Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vokanamet (canagliflozin / metformin hydrochloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A10BD16

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusVokanamet
ATC koodA10BD16
Toimeainecanagliflozin / metformin hydrochloride
TootjaJanssen-Cilag International N.V.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vokanamet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vokanamet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vokanamet 150 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vokanamet 150 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vokanamet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50 mg kanagliflosiinile ja 850 mg metformiinvesinikkloriidile.

Vokanamet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50 mg kanagliflosiinile ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidile.

Vokanamet 150 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150 mg kanagliflosiinile ja 850 mg metformiinvesinikkloriidile.

Vokanamet 150 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 150 mg kanagliflosiinile ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Vokanamet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on toimeainet kiiresti vabastav, õhukese polümeerikattega, roosa, kapslikujuline, 20 mm pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „358”.

Vokanamet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on toimeainet kiiresti vabastav, õhukese polümeerikattega, beež, kapslikujuline, 21 mm pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „551”.

Vokanamet 150 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on toimeainet kiiresti vabastav, õhukese polümeerikattega, helekollane, kapslikujuline, 21 mm pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „418”.

Vokanamet 150 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on toimeainet kiiresti vabastav, õhukese polümeerikattega, lilla, kapslikujuline, 22 mm pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „611”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Vokanamet on näidustatud koos dieedi ja füüsilise koormusega 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud 18-aastastele ja vanematele patsientidele vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks:

patsientidel, kelle puhul metformiini maksimaalselt talutavad annused ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli;

patsientidel, kes tarvitavad metformiini maksimaalselt talutavaid annuseid koos teise vere glükoosisisaldust vähendava ravimiga, sh insuliin, ja need ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli (vt lõikudest 4.4, 4,5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate täiendavate ravimite kohta).

patsientidel, kes juba tarvitavad kanagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)

Vokanameti vere glükoosisisaldust vähendav annus tuleb individualiseerida, põhinedes patsiendi hetkel kasutuseloleval ravil, tõhususel ja talutavusel, kasutades soovitatud ööpäevaseid annuseid 100 mg või 300 mg ja annus ei tohi ületada metformiini suukaudseid maksimaalseid soovitatavaid ööpäevaseid annuseid.

Patsiendid, kellel metformiini maksimaalne talutav annus ei taga piisavat kontrolli

Patsiendid, kellel metformiin ei taga piisavat kontrolli, peaks Vokanameti soovitatav algannus sisaldama 50 mg kanagliflosiini kaks korda ööpäevas ja lisaks juba tarvitatav või lähim terapeutiliselt sobilik metformiini annus. Patsientidel, kes taluvad 50 mg kanagliflosiini sisaldavat Vokanameti annust ja kes vajavad tõhusamat kontrolli vere glükoosisisalduse üle, võib Vokanametis sisalduva kanagliflosiini kaks korda ööpäevas võetavat annust suurendada 150 mg-ni (vt allpool ja lõik 4.4).

Patsiendid, kes lähevad üle kanagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt

Patsientidel, kes lähevad üle kanagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt, peaks Vokanametis sisalduv kanagliflosiini ja metformiini ööpäevane koguannus olema sama suur nagu varem või lähim terapeutiliselt sobilik metformiini annus.

Enne Vokanametile üleminekut tuleb kaaluda kanagliflosiini annuse tiitrimist (lisatakse metformiini optimaalsele annusele).

Patsientidel, kes taluvad 50 mg kanagliflosiini sisaldavat Vokanameti annust ja kes vajavad tõhusamat kontrolli vere glükoosisisalduse üle, võib kaaluda Vokanametis oleva kanagliflosiini annuse suurendamist 150 mg-ni.

Ettevaatlik tuleb olla, kui 50 mg kanagliflosiini sisaldava Vokanameti annust suurendatakse 150 mg-ni patsientidel vanuses ≥ 75 aasta, teadaolevalt kardiovaskulaarse haigusega patsientidel või patsientidel, kellel kanagliflosiiniga esile kutsutud diurees tekitab riski (vt lõik 4.4). Vähenenud vedelikumahuga patsientidel soovitatakse see seisund korrigeerida enne ravi alustamist Vokanametiga (vt lõik 4.4).

Kui kanagliflosiini kasutatakse täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga (nt sulfonüüluurea), võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksemat annust (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Patsientide erirühmad Eakad (≥ 65-aastased)

Et metformiin eritub osaliselt neerude kaudu ja eakatel patsientidel on neerutalitlus suure tõenäosusega halvenenud, peab vanuse kasvades olema Vokanameti kasutamisel ettevaatlik. Neerutalitluse

regulaarne hindamine on vajalik metformiinist tingitud laktatsidoosi ennetamiseks, eriti eakatel patsientidel. Tuleb arvestada kanagliflosiinist tingitud vedelikumahu vähenemise riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Neerukahjustus

Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Vokanameti sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/min

Metformiin

Kanagliflosiin

60…89

Maksimaalne ööpäevane annus on

Maksimaalne ööpäevane koguannus on

 

3000 mg.

300 mg.

 

Halveneva neerufunktsiooni korral võib

 

 

kaaluda annuse vähendamist.

 

45…59

Maksimaalne ööpäevane annus on

Kanagliflosiinravi ei tohi alustada.

 

2000 mg.

Patsiendid, kes taluvad kanagliflosiini,

 

Algannus on kõige rohkem pool

võivad jätkata ravimi kasutamist

 

maksimaalsest annusest.

maksimaalse ööpäevase koguannusega

 

 

100 mg.

30…44

Maksimaalne ööpäevane annus on

Kanagliflosiini ei tohi kasutada.

 

1000 mg.

 

 

Algannus on kõige rohkem pool

 

 

maksimaalsest annusest.

 

< 30

Metformiin on vastunäidustatud.

Kanagliflosiini ei ole uuritud raske

 

 

neerukahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus

Toimeaine metformiini tõttu ei ole maksapuudulikkusega patsientidel Vokanameti kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Puuduvad kliinilised kogemused Vokanameti kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel.

Lapsed

Vokanameti ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne

Vokanameti võetakse suukaudselt kaks korda ööpäevas söögi ajal, et vähendada metformiinist põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimeid. Tabletid tuleb alla neelata tervelt.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmise aeg on lähedal, võib patsient jätta ununenud annuse vahele ja võtta ravimi järgmisel ettenähtud ajal.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos);

Diabeetiline koomaeelne seisund;

Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 4.4);

Ägedad seisundid, mis võivad muuta neerutalitlust, näiteks dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk (vt lõik 4.4);

Äge või krooniline koehüpoksiat põhjustav haigus, näiteks südame- või hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk;

Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Vokanameti ei ole uuritud 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ja selle kasutamine ei ole seetõttu sellistel patsientidel soovitatav.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedelikutarbimine) tuleb Vokanameti kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Vokanamet-ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholitarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient katkestama ravi Vokanametiga ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorseteks tulemusteks on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Kui esinevad mittespetsiifilised nähud, nagu lihaskrambid koos seedehäiretega, nt kõhuvalu ja tugev asteenia, peab arvestama laktatsidoosi riskiga.

Neerufunktsioon

GFR tuleb määrata enne ravi alustamist ja edaspidi regulaarsete ajavahemike järel (vt lõik 4.2).

Eakatel patsientidel on neerutalitluse halvenemine sage ja asümptomaatiline. Olukordades, kus neerutalitlus võib halveneda, peab olema eriti ettevaatlik; näiteks vererõhku alandava või diureetikumravi alustamisel ja kui alustatakse ravi mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA).

Kanagliflosiini efektiivsus sõltub neerufunktsioonist. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on efektiivsus vähenenud ning raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kelle GFR < 60 ml/min, on seoses veremahu vähenemisega teatatud kõrvaltoimete esinemissageduse tõusust (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon), eeskätt 300 mg annuse kasutamisel. Lisaks sellele on neil patsientidel teatatud rohkematest kaaliumi taseme tõusu juhtudest ning seerumi kreatiniinisisalduse ja vere jääklämmastiku (BUN) tasemete suuremast tõusust (vt lõik 4.8).

Seetõttu peab piirduma kanagliflosiini annusega 100 mg ööpäevas, kui patsiendi GFR < 60 ml/min ning kanagliflosiini ei tohi kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (GFR püsivalt

< 45 ml/min, vt lõik 4.2). Kanagliflosiini ei ole uuritud raske neerukahjustuse (GFR < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) korral.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine poolt indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb Vokanameti kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kirurgia

Et Vokanamet sisaldab metformiini, peab Vokanameti võtmise katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või periduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Kasutamine patsientidel, kellel esineb vedelikumahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete risk

Oma toimemehhanismi tõttu kanagliflosiin suurendades glükoosi eritumist uriiniga (UGE) indutseerib osmootset diureesi, mis võib vähendada intravaskulaarset mahtu ja langetada vererõhku (vt lõik 5.1). Kanagliflosiini kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon või hüpotensioon) sagenemist rohkem kanagliflosiini 300 mg annusega ja need esinesid sagedamini esimese kolme kuu jooksul (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel kanagliflosiinist põhjustatud vererõhu langus võib kujutada riski, näiteks patsiendid, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus, antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, patsiendid, kes saavad diureetikume, või eakad patsiendid (≥ 65-aastased) (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vähenenud vedelikumahu tõttu täheldati tavaliselt väikest keskmist GFR-i vähenemist esimese

6 nädala jooksul pärast ravi alustamist kanagliflosiiniga Patsientidel, kes on tundlikud ülalkirjeldatust suurema intravaskulaarse mahu vähenemise suhtes, täheldati mõnikord suuremat GFR-i vähenemist (> 30%), mis seejärel paranes ja nõudis harva ravi katkestamist kanagliflosiiniga (vt lõik 4.8).

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid vedelikumahu vähenemise sümptomitest. Kanagliflosiini ei soovitata lingudiureetikume saavatele patsientidele (vt lõik 4.5) või vähenenud vedelikumahuga, nt ägedast haigusest tingitud (nagu gastrointestinaalne haigus) patsientidele.

Kui Vokanameti saavatel patsientidel esinevad seisundid, mis võivad viia vedelikumahu vähenemisele (nagu mao-seedetrakti haigus), soovitatakse hoolikalt jälgida vedelikumahtu (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laboratoorsed analüüsid, sealhulgas neerutalitluse testid) ja seerumi elektrolüüte. Patsientidel, kellel väheneb ravi ajal Vokanametiga veremaht, võib kaaluda ravi ajutist katkestamist kuni seisundi korrigeerimiseni. Katkestamisel tuleb kaaluda sagedasemat glükoosisisalduse jälgimist.

Diabeetiline ketoatsidoos

Harvadel juhtudel on SGLT2 inhibiitoritega (sh kanagliflosiin) ravitud patsientidel teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (DKA) (sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud). Mitmetel juhtudel oli seisundi kliiniline pilt ebatüüpiline, veresuhkru väärtused olid tõusnud vaid mõõdukalt, jäädes alla

14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esinemise tõenäosus on suurem kanagliflosiini suuremate annuste kasutamisel.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui esinevad mittespetsiifilised sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Patsiente, kellel tekivad sellised sümptomid, tuleb otsekohe ketoatsidoosi suhtes hinnata, vaatamata sellele, milline on veresuhkru tase.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse või on diagnoositud DKA, tuleb kanagliflosiiniga ravi otsekohe peatada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes on hospitaliseeritud seoses suuremahulise kirurgilise operatsiooni või akuutse tõsise haigestumisega. Mõlemal juhul võib patsiendi seisundi stabiliseerumisel ravi Vokanametiga taas jätkata.

Enne ravi alustamist Vokanametiga tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mille tõttu patsiendil võib olla eelsoodumus ketoatsidoosi tekkeks.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk DKA tekkeks, sh väikese beetarakkude funktsionaalse reserviga patsiendid (sh II tüübi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või latentse autoimmuunse diabeediga täiskasvanud patsiendid (LADA) või pankreatiidi anamneesiga patsiendid), patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toitumist või tugevat dehüdratsiooni, patsiendid, kellel on vähendatud insuliini annuseid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haigestumise, kirurgilise sekkumise või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Neil patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

SGLT2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT2 inhibiitori kasutamise ajal, ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur.

Kanagliflosiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud I tüüpi diabeediga patsientidel ning seda ei tohi kasutada I tüüpi diabeediga patsientide raviks. Vähesed kliinilistest uuringutest saadud andmed on näidanud, et DKA esinemissagedus I tüüpi diabeediga patsientide seas, kes said ravi SGLT2 inhibiitoriga, oli sage.

Tõusnud hematokrit

Kanagliflosiinraviga täheldati haematokriti tõusu (vt lõik 4.8), seetõttu on vajalik ettevaatus juba tõusnud hematokritiga patsientidel.

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel võib esineda vedelikumahu vähenemise suurem risk, neid ravitakse suurema tõenäosusega diureetikumidega ja neil võib esineda neerutalitluse kahjustus. Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat teatati kanagliflosiinraviga seoses vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suuremast esinemissagedusest. Veel teatati sellistel patsientidel suuremast GFR-i vähenemisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Suguelundite seeninfektsioonid

Samalaadselt naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibeerimise mehhanismiga, mille puhul esineb suurenenud UGE, teatati kanagliflosiini kliinilistes uuringutes vulvovaginaalsest kandidiaasist naistel ja balaniidist või balanopostiidist meestel (vt lõik 4.8). Infektsiooni teke oli tõenäolisem neil mees- ja naispatsientidel, kellel oli anamneesis suguelundite seeninfektsioonid. Balaniit või balanopostiit esines peamiselt ümberlõikamata meespatsientidel. Harvadel juhtudel teatati fimoosist ja mõnikord tehti ümberlõikamine. Enamikku genitaalide seeninfektsioonidest raviti toopiliste seenevastaste ravimitega, mille oli välja kirjutanud tervishoiutöötaja või oli patsient ise ravinud, jätkates samal ajal ravi Vokanametiga.

Alajäseme amputatsioonid

Käimasolevates pikaajalistes kanagliflosiini kliinilistes uuringutes 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on kardiovaskulaarne haigus (KVH) või suur risk KVH tekkeks, on täheldatud alajäseme (enamasti varvaste) amputatsioonijuhtude sagenemist kanagliflosiiniga ravitud patsientidel.

Kuna selle kõrvaltoime mehhanism ei ole välja selgitatud, on teadmata ka amputatsiooni riskitegurid, välja arvatud üldised riskitegurid. Ettevaatusabinõuna tuleb siiski kaaluda suure amputatsiooniriskiga patsientide hoolikat jälgimist ning patsientide nõustamist teemal, kui tähtis on rutiinne ennetav jalahooldus ning piisava hüdreerituse tagamine. Samuti tuleb kaaluda Vokanamet-ravi lõpetamist

patsientidel, kellel arenevad amputatsioonieelsed seisundid nagu alajäseme nahahaavand, infektsioon, osteomüeliit või gangreen.

Südamepuudulikkus

Kogemused New York Heart Associationi (NYHA) III klassi patsientidega on piiratud ja kogemused puuduvad kanagliflosiini kliinilistest uuringutest NYHA IV klassi patsientidega.

Uriini laboratoorne hindamine

Oma toimemehhanismi tõttu on Vokanameti võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vokanametiga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimete uuringuid läbi viidud. Samas on antud uuringuid läbi viidud toimeainetega (kanagliflosiin ja metformiin) eraldi. Kanagliflosiini (300 mg üks kord päevas) ja metformiini (2000 mg üks kord päevas) koosmanustamisel ei olnud kliiniliselt olulist toimet kanagliflosiini ega metformiini farmakokineetikale.

KANAGLIFLOSIIN

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid

Kanagliflosiin võib tugevdada diureetikumide toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Kanagliflosiini ei soovitata kasutada lingudiureetikume tarvitavatel patsientidel.

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, näiteks sulfonüüluuread, võivad põhjustada hüpoglükeemiat. Seetõttu võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks vajalik olla insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksem annus Vokanametiga kombineerimisel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Muude ravimite mõju kanagliflosiinile

Kanagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni kaudu, mida vahendavad UDP glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9) ja 2B4 (UGT2B4). Kanagliflosiini transpordib P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP).

Ensüümi indutseerijad (nagu naistepuna ehk Hypericum perforatum, rifampitsiin, barbituraadid, fenütoiin, karbamasepiin, ritonaviir, efavirens) võivad suurendada kanagliflosiini vähenenud plasmakontsentratsiooni. Pärast kanagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija) täheldati kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni (kõveraaluse pindala, AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) vähenemist vastavalt 51% ja 28% võrra. Kanagliflosiini ekspositsiooni vähenemine võib vähendada efektiivsust.

Kui UGT-de ja transportvalkude kombineeritud indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, on kanagliflosiinile tekkiva vastuse hindamiseks asjakohane vere glükoosisisalduse kontrolli jälgimine. Kui UGT ensüümide indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, võib 150 mg kanagliflosiini sisaldava kaks korda ööpäevas tarvitatava Vokanameti annuse suurendamist kaaluda patsientidel, kes juba taluvad annust 50 mg kanagliflosiini kaks korda ööpäevas ja kes vajavad vere glükoosisisalduse lisakontrolli (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kolestüramiin võib vähendada kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni. Kanagliflosiini tuleb manustada vähemalt 1 tund enne või 4…6 tundi pärast sapphapete sekvestrante, et vähendada võimalikke häireid nende imendumises.

Koostoimete uuringud viitavad, et kanagliflosiini farmakokineetikat ei mõjuta metformiin, hüdroklorotiasiid, suukaudsed kontratseptiivid (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), tsüklosporiin ja/või probenetsiid.

Kanagliflosiini mõju muudele ravimitele Digoksiin

Kanagliflosiini annus 300 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul kombinatsioonis digoksiini 0,5 mg üksikannusega, millele järgnes annus 0,25 mg ööpäevas 6 päeva jooksul, põhjustas digoksiini AUC 20% suurenemise ja Cmax-i 36% suurenemise. Selle põhjuseks oli tõenäoliselt P-gp inhibeerimine. On täheldatud, et kanagliflosiin inhibeerib P-gp-d in vitro. Digoksiini või muid südameglükosiide (nt digitoksiin) võtvaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida.

Dabigatraan

Kanagliflosiini (nõrk P-gp inhibiitor) koosmanustamise toimet dabigatraaneteksilaadile (P-gp substraat) ei ole uuritud. Et dabigatraani kontsentratsioonid võivad kanagliflosiini juuresolekul suureneda, tuleb jälgida veritsuse või aneemia sümptomeid, kui dabigatraani kombineeritakse kanagliflosiiniga.

Simvastatiin

Kanagliflosiini annus 300 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul kombinatsioonis simvastatiini (CYP3A4 substraat) 40 mg üksikannusega põhjustas simvastatiini AUC 12% suurenemise ja Cmax-i 9% suurenemise ning simvastatiinhappe AUC 18% ja Cmax-i 26% suurenemise. Simvastatiini ja simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Rinnavähi resistentsusvalgu inhibeerimist kanagliflosiini poolt ei saa soolestiku tasandil välistada ja seetõttu võib tekkida suurenenud ekspositsioon ravimite korral, mida rinnavähi resistentsusvalk transpordib, näiteks teatud statiinid, nagu rosuvastatiin, ja mõned vähivastased ravimid.

Koostoimete uuringutes ei olnud kanagliflosiinil püsikontsentratsioonide juures olulist toimet metformiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glibenklamiidi, paratsetamooli, hüdroklorotiasiidi või varfariini farmakokineetikale.

Toimed ravimi-/laboratoorsetele analüüsidele

1,5-AG analüüs

Kanagliflosiini kasutamisel võib uriiniga erituva glükoosikoguse suurenemine ekslikult vähendada 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) sisaldust ja muuta 1,5-AG analüüsi glükeemiliseks kontrolliks ebausaldusväärseks. Seetõttu ei peaks Vokanameti kasutavatel patsientidel kasutama 1,5-AG analüüsi glükeemiliseks kontrolliks. Rohkema teabe saamiseks on soovitatav pöörduda kasutatava 1,5-AG analüüsi tootja poole.

METFORMIIN

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol

Et Vokanameti toimeaineks on metformiin (vt lõik 4.4), on alkoholimürgistus seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral. Alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimite tarbimist tuleb vältida.

Jodeeritud kontrastained

Radioloogiliste uuringute käigus joodi sisaldavate kontrastainete veenisisene manustamine võib viia neerupuudulikkuseni, mille tagajärjel kuhjub metformiin ja suureneb laktatsidoosi tekke oht. Röntgenuuringute puhul tuleb Vokanameti kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Katioonsed ravimid

Katioonsed ravimid, mis erituvad neerutorukeste kaudu (nt tsimetidiin), võivad omada koostoimet metformiiniga, konkureerides ühiste neerutorukestes asuvate transpordisüsteemide pärast. Seitsmel tervel vabatahtlikul läbi viidud uuringus näidati, et 400 mg kaks korda ööpäevas manustatud tsimetidiin suurendas metformiini AUC-d 50% ja Cmax-i 81% võrra. Seetõttu tuleb kaaluda vere glükoosisisalduse hoolikat jälgimist, annuse kohandamist soovituste järgi ja diabeediravimite skeemi muutmist, kui samal ajal manustatakse katioonseid ravimeid, mis erituvad neerutorukeste kaudu (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Alustades nende ravimite kasutamist või kasutades neid ravimeid kombinatsioonis Vokanametiga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Glükokortikoididel (süsteemselt ja paikselt manustatavad), beeta-2 agonistidel ja diureetikumidel on sisemine hüperglükeemiline toime. Patsienti peab sellest teavitama ja sagedamini mõõtma tema vere glükoosisisaldust, eelkõige antud ravimitega ravi alustamisel. Vajadusel peab vere glükoosisisaldust vähendavate ravimite annust kohandama, kui samal ajal tarvitatakse muid ravimeid ja kui ravimi tarvitamine katkestatakse.

Neerutalitlust halvendava toime tõttu võivad diureetikumid (eriti lingudiureetikumid) suurendada metformiinist põhjustatud laktatsidoosi tekke riski.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ainult kanagliflosiini või Vokanameti kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Kanagliflosiiniga läbi viidud katsed loomadel on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Piiratud andmed metformiini kasutamisest rasedatel ei ole näidanud suurenenud ohtu kaasasündinud väärarendite tekkeks. Metformiiniga läbi viidud loomkatsete põhjal ei esine kahjulikke mõjusid rasedusele, embrüonaalsele või lootelisele arengule, sünnitamisele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Vokanameti ei tohi raseduse ajal kasutada. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi kanagliflosiiniga katkestada.

Imetamine

Vokanameti kombineeritud toimeainete mõju imetavatele loomadele ei ole uuritud. Ei ole teada, kas kanagliflosiin ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Saadaolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et kanagliflosiin/metaboliidid eritub(vad) rinnapiima, samuti on näidatud farmakoloogiliselt vahendatud toimeid rinnapiimatoidul olevatele järglastele ja noortele rottidele, kes on kanagliflosiiniga kokku puutunud (vt lõik 5.3). Metformiin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Kanagliflosiini ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Vokanameti toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Loomkatsed ei näita kanagliflosiini ega metformiini kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Vokanamet ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente teavitada hüpoglükeemia riskist, kui Vokanameti kasutatakse täiendava ravina koos

insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga, ja vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne pearinglus) suurenenud riskist (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

KANAGLIFLOSIIN

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kanagliflosiini ohutust hinnati 10 285-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, sealhulgas 5151 patsiendil, kes said kanagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi. Lisaks viidi läbi 18 nädala pikkune topeltpime platseebokontrolliga 2. faasi uuring, kus 279 patsiendist 186 said kaks korda ööpäevas lisaks metformiinile täiendava ravina kanagliflosiini (50 mg või 150 mg kanagliflosiini täiendavalt 500 mg metformiinile).

Peamine ohutuse ja talutavuse hindamine viidi läbi nelja 26-nädalase platseebokontrolliga kliinilise uuringu (monoteraapia ja täiendav ravi metformiiniga, metformiini ja sulfonüüluureaga ning metformiini ja pioglitasooniga) ühendatud analüüsis (n = 2313). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal olid hüpoglükeemia kombineerimisel insuliini või sulfonüüluureaga, vulvovaginaalne kandidiaas, kuseteede infektsioon ja polüuuria või pollakisuuria (st sage urineerimine). Kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamisele ≥ 0,5%-l kõigist kanagliflosiiniga ravitud patsientidest, olid nendes uuringutes vulvovaginaalne kandidiaas (0,7%-l naispatsientidest) ja balaniit või balanopostiit (0,5%-l meespatsientidest). Ohutuse lisaanalüüsid (sealhulgas pikaajalised andmed) kogu kanagliflosiini programmist (platseebo ja aktiivse kontrolliga uuringud) pärinevate andmetega viidi läbi teatatud kõrvaltoimete hindamiseks, et tuvastada kõrvaltoimed (vt tabel 1) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed põhinevad ülalkirjeldatud nelja 26-nädalase platseebokontrolliga uuringu (n = 2313) ühendatud analüüsil. Tabelis on toodud ka kanagliflosiini kõrvaltoimed, millest on teatatud ülemaailmselt turuletulekujärgsel kasutamisel. Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud sageduse ja organsüsteemi klassi alusel. Kõrvaltoimete sagedus on määratletud järgmiste kategooriate alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed (MedDRA) platseebokontrolliga uuringutesta ja turuletulekujärgsest kogemusest tabelina

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

 

Immuunsüsteemi häired

 

harv

Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

väga sage

Hüpoglükeemia koos insuliini või

 

sulfonüüluureaga

aeg-ajalt

Dehüdratsioon*

harv

Diabeetiline ketoatsidoos**

Närvisüsteemi häired

 

aeg-ajalt

Posturaalne pearinglus*, sünkoop*

Vaskulaarsed häired

 

aeg-ajalt

Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon*

Seedetrakti häired

 

sage

Kõhukinnisus, janub, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

aeg-ajalt

Löövec, urtikaaria

harv

Angioödeemd

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

aeg-ajalt

Luumurde

Neerude ja kuseteede häired

 

sage

Polüuuria või pollakisuuriaf, kuseteede

 

infektsioon (turuletulekujärgselt on teatatud

 

püelonefriidist ja urosepsisest)

aeg-ajalt

Neerupuudulikkus (peamiselt vedelikumahu

 

vähenemise kontekstis)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

väga sage

Vulvovaginaalne kandidioos**, g

sage

Balaniit või balanopostiit**, h

Uuringud

 

sage

Düslipideemiai, hematokriti suurenemine**, j

aeg-ajalt

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine**, k, vere

 

uureasisalduse suurenemine **, l, vere

 

kaaliumisisalduse suurenemine**, m, vere

 

fosfaadisisalduse suureneminen

Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid

 

aeg-ajalt

Alajäseme (enamasti varvaste) amputatsioonid,

 

eeskätt patsientidel, kellel on suur risk

 

südamehaiguse tekkeks

*Seotud vedelikumahu vähenemisega; vt lõik 4.4.

**Vt lõik 4.4.

aEraldiolevatest kesksetest uuringutest (sh mõõduka neerukahjustusega patsiendid; eakad patsiendid (≥ 55-aastased kuni ≤ 80-aastased); suurenenud kardiovaskulaarse riskiga patsiendid) pärit ohutusprofiile peeti üldiselt vastavaks selles tabelis näidatud kõrvaltoimetele.

bJanu hõlmab termineid „janu”, „suukuivus” ja „polüdipsia“.

cLööve hõlmab mõisteid „erütematoosne lööve”, „generaliseerunud lööve”, „makulaarne lööve”, „makulopapulaarne lööve”, „papulaarne lööve”, „sügelev lööve”, „pustulaarne lööve” ja „vesikulaarne lööve”.

dPõhineb kanagliflosiini turuletulekujärgsel kogemusel.

eLuumurdudest teatati 100 mg ja 300 mg kanagliflosiini korral vastavalt 0,7%-l ja 0,6%-l juhtudest, platseebo korral 0,3%-l juhtudest. Rohkema teabe saamiseks vt luumurru lõiku allpool.

fPolüuuria või pollakisuuria hõlmab mõisteid „polüuuria”, „pollakisuuria”, „uriinipakitsus”, „noktuuria” ja suurenenud uriinikogus”.

gVulvovaginaalne kandidoos hõlmab mõisteid „vulvovaginaalne kandidoos”, „vulvovaginaalne seeninfektsioon”, „vulvovaginiit”, „vaginaalne infektsioon”, „vulviit” ja „genitaalne seeninfektsioon“.

hBalaniit või balanopostiit hõlmab mõisteid „balaniit”, „balanopostiit”, „Candida balaniit” ja „suguelundite seeninfektsioon”.

iKeskmine protsendiline suurenemine algtasemest kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg vs. platseebo olid vastavalt üldkolesteroolil 3,4% ja 5,2% vs. 0,9%; HDL-kolesteroolil 9,4% ja 10,3% vs. 4,0%; LDL-kolesteroolil 5,7% ja 9,3% vs. 1,3%; mitte-HDL-kolesteroolil 2,2% ja 4,4% vs. 0,7%; triglütseriididel 2,4% ja 0,0% vs. 7,6%.

jKeskmine muutus algtasemel hematokritis oli vastavalt 2,4% ja 2,5% 100 mg ja 300 mg kanagliflosiinil võrreldes 0,0%-ga platseebol.

kKeskmine protsendiline muutus algtasemel kreatiniinis oli vastavalt 2,8% ja 4,0% 100 mg ja 300 mg kanagliflosiinil võrreldes 1,5%-ga platseebol.

lKeskmine protsendiline muutus algtasemes vere jääklämmastikus oli vastavalt 17,1% ja 18,0% kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg võrreldes 2,7% platseebol.

mKeskmine protsendiline muutus algtasemes vere kaaliumisisalduses oli vastavalt 0,5% ja 1,0% kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg võrreldes 0,6% platseebol.

nKeskmine protsendiline muutus algtasemes seerumi fosfaadisisalduses oli 100 mg kanagliflosiinil 3,6% ja 300 mg kanagliflosiinil 5,1% võrreldes 1,5%-ga platseebol.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimed

Nelja 26-nädalase platseeboga kontrollitud uuringu ühendatud analüüsis oli kõigi vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon, dehüdratsioon ja sünkoop) esinemissagedus 1,2% 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 1,3% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 1,1% platseebo puhul. Kahes aktiivse kontrolliga uuringus oli esinemissagedus kanagliflosiini rühmas sarnane võrdlusravimite puhul täheldatuga.

Kardiovaskulaarses uuringus, kus patsiendid olid üldiselt vanemad ja diabeetiliste tüsistuste esinemissagedus suurem, oli vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus 2,8% 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 4,6% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 1,9% platseebo puhul.

Nende kõrvaltoimete riskitegurite hindamiseks viidi läbi kaheksa kontrollitud III faasi uuringu patsientide suurem ühendatud analüüs (N = 9439), mis hõlmas mõlemat kanagliflosiini annust. Ühendatud analüüsis esines lingudiureetikume saavatel patsientidel, algse GFR-iga 30 ml/min kuni

<60 ml/min patsientidel ja ≥ 75 aasta vanustel patsientidel üldiselt nende kõrvaltoimete suurem esinemissagedus. Lingudiureetikume saavatel patsientidel oli esinemissagedus 3,2% 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja 8,8% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul võrreldes 4,7%-ga kontrollrühmas. Algse GFR-iga 30 ml/min kuni < 60 ml/min või CrCl-ga 30 kuni

<60 ml/min patsientidel oli esinemissagedus 4,8% 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja 8,1% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul võrreldes 2,6%-ga kontrollrühmas.

≥ 75 aasta vanustel patsientidel oli esinemissagedus 4,9% 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja 8,7% 300 mg kanagliflosiin (üks kord ööpäevas) puhul võrreldes 2,6%-ga kontrollrühmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kardiovaskulaarses uuringus ja suuremas ühendatud analüüsis ei esinenud kanagliflosiiniga sagedamini ravi katkestamist vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete tõttu ega vähenenud vedelikumahuga seotud raskeid kõrvaltoimeid.

Hüpoglükeemia kasutamisel täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ravimiga

Ravirühmades, sealhulgas platseeborühmas, oli kasutamisel monoteraapiana või täiendava ravina metformiinile hüpoglükeemia esinemissagedus väike (umbes 4%). Kui kanagliflosiin lisati insuliinravile, täheldati hüpoglükeemiat 49,3%-l, 48,2%-l ja 36,8%-l patsientidest, keda raviti vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja platseeboga, ning raske hüpoglükeemia esines 1,8%-l, 2,7%-l ja 2,5%-l patsientidest, keda raviti vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja platseeboga. Kui kanagliflosiin lisati ravile sulfonüüluureaga, täheldati hüpoglükeemiat 4,1%-l, 12,5%-l ja 5,8%-l patsientidest, keda raviti vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja platseeboga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Suguelundite seeninfektsioonid

Vulvovaginaalsest kandidiaasist (sealhulgas vulvovaginiidist ja vulvovaginaalsest seeninfektsioonist) teatati 3,2%-l platseeboga ravitud naispatsiendil võrreldes 10,4% ja 11,4% vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 300 mg kanagliflosiiniga (üks kord ööpäevas) ravitud naispatsiendiga. Enamik teateid vulvovaginaalse kandidiaasi kohta pärines esimesest neljast ravikuust. Kanagliflosiini võtvate naispatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 2,3%-l. Kokku katkestas ravi kanagliflosiiniga 0,7% naispatsientidest vulvovaginaalse kandidiaasi tõttu (vt lõik 4.4).

Candida põhjustatud balaniidist või balanopostiidist teatati 0,6%-l platseeboga ravitud meespatsiendil võrreldes 4,2% ja 3,7% vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 300 mg kanagliflosiiniga (üks kord ööpäevas) ravitud meespatsiendiga. Kanagliflosiini võtvate meespatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 0,9%-l. Kokku katkestas ravi kanagliflosiiniga 0,5% meespatsientidest Candida põhjustatud balaniidi või balanopostiidi tõttu. Harvadel juhtudel teatati fimoosist ja mõnikord tehti ümberlõikamine (vt lõik 4.4).

Kuseteede infektsioonid

Kuseteede infektsioonidest teatati sagedamini 100 mg ja 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas manustamine; vastavalt 5,9% ja 4,3%) kui platseebo puhul (4,0%). Enamik infektsioone olid kerged kuni mõõdukad ja raskete kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud. Uuringus osalejad allusid standardsetele ravimeetoditele, jätkates ravi kanagliflosiiniga.

Luumurd

4327-l kardiovaskulaarse haiguse suure riskiga patsiendil oli kardiovaskulaarses uuringus luumurdude esinemine kanagliflosiini 100 mg ja 300 mg ekspositsiooni korral vastavalt 1,6 ja 1,6

100 patsiendiaasta kohta ning platseebo korral 1,1 100 patsiendiaasta kohta, kusjuures murrud esinesid esimese 26 ravinädala jooksul esialgu ebaproportsionaalselt. Teises 2. tüüpi diabeedi uuringus kanagliflosiiniga, kuhu kaasati umbes 5800 patsiendist koosnev diabeedi üldpopulatsioon, ei esinenud murdude riski esinemises erinevusi võrreldes kontrollirühmaga. 104 ravinädala järel ei mõjutanud kanagliflosiin negatiivselt luu mineraalset tihedust.

Eripopulatsioonid Eakad (≥ 65-aastased)

Kaheksas platseebokontrolli ja aktiivse kontrolliga uuringute ühendatud analüüsis peeti eakate patsientide kanagliflosiini ohutusprofiili üldiselt vastavaks nooremate patsientide omale. Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat esines vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suurem esinemissagedus: 4,9%, 8,7% ja 2,6% vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ning kontrollrühmas. GFR-i vähenemisest teatati 100 mg ja 300 mg kanagliflosiini rühmas (vastavalt −3,6% ja –5,2%) võrreldes kontrollrühmaga (–3,0%) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Metformiin

Tabelis 2 toodud kõrvaltoimed on esitatud sageduse ja organsüsteemi klassi alusel, need esinesid metformiini monoteraapiat saavatel patsientidel ja ei täheldatud kanagliflosiini tarvitavatel patsientidel. Sageduse klassid põhinevad metformiini ravimi omaduste kokkuvõtte andmetel.

Tabel 2. Metformiini kliinilisest uuringust pärinevate ja turuletulekujärgsete kõrvaltoimete sagedus

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga harv

Laktatsidoos, vitamiin B12 defitsiita

Närvisüsteemi häired

 

Sage

Maitsemeele häired

Seedetrakti häired

 

Väga sage

Mao-seedetrakti sümptomidb

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga harv

Erüteem, sügelus, nõgeslööve

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga harv

Ebanormaalsed maksaanalüüsid, hepatiit

aPikaajalist ravi metformiiniga seostatakse vitamiin B12 imendumise vähenemisega, mis võib väga harvadel juhtudel põhjustada kliiniliselt olulist vitamiin B12 defitsiiti (nt megaloblastiline aneemia).

bMao-seedetrakti sümptomid, nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isukaotus, esinevad enamasti ravi alguses ja mööduvad enamikel juhtudel iseenesest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kanagliflosiin

Kanagliflosiini üksikannused kuni 1600 mg tervetel isikutel ja 300 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul olid 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel üldiselt hästi talutavad.

Metformiin

Kuni 85 g metformiinvesinikkloriidi annuste puhul ei ole täheldatud hüpoglükeemiat; samas on antud olukorras esinenud laktatsidoosi. Metformiini suur üleannustamine või kaasuvad riskid võivad viia laktatsidoosi tekkeni. Laktatsidoos on meditsiiniline hädaolukord ja seda peab ravima haiglas. Hemodialüüs on kõige tõhusam meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks.

Ravi

Vokanameti üleannustamise korral on mõistlik võtta kasutusele tavapärased toetavad meetmed, nt eemaldada imendumata materjal seedetraktist, kasutada kliinilist jälgimist ja alustada patsiendi kliinilise seisundi põhjal kliiniliste meetmete kasutamist. Hemodialüüs on kõige tõhusam meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks. 4-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati ebaolulisel määral kanagliflosiini. Eeldatavalt ei saa kanagliflosiini dialüüsida peritoneaaldialüüsiga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid. ATC kood: A10BD16.

Toimemehhanism

Vokanametis on ühendatud kaks erineva toimemehhanismiga ja üksteist täiendavat vere glükoosisisaldust vähendavat ravimit, et parandada 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide vere glükoosisisalduse kontrolli: kanagliflosiin on SGLT2 transporteri inhibiitor ja metformiinvesinikkloriid on biguaniidide klassi kuuluv ühend.

KANAGLIFLOSIIN

Proksimaalsetes neerutorukestes ekspresseeritud SGLT2 transporter vastutab suurema osa torukese valendikust filtreerunud glükoosi reabsorptsiooni eest. Suhkurtõvega patsientidel on renaalne glükoosi reabsorptsioon suurenenud, mis võib soodustada püsivat suurenenud vere glükoosisisaldust. Suukaudselt manustatav kanagliflosiin on aktiivne SGLT2 inhibiitor. SGLT2 inhibeerimisel vähendab kanagliflosiin filtreeritud glükoosi reabsorptsiooni ja langetab renaalset läve glükoosi jaoks (RTG). Sellega suurendab kanagliflosiin UGE-d, vähendades selle insuliinist sõltumatu mehhanismiga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel plasma glükoosisisaldust. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga SGLT2 inhibeerimisel põhjustab ka osmootset diureesi ja diureetiline toime viib süstoolse vererõhu languseni; glükoosi suurenenud eritumine uriiniga põhjustab kalorite kaotust ja seetõttu kehakaalu langust, nagu on näidatud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide uuringutes.

Kanagliflosiini toime suurendada glükoosi eritumist uriiniga, mis otseselt vähendab plasma glükoosisisaldust, ei sõltu insuliinist. Kliinilistes uuringutes kanagliflosiiniga on täheldatud homöostaasi mudeliga hinnatava beetarakkude talitluse (HOMA beeta-rakud) paranemist ja paranenud beetarakkude insuliini sekretsiooni vastusena toidusegu manustamise testile.

III faasi uuringutes andis 300 mg kanagliflosiini manustamine üks kord ööpäevas enne sööki suurema postprandiaalse glükoosi vähenemise kui 100 mg annus üks kord ööpäevas. 300 mg kanagliflosiini toime võib osaliselt olla põhjustatud intestinaalse SGLT1 (oluline intestinaalne glükoosi transporter) lokaalsest inhibeerimisest seoses kanagliflosiini mööduvate suurte kontsentratsioonidega soolevalendikus enne ravimi imendumist (kanagliflosiin on SGLT1 transporteri nõrk inhibiitor). Uuringud ei ole näidanud kanagliflosiini puhul glükoosi malabsorptsiooni.

METFORMIIN

Metformiin on vere glükoosisisaldust vähendava toimega biguaniid, mis vähendab nii tühja kõhu kui ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ega põhjusta seega hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm erinevat toimemehhanismi:

maksa glükoositootmise vähendamine glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise kaudu;

suurendades lihastes insuliinitundlikkuse paraneb perifeerse glükoosi omastamine ja utiliseerimine;

glükoosi soolest imendumise pikendamine.

Metformiin stimuleerib glükogeeni süntetaasi kaudu rakusisest glükogeeni sünteesi. Metformiin suurendab rakumembraani glükoosi transporterite GLUT-1 ja GLUT-4 transpordivõimet.

Inimese puhul on metformiinil sõltumatult oma antiglükeemilisest toimest soodne mõju lipiidide ainevahetusele. Seda on näidatud terapeutiliste annuste juures kontrollitud keskmise või pika kestusega kliinilistes uuringutes: metformiin vähendas üldkolesterooli, LDL-C ja triglütseriidide sisaldust.

Kanagliflosiini farmakodünaamilised omadused

Pärast kanagliflosiini suukaudsete üksik- ja korduvannuste manustamist 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele täheldati annusest sõltuvat RTG vähenemist ja UGE suurenemist. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel täheldati I faasi uuringutes 300 mg ööpäevase annusega RTG algväärtusest 13 mmol/l 24-tunnise keskmise RTG supressiooni umbes 4…5 mmol/l, mis viitab ravist indutseeritud hüpoglükeemia väiksele riskile. RTG vähenemine põhjustas 1. faasi uuringutes glükoosi suurenenud eritumist uriiniga vahemikus 77…119 g ööpäevas 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, keda raviti 100 mg või 300 mg (üks kord päevas) kanagliflosiiniga; täheldatud UGE tähendab 308…476 kcal kaotust ööpäevas. RTG vähenemine ja UGE suurenemine oli 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel 26-nädalase annustamisperioodi jooksul püsiv. Täheldati mõõdukat ööpäevase uriinikoguse suurenemist (üldiselt < 400 ml kuni 500 ml), mis vähenes mõne annustamispäeva jooksul.

Kanagliflosiin suurendas põgusalt kusihappe eritumist uriiniga (19% suurenemine võrreldes esialgsega 1. päeval, mis seejärel vähenes 6%-ni 2. päeval ja 1%-ni 13. päeval). Sellega kaasnes seerumi kusihappe kontsentratsiooni püsiv vähenemine umbes 20% võrra.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kanagliflosiini ja metformiini koosmanustamist on uuritud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kelle haigus ei ole piisavalt kontrollitud kas ainult metformiini või vere glükoosisisaldust vähendavate ravimite kombinatsiooni abil.

Vokanametiga ei ole läbi viidud kliinilise tõhususe uuringuid. Siiski on tervetel katseisikutel näidatud Vokanameti ning kanagliflosiini ja metformiini koosmanustatud üksiktablettide bioekvivalentsust.

KANAGLIFLOSIIN

Kokku osales 10 285 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti üheksas topeltpimedas kontrollitud kliinilises efektiivsuse ja ohutuse uuringus kanagliflosiini toime hindamiseks glükeemilisele kontrollile, sh 5151 patsienti, kes said kanagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi. Rassiline jaotus: 72% valgenahalised, 16% Aasia päritolu, 4% mustanahalised ja 8% muud rühmad. 16% patsientidest oli Ladina-Ameerika päritolu. Umbes 58% patsientidest olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 59,6 aastat (vahemik 21…96 aastat), neist 3082 patsienti olid ≥ 65-aastased ja 510 patsienti

75-aastased. 58% patsientidest oli kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2.

Platseebokontrolliga uuringud

Kanagliflosiini uuriti monoteraapiana, kaksikravina koos metformiiniga, kaksikravina koos sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini

ja pioglitasooniga ning täiendava ravina insuliinile (tabel 3). Üldiselt põhjustas kanagliflosiin võrreldes platseeboga kliiniliselt ja statistiliselt olulisi (p < 0,001) tulemusi glükeemilises kontrollis, sealhulgas glükosüülitud hemoglobiini (HbA1c) sisalduses, patsientide protsendis, kes saavutas HbA1c < 7%, tühja kõhu plasma glükoosisisalduses (FPG) muutuse võrreldes esialgsega ja glükoosisisalduses 2 tundi pärast sööki (PPG). Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu langust võrreldes platseeboga.

Tabel 3.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrollitud kliinilistest uuringutesta

 

Kaksikravi koos metformiiniga (26 nädalat)

 

 

 

Kanagliflosiin + metformiin

Platseebo +

 

 

100 mg

300 mg

metformiin

 

 

(N = 368)

(N = 367)

(N = 183)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

7,94

7,95

7,96

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,79

–0,94

–0,17

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–0,62b

–0,77b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–0,76; –0,48)

(–0,91; –0,64)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

45,5

57,8

29,8

< 7%

 

 

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

88,7

85,4

86,7

% muutus võrreldes algväärtusega

–3,7

–4,2

–1,2

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–2,5b

–2,9b

N/Ac

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–3,1; –1,9)

(–3,5; –2,3)

 

 

Kolmikravi koos metformiini ja sulfonüüluureaga (26 nädalat)

 

 

Kanagliflosiin + metformiin ja

Platseebo +

 

 

sulfonüüluurea

metformiin ja

 

 

100 mg

300 mg

sulfonüüluurea

 

 

(N = 157)

(N = 156)

(N = 156)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,13

8,13

8,12

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,85

–1,06

–0,13

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–0,71b

–0,92b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–0,90; –0,52)

(–1,11; –0,73)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

43,2b

56,6b

18,0

< 7%

 

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

93,5

93,5

90,8

% muutus võrreldes algväärtusega

–2,1

–2,6

–0,7

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–1,4b

–2,0b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–2,1; –0,7)

(–2,7; –1,3)

N/A

 

 

Täiendav ravi koos insuliinigad (18 nädalat)

 

 

 

Kanagliflosiin + insuliin

Platseebo +

 

 

100 mg

300 mg

insuliin

 

 

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,33

8,27

8,20

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,63

–0,72

0,01

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–0,65b

–0,73b

N/Ac

(kohandatud keskmine)

(95% CI)

 

(–0,73; –0,56)

(–0,82; –0,65)

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

19,8b

24,7b

7,7

< 7%

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

96,9

96,7

97,7

% muutus võrreldes algväärtusega

–1,8

–2,3

0,1

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–1,9b

–2,4b

c

(kohandatud keskmine) (97,5% CI)

(–2,2; –1,5)

(–2,8; –2,0)

N/A

 

aRavikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi

bp < 0,001 võrreldes platseeboga.

cEi kohaldata.

dKanagliflosiin täiendava ravina insuliinile (koos muude vere glükoosisisaldust vähendavate ravimitega või ilma nendeta).

Peale ülaltoodud uuringute olid glükeemilise efektiivsuse tulemused, mida täheldati 18-nädalases kaksikravi alluuringus sulfonüüluureaga ning 26-nädalases kolmikravi uuringus metformiini ja pioglitasooniga, üldiselt võrreldavad nendega, mida täheldati teistes uuringutes.

Eriuuringus näidati, et kaks korda ööpäevas koos metformiiniga kaksikravina manustatud 50 mg ja 150 mg kanagliflosiini andis võrreldes platseeboga kliiniliselt ja statistiliselt olulised tulemused glükeemilises kontrollis, mille hulka kuulus ka HbA1c patsientide protsendis, kes saavutas < 7% HbA1c, muutuses algtaseme FPG-st ja kehakaalu languses nagu on näidatud tabelis 4.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga kaks korda ööpäevas manustatud kanagliflosiini kliinilisest uuringusta

 

Kanagliflosiin

 

 

50 mg

150 mg

Platseebo

 

kaks korda

kaks korda

 

(N = 93)

 

ööpäevas

ööpäevas

 

 

 

(N = 93)

(N = 93)

 

HbA1c (%)

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

7,63

7,53

7,66

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,45

–0,61

–0,01

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–0,44b

–0,60b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–0,637; –0,251)

(–0,792; –0,407)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

47,8d

57,1b

31,5

< 7%

Kehakaal

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

90,59

90,44

90,37

% muutus võrreldes algväärtusega

–2,8

–3,2

–0,6

(kohandatud keskmine)

 

 

 

Erinevus võrreldes platseeboga

–2,2b

–2,6b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–3,1; –1,3)

(–3,5; –1,7)

N/A

 

aRavikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus.

bp < 0,001 võrreldes platseeboga.

cEi kohaldata.

dp = 0,013 võrreldes platseeboga.

Aktiivse kontrolliga uuringud

Kanagliflosiini võrreldi glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga ning sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (tabel 5). 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) kaksikravina koos metformiiniga põhjustas sarnase HbA1c vähenemise võrreldes algse väärtusega ja 300 mg põhjustas parema (p < 0,05) HbA1c vähenemise võrreldes glimepiriidiga, näidates sellega mittehalvemust. Väiksemal hulgal patsientidel, keda raviti 100 mg kanagliflosiini annusega (üks kord ööpäevas; 5,6%) ja 300 mg kanagliflosiini annusega (üks kord ööpäevas; 4,9%), esines vähemalt üks hüpoglükeemia episood/juht 52-nädalase ravi jooksul võrreldes glimepiriidiga ravitud rühmaga

(34,2%). Uuringus, mis võrdles 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) 100 mg sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga, näitas kanagliflosiin mittehalvemust (p < 0,05) ja paremust (p < 0,05) HbA1c vähenemise osas võrreldes sitagliptiiniga. Hüpoglükeemia episoode/juhte 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 100 mg sitagliptiini annuse korral oli vastavalt 40,7% ja 43,2%. Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu olulist langust võrreldes nii glimepiriidi kui ka sitagliptiiniga.

Tabel 5.

Efektiivsuse tulemused aktiivse kontrolliga kliinilistest uuringutesta

 

Võrdlus glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga (52 nädalat)

 

 

Kanagliflosiin + metformiin

Glimepiriid

 

 

100 mg

 

300 mg

(tiitritud) +

 

 

 

metformiin

 

 

(N = 483)

 

(N = 485)

 

 

 

(N = 482)

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

7,78

 

7,79

7,83

Muutus võrreldes algväärtusega

–0,82

 

–0,93

–0,81

(kohandatud keskmine)

 

 

 

 

 

Erinevus võrreldes glimepiriidiga

–0,01b

 

–0,12b

N/Ac

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(−0,11; 0,09)

 

(−0,22; −0,02)

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

53,6

 

60,1

55,8

< 7%

 

 

 

 

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

86,8

 

86,6

86,6

% muutus võrreldes algväärtusega

 

 

 

 

(kohandatud keskmine)

–4,2

 

–4,7

1,0

Erinevus võrreldes glimepiriidiga

–5,2b

 

–5,7b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(−5,7; −4,7)

 

(−6,2; −5,1)

N/A

 

 

Võrdlus sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (52 nädalat)

 

 

 

 

 

Sitagliptiini

 

 

Kanagliflosiini 300 mg +

100 mg +

 

 

metformiin ja sulfonüüluurea

metformiin ja

 

 

(N = 377)

sulfonüüluurea

 

 

 

 

 

(N = 378)

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,12

 

8,13

Muutus võrreldes algväärtusega

–1,03

–0,66

(kohandatud keskmine)

 

 

 

 

Erinevus võrreldes sitagliptiiniga

–0,37b

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–0,50; –0,25)

N/A

 

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

47,6

 

35,3

< 7%

 

 

 

 

 

 

 

Kehakaal

 

 

 

 

 

Algväärtus (keskmine) kg

87,6

 

89,6

% muutus võrreldes algväärtusega

 

 

 

 

(kohandatud keskmine)

–2,5

 

0,3

Erinevus võrreldes sitagliptiiniga

–2,8d

c

(kohandatud keskmine) (95% CI)

(–3,3; –2,2)

N/A

 

aRavikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi.

bp < 0,05.

cEi kohaldata.

dp < 0,001.

Patsientide erirühmad

Kahes uuringus, mis viidi läbi patsientide erirühmades (eakad patsiendid ja suure kardiovaskulaarse riskiga patsiendid), lisati kanagliflosiin patsientide olemasolevale diabeedi püsiravile (dieet, monoteraapia või kombinatsioonravi).

Eakad patsiendid

Kokku 714 patsienti vanuses ≥ 55 kuni ≤ 80 aastat (227 patsienti vanuses 65 kuni < 75 ja 46 patsienti vanuses 75 kuni ≤ 80 aastat), kelle vere glükoosisisalduse kontroll oli suhkurtõve raviga (veresuhkrusisaldust vähendavad ravimid ja/või dieet ja füüsiline koormus) ebaadekvaatne, osales 26 nädala jooksul topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus. Statistiliselt olulisi (p < 0,001)

muutusi võrreldes algse HbA1c väärtusega –0,57% ja –0,70% võrreldes platseeboga täheldati vastavalt 100 mg (üks kord ööpäevas) ja 300 mg (üks kord ööpäevas) annuse puhul (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsiendid, kelle GFR on 45 ml/min kuni < 60 ml/min

Ravieelse GFR väärtusega 45 ml/min kuni < 60 ml/min patsientide (N = 721) koondanalüüsis leiti, et kanagliflosiin vähendas kliiniliselt olulisel määral HbA1c väärtusi platseeboga võrreldes: 100 mg kanagliflosiini kasutamisel -0,47% ja 300 mg kanagliflosiini kasutamisel -0,52%. Ravieelse GFR väärtusega 45 ml/min kuni < 60 ml/min patsientidel, kes said ravi kanagliflosiini annustega 100 mg või 300 mg, esines kehakaalu paranemine platseeboga võrreldes, keskmise protsentuaalse muutusega vastavalt -1,8% ja -2,0%.

Enamik patsientidest, kelle ravieelne GFR väärtus oli 45 ml/min kuni < 60 ml/min, said ravi insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaadiga (85% [614/721]). Kooskõlas oodatava hüpoglükeemia sagenemisega, kui insuliinile ja/või sulfonüüluureale lisatakse hüpoglükeemiaga mitteseotud ravim, täheldati hüpoglükeemiliste episoodide/juhtude esinemissageduse tõusu ka kanagliflosiini lisamisel insuliini ja/või sulfonüüluurea raviskeemile (vt lõik 4.8).

Tühja kõhu plasma glükoosisisaldus

Neljas platseebokontrollitud uuringus põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga esialgse FPG keskmisi muutusi võrreldes platseeboga –1,2 mmol/l kuni –1,9 mmol/l 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja –1,9 mmol/l kuni –2,4 mmol/l 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul. Need vähenemised püsisid raviperioodi jooksul ja peaaegu maksimaalsena pärast esimest ravipäeva.

Postprandiaalne glükoos

Kasutades toidusegu manustamise testi, põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga postprandiaalse glükoosisisalduse (PPG) vähenemist esialgsest väärtusest võrreldes platseeboga –1,5 mmol/l kuni −2,7 mmol/l 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja –2,1 mmol/l kuni –3,5 mmol/l

300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul söögieelse glükoosikontsentratsiooni vähenemise ning postprandiaalse glükoosi liikumise vähenemise tõttu.

Kehakaal

Kanagliflosiini 100 mg ja 300 mg (üks kord ööpäevas) annused monoteraapiana ning kaksik- või kolmikravina põhjustas 26. nädalal võrreldes platseeboga statistiliselt olulist protsentuaalset kehakaalu langust. Kahes 52-nädalases aktiivse kontrolliga uuringus, mis võrdlesid kanagliflosiini glimepiriidi ja sitagliptiiniga, oli püsiv ja statistiliselt oluline keskmine protsentuaalne kehakaalu langus kanagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile –4,2% 100 mg kanagliflosiini ja –4,7% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul võrreldes glimepiriidi ja metformiini kombinatsiooniga (1,0%) ning –2,5% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga võrreldes sitagliptiiniga kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (0,3%).

Aktiivse kontrolliga kaksikravi uuringus metformiiniga patsientide alarühmas (N = 208), kellele tehti kahekordse energiaga densitomeetria (DXA) ja kõhu kompuutertomograafia (KT) uuring keha koostise uurimiseks, näidati, et umbes kaks kolmandikku kehakaalu langusest kanagliflosiini toimel oli põhjustatud rasvkoe kaotusest, mille korral kaotati samas koguses vistseraalset ja abdominaalset nahaalust rasva. Kakssada üksteist (211) patsienti eakate patsientide kliinilisest uuringust osales keha koostise alluuringus, kus kasutati DXA keha koostise analüüsi. See näitas, et umbes kaks kolmandikku kehakaalu kaotusest kanagliflosiini tõttu võrreldes platseeboga oli põhjustatud rasvkoe kaotusest. Olulisi muutusi luutiheduses trabekulaarses ja kortikaalses piirkonnas ei esinenud.

Kardiovaskulaarne ohutus

II ja III faasi kliinilistes uuringutes, milles osales 9632 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, sealhulgas 4327 (44,9%) kardiovaskulaarse haiguse või kardiovaskulaarse haiguse suure riskiga patsienti, kes osalevad käimasolevas kardiovaskulaarses uuringus, viidi läbi peamiste kardiovaskulaarsete sündmuste varem kindlaksmääratud vahepealne metaanalüüs. Kombineeritud esmase tulemusnäitaja (aeg kardiovaskulaarse surma sündmuseni, mittefataalse insuldi, mittefataalse müokardiinfarkti ja hospitaliseerimist nõudva ebastabiilse stenokardiani) riskisuhe kanagliflosiini jaoks (mõlemad annused ühendatud) võrreldes võrdlusravimite ja platseeboga oli 0,91 (95% CI: 0,68; 1,22); seetõttu ei esinenud tõendeid kardiovaskulaarse riski suurenemise kohta kanagliflosiini manustamisel võrreldes võrdlusravimitega. 100 mg ja 300 mg annuste (üks kord ööpäevas) riskisuhted olid sarnased.

Vererõhk

Neljas 26-nädalases platseebokontrollitud uuringus (N = 2313) põhjustas ravi 100 mg ja 300 mg kanagliflosiiniga keskmist süstoolse vererõhu langust vastavalt –3,9 mmHg ja –5,3 mmHg võrreldes platseeboga (–0,1 mmHg). Väiksem oli mõju diastoolsele vererõhule, mille osas olid 100 mg (üks kord ööpäevas) ja 300 mg (üks kord ööpäevas) kanagliflosiini puhul keskmised muutused vastavalt – 2,1 mmHg ja –2,5 mmHg võrreldes platseeboga (–0,3 mmHg). Südame löögisageduses ei esinenud olulist muutust.

Patsiendid, kelle esialgne HbA1c oli > 10 kuni ≤ 12%

Esialgse HbA1c näitajatega > 10 kuni ≤ 12% patsientide alluuring kanagliflosiini monoteraapiaga andis tulemuseks HbA1c vähenemise (ei ole kohandatud platseebo suhtes) võrreldes esialgse väärtusega −2,13% 100 mg kanagliflosiini ja –2,56% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul.

METFORMIIN

Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus on tõestatud selle pikaajaline intensiivne vere glükoosisisaldust kontrolliv mõju 2. tüüpi diabeedi puhul. Pärast dieedi ebaõnnestumist metformiini saanud ülekaaluliste patsientide tulemuste analüüsis näidati:

kõikide diabeediga seotud tüsistuste absoluutse riski märkimisväärset vähenemist metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,0023) ning sulfonüüluurea kombinatsiooni ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034;

kõikide diabeedist tingitud surmajuhtude absoluutse riski märkimisväärset vähenemist: metformiini rühmas 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;

üldsuremuse absoluutse riski märkimisväärset vähenemist: metformiini rühmas 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta,

p = 0,011) ning sulfonüüluurea kombinatsiooni ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,021).

müokardiinfarkti absoluutse riski märkimisväärset vähenemist: metformiini rühmas 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi rühmas 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Vokanametiga läbi viidud uuringute tulemusi laste ühe või mitme alarühma kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

VOKANAMET

Tervetel katseisikutel läbi viidud bioekvivalentsuse uuringutes näidati, et Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg ja 150 mg/1000 mg kombinatsioontabletid on bioekvivalentsed kanagliflosiini ja metformiini vastavaid annuseid sisaldavate eraldi tablettide samaaegse manustamisega.

Vokanameti 150 mg/1000 mg annuste manustamine koos toiduga ei muutnud kanagliflosiini üldist ekspositsiooni. Metformiini AUC ei muutunud. Samas vähenes toiduga manustamisel metformiini keskmine plasma tippkontsentratsioon 16% võrra. Söömise korral täheldati mõlema komponendi puhul plasma tippkontsentratsiooni saabumise hilinemist (2 tundi kanagliflosiini ja 1 tund metformiini puhul). Antud muutused ei ole ilmselt kliiniliselt olulised. Et metformiini soovitatakse manustada koos toiduga, et vähendada seedetraktiga seotud kõrvaltoimete esinemist, soovitatakse Vokanameti võtta koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedehäireid.

KANAGLIFLOSIIN

Kanagliflosiini farmakokineetika on olemuselt samasugune tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast suukaudsete 100 mg ja 300 mg üksikannuse manustamist tervetele katseisikutele imendus kanagliflosiin kiiresti maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Tmax mediaan) saavutamisega 1…2 tundi pärast annustamist. Kanagliflosiini plasma Cmax ja AUC suurenesid annusega proportsionaalselt vahemikus 50…300 mg. Näiv terminaalne poolväärtusaeg (t1/2) (väljendatuna keskmine ± standardhälve) oli 10,6 ±2,13 tundi ja 13,1 ±3,28 tundi vastavalt 100 mg ja 300 mg annuse puhul. Kanagliflosiini 100…300 mg manustamisel üks kord ööpäevas saavutati tasakaalukontsentratsioon 4…5 päeva jooksul. Kanagliflosiini farmakokineetika ei sõltu ajast ja see akumuleerus plasmas kuni 36% pärast 100 mg ja 300 mg korduvannuseid.

Imendumine

Kanagliflosiini keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on umbes 65%. Suure rasvasisaldusega toidu manustamine koos kanagliflosiiniga ei mõjutanud kanagliflosiini farmakokineetikat, mistõttu kanagliflosiini võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Kanagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis pärast ühekordset intravenoosset infusiooni tervetele vabatahtlikele oli 83,5 liitrit, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes. Kanagliflosiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (99%), peamiselt albumiiniga. Valkudega seondumine ei sõltu kanagliflosiini plasmakontsentratsioonist. Valkudega seondumine ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel muutunud.

Biotransformatsioon

O-glükuroonimine on kanagliflosiini peamine metaboolne eritumistee. Kanagliflosiin glükuroonitakse UGT1A9 ja UGT2B4 poolt kaheks inaktiivseks O-glükuroniidmetaboliidiks. Kanagliflosiini CYP3A4 poolt vahendatud (oksüdatiivne) metabolism on inimestel minimaalne (umbes 7%).

In vitro uuringutes ei inhibeerinud kanagliflosiin suuremates annustes kui terapeutilised annused tsütokroom P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 või CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 isoensüüme, samuti ei indutseerinud CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 isoensüüme. In vivo ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid CYP3A4-le (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast suukaudse [14C]kanagliflosiini üksikannuse manustamist tervetele isikutele leiti 41,5%, 7,0% ja 3,2% manustatud radioaktiivsest annusest väljaheitest vastavalt kanagliflosiini, hüdroksüülmetaboliidi ja O-glükuroniidmetaboliidina. Kanagliflosiini enterohepaatiline ringe oli ebaoluline.

Umbes 33% manustatud radioaktiivsest annusest eritus uriiniga peamiselt O-glükuroniidmetaboliitidena (30,5%). Alla 1% annusest eritus muutumatu kanagliflosiinina uriinis. 100 mg ja 300 mg annuse renaalne kliirens oli vahemikus 1,30 ml/min kuni 1,55 ml/min.

Kanagliflosiin on väikese kliirensiga aine, selle keskmine süsteemne kliirens tervetel isikutel pärast intravenoosset manustamist on 192 ml/min.

Omadused eripopulatsioonides

Neerukahjustus

Avatud üksikannuse uuringus hinnati kanagliflosiini 200 mg annuse farmakokineetikat erineva neerukahjustuse astmega osalejatel (klassifitseeritud, kasutades CrCl Cockrofti-Gaulti valemit) võrreldes tervete isikutega. Uuring hõlmas 8 normaalse neerutalitlusega (CrCl ≥ 80 ml/min) isikut, 8 kerge neerukahjustusega (CrCl 50 ml/min kuni < 80 ml/min) isikut, 8 mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30 ml/min kuni < 50 ml/min) isikut, 8 raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) isikut ja

8 ESRD-ga hemolüüsi saavat isikut.

Kanagliflosiini Cmax oli mõõdukalt suurenenud 13%, 29% ja 29% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse korral, kuid mitte hemodialüüsi saavatel osalejatel. Võrreldes tervete isikutega oli kanagliflosiini AUC suurenenud umbes 17%, 63% ja 50% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral, kuid see oli samasugune ESRD-ga osalejatel ning tervetel isikutel.

Hemodialüüs eemaldas kanagliflosiini ebaolulisel määral.

Maksakahjustus

Võrreldes normaalse maksatalitlusega patsientidega olid Cmax-i ja AUCgeomeetrilised keskmised suhted pärast 300 mg kanagliflosiini üksikannuse manustamist vastavalt 107% ja 110% Child-Pugh’ klassi A (kerge maksakahjustus) kuuluvatel isikutel ning vastavalt 96% ja 111% Child-Pugh’ klassi B (mõõdukas maksakahjustus) kuuluvatel isikutel.

Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Eakad (≥ 65-aastased)

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel puudus vanusel kliiniliselt oluline mõju kanagliflosiini farmakokineetikale (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Lapsed

I faasi laste uuringus hinnati kanagliflosiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat II tüüpi suhkurtõvega lastel ja noorukitel vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid kooskõlas täiskasvanud isikutel täheldatutega.

Omadused teistes eripopulatsioonides

Farmakogeneetika

Nii UGT1A9 kui ka UGT2B4 on geneetilise polümorfismi subjektid. Kliiniliste andmete koondanalüüsis täheldati kanagliflosiini AUC suurenemist (26% ja 18%) isikutel, kellel esines vastavalt UGT1A9*1/*3 alleel ja UGT2B4*2/*2 alleel. Seda kanagliflosiini ekspositsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Toime homosügootidel (UGT1A9*3/*3, esinemissagedus < 0,1%) on tõenäoliselt tugevam, kuid seda ei ole uuritud.

Soo, rassi/rahvuse või kehamassiindeksi alusel puudus neil omadustel kliiniliselt oluline mõju kanagliflosiini farmakokineetikale.

METFORMIIN

Imendumine

Pärast metformiinvesinikkloriidi suukaudse tableti võtmist saabus Cmax ligikaudu 2,5 tunni jooksul (Tmax). 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi tableti absoluutne biosaadavus on tervetel isikutel ligikaudu 50…60%. Suukaudsest annusest leiti 20…30% väljaheitest mitteimendunud ravimi fraktsioonina.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne.

Metformiini soovitatavate annuste ja annustamisskeemide puhul saabub plasma tasakaalukontsentratsioon 24...48 tunni jooksul, olles tavaliselt vähem kui 1 μg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini Cmax isegi maksimaalsete annuste juures 5 μg/ml.

Toit vähendab metformiini imendumise ulatust ja lükkab seda natuke edasi. Pärast 850 mg tableti suukaudset manustamist täheldati 40% madalamat plasma tippkontsentratsiooni, AUC vähenemist 25% võrra ja plasma tippkontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Antud leidude kliiniline olulisus ei ole teada.

Jaotumine

Seondumine plasmavalkudega on minimaalne. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Tippkontsentratsioon veres on väiksem kui plasmas ja need esinevad ligikaudu samal ajal. Punased verelibled on ilmselt teiseseks jaotumise kohaks. Keskmine Vd jäi vahemikku 63...276 liitrit.

Biotransformatsioon

Metformiin eritatakse muutumatul kujul uriini kaudu. Inimestel ei ole tuvastatud metaboliitide teket.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis viitab sellele, et metformiinvesinikkloriid eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel. Pärast suukaudset manustamist on näiv terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi.

Neerupuudulikkuse korral väheneb renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga. Seetõttu pikeneb eritumise poolväärtusaeg, mis viib metformiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni.

Lapsed

Ühe annusega uuring: pärast metformiinvesinikkloriidi 500 mg ühekordsete annuste manustamist oli laste farmakokineetiline profiil sarnane tervete täiskasvanute omaga.

Mitme annusega uuring: andmed piirduvad ühe uuringuga. Pärast korduvat 500 mg kaks korda ööpäevas manustamist lastele 7 päeva jooksul vähenesid plasma Cmax ja AUC0-t võrreldes täiskasvanud diabeetikutega, kes said korduvalt 500 mg kaks korda ööpäevas annuseid 14 päeva jooksul), vastavalt ligikaudu 33% ja 40%. Et annus tiitritakse individuaalselt veresuhkru kontrolli põhjal, on selle teabe kliiniline olulisus piiratud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kanagliflosiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kanagliflosiinil ei olnud toimeid fertiilsusele ja varasele embrüonaalsele arengule rottidel annustes, mis kuni 19 korda ületasid maksimaalse soovitatava annuse inimesele (MRHD).

Loote arengu uuringutes rottidel täheldati metatarsaalsete luude luustumise hilinemist plasmakontsentratsiooni juures, mis oli 73 ja 19 korda suurem kui 100 mg ja 300 mg kliinilised plasmakontsentratsioonid. Ei ole teada, kas luustumise hilinemist saab panna kanagliflosiini toime arvele kaltsiumi homöostaasile, mida on täheldatud täiskasvanud rottidel.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus põhjustas emasloomadele manustatud kanagliflosiin (manustatuna 6. gestatsioonipäevast kuni 20. laktatsioonipäevani) väiksemat kehakaalu isastel ja emastel järglastel emasloomale toksiliste annuste (> 30 mg/kg päevas) juures (plasmakontsentratsioonid ületasid ≥ 5,9 korda plasmakontsentratsioonid inimestel maksimaalse soovitatava annuse korral). Emaslooma toksilisus piirdus kaalutõusu pidurdumisega.

Noorrottide uuringus, kellele manustati kanagliflosiini 1. kuni 90. postnataalsel päeval, ei ilmnenud suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud rottidel täheldatud toimetega. Kuid neeruvaagna

laienemist tuvastati täheldatava toimeta annuse plasmakontsentratsioonide juures, mis olid 2,4 ja

0,6 korda suuremad kui 100 mg ja 300 mg kliinilised plasmakontsentratsioonid. See ei olnud täielikult pöörduv umbes 1-kuulise taastumisperioodi jooksul. Püsivaid leide noorrottide neerudes võib tõenäoliselt seostada roti arenevate neerude vähenenud võimega tulla toime kanagliflosiinist põhjustatud uriinihulga suurenemisega, sest roti neerude funktsionaalne küpsemine kestab kuni

6. elunädalani.

Kanagliflosiin ei suurendanud isas- ja emashiirtel kasvajate esinemissagedust 2-aastases uuringus annustega 10, 30 ja 100 mg/kg. Suurim annus 100 mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel kuni 14 korda suurem 300 mg kliinilisest annusest. Kanagliflosiin suurendas testikulaarse Leydigi rakkude kasvaja esinemissagedust isastel rottidel kõikides testitud annustes (10, 30 ja 100 mg/kg); väikseim annus

10 mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel umbes 1,5 korda suurem 300 mg kliinilisest annusest. Suuremad kanagliflosiini annused (100 mg/kg) suurendasid isastel ja emastel rottidel feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate esinemissagedust. AUC ekspositsiooni alusel on 30 mg/kg päevas feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate korral umbes 4,5 korda suurem kui ekspositsioon ööpäevase kliinilise annuse 300 mg korral. Prekliiniliste ja kliiniliste mehhanitsistlike uuringute alusel peetakse Leydigi rakkude kasvajaid, neeru tubulaarseid kasvajaid ja feokromotsütoome rottidele spetsiifiliseks. Kanagliflosiinist indutseeritud neerutorukeste kasvajad ja feokromotsütoomid rottidel näivad olevat põhjustatud süsivesikute malabsorptsioonist kanagliflosiini intestinaalset SGLT1 inhibeeriva toime tõttu rottide sooles; mehhanitsistlikud kliinilised uuringud ei ole näidanud süsivesikute malabsorptsiooni inimestel kanagliflosiini annuste korral, mis kuni 2 korda ületavad inimestele soovitatava kliinilise annuse. Leydigi rakkude kasvajad on seotud luteiniseeriva hormooni (LH) sisalduse suurenemisega, mis on rottidel teadaolev Leydigi rakkude kasvajate tekkemehhanism. 12-nädalases kliinilises uuringus ei suurenenud kanagliflosiiniga ravitud meespatsientidel stimuleerimata luteiniseeriva hormooni sisaldus.

Metformiin

Konventsionaalsed ohutuse, farmakoloogia, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja viljakuse prekliiniliste uuringute andmed ei ole näidanud eriliselt kahjulikku toimet inimesele.

Keskkonnariski hindamine: Vokanameti toimeainete kanagliflosiini ega metformiini kliinilise kasutamisega ei kaasne mingit mõju keskkonnale.

Kanagliflosiin/metformiin

Roti embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus põhjustas ainult metformiin (300 mg/kg ööpäevas) luustumise puudumist/ebatäielikkust, samas kui ainult kanagliflosiinil (60 mg/kg ööpäevas) toimed puudusid. Kui kanagliflosiini/metformiini manustati annuses 60/300 mg/kg ööpäevas (ekspositsioonitasemed olid vastavalt 11 ja 13 korda suuremad kui 300/2000 mg kanagliflosiini ja metformiini kliiniline ekspositsioon), olid toimed rohkem väljendunud kui ainult metformiini kasutamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Hüpromelloos

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Vokanamet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Makrogool (3350)

Polüvinüülalkohol

Talk

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

Vokanamet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Makrogool (3350)

Polüvinüülalkohol Talk

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Makrogool (3350)

Polüvinüülalkohol Talk

Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Vokanamet 150 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Makrogool (3350)

Polüvinüülalkohol Talk

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel lapsekindla korgi, isoleeriva katte ja kuivatusainega. Pudelites on 20 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurused:

1 x 20 õhukese polümeerikattega tabletti.

1 x 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

180 (3 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Vokanamet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/918/001 (20 tabletti)

EU/1/14/918/002 (60 tabletti)

EU/1/14/918/003 (180 tabletti)

Vokanamet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/918/004 (20 tabletti)

EU/1/14/918/005 (60 tabletti)

EU/1/14/918/006 (180 tabletti)

Vokanamet 150 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/918/007 (20 tabletti)

EU/1/14/918/008 (60 tabletti)

EU/1/14/918/009 (180 tabletti)

Vokanamet 150 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/14/918/010 (20 tabletti)

EU/1/14/918/011 (60 tabletti)

EU/1/14/918/012 (180 tabletti)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. aprill 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu