Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
ATC koodL04AX02
Toimeainethalidomide
TootjaCelgene Europe Limited  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thalidomide Celgene 50 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 50 mg talidomiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Valged läbipaistmatud kapslid tähisega „Thalidomide Celgene 50 mg”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Thalidomide Celgene kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga esimese rea ravina eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele vanuses ≥ 65 a või kellele ei ole näidustatud suureannuseline keemiaravi.

Thalidomide Celgene’t kirjutatakse välja ja manustatakse vastavalt Thalidomide Celgene raseduse ennetusprogrammile (vt lõik 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi talidomiidiga tohib alustada ja monitoorida ainult sellise arsti järelevalve all, kes on kogenud immunomoduleeriva või tsütotoksilise keemiaravi läbiviimises ning mõistab talidomiidiga seotud riske ja monitoorimisnõudeid (vt lõik 4.4).

Annustamine

Soovitatav annus

Talidomiidi soovituslik annus on 200 mg ööpäevas suu kaudu.

Peab kasutama maksimaalselt 12 tsüklit kestusega 6 nädalat (42 päeva).

Tabel 1. Talidomiidi algannused kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Vanus

Neutrofiilide

 

Trombotsüütide

Talidomiida,b

Melfalaanc,d,e

Prednisoonf

(aastates)

absoluutarv

 

arv

 

 

 

 

(/µl)

 

(/µl)

 

 

 

≤ 75

≥ 1500

JA

≥ 100 000

200 mg

0,25 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

≤ 75

< 1500, aga

VÕI

< 100 000, aga

200 mg

0,125 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1000

 

≥ 50 000

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

> 75

≥ 1500

JA

≥ 100 000

100 mg

0,20 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

> 75

< 1500, aga

VÕI

< 100 000, aga

100 mg

0,10 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1000

 

≥ 50 000

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

aTalidomiidi annus üks kord ööpäevas enne magamaminekut iga 42-päevase tsükli 1. kuni 42. päeval.

bTalidomiidiga seostatava sedatiivse toime tõttu parandab manustamine enne magamaminekut teadaolevalt üldjuhul selle talutavust.

cMelfalaani manustatakse üks kord ööpäevas iga 24-päevase tsükli 1. kuni 4. päeval.

dMelfalaani annust vähendada 50 % mõõduka (kreatiniini kliirens ≥ 30, aga < 50 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

neerupuudulikkuse korral.

eMelfalaani maksimaalne ööpäevane annus: 24 mg (uuringus osalejad vanuses ≤ 75 aastat) või 20 mg (uuringus osalejad vanuses > 75 aastat).

fPrednisooni manustatakse üks kord ööpäevas iga 42-päevase tsükli 1. kuni 4. päeval.

Patsiente peab jälgima trombemboolia, perifeerse neuropaatia, löövete/nahareaktsioonide, bradükardia, minestuse, uimasuse, neutropeenia ja trombotsütopeenia suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine, sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest NCI CTC (Riikliku Vähiinstituudi toksilisuse üldkriteerium) alusel.

Trombemboolsed tüsistused

Tromboosi profülaktikat tuleb teha vähemalt 5 esimesel ravikuul, eriti tromboosi soodustavate riskiteguritega patsientidel. Soovitatav on kasutada profülaktiliselt tromboosivastaseid ravimeid, näiteks madalamolekulaarset hepariini või varfariini. Antitrombootiliste profülaktiliste meetmete rakendamise otsus tuleks teha pärast konkreetse patsiendi võimalike riskifaktorite hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Kui patsiendil tekib trombembooliajuht, tuleb ravi katkestada ja alustada antikoagulantravi. Kui patsiendi seisund on antikoagulantraviga stabiliseerunud ja trombembooliast tingitud tüsistused möödunud, võib riski-kasu hinnangu põhjal taasalustada ravi talidomiidiga tavapärases annuses. Patsient peab jätkama antikoagulantravi kogu ravikuuri vältel talidomiidiga.

Neutropeenia

Valgeliblede arvu ja leukogrammi tuleb jooksvalt jälgida vastavalt onkoloogia ravijuhistele, eriti patsientidel, kellel võib olla suurem kalduvus neutropeenia tekkeks. Võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine, sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest NCI CTC alusel.

Trombotsütopeenia

Trombotsüütide arvu tuleb jooksvalt jälgida vastavalt onkoloogia ravijuhistele. Võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine, sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest NCI CTC alusel.

Perifeerne neuropaatia

Annuse kohandamine perifeerse neuropaatia korral on kirjeldatud tabelis 2.

Tabel 2. Annuse soovitatav kohandamine Thalidomide Celgene’st tingitud neuropaatia korral hulgimüeloomi esimese rea ravis

Neuropaatia raskusastmed

Annuse kohandamine ja määramine

1. aste (paresteesia, reflekside nõrkus ja/või

Jälgige patsiendi seisundit. Kaaluge sümptomite

puudumine) funktsiooni nõrgenemiseta

halvenemise korral annuse vähendamist .

 

Annuse vähendamine pole vajalik juhul, kui

 

haigusnähud kaovad.

2. aste (funktsiooni nõrgenemine, kuid

Vähendage annust või katkestage ravi ja jätkake

igapäevaelu ei ole häiritud)

patsiendi kliinilist ja neuroloogilist jälgimist.

 

Kui paranemist ei ilmne või neuropaatia

 

süveneb, katkestage ravi. Kui neuropaatia

 

taandub 1. astmele või paremaks, võib ravi

 

taasalustada, kui ravist saadav kasu ületab riski.

3. aste (igapäevaelu on häiritud)

Lõpetage ravi

4. aste (invaliidistav neuropaatia)

Lõpetage ravi

Eakad

Eakatele, vanuses ≤ 75 aastat, ei ole erisoovitusi annuse kohandamiseks. Patsientidel vanuses

> 75 aastat on talidomiidi soovitatav algannus 100 mg ööpäevas. Eakatel vanuses > 75 aastat tuleb algannust vähendada, võttes arvesse ravieelset luuüdi reservi ja neerutalitlust. Melfalaani soovitatav algannus on 0,1 kuni 0,2 mg/kg ööpäevas olenevalt luuüdi reservist, ning mõõduka (kreatiniini

kliirens: ≥ 30, kuid < 50 ml minutis) või raske (kreatiniini kliirens: < 30 ml minutis) neerupuudulikkuse korral tuleb annust veel 50 % vähendada. Melfalaani maksimaalne ööpäevane annus patsientidel vanuses > 75 aastat on 20 mg (vt tabel 1).

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Thalidomide Celgene’t ei ole uuritud maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Spetsiifilisi annustamissoovitusi nende patsiendipopulatsioonide jaoks ei ole. Tõsise elundipuudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimeid.

Lapsed

Puudub Thalidomide Celgene asjakohane kasutus lastel hulgimüeloomi näidustusel.

Manustamisviis

Thalidomide Celgene’t võetakse uimasuse vältimiseks ühekordse annusena enne uinumist. Seda ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus talidomiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.Rasedad (vt lõiku 4.6).

Fertiilses eas naised, v.a juhul, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõike 4.4 ja 4.6).

Patsiendid, kes ei ole võimelised jälgima või täitma nõutud rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõiku 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teratogeenne toime

Talidomiid on inimesele tugevalt teratogeenne, mis põhjustab sageli tõsiseid ja eluohtlikke kaasasündinud väärarendeid. Talidomiidi ei tohi kasutada naised, kes on rasedad või võivad rasestuda, välja arvatud, kui kõik Thalidomide Celgene raseduse ennetusprogrammi tingimused on täidetud. Kõik mees- ja naispatsiendid peavad täitma Thalidomide Celgene raseduse ennetusprogrammi tingimusi.

Kriteeriumid naispatsientidele, kes ei ole rasestumisvõimelised

Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit peetakse rasestumisvõimeliseks, välja arvatud kui ta vastab kas või ühele kriteeriumile järgnevatest:

Vanus ≥ 50 aastat ja amenorröa ≥ 1 aasta*;

munasarjade funktsiooni enneaegne lakkamine, mida günekoloog on kinnitanud;

eelnev bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia;

XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

*Vähiravi järgne amenorröa ei välista rasestumisvõimalust.

Nõustamine

Talidomiid on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

naine mõistab teratogeensusohtu veel sündimata lapsele;

naine mõistab tõhusa ja katkematu kontratseptsiooni vajadust 4 nädalat enne ravi algust, kogu ravi vältel ja 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu;

isegi kui rasestumisõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima kõiki tõhusa kontratseptsiooni juhiseid;

naine peab olema võimeline kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid;

naine on teadlik ja saab aru raseduse võimalikest tagajärgedest ning vajadusest kiiresti arsti

poole pöörduda, kui on oht raseduse tekkeks;

naine mõistab vajadust alustada ravi nii ruttu kui võimalik, kui talidomiid on pärast negatiivset rasedustesti apteegist väljastatud;

naine mõistab vajadust teha rasedustesti iga 4 nädala järel ja aktsepteerib seda;

naine kinnitab et mõistab ohte ja vajalikke ettevaatusabinõusid seoses talidomiidi kasutamisega.

Talidomiid sisaldub spermas, mistõttu peavad talidomiidiga ravitavad meespatsiendid täitma järgmisi tingimusi:

mõistma teratogeensusohtu, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda naisega või rasestumisvõimelise naisega;

mõistma kondoomi kasutamise vajadust seksuaalvahekorras raseda naisega või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit.

Ravimi väljakirjutaja peab tagama järgnevat:

patsient järgib Thalidomide Celgene raseduse ennetusprogrammi tingimusi;

patsient kinnitab, et saab aru eelpool nimetatud tingimustest.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat rasestumisvastast meetodit 4 nädalat enne ravi algust, ravi ajal ja 4 nädalat pärast ravi talidomiidiga, isegi kui ravi katkestati, välja arvatud juhul, kui patsient kohustub täielikult ja pidevalt suguelust hoiduma,

kinnitades seda iga kuu. Kui tõhusat kontratseptsiooni ei kasutata, peab patsiendi eelistatavalt suunama vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja juurde, kes kontratseptsioonialaseks nõustamiseks ja kontratseptsiooni alustamiseks.

Alljärgnevat võib käsitleda näitena tõhusast kontratseptsioonist:

nahaalune hormonaalne implantaat,

levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend (IUS),

medroksüprogesteroonatsetaadi depoopreparaat,

munajuhade steriliseerimine,

seksuaalvahekord ainult nende meestega, kellel on teostatud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga,

ovulatsiooni pärssimine ainult progesterooni sisaldavate tablettidega (st desogestreel).

Suurenenud venoosse trombemboolia ohu tõttu ei soovitata hulgimüeloomiga patsientidele kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid ravimeid (vt lõik 4.5). Kui patsient kasutab kombineeritud suukaudset rasestumisvastast ravimit, peab selle vahetama ühe ülalloetletud tõhusa kontratseptsioonimeetodi vastu. Venoosse trombemboolia suurenenud oht püsib 4-6 nädalat pärast kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste ravimite tarvitamise lõpetamist.

Rasedustestid

Rasestumisvõimelistele naistele peab tegema rasedustesti minimaalse tundlikkusega 25 mIU/ml, meditsiinilise järelvalve all nagu allpool kirjeldatud. Sama nõue kehtib ka täielikku ja püsivat abstinentsi praktiseerivate rasestumisvõimeliste naiste kohta.

Enne ravikuuri algust

Meditsiinilise järelevalve tingimustes tehakse rasedustest arsti vastuvõtul talidomiidi väljakirjutamisel või 3 päeva enne seda, kui patsient on kasutanud tõhusat rasestumisvastast meetodit vähemalt

4 nädalat. Enne ravi alustamist talidomiidiga peab test kinnitama, et patsient ei ole rase.

Kontrollvisiidid ja ravikuuri lõpp

Meditsiinilise järelevalve tingimustes tehtavat rasedustesti korratakse iga 4 nädala järel, samuti 4 nädalat pärast ravikuuri lõppu. Need rasedustestid tehakse arsti vastuvõtul talidomiidi väljakirjutamisel või 3 päeva enne arsti visiiti.

Mehed

Talidomiidi leidub spermas, mistõttu peavad meespatsiendid ravi ajal ja 1 nädal pärast annustamise katkestamist ja/või ravi lõppu kasutama kondoomi, kui nende seksuaalpartner on rase või rasestumisvõimeline naine, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Piirangud ravimi määramisele ja väljaandmisele

Rasestumisvõimelistele naistele tohib Thalidomide Celgene’t välja kirjutada maksimaalselt 4 nädalaks ja ravi jätkamise korral tuleb välja kirjutada uus retsept. Ideaaljuhul peab rasedustesti tegemine, ravimi väljakirjutamine ja ravimi väljastamine toimuma samal päeval. Talidomiidi tohib apteegist väljastada maksimaalselt 7 päeva pärast väljakirjutamist.

Kõigi teiste patsientide osas tuleks Thalidomide Celgene’t välja kirjutada kuni 12 nädalaks ja ravi jätkamise korral tuleb välja kirjutada uus retsept.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsientidele tuleb öelda, et seda ravimit ei tohi kunagi edasi anda ühelegi teisele inimesele ja kasutamata jäänud kapslid tuleb pärast ravi lõppu apteeki tagastada.

Patsiendid ei tohi ravikuuri ajal ja 1 nädal pärast ravikuuri lõppu olla vere- ega spermadoonorid.

Koolitusmaterjalid

Patsientide abistamiseks talidomiidist tingitud lootekahjustuste ärahoidmisel ja täiendava olulise ohutusinformatsiooni andmiseks peab müügiloa hoidja jagama arstidele koolitusmaterjale. Thalidomide Celgene raseduse ennetusprogramm rõhutab hoiatusi talidomiidi teratogeense toime kohta, annab nõu kontratseptsiooni kohta enne ravi algust ja selgitab rasedustestide tegemise vajalikkust. Arst peab andma kõigile nais-, ja vajadusel ka meespatsientidele, täielikku teavet teratogeensusohu ja rasedusest hoidumise meetodite kohta vastavalt Thalidomide Celgene raseduse ennetusprogrammis määratletud tingimustele.

Amenorröa

Talidomiidi manustamine võib olla seotud menstruatsioonihäiretega, k.a amenorröa. Ravi ajal talidomiidiga tekkiva amenorröa põhjusena tuleb eeldada rasedust kuni ei ole meditsiiniliselt tõendatud, et patsient ei ole rase. Amenorröa täpne tekkemehhanism talidomiidi mõjul ei ole teada. Teatatud juhtumid olid noortel (menopausieelses eas) naistel (vanuse mediaan 36 aastat), kes said talidomiidi hulgimüeloomiga mitteseotud näidustustel, algasid 6 kuu jooksul alates ravi alustamisest ja olid pöörduvad pärast talidomiidi manustamise katkestamist. Juhtude dokumenteeritud aruannetes, mille korral määrati ka hormoonide sisaldus, oli amenorröa seotud östradioolitaseme languse ja FSH/LH-tasemete tõusuga. Olemasolevatel andmetel oli antiovariaalsete antikehade leid negatiivne ja prolaktiinitase normvahemikus.

Südame ja veresoonkonna häired

Müokardiinfarkt

Talidomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on selle teadaolevaid riskitegureid. Teadaolevate müokardiinfarkti riskiteguritega, sealhulgas varem esinenud tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada meetmeid, et võimalikult vähendada kõiki riskitegureid, mida on võimalik muuta (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Veenide ja arterite trombemboolilised häired

Talidomiidiga ravitavatel patsientidel on suurenenud venoosse trombemboolia (nt süvaveenitromboosi) ja kopsuemboolia ning arterite trombemboolia (nt müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarse insuldi) risk (vt lõik 4.8). Risk on kõige suurem esimesel 5 ravikuul. Tromboprofülaktika ja annustamise/antikoagulatsioonravi soovitused on ära toodud lõigus 4.2.

Patsientidel, kellel on varem esinenud trombemboolilisi häireid või kellele on varem manustatud samaaegselt erütropoeetilisi või muid aineid, sh hormoonasendusravi, võib esineda suurem tromboosi tekkimise oht. Sellepärast tuleb neid aineid kasutada ettevaatlikult hulgimüeloomiga patsientidel, kellele antakse talidomiidi koos prednisooni ja melfalaaniga. Eriti, kui hemoglobiini kontsentratsioon

on kõrgem kui 12 g/dl, tuleks erütropoeetsete ainete manustamine katkestada. Tuleb rakendada meetmeid, et võimalikult vähendada kõiki riskitegureid, mida on võimalik muuta (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Patsientidele ja arstidele soovitatakse olla tähelepanelik trombemboolia märkide ja sümptomite suhtes. Patsiendile tuleb anda nõu, et ta pöörduks arsti poole kui tekivad sümptomid nagu õhupuudustunne, valu rinnus või käte või jalgade turse.

Perifeerne neuropaatia

Perifeerne neuropaatia on väga sage ja tõsine pöördumatut kahjustust põhjustav talidomiidravi kõrvaltoime (vt lõik 4.8). III faasi uuringus tekkisid esimesed neuropaatia ilmingud keskmiselt 42,3 nädala möödudes.

Kui patsiendil esineb perifeerne neuropaatia, järgige lõigus 4.2 antud annustamise ja raviskeemi kohandamise juhiseid.

Soovitatav on patsienti hoolikalt jälgida neuropaatia sümptomite tekkimise osas. Sümptomid võivad olla paresteesia, düsesteesia, ebamugavustunne, ebanormaalne koordinatsioon või nõrkus.

Enne talidomiidravi alustamist soovitatakse kliinilist ja neuroloogilist läbivaatust ja ravi ajal on vajalik regulaarne kontroll. Ravimeid, mis põhjustavad neuropaatiat, peab talidomiidravi ajal kasutama äärmise ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Talidomiid võib olemasolevat neuropaatiat süvendada ja seetõttu ei tohi talidomiidi kasutada perifeerse neuropaatia kliiniliste tunnustega patsiendid, kui kasu ei ületa riske.

Sünkoop, bradükardia ja atrioventrikulaarne blokaad

Patsiente peab jälgima sünkoobi, bradükardia ja atrioventrikulaarse blokaadi suhtes; võib osutuda vajalikuks annust vähendada või ravi katkestada.

Pulmonaalne hüpotensioon

Talidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist talidomiidiga ja ravi ajal peab patsientidel hindama kaasuva kardiopulmonaalse haiguse nähte ja sümptomeid.

Hematoloogilised häired

Neutropeenia

Kõrvaltoimena teatatud 3. või 4. astme neutropeenia tekkesagedus oli suurem MPT (melfalaan, prednisoon, talidomiid) skeemi alusel ravitud hulgimüeloomiga patsientidel, võrreldes MP (melfalaan, prednisoon) skeemi alusel ravitud patsientidega: vastavalt 42,7 % ja 29,5 % (uuring IFM 99-06). Turuletulekujärgselt on talidomiidi kõrvaltoimetena teatatud febriilsest neutropeeniast ja pantsütopeeniast. Patsiente tuleb jälgida ja võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine (vt lõik 4.2).

Trombotsütopeenia

MPT skeemi alusel ravitud hulgimüeloomiga patsientidel on kõrvaltoimena teatatud trombotsütopeeniast, k.a 3. või 4. aste. Patsiente tuleb jälgida ja võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine (vt lõik 4.2). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise nähtude ja sümptomite suhtes, k.a petehhiad, ninaverejooks ja seedetrakti verejooksud, eriti kaasuva ravi korral, mis võib esile kutsuda veritsusi (vt lõik 4.8).

Maksahäired

Teatati maksahäiretest, peamiselt maksa laboratoorsete näitajate kõrvalekalletest. Maksarakkude muutuste ja kolestaatiliste kõrvalekallete vahelist kindlat seost kindlaks ei tehtud; mõnel juhul oli tegu mõlemaga. Enamik reaktsioonidest tekkis esimesel 2 ravikuul ja taandus spontaanselt, ilma ravita pärast talidomiini manustamise lõppu. Patsientide maksatalitlust peab jälgima, eriti kaasuva

maksahäire korral või kaasuva ravi korral, mis võib esile kutsuda maksa talitlushäireid (vt lõik 4.8).

Nahareaktsioonid

Kui patsiendil tekib toksiline nahareaktsioon, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom, peab ravi kohe katkestama.

Somnolentsus

Talidomiid põhjustab sageli somnolentsust. Patsiendid peavad olema kursis, kuidas käituda somnolentsuse korral ja pöörduma arsti poole enne somnolentsust põhjustava ravimi võtmist. Patsienti tuleb jälgida ja tema seisund võib nõuda annuse vähendamist.

Patsiente peab teavitama võimalike vaimsete ja/või füüsilise häirete eest ohtlikes olukordades (vt lõik 4.7).

Tuumori lüüsi sündroom

Tuumori lüüsi sündroomi oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur tuumorikoormus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja võtta kasutusele sobivaid ettevaatusabinõusid.

Infektsioonid

Patsiente tuleb jälgida raskekujuliste infektsioonide, sealhulgas sepsise ja septilise šoki suhtes.

Talidomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud viiruste reaktiveerumise juhtudest, k.a herpes zoster’i või B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumise tõsised juhud.

Mõne herpes zoster’i reaktiveerumise juhu tulemuseks oli dissemineeritud herpes zoster, mis nõudis ravi ajutist peatamist talidomiidiga ja asjakohast viirusevastast ravi.

Mõned HBV reaktiveerumise juhud progresseerusid ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tulemusel ravi talidomiidiga lõpetati. Enne ravi alustamist talidomiidiga tuleb määrata kindlaks B-hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga.

Eelnevalt nakatunud patsiente tuleb hoolikalt jälgida kogu ravi jooksul viiruste reaktiveerumise, sealhulgas aktiivse HBV-infektsiooni tekkimise tunnuste ja sümptomite suhtes.

Äge müeloidne leukeemia (AML) ja müelodüsplastilised sündroomid (MDS)

Käimasolevas kliinilises uuringus on täheldatud AML-i ja MDS-i esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT). Risk suureneb ajaga ning oli kahe aasta möödudes ligikaudu 2 % ja kolme aasta möödudes ligikaudu 4 %. Teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist on täheldatud ka lenalidomiidiga ravitavatel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel. Invasiivsetest teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest täheldati MDS-i ja AML-i juhte patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi kombinatsioonis melfalaaniga või kohe pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autologoosete tüvirakkude siirdamist.

Talidomiidist saadavat kasu ning AML-i ja MDS-i riski tuleb arvesse võtta enne ravi alustamist talidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga. Arstid peavad patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama standardsete vähiskriinimismeetoditega ja alustama ravi vastavalt näidustusele.

Neeru- või maksapuudulikkusega patsiendid

Uuringud tervete uuringus osalejatega ja hulgimüeloomiga patsientidega näitavad, et talidomiidi toime ei sõltu oluliselt neeru- või maksafunktsioonist (vt lõik 5.2). Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole seda siiski formaalselt uuritud, seetõttu tuleb raskekujulise neeru- või maksapuudulikkusega patsiente hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete tekkimise osas.

Allergilised reaktsioonid

Teatatud on allergilise reaktsiooni/angioödeemi juhtudest. Nahalööbe tekkimisel tuleb talidomiidi manustamine katkestada ning seda võib jätkata ainult pärast asjakohast kliinilist hinnangut. Angioödeemi tekkimisel ei tohi ravi talidomiidiga jätkata.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Talidomiid on tsütokroom P450 isoensüümi nõrk substraat ja seetõttu on ebatõenäolised kliiniliselt olulised koostoimed ravimitega, mis seda ensüümisüsteemi inhibeerivad ja/või indutseerivad. Talidomiidi esmane eemaldamine mitteensümaatilisel hüdrolüüsil viitab sellele, et ravimitevahelise koostoime võimalus talidomiidiga on väike.

Teiste ravimite sedatiivsete omaduste tugevdamine

Talidomiidil on sedatiivsed omadused, mis võivad suurendada anksiolüütiliste, hüpnootiliste ja antipsühhootiliste ravimite, H1 anti-histamiinikumide, opiaadi derivaatide, barbituraatide ja alkoholi sedatiivset toimet. Talidomiidi tuleb ettevaatusega kasutada koos uimasust põhjustavate ravimitega.

Bradükardiline toime

Et talidomiid võib soodustada bradükardia tekkimist, siis tuleb sarnase farmakodünaamilise toimega ravimeid, näiteks polümorfset ventrikulaarset tahhükardiat (torsaadi) tekitavaid toimeaineid, beetablokaatoreid või antikolinesteraase tarvitada ettevaatusega.

Ravimid, mis võivad põhjustada perifeerset neuropaatiat

Talidomiidi saavad patsiendid peavad ettevaatusega tarvitama teadaolevalt perifeerset neuropaatiat põhjustavaid ravimeid (nt vinkristiin ja bortesomiib).

Hormonaalne kontratseptsioon

Talidomiid ei oma koostoimeid hormonaalsete kontratseptiividega. 10 tervel naisel uuriti noretindrooni ja etinüülöstradiooli farmakokineetikat. Üks annus sisaldas 1,0 mg noretindroonatsetaati ja 0,75 mg etinüülöstradiooli. Tulemused olid sarnased koos talidomiidi annusega 200 mg ööpäevas, ühtlasel kontsentratsioonil ja ilma talidomiidita. Siiski ei soovitata kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid venoosse trombemboolia suurenenud riski tõttu.

Varfariin

Korduv talidomiidi 200 mg annustamine 4 päeva jooksul ei mõjutanud tervetel vabatahtlikel INR-väärtust. Veelgi enam, suurenenud trombiohu tõttu vähihaigetel ja varfariini metabolismi kiirenemise tõttu soovitatakse talidomiidi-prednisoonravil olevatele patsientidele INR-väärtuste sagedasemat kontrolli ravi ajal ja 1 nädal pärast ravi lõppu.

Digoksiin

Talidomiid ei oma koostoimet digoksiiniga. 200 mg talidomiidi korduv manustamine 18 tervele meessoost vabatahtlikule ei muutnud digoksiini farmakokineetikat. Samuti ei mõjutanud ühekordne 0,5 mg digoksiini annus talidomiidi farmakokineetikat. Ei ole teada, kas see hulgimüeloomiga patsientidel avaldab teistsugust mõju.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised; kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit 4 nädalat enne ravi algust, ravi ajal ja 4 nädalat pärast ravi talidomiidiga (vt lõik 4.4). Kui talidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi otsekohe katkestada ning suunata patsient teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arstile hindamiseks ja nõustamiseks.

Talidomiidi on leitud spermas, mistõttu peavad meespatsiendid kasutama kondoomi ravi ajal ja 1 nädal pärast annustamise katkestamist ja/või ravi lõppu, kui nende seksuaalpartner on rase või rasestumisvõimeline naine, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit.

Kui talidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, tuleb naispartner suunata teratoloogiale

spetsialiseerunud või selles kogenud arstile hindamiseks ja nõustamiseks.

Rasedus

Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kui ei ole täidetud kõik Thalidomide Celgene raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõik 4.3).

Talidomiid on tugevalt teratogeenne ja kannab endaga suurt riski (ligikaudu 30 %) tõsiste ja eluohtlike loote väärarendite tekkeks, nagu ektromeelia (ameelia, fokomeelia, hemimeelia) üla- ja/või alajäsemetel, mikrootia koos välise kuulmekäigu väärarendiga (puudumine), kesk- ja sisekõrva kahjustused (harvem), silma väärarendid (anoftalmia, mikroftalmia), kaasasündinud südamerikked, neeruväärarendid. On kirjeldatud ka teisi harvem esinevaid väärarendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas talidomiidi eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et talidomiid eritub piima. Seetõttu tuleb ravi ajaks talidomiidiga rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Loomkatsed küülikutega ei näidanud mingit mõju isas- või emasloomade fertiilsusindeksitele, ehkki isasloomadel täheldati testikulaarset degeneratsiooni.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Talidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Talidomiid võib põhjustada kurnatust, pearinglust, somnolentsust ja nägemise hägusust (vt lõik 4.8). Sellisel juhul ei tohi patsiendid talidomiidravi ajal autot juhtida ja peavad ettevaatlikult masinaid käsitsema.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Suuremal osal talidomiidi tarvitavatel patsientidel võivad esineda kõrvaltoimed. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mis on seotud talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, on järgmised: neutropeenia, leukopeenia, kõhukinnisus, somnolentsus, paresteesia, perifeerne neuropaatia, aneemia, lümfopeenia, trombotsütopeenia, pearinglus, düsesteesia, treemor ja perifeersed tursed.

Lisaks ülalloetletud kõrvaltoimetele on teistes kliinilistes uuringutes leitud, et talidomiidi kombineeritud kasutamisel deksametasooniga on väga sagedane kõrvaltoime väsimus; sagedased kõrvaltoimed on transitoorsed isheemilised atakid, minestamine, peapööritus, hüpotensioon, meeleolumuutused, ärevus, hägune nägemine, iiveldus ja düspepsia ning harvad kõrvaltoimed on tserebrovaskulaarsed atakid, divertiikuli perforatsioon, peritoniit, ortostaatiline hüpotensioon ja bronhiit.

Kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mis on seotud talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooni või deksametasooniga, on järgmised: süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia, perifeerne neuropaatia, ägedad nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, bradükardia ja pearinglus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Kõrvaltoimete tabel

Tabel 3 hõlmab kõrvaltoimed, millel on põhjuslik seos ravimiga. Esinemissagedus põhineb võrdlevatel kliinilistel uuringutel, kus hinnati talidomiidi toimet kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Lisaks olulise tähtsusega kliinilises uuringus täheldatud kõrvaltoimetele on pärast tabelit 3 loetletud ravimi turustusjärgsel kogemusel põhinevad kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed ära toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimete sagedus talidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Organsüsteemi klass

Kõik kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage

 

Kopsupõletik

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Väga sage

 

Neutropeenia

 

Leukopeenia

 

Aneemia

 

Lümfopeenia

 

Trombotsütopeenia

Psühhiaatrilised häired

Sage

 

Segasus

 

Depressioon

Närvisüsteemi häired

Väga sage

 

Perifeerne neuropaatia*

 

Treemor

 

Uimasus

 

Paresteesia

 

Düsesteesia

 

Somnolentsus

 

Sage

 

Koordinatsioonihäired

Südame häired

Sage

 

Südamepuudulikkus

 

Bradükardia

Vaskulaarsed häired

Sage

 

Süvaveeni tromboos*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

Sage

häired

Kopsuarteri emboolia*

 

Interstitsiaalne kopsuhaigus

 

Bronhopneumopaatia

 

Düspnoe

Seedetrakti häired

Väga sage

 

Kõhukinnisus

 

Sage

 

Oksendamine

 

Suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

 

Toksiline nahalööve

 

Lööve

 

Nahakuivus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

 

Perifeerne turse

 

Sage

 

Püreksia

 

Asteenia

 

Halb enesetunne

* valitud kõrvaltoimete kirjeldust vt lõik 4.8

 

Talidomiidi turustamisjärgse kogemusega seotud täiendavad kõrvaltoimed, mida ei täheldatud olulise tähtsusega kliinilises uuringus, on toksiline epidermaalne nekrolüüs (vt lõik 4.4), sooleobstruktsioon, hüpotüreoidism, seksuaalne düsfunktsioon, tuumori lüüsi sündroom (vt lõik 4.4), seedetrakti perforatsioonid, allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus, angioödeem/urtikaaria; vt lõik 4.4), kuulmise halvenemine või kurtus, neerupuudulikkus, müokardiinfarkt (vt lõik 4.4), Parkinsoni tõve sümptomite süvenemine, raskekujulised infektsioonid (nt surmaga lõppev sepsis, sealhulgas septiline šokk, vt

lõik 4.4), krambid, kodade virvendus, atrioventrikulaarne blokaad (vt lõik 4.4), menstruatsioonihäired, k.a amenorröa (vt lõik 4.4), pankreatiit, seedetrakti verejooksud (vt lõik 4.4), maksahäired (vt lõik 4.4) ja posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (ingl posterior reversible encephalopathy

syndrome, PRES), pulmonaalne hüpertensioon (vt lõik 4.4) ning viirusinfektsioonide, sh herpes zoster’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vere ja lümfisüsteemi häired

Kõrvaltoimena esinenud hematoloogilised häired on esitatud võrdlusravimi suhtes, sest võrdlusravimil on neile häiretele oluline toime (tabel 4).

Tabel 4. Laboratoorsete analüüside kõrvalekallete võrdlus melfalaani, prednisooni (MP) ja melfalaani, prednisooni, talidomiid (MPT) uuringus IFM 99-06 (vt lõik 5.1)

 

n (% patsientidest)

 

 

MP (n = 193)

MPT (n = 124)

 

Astmed 3 ja 4*

 

Neutropeenia

(29,5)

53 (42,7)

Leukopeenia

(16,6)

32 (25,8)

Aneemia

(14,5)

17 (13,7)

Lümfopeenia

(7,3)

15 (12,1)

Trombotsütopeenia

(9,8)

14 (11,3)

* Maailma Terviseorganisatsiooni kriteeriumid

Täiendavad kõrvaltoimed, mida esines talidomiidi turustamisjärgsel perioodil, kuid mitte pöördelise tähtsusega uuringus, olid febriilne neutropeenia ja pantsütopeenia.

Teratogeensus

Emakasisest surma ja loote väärarendeid, eelkõige fokomeeliat esineb eriti palju. Talidomiidi ei tohi raseduse ajal kasutada (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Venoosse ja arteriaalse trombemboolia juhtumid

Talidomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud venoossetrombemboolia (nt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) ja arteriaalse trombemboolia (nt müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarse insuldi) riski suurenemisest (vt lõik 4.4).

Perifeerne neuropaatia

Perifeerne neuropaatia on väga sage ja tõsine kõrvaltoime, mis võib põhjustada pöördumatut kahjustust (vt lõik 4.4). Perifeerne neuropaatia tekib tavaliselt pikaajalisel, kuid kestval kasutamisel. Kuid on juhuseid, kus see esineb ka lühemaajalisel tarvitamisel. Neuropaatiliste kõrvaltoimete esinemissagedus suureneb kumulatiivse annuse ja ravikuuri pikema kestuse korral, mille tagajärjel tuleb ravi katkestada või lõpetada või annust vähendada. Sümptomid võivad tekkida ka talidomiidravi järgselt ja kaovad pärast ravi ärajätmist aeglaselt või jäävadki püsima.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES)/pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (ingl reversible posterior leucoencephalopathy syndrome, RPLS)

On teatatud PRES/RPLS juhtudest. Nähtude ja sümptomite hulka kuulusid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasneva hüpotensiooniga või ilma. PRES/RLPS diagnoos peab olema kinnitatud aju piltuuringuga. Enamikul teatatud juhtudest olid patsiendil PRES/RLPS teadaolevad riskitegurid, sealhulgas hüpertensioon, neerukahjustus ning samaaegne ravi kortikosteroididega suures annuses ja/või keemiaravi.

Äge müeloidne leukeemia (AML) ja müelodüsplastilised sündroomid (MDS)

Käimasolevas kliinilises uuringus on teatatud AML-i ja MDS-i tekkest varem ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (vt lõik 4.4).

Eakad

Kõrvaltoimete profiil, millest teatati patsientidel vanuses > 75 aastat, keda raviti talidomiidiga 100 mg üks kord ööpäevas, oli sarnane täheldatud kõrvaltoimete profiiliga patsientidel vanuses ≤ 75 aastat, keda raviti talidomiidiga 200 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 3). Patsientidel vanuses > 75 aastat võib siiski olla risk tõsiste kõrvaltoimete sageduse tõusuks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kirjanduses on käsitlemist leidnud kaheksateist üleannustamise juhtumit annusega kuni 14,4 g. Letaalsust üleannustamise tõttu registreeritud ei ole ja patsiendid paranesid tüsistusteta. Spetsiifilist antidooti talidomiidmürgistuse raviks ei ole. Üleannustamise korral on vaja jälgida patsiendi eluliselt tähtsaid funktsioone ja kontrollida hingamist ning vererõhku.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX02.

Talidomiidil on kiraalne tsenter ja kliiniliselt olulised on talidomiidi ratsemaadid (+)-(R)- ja (-)-(S)-. Talidomiidi toimemehhanism on lõplikult välja selgitamata.

Toimemehhanism

Talidomiidil on immunomoduleeriv põletikuvastane ja potentsiaalne antineoplastiline toime. In vitro katsete ja kliiniliste uuringute põhjal oletatakse, et talidomiidi immunomoduleeriv, põletiku- ja kasvajavastane toime võib olla seotud tuumor-nekroosfaktor alfa supressiooniga (TNF-), vähendades endoteelirakkude adhesiooni ja mõjutades migratsiooni ning mikroveresoonte formeerumist. Talidomiid on ka mittebarbituraat, tsentraalselt toimiv sedatiivne uinuti. Antibakteriaalset toimet ei ole.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

IFM 99-06 tulemused: III faasi randomiseeritud paralleelgruppidega mitmekeskuselises uuringus hinnati talidomiid-, melfalaan- ja prednisooni kombinatsioonravi eeliseid elulemusele esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel 12 kuuenädalase tsükli jooksul. Patsientide vanusevahemik oli 65-75 aastat, 41 % (183/447) patsientidest oli 70-aastased või vanemad. Talidomiidi keskmine annus oli 217 mg ja > 40 % patsientidest määrati 9 tsüklit. Melfalaani ja prednisooni annustati 0,25 mg/kg/ööpäevas ja 2 mg/kg/ööpäevas vastavalt 1. kuni 4. päevani 6-nädalaste tsüklitena.

Pärast protokollipõhist analüüsi viidi läbi IFM 99-06 lisauuring, milles kajastuvad 15-kuulise täiendava jälgimisperioodi andmed. Keskmine üldine elulemus (OS) oli 51,6 ± 4,5 ja 33,2 ± 3,2 kuud MPT- ja MP-rühmas, vastavalt (97,5 % CI 0,42 kuni 0,84). See 18-kuuline vahe oli statistiliselt oluline, kuna suremuse vähendamise riskisuhe MPT-ravi rühmas on 0,59, usaldusvahemik 0,42-0,84 ja p-väärtus < 0,001 (vt joonis 1).

Joonis 1. Üldine elulemus vastavalt ravile

Proportsioon

0,8

0,6

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravi

O/N+

Mediaanne elulemusaeg

 

 

 

 

 

 

 

± standardviga (kuud)

 

 

 

 

 

MP

128/196

 

33,2 ± 3,2

 

 

 

 

0,2

MP-T

62/125

 

51,6 ± 4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg randomiseerimisest (kuud)

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama talidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Talidomiid imendub suukaudsel manustamisel aeglaselt. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1-5 manustamisjärgse tunni jooksul. Toiduga koosmanustamine aeglustab imendumist, kuid üldiselt ei häiri seda.

Jaotumine

Plasmavalkude seondumine (+)-(R) ja (-)-(S) enantiomeeridega oli vastavalt 55 % ja 65 %. Talidomiidi kontsentratsioon meeste seemnevedelikus on sama mis plasmas. Ravimi tugeva teratogeense toime tõttu peavad meespatsiendid talidomiidravi ajal ja 1 nädal pärast ravi lõppu kasutama kondoomi, kui nende fertiilses eas naisseksuaalpartner on rase või on fertiilses eas naine, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4). Talidomiidi jaotumist ei mõjuta oluliselt vanus, sugu, neerufunktsioon ega vere keemilised parameetrid.

Biotransformatsioon

Talidomiid metaboliseerub peaaegu ainult mitteensümaatilise hüdrolüüsi teel. Vereplasmas moodustab muutumatul kujul talidomiid 80 % vereringes sisalduvatest komponentidest.

Uriinis oli talidomiid muutumatul kujul vähetähtis komponent (< 3% annusest). Lisaks talidomiidile leidub vereplasmas ja valdavalt uriinis hüdrolüüsi saadusi N-(o-karboksübensoüül)-glutarimiidi ja ftaloüülisoglutamiini, mis moodustuvad mitte-ensümaatiliste protsesside tulemusena. Oksüdatiivne metabolism ei moodusta olulist osa talidomiidi üldisest metabolismist. Talidomiidi tsütokroom P450 katalüüsitud maksametabolism on minimaalne. In vitro uuringud on näidanud, et prednisoon võib põhjustada ensüüminduktsiooni, mis võib vähendada samaaegselt kasutatavate ravimtoodete süsteemset kokkupuudet. Nende tulemuste tähtsust in vivo ei ole teada.

Eritumine

Talidomiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg vereplasmas pärast suukaudseid üksikannuseid vahemikus 50 mg ja 400 mg oli 5,5 kuni 7,3 tundi. Pärast radiomärgistatud talidomiidi manustamist suukaudse üksikannusena 400 mg väljus 8. päevaks kokku keskmiselt 93,6 % manustatud annusest. Enamik radioaktiivsest annusest eritus 48 tunni jooksul pärast manustamist. Põhiline eritumistee oli uriiniga (> 90 %) ning väike osa eritus ka väljaheitega.

Talidomiidi hinnanguline kliirens sõltub lineaarselt kehakaalust; hulgimüeloomiga patsientidel kehakaaluga 47-133 kg oli talidomiidi kliirens ligikaudu vahemikus 6-12 l/h, mis tähendas talidomiidi kliirensi kasvu 0,621 l/h võrra kehakaalu suurenedes 10 kg võrra.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Süsteemne kogusaadavus (AUC) on annusega proportsionaalne ühekordsete annuste puhul. Farmakokineetika sõltuvust ajast ei ole täheldatud.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustus

Maksa tsütokroomi P450 süsteemi kaudu toimuva talidomiidi metabolismi ulatus on minimaalne ning talidomiidi ei eritu neerude kaudu muutumatul kujul. Neerufunktsiooni (CLcr) ja maksafunktsiooni (vere keemiline koostis) analüüsid näitavad neeru- ja maksafunktsiooni minimaalset mõju talidomiidi farmakokineetikale. Maksa- või neerufuktsiooni häired eeldatavalt seega ei mõjuta talidomiidi metabolismi. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta saadud andmed ei näita neerufunktsiooni mõju talidomiidi farmakokineetikale. Kuid võttes arvesse, et farmakoloogilise toimega metaboliidid erituvad uriiniga, on soovitatav raske neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Pärast aasta kestnud annustamist isastele koertele täheldati pöörduvaid väikeste sapijuhade ummistusi rohkem kui 1,9 korda inimannusest suuremal kokkupuutel.

Uuringutes hiirte ja rottidega täheldati vereliistakute vähenemist. See on ilmselt tingitud talidomiidist ja esines rohkem kui 2,4 korda inimannusest suuremal kokkupuutel. Vähenemisega ei kaasnenud kliinilised nähud.

Aasta kestnud uuringus koertega täheldati emastel rinnanäärmete suurenemist ja/või siniseks värvumist ja östruse pikenemist vastavalt 1,8 korda või rohkem kui 3,6 korda inimannusest suuremal kokkupuutel. Leiu tähtsus inimesele ei ole teada.

Talidomiidi toimet kilpnäärmetalitlusele hinnati nii rottidel kui ka koertel. Koertel mingeid kõrvalekaldeid ei esinenud, kuid rottidel esines annusest sõltuv üld- ja vaba T4 langus, mis oli enam väljendunud emastel.

Standardsetes genotoksilistes uuringutes ei täheldatud talidomiidi mutageenseid ega genotoksilisi toimeid. Hiirtel ja isastel ning emastel rottidel ei leitud kartsinogeensust ka 15-, 13- ja 39-kordsel AUC väärtustel põhineval soovituslikul algannusel.

Loomuuringud on näidanud talidomiidi teratogeenset toimet erinevatel loomaliikidel. Inimestel on tõestust leidnud, et talidomiid on teratogeenne.

Loomkatsed küülikutega ei näidanud mingit mõju isas- või emasloomade fertiilsusindeksitele, ehkki isasloomadel täheldati testikulaarset degeneratsiooni.

Peri- ja postnataalne toksilisuse uuring küülikutega, kellele manustati talidomiidi annustes kuni

500 mg/kg/ööpäevas põhjustas aborte, suurendas surnultsündide arvu ja vähendas poegade elulemust laktatsiooni ajal. Järglastel, kelle emasid on ravitud talidomiidiga, suureneb abortide hulk, esineb puudulik kaaluiive, õpi- ja mäluhäired ning fertiilsus- ning rasedusindeksi vähenemine.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud tärklis

Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Želatiin

Titaandioksiid (E171)

Trükivärv

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/alumiiniumblister, mis sisaldab 14 kapslit.

Pakendi suurus: 28 kapslit (kahes blistrit) voldikpakendis.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui talidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Talidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputada.

Pärast ravi lõppu tuleb kõik kasutamata jäänud kapslid tagastada apteekrile.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/443/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. aprill 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. detsember 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu