsesside arenemise riski. Senine piiratud kogemus siltuksimabi kasutamisel ei osuta maliigsuse riski suurenemisele.

Seedetrakti perforatsioon

Siltuksimabi kliinilistes uuringutes on teatatud seedetrakti perforatsiooni juhtudest, kuid MCD uuringutes seda ei esinenud. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega, kui patsiendil on suurenenud risk seedetrakti perforatsiooni tekkeks. Seedetrakti perforatsioonile viitavate või kaasnevate sümptomite avaldumisel tuleb patsiendi seisundit koheselt hinnata.

Maksakahjustus

Puuduvad lõplikud andmed SYLVANT-ravi ja kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete esinemissageduste võimalike seoste kohta. Siiski ei saa välistada, et maksakahjustusega patsientidel võib kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus olla suurem kui ülejäänud populatsioonis. SYLVANT-ravi saavaid patsiente, kellel on teadaolev maksakahjustus, transaminaaside aktiivsuse tõus või bilirubiini sisalduse suurenemine, tuleb jälgida.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Mittekliinilistes uuringutes on näidatud, et interleukiin-6 (IL-6) vähendab tsütokroom P450 (CYP450) aktiivsust. Bioaktiivse IL-6 sidumine siltuksimabi poolt võib põhjustada CYP450 substraatide metabolismi suurenemist, sest CYP450 ensümaatiline aktiivsus normaliseerub. Seetõttu tuleb siltuksimabi manustamisel koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP450 substraatidega arvestada võimalusega, et CYP450 radade muutumise tõttu võib olla muutunud ka nende ravimite terapeutiline ja toksiline toime. Siltuksimab-ravi alustamisel või lõpetamisel on soovitatav patsientidel, keda ravitakse samaaegselt ravimitega, mis on kitsa terapeutilise indeksiga CYP450 substraadid, jälgida ravimi toimet (nt varfariini puhul) või kontsentratsiooni (nt tsüklosporiin või teofülliin). Vastavalt vajadusele peab kohandama samaaegse ravimi annust. Siltuksimabi mõju CYP450 ensüümide aktiivsusele võib püsida veel mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Raviarst peab olema ettevaatlik ka siis, kui siltuksimabi manustatakse koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mille efektiivsuse vähenemisel võivad olla soovimatud tagajärjed (nt suukaudsed kontratseptiivid).

Lapsed

Koostoimete uuringuid ei ole selles vanuserühmas läbi viidud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed siltuksimabi kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed siltuksimabiga ei ole näidanud kahjulikku toimet rasedusele või embrüofetaalsele arengule (vt lõik 5.3).

Siltuksimabi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Siltuksimabi tohib rasedatele manustada üksnes juhul kui kasu kaalub selgelt üles riskid.

Sarnaselt teistele immunoglobuliin G antikehadele läbib ka siltuksimab platsentaarbarjääri, nagu on näidanud uuringud ahvidel. Seetõttu võib imikutel, kelle emad said raseduse ajal raviks siltuksimabi, olla suurem infektsioonirisk ning sellistele lastele elusvaktsiinide manustamisel on soovitav ettevaatus (vt lõik 4.4).

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad nii ravi ajal kui ka 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas siltuksimab eritub inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või siltuksimab-ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Siltuksimabi mõju fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Olemasolevate kliiniliste andmete alusel puuduvad viited, et siltuksimab-ravi võiks mõjutada fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Siltuksimabil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Castlemani tõve (CD, Castleman’s disease) kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimeteks, mis esinesid > 20%-l siltuksimab-ravi saanud patsientidest, olid infektsioonid (sh ülemiste hingamisteede infektsioonid), kihelus ja makulopapuloosne lööve. Kõige tõsisem siltuksimabi kasutamisega seotud kõrvaltoime oli anafülaktiline reaktsioon.

Ohutuse hindamise üldiseks aluseks olid andmed, mis koguti kõigilt siltuksimabi monoteraapiat saanud patsientidelt (n = 365).

Tabelis 2 on kajastatud nende kõrvaltoimete esinemissagedus, mis tuvastati 82 MCD diagnoosiga patsiendil (Uuring 1 ja Uuring 2), keda raviti soovitatava annusega 11 mg/kg iga 3 nädala järel.

Uuring 1 oli juhuvalikuga platseebokontrolliga II faasi MCD uuring, milles 53 patsienti randomiseeriti siltuksimabi raviharusse ja said ravi soovitatava annusega 11 mg/kg iga 3 nädala järel ning 26 patsienti randomiseeriti platseeboharusse. 26-st platseeboravi saanud patsiendist 13 viidi hiljem ristuvalt üle siltuksimab-ravile.

Uuring 2 oli I faasi uuring, milles 16 patsienti 37-st CD diagnoosiga patsiendist said raviks siltuksimabi soovitatavas annuses 11 mg/kg iga 3 nädala järel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimeid, mida täheldati MCD diagnoosiga patsientidel, keda raviti siltuksimabi soovitatava annusega 11 mg/kg iga 3 nädala järel. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja järgmistele esinemissageduste kategooriatele: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2.

Kõrvaltoimed MCD kliinilistes uuringutes siltuksimab-ravi saanud patsientidela

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage

 

Ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage

 

Neutropeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

 

Sage

 

Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage

 

Hüpertriglütserideemia

Vaskulaarsed häired

 

Väga sage

 

Hüpertensioon

Seedetrakti häired

 

Väga sage

 

Kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage

 

Makulopapuloosne lööve, kihelus

Neerude ja kuseteede häired

 

Väga sage

 

Neerukahjustus

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

 

Väga sage

 

Lokaliseerunud turse

Uuringud

 

 

Väga sage

 

Kehakaalu suurenemine

aKõik CD diagnoosiga patsiendid said ravi siltuksimabi soovitatava annusega 11 mg/kg iga 3 nädala järel (sh ristuvalt üleviidud patsiendid (N = 82).

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes kaasnes siltuksimabi kasutamisel infusiooniga seotud reaktsioone või ülitundlikkusreaktsioone 4,8%-l (raskeid reaktsioone 0,8%-l) siltuksimabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Patsientidele on manustatud korduvaid annuseid 15 mg/kg iga 3 nädala järel, ilma et oleks esinenud mingeid täiendavaid kõrvaltoimeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC11.

Toimemehhanism

Siltuksimab on inimese-hiire kimäärne monoklonaalne antikeha, mis moodustab suure afiinsusega stabiilseid ühendeid inimese IL-6 lahustuvate bioaktiivsete vormidega. Siltuksimab hoiab ära inimese IL-6 seondumise nii lahustuvatele kui ka membraanseoselistele IL-6 retseptoritele (IL-6R), seeläbi pärssides raku pinnal heksameerse signaalühendi moodustumist gp130-ga. Interleukiin-6 on pleiotroopne põletikueelne tsütokiin, mida toodavad mitut tüüpi rakud, sh T-rakud ja B-rakud, lümfotsüüdid, monotsüüdid ja fibroblastid, aga ka maliigsed rakud. IL-6 puhul on näidatud, et see osaleb erinevates normaalsetes füsioloogilistes protsessides nagu immunoglobuliini sekretsiooni indutseerimine, akuutse faasi valgusünteesi käivitamine maksas, hematopoeetilise prekursor-raku proliferatsiooni ja diferentseerumise stimuleerimine. IL-6 ületootmist krooniliste põletikuliste haiguste ja maliigsete protsesside puhul on seostatud aneemia ja kahheksiaga ning on oletatud, et see mängib CD diagnoosiga patsientidel keskset rolli plasmarakkude proliferatsiooni juhtimisel ning süsteemsete ilmingute tekkimisel.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro pärssis siltuksimab annus-sõltuvalt IL-6-sõltuva hiire plasmatsütoomi rakuliini kasvu vastusena inimese IL-6-le. Inimese hepatoomi rakukultuurides pärssis siltuksimab annus-sõltuvalt akuutse faasi proteiini seerumi amüloid A sünteesi stimuleerimist IL-6 poolt. Sarnaselt pärssis siltuksimab annus-sõltuvalt ka immunoglobuliin M valgu tootmist inimese Burkitti lümfoomi B-rakkudes vastusena IL-6-le.

Biomarkerid

On hästi tõestatud, et IL-6 aktiveerib C-reaktiivse valgu (CRV) sünteesimist ägedas faasis. Siltuksimabi toimemehhanism põhineb IL-6 bioaktiivse toime neutraliseerimisel, mida kaudselt peegeldab CRV väärtuste vähenemine. MCD ravi siltuksimabiga põhjustab kiiret ja püsivat CRV kontsentratsiooni vähenemist seerumis. Farmakodünaamilise markerina ei tohi kasutada IL-6 seerumi- või plasmakontsentratsioonide raviaegset määramist, sest siltuksimabi neutraliseeriv mõju antikeha-IL-6 kompleksidele häirib praegu kasutatavaid immunoloogilisi IL-6 kvantitatiivseid meetodeid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuring 1

II faasi mitmerahvuselise randomiseeritud (2:1) topeltpimeda ja platseebokontrolliga uuringu eesmärgiks oli hinnata siltuksimabi (11 mg/kg iga 3 nädala järel) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga, kombineeritult parima toetava raviga MCD diagnoosiga patsientidel. Ravi jätkati kuni ravivastuse kadumiseni (defineeriti haiguse progresseerumisena, mis avaldus sümptomite tugevnemise, radioloogilise progresseerumise või sooritusvõime halvenemisena) või kuni talumatu toksilise toime avaldumiseni. Uuringu käigus randomiseeriti ja raviti kokku 79 väljendunud sümptomaatikaga MCD diagnoosiga patsienti. Patsientide keskmine vanus oli siltuksimabi harus 47 aastat (vahemikus 20…74) ja platseeboharus 48 aastat (vahemikus 27…78). Platseeborühmas oli rohkem meessoost patsiente (85% platseebo- vs. 56% siltuksimabi rühmas). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor (0/1/2) oli siltuksimabi harus 42%/45%/13% ja platseebo harus 39%/62%/0%. Uuringu alghetkel oli eelnevalt süsteemset MCD ravi saanud patsientide osakaal siltuksimabi harus 55% ja platseeboharus 65% ning 30% siltuksimabi haru patsientidest ja 31% platseeboharu patsientidest kasutas kortikosteroide. Histoloogilised alatüübid olid mõlemas raviharus sarnased: hüaliinvaskulaarne alatüüp 33%, plasmotsütaarne alatüüp 23% ja sega-alatüüp 44% patsientidest. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli püsiv tuumori ja sümptomaatiline ravivastus, mis defineeriti vastavalt kui sõltumatul hindamisel tuvastatud tuumori ravivastus ja prospektiivselt kogutud MCD sümptomite täielik taandumine või stabiliseerumine vähemalt 18 nädala jooksul ilma ravivastuse kadumiseta.

Uuringus 1 täheldati statistiliselt olulist erinevust sõltumatult hinnatud püsiva sümptomaatilise ja tuumori ravivastuse määras siltuksimabi raviharus võrreldes platseeboharuga (vastavalt 34% vs. 0%; 95% CI: 11,1; 54,8; p = 0,0012). Nii sõltumatul kui ka uurijapoolsel hindamisel oli üldise tuumori ravivastuse hindamise aluseks modifitseeritud Cheson’i kriteerium.

Uuringust 1 saadud kõige olulisemad efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 3.

Tabel 3.

Efektiivsuse tulemusnäitajad uuringus 1

 

 

 

Efektiivsuse tulemusnäitajad

Siltuksimab+BSC

Platseebo+BSC

P-väärtusa

 

 

*

 

 

 

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja

 

 

 

 

Püsiv sümptomaatiline ja tuumori ravivastus

18/53 (34,0%)

0/26 (0%)

0,0012

(sõltumatul hindamisel)

 

 

 

 

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

 

 

 

 

Püsiv sümptomaatiline ja tuumori ravivastus

24/53 (45,3%)

0/26 (0%)

< 0,0001

(uurija hindamisel)

 

 

 

 

Parim tuumori ravivastus (sõltumatul

20/53 (37,7%)

1/26 (3,8%)

0,0022

hindamisel)

 

 

 

 

 

 

Parim tuumori ravivastus (uurija hinnangul)

27/53 (50,9%)

0/26 (0%)

< 0,0001

Aeg ravivastuse kadumiseni

Ei saabunud

 

134 päeva

0,0084; HR

 

0,418

 

 

 

 

 

Hemoglobiini tõus > 15 g/l (0,9 mmol/l) 13.

 

 

 

 

nädalal/hinnatava hemoglobiini ravivastusega

19/31 (61,3%)

0/11 (0%)

0,0002

populatsioon

 

 

 

 

Sümptomaatilise ja tuumori ravivastuse

 

b

Andmed

Andmed

kestus (päevades) - sõltumatul hindamisel;

340 (55; 676)

 

puuduvadc

puuduvad

mediaan (minimaalne, maksimaalne)

 

 

 

 

Kestev täielik sümptomaatiline ravivastusd

13/53 (24,5%)

0/26 (0%)

0,0037

Kestva täieliku sümptomaatilise ravivastuse

 

 

 

Andmed

kestus (päevades) mediaan (minimaalne,

 

 

Andmed

472 (169; 762)e

puuduvad

maksimaalne)

puuduvad

* Parim toetusravi (BSC, Best Supportive Care)

aKohandatud kortikosteroidide kasutamisele randomiseerimise hetkel

bEsmasel analüüsil jäeti välja 19 sümptomaatilise ja tuumori ravivastusega isikut 20-st, sest nende ravivastus kestis veel

cAndmed puuduvad, sest platseeborühmas puudusid ravivastusega isikud, mistõttu ravivastuse kestust ei ole võimalik hinnata

dTäielik sümptomaatiline ravivastus defineeriti kui MCD sümptomite üldskoori 100%-line vähenemine, mis püsis enne ravivastuse kadumist vähemalt 18 nädala jooksul

eAnalüüsist jäeti välja 11 täieliku sümptomaatilise ravivastusega isikut 13-st, sest nende ravivastus kestis veel

Andmed MCD-ga seotud nähtude ja sümptomite kohta koguti prospektiivselt. Kõigi sümptomite koguskoor („MCD-ga seotud sümptomite üldskoor“) summeerib MCD-ga seotud nähtude ja sümptomite [üldised MCD-ga seotud (väsimus, halb enesetunne, hüperhidroos, öine higistamine, palavik, kehakaalu langus, isutus, kasvajavalu, düspnoe ja kihelus) ja autoimmuunsus, vedelikupeetus, neuropaatia ning nahakahjustused] raskusastmed (NCI-CTCAE raskusaste). Seejärel arvutati iga tsükli kohta MCD-ga seotud nähtude ja sümptomite protsentuaalne muutus võrreldes ravieelsega ja MCD-ga seotud sümptomite üldskoor. Täielik sümptomite leevendumine defineeriti kui ravieelse MCD-ga seotud sümptomite üldskoori 100%-line vähenemine, mis püsis enne ravivastuse kadumist vähemalt 18 nädala jooksul.

Hemoglobiini ravivastus defineeriti kui hemoglobiini väärtuse tõus ravieelsega võrreldes ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) 13. nädalal. Siltuksimabi harus täheldati platseeboharuga võrreldes statistiliselt olulist erinevust hemoglobiini ravivastuses (vastavalt 61,3% vs. 0%; p = 0,0002).

Alarühmade analüüsid

Primaarsete ja sekundaarsete tulemusnäitajate analüüsil erinevates alarühmades, sh vanus

(< 65-aastased ja ≥ 65-aastased); rass (valge, mitte-valge); piirkond (Põhja-Ameerika, Euroopa, Kesk- Ida ja Aafrika ning Aasia-Vaikne ookean); ravieelne kortikosteroidide kasutamine (jah või ei); eelnev ravi (jah või ei); MCD histoloogia (plasmaatiline või segatüüpi histoloogia) leiti üheselt parem ravitulemus siltuksimabi harus, erandiks oli hüaliinvaskulaarne alarühm, milles ükski patsient ei saavutanud esmase tulemusnäitaja definitsioonile vastavat tulemust. Hüaliinvaskulaarses alarühmas täheldati siltuksimabi harus paremat püsivat ravitulemust kõigi suuremate sekundaarsete tulemusnäitajate lõikes. Valitud efektiivsustulemused uuringu 1 hüaliinvaskulaarses alarühmas on kokku võetud tabelis 4.

Tabel 4.

Valitud efektiivsuse tulemusnäitajad uuringu 1 hüaliinvaskulaarses alarühmas

Efektiivsuse tulemusnäitajad

Siltuksimab+BSC*

Platseebo+BSC

95% CIa

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja

 

 

 

Püsiv sümptomaatiline ja tuumori

0/18 (0%)

0/8 (0%)

ei ole

ravivastus (sõltumatul hindamisel)

 

 

asjakohaneb

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad

 

 

 

Püsiv sümptomaatiline ja tuumori

3/18 (16,7%)

0/8 (0%)

(-25,7; 55,9)

ravivastus (uurija hindamisel)

 

 

 

Parim tuumori ravivastus (sõltumatul

1/18 (5,6%)

1/8 (12,5%)

(-46,7; 35,3)

hindamisel)

 

 

 

 

Parim tuumori ravivastus (uurija

4/18 (22,2%)

0/8 (0%)

(-20,3; 60,6)

hinnangul)

 

 

 

 

Aeg ravivastuse kadumiseni

206 päeva

70 päeva

(0,17; 1,13)c

Hemoglobiini tõus > 15 g/l (0,9 mmol/l)

3/7 (42,9%)

0/4 (0%)

(-22,7; 83,7)

13. nädalal /hinnatava hemoglobiini

 

 

 

ravivastusega populatsioon

 

 

 

Kestev täielik sümptomaatiline

3/18 (16,7%)

0/8 (0%)

(-25,7; 55,9)

ravivastusd

 

 

 

 

* Parim toetusravi (BSC, Best Supportive Care)

 

 

 

a95% usaldusintervall proportsionaalsete erinevuste hindamiseks

bEi ole asjakohane - ravivastuse puudumise tõttu ei ole alust kasutada 95% usaldusintervalli

c95% usaldusintervall riskimäära hindamiseks

dTäielik sümptomaatiline ravivastus defineeriti kui MCD sümptomite üldskoori 100%-line vähenemine, mis püsis enne ravivastuse kadumist vähemalt 18 nädala jooksul

Uuring 2

Lisaks uuringule 1 on olemas ka andmed CD diagnoosiga patsientide kohta, mis on saadud üheharulisest I faasi uuringust (Uuring 2). Selles uuringus sai siltuksimab-ravi 37 CD diagnoosiga patsienti (35-l patsiendil oli MCD). 16-st MCD patsiendist, kes said raviks 11 mg/kg iga 3 nädala järel, oli sõltumatu hinnangu alusel üldise tuumori ravivastuse määr 43,8%, kusjuures 6,3%-l oli täielik ravivastus. Kõik tuumori ravivastused püsisid > 18 nädalat. Selles uuringus osalenud 35-st MCD patsiendist oli 16-l haiguse hüaliinvaskulaarne alatüüp; 31% neist patsientidest olid eelnevalt saavutanud kiiritusraviga ravivastuse (sõltumatu ülevaate alusel) ja 88%-l esines protokolli alusel määratletud kliiniliselt kasulik ravivastus.

Uuringus 2 osalenud 35 MCD patsiendist 19 jätkasid siltuksimab-ravi jätku-uuringus, kas annusega 11 mg/kg iga 3 nädala järel (n = 11) või annusega 11 mg/kg iga 6 nädala järel (n = 8) ning kõigi haigus püsis kontrolli alla ka pärast jälgimisperioodi, mille kestuse mediaan oli 5 aastat (vahemikus

3,4…7,2 aastat).

Suurim koguannus kliinilistes uuringutes

Suurim kogus siltuksimabi annuse kohta, mis siiani on kliinilistes uuringutes manustatud, oli 2190 mg (11 mg/kg).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada siltuksimabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta CD näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Siltuksimabi esmakordse kasutamise järgselt (annusevahemikus 0,9 kuni 15 mg/kg) suurenes aja-kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon seerumis (Cmax) annus-proportsionaalsel viisil. Kliirens (CL) ei sõltunud annuse suurusest. Pärast ühekordse annuse manustamist soovitatava annustamisskeemi alusel (11 mg/kg üks kord iga 3 nädala järel) oli kliirensi väärtus 3,54 ± 0,44 ml/kg ööpäevas ja poolväärtusaeg oli 16,3 ± 4,2 päeva. Pärast korduvate annuste manustamist soovitatavas annuses leiti, et siltuksimabi kliirens on ajas muutuv ning süsteemne

akumuleerumine on mõõdukas (akumulatsiooni indeks 1,7). Kooskõlas esimese annuse manustamise järgse poolväärtusajaga saavutas ravimi kontsentratsioon seerumis tasakaaluseisundi kuuendaks manustamiskorraks (infusioonide vahelised intervallid olid 3 nädalat), kusjuures keskmised (± SD) tipp- ja minimaalsed kontsentratsioonid olid vastavalt 332 ± 139 ja 84 ± 66 µg/ml.

Immunogeensus

Sarnaselt kõigile terapeutilistele proteiinidele on võimalik ravimivastaste antikehade tekkimine (immunogeensus). Siltuksimabi immunogeensust on hinnatud antigeeni ensüümvahendatud immuunanalüüsi (EIA) ja elektrokemiluminestsents(ECL) -põhise immuunanalüüsi (ECLIA) meetoditel.

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid monoteraapia ja kombineeritud ravi uuringuid, koguti analüüsimaterjal siltuksimabi-vastaste antikehade testimiseks kokku 411-lt patsiendilt; 168 patsiendi uuringumeetod oli ravimi suhtes kõrgtundlik ECLIA test. Ravimi suhtes kõrgtundliku ECLIA testiga tuvastati siltuksimabi-vastaste antikehade positiivne leid ühel patsiendil 168-st (0,6%) ainsal korral uuringu jooksul. Ühelgi teisel patsiendil ei saadud siltuksimabi-vastaste antikehade uuringul positiivset vastust, mis annab tulemuseks esinemissageduse 0,2% kõigist 411-st uuritavast patsiendist. Edasised immunogeensuse analüüsid ainsa positiivse materjaliga näitasid, et siltuksimabi-vastaste antikehade tiiter oli niivõrd madal (1:20), et sellel puudus neutraliseeriv võime. Patsiendi puhul, kellel tekkisid siltuksimabi vastased antikehad, ei leitud tõendeid, mis viitaksid toksilisuse profiili muutumisele.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi ristuvad uuringud tuginesid 378 patsiendilt kogutud andmetele. Neil patsientidel oli erinev haiguspilt ning nad said siltuksimabi monoteraapiat annusevahemikus 0,9 kuni 15 mg/kg. Analüüsi käigus võeti arvesse erinevate kaasnevate tegurite mõju siltuksimabi farmakokineetikale.

Siltuksimabi kliirens suurenes koos kehakaaluga; annuse kohandamine ei ole siiski vajalik, sest ravimi manustamine toimubki mg/kg alusel. Järgmised tegurid ei avaldanud siltuksimabi kliirensile kliinilist mõju: sugu, vanus ja rahvus. Siltuksimabi-vastaste antikehade staatust ei uuritud, sest siltuksimabi-vastaste antikehade suhtes positiivsete patsientide arv ei olnud piisav.

Eakad

Demograafiliste omaduste mõju hindamiseks analüüsiti siltuksimabi populatsiooni farmakokineetikat. Tulemused ei näidanud erilisi muutusi siltuksimabi farmakokineetikas üle 65-aastastel patsientidel võrreldes patsientidega, kes olid 65-aastased või nooremad.

Neerukahjustus

Ametlikke uuringuid neerukahjustuse mõju kohta siltuksimabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Patsientidel, kelle ravieelne kalkuleeritud kreatiniini kliirensi väärtus oli 12 ml/min või suurem, ei täheldatud olulist mõju siltuksimabi farmakokineetikale. Uuringuandmed saadi neljalt raske neerukahjustusega patsiendilt (kreatiniini kliirens 12 kuni 30 ml/min).

Maksakahjustus

Ametlikke uuringuid maksakahjustuse mõju kohta siltuksimabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Patsientidel, kelle ravieelne alaniintransaminaasi väärtus ulatus kuni 3,7 korda üle normi ülemise piiri, ravieelne albumiini väärtus jäi vahemikku 15 kuni 58 g/l ja ravieelne bilirubiini tase jäi vahemikku 1,7 kuni 42,8 mg/dl, ei täheldatud olulist mõju siltuksimabi farmakokineetikale.

Lapsed

Siltuksimabi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Siltuksimabiga läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes noortel Cynomolgus ahvidel annustes 9,2 ja 46 mg/kg nädalas (mis annab kuni 22 korda suurema ekspositsiooni võrreldes patsiendiga, kellele

manustatakse annus 11 mg/kg iga 3 nädala järel) ei täheldatud mingeid toksilisusele viitavaid nähtusid. Uuringus täheldati T-rakk-sõltuva antikehavastuse kerget nõrgenemist ja põrna germinaalsete tsentrite mõõtmete vähenemist pärast Keyhole meriteo hemotsüaniiniga (KLH) immuniseerimist. Seda peeti IL-6 inhibeerimise farmakoloogiliseks tulemuseks, mis ei oma toksikoloogilist tähendust.

Siltuksimab (9,2 ja 46 mg/kg nädalas) ei põhjustanud mingeid toksilisi toimeid Cynomolgus ahvide reproduktiivorganites. Pärast ravimi subkutaanset manustamist hiirtele koos hiirte IL-6-vastaste monoklonaalsete antikehadega ei täheldatud mingeid mõjusid isas- või emasloomade viljakusele.

Embrüofetaalse arengu uuringus, milles manustati siltuksimabi intravenoosselt tiinetele Cynomolgus ahvidele (gestatsiooni päevadel 20…118) annustes 9,2 ja 46 mg/kg nädalas, ei täheldatud toksilist toimet emale ega lootele. Siltuksimab läbis tiinuse ajal platsentat ning 140. gestatsioonipäeval olid siltuksimabi kontsentratsioonid loote seerumis sarnased kontsentratsioonidele emaslooma seerumis. 140. gestatsioonipäeva loodete lümfoidkoe histopatoloogilisel analüüsil ei leitud immuunsüsteemi arengu kõrvalekalletele viitavaid morfoloogilisi erisusi.

Siltuksimabiga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Siltuksimabi ja teiste IL-6 inhibiitoritega teostatud uuringute andmetel võib väita, et siltuksimabi kartsinogeenne potentsiaal on väike. Samas on teada, et IL-6 inhibiitorid võivad pärssida immuunvastust, immuunsüsteemi valvsust ning vähendada tuvastatud kasvajate vastast kaitset. Seega ei saa täielikult välistada suurenenud kalduvust teatud kasvajate tekkeks.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Histidiin

Histidiin vesinikkloriidmonohüdraat

Polüsorbaat 80

Sahharoos

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat

Pärast lahustamist ja lahjendamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 8 tunni jooksul toatemperatuuril (vt lõik 6.6).

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

SYLVANT 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi klaasist 8 ml viaal, millel on elastomeerkork ja eemaldatava kattega alumiiniumkaas. Viaalis on 100 mg siltuksimabi.

SYLVANT 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi klaasist 30 ml viaal, millel on elastomeerkork ja eemaldatava kattega alumiiniumkaas. Viaalis on 400 mg siltuksimabi.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravimpreparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Rakendada tuleb aseptilist tehnikat

Arvutage välja ravimi annus, vajalik manustamiskõlbliku SYLVANT’i lahuse kogumaht ning vajalik viaalide arv. Selle ravimi ettevalmistamiseks on soovitatav kasutada 1½ tolli pikkust (38 mm) 21-gauge nõela. Infusioonikotid (250 ml) peavad sisaldama 5% dekstroosi lahust ning nende materjaliks peab olema polüvinüülkloriid (PVC), polüolefiin (PO), polüpropüleen (PP) või polüetüleen (PE). Alternatiivina on lubatud kasutada PE pudeleid.

Võtke SYLVANT’i viaal(id) ligikaudu 30 minutit varem külmikust välja, et need jõuaksid soojeneda toatemperatuurini (15°C kuni 25°C). SYLVANT peab olema toatemperatuuril kogu ettevalmistamise kestel.

Iga 100 mg viaali sisu tuleb lahustada 5,2 ml ühekordselt kasutatava steriilse süsteveega, nii et saadakse lahus kontsentratsiooniga 20 mg/ml.

Iga 400 mg viaali sisu tuleb lahustada 20 ml ühekordselt kasutatava steriilse süsteveega, nii et saadakse lahus kontsentratsiooniga 20 mg/ml.

Keerake viaali koos valmislahusega ettevaatlikult (VIAALI EI TOHI JÕULISELT RAPUTADA, LOKSUTADA EGA KEERUTADA), et aidata kaasa pulbri lahustumisele. Ärge tõmmake viaali sisu süstlasse enne kui kogu pulber on täielikult lahustunud. Pulber peab lahustuma vähem kui 60 minuti jooksul. Kontrollige, et viaalis ei leiduks väikseid osakesi ja/või lahuse värvus ei oleks muutunud. Ravimit ei tohi kasutada, kui see on nähtavalt läbipaistmatu või selles on võõrosakesi ja/või lahuse värvus on muutunud.

Kogu valmislahus tuleb edasi lahjendada 250 ml steriilse 5% dekstroosiga. Selleks tuleb kõigepealt 5% dekstroosi 250 ml kotist eemaldada lahjendi kogus, mis vastab SYLVANT’i valmislahusele. Seejärel lisatakse kogu valmistatud SYLVANT’i lahus aeglaselt 250 ml infusioonikotti ning segatakse ettevaatlikult.

Valmislahust tohib enne intravenoosse infusiooni kotti lisamist säilitada maksimaalselt 2 tundi. Infusioon peab lõppema 6 tunni jooksul pärast valmislahuse lisamist infusioonikotti. Valmislahus manustatakse 1 tunni jooksul, kasutades infusioonisüsteeme, mis on vooderdatud PVC, polüuretaani (PU) või PE-ga ning on varustatud 0,2-mikronilise polüeetersulfoonist (PES) voolufiltriga. SYLVANT ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi allesjäänud infusioonilahust säilitada korduva kasutamise eesmärgil.

Füüsikalis-biokeemilisi kokkusobivuse uuringuid SYLVANT’i ja teiste ravimite koosmanustamise hindamiseks ei ole läbi viidud. SYLVANT’i ei tohi manustada samaaegselt teiste toimeainetega sama veenitee kaudu.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

SYLVANT 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

EU/1/14/928/001

SYLVANT 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

EU/1/14/928/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. mai 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu