Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Twynsta (telmisartan / amlodipine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09DB04

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTwynsta
ATC koodC09DB04
Toimeainetelmisartan / amlodipine
TootjaBoehringer Ingelheim International GmbH

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Twynsta 40 mg/5 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 40 mg telmisartaani ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Iga tablett sisaldab 168,64 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Sinine ja valge ovaalse kujuga kahekihilised tabletid, mille valgele kihile on graveeritud toote kood A1 ning firma logo.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel:

Lisaravi

Twynsta 40 mg/5 mg on näidustatud täiskasvanutele, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud ainult 5 mg amlodipiiniga.

Asendusravi

Täiskasvanud patsiendid, kes võtavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta Twynsta’t, mis sisaldab samade komponentide annuseid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Selle ravimi soovituslik annus on üks tablett ööpäevas.

Selle ravimi maksimaalne soovituslik annus on üks tablett 80 mg telmisartaani/10 mg amlodipiini ööpäevas. See ravim on näidustatud pikaajaliseks raviks.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitav, kuna mõnedel patsientidel võib biosaadavus suureneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist (vt lõik 4.5).

Lisaravi

Twynsta 40 mg/5 mg võib kasutada patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud ainult amlodipiini 5 mg annusega.

Enne fikseeritud annuste kombinatsioonile üleviimist soovitatakse komponentide annuste (st amlodipiini ja telmisartaani) individuaalset tiitrimist. Kliinilise sobivuse korral võib kaaluda otsest üleviimist monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

Patsiendid, keda on ravitud 10 mg amlodipiiniga ja kel esineb mõni annuse suurusest olenev kõrvaltoime – nt turse –, võib üle viia Twynsta annusele 40 mg/5 mg üks kord ööpäevas, vähendades seega amlodipiini annust, ilma et väheneks üldine oodatav antihüpertensiivne ravivastus.

Asendusravi

Patsiendid, kes saavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta Twynsta tablette üks kord ööpäevas, mis sisaldavad samasuguse annuse kumbagi komponenti.

Eakad (> 65 aastat)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Väga eakate patsientide kohta on teavet vähe.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega või hemodialüüsi saavate patsientide osas on kogemus piiratud. Telmisartaani/amlodipiini kasutamisel sellistel patsientidel soovitatakse ettevaatust, kuna amlodipiin ja telmisartaan ei ole dialüüsitavad (vt ka lõik 4.4).

Kerge või keskmise raskusastme neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annustamist kohandada.

Maksakahjustus

Twynsta on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kerge või keskmise raskusastme maksakahjustusega patsientidele tuleb Twynsta’t manustada ettevaatusega. Telmisartaani annus ei tohi ületada 40 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed

Telmisartaani/amlodipiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Twynsta’t võib võtta toidust olenemata. Twynsta’t soovitatakse võtta koos vedelikuga.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Sapiteede obstruktiivsed häired ja raskekujuline maksakahjustus

Šokk (sh kardiogeenne šokk)

Vasaku vatsakese väljavoolutee obstruktsioon (nt aordi stenoosi raske aste)

Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti

Telmisartaani/amlodipiini samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui peetakse oluliseks ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mille ohutuse profiil raseduse ajal kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõik 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus

Telmisartaan elimineerub enamal jaol sapiga. Võib oodata, et sapiteede obstruktiivse häire või

maksapuudulikkusega patsientidel esineb vähenenud kliirens. Lisaks – nagu kõigi kaltsiumi antagonistide puhul – on amlodipiini poolväärtusaeg maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel pikenenud ning annustamissoovitusi ei ole kehtestatud. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel telmisartaani/amlodipiini kasutada ettevaatusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui patsiente, kel esineb kahepoolne neeruarteri stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos, ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) mõjutavate ravimitega, esineb raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse suurenenud risk.

Neerukahjustus ja neeru transplantatsioon

Kui telmisartaani/amlodipiini kasutatakse kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni seerumis perioodiliselt jälgida. Puudub kogemus Twynsta kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidele.

Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsitavad.

Intravaskulaarne hüpovoleemia

Patsientidel, kel on vereruumala ja/või naatriumi sisaldus veres vähenenud – nt tugeva diureetilise ravi, toidusoola piiramise, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel –, võib esineda sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust. Neid seisundeid tuleb enne telmisartaani manustamist korrigeerida. Kui telmisartaani/amlodipiiniga kaasneb hüpotensioon, tuleb patsient asetada lamavasse asendisse ja kui vajalik, siis infundeerida veeni füsioloogilist naatriumkloriidi lahust. Kui vererõhk on stabiliseerunud, võib ravi jätkata.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimuleerimisega seotud seisundid Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad eelkõige reniin-angiotensiin-

aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisega kaasnenud äge hüpotensioon, hüperasoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel äge neerupuudulikkus (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seega ei ole telmisartaani kasutamine soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatoritega, on aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul näidustatud eriline ettevaatus.

Ebastabiilne stenokardia, äge müokardiinfarkt

Puuduvad andmed, mis toetaksid telmisartaani/amlodipiini kasutamist ebastabiilse stenokardia puhul ja müokardiinfarkti ajal või ühe kuu jooksul pärast seda.

Südamepuudulikkus

Amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud uuringutes (PRAISE-2), millesse olid kaasatud NYHA III ja IV klassi mitte-isheemilise etioloogiaga südamepuudulikkusega patsiendid, kaasnes

amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, ehkki platseeboga võrreldes ei esinenud märkimisväärset erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduse osas (vt lõik 5.1).

Insuliini või suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkurtõve patsiendid

Neil patsientidel võib telmisartaan raviga kaasneda hüpoglükeemia. Seega tuleb neil patsientidel kaaluda korralist vereglükoosi taseme jälgimist. Vastaval näidustusel võib vajalikuks osutuda insuliini või diabeedivastase ravimi annuse kohandamine.

Hüperkaleemia

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavad ravimid võivad põhjustada hüperkaleemiat. Hüperkaleemia võib lõppeda surmaga eakatel patsientidel, neerupuudulikkuse või suhkurtõvega patsientidel, samaaegselt teisi potentsiaalselt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel ja/või kaasuvate kaaliumi taset tõstvate seisunditega patsientidel.

Enne reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavate ravimite samaaegse kasutamise kaalutlemist tuleb hinnata kasu ja riski suhet.

Hüperkaleemia peamisteks riskifaktoriteks tuleb pidada:

-suhkurtõbe, neerukahjustust, vanust (> 70 aasta)

-kombinatsiooni vähemalt ühe teise reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustava ravimi või kaaliumi sisaldava toidulisandiga. Ravimid või ravimite terapeutilised grupid, mis võivad esile kutsuda hüperkaleemiat, on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim.

-kaasuvad raskendavad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt infektsioonhaigused), rakkude lahustumine (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, ulatuslik trauma).

Sellistel patsientidel tuleb kaaliumi taset seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Sorbitool

See ravim sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kel esineb harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus, ei tohi seda ravimit kasutada.

Muud

Nii nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimitega, võib liigne vererõhu alandamine isheemilise kardiomüopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud selle fikseeritud annustega kombinatsiooni kahe komponendi vahel mingeid koostoimeid.

Kombinatsiooniga sageli esinevad koostoimed

Ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel võib telmisartaan/amlodipiin vererõhku langetav toime tugevneda.

Vererõhku langetava potentsiaaliga ravimid

Farmakoloogilistel omadustel põhinevalt võib oodata, et järgnevad ravimpreparaadid võivad potentseerida kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh selle ravimi hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin, neuroleptikumid või antidepressandid. Lisaks võib alkohol süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemselt)

Antihüpertensiivse toime vähenemine.

Telmisartaaniga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi lisandid

Angiotensiin II retseptori antagonistid nagu telmisartaan nõrgendavad diureetikumi poolt esile kutsutud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid, nagu spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid, ning kaaliumi lisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada olulist kaaliumi sisalduse tõusu seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud dokumenteeritud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja mõõtes sageli kaaliumi sisaldust seerumis.

Liitium

Samaaegse liitiumi ja angiotensiini konvertaasi inhibiitorite ning angiotensiin II retseptori antagonistide, sh telmisartaani, kasutamise ajal on täheldatud pöörduvat liitiumi kontsentratsiooni tõusu seerumis ja toksilisuse suurenemist. Kui osutub vajalikuks sellise kombinatsiooni kasutamine, soovitatakse liitiumi kontsentratsiooni seerumis hoolikalt jälgida.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimivad antihüpertensiivsed ained

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).“

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) võivad vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet. Mõnedel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud või eakatel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel) võib samaaegse angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklo- oksügenaasi inhibiitorite manustamine põhjustada täiendavat neerufunktsiooni halvenemist, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni kasutada ettevaatlikult, eriti eakatel. Patsiente tuleb piisavalt hüdreerida ning arvestada neerufunktsiooni jälgimise vajadusega pärast kaasuva ravi alustamist ning seejärel perioodiliselt.

Ramipriil

Ühes uuringus, milles manustati samaaegselt telmisartaani ja ramipriili, oli tulemuseks ramipriili ja ramiprilaadi AUC0-24 ja Cmax kuni 2,5-kordne tõus. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Digoksiin

Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuvastati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni keskmiste väärtuste tõusud, vastavalt 49% ja 20%.

Telmisartaanravi alustamisel, korrigeerimisel ja lõpetamisel jälgige digoksiini plasmataset, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Amlodipiiniga seotud kõrvaltoimed

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

CYP3A4 inhibiitorid

CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini samaaegsel kasutamisel noortel patsientidel ja diltiaseemi samaaegsel kasutamisel eakatel tõusis amlodipiini kontsentratsioon plasmas vastavalt 22% ja 50%. Siiski ei ole selle leiu kliiniline tähendus teada. Ei saa välistada, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (st ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) võivad tõsta amlodipiini kontsentratsiooni plasmas suuremal määral kui diltiaseem. Amlodipiini tuleb koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutada ettevaatlikult. Ometi ei ole registreeritud mingeid kõrvaltoimeid, mis oleksid omistatavad sellisele koostoimele.

CYP3A4 indutseerijad

Puuduvad andmed toime kohta, mida CYP3A4 indutseerijad võiksid avaldada amlodipiinile. Samaaegne CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, naistepuna) kasutamine võib põhjustada amlodipiini kontsentratsiooni langust plasmas.

Greipfruut ja greipfruudi mahl

240 ml greibimahla samaaegsel manustamisel amlodipiini 10 mg ühekordse suukaudse annusega 20 tervele vabatahtlikule ei esinenud märkimisväärset toimet amlodipiini farmakokineetilistele omadustele. Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole patsientidele siiski soovitav kuna greipfruut ja greipfruudimahl võivad samaaegsel manustamisel amlodipiini biosaadavust suurendada põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel

Takroliimus

Takroliimuse ja amlodipiini samaaegse manustamisega kaasneb risk takroliimuse taseme tõusuks veres, kuid selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks on vaja samaaegselt amlodipiinravi saavatel patsientidel jälgida takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole ravimite koostoime uuringuid läbi viidud tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel, välja arvatud neeru siirdamise läbinud patsientidel, kel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni muutlikke tõuse (keskmine 0...40%). Neeru siirdamise läbinud ja amlodipiinravi saavatel patsientidel tuleb arvestada tsüklosporiini taseme jälgimise vajadusega ning vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin

Amlodipiini ja simvastatiini 80 mg korduvate annuste koosmanustamise tagajärjel tõusis simvastatiini kontsentratsioon kuni 77%, võrreldes ainult simvastatiiniga. Seega tuleb piirata simvastatiini annust patsientidel, kes saavad 20 mg amlodipiini ööpäevas.

Muud

Amlodipiini on ohutult manustatud koos digoksiini, varfariini, atorvastatiini, antatsiidide (alumiiniumhüdroksiidi geel, magneesiumhüdroksiid, simetikoon), tsimetidiini, antibiootikumide ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimitega. Amlodipiini ja sildenafiili kombinatsiooni manustamisel avaldas kumbki ravim iseseisvalt omaenda vererõhku langetavat toimet.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Reproduktiivse toksilisuse uuringuid loomadel ei ole telmisartaani/amlodipiiniga läbi viidud.

Telmisartaan

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamist ei soovitata raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani uuringud loomadel on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal, mis puudutab teratogeensuse riski pärast AKE inhibiitorite toimet raseduse esimese trimestri jooksul, ei ole olnud otsustav, kuid siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. Samas kui puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühma puhul. Välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid viia üle alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mis omavad tõestatud ohutusprofiili raseduse ajal kasutamiseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et angiotensiin II retseptori antagonisti ravi toime raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustavad inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui angiotensiin II retseptori antagonistide toime peaks esinema alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav läbi viia neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Väikelapsi, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult jälgida võimaliku hüpotensiooni osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Andmed, mis on saadud selle ravimiga läbiviidud uuringutest piiratud arvuga rasedatel, ei ole näidanud, et amlodipiin või teised kaltsiumi retseptori antagonistid avaldaksid kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski esineb pikenenud sünnituse risk.

Imetamine

Kuna telmisartaani ja/või amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal teave puudub, ei soovitata telmisartaani/amlodipiini sel perioodil kasutada ning tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud – eriti, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Fertiilsus

Fikseeritud annuste kombinatsiooni või üksikute komponentide kohta kontrolliga kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

Eraldi reproduktiivtoksilisuse uuringuid telmisartaani ja amlodipiini kombinatsiooniga ei ole läbi viidud.

Prekliinilistes uuringutes ei tuvastatud telmisartaanil mingeid toimeid meeste ega naiste viljakusele. Samuti ei tuvastatud amlodipiinil mingeid toimeid meeste ja naiste viljakusele (vt lõik 5.3).

Seoses kaltsiumikanali blokaatoritega on prekliinilistes ja in vitro uuringutes täheldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatosoidide peades, mis võivad kahjustada viljastamist. Selle kliinilist tähendust ei ole tõestatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

See ravim mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et neil võivad ravi ajal esineda kõrvaltoimed nagu sünkoop, unisus, pearinglus või peapööritus (vt lõik 4.8). Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esinevad sellised kõrvaltoimed, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks on pearinglus ja perifeersed tursed. Harva võib esineda raskekujuline sünkoop (vähem kui ühel 1 000 patsiendist).

Kõrvaltoimeid, mida on varem täheldatud kummagi komponendi kohta eraldi (telmisartaan või amlodipiin) võivad olla potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks ka Twynstal, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil.

Koondtabelina loetletud kõrvaltoimed

Twynsta ohutust ja taluvust hinnati viies kontrolliga kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud üle 3 500 patsiendi, kellest üle 2 500 said telmisartaani kombinatsioonis amlodipiiniga.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedustele, rakendades järgmist traditsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

Twynsta

Telmisartaan

Amlodipiin

klass

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

Harv

 

Kuseteede infektsioon

 

 

 

sh tsüstiit, ülemiste

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

infektsioon, sh

 

 

 

farüngiit ja sinuiit

 

Harv

Tsüstiit

Sepsis sh letaalse

 

 

 

lõppega¹

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Aeg-ajalt

 

Aneemia

 

Harv

 

Trombotsütopeenia,

 

 

 

eosinofiilia

 

Väga harv

 

 

Leukotsütopeeniat,

 

 

 

trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv

 

Ülitundlikkus,

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

reaktsioon

 

Väga harv

 

 

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Aeg-ajalt

 

Hüperkaleemia

 

Harv

 

Hüpoglükeemia

 

 

 

(diabeediga

 

 

 

patsientidel)

 

Väga harv

 

 

Hüperkaleemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

 

 

Tuju kõikumised

Harv

Depressioon, ärevus,

 

Segasus

 

unetus

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Sage

Pearinglus

 

 

Aeg-ajalt

Unisus, migreen, peavalu,

 

 

 

paresteesia

 

 

Harv

Sünkoop, perifeerne

 

 

 

neuropaatia, hüpesteesia,

 

 

 

maitsehäired, treemor

 

 

Väga harv

 

 

Ekstrapüramidaal-

 

 

 

sümptomite sündroom

Silma kahjustused

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Nägemise halvenemine

Harv

 

Nägemishäired

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Peapööritus

 

Tinnitus

Südame häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Barükardia,

 

 

 

südamepekslemine

 

 

Harv

 

Tahhükardia

 

Väga harv

 

 

Müokardi infarkt,

 

 

 

arütmia,

 

 

 

ventrikulaarne

 

 

 

tahhükardia, kodade

 

 

 

virvendus

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Hüpotensioon,

 

 

 

ortostaatiline

 

 

 

hüpotensioon, õhetus

 

 

Väga harv

 

 

Vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

Aeg-ajalt

Köha

Düspnoe

Düspnoe, nohu

Väga harv

Interstitsiaalne

 

 

 

kopsuhaigus3

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Kõhuvalu, kõhulahtisus,

Kõhupuhitus

Sooletegevuse

 

oksendamine

 

muutused

Harv

Oksendamine, düspepsia

Ebamugavustunne

 

 

Igemete hüpertroofia,

kõhus

 

 

suukuivus

 

 

Väga harv

 

 

Pankreatiit, gastriit

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

Harv

 

Maksafunktsiooni

 

 

 

häire/maksa häire2

 

Väga harv

 

 

Hepatiit, kollatõbi,

 

 

 

maksaensüümide

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

(enamasti koos

 

 

 

kolestaasiga)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Sügelus

Liighigistamine

Alopeetsia, purpur,

 

 

 

nahavärvi muutused,

 

 

 

liighigistamine

Harv

Ekseem, erüteem, lööve

Angioödeem (ka

 

 

 

letaalse lõppega),

 

 

 

urtikaaria, ravimlööve,

 

 

 

naha toksiline lööve

 

Väga harv

 

 

Angioödeem,

 

 

 

multiformne erüteem,

 

 

 

urtikaaria,

 

 

 

eksfoliatiivne

 

 

 

dermatiit, Stevensi-

 

 

 

Johnsoni sündroom,

 

 

 

valgustundlikkus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Liigesevalu,

 

 

 

lihaskrambid

 

 

 

(krambid jalgades),

 

 

 

müalgia

 

 

Harv

Seljavalu,

Kõõlusvalu

 

 

liigesevalu (valu jalgades)

(kõõlusepõletikule

 

 

 

omased sümptomid)

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Aeg-ajalt

 

Neerukahjustus, sh äge

Urineerimishäire,

 

 

neerupuudulikkus

pollakiuuria

Harv

Öine urineerimine

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

Aeg-ajalt

Erektsioonihäired

 

Günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Sage

Perifeerne turse

 

 

Aeg-ajalt

Asteenia, valu rinna

 

Valu

 

piirkonnas, väsimus,

 

 

 

tursed

 

 

Harv

Ebamugavustunne

Haiglane enesetunne

 

Uuringud

 

 

 

Aeg-ajalt

Maksaensüümide

Kreatiniini sisalduse

Kaalutõus,

 

Aktiivsus tõus

tõus veres

kaalulangus

Harv

Kusihappe

Kreatiinfosfokinaasi

 

 

kontsentratsiooni tõus

sisalduse tõus veres,

 

 

veres

hemoglobiini sisalduse

 

 

 

langus

 

1: selline juhtum võib olla juhuslik leid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga.

²: enamus müügijärgses kogemuses registreeritud ebanormaalse maksafunktsiooni / maksa häire juhtumeid seoses telmisartaaniga esines jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need kõrvaltoimed suurema tõenäosusega.

3: interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtumeid (valdavalt interstitsiaalne kopsupõletik ja eosinofiilset kopsupõletik) on turuletulekujärgselt teatatud seoses telmisartaaniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Üleannuse nähud ja sümptomid on arvatavasti kooskõlas liigsete farmakoloogiliste toimetega. Telmisartaani üleannustamise kõige silmapaistvamateks nähtudeks on arvatavasti hüpotensioon ja tahhükardia, bradükardia, pearinglus, kreatiniini tõus seerumis ning samuti on täheldatud ägedat neerupuudulikkust.

Amlodipiini üleannuse tulemuseks võivad olla liigne perifeerne vasodilatatsioon ja reflektoorne tahhükardia. On täheldatud märkimisväärset ja arvatavasti pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni šokini ja hõlmates letaalse lõppega šokki.

Ravi

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Ravi oleneb sellest, kui kaua on möödunud ravimi manustamisest, ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavateks abinõudeks on oksendamise esile kutsumine ja / või maoloputus. Aktiveeritud söest võib abi olla nii telmisartaani kui amlodipiini üleannuse ravis.

Sageli tuleb jälgida elektrolüüte ja kreatiniini seerumis. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient asetada lamavasse asendisse, jäsemed kõrgemal, ning taastada kiiresti soola kontsentratsioon ja vereruumala. Tuleb alustada toetusravi. Kasulikuks võib osutuda veenisisene kaltsiumglükonaadi manustamine, et muuta kaltsiumikanali blokaadi toimed pöörduvaks. Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsi abil eemaldatavad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB04

Twynsta’s on ühendatud kaks antihüpertensiivset ühendit, millel on teineteist täiendav vererõhku reguleeriv mehhanism essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide puhul: angiotensiin II retseptori antagonist telmisartaan ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaator amlodipiin.

Nende ainete kombinatsioon omab summeerunud antihüpertensiivset toimet, vähendades vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent eraldi.

Twynsta, manustatuna üks kord ööpäevas, kutsub esile efektiivse ja püsiva vererõhu languse 24- tunnilise terapeutilise annustamisvahemiku jooksul.

Telmisartaan

Telmisartaan on suukaudselt toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori (AT1 tüübi) antagonist. Telmisartaan tõrjub angiotensiin II väga kõrge afiinsusega välja selle seondumiskohast AT1 retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teada olevate toimete eest. Telmisartaan ei oma mingit osalist agonistlikku toimet AT1 retseptoril. Telmisartaan seondub selektiivselt AT1 retseptoriga. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, sh AT2 ega teiste, vähem spetsiifiliste AT retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsionaalne roll ei ole teada, nagu pole teada ka nende võimalikust ülestimuleerimisest tulenev toime angiotensiin II poolt, mille kontsentratsiooni telmisartaan tõstab. Telmisartaan vähendab aldosterooni sisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri reniini inimplasmas ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis on ka bradükiniini lõhustav ensüüm. Seega ei ole oodata bradükiniinist vahendatud kõrvaltoimete potentseerumist.

Inimestel inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II poolt esile kutsutud vererõhu tõusu. Inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ning on mõõdetav veel kuni 48 tunni pärast.

Pärast telmisartaani esimest annust ilmneb antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Vererõhu maksimaalne langus saabub tavaliselt 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning püsib pikaajalise ravi jooksul.

Antihüpertensiivne toime püsib ühtlasena 24 tundi pärast annustamist, mille hulka kuuluvad ka viimased 4 tundi enne järgmist annust, mida on tõestanud ambulatoorsed vererõhu mõõtmised. Seda on kinnitanud minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhtarvud, mis on olnud järjekindlalt üle 80% pärast telmisartaani 40 ja 80 mg annuseid platseeboga kontrolliga kliinilistes uuringutes. Süstoolse vererõhu esialgse väärtuse saavutamiseks kuluva aja suhtes esineb ilmne kalduvus annuse suurusest sõltuvusele. Selles osas ei ole diastoolset vererõhku puudutavad andmed kooskõlas.

Hüpertensiooniga patsientidel vähendab telmisartaan nii süstoolset kui diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Ravimi diureetilise ja natriureetilise toime lisandumine tema hüpotensiivsele toimele vajab veel määratlemist. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate (tõestatud kliinilistes uuringutes, milles võrreldi telmisartaani amlodpiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga) puhul täheldatuga.

Pärast telmisartaanravi järsku lõpetamist taastub järk-järgult mitme päeva jooksul ravieelne vererõhk, ilma et esineks hüpertensiooni tagasilöögi ilminguid.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt telmisartaani ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid, esines kuiv köha telmisartaanravi saanud patsientidel tunduvalt harvemini.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente.

VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin

Amlodipiin on kaltsiumioonide sisenemise inhibiitor dihüdropüridiini rühmast (aeglase kanali blokaator ehk kaltsiumioonide antagonist) ning inhibeerib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonkonna silelihastes. Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on tingitud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele, mille tulemuseks on veresoonte perifeerse resistentsuse vähenemine ja vererõhu langus. Eksperimentaalandmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin

on suhteliselt vaskulaarselektiivne, avaldades tugevamat toimet veresoonte silelihasrakkudele kui südamelihase rakkudele.

Hüpertensiooniga patsientidel tagab annustamine üks kord ööpäevas kliiniliselt olulise vererõhu languse nii lamavas kui seisvas asendis kogu ööpäeva jooksul. Kuna ravimi toime saabub aeglaselt, siis amlodipiini manustamisega ei kaasne ägedat hüpotensiooni.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel põhjustasid amlodipiini terapeutilised annused neeruveresoonte resistentsuse vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiirenemist ning efektiivset plasmavoogu neerudes, ilma filtratsiooni fraktsiooni muutuse või proteinuuriata.

Amlodipiiniga ei ole kaasnenud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega plasma lipiidide taseme muutusi, mistõttu ta sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Hemodünaamika uuringud ja koormuspõhised kontrolliga kliinilised uuringud, mis viidi läbi NYHA II...IV klassi südemepuudulikkusega patsientidel, näitasid, et amlodipiin ei põhjusta südamepuudulikkuse kliinilist halvenemist, mida mõõdeti koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ja kliinilise sümptomaatika alusel.

Platseeboga kontrollitud uuring (PRAISE), mis oli kavandatud NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide hindamiseks, kes said digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud suremuse riski ega südamepuudulikkuse kombineeritud suremuse ja haigestumuse riski.

NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega ja ilma kaasuvale isheemiatõvele osutavate kliiniliste sümptomite ja objektiivsete leidudeta patsientidega läbiviidud amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud jätku-uuringutes (PRAISE-2), kus patsiendid said AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei omanud amlodipiin toimet üldisele kardiovaskulaarsele suremusele. Samal populatsioonil kaasnes amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, vaatamata asjaolule, et platseeboga võrreldes ei täheldatud mingit olulist erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduses.

Telmisartaan/Amlodipiin

1 461 kerge või keskmise raskusastmega hüpertensiooniga (keskmine diastoolne vererõhk istudes ≥95 ja < 119 mmHg) patsientidel läbiviidud 8-nädalase kestusega mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud paralleelsete gruppidega faktoriaaluuringus oli Twynsta iga kombinatsioonannusega ravi tulemuseks oluliselt suurem diastoolse ja süstoolse vererõhu langus ning kiirem reguleerimine kui vastavate komponentide monoteraapia puhul.

Twynsta’ga esinesid süstoolse/diastoolse vererõhu annuse suurusest olenevad langused terapeutilise annuse ulatuses: 21,8/ 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/ 18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

24,7/ 20,2 mmHg (40 mg/10 mg) ja –26,4/ 20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoolse vererõhu langus alla 90 mmHg saavutati vastavalt 71,6%, 74,8%, 82,1% ja 85,3%-l patsientidest. Väärtused on kohandatud vastavalt algväärtusele ja riigile.

Enamus antihüpertensiivsest toimest saabus 2 nädala jooksul pärast ravi algust.

Keskmise või raske astme hüpertensiooniga (DVR ≥100 mmHg) 1 050 patsiendiga alagrupist esines 32,7...51,8%-l piisav ravivastus kas telmisartaani või amlodipiini monoteraapiale. Täheldatud

keskmised muutused süstoolses/diastoolses vererõhus kombineeritud ravi puhul, mis sisaldas amlodipiini 5 mg ( 22,2/ 17,2 mmHg annusega 40 mg/5 mg; 22,5/ 19,1 mmHg annusega

80 mg/5 mg), olid võrreldavad või suuremad kui amlodipiini 10 mg annusega ( 21,0/ 17,6 mmHg), ning nendega kaasnes oluliselt vähem turseid (1,4% annusega 40 mg/5 mg; 0,5% annusega

80 mg/5 mg; 17,6% amlopdipiini 10 mg annusega).

Automatiseeritud ambulatoorne vererõhu kontrollimine (AVRK), mis viidi läbi 562 patsiendiga alagrupil, kinnitas samu tulemusi, mida täheldati statsionaarselt süstoolse ja diastoolse vererõhu languse osas kogu ööpäevase manustamisvahelise perioodi jooksul.

Ühes edasises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 1 097 kerge kuni raskekujulise hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 5 mg annusele, manustati patsientidele Twynsta’t (40 mg/5 mg või 80 mg/5 mg) või amlodpiini üksikult (5 või 10 mg). Pärast 8 ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises (-13,6/-9,4 mmHg ja -15,0/-10,6 mmHg 40 mg/5 ja 80 mg/5 mg puhul versus -

6,2/5,7 mmHg ja –11,1/-8,0 mmHg amlodipiini 5 mg ja 10 mg puhul) mõlemast amlodipiini monoteraapia annusest ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu reguleerimise suhtarvud, võrreldes vastavate monoteraapiatega (56,7% ja 63,8% kombinatsioonidega 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg versus 42% ja 56,7% amlodipiini annustega 5 mg ja 10 mg). Tursete määrad olid

kombinatsioonidel 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg oluliselt madalamad kui 10 mg amlodipiinil (vastavalt 4,4% ja 24,9%).

Ühes teises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 947 kerge- kuni raskekujulise hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 10 mg annusele, manustati patsientidele Twynsta’t (40 mg/10 mg või 80 mg/10 mg) või amlodipiini üksikult (10 mg). Pärast 8

ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises ( 11,1/ 9,2 mmHg ja –11,3/ 9,3 mmHg vastavalt 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul versus –7,4/ 6,5 mmHg amlodipiini 10 mg puhul) ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu

normaliseerumise suhtarvud, võrreldes monoteraapiaga (63,7% ja 66,5% kombinatsioonidega 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg versus 51,1% 10 mg amlodipiiniga).

Kahes vastavas avatud pikaajalises jätku-uuringus, mis kestsid täiendava 6 kuu jooksul, säilis Twynsta toime uuringuperioodi jooksul. Lisaks tõestati, et mõnedel patsientidel, kel ei esinenud piisavat ravivastust kombinatsioonile Twynsta 40 mg/10 mg, esines täiendav vererõhu langus Twynsta annuse suurendamisel kombinatsioonini 80 mg/10 mg.

Twynsta kliinilise uuringu programmis oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus madal – ainult 12,7%-l ravitud patsientidest esines kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid perifeersed tursed ja pearinglus, vt ka lõik 4.8. Täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida võis oodata komponentide telmisartaani ja amlodipiini ohutusprofiilidest. Mingeid uusi ega raskekujulisemaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Tursetega seotud juhtumid (perifeerne turse, generaliseerunud turse ja turse) olid järjekindlalt harvemad Twynsta-ravi saanud patsientidel, võrreldes nendega, kes said 10 mg amlodipiini. Faktoriaalse kavandiga uuringus olid tursete määrad 1,3% Twynsta 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul, 8,8% Twynsta 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul ning 18,4% amlodipiini 10 mg puhul. Patsientidel, keda ei kontrollitud 5 mg amlodipiiniga, olid tursete määrad 4,4% kombinatsioonide 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul ning 24,9% amlodipiini

10 mg puhul.

Twynsta antihüpertensiivne toime ei olenenud vanusest ega soost ning suhkurtõve olemasolust või puudumisest.

Twynsta’t ei ole uuritud peale hüpertensiooniga patsientide ühelgi patsiendipopulatsioonil. Telmisartaani on uuritud suures tulemusuuringus 25 620-l kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendil (ONTARGET). Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud südame isheemiatõvega patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Twynsta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta seoses hüpertensiooniga (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annuste kombinatsiooni farmakokineetika

Twynsta imendumise kiirus ja ulatus on võrdväärne telmisartaani ja amlodipiini biosaadavusega, kui neid manustada eraldi tablettidena.

Imendumine

Telmisartaan imendub kiiresti, kuid imendunud aine hulk on varieeruv. Telmisartaani keskmine absoluutne poolväärtusaeg on umbes 50%. Kui telmisartaani võtta koos toiduga, varieerub telmisartaani plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) alates ligikaudu 6% (40 mg annus) kuni ligikaudu 19% (160 mg annus). 3 tundi pärast manustamist on kontsentratsioon plasmas ühesugune, vaatamata sellele, kas telmisartaani võeti tühja kõhuga või koos toiduga.

Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub ravim hästi, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64 ja 80%. Söömine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja α-1 happe glükoproteiiniga. Keskmine jaotusruumala tasakaalu kontsentratsiooni (Vdss) korral on ligikaudu 500 l.

Amlodipiini jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleeruvast amlodipiinist seondub hüpertensiivsetel patsientidel plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel esialgse aine glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole tuvastatud mingit farmakoloogilist aktiivsust.

Amlodipiin metaboliseeritakse ulatuslikult (ligikaudu 90%) maksas inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine

Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalne lõhustamisfarmakokineetika ja tema lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on > 20 tunni. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) ja vähemal määral kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenevad annusega ebaproportsionaalselt. Telmisartaani kasutamisel soovituslikes annustes ei ole tuvastatud kliiniliselt olulist kumuleerumist. Kontsentratsioonid plasmas olid naistel kõrgemad kui meestel, ilma et see oleks oluliselt mõjutanud efektiivsust.

Pärast telmisartaani suukaudset (ja veenisisest) manustamist eritub aine peaaegu eranditult väjaheitega muutumatul kujul. Kumulatiivne eritumine uriiniga on < 1% annusest. Totaalne plasmakliirens (Cltot) on suur (ligikaudu 1 000 ml/min), võrreldes maksa verevooga (umbes 1 500 ml/min).

Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi, mis vastab manustamisele üks kord ööpäevas. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast 7...8-päevast pidevat manustamist. 10% esialgsest amlodipiinist ja 60% amlodipiini metaboliitidest erituvad uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telmisartaani väike AUC vähenemine ei põhjusta arvatavasti terapeutilise efektiivuse vähenemist. Annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel puudub lineaarne seos. Cmax ja vähemal määral AUC suurenevad annustel üle 40 mg ebaproportsionaalselt.

Amlodipiini farmakokineetika on lineaarne.

Lapsed (vanuses alla 18 aasta)

Seoses lastega farmakokineetika andmed puuduvad.

Sugu

Telmisartaani plasmakontsentratsioonide osas täheldati erinevusi, kusjuures naistel olid Cmax ja AUC vastavalt ligikaudu 3 ja 2 korda suuremad kui meestel.

Eakad

Telmisartaani farmakokineetika ei erinenud noortel ja eakatel patsientidel.

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on ühesugune nii eakatel kui noorematel. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens vähenema, mille tulemuseks on AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja kasv.

Neerukahjustus

Kerge, keskmise või raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel täheldati telmisartaani kontsentratsiooni kahekordistumist plasmas. Siiski täheldati dialüüsravi saavatel neerupuudulikkusega patsientidel madalamaid kontsentratsioone plasmas. Telmisartaan on neerupuudulikkusega patsientidel plasmavalkudega väga seonduv, mistõttu teda ei saa dialüüsi abil eemaldada. Neerukahjustusega patsientidel ei muutu eliminatsiooni poolväärtusaeg. Amlodipiini farmakokineetikat neerukahjustus oluliselt ei mõjuta.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel läbiviidud farmakokineetika uuringud näitasid telmisartaani absoluutse biosaadavuse tõusu kuni peaaegu 100%. Maksakahjustusega patsientidel ei ole telmisartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg muutunud. Maksapuudulikkusega patsientidel esineb amlodipiini kliirensi vähenemine, mille tulemuseks on AUC suurenemine ligikaudu 40...60%.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kuna telmisartaani ja amlodipiini mittekliinilised toksikoloogilised profiilid ei kattu, siis polnud oodata ka nende kombinatsiooni puhul liigset toksilisust. Seda kinnitas subkrooniline (13-nädalane) toksikoloogia uuring rottidel, kel testiti telmisartaani ja amlodipiini annuste tasemeid 3,2/0,8, 10/2,5 ja 40/10 mg/kg.

Selle fikseeritud annustega kombinatsiooni komponentide olemasolevad prekliinilised andmed on kirjeldatud allpool.

Telmisartaan

Prekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid annused, mis kutsuvad esile kliiniliste terapeutiliste annustega saavutatuga võrreldava AUC (ekspositsiooni), vere punaliblede parameetrite (erütrotsüütide, hemoglobiini, hematokriti) vähenemise, muutused neerude hemodünaamikas (vere uurealämmastiku ja kreatiniini tõusu) ja kaaliumi sisalduse tõusu seerumis normotensiivsetel loomadel. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati ka mao limaskesta kahjustusi (erosioone, haavandeid või põletikku). Neid farmakoloogilise põhjusega kõrvaltoimeid, mis on teada prekliinilistest uuringutest nii angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kui angiotensiin II retseptori antagonistidega, välditi suukaudse füsioloogilise NaCl lahuse lisamisega.

Loomaliikidel täheldati reniini aktiivsuse suurenemist plasmas ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Need muutused, mis on ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide klassi toime, ei oma arvatavasti kliinilist tähtsust.

Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule nagu madalam kaaluiive ja hilisem silmade avanemine.

In vitro uuringutes ei tuvastatud tõendeid mutageensuse ega olulise klastogeense aktiivsuse kohta ning rottidel ja hiirtel ei leidnud tõestust kartsinogeensus.

Amlodipiin

Traditsioonilistel farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringutel põhinevalt ei näidanud prekliinilised andmed mingit spetsiaalset ohtu inimesele. Rottidega läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati suurte annuste korral hilinenud sünnitust, rasket sünnitustegevust ning loodete ja vastsündinute elulemuse langust. Rottidel, keda raviti suukaudselt amlodipiinmaleaadiga annustes kuni 10 mg amlodipiini/kg/ööpäevas (umbes 10-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel,

10 mg/ööpäevas/m2 alusel) (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva jooksul enne paaritumist), ei tuvastatud mingeid toimeid fertiilsusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Briljantsinine FCF (E 133)

Must raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Magneesiumstearaat

Maisitärklis

Meglumiin

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon K25

Eelželatiniseeritud tärklis (valmistatud maisitärklisest)

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 14, 28, 56, 98 tabletti või alumiinium/alumiiniumperforeeritud ühikannuse blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 30 x 1, 90 x 1 tabletti ja multipakendid, milles paikneb 360 (4 pakendit 90 x 1) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/10/648/001 (14 tabletti)

EU/1/10/648/002 (28 tabletti)

EU/1/10/648/003 (30 x 1 tabletti)

EU/1/10/648/004 (56 tabletti)

EU/1/10/648/005 (90 x 1 tabletti)

EU/1/10/648/006 (98 tabletti)

EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) tabletti)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7 oktoober 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20 august 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Twynsta 40 mg/10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 40 mg telmisartaani ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Iga tablett sisaldab 168,64 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Sinine ja valge ovaalse kujuga kahekihilised tabletid, mille valgele kihile on graveeritud toote kood A2 ning firma logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel:

Lisaravi

Twynsta 40 mg/10 mg on näidustatud täiskasvanutele, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud ainult 10 mg amlodipiiniga.

Asendusravi

Täiskasvanud patsiendid, kes võtavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta Twynsta’t, mis sisaldab samade komponentide annuseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Selle ravimi soovituslik annus on üks tablett ööpäevas.

Maksimaalne soovituslik annus on 80 mg telmisartaani/10 mg amlodipiini, üks tablett ööpäevas. See ravim on näidustatud pikaajaliseks raviks.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitav, kuna mõnedel patsientidel võib biosaadavus suureneneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist (vt lõik 4.5).

Lisaravi

Twynsta 40 mg/10 mg võib kasutada patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud ainult amlodipiini 10 mg annusega.

Enne fikseeritud annuste kombinatsioonile üleviimist soovitatakse komponentide annuste (st amlodipiini ja telmisartaani) individuaalset tiitrimist. Kliinilise sobivuse korral võib kaaluda otsest üleviimist monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

Patsiendid, keda on ravitud 10 mg amlodipiiniga ja kel esineb mõni annuse suurusest olenev kõrvaltoime – nt turse –, võib üle viia Twynsta annusele 40 mg/5 mg üks kord ööpäevas, vähendades seega amlodipiini annust, ilma et väheneks üldine oodatav antihüpertensiivne ravivastus.

Asendusravi

Patsiendid, kes saavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta Twynsta tablette üks kord ööpäevas, mis sisaldavad samasuguse annuse kumbagi komponenti.

Eakad (> 65 aastat)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Väga eakate patsientide kohta on teavet vähe.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega või hemodialüüsi saavate patsientide osas on kogemus piiratud. Telmisartaani/amlodipiini kasutamisel sellistel patsientidel soovitatakse ettevaatust, kuna amlodipiin ja telmisartaan ei ole dialüüsitavad (vt ka lõik 4.4).

Kerge või keskmise raskusastme neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annustamist kohandada.

Maksakahjustus

Twynsta on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kerge või keskmise raskusastme maksakahjustusega patsientidele tuleb telmisartaani/amlodipiini manustada ettevaatusega. Telmisartaani annus ei tohi ületada 40 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed

Telmisartaani/amlodipiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Twynsta’t võib võtta toidust olenemata. Twynsta’t soovitatakse võtta koos vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Sapiteede obstruktiivsed häired ja raskekujuline maksakahjustus

Šokk (sh kardiogeenne šokk)

Vasaku vatsakese väljavoolutee obstruktsioon (nt aordi stenoosi raske aste)

Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti

Telmisartaani/amlodipiini samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui peetakse oluliseks ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mille ohutuse profiil raseduse ajal kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõik 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus

Telmisartaan elimineerub enamal jaol sapiga. Võib oodata, et sapiteede obstruktiivse häire või maksapuudulikkusega patsientidel esineb vähenenud kliirens. Lisaks – nagu kõigi kaltsiumi antagonistide puhul – on amlodipiini poolväärtusaeg maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel pikenenud ning annustamissoovitusi ei ole kehtestatud. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel telmisartaani/amlodipiini kasutada ettevaatusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui patsiente, kel esineb kahepoolne neeruarteri stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos, ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) mõjutavate ravimitega, esineb raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse suurenenud risk.

Neerukahjustus ja neeru transplantatsioon

Kui telmisartaani/amlodipiini kasutatakse kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni seerumis perioodiliselt jälgida. Puudub kogemus telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidele.

Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsitavad.

Intravaskulaarne hüpovoleemia

Patsientidel, kel on vereruumala ja/või naatriumi sisaldus veres vähenenud – nt tugeva diureetilise ravi, toidusoola piiramise, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel –, võib esineda sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust. Neid seisundeid tuleb enne telmisartaani manustamist korrigeerida. Kui telmisartaani/amlodipiiniga kaasneb hüpotensioon, tuleb patsient asetada lamavasse asendisse ja kui vajalik, siis infundeerida veeni füsioloogilist naatriumkloriidi lahust. Kui vererõhk on stabiliseerunud, võib ravi jätkata.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimuleerimisega seotud seisundid Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad eelkõige reniin-angiotensiin-

aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisega kaasnenud äge hüpotensioon, hüperasoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel äge neerupuudulikkus (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seega ei ole telmisartaani kasutamine soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatoritega, on aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul näidustatud eriline ettevaatus.

Ebastabiilne stenokardia, äge müokardiinfarkt

Puuduvad andmed, mis toetaksid telmisartaani/amlodipiini kasutamist ebastabiilse stenokardia puhul ja müokardiinfarkti ajal või ühe kuu jooksul pärast seda.

Südamepuudulikkus

Amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud uuringutes (PRAISE-2), millesse olid kaasatud NYHA III ja IV klassi mitte-isheemilise etioloogiaga südamepuudulikkusega patsiendid, kaasnes amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, ehkki platseeboga võrreldes ei esinenud märkimisväärset erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduse osas (vt lõik 5.1).

Insuliini või suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkurtõve patsiendid

Neil patsientidel võib telmisartaan raviga kaasneda hüpoglükeemia. Seega tuleb neil patsientidel kaaluda korralist vereglükoosi taseme jälgimist. Vastaval näidustusel võib vajalikuks osutuda insuliini või diabeedivastase ravimi annuse kohandamine.

Hüperkaleemia

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavad ravimid võivad põhjustada hüperkaleemiat. Hüperkaleemia võib lõppeda surmaga eakatel patsientidel, neerupuudulikkuse või suhkurtõvega patsientidel, samaaegselt teisi potentsiaalselt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel ja/või kaasuvate kaaliumi taset tõstvate seisunditega patsientidel.

Enne reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavate ravimite samaaegse kasutamise kaalutlemist tuleb hinnata kasu ja riski suhet.

Hüperkaleemia peamisteks riskifaktoriteks tuleb pidada:

-suhkurtõbe, neerukahjustust, vanust (> 70 aasta)

-kombinatsiooni vähemalt ühe teise reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustava ravimi või kaaliumi sisaldava toidulisandiga. Ravimid või ravimite terapeutilised grupid, mis võivad esile kutsuda hüperkaleemiat, on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim.

-kaasuvad raskendavad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt infektsioonhaigused), rakkude lahustumine (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, ulatuslik trauma).

Sellistel patsientidel tuleb kaaliumi taset seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Sorbitool

See ravim sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kel esineb harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus, ei tohi seda ravimit kasutada.

Muud

Nii nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimitega, võib liigne vererõhu alandamine isheemilise kardiomüopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud selle fikseeritud annustega kombinatsiooni kahe komponendi vahel mingeid koostoimeid.

Kombinatsiooniga sageli esinevad koostoimed

Ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel võib telmisartaani/amlodipiini vererõhku langetav toime tugevneda.

Vererõhku langetava potentsiaaliga ravimid

Farmakoloogilistel omadustel põhinevalt võib oodata, et järgnevad ravimpreparaadid võivad potentseerida kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh selle ravimi hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin, neuroleptikumid või antidepressandid. Lisaks võib alkohol süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemselt)

Antihüpertensiivse toime vähenemine.

Telmisartaaniga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi lisandid

Angiotensiin II retseptori antagonistid nagu telmisartaan nõrgendavad diureetikumi poolt esile kutsutud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid, nagu spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid, ning kaaliumi lisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada olulist kaaliumi sisalduse tõusu seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud dokumenteeritud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja mõõtes sageli kaaliumi sisaldust seerumis.

Liitium

Samaaegse liitiumi ja angiotensiini konvertaasi inhibiitorite ning angiotensiin II retseptori antagonistide, sh telmisartaani, kasutamise ajal on täheldatud pöörduvat liitiumi kontsentratsiooni tõusu seerumis ja toksilisuse suurenemist. Kui osutub vajalikuks sellise kombinatsiooni kasutamine, soovitatakse liitiumi kontsentratsiooni seerumis hoolikalt jälgida.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimivad antihüpertensiivsed ained

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) võivad vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet. Mõnedel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud või eakatel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel) võib samaaegse angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklo- oksügenaasi inhibiitorite manustamine põhjustada täiendavat neerufunktsiooni halvenemist, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni kasutada ettevaatlikult, eriti eakatel. Patsiente tuleb piisavalt hüdreerida ning arvestada neerufunktsiooni jälgimise vajadusega pärast kaasuva ravi alustamist ning seejärel perioodiliselt.

Ramipriil

Ühes uuringus, milles manustati samaaegselt telmisartaani ja ramipriili, oli tulemuseks ramipriili ja ramiprilaadi AUC0-24 ja Cmax kuni 2,5-kordne tõus. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Digoksiin

Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuvastati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni keskmiste väärtuste tõusud, vastavalt 49% ja 20%.

Telmisartaanravi alustamisel, korrigeerimisel ja lõpetamisel jälgige digoksiini plasmataset, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Amlodipiiniga seotud kõrvaltoimed

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

CYP3A4 inhibiitorid

CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini samaaegsel kasutamisel noortel patsientidel ja diltiaseemi samaaegsel kasutamisel eakatel tõusis amlodipiini kontsentratsioon plasmas vastavalt 22% ja 50%. Siiski ei ole selle leiu kliiniline tähendus teada. Ei saa välistada, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (st ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) võivad tõsta amlodipiini kontsentratsiooni plasmas suuremal määral kui diltiaseem. Amlodipiini tuleb koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutada ettevaatlikult. Ometi ei ole registreeritud mingeid kõrvaltoimeid, mis oleksid omistatavad sellisele koostoimele.

CYP3A4 indutseerijad

Puuduvad andmed toime kohta, mida CYP3A4 indutseerijad võiksid avaldada amlodipiinile. Samaaegne CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, naistepuna) kasutamine võib põhjustada amlodipiini kontsentratsiooni langust plasmas.

Greipfruut ja greipfruudi mahl

240 ml greibimahla samaaegsel manustamisel amlodipiini 10 mg ühekordse suukaudse annusega 20 tervele vabatahtlikule ei esinenud märkimisväärset toimet amlodipiini farmakokineetilistele omadustele. Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole patsientidele siiski soovitav kuna greipfruut ja greipfruudimahl võivad samaaegsel manustamisel amlodipiini biosaadavust suurendada põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel

Takroliimus

Takroliimuse ja amlodipiini samaaegse manustamisega kaasneb risk takroliimuse taseme tõusuks veres, kuid selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks on vaja samaaegselt amlodipiinravi saavatel patsientidel jälgida takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole ravimite koostoime uuringuid läbi viidud tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel, välja arvatud neeru siirdamise läbinud patsientidel, kel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni muutlikke tõuse (keskmine 0...40%). Neeru siirdamise läbinud ja amlodipiinravi saavatel patsientidel tuleb arvestada tsüklosporiini taseme jälgimise vajadusega ning vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin

Amlodipiini ja simvastatiini 80 mg korduvate annuste koosmanustamise tagajärjel tõusis simvastatiini kontsentratsioon kuni 77%, võrreldes ainult simvastatiiniga. Seega tuleb piirata simvastatiini annust patsientidel, kes saavad 20 mg amlodipiini ööpäevas.

Muud

Amlodipiini on ohutult manustatud koos digoksiini, varfariini, atorvastatiini, antatsiidide (alumiiniumhüdroksiidi geel, magneesiumhüdroksiid, simetikoon), tsimetidiini, antibiootikumide ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimitega. Amlodipiini ja sildenafiili kombinatsiooni manustamisel avaldas kumbki ravim iseseisvalt omaenda vererõhku langetavat toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Reproduktiivse toksilisuse uuringuid loomadel ei ole telmisartaani/amlodipiiniga läbi viidud.

Telmisartaan

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamist ei soovitata raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani uuringud loomadel on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal, mis puudutab teratogeensuse riski pärast AKE inhibiitorite toimet raseduse esimese trimestri jooksul, ei ole olnud otsustav, kuid siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. Samas kui puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühma puhul. Välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid viia üle alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mis omavad tõestatud ohutusprofiili raseduse ajal kasutamiseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et angiotensiin II retseptori antagonisti ravi toime raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustavad inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui angiotensiin II retseptori antagonistide toime peaks esinema alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav läbi viia neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Väikelapsi, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult jälgida võimaliku hüpotensiooni osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Andmed, mis on saadud selle ravimiga läbiviidud uuringutest piiratud arvuga rasedatel, ei ole näidanud, et amlodipiin või teised kaltsiumi retseptori antagonistid avaldaksid kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski esineb pikenenud sünnituse risk.

Imetamine

Kuna telmisartaani ja/või amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal teave puudub, ei soovitata telmisartaani/amlodipiini sel perioodil kasutada ning tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud – eriti, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Fertiilsus

Fikseeritud annuste kombinatsiooni või üksikute komponentide kohta kontrolliga kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

Eraldi reproduktiivtoksilisuse uuringuid telmisartaani ja amlodipiini kombinatsiooniga ei ole läbi viidud.

Prekliinilistes uuringutes ei tuvastatud telmisartaanil mingeid toimeid meeste ega naiste viljakusele. Samuti ei tuvastatud amlodipiinil mingeid toimeid meeste ja naiste viljakusele (vt lõik 5.3).

Seoses kaltsiumikanali blokaatoritega on prekliinilistes ja in vitro uuringutes täheldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatosoidide peades, mis võivad kahjustada viljastamist. Selle kliinilist tähendust ei ole tõestatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

See ravim mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et neil võivad ravi ajal esineda kõrvaltoimed nagu sünkoop, unisus, pearinglus või peapööritus (vt lõik 4.8). Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esinevad sellised kõrvaltoimed, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks on pearinglus ja perifeersed tursed. Harva võib esineda raskekujuline sünkoop (vähem kui ühel 1 000 patsiendist).

Kõrvaltoimeid, mida on varem täheldatud kummagi komponendi kohta eraldi (telmisartaan või amlodipiin) võivad olla potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks ka Twynstal, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt.

Koondtabelina loetletud kõrvaltoimed

Twynsta ohutust ja taluvust hinnati viies kontrolliga kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud üle 3 500 patsiendi, kellest üle 2 500 said telmisartaani kombinatsioonis amlodipiiniga.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedustele, rakendades järgmist traditsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

 

Twynsta

Telmisartaan

Amlodipiin

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

Harv

 

 

Kuseteede infektsioon

 

 

 

 

sh tsüstiit, ülemiste

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

infektsioon, sh farüngiit

 

 

 

 

ja sinuiit

 

Harv

 

Tsüstiit

Sepsis sh letaalse

 

 

 

 

lõppega¹

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Aneemia

 

Harv

 

 

Trombotsütopeenia,

 

 

 

 

eosinofiilia

 

Väga harv

 

 

 

Leukotsütopeeniat,

 

 

 

 

trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Harv

 

 

Ülitundlikkus,

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

reaktsioon

 

Väga harv

 

 

 

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Hüperkaleemia

 

Harv

 

 

Hüpoglükeemia

 

 

 

 

(diabeediga

 

 

 

 

patsientidel)

 

Väga harv

 

 

 

Hüperkaleemia

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

 

Tuju kõikumised

Harv

Depressioon, ärevus,

 

Segasus

 

unetus

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Sage

Pearinglus

 

 

Aeg-ajalt

Unisus, migreen, peavalu,

 

 

 

paresteesia

 

 

Harv

Sünkoop, perifeerne

 

 

 

neuropaatia, hüpesteesia,

 

 

 

maitsehäired, treemor

 

 

Väga harv

 

 

Ekstrapüramidaal-

 

 

 

sümptomite sündroom

Silma kahjustused

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Nägemise halvenemine

Harv

 

Nägemishäired

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Peapööritus

 

Tinnitus

Südame häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Bradükardia,

 

 

 

südamepekslemine

 

 

Harv

 

Tahhükardia

 

Väga harv

 

 

Müokardi infarkt,

 

 

 

arütmia,

 

 

 

ventrikulaarne

 

 

 

tahhükardia, kodade

 

 

 

virvendus

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Hüpotensioon,

 

 

 

ortostaatiline

 

 

 

hüpotensioon, õhetus

 

 

Väga harv

 

 

Vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

Aeg-ajalt

Köha

Düspnoe

Düspnoe, nohu

Väga harv

Interstitsiaalne

 

 

 

kopsuhaigus3

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Kõhuvalu, kõhulahtisus,

Kõhupuhitus

Sooletegevuse

 

oksendamine

 

muutused

Harv

Oksendamine, düspepsia

Ebamugavustunne

 

 

Igemete hüpertroofia,

kõhus

 

 

suukuivus

 

 

Väga harv

 

 

Pankreatiit, gastriit

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

Harv

 

Maksafunktsiooni

 

 

 

häire/maksa häire2

 

Väga harv

 

 

Hepatiit, kollatõbi,

 

 

 

maksaensüümide tõus

 

 

 

(enamasti koos

 

 

 

kolestaas)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Sügelus

Liighigistamine

Alopeetsia, purpur,

 

 

 

nahavärvi muutused,

 

 

 

liighigistamine

Harv

Ekseem, erüteem, lööve

Angioödeem (ka

 

 

 

letaalse lõppega),

 

 

 

urtikaaria, ravimlööve,

 

 

 

 

naha toksiline lööve

 

Väga harv

 

 

 

Angioödeem,

 

 

 

 

multiformne erüteem,

 

 

 

 

urtikaaria,

 

 

 

 

eksfoliatiivne dermatiit,

 

 

 

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

valgustundlikkus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Liigesevalu,

 

 

 

 

lihaskrambid

 

 

 

 

(krambid jalgades),

 

 

 

 

müalgia

 

 

 

Harv

Seljavalu,

 

Kõõlusvalu

 

 

liigesevalu (valu jalgades)

 

(kõõlusepõletikule

 

 

 

 

omased sümptomid)

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Neerukahjustus, sh äge

Urineerimishäire,

 

 

 

neerupuudulikkus

pollakiuuria

Harv

Öine urineerimine

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

Aeg-ajalt

Erektsioonihäired

 

Günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Sage

Perifeerne turse

 

 

Aeg-ajalt

Asteenia, valu rinna

 

Valu

 

piirkonnas, väsimus, tursed

 

 

Harv

Ebamugavustunne

Haiglane enesetunne

 

Uuringud

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Maksaensüümide aktiivne

Kreatiniini sisalduse

Kaalutõus,

 

tõus

tõus veres

kaalulangus

Harv

Kusihappe kontsentratsiooni

Kreatiinfosfokinaasi

 

 

tõus veres

sisalduse tõus veres,

 

 

 

 

hemoglobiini sisalduse

 

 

 

 

langus

 

1: selline juhtum võib olla juhuslik leid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga.

²: enamus müügijärgses kogemuses registreeritud ebanormaalse maksafunktsiooni / maksa häire juhtumeid seoses telmisartaaniga esines jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need kõrvaltoimed suurema tõenäosusega.

3: interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtumeid (valdavalt interstitsiaalne kopsupõletik ja eosinofiilset kopsupõletik) on turuletulekujärgselt teatatud seoses telmisartaaniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannuse nähud ja sümptomid on arvatavasti kooskõlas liigsete farmakoloogiliste toimetega. Telmisartaani üleannustamise kõige silmapaistvamateks nähtudeks on arvatavasti hüpotensioon ja tahhükardia, bradükardia, pearinglus, kreatiniini tõus seerumis ning samuti on täheldatud ägedat neerupuudulikkust.

Amlodipiini üleannuse tulemuseks võivad olla liigne perifeerne vasodilatatsioon ja reflektoorne tahhükardia. On täheldatud märkimisväärset ja arvatavasti pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni šokini ja hõlmates letaalse lõppega šokki.

Ravi

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Ravi oleneb sellest, kui kaua on möödunud ravimi manustamisest, ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavateks abinõudeks on oksendamise esile kutsumine ja / või maoloputus. Aktiveeritud söest võib abi olla nii telmisartaani kui amlodipiini üleannuse ravis.

Sageli tuleb jälgida elektrolüüte ja kreatiniini seerumis. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient asetada lamavasse asendisse, jäsemed kõrgemal, ning taastada kiiresti soola kontsentratsioon ja vereruumala. Tuleb alustada toetusravi. Kasulikuks võib osutuda veenisisene kaltsiumglükonaadi manustamine, et muuta kaltsiumikanali blokaadi toimed pöörduvaks. Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsi abil eemaldatavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB04

Twynsta’s on ühendatud kaks antihüpertensiivset ühendit, millel on teineteist täiendav vererõhku reguleeriv mehhanism essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide puhul: angiotensiin II retseptori antagonist telmisartaan ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaator amlodipiin.

Nende ainete kombinatsioon omab summeerunud antihüpertensiivset toimet, vähendades vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent eraldi.

Twynsta, manustatuna üks kord ööpäevas, kutsub esile efektiivse ja püsiva vererõhu languse 24- tunnilise terapeutilise annustamisvahemiku jooksul.

Telmisartaan

Telmisartaan on suukaudselt toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori (AT1 tüübi) antagonist. Telmisartaan tõrjub angiotensiin II väga kõrge afiinsusega välja selle seondumiskohast AT1 retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teada olevate toimete eest. Telmisartaan ei oma mingit osalist agonistlikku toimet AT1 retseptoril. Telmisartaan seondub selektiivselt AT1 retseptoriga. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, sh AT2 ega teiste, vähem spetsiifiliste AT retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsionaalne roll ei ole teada, nagu pole teada ka nende võimalikust ülestimuleerimisest tulenev toime angiotensiin II poolt, mille kontsentratsiooni telmisartaan tõstab. Telmisartaan vähendab aldosterooni sisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri reniini inimplasmas ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis on ka bradükiniini lõhustav ensüüm. Seega ei ole oodata bradükiniinist vahendatud kõrvaltoimete potentseerumist.

Inimestel inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II poolt esile kutsutud vererõhu tõusu. Inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ning on mõõdetav veel kuni 48 tunni pärast.

Pärast telmisartaani esimest annust ilmneb antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Vererõhu maksimaalne langus saabub tavaliselt 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning püsib pikaajalise ravi jooksul.

Antihüpertensiivne toime püsib ühtlasena 24 tundi pärast annustamist, mille hulka kuuluvad ka viimased 4 tundi enne järgmist annust, mida on tõestanud ambulatoorsed vererõhu mõõtmised. Seda on kinnitanud minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhtarvud, mis on olnud järjekindlalt üle 80% pärast telmisartaani 40 ja 80 mg annuseid platseeboga kontrolliga kliinilistes uuringutes.

Süstoolse vererõhu esialgse väärtuse saavutamiseks kuluva aja suhtes esineb ilmne kalduvus annuse suurusest sõltuvusele. Selles osas ei ole diastoolset vererõhku puudutavad andmed kooskõlas.

Hüpertensiooniga patsientidel vähendab telmisartaan nii süstoolset kui diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Ravimi diureetilise ja natriureetilise toime lisandumine tema hüpotensiivsele toimele vajab veel määratlemist. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate (tõestatud kliinilistes uuringutes, milles võrreldi telmisartaani amlodpiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga) puhul täheldatuga.

Pärast telmisartaanravi järsku lõpetamist taastub järk-järgult mitme päeva jooksul ravieelne vererõhk, ilma et esineks hüpertensiooni tagasilöögi ilminguid.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt telmisartaani ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid, esines kuiv köha telmisartaanravi saanud patsientidel tunduvalt harvemini.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente.

VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin

Amlodipiin on kaltsiumioonide sisenemise inhibiitor dihüdropüridiini rühmast (aeglase kanali blokaator ehk kaltsiumioonide antagonist) ning inhibeerib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonkonna silelihastes. Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on tingitud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele, mille tulemuseks on veresoonte perifeerse resistentsuse vähenemine ja vererõhu langus. Eksperimentaalandmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt vaskulaarselektiivne, avaldades tugevamat toimet veresoonte silelihasrakkudele kui südamelihase rakkudele.

Hüpertensiooniga patsientidel tagab annustamine üks kord ööpäevas kliiniliselt olulise vererõhu languse nii lamavas kui seisvas asendis kogu ööpäeva jooksul. Kuna ravimi toime saabub aeglaselt, siis amlodipiini manustamisega ei kaasne ägedat hüpotensiooni.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel põhjustasid amlodipiini terapeutilised annused neeruveresoonte resistentsuse vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiirenemist ning efektiivset plasmavoogu neerudes, ilma filtratsiooni fraktsiooni muutuse või proteinuuriata.

Amlodipiiniga ei ole kaasnenud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega plasma lipiidide taseme muutusi, mistõttu ta sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Hemodünaamika uuringud ja koormuspõhised kontrolliga kliinilised uuringud, mis viidi läbi NYHA II...IV klassi südemepuudulikkusega patsientidel, näitasid, et amlodipiin ei põhjusta südamepuudulikkuse kliinilist halvenemist, mida mõõdeti koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ja kliinilise sümptomaatika alusel.

Platseeboga kontrollitud uuring (PRAISE), mis oli kavandatud NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide hindamiseks, kes said digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud suremuse riski ega südamepuudulikkuse kombineeritud suremuse ja haigestumuse riski.

NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega ja ilma kaasuvale isheemiatõvele osutavate kliiniliste sümptomite ja objektiivsete leidudeta patsientidega läbiviidud amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud jätku-uuringutes (PRAISE-2), kus patsiendid said AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei omanud amlodipiin toimet üldisele kardiovaskulaarsele suremusele. Samal populatsioonil kaasnes amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, vaatamata asjaolule, et platseeboga võrreldes ei täheldatud mingit olulist erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduses.

Telmisartaan/Amlodipiin

1 461 kerge või keskmise raskusastmega hüpertensiooniga (keskmine diastoolne vererõhk istudes ≥95 ja < 119 mmHg) patsientidel läbiviidud 8-nädalase kestusega mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud paralleelsete gruppidega faktoriaaluuringus oli Twynsta iga kombinatsioonannusega ravi tulemuseks oluliselt suurem diastoolse ja süstoolse vererõhu langus ning kiirem reguleerimine kui vastavate komponentide monoteraapia puhul.

Twynsta’ga esinesid süstoolse/diastoolse vererõhu annuse suurusest olenevad langused terapeutilise annuse ulatuses: 21,8/ 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/ 18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

24,7/ 20,2 mmHg (40 mg/10 mg) ja –26,4/ 20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoolse vererõhu langus alla 90 mmHg saavutati vastavalt 71,6%, 74,8%, 82,1% ja 85,3%-l patsientidest. Väärtused on kohandatud vastavalt algväärtusele ja riigile.

Enamus antihüpertensiivsest toimest saabus 2 nädala jooksul pärast ravi algust.

Keskmise või raske astme hüpertensiooniga (DVR ≥100 mmHg) 1 050 patsiendiga alagrupist esines 32,7...51,8%-l piisav ravivastus kas telmisartaani või amlodipiini monoteraapiale. Täheldatud

keskmised muutused süstoolses/diastoolses vererõhus kombineeritud ravi puhul, mis sisaldas amlodipiini 5 mg ( 22,2/ 17,2 mmHg annusega 40 mg/5 mg; 22,5/ 19,1 mmHg annusega

80 mg/5 mg), olid võrreldavad või suuremad kui amlodipiini 10 mg annusega ( 21,0/ 17,6 mmHg), ning nendega kaasnes oluliselt vähem turseid (1,4% annusega 40 mg/5 mg; 0,5% annusega

80 mg/5 mg; 17,6% amlopdipiini 10 mg annusega).

Automatiseeritud ambulatoorne vererõhu kontrollimine (AVRK), mis viidi läbi 562 patsiendiga alagrupil, kinnitas samu tulemusi, mida täheldati statsionaarselt süstoolse ja diastoolse vererõhu languse osas kogu ööpäevase manustamisvahelise perioodi jooksul.

Ühes edasises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 1 097 kerge kuni raskekujulise hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 5 mg annusele, manustati patsientidele Twynsta’t (40 mg/5 mg või 80 mg/5 mg) või amlodpiini üksikult (5 või 10 mg). Pärast 8 ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises (-13,6/-9,4 mmHg ja -15,0/-10,6 mmHg 40 mg/5 ja 80 mg/5 mg puhul versus -

6,2/5,7 mmHg ja –11,1/-8,0 mmHg amlodipiini 5 mg ja 10 mg puhul) mõlemast amlodipiini

monoteraapia annusest ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu reguleerimise suhtarvud, võrreldes vastavate monoteraapiatega (56,7% ja 63,8% kombinatsioonidega 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg versus 42% ja 56,7% amlodipiini annustega 5 mg ja 10 mg). Tursete määrad olid

kombinatsioonidel 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg oluliselt madalamad kui 10 mg amlodipiinil (vastavalt 4,4% ja 24,9%).

Ühes teises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 947 kerge- kuni raskekujulise hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 10 mg annusele, manustati patsientidele Twynsta’t (40 mg/10 mg või 80 mg/10 mg) või amlodipiini üksikult (10 mg). Pärast 8

ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises ( 11,1/ 9,2 mmHg ja –11,3/ 9,3 mmHg vastavalt 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul versus –7,4/ 6,5 mmHg amlodipiini 10 mg puhul) ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu

normaliseerumise suhtarvud, võrreldes monoteraapiaga (63,7% ja 66,5% kombinatsioonidega 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg versus 51,1% 10 mg amlodipiiniga).

Kahes vastavas avatud pikaajalises jätku-uuringus, mis kestsid täiendava 6 kuu jooksul, säilis Twynsta toime uuringuperioodi jooksul. Lisaks tõestati, et mõnedel patsientidel, kel ei esinenud piisavat ravivastust kombinatsioonile Twynsta 40 mg/10 mg, esines täiendav vererõhu langus Twynsta annuse suurendamisel kombinatsioonini 80 mg/10 mg.

Twynsta kliinilise uuringu programmis oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus madal – ainult 12,7%-l ravitud patsientidest esines kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid perifeersed tursed ja pearinglus, vt ka lõik 4.8. Täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida võis oodata komponentide telmisartaani ja amlodipiini ohutusprofiilidest. Mingeid uusi ega raskekujulisemaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Tursetega seotud juhtumid (perifeerne turse, generaliseerunud turse ja turse) olid järjekindlalt harvemad Twynsta-ravi saanud patsientidel, võrreldes nendega, kes said 10 mg amlodipiini. Faktoriaalse kavandiga uuringus olid tursete määrad 1,3% Twynsta 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul, 8,8% Twynsta 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul ning 18,4% amlodipiini 10 mg puhul. Patsientidel, keda ei kontrollitud 5 mg amlodipiiniga, olid tursete määrad 4,4% kombinatsioonide 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul ning 24,9% amlodipiini

10 mg puhul.

Twynsta antihüpertensiivne toime ei olenenud vanusest ega soost ning suhkurtõve olemasolust või puudumisest.

Twynsta’t ei ole uuritud peale hüpertensiooniga patsientide ühelgi patsiendipopulatsioonil. Telmisartaani on uuritud suures tulemusuuringus 25 620-l kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendil (ONTARGET). Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud südame isheemiatõvega patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Twynsta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta seoses hüpertensiooniga (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annuste kombinatsiooni farmakokineetika

Twynsta imendumise kiirus ja ulatus on võrdväärne telmisartaani ja amlodipiini biosaadavusega, kui neid manustada eraldi tablettidena.

Imendumine

Telmisartaan imendub kiiresti, kuid imendunud aine hulk on varieeruv. Telmisartaani keskmine absoluutne poolväärtusaeg on umbes 50%. Kui telmisartaani võtta koos toiduga, varieerub telmisartaani plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) alates ligikaudu 6% (40 mg

annus) kuni ligikaudu 19% (160 mg annus). 3 tundi pärast manustamist on kontsentratsioon plasmas ühesugune, vaatamata sellele, kas telmisartaani võeti tühja kõhuga või koos toiduga.

Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub ravim hästi, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64 ja 80%. Söömine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja α-1 happe glükoproteiiniga. Keskmine jaotusruumala tasakaalu kontsentratsiooni (Vdss) korral on ligikaudu 500 l.

Amlodipiini jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleeruvast amlodipiinist seondub hüpertensiivsetel patsientidel plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel esialgse aine glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole tuvastatud mingit farmakoloogilist aktiivsust.

Amlodipiin metaboliseeritakse ulatuslikult (ligikaudu 90%) maksas inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine

Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalne lõhustamisfarmakokineetika ja tema lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on > 20 tunni. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) ja vähemal määral kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenevad annusega ebaproportsionaalselt. Telmisartaani kasutamisel soovituslikes annustes ei ole tuvastatud kliiniliselt olulist kumuleerumist. Kontsentratsioonid plasmas olid naistel kõrgemad kui meestel, ilma et see oleks oluliselt mõjutanud efektiivsust.

Pärast telmisartaani suukaudset (ja veenisisest) manustamist eritub aine peaaegu eranditult väjaheitega muutumatul kujul. Kumulatiivne eritumine uriiniga on < 1% annusest. Totaalne plasmakliirens (Cltot) on suur (ligikaudu 1 000 ml/min), võrreldes maksa verevooga (umbes 1 500 ml/min).

Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi, mis vastab manustamisele üks kord ööpäevas. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast 7...8-päevast pidevat manustamist. 10% esialgsest amlodipiinist ja 60% amlodipiini metaboliitidest erituvad uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telmisartaani väike AUC vähenemine ei põhjusta arvatavasti terapeutilise efektiivuse vähenemist. Annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel puudub lineaarne seos. Cmax ja vähemal määral AUC suurenevad annustel üle 40 mg ebaproportsionaalselt.

Amlodipiini farmakokineetika on lineaarne.

Lapsed (vanuses alla 18 aasta)

Seoses lastega farmakokineetika andmed puuduvad.

Sugu

Telmisartaani plasmakontsentratsioonide osas täheldati erinevusi, kusjuures naistel olid Cmax ja AUC vastavalt ligikaudu 3 ja 2 korda suuremad kui meestel.

Eakad

Telmisartaani farmakokineetika ei erinenud noortel ja eakatel patsientidel.

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on ühesugune nii eakatel kui noorematel. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens vähenema, mille tulemuseks on AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja kasv.

Neerukahjustus

Kerge, keskmise või raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel täheldati telmisartaani kontsentratsiooni kahekordistumist plasmas. Siiski täheldati dialüüsravi saavatel neerupuudulikkusega patsientidel madalamaid kontsentratsioone plasmas. Telmisartaan on neerupuudulikkusega patsientidel plasmavalkudega väga seonduv, mistõttu teda ei saa dialüüsi abil eemaldada.

Neerukahjustusega patsientidel ei muutu eliminatsiooni poolväärtusaeg. Amlodipiini farmakokineetikat neerukahjustus oluliselt ei mõjuta.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel läbiviidud farmakokineetika uuringud näitasid telmisartaani absoluutse biosaadavuse tõusu kuni peaaegu 100%. Maksakahjustusega patsientidel ei ole telmisartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg muutunud. Maksapuudulikkusega patsientidel esineb amlodipiini kliirensi vähenemine, mille tulemuseks on AUC suurenemine ligikaudu 40...60%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuna telmisartaani ja amlodipiini mittekliinilised toksikoloogilised profiilid ei kattu, siis polnud oodata ka nende kombinatsiooni puhul liigset toksilisust. Seda kinnitas subkrooniline (13-nädalane) toksikoloogia uuring rottidel, kel testiti telmisartaani ja amlodipiini annuste tasemeid 3,2/0,8, 10/2,5 ja 40/10 mg/kg.

Selle fikseeritud annustega kombinatsiooni komponentide olemasolevad prekliinilised andmed on kirjeldatud allpool.

Telmisartaan

Prekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid annused, mis kutsuvad esile kliiniliste terapeutiliste annustega saavutatuga võrreldava AUC (ekspositsiooni), vere punaliblede parameetrite (erütrotsüütide, hemoglobiini, hematokriti) vähenemise, muutused neerude hemodünaamikas (vere uurealämmastiku ja kreatiniini tõusu) ja kaaliumi sisalduse tõusu seerumis normotensiivsetel loomadel. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati ka mao limaskesta kahjustusi (erosioone, haavandeid või põletikku). Neid farmakoloogilise põhjusega kõrvaltoimeid, mis on teada prekliinilistest uuringutest nii angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kui angiotensiin II retseptori antagonistidega, välditi suukaudse füsioloogilise NaCl lahuse lisamisega.

Loomaliikidel täheldati reniini aktiivsuse suurenemist plasmas ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Need muutused, mis on ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide klassi toime, ei oma arvatavasti kliinilist tähtsust.

Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule nagu madalam kaaluiive ja hilisem silmade avanemine.

In vitro uuringutes ei tuvastatud tõendeid mutageensuse ega olulise klastogeense aktiivsuse kohta ning rottidel ja hiirtel ei leidnud tõestust kartsinogeensus.

Amlodipiin

Traditsioonilistel farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringutel põhinevalt ei näidanud prekliinilised andmed mingit spetsiaalset ohtu inimesele. Rottidega läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati

suurte annuste korral hilinenud sünnitust, rasket sünnitustegevust ning loodete ja vastsündinute elulemuse langust. Rottidel, keda raviti suukaudselt amlodipiinmaleaadiga annustes kuni 10 mg amlodipiini/kg/ööpäevas (umbes 10-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel,

10 mg/ööpäevas/m2 alusel) (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva jooksul enne paaritumist), ei tuvastatud mingeid toimeid fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Briljantsinine FCF (E 133)

Must raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Magneesiumstearaat

Maisitärklis

Meglumiin

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon K25

Eelželatiniseeritud tärklis (valmistatud maisitärklisest)

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 14, 28, 56, 98 tabletti või alumiinium/alumiiniumperforeeritud ühikannuse blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 30 x 1, 90 x 1 tabletti, ja multipakendid, milles paikneb 360 (4 pakendit 90 x 1) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/10/648/008 (14 tabletti)

EU/1/10/648/009 (28 tabletti)

EU/1/10/648/010 (30 x 1 tabletti)

EU/1/10/648/011 (56 tabletti)

EU/1/10/648/012 (90 x 1 tabletti)

EU/1/10/648/013 (98 tabletti)

EU/1/10/648/014 (360 (4 x 90 x 1) tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7 oktoober 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20 august 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Twynsta 80 mg/5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Iga tablett sisaldab 337,28 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Sinine ja valge ovaalse kujuga kahekihilised tabletid, mille valgele kihile on graveeritud toote kood A3 ning firma logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel:

Lisaravi

Twynsta 80 mg/5 mg on näidustatud täiskasvanutele, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud Twynsta 40 mg/5 mg’ga.

Asendusravi

Täiskasvanud patsiendid, kes võtavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta Twynsta’t, mis sisaldab samade komponentide annuseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Selle ravimi soovituslik annus on üks tablett ööpäevas.

Maksimaalne soovituslik annus on 80 mg telmisartaani/10 mg amlodipiini, üks tablett ööpäevas. See ravim on näidustatud pikaajaliseks raviks.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitav, kuna mõnedel patsientidel võib biosaadavus suureneneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist (vt lõik 4.5).

Lisaravi

Twynsta 80 mg/5 mg võib kasutada patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud Twynsta 40 mg/5 mg annusega.

Enne fikseeritud annuste kombinatsioonile üleviimist soovitatakse komponentide annuste (st amlodipiini ja telmisartaani) individuaalset tiitrimist. Kliinilise sobivuse korral võib kaaluda otsest üleviimist monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

Patsiendid, keda on ravitud 10 mg amlodipiiniga ja kel esineb mõni annuse suurusest olenev kõrvaltoime – nt turse –, võib üle viia Twynsta annusele 40 mg/5 mg üks kord ööpäevas, vähendades seega amlodipiini annust, ilma et väheneks üldine oodatav antihüpertensiivne ravivastus.

Asendusravi

Patsiendid, kes saavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta Twynsta tablette üks kord ööpäevas, mis sisaldavad samasuguse annuse kumbagi komponenti.

Eakad (> 65 aastat)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Väga eakate patsientide kohta on teavet vähe.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega või hemodialüüsi saavate patsientide osas on kogemus piiratud. Telmisartaani/amlodipiini kasutamisel sellistel patsientidel soovitatakse ettevaatust, kuna amlodipiin ja telmisartaan ei ole dialüüsitavad (vt ka lõik 4.4).

Kerge või keskmise raskusastme neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annustamist kohandada.

Maksakahjustus

Twynsta on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Kerge või keskmise raskusastme maksakahjustusega patsientidele tuleb telmisartaani/amlodipiini manustada ettevaatusega. Telmisartaani annus ei tohi ületada 40 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed

Telmisartaani/amlodipiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Twynsta’t võib võtta toidust olenemata. Twynsta’t soovitatakse võtta koos vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Sapiteede obstruktiivsed häired ja raskekujuline maksakahjustus

Šokk (sh kardiogeenne šokk)

Vasaku vatsakese väljavoolutee obstruktsioon (nt aordi stenoosi raske aste)

Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti

Telmisartaani/amlodipiini samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui peetakse oluliseks ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mille ohutuse profiil raseduse ajal kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõik 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus

Telmisartaan elimineerub enamal jaol sapiga. Võib oodata, et sapiteede obstruktiivse häire või maksapuudulikkusega patsientidel esineb vähenenud kliirens. Lisaks – nagu kõigi kaltsiumi antagonistide puhul – on amlodipiini poolväärtusaeg maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel pikenenud ning annustamissoovitusi ei ole kehtestatud. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel telmisartaani/amlodipiini kasutada ettevaatusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui patsiente, kel esineb kahepoolne neeruarteri stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos, ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) mõjutavate ravimitega, esineb raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse suurenenud risk.

Neerukahjustus ja neeru transplantatsioon

Kui telmisartaani/amlodipiini kasutatakse kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni seerumis perioodiliselt jälgida. Puudub kogemus telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidele.

Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsitavad.

Intravaskulaarne hüpovoleemia

Patsientidel, kel on vereruumala ja/või naatriumi sisaldus veres vähenenud – nt tugeva diureetilise ravi, toidusoola piiramise, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel –, võib esineda sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust. Neid seisundeid tuleb enne telmisartaani manustamist korrigeerida. Kui telmisartaani/amlodipiiniga kaasneb hüpotensioon, tuleb patsient asetada lamavasse asendisse ja kui vajalik, siis infundeerida veeni füsioloogilist naatriumkloriidi lahust. Kui vererõhk on stabiliseerunud, võib ravi jätkata.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimuleerimisega seotud seisundid Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad eelkõige reniin-angiotensiin-

aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisega kaasnenud äge hüpotensioon, hüperasoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel äge neerupuudulikkus (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seega ei ole telmisartaani kasutamine soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatoritega, on aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul näidustatud eriline ettevaatus.

Ebastabiilne stenokardia, äge müokardiinfarkt

Puuduvad andmed, mis toetaksid telmisartaani/amlodipiini kasutamist ebastabiilse stenokardia puhul ja müokardiinfarkti ajal või ühe kuu jooksul pärast seda.

Südamepuudulikkus

Amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud uuringutes (PRAISE-2), millesse olid kaasatud NYHA III ja IV klassi mitte-isheemilise etioloogiaga südamepuudulikkusega patsiendid, kaasnes amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, ehkki platseeboga võrreldes ei esinenud märkimisväärset erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduse osas (vt lõik 5.1).

Insuliini või suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkurtõve patsiendid

Neil patsientidel võib telmisartaan raviga kaasneda hüpoglükeemia. Seega tuleb neil patsientidel kaaluda korralist vereglükoosi taseme jälgimist. Vastaval näidustusel võib vajalikuks osutuda insuliini või diabeedivastase ravimi annuse kohandamine.

Hüperkaleemia

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavad ravimid võivad põhjustada hüperkaleemiat. Hüperkaleemia võib lõppeda surmaga eakatel patsientidel, neerupuudulikkuse või suhkurtõvega patsientidel, samaaegselt teisi potentsiaalselt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel ja/või kaasuvate kaaliumi taset tõstvate seisunditega patsientidel.

Enne reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavate ravimite samaaegse kasutamise kaalutlemist tuleb hinnata kasu ja riski suhet.

Hüperkaleemia peamisteks riskifaktoriteks tuleb pidada:

-suhkurtõbe, neerukahjustust, vanust (> 70 aasta)

-kombinatsiooni vähemalt ühe teise reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustava ravimi või kaaliumi sisaldava toidulisandiga. Ravimid või ravimite terapeutilised grupid, mis võivad esile kutsuda hüperkaleemiat, on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim.

-kaasuvad raskendavad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt infektsioonhaigused), rakkude lahustumine (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, ulatuslik trauma).

Sellistel patsientidel tuleb kaaliumi taset seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Sorbitool

See ravim sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kel esineb harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus, ei tohi seda ravimit kasutada.

Muud

Nii nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimitega, võib liigne vererõhu alandamine isheemilise kardiomüopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud selle fikseeritud annustega kombinatsiooni kahe komponendi vahel mingeid koostoimeid.

Kombinatsiooniga sageli esinevad koostoimed

Ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel võib telmisartaani/amlodipiini vererõhku langetav toime tugevneda.

Vererõhku langetava potentsiaaliga ravimid

Farmakoloogilistel omadustel põhinevalt võib oodata, et järgnevad ravimpreparaadid võivad potentseerida kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh selle ravimi hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin, neuroleptikumid või antidepressandid. Lisaks võib alkohol süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemselt)

Antihüpertensiivse toime vähenemine.

Telmisartaaniga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi lisandid

Angiotensiin II retseptori antagonistid nagu telmisartaan nõrgendavad diureetikumi poolt esile kutsutud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid, nagu spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid, ning kaaliumi lisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada olulist kaaliumi sisalduse tõusu seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud dokumenteeritud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja mõõtes sageli kaaliumi sisaldust seerumis.

Liitium

Samaaegse liitiumi ja angiotensiini konvertaasi inhibiitorite ning angiotensiin II retseptori antagonistide, sh telmisartaani, kasutamise ajal on täheldatud pöörduvat liitiumi kontsentratsiooni tõusu seerumis ja toksilisuse suurenemist. Kui osutub vajalikuks sellise kombinatsiooni kasutamine, soovitatakse liitiumi kontsentratsiooni seerumis hoolikalt jälgida.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimivad antihüpertensiivsed ained

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) võivad vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet. Mõnedel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud või eakatel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel) võib samaaegse angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklo- oksügenaasi inhibiitorite manustamine põhjustada täiendavat neerufunktsiooni halvenemist, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni kasutada ettevaatlikult, eriti eakatel. Patsiente tuleb piisavalt hüdreerida ning arvestada neerufunktsiooni jälgimise vajadusega pärast kaasuva ravi alustamist ning seejärel perioodiliselt.

Ramipriil

Ühes uuringus, milles manustati samaaegselt telmisartaani ja ramipriili, oli tulemuseks ramipriili ja ramiprilaadi AUC0-24 ja Cmax kuni 2,5-kordne tõus. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Digoksiin

Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuvastati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni keskmiste väärtuste tõusud, vastavalt 49% ja 20%.

Telmisartaanravi alustamisel, korrigeerimisel ja lõpetamisel jälgige digoksiini plasmataset, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Amlodipiiniga seotud kõrvaltoimed

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

CYP3A4 inhibiitorid

CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini samaaegsel kasutamisel noortel patsientidel ja diltiaseemi samaaegsel kasutamisel eakatel tõusis amlodipiini kontsentratsioon plasmas vastavalt 22% ja 50%. Siiski ei ole selle leiu kliiniline tähendus teada. Ei saa välistada, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (st ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) võivad tõsta amlodipiini kontsentratsiooni plasmas suuremal määral kui diltiaseem. Amlodipiini tuleb koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutada ettevaatlikult. Ometi ei ole registreeritud mingeid kõrvaltoimeid, mis oleksid omistatavad sellisele koostoimele

CYP3A4 indutseerijad

Puuduvad andmed toime kohta, mida CYP3A4 indutseerijad võiksid avaldada amlodipiinile. Samaaegne CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, naistepuna) kasutamine võib põhjustada amlodipiini kontsentratsiooni langust plasmas.

Greipfruut ja greipfruudi mahl

240 ml greibimahla samaaegsel manustamisel amlodipiini 10 mg ühekordse suukaudse annusega 20 tervele vabatahtlikule ei esinenud märkimisväärset toimet amlodipiini farmakokineetilistele omadustele. Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole patsientidele siiski soovitav kuna greipfruut ja greipfruudimahl võivad samaaegsel manustamisel amlodipiini biosaadavust suurendada põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel

Takroliimus

Takroliimuse ja amlodipiini samaaegse manustamisega kaasneb risk takroliimuse taseme tõusuks veres, kuid selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks on vaja samaaegselt amlodipiinravi saavatel patsientidel jälgida takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole ravimite koostoime uuringuid läbi viidud tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel, välja arvatud neeru siirdamise läbinud patsientidel, kel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni muutlikke tõuse (keskmine 0...40%). Neeru siirdamise läbinud ja amlodipiinravi saavatel patsientidel tuleb arvestada tsüklosporiini taseme jälgimise vajadusega ning vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin

Amlodipiini ja simvastatiini 80 mg korduvate annuste koosmanustamise tagajärjel tõusis simvastatiini kontsentratsioon kuni 77%, võrreldes ainult simvastatiiniga. Seega tuleb piirata simvastatiini annust patsientidel, kes saavad 20 mg amlodipiini ööpäevas.

Muud

Amlodipiini on ohutult manustatud koos digoksiini, varfariini, atorvastatiini, antatsiidide (alumiiniumhüdroksiidi geel, magneesiumhüdroksiid, simetikoon), tsimetidiini, antibiootikumide ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimitega. Amlodipiini ja sildenafiili kombinatsiooni manustamisel avaldas kumbki ravim iseseisvalt omaenda vererõhku langetavat toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Reproduktiivse toksilisuse uuringuid loomadel ei ole telmisartaani/amlodipiiniga läbi viidud.

Telmisartaan

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamist ei soovitata raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani uuringud loomadel on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal, mis puudutab teratogeensuse riski pärast AKE inhibiitorite toimet raseduse esimese trimestri jooksul, ei ole olnud otsustav, kuid siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. Samas kui puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühma puhul. Välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid viia üle alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mis omavad tõestatud ohutusprofiili raseduse ajal kasutamiseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et angiotensiin II retseptori antagonisti ravi toime raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustavad inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui angiotensiin II retseptori antagonistide toime peaks esinema alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav läbi viia neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Väikelapsi, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult jälgida võimaliku hüpotensiooni osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Andmed, mis on saadud selle ravimiga läbiviidud uuringutest piiratud arvuga rasedatel, ei ole näidanud, et amlodipiin või teised kaltsiumi retseptori antagonistid avaldaksid kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski esineb pikenenud sünnituse risk.

Imetamine

Kuna telmisartaani ja/või amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal teave puudub, ei soovitata telmisartaani/amlodipiini sel perioodil kasutada ning tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud – eriti, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Fertiilsus

Fikseeritud annuste kombinatsiooni või üksikute komponentide kohta kontrolliga kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

Eraldi reproduktiivtoksilisuse uuringuid telmisartaani ja amlodipiini kombinatsiooniga ei ole läbi viidud.

Prekliinilistes uuringutes ei tuvastatud telmisartaanil mingeid toimeid meeste ega naiste viljakusele. Samuti ei tuvastatud amlodipiinil mingeid toimeid meeste ja naiste viljakusele (vt lõik 5.3).

Seoses kaltsiumikanali blokaatoritega on prekliinilistes ja in vitro uuringutes täheldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatosoidide peades, mis võivad kahjustada viljastamist. Selle kliinilist tähendust ei ole tõestatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

See ravim mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et neil võivad ravi ajal esineda kõrvaltoimed nagu sünkoop, unisus, pearinglus või peapööritus (vt lõik 4.8). Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esinevad sellised kõrvaltoimed, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks on pearinglus ja perifeersed tursed. Harva võib esineda raskekujuline sünkoop (vähem kui ühel 1 000 patsiendist).

Kõrvaltoimeid, mida on varem täheldatud kummagi komponendi kohta eraldi (telmisartaan või amlodipiin) võivad olla potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks ka Twynstal, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt.

Koondtabelina loetletud kõrvaltoimed

Twynsta ohutust ja taluvust hinnati viies kontrolliga kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud üle 3 500 patsiendi, kellest üle 2 500 said telmisartaani kombinatsioonis amlodipiiniga.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedustele, rakendades järgmist traditsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

 

Twynsta

Telmisartaan

Amlodipiin

klass

 

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

Harv

 

 

Kuseteede infektsioon

 

 

 

 

sh tsüstiit, ülemiste

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

infektsioon, sh

 

 

 

 

farüngiit ja sinuiit

 

Harv

 

Tsüstiit

Sepsis sh letaalse

 

 

 

 

lõppega¹

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Aneemia

 

Harv

 

 

Trombotsütopeenia,

 

 

 

 

eosinofiilia

 

Väga harv

 

 

 

Leukotsütopeeniat,

 

 

 

 

trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv

 

 

Anafülaktiline

 

 

 

 

reaktsioon,

 

 

 

 

ülitundlikkus

 

Väga harv

 

 

 

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Hüperkaleemia

 

Harv

 

 

Hüpoglükeemia

 

 

 

 

(diabeediga

 

 

 

 

patsientidel)

 

Väga harv

 

 

 

Hüperkaleemia

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

 

Tuju kõikumised

Harv

Depressioon, ärevus,

 

Segasus

 

unetus

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Sage

Pearinglus

 

 

Aeg-ajalt

Unisus, migreen, peavalu,

 

 

 

paresteesia

 

 

Harv

Sünkoop, perifeerne

 

 

 

neuropaatia, hüpesteesia,

 

 

 

maitsehäired, treemor

 

 

Väga harv

 

 

Ekstrapüramidaal-

 

 

 

sümptomite sündroom

Silma kahjustused

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Nägemise halvenemine

Harv

 

Nägemishäired

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Peapööritus

 

Tinnitus

Südame häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Bradükardia,

 

 

 

südamepekslemine

 

 

Harv

 

Tahhükardia

 

Väga harv

 

 

Müokardi infarkt,

 

 

 

arütmia,

 

 

 

ventrikulaarne

 

 

 

tahhükardia, kodade

 

 

 

virvendus

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Hüpotensioon,

 

 

 

ortostaatiline

 

 

 

hüpotensioon, õhetus

 

 

Väga harv

 

 

Vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

Aeg-ajalt

Köha

Düspnoe

Düspnoe, nohu

Väga harv

Interstitsiaalne

 

 

 

kopsuhaigus3

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Kõhuvalu, kõhulahtisus,

Kõhupuhitus

Sooletegevuse

 

oksendamine

 

muutused

Harv

Oksendamine, düspepsia

Ebamugavustunne

 

 

Igemete hüpertroofia,

kõhus

 

 

suukuivus

 

 

Väga harv

 

 

Pankreatiit, gastriit

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

Harv

 

Maksafunktsiooni

 

 

 

häire/maksa häire2

 

Väga harv

 

 

Hepatiit, kollatõbi,

 

 

 

maksaensüümide tõus

 

 

 

(enamasti koos

 

 

 

kolestaas)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Sügelus

Liighigistamine

Alopeetsia, purpur,

 

 

 

nahavärvi muutused,

 

 

 

liighigistamine

Harv

Ekseem, erüteem, lööve

Angioödeem (ka

 

 

 

letaalse lõppega),

 

 

 

urtikaaria, ravimlööve,

 

 

 

naha toksiline lööve

 

Väga harv

 

 

Angioödeem,

 

 

 

multiformne erüteem,

 

 

 

urtikaaria,

 

 

 

eksfoliatiivne

 

 

 

dermatiit, Stevensi-

 

 

 

Johnsoni sündroom,

 

 

 

valgustundlikkus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Liigesevalu,

 

 

 

lihaskrambid

 

 

 

(krambid jalgades),

 

 

 

müalgia

 

 

Harv

Seljavalu,

Kõõlusvalu

 

 

liigesevalu (valu jalgades)

(kõõlusepõletikule

 

 

 

omased sümptomid)

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Aeg-ajalt

 

Neerukahjustus, sh äge

Urineerimishäire,

 

 

neerupuudulikkus

pollakiuuria

Harv

Öine urineerimine

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

Aeg-ajalt

Erektsioonihäired

 

Günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Sage

Perifeerne turse

 

 

Aeg-ajalt

Asteenia, valu rinna

 

Valu

 

piirkonnas, väsimus,

 

 

 

tursed

 

 

Harv

Ebamugavustunne

Haiglane enesetunne

 

Uuringud

 

 

 

Aeg-ajalt

Maksaensüümide

Kreatiniini sisalduse

Kaalutõus,

 

aktiivsus tõus

tõus veres

kaalulangus

Harv

Kusihappe

Kreatiinfosfokinaasi

 

 

kontsentratsiooni tõus

sisalduse tõus veres,

 

 

veres

hemoglobiini sisalduse

 

 

 

langus

 

1: selline juhtum võib olla juhuslik leid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga.

²: enamus müügijärgses kogemuses registreeritud ebanormaalse maksafunktsiooni / maksa häire juhtumeid seoses telmisartaaniga esines jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need kõrvaltoimed suurema tõenäosusega.

3: interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtumeid (valdavalt interstitsiaalne kopsupõletik ja eosinofiilset kopsupõletik) on turuletulekujärgselt teatatud seoses telmisartaaniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannuse nähud ja sümptomid on arvatavasti kooskõlas liigsete farmakoloogiliste toimetega. Telmisartaani üleannustamise kõige silmapaistvamateks nähtudeks on arvatavasti hüpotensioon ja tahhükardia, bradükardia, pearinglus, kreatiniini tõus seerumis ning samuti on täheldatud ägedat neerupuudulikkust.

Amlodipiini üleannuse tulemuseks võivad olla liigne perifeerne vasodilatatsioon ja reflektoorne tahhükardia. On täheldatud märkimisväärset ja arvatavasti pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni šokini ja hõlmates letaalse lõppega šokki.

Ravi

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Ravi oleneb sellest, kui kaua on möödunud ravimi manustamisest, ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavateks abinõudeks on oksendamise esile kutsumine ja / või maoloputus. Aktiveeritud söest võib abi olla nii telmisartaani kui amlodipiini üleannuse ravis.

Sageli tuleb jälgida elektrolüüte ja kreatiniini seerumis. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient asetada lamavasse asendisse, jäsemed kõrgemal, ning taastada kiiresti soola kontsentratsioon ja vereruumala. Tuleb alustada toetusravi. Kasulikuks võib osutuda veenisisene kaltsiumglükonaadi manustamine, et muuta kaltsiumikanali blokaadi toimed pöörduvaks. Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsi abil eemaldatavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB04

Twynsta’s on ühendatud kaks antihüpertensiivset ühendit, millel on teineteist täiendav vererõhku reguleeriv mehhanism essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide puhul: angiotensiin II retseptori antagonist telmisartaan ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaator amlodipiin.

Nende ainete kombinatsioon omab summeerunud antihüpertensiivset toimet, vähendades vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent eraldi.

Twynsta, manustatuna üks kord ööpäevas, kutsub esile efektiivse ja püsiva vererõhu languse 24- tunnilise terapeutilise annustamisvahemiku jooksul.

Telmisartaan

Telmisartaan on suukaudselt toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori (AT1 tüübi) antagonist. Telmisartaan tõrjub angiotensiin II väga kõrge afiinsusega välja selle seondumiskohast AT1 retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teada olevate toimete eest. Telmisartaan ei oma mingit osalist agonistlikku toimet AT1 retseptoril. Telmisartaan seondub selektiivselt AT1 retseptoriga. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, sh AT2 ega teiste, vähem spetsiifiliste AT retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsionaalne roll ei ole teada, nagu pole teada ka nende võimalikust ülestimuleerimisest tulenev toime angiotensiin II poolt, mille kontsentratsiooni telmisartaan tõstab. Telmisartaan vähendab aldosterooni sisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri reniini inimplasmas ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis on ka bradükiniini lõhustav ensüüm. Seega ei ole oodata bradükiniinist vahendatud kõrvaltoimete potentseerumist.

Inimestel inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II poolt esile kutsutud vererõhu tõusu. Inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ning on mõõdetav veel kuni 48 tunni pärast.

Pärast telmisartaani esimest annust ilmneb antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Vererõhu maksimaalne langus saabub tavaliselt 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning püsib pikaajalise ravi jooksul.

Antihüpertensiivne toime püsib ühtlasena 24 tundi pärast annustamist, mille hulka kuuluvad ka viimased 4 tundi enne järgmist annust, mida on tõestanud ambulatoorsed vererõhu mõõtmised. Seda on kinnitanud minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhtarvud, mis on olnud järjekindlalt üle 80% pärast telmisartaani 40 ja 80 mg annuseid platseeboga kontrolliga kliinilistes uuringutes.

Süstoolse vererõhu esialgse väärtuse saavutamiseks kuluva aja suhtes esineb ilmne kalduvus annuse suurusest sõltuvusele. Selles osas ei ole diastoolset vererõhku puudutavad andmed kooskõlas.

Hüpertensiooniga patsientidel vähendab telmisartaan nii süstoolset kui diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Ravimi diureetilise ja natriureetilise toime lisandumine tema hüpotensiivsele toimele vajab veel määratlemist. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate (tõestatud kliinilistes uuringutes, milles võrreldi telmisartaani amlodpiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga) puhul täheldatuga.

Pärast telmisartaanravi järsku lõpetamist taastub järk-järgult mitme päeva jooksul ravieelne vererõhk, ilma et esineks hüpertensiooni tagasilöögi ilminguid.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt telmisartaani ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid, esines kuiv köha telmisartaanravi saanud patsientidel tunduvalt harvemini

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente.

VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin

Amlodipiin on kaltsiumioonide sisenemise inhibiitor dihüdropüridiini rühmast (aeglase kanali blokaator ehk kaltsiumioonide antagonist) ning inhibeerib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonkonna silelihastes. Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on tingitud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele, mille tulemuseks on veresoonte perifeerse resistentsuse vähenemine ja vererõhu langus. Eksperimentaalandmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt vaskulaarselektiivne, avaldades tugevamat toimet veresoonte silelihasrakkudele kui südamelihase rakkudele.

Hüpertensiooniga patsientidel tagab annustamine üks kord ööpäevas kliiniliselt olulise vererõhu languse nii lamavas kui seisvas asendis kogu ööpäeva jooksul. Kuna ravimi toime saabub aeglaselt, siis amlodipiini manustamisega ei kaasne ägedat hüpotensiooni.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel põhjustasid amlodipiini terapeutilised annused neeruveresoonte resistentsuse vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiirenemist ning efektiivset plasmavoogu neerudes, ilma filtratsiooni fraktsiooni muutuse või proteinuuriata.

Amlodipiiniga ei ole kaasnenud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega plasma lipiidide taseme muutusi, mistõttu ta sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Hemodünaamika uuringud ja koormuspõhised kontrolliga kliinilised uuringud, mis viidi läbi NYHA II...IV klassi südemepuudulikkusega patsientidel, näitasid, et amlodipiin ei põhjusta südamepuudulikkuse kliinilist halvenemist, mida mõõdeti koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ja kliinilise sümptomaatika alusel.

Platseeboga kontrollitud uuring (PRAISE), mis oli kavandatud NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide hindamiseks, kes said digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud suremuse riski ega südamepuudulikkuse kombineeritud suremuse ja haigestumuse riski.

NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega ja ilma kaasuvale isheemiatõvele osutavate kliiniliste sümptomite ja objektiivsete leidudeta patsientidega läbiviidud amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud jätku-uuringutes (PRAISE-2), kus patsiendid said AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei omanud amlodipiin toimet üldisele kardiovaskulaarsele suremusele. Samal populatsioonil kaasnes amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, vaatamata asjaolule, et platseeboga võrreldes ei täheldatud mingit olulist erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduses.

Telmisartaan/Amlodipiin

1 461 kerge või keskmise raskusastmega hüpertensiooniga (keskmine diastoolne vererõhk istudes ≥95 ja < 119 mmHg) patsientidel läbiviidud 8-nädalase kestusega mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud paralleelsete gruppidega faktoriaaluuringus oli Twynsta iga kombinatsioonannusega ravi tulemuseks oluliselt suurem diastoolse ja süstoolse vererõhu langus ning kiirem reguleerimine kui vastavate komponentide monoteraapia puhul.

Twynsta’ga esinesid süstoolse/diastoolse vererõhu annuse suurusest olenevad langused terapeutilise annuse ulatuses: 21,8/ 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/ 18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

24,7/ 20,2 mmHg (40 mg/10 mg) ja –26,4/ 20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoolse vererõhu langus alla 90 mmHg saavutati vastavalt 71,6%, 74,8%, 82,1% ja 85,3%-l patsientidest. Väärtused on kohandatud vastavalt algväärtusele ja riigile.

Enamus antihüpertensiivsest toimest saabus 2 nädala jooksul pärast ravi algust.

Keskmise või raske astme hüpertensiooniga (DVR ≥100 mmHg) 1 050 patsiendiga alagrupist esines 32,7...51,8%-l piisav ravivastus kas telmisartaani või amlodipiini monoteraapiale. Täheldatud

keskmised muutused süstoolses/diastoolses vererõhus kombineeritud ravi puhul, mis sisaldas amlodipiini 5 mg ( 22,2/ 17,2 mmHg annusega 40 mg/5 mg; 22,5/ 19,1 mmHg annusega

80 mg/5 mg), olid võrreldavad või suuremad kui amlodipiini 10 mg annusega ( 21,0/ 17,6 mmHg), ning nendega kaasnes oluliselt vähem turseid (1,4% annusega 40 mg/5 mg; 0,5% annusega

80 mg/5 mg; 17,6% amlopdipiini 10 mg annusega).

Automatiseeritud ambulatoorne vererõhu kontrollimine (AVRK), mis viidi läbi 562 patsiendiga alagrupil, kinnitas samu tulemusi, mida täheldati statsionaarselt süstoolse ja diastoolse vererõhu languse osas kogu ööpäevase manustamisvahelise perioodi jooksul.

Ühes edasises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 1 097 kerge kuni raskekujulise hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 5 mg annusele, manustati patsientidele Twynsta’t (40 mg/5 mg või 80 mg/5 mg) või amlodpiini üksikult (5 või 10 mg). Pärast 8 ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises (-13,6/-9,4 mmHg ja -15,0/-10,6 mmHg 40 mg/5 ja 80 mg/5 mg puhul versus -

6,2/5,7 mmHg ja –11,1/-8,0 mmHg amlodipiini 5 mg ja 10 mg puhul) mõlemast amlodipiini

monoteraapia annusest ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu reguleerimise suhtarvud, võrreldes vastavate monoteraapiatega (56,7% ja 63,8% kombinatsioonidega 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg versus 42% ja 56,7% amlodipiini annustega 5 mg ja 10 mg). Tursete määrad olid

kombinatsioonidel 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg oluliselt madalamad kui 10 mg amlodipiinil (vastavalt 4,4% ja 24,9%).

Ühes teises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 947 kerge- kuni raskekujulise hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 10 mg annusele, manustati patsientidele Twynsta’t (40 mg/10 mg või 80 mg/10 mg) või amlodipiini üksikult (10 mg). Pärast 8

ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises ( 11,1/ 9,2 mmHg ja –11,3/ 9,3 mmHg vastavalt 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul versus –7,4/ 6,5 mmHg amlodipiini 10 mg puhul) ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu

normaliseerumise suhtarvud, võrreldes monoteraapiaga (63,7% ja 66,5% kombinatsioonidega 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg versus 51,1% 10 mg amlodipiiniga).

Kahes vastavas avatud pikaajalises jätku-uuringus, mis kestsid täiendava 6 kuu jooksul, säilis Twynsta toime uuringuperioodi jooksul. Lisaks tõestati, et mõnedel patsientidel, kel ei esinenud piisavat ravivastust kombinatsioonile Twynsta 40 mg/10 mg, esines täiendav vererõhu langus Twynsta annuse suurendamisel kombinatsioonini 80 mg/10 mg.

Twynsta kliinilise uuringu programmis oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus madal – ainult 12,7%-l ravitud patsientidest esines kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid perifeersed tursed ja pearinglus, vt ka lõik 4.8. Täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida võis oodata komponentide telmisartaani ja amlodipiini ohutusprofiilidest. Mingeid uusi ega raskekujulisemaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Tursetega seotud juhtumid (perifeerne turse, generaliseerunud turse ja turse) olid järjekindlalt harvemad Twynsta-ravi saanud patsientidel, võrreldes nendega, kes said 10 mg amlodipiini. Faktoriaalse kavandiga uuringus olid tursete määrad 1,3% Twynsta 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul, 8,8% Twynsta 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul ning 18,4% amlodipiini 10 mg puhul. Patsientidel, keda ei kontrollitud 5 mg amlodipiiniga, olid tursete määrad 4,4% kombinatsioonide 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul ning 24,9% amlodipiini

10 mg puhul.

Twynsta antihüpertensiivne toime ei olenenud vanusest ega soost ning suhkurtõve olemasolust või puudumisest.

Twynsta’t ei ole uuritud peale hüpertensiooniga patsientide ühelgi patsiendipopulatsioonil. Telmisartaani on uuritud suures tulemusuuringus 25 620-l kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendil (ONTARGET). Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud südame isheemiatõvega patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Twynsta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta seoses hüpertensiooniga (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annuste kombinatsiooni farmakokineetika

Twynsta imendumise kiirus ja ulatus on võrdväärne telmisartaani ja amlodipiini biosaadavusega, kui neid manustada eraldi tablettidena.

Imendumine

Telmisartaan imendub kiiresti, kuid imendunud aine hulk on varieeruv. Telmisartaani keskmine absoluutne poolväärtusaeg on umbes 50%. Kui telmisartaani võtta koos toiduga, varieerub telmisartaani plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) alates ligikaudu 6% (40 mg

annus) kuni ligikaudu 19% (160 mg annus). 3 tundi pärast manustamist on kontsentratsioon plasmas ühesugune, vaatamata sellele, kas telmisartaani võeti tühja kõhuga või koos toiduga.

Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub ravim hästi, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64 ja 80%. Söömine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja α-1 happe glükoproteiiniga. Keskmine jaotusruumala tasakaalu kontsentratsiooni (Vdss) korral on ligikaudu 500 l.

Amlodipiini jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleeruvast amlodipiinist seondub hüpertensiivsetel patsientidel plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel esialgse aine glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole tuvastatud mingit farmakoloogilist aktiivsust.

Amlodipiin metaboliseeritakse ulatuslikult (ligikaudu 90%) maksas inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine

Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalne lõhustamisfarmakokineetika ja tema lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on > 20 tunni. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) ja vähemal määral kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenevad annusega ebaproportsionaalselt. Telmisartaani kasutamisel soovituslikes annustes ei ole tuvastatud kliiniliselt olulist kumuleerumist. Kontsentratsioonid plasmas olid naistel kõrgemad kui meestel, ilma et see oleks oluliselt mõjutanud efektiivsust.

Pärast telmisartaani suukaudset (ja veenisisest) manustamist eritub aine peaaegu eranditult väjaheitega muutumatul kujul. Kumulatiivne eritumine uriiniga on < 1% annusest. Totaalne plasmakliirens (Cltot) on suur (ligikaudu 1 000 ml/min), võrreldes maksa verevooga (umbes 1 500 ml/min).

Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi, mis vastab manustamisele üks kord ööpäevas. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast 7...8-päevast pidevat manustamist. 10% esialgsest amlodipiinist ja 60% amlodipiini metaboliitidest erituvad uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telmisartaani väike AUC vähenemine ei põhjusta arvatavasti terapeutilise efektiivuse vähenemist. Annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel puudub lineaarne seos. Cmax ja vähemal määral AUC suurenevad annustel üle 40 mg ebaproportsionaalselt.

Amlodipiini farmakokineetika on lineaarne.

Lapsed (vanuses alla 18 aasta)

Seoses lastega farmakokineetika andmed puuduvad.

Sugu

Telmisartaani plasmakontsentratsioonide osas täheldati erinevusi, kusjuures naistel olid Cmax ja AUC vastavalt ligikaudu 3 ja 2 korda suuremad kui meestel.

Eakad

Telmisartaani farmakokineetika ei erinenud noortel ja eakatel patsientidel.

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on ühesugune nii eakatel kui noorematel. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens vähenema, mille tulemuseks on AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja kasv.

Neerukahjustus

Kerge, keskmise või raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel täheldati telmisartaani kontsentratsiooni kahekordistumist plasmas. Siiski täheldati dialüüsravi saavatel neerupuudulikkusega patsientidel madalamaid kontsentratsioone plasmas. Telmisartaan on neerupuudulikkusega patsientidel plasmavalkudega väga seonduv, mistõttu teda ei saa dialüüsi abil eemaldada. Neerukahjustusega patsientidel ei muutu eliminatsiooni poolväärtusaeg. Amlodipiini farmakokineetikat neerukahjustus oluliselt ei mõjuta.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel läbiviidud farmakokineetika uuringud näitasid telmisartaani absoluutse biosaadavuse tõusu kuni peaaegu 100%. Maksakahjustusega patsientidel ei ole telmisartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg muutunud. Maksapuudulikkusega patsientidel esineb amlodipiini kliirensi vähenemine, mille tulemuseks on AUC suurenemine ligikaudu 40...60%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuna telmisartaani ja amlodipiini mittekliinilised toksikoloogilised profiilid ei kattu, siis polnud oodata ka nende kombinatsiooni puhul liigset toksilisust. Seda kinnitas subkrooniline (13-nädalane) toksikoloogia uuring rottidel, kel testiti telmisartaani ja amlodipiini annuste tasemeid 3,2/0,8, 10/2,5 ja 40/10 mg/kg.

Selle fikseeritud annustega kombinatsiooni komponentide olemasolevad prekliinilised andmed on kirjeldatud allpool.

Telmisartaan

Prekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid annused, mis kutsuvad esile kliiniliste terapeutiliste annustega saavutatuga võrreldava AUC (ekspositsiooni), vere punaliblede parameetrite (erütrotsüütide, hemoglobiini, hematokriti) vähenemise, muutused neerude hemodünaamikas (vere uurealämmastiku ja kreatiniini tõusu) ja kaaliumi sisalduse tõusu seerumis normotensiivsetel loomadel. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati ka mao limaskesta kahjustusi (erosioone, haavandeid või põletikku). Neid farmakoloogilise põhjusega kõrvaltoimeid, mis on teada prekliinilistest uuringutest nii angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kui angiotensiin II retseptori antagonistidega, välditi suukaudse füsioloogilise NaCl lahuse lisamisega.

Loomaliikidel täheldati reniini aktiivsuse suurenemist plasmas ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Need muutused, mis on ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide klassi toime, ei oma arvatavasti kliinilist tähtsust.

Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule nagu madalam kaaluiive ja hilisem silmade avanemine.

In vitro uuringutes ei tuvastatud tõendeid mutageensuse ega olulise klastogeense aktiivsuse kohta ning rottidel ja hiirtel ei leidnud tõestust kartsinogeensus.

Amlodipiin

Traditsioonilistel farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringutel põhinevalt ei näidanud prekliinilised andmed mingit spetsiaalset ohtu inimesele. Rottidega läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati

suurte annuste korral hilinenud sünnitust, rasket sünnitustegevust ning loodete ja vastsündinute elulemuse langust.

Rottidel, keda raviti suukaudselt amlodipiinmaleaadiga annustes kuni 10 mg amlodipiini/kg/ööpäevas (umbes 10-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel, 10 mg/ööpäevas/m2 alusel) (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva jooksul enne paaritumist), ei tuvastatud mingeid toimeid fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Briljantsinine FCF (E 133)

Must raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Magneesiumstearaat

Maisitärklis

Meglumiin

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon K25

Eelželatiniseeritud tärklis (valmistatud maisitärklisest)

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 14, 28, 56, 98 tabletti või alumiinium/alumiiniumperforeeritud ühikannuse blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 30 x 1, 90 x 1 tabletti, ja multipakendid, milles paikneb 360 (4 pakendit 90 x 1) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/10/648/015 (14 tabletti)

EU/1/10/648/016 (28 tabletti)

EU/1/10/648/017 (30 x 1 tabletti)

EU/1/10/648/018 (56 tabletti)

EU/1/10/648/019 (90 x 1 tabletti)

EU/1/10/648/020 (98 tabletti)

EU/1/10/648/021 (360 (4 x 90 x 1) tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7 oktoober 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20 august 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Twynsta 80 mg/10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Iga tablett sisaldab 337,28 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Sinine ja valge ovaalse kujuga kahekihilised tabletid, mille valgele kihile on graveeritud toote kood A4 ning firma logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel:

Lisaravi

Twynsta 80 mg/10 mg on näidustatud täiskasvanutele, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud Twynsta 40 mg/10 mg või Twynsta 80 mg/5 mg annusega.

Asendusravi

Täiskasvanud patsiendid, kes võtavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta Twynsta’t, mis sisaldab samade komponentide annuseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Selle ravimi soovituslik annus on üks tablett ööpäevas.

Maksimaalne soovituslik annus on 80 mg telmisartaani /10 mg amlodipiini, üks tablett ööpäevas. See ravim on näidustatud pikaajaliseks raviks.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitav, kuna mõnedel patsientidel võib biosaadavus suureneneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist (vt lõik 4.5).

Lisaravi

Twynsta 80 mg/10 mg võib kasutada patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt langenud Twynsta 40 mg/10 mg või Twynsta 80 mg/5 mg annustega.

Enne fikseeritud annuste kombinatsioonile üleviimist soovitatakse komponentide annuste (st amlodipiini ja telmisartaani) individuaalset tiitrimist. Kliinilise sobivuse korral võib kaaluda otsest üleviimist monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

Patsiendid, keda on ravitud 10 mg amlodipiiniga ja kel esineb mõni annuse suurusest olenev kõrvaltoime – nt turse –, võib üle viia Twynsta annusele 40 mg/5 mg üks kord ööpäevas, vähendades seega amlodipiini annust, ilma et väheneks üldine oodatav antihüpertensiivne ravivastus.

Asendusravi

Patsiendid, kes saavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta Twynsta tablette üks kord ööpäevas, mis sisaldavad samasuguse annuse kumbagi komponenti.

Eakad (> 65 aastat)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Väga eakate patsientide kohta on teavet vähe.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega või hemodialüüsi saavate patsientide osas on kogemus piiratud. telmisartaani/amlodipiini kasutamisel sellistel patsientidel soovitatakse ettevaatust, kuna amlodipiin ja telmisartaan ei ole dialüüsitavad (vt ka lõik 4.4).

Kerge või keskmise raskusastme neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annustamist kohandada.

Maksakahjustus

Twynsta on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Kerge või keskmise raskusastme maksakahjustusega patsientidele tuleb telmisartaani/amlodipiini manustada ettevaatusega. Telmisartaani annus ei tohi ületada 40 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed

Telmisartaani/amlodipiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Twynsta’t võib võtta toidust olenemata. Twynsta’t soovitatakse võtta koos vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Sapiteede obstruktiivsed häired ja raskekujuline maksakahjustus

Šokk (sh kardiogeenne šokk)

Vasaku vatsakese väljavoolutee obstruktsioon (nt aordi stenoosi raske aste)

Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti

Telmisartaani/amlodipiini samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui peetakse oluliseks ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mille ohutuse profiil raseduse ajal kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõik 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus

Telmisartaan elimineerub enamal jaol sapiga. Võib oodata, et sapiteede obstruktiivse häire või maksapuudulikkusega patsientidel esineb vähenenud kliirens. Lisaks – nagu kõigi kaltsiumi antagonistide puhul – on amlodipiini poolväärtusaeg maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel pikenenud ning annustamissoovitusi ei ole kehtestatud.

Seetõttu tuleb sellistel patsientidel telmisartaani/amlodipiini kasutada ettevaatusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui patsiente, kel esineb kahepoolne neeruarteri stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos, ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) mõjutavate ravimitega, esineb raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse suurenenud risk.

Neerukahjustus ja neeru transplantatsioon

Kui telmisartaani/amlodipiini kasutatakse kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni seerumis perioodiliselt jälgida. Puudub kogemus telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidele.

Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsitavad.

Intravaskulaarne hüpovoleemia

Patsientidel, kel on vereruumala ja/või naatriumi sisaldus veres vähenenud – nt tugeva diureetilise ravi, toidusoola piiramise, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel –, võib esineda sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust. Neid seisundeid tuleb enne telmisartaani manustamist korrigeerida. Kui Twynsta’ga kaasneb hüpotensioon, tuleb patsient asetada lamavasse asendisse ja kui vajalik, siis infundeerida veeni füsioloogilist naatriumkloriidi lahust. Kui vererõhk on stabiliseerunud, võib ravi jätkata.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimuleerimisega seotud seisundid Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad eelkõige reniin-angiotensiin-

aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisega kaasnenud äge hüpotensioon, hüperasoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel äge neerupuudulikkus (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seega ei ole telmisartaani kasutamine soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatoritega, on aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul näidustatud eriline ettevaatus.

Ebastabiilne stenokardia, äge müokardiinfarkt

Puuduvad andmed, mis toetaksid telmisartaani/amlodipiini kasutamist ebastabiilse stenokardia puhul ja müokardiinfarkti ajal või ühe kuu jooksul pärast seda.

Südamepuudulikkus

Amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud uuringutes (PRAISE-2), millesse olid kaasatud NYHA III ja IV klassi mitte-isheemilise etioloogiaga südamepuudulikkusega patsiendid, kaasnes amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, ehkki platseeboga võrreldes ei esinenud märkimisväärset erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduse osas (vt lõik 5.1).

Insuliini või suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkurtõve patsiendid

Neil patsientidel võib telmisartaan raviga kaasneda hüpoglükeemia. Seega tuleb neil patsientidel kaaluda korralist vereglükoosi taseme jälgimist. Vastaval näidustusel võib vajalikuks osutuda insuliini või diabeedivastase ravimi annuse kohandamine.

Hüperkaleemia

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavad ravimid võivad põhjustada hüperkaleemiat. Hüperkaleemia võib lõppeda surmaga eakatel patsientidel, neerupuudulikkuse või suhkurtõvega patsientidel, samaaegselt teisi potentsiaalselt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel ja/või kaasuvate kaaliumi taset tõstvate seisunditega patsientidel.

Enne reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavate ravimite samaaegse kasutamise kaalutlemist tuleb hinnata kasu ja riski suhet.

Hüperkaleemia peamisteks riskifaktoriteks tuleb pidada:

-suhkurtõbe, neerukahjustust, vanust (> 70 aasta)

-kombinatsiooni vähemalt ühe teise reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustava ravimi või kaaliumi sisaldava toidulisandiga. Ravimid või ravimite terapeutilised grupid, mis võivad esile kutsuda hüperkaleemiat, on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim.

-kaasuvad raskendavad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt infektsioonhaigused), rakkude lahustumine (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, ulatuslik trauma).

Sellistel patsientidel tuleb kaaliumi taset seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Sorbitool

See ravim sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kel esineb harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus, ei tohi seda ravimit kasutada.

Muud

Nii nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimitega, võib liigne vererõhu alandamine isheemilise kardiomüopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud selle fikseeritud annustega kombinatsiooni kahe komponendi vahel mingeid koostoimeid.

Kombinatsiooniga sageli esinevad koostoimed

Ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel võib telmisartaani/amlodipiini vererõhku langetav toime tugevneda.

Vererõhku langetava potentsiaaliga ravimid

Farmakoloogilistel omadustel põhinevalt võib oodata, et järgnevad ravimpreparaadid võivad potentseerida kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh selle ravimi hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin, neuroleptikumid või antidepressandid. Lisaks võib alkohol süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemselt)

Antihüpertensiivse toime vähenemine.

Telmisartaaniga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi lisandid

Angiotensiin II retseptori antagonistid nagu telmisartaan nõrgendavad diureetikumi poolt esile kutsutud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid, nagu spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid, ning kaaliumi lisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada olulist kaaliumi sisalduse tõusu seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud dokumenteeritud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja mõõtes sageli kaaliumi sisaldust seerumis.

Liitium

Samaaegse liitiumi ja angiotensiini konvertaasi inhibiitorite ning angiotensiin II retseptori antagonistide, sh telmisartaani, kasutamise ajal on täheldatud pöörduvat liitiumi kontsentratsiooni tõusu seerumis ja toksilisuse suurenemist. Kui osutub vajalikuks sellise kombinatsiooni kasutamine, soovitatakse liitiumi kontsentratsiooni seerumis hoolikalt jälgida.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimivad antihüpertensiivsed ained

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) võivad vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet. Mõnedel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud või eakatel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel) võib samaaegse angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklo- oksügenaasi inhibiitorite manustamine põhjustada täiendavat neerufunktsiooni halvenemist, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni kasutada ettevaatlikult, eriti eakatel. Patsiente tuleb piisavalt hüdreerida ning arvestada neerufunktsiooni jälgimise vajadusega pärast kaasuva ravi alustamist ning seejärel perioodiliselt.

Ramipriil

Ühes uuringus, milles manustati samaaegselt telmisartaani ja ramipriili, oli tulemuseks ramipriili ja ramiprilaadi AUC0-24 ja Cmax kuni 2,5-kordne tõus. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Digoksiin

Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuvastati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni keskmiste väärtuste tõusud, vastavalt 49% ja 20%.

Telmisartaanravi alustamisel, korrigeerimisel ja lõpetamisel jälgige digoksiini plasmataset, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Amlodipiiniga seotud kõrvaltoimed

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

CYP3A4 inhibiitorid

CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini samaaegsel kasutamisel noortel patsientidel ja diltiaseemi samaaegsel kasutamisel eakatel tõusis amlodipiini kontsentratsioon plasmas vastavalt 22% ja 50%. Siiski ei ole selle leiu kliiniline tähendus teada. Ei saa välistada, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (st ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) võivad tõsta amlodipiini kontsentratsiooni plasmas suuremal määral kui diltiaseem. Amlodipiini tuleb koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutada ettevaatlikult. Ometi ei ole registreeritud mingeid kõrvaltoimeid, mis oleksid omistatavad sellisele koostoimele.

CYP3A4 indutseerijad

Puuduvad andmed toime kohta, mida CYP3A4 indutseerijad võiksid avaldada amlodipiinile. Samaaegne CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, naistepuna) kasutamine võib põhjustada amlodipiini kontsentratsiooni langust plasmas.

Greipfruut ja greipruudi mahl

240 ml greibimahla samaaegsel manustamisel amlodipiini 10 mg ühekordse suukaudse annusega 20 tervele vabatahtlikule ei esinenud märkimisväärset toimet amlodipiini farmakokineetilistele omadustele. Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole patsientidele siiski soovitav kuna greipfruut ja greipfruudimahl võivad samaaegsel manustamisel amlodipiini biosaadavust suurendada põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel

Takroliimus

Takroliimuse ja amlodipiini samaaegse manustamisega kaasneb risk takroliimuse taseme tõusuks veres, kuid selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks on vaja samaaegselt amlodipiinravi saavatel patsientidel jälgida takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole ravimite koostoime uuringuid läbi viidud tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel, välja arvatud neeru siirdamise läbinud patsientidel, kel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni muutlikke tõuse (keskmine 0...40%). Neeru siirdamise läbinud ja amlodipiinravi saavatel patsientidel tuleb arvestada tsüklosporiini taseme jälgimise vajadusega ning vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin

Amlodipiini ja simvastatiini 80 mg korduvate annuste koosmanustamise tagajärjel tõusis simvastatiini kontsentratsioon kuni 77%, võrreldes ainult simvastatiiniga. Seega tuleb piirata simvastatiini annust patsientidel, kes saavad 20 mg amlodipiini ööpäevas.

Muud

Amlodipiini on ohutult manustatud koos digoksiini, varfariini, atorvastatiini, antatsiidide (alumiiniumhüdroksiidi geel, magneesiumhüdroksiid, simetikoon), tsimetidiini, antibiootikumide ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimitega. Amlodipiini ja sildenafiili kombinatsiooni manustamisel avaldas kumbki ravim iseseisvalt omaenda vererõhku langetavat toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Telmisartaani/amlodipiini kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Reproduktiivse toksilisuse uuringuid loomadel ei ole telmisartaani/amlodipiiniga läbi viidud.

Telmisartaan

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamist ei soovitata raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani uuringud loomadel on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal, mis puudutab teratogeensuse riski pärast AKE inhibiitorite toimet raseduse esimese trimestri jooksul, ei ole olnud otsustav, kuid siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. Samas kui puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühma puhul. Välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid viia üle alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mis omavad tõestatud ohutusprofiili raseduse ajal kasutamiseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et angiotensiin II retseptori antagonisti ravi toime raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustavad inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui angiotensiin II retseptori antagonistide toime peaks esinema alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav läbi viia neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Väikelapsi, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult jälgida võimaliku hüpotensiooni osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Andmed, mis on saadud selle ravimiga läbiviidud uuringutest piiratud arvuga rasedatel, ei ole näidanud, et amlodipiin või teised kaltsiumi retseptori antagonistid avaldaksid kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski esineb pikenenud sünnituse risk.

Imetamine

Kuna telmisartaani ja/või amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal teave puudub, ei soovitata telmisartaani/amlodipiini sel perioodil kasutada ning tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud – eriti, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Fertiilsus

Fikseeritud annuste kombinatsiooni või üksikute komponentide kohta kontrolliga kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

Eraldi reproduktiivtoksilisuse uuringuid telmisartaani ja amlodipiini kombinatsiooniga ei ole läbi viidud.

Prekliinilistes uuringutes ei tuvastatud telmisartaanil mingeid toimeid meeste ega naiste viljakusele. Samuti ei tuvastatud amlodipiinil mingeid toimeid meeste ja naiste viljakusele (vt lõik 5.3).

Seoses kaltsiumikanali blokaatoritega on prekliinilistes ja in vitro uuringutes täheldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatosoidide peades, mis võivad kahjustada viljastamist. Selle kliinilist tähendust ei ole tõestatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

See ravim mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et neil võivad ravi ajal esineda kõrvaltoimed nagu sünkoop, unisus, pearinglus või peapööritus (vt lõik 4.8). Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esinevad sellised kõrvaltoimed, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks on pearinglus ja perifeersed tursed. Harva võib esineda raskekujuline sünkoop (vähem kui ühel 1 000 patsiendist).

Kõrvaltoimeid, mida on varem täheldatud kummagi komponendi kohta eraldi (telmisartaan või amlodipiin) võivad olla potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks ka Twynstal, isegi kui neid ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt.

Koondtabelina loetletud kõrvaltoimed

Twynsta ohutust ja taluvust hinnati viies kontrolliga kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud üle 3 500 patsiendi, kellest üle 2 500 said telmisartaani kombinatsioonis amlodipiiniga.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedustele, rakendades järgmist traditsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

 

Twynsta

Telmisartaan

Amlodipiin

klass

 

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

Harv

 

 

Kuseteede infektsioon

 

 

 

 

sh tsüstiit, ülemiste

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

infektsioon, sh

 

 

 

 

farüngiit ja sinuiit

 

Väga harv:

 

 

 

Leukotsütopeeniat,

 

 

 

 

trombotsütopeenia

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Aneemia

 

Harv

 

 

Trombotsütopeenia,

 

 

 

 

eosinofiilia

 

Väga harv

 

 

 

Leukotsütopeeniat,

 

 

 

 

trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Harv

 

 

Ülitundlikkus,

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

reaktsioon

 

Väga harv

 

 

 

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Hüperkaleemia

 

Harv

 

 

Hüpoglükeemia

 

 

 

 

(diabeediga

 

 

 

 

patsientidel)

 

Väga harv

 

 

 

Hüperkaleemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

 

 

Tuju kõikumised

Harv

Depressioon, ärevus,

 

Segasus

 

unetus

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Sage

Pearinglus

 

 

Aeg-ajalt

Unisus, migreen, peavalu,

 

 

 

paresteesia

 

 

Harv

Sünkoop, perifeerne

 

 

 

neuropaatia, hüpesteesia,

 

 

 

maitsehäired, treemor

 

 

Väga harv

 

 

Ekstrapüramidaal-

 

 

 

sümptomite sündroom

Silma kahjustused

 

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Nägemise halvenemine

Harv

 

Nägemishäired

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Peapööritus

 

Tinnitus

Südame häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Bradükardia,

 

 

 

südamepekslemine

 

 

Harv

 

Tahhükardia

 

Väga harv

 

 

Müokardi infarkt,

 

 

 

arütmia,

 

 

 

ventrikulaarne

 

 

 

tahhükardia, kodade

 

 

 

virvendus

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Hüpotensioon,

 

 

 

ortostaatiline

 

 

 

hüpotensioon, õhetus

 

 

Väga harv

 

 

Vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

Aeg-ajalt

Köha

Düspnoe

Düspnoe, nohu

Väga harv

Interstitsiaalne

 

 

 

kopsuhaigus3

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Kõhuvalu, kõhulahtisus,

Kõhupuhitus

Sooletegevuse

 

oksendamine

 

muutused

Harv

Oksendamine, düspepsia

Ebamugavustunne

 

 

Igemete hüpertroofia,

kõhus

 

 

suukuivus

 

 

Väga harv

 

 

Pankreatiit, gastriit

Maksa- ja sapiteede häired

 

 

Harv

 

Maksafunktsiooni

 

 

 

häire/maksa häire2

 

Väga harv

 

 

Hepatiit, kollatõbi,

 

 

 

maksaensüümide tõus

 

 

 

(enamasti koos

 

 

 

kolestaas)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Sügelus

Liighigistamine

Alopeetsia, purpur,

 

 

 

nahavärvi muutused,

 

 

 

liighigistamine

Harv

Ekseem, erüteem, lööve

Angioödeem (ka

 

 

 

letaalse lõppega),

 

 

 

urtikaaria, ravimlööve,

 

 

 

naha toksiline lööve

 

Väga harv

 

 

Angioödeem,

 

 

 

multiformne erüteem,

 

 

 

urtikaaria,

 

 

 

eksfoliatiivne

 

 

 

dermatiit, Stevensi-

 

 

 

Johnsoni sündroom,

 

 

 

valgustundlikkus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Liigesevalu,

 

 

 

lihaskrambid

 

 

 

(krambid jalgades),

 

 

 

müalgia

 

 

Harv

Seljavalu,

Kõõlusvalu

 

 

liigesevalu (valu jalgades)

(kõõlusepõletikule

 

 

 

omased sümptomid)

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Aeg-ajalt

 

Neerukahjustus, sh äge

Urineerimishäire,

 

 

neerupuudulikkus

pollakiuuria

Harv

Öine urineerimine

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

Aeg-ajalt

Erektsioonihäired

 

Günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Sage

Perifeerne turse

 

 

Aeg-ajalt

Asteenia, valu rinna

 

Valu

 

piirkonnas, väsimus,

 

 

 

tursed

 

 

Harv

Ebamugavustunne

Haiglane enesetunne

 

Uuringud

 

 

 

Aeg-ajalt

Maksaensüümide

Kreatiniini sisalduse

Kaalutõus,

 

aktiivsus tõus

tõus veres

kaalulangus

Harv

Kusihappe

Kreatiinfosfokinaasi

 

 

kontsentratsiooni tõus

sisalduse tõus veres,

 

 

veres

hemoglobiini sisalduse

 

 

 

langus

 

1: selline juhtum võib olla juhuslik leid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga.

²: enamus müügijärgses kogemuses registreeritud ebanormaalse maksafunktsiooni / maksa häire juhtumeid seoses telmisartaaniga esines jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need kõrvaltoimed suurema tõenäosusega.

3: interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtumid (valdavalt interstitsiaalne kopsupõletik ja eosinofiilset kopsupõletik) on teatatud turuletulekujärgselt seoses telmisartaaniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannuse nähud ja sümptomid on arvatavasti kooskõlas liigsete farmakoloogiliste toimetega. Telmisartaani üleannustamise kõige silmapaistvamateks nähtudeks on arvatavasti hüpotensioon ja tahhükardia, bradükardia, pearinglus, kreatiniini tõus seerumis ning samuti on täheldatud ägedat neerupuudulikkust.

Amlodipiini üleannuse tulemuseks võivad olla liigne perifeerne vasodilatatsioon ja reflektoorne tahhükardia. On täheldatud märkimisväärset ja arvatavasti pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni šokini ja hõlmates letaalse lõppega šokki.

Ravi

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Ravi oleneb sellest, kui kaua on möödunud ravimi manustamisest, ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavateks abinõudeks on oksendamise esile kutsumine ja / või maoloputus. Aktiveeritud söest võib abi olla nii telmisartaani kui amlodipiini üleannuse ravis.

Sageli tuleb jälgida elektrolüüte ja kreatiniini seerumis. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient asetada lamavasse asendisse, jäsemed kõrgemal, ning taastada kiiresti soola kontsentratsioon ja vereruumala. Tuleb alustada toetusravi. Kasulikuks võib osutuda veenisisene kaltsiumglükonaadi manustamine, et muuta kaltsiumikanali blokaadi toimed pöörduvaks. Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsi abil eemaldatavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB04

Twynsta’s on ühendatud kaks antihüpertensiivset ühendit, millel on teineteist täiendav vererõhku reguleeriv mehhanism essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide puhul: angiotensiin II retseptori antagonist telmisartaan ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaator amlodipiin.

Nende ainete kombinatsioon omab summeerunud antihüpertensiivset toimet, vähendades vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent eraldi.

Twynsta, manustatuna üks kord ööpäevas, kutsub esile efektiivse ja püsiva vererõhu languse 24- tunnilise terapeutilise annustamisvahemiku jooksul.

Telmisartaan

Telmisartaan on suukaudselt toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori (AT1 tüübi) antagonist. Telmisartaan tõrjub angiotensiin II väga kõrge afiinsusega välja selle seondumiskohast AT1 retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teada olevate toimete eest. Telmisartaan ei oma mingit osalist agonistlikku toimet AT1 retseptoril. Telmisartaan seondub selektiivselt AT1 retseptoriga. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, sh AT2 ega teiste, vähem spetsiifiliste AT retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsionaalne roll ei ole teada, nagu pole teada ka nende võimalikust ülestimuleerimisest tulenev toime angiotensiin II poolt, mille kontsentratsiooni telmisartaan tõstab. Telmisartaan vähendab aldosterooni sisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri reniini inimplasmas ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis on ka bradükiniini lõhustav ensüüm. Seega ei ole oodata bradükiniinist vahendatud kõrvaltoimete potentseerumist.

Inimestel inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II poolt esile kutsutud vererõhu tõusu. Inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ning on mõõdetav veel kuni 48 tunni pärast.

Pärast telmisartaani esimest annust ilmneb antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Vererõhu maksimaalne langus saabub tavaliselt 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning püsib pikaajalise ravi jooksul.

Antihüpertensiivne toime püsib ühtlasena 24 tundi pärast annustamist, mille hulka kuuluvad ka viimased 4 tundi enne järgmist annust, mida on tõestanud ambulatoorsed vererõhu mõõtmised.

Seda on kinnitanud minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhtarvud, mis on olnud järjekindlalt üle 80% pärast telmisartaani 40 ja 80 mg annuseid platseeboga kontrolliga kliinilistes uuringutes. Süstoolse vererõhu esialgse väärtuse saavutamiseks kuluva aja suhtes esineb ilmne kalduvus annuse suurusest sõltuvusele. Selles osas ei ole diastoolset vererõhku puudutavad andmed kooskõlas.

Hüpertensiooniga patsientidel vähendab telmisartaan nii süstoolset kui diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Ravimi diureetilise ja natriureetilise toime lisandumine tema hüpotensiivsele toimele vajab veel määratlemist. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate (tõestatud kliinilistes uuringutes, milles võrreldi telmisartaani amlodpiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga) puhul täheldatuga.

Pärast telmisartaanravi järsku lõpetamist taastub järk-järgult mitme päeva jooksul ravieelne vererõhk, ilma et esineks hüpertensiooni tagasilöögi ilminguid.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt telmisartaani ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid, esines kuiv köha telmisartaanravi saanud patsientidel tunduvalt harvemini.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente.

VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin

Amlodipiin on kaltsiumioonide sisenemise inhibiitor dihüdropüridiini rühmast (aeglase kanali blokaator ehk kaltsiumioonide antagonist) ning inhibeerib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonkonna silelihastes. Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on tingitud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele, mille tulemuseks on veresoonte

perifeerse resistentsuse vähenemine ja vererõhu langus. Eksperimentaalandmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt vaskulaarselektiivne, avaldades tugevamat toimet veresoonte silelihasrakkudele kui südamelihase rakkudele.

Hüpertensiooniga patsientidel tagab annustamine üks kord ööpäevas kliiniliselt olulise vererõhu languse nii lamavas kui seisvas asendis kogu ööpäeva jooksul. Kuna ravimi toime saabub aeglaselt, siis amlodipiini manustamisega ei kaasne ägedat hüpotensiooni.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel põhjustasid amlodipiini terapeutilised annused neeruveresoonte resistentsuse vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiirenemist ning efektiivset plasmavoogu neerudes, ilma filtratsiooni fraktsiooni muutuse või proteinuuriata.

Amlodipiiniga ei ole kaasnenud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega plasma lipiidide taseme muutusi, mistõttu ta sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Hemodünaamika uuringud ja koormuspõhised kontrolliga kliinilised uuringud, mis viidi läbi NYHA II...IV klassi südemepuudulikkusega patsientidel, näitasid, et amlodipiin ei põhjusta südamepuudulikkuse kliinilist halvenemist, mida mõõdeti koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ja kliinilise sümptomaatika alusel.

Platseeboga kontrollitud uuring (PRAISE), mis oli kavandatud NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide hindamiseks, kes said digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud suremuse riski ega südamepuudulikkuse kombineeritud suremuse ja haigestumuse riski.

NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega ja ilma kaasuvale isheemiatõvele osutavate kliiniliste sümptomite ja objektiivsete leidudeta patsientidega läbiviidud amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud jätku-uuringutes (PRAISE-2), kus patsiendid said AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei omanud amlodipiin toimet üldisele kardiovaskulaarsele suremusele. Samal populatsioonil kaasnes amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, vaatamata asjaolule, et platseeboga võrreldes ei täheldatud mingit olulist erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduses.

Telmisartaan/Amlodipiin

1 461 kerge või keskmise raskusastmega hüpertensiooniga (keskmine diastoolne vererõhk istudes ≥95 ja < 119 mmHg) patsientidel läbiviidud 8-nädalase kestusega mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud paralleelsete gruppidega faktoriaaluuringus oli Twynsta iga kombinatsioonannusega ravi tulemuseks oluliselt suurem diastoolse ja süstoolse vererõhu langus ning kiirem reguleerimine kui vastavate komponentide monoteraapia puhul.

Twynsta’ga esinesid süstoolse/diastoolse vererõhu annuse suurusest olenevad langused terapeutilise annuse ulatuses: 21,8/ 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/ 18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

24,7/ 20,2 mmHg (40 mg/10 mg) ja –26,4/ 20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoolse vererõhu langus alla 90 mmHg saavutati vastavalt 71,6%, 74,8%, 82,1% ja 85,3%-l patsientidest. Väärtused on kohandatud vastavalt algväärtusele ja riigile.

Enamus antihüpertensiivsest toimest saabus 2 nädala jooksul pärast ravi algust.

Keskmise või raske astme hüpertensiooniga (DVR ≥100 mmHg) 1 050 patsiendiga alagrupist esines 32,7...51,8%-l piisav ravivastus kas telmisartaani või amlodipiini monoteraapiale. Täheldatud

keskmised muutused süstoolses/diastoolses vererõhus kombineeritud ravi puhul, mis sisaldas amlodipiini 5 mg ( 22,2/ 17,2 mmHg annusega 40 mg/5 mg; 22,5/ 19,1 mmHg annusega

80 mg/5 mg), olid võrreldavad või suuremad kui amlodipiini 10 mg annusega ( 21,0/ 17,6 mmHg), ning nendega kaasnes oluliselt vähem turseid (1,4% annusega 40 mg/5 mg; 0,5% annusega

80 mg/5 mg; 17,6% amlopdipiini 10 mg annusega).

Automatiseeritud ambulatoorne vererõhu kontrollimine (AVRK), mis viidi läbi 562 patsiendiga alagrupil, kinnitas samu tulemusi, mida täheldati statsionaarselt süstoolse ja diastoolse vererõhu languse osas kogu ööpäevase manustamisvahelise perioodi jooksul.

Ühes edasises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 1 097 kerge kuni raskekujulise hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 5 mg annusele, manustati patsientidele Twynsta’t (40 mg/5 mg või 80 mg/5 mg) või amlodpiini üksikult (5 või 10 mg). Pärast 8 ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises (-13,6/-9,4 mmHg ja -15,0/-10,6 mmHg 40 mg/5 ja 80 mg/5 mg puhul versus -

6,2/5,7 mmHg ja –11,1/-8,0 mmHg amlodipiini 5 mg ja 10 mg puhul) mõlemast amlodipiini monoteraapia annusest ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu reguleerimise suhtarvud, võrreldes vastavate monoteraapiatega (56,7% ja 63,8% kombinatsioonidega 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg versus 42% ja 56,7% amlodipiini annustega 5 mg ja 10 mg). Tursete määrad olid

kombinatsioonidel 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg oluliselt madalamad kui 10 mg amlodipiinil (vastavalt 4,4% ja 24,9%).

Ühes teises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 947 kerge- kuni raskekujulise hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 10 mg annusele, manustati patsientidele Twynsta’t (40 mg/10 mg või 80 mg/10 mg) või amlodipiini üksikult (10 mg). Pärast 8

ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu langetamises ( 11,1/ 9,2 mmHg ja –11,3/ 9,3 mmHg vastavalt 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul versus –7,4/ 6,5 mmHg amlodipiini 10 mg puhul) ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu

normaliseerumise suhtarvud, võrreldes monoteraapiaga (63,7% ja 66,5% kombinatsioonidega 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg versus 51,1% 10 mg amlodipiiniga).

Kahes vastavas avatud pikaajalises jätku-uuringus, mis kestsid täiendava 6 kuu jooksul, säilis Twynsta toime uuringuperioodi jooksul. Lisaks tõestati, et mõnedel patsientidel, kel ei esinenud piisavat ravivastust kombinatsioonile Twynsta 40 mg/10 mg, esines täiendav vererõhu langus Twynsta annuse suurendamisel kombinatsioonini 80 mg/10 mg.

Twynsta kliinilise uuringu programmis oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus madal – ainult 12,7%-l ravitud patsientidest esines kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid perifeersed tursed ja pearinglus, vt ka lõik 4.8. Täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida võis oodata komponentide telmisartaani ja amlodipiini ohutusprofiilidest. Mingeid uusi ega raskekujulisemaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Tursetega seotud juhtumid (perifeerne turse, generaliseerunud turse ja turse) olid järjekindlalt harvemad Twynsta-ravi saanud patsientidel, võrreldes nendega, kes said 10 mg amlodipiini. Faktoriaalse kavandiga uuringus olid tursete määrad 1,3% Twynsta 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul, 8,8% Twynsta 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul ning 18,4% amlodipiini 10 mg puhul. Patsientidel, keda ei kontrollitud 5 mg amlodipiiniga, olid tursete määrad 4,4% kombinatsioonide 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul ning 24,9% amlodipiini

10 mg puhul.

Twynsta antihüpertensiivne toime ei olenenud vanusest ega soost ning suhkurtõve olemasolust või puudumisest.

Twynsta’t ei ole uuritud peale hüpertensiooniga patsientide ühelgi patsiendipopulatsioonil. Telmisartaani on uuritud suures tulemusuuringus 25 620-l kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendil (ONTARGET). Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud südame isheemiatõvega patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Twynsta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta seoses hüpertensiooniga (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annuste kombinatsiooni farmakokineetika

Twynsta imendumise kiirus ja ulatus on võrdväärne telmisartaani ja amlodipiini biosaadavusega, kui neid manustada eraldi tablettidena.

Imendumine

Telmisartaan imendub kiiresti, kuid imendunud aine hulk on varieeruv. Telmisartaani keskmine absoluutne poolväärtusaeg on umbes 50%. Kui telmisartaani võtta koos toiduga, varieerub telmisartaani plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) alates ligikaudu 6% (40 mg annus) kuni ligikaudu 19% (160 mg annus). 3 tundi pärast manustamist on kontsentratsioon plasmas ühesugune, vaatamata sellele, kas telmisartaani võeti tühja kõhuga või koos toiduga.

Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub ravim hästi, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64 ja 80%. Söömine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja α-1 happe glükoproteiiniga. Keskmine jaotusruumala tasakaalu kontsentratsiooni (Vdss) korral on ligikaudu 500 l.

Amlodipiini jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleeruvast amlodipiinist seondub hüpertensiivsetel patsientidel plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel esialgse aine glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole tuvastatud mingit farmakoloogilist aktiivsust.

Amlodipiin metaboliseeritakse ulatuslikult (ligikaudu 90%) maksas inaktiivseteks metaboliitideks.

Eritumine

Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalne lõhustamisfarmakokineetika ja tema lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on > 20 tunni. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) ja vähemal määral kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenevad annusega ebaproportsionaalselt. Telmisartaani kasutamisel soovituslikes annustes ei ole tuvastatud kliiniliselt olulist kumuleerumist. Kontsentratsioonid plasmas olid naistel kõrgemad kui meestel, ilma et see oleks oluliselt mõjutanud efektiivsust.

Pärast telmisartaani suukaudset (ja veenisisest) manustamist eritub aine peaaegu eranditult väjaheitega muutumatul kujul. Kumulatiivne eritumine uriiniga on < 1% annusest. Totaalne plasmakliirens (Cltot) on suur (ligikaudu 1 000 ml/min), võrreldes maksa verevooga (umbes 1 500 ml/min).

Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi, mis vastab manustamisele üks kord ööpäevas. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast 7...8-päevast pidevat manustamist. 10% esialgsest amlodipiinist ja 60% amlodipiini metaboliitidest erituvad uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telmisartaani väike AUC vähenemine ei põhjusta arvatavasti terapeutilise efektiivuse vähenemist. Annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel puudub lineaarne seos. Cmax ja vähemal määral AUC suurenevad annustel üle 40 mg ebaproportsionaalselt.

Amlodipiini farmakokineetika on lineaarne.

Lapsed (vanuses alla 18 aasta)

Seoses lastega farmakokineetika andmed puuduvad.

Sugu

Telmisartaani plasmakontsentratsioonide osas täheldati erinevusi, kusjuures naistel olid Cmax ja AUC vastavalt ligikaudu 3 ja 2 korda suuremad kui meestel.

Eakad

Telmisartaani farmakokineetika ei erinenud noortel ja eakatel patsientidel.

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on ühesugune nii eakatel kui noorematel. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens vähenema, mille tulemuseks on AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja kasv.

Neerukahjustus

Kerge, keskmise või raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel täheldati telmisartaani kontsentratsiooni kahekordistumist plasmas. Siiski täheldati dialüüsravi saavatel neerupuudulikkusega patsientidel madalamaid kontsentratsioone plasmas.

Telmisartaan on neerupuudulikkusega patsientidel plasmavalkudega väga seonduv, mistõttu teda ei saa dialüüsi abil eemaldada. Neerukahjustusega patsientidel ei muutu eliminatsiooni poolväärtusaeg. Amlodipiini farmakokineetikat neerukahjustus oluliselt ei mõjuta.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel läbiviidud farmakokineetika uuringud näitasid telmisartaani absoluutse biosaadavuse tõusu kuni peaaegu 100%. Maksakahjustusega patsientidel ei ole telmisartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg muutunud. Maksapuudulikkusega patsientidel esineb amlodipiini kliirensi vähenemine, mille tulemuseks on AUC suurenemine ligikaudu 40...60%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuna telmisartaani ja amlodipiini mittekliinilised toksikoloogilised profiilid ei kattu, siis polnud oodata ka nende kombinatsiooni puhul liigset toksilisust. Seda kinnitas subkrooniline (13-nädalane) toksikoloogia uuring rottidel, kel testiti telmisartaani ja amlodipiini annuste tasemeid 3,2/0,8, 10/2,5 ja 40/10 mg/kg.

Selle fikseeritud annustega kombinatsiooni komponentide olemasolevad prekliinilised andmed on kirjeldatud allpool.

Telmisartaan

Prekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid annused, mis kutsuvad esile kliiniliste terapeutiliste annustega saavutatuga võrreldava AUC (ekspositsiooni), vere punaliblede parameetrite (erütrotsüütide, hemoglobiini, hematokriti) vähenemise, muutused neerude hemodünaamikas (vere uurealämmastiku ja kreatiniini tõusu) ja kaaliumi sisalduse tõusu seerumis normotensiivsetel loomadel. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati ka mao limaskesta kahjustusi (erosioone, haavandeid või põletikku). Neid farmakoloogilise põhjusega kõrvaltoimeid, mis on teada prekliinilistest uuringutest nii angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kui angiotensiin II retseptori antagonistidega, välditi suukaudse füsioloogilise NaCl lahuse lisamisega.

Loomaliikidel täheldati reniini aktiivsuse suurenemist plasmas ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Need muutused, mis on ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide klassi toime, ei oma arvatavasti kliinilist tähtsust.

Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule nagu madalam kaaluiive ja hilisem silmade avanemine.

In vitro uuringutes ei tuvastatud tõendeid mutageensuse ega olulise klastogeense aktiivsuse kohta ning rottidel ja hiirtel ei leidnud tõestust kartsinogeensus.

Amlodipiin

Traditsioonilistel farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringutel põhinevalt ei näidanud prekliinilised andmed mingit spetsiaalset ohtu inimesele. Rottidega läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati suurte annuste korral hilinenud sünnitust, rasket sünnitustegevust ning loodete ja vastsündinute elulemuse langust. Rottidel, keda raviti suukaudselt amlodipiinmaleaadiga annustes kuni 10 mg amlodipiini/kg/ööpäevas (umbes 10-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel,

10 mg/ööpäevas/m2 alusel) (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva jooksul enne paaritumist), ei tuvastatud mingeid toimeid fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Briljantsinine FCF (E 133)

Must raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Magneesiumstearaat

Maisitärklis

Meglumiin

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon K25

Eelželatiniseeritud tärklis (valmistatud maisitärklisest)

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 14, 28, 56, 98 tabletti või alumiinium/alumiiniumperforeeritud ühikannuse blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 30 x 1, 90 x 1 tabletti, ja multipakendid, milles paikneb 360 (4 pakendit 90 x 1) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/10/648/022 (14 tabletti)

EU/1/10/648/023 (28 tabletti)

EU/1/10/648/024 (30 x 1 tabletti)

EU/1/10/648/025 (56 tabletti)

EU/1/10/648/026 (90 x 1 tabletti)

EU/1/10/648/027 (98 tabletti)

EU/1/10/648/028 (360 (4 x 90 x 1) tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7 oktoober 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20 august 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu