Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeplion (paliperidone palmitate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N05AX13

Updated on site: 11-Oct-2017

Ravimi nimetusXeplion
ATC koodN05AX13
Toimeainepaliperidone palmitate
TootjaJanssen-Cilag International N.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xeplion 25 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Xeplion 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Xeplion 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Xeplion 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Xeplion 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Üks süstel sisaldab 39 mg paliperidoonpalmitaati koguses, mis on ekvivalentne 25 mg paliperidooniga.

50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Üks süstel sisaldab 78 mg paliperidoonpalmitaati koguses, mis on ekvivalentne 50 mg paliperidooniga.

75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Üks süstel sisaldab 117 mg paliperidoonpalmitaati koguses, mis on ekvivalentne 75 mg paliperidooniga.

100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Üks süstel sisaldab 156 mg paliperidoonpalmitaati koguses, mis on ekvivalentne 100 mg paliperidooniga.

150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Üks süstel sisaldab 234 mg paliperidoonpalmitaati koguses, mis on ekvivalentne 150 mg paliperidooniga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon.

Suspensioon on valge või hallikasvalge. Suspensiooni pH on neutraalne (ligikaudu 7,0).

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Xeplion on näidustatud skisofreenia säilitusraviks paliperidooni või risperidooni abil stabiliseeritud täiskasvanud patsientidel.

Valitud täiskasvanud skisofreeniaga patsientidel ja patsientidel, kes on varem allunud ravile suukaudse paliperidooni või risperidooniga, võib Xeplion’i kasutada eelneva stabiliseerimiseta suukaudse ravi abil, kui psühhootilised sümptomid on kerged kuni mõõdukad ning vajalik on pikaajaline süsteravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Xeplion-ravi soovitatakse alustada 150 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 100 mg annus nädal hiljem (8. päeval); mõlemad annused manustatakse deltalihasesse, et saavutada kiiresti raviks vajalik ravimi kontsentratsioon (vt lõik 5.2). Kolmas annus manustatakse üks kuu pärast teist algannust. Igakuine soovituslik säilitusannus on 75 mg; mõnele patsiendile on vaja manustada väiksemaid või suuremaid annuseid, mis jäävad soovitatavalt vahemikku 25 kuni 150 mg vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele. Ülekaalulised või rasvunud patsiendid võivad vajada vahemikku jäävate kõrgemate annuste manustamist (vt lõik 5.2). Teise alustusannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või tuharalihasesse.

Säilitusannust võib igakuiselt kohandada. Annuse kohandamisel tuleks arvestada Xeplion’i toimeainet prolongeeritult vabastava omadusega (vt lõik 5.2), kuna säilitusannuste täielik mõju ei pruugi avalduda mitu kuud.

Üleminek suukaudselt toimeainet prolongeeritult vabastavalt paliperidoonilt või suukaudselt risperidoonilt Xeplion’ile

Eelmise ravi suukaudse paliperidooni või suukaudse risperidooniga võib katkestada Xeplion-ravi alustamise ajal. Mõnel patsiendil võib olla kasu järk-järgulisest annuse vähendamisest. Xeplion-ravi tuleks alustada ülaltoodud lõigu 4.2 alguses kirjeldatud viisil.

Üleminek risperidooni pikatoimeliselt süstelt Xeplion’ile

Patsientide üleviimisel risperidooni pikatoimelistelt süstetelt alustage järgmise plaanipärase süsti asemel Xeplion-ravi. Xeplion’i manustamist peaks seejärel jätkama ühekuuliste intervallidega. Ühenädalane ravi alustamise annustamisrežiim, sh intramuskulaarsed süsted (vastavalt 1. ja 8. päeval), mida kirjeldatakse ülaltoodud lõigus 4.2, ei ole nõutavad.

Patsiendid, keda on varem stabiliseeritud risperidooni pikatoimeliste süstete erinevate annustega, võivad vastavalt alljärgnevale saavutada Xeplion’i igakuiste annustega tehtava säilitusravi kestel sarnase paliperidooni toime.

Risperidooni pikatoimelise süste ja tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni toime saavutamiseks vajalikud Xeplion’i annused

Eelmine risperidooni pikatoimelise süste annus

Xeplion’i süste

25 mg iga 2 nädala järel

50 mg kuus

 

 

37,5 mg iga 2 nädala järel

75 mg kuus

 

 

50 mg iga 2 nädala järel

100 mg kuus

 

 

Antipsühhootiliste ravimite manustamise lõpetamine peab toimuma vastavalt informatsioonile ravimi määramise kohta. Kui Xeplion’i manustamine katkestatakse, tuleb arvestada selle toimeainet prolongeeritult vabastava omadusega. Perioodiliselt tuleb uuesti hinnata jätkuvate olemasolevate ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) ravi vajadust.

Vahelejäänud annused

Annuste vahelejäämise vältimine

Xeplion-ravi teine alustusannus tuleks soovitatavalt anda nädal pärast esimest annust. Annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsientidele teise annuse manustada 4 päeva enne või pärast ühenädalast (8. päeva) ajapunkti. Sellega sarnaselt soovitatakse kolmas ja alustusrežiimile järgnevad süsted teha iga kuu. Igakuise annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsiente süstida kuni 7 päeva enne või pärast igakuist ajapunkti.

Kui teise Xeplion’i süste tegemise kuupäev (8. päev ± 4 päeva) jääb vahele, sõltub soovitatav taasalustamine patsiendi esimesest süstimisest möödunud aja pikkusest.

Vahelejäänud teine alustusannus (vähem kui 4 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest süstest on möödunud vähem kui 4 nädalat, tuleks patsiendile niipea kui võimalik manustada deltalihasesse teine, 100 mg süste. Kolmas, 75 mg Xeplion’i süste tuleks kas delta- või tuharalihasesse manustada 5 nädalat pärast esimest süstet (hoolimata teise süste ajastusest). Pärast seda tuleks järgida normaalset igakuist süstimistsüklit, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine alustusannus (4...7 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest Xeplion’i süstest on möödunud 4 kuni 7 nädalat, jätkake annustamist kahe 100 mg süstega järgmisel viisil:

1.süste deltalihasesse niipea kui võimalik;

2.ühe nädala pärast teine süste deltalihasesse;

3.normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine alustusannus (rohkem kui 7 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest Xeplion’i süstest on möödunud rohkem kui 7 nädalat, alustage annustamist eespool Xeplion-ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (1 kuu kuni 6 nädalat)

Pärast alustamist tuleks Xeplion’i soovitatavalt süstida kord kuus. Kui viimasest süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, tuleks eelnevalt stabiliseeritud annus manustada niipea kui võimalik ja jätkata süstimist ühe kuu tagant.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (üle 6 nädala kuni 6 kuud)

Kui viimasest Xeplion’i süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, soovitatakse teha järgmist.

25 kuni 100 mg annustega stabiliseeritud patsientide puhul

1.süste deltalihasesse niipea kui võimalik sama annusega, millega patsienti varem stabiliseeriti;

2.ühe nädala pärast (8. päeval) teine süste deltalihasesse (sama annus);

3.normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

150 mg annusega stabiliseeritud patsientide puhul

1.süste deltalihasesse niipea kui võimalik 100 mg annusega;

2.ühe nädala pärast (8. päeval) teine 100 mg annusega süste deltalihasesse;

3.normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (rohkem kui 6 kuud)

Kui viimasest Xeplion’i süstest on möödunud rohkem kui 6 kuud, alustage annustamist eespool Xeplion-ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Eripopulatsioonid

Eakad

Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 65-aastastel eakatel pole tõestatud.

Üldiselt kehtib normaalse neerude talitlusega vanemaealistele patsientidele sama Xeplion’i soovituslik annus mis normaalse neerude talitlusega nooremaealistele täiskasvanud patsientidele. Sellegipoolest võib olla vaja annust kohandada, kuna vanemaealiste patsientide neerude talitlus võib olla vähenenud (vt annustamissoovitusi neerukahjustusega patsientidele alltoodud lõigust Neerukahjustus).

Neerukahjustus

Xeplion’i ei ole neerukahjustusega patsientidel süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.2). Kerge neerukahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≥50 kuni <80 ml/min) soovitatakse Xeplion- ravi alustada 100 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 75 mg annus nädal hiljem; mõlemad annused manustatakse deltalihasesse. Soovituslik igakuine säilitusannus on 50 mg vahemikuga 25 kuni 100 mg vastavalt patsiendi taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Xeplion’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Vastavalt suukaudse paliperidooniga saadud kogemusele ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine nõutav. Kuna paliperidooni ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud, on soovitatav selliste patsientide puhul ettevaatlik olla (vt lõik 5.2).

Lapsed

Xeplion’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Xeplion on mõeldud ainult lihasesse manustamiseks. Seda ei tohi manustada ühegi teise manustamistee kaudu. Seda tuleb süstida aeglaselt sügavale delta- või tuharalihasesse. Iga süste peab manustama tervishoiutöötaja. Manustamine peab toimuma ühe süstega. Annust ei tohi jagada mitmeks süsteks.

Kõik 1. ja 8. päeva alustusannused tuleb ravikontsentratsioonide kiireks saavutamiseks deltalihasesse manustada (vt lõik 5.2). Teise alustusannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või tuharalihasesse. Kui süstekoht on valulik ja tekitab talumatut ebamugavustunnet, tuleks kaaluda deltalihase asemel tuharalihasesse (ja vastupidi) süstimist (vt lõik 4.8). Samuti on soovitatav süstida vaheldumisi vasakule ja paremale poole (vt all).

Xeplion’i kasutus- ja käsitlemisjuhendit vt pakendi infolehte (meditsiini- ja tervishoiutöötajatele mõeldud info).

Manustamine deltalihasesse

Soovitatava nõela suuruse, mida Xeplion’i esialgseks ja säilitavaks manustamiseks deltalihasesse kasutada, määrab patsiendi kaal. Patsientidel, kelle kaal on ≥90 kg, soovitatakse kasutada 1½-tollist nõela suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Patsientidel, kelle kaal on <90 kg, soovitatakse kasutada 1-tollist nõela suurusega 23 (25,4 mm x 0,64 mm). Deltalihase süstete puhul tuleks süstida vaheldumisi kahte deltalihasesse.

Manustamine tuharalihasesse

Soovitatava suurusega nõel Xeplion’i säilitusannuse manustamiseks tuharalihasesse on 1½-tolline nõel suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Ravimit tuleks manustada tuharalihase piirkonna ülemisse välimisse neljandikku. Tuharalihase süstide puhul tuleks süstida vaheldumisi kahte tuharalihasesse.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine patsientidel, kes on tõsiselt erutatud või raskes psühhootilises seisundis

Xeplion’i ei tohiks kasutada tõsise erutuse ega raske psühhootilise seisundi ohjeldamiseks, mille puhul on õigustatud kohene sümptomite kontroll.

QT intervall

Tuleks olla ettevaatlik paliperidooni väljakirjutamisel teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi põdevatele patsientidele või patsientidele, kelle perekonnas on esinenud QT pikenemist, ning samuti koos teiste ravimpreparaatidega kasutamisel, mis pikendavad arvatavasti QT intervalli.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Paliperidooni kasutamisel on teatatud maliigse neuroleptilise sündroomi (NMS) esinemisest, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, vahelduv teadvus ja kõrged kreatiin-fosfokinaasi tasemed seerumis. Täiendavate kliiniliste tunnuste hulka võivad kuuluda müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja akuutne neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad NMS-ile viitavad tunnused või sümptomid, tuleks paliperidooni manustamine katkestada.

Tardiivne düskineesia

Dopamiini retseptori antagonistlike omadustega ravimpreparaate on seostatud tardiivse düskineesia induktsiooniga, mida iseloomustab valdavalt keele ja/või näo rütmiline tahtmatu liikumine. Tardiivse düskineesia tunnuste ja sümptomite ilmnemisel tuleks kaaluda kõikide antipsühhootikumide, sh paliperidooni manustamise katkestamist.

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos

Xeplion’i kasutamisel on teatatud leukopeeniast, neutropeeniast ja agranulotsütoosist. Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on agranulotsütoosist teatatud väga harva

(< 1/10 000 patsiendist). Patsiente, kellel on anamneesis esinenud kliiniliselt olulist valgete vereliblede (WBC) vähesust või ravimite poolt põhjustatud leukopeeniat/neutropeeniat, tuleb mõne esimese ravikuu jooksul jälgida ning kaaluda Xeplion-ravi lõpetamist, kui ilmnevad kliiniliselt olulise WBC languse esimesed nähud, millel puuduvad muud põhjuslikud tegurid. Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku ja muude infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning selliste sümptomite ilmnemisel koheselt ravida. Raskekujulise neutropeeniaga (neutrofiilide absoluutne arv < 1 x 109/l) patsientidel tuleb Xeplion-ravi lõpetada ning nende WBC väärtusi tuleb kuni normaliseerumiseni jälgida.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgsel perioodil on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõigud 4.1 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsiooni ilmnemisel lõpetada Xeplion’i kasutamine; rakendada üldisi toetavaid meetmeid vastavalt kliinilisele vajadusele ja jälgida patsienti kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hüperglükeemia ja melliitdiabeet

Paliperidoonravi ajal on teatatud hüperglükeemiast, melliitdiabeedi tekkest ja olemasoleva diabeedi ägenemisest, kaasa arvatud diabeetilisest koomast ja ketoatsidoosist. Soovitav on sobiv kliiniline jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide kasutamise juhistele. Xeplion’iga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning melliitdiabeediga patsiente tuleb regulaarselt kontrollida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaalu suurenemine

Xeplion’i kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Kasutamine prolaktiinsõltuvate kasvajatega patsientidel

Koekultuuri uuringute tulemused väidavad, et prolaktiin võib stimuleerida inimesel rinnakasvaja rakkude kasvu. Kuigi kliinilised ja epidemioloogilised uuringud ei ole hüperprolaktineemiat seni selgelt antipsühhootikumide manustamisega seostanud, on soovitatav asjakohase anamneesiga patsientide puhul ettevaatlik olla. Paliperidooni tuleks kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle olemasolev kasvaja võib olla prolaktiinsõltuv.

Ortostaatiline hüpotensioon

Paliperidoon võib oma alfa-blokeeriva toime tõttu mõnel patsiendil ortostaatilist hüpotensiooni tekitada.

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettidega (3, 6, 9 ja 12 mg) tehtud platseeboga kontrollitud 6-nädalase fikseeritud annusega kolme uuringu ühendatud andmete alusel teatati 2,5%-l suukaudse paliperidooniga ravitud katsealustel esinenud ortostaatilisest hüpotensioonist 0,8% platseeboga ravitud katsealustega võrreldes. Tuleks olla ettevaatlik Xeplion’i kasutamisel patsientidel, kellel esineb teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi (nt südamepuudulikkus, müokardi infarkt või isheemia, südame juhtehäired), ajuveresoonkonna haigusi või seisundeid, mille tõttu on patsiendil kalduvus hüpotensiooni tekkeks (nt vedelikukaotus ja hüpovoleemia).

Krambid

Xeplion’i tuleks kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või muid seisundeid, mis võivad krambiläve madalamaks muuta.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas suurenenud ja seega on soovitatav kerge neerukahjustusega patsientide annust kohandada. Xeplion’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad (Child-Pugh’ klass C). Paliperidooni kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav ettevaatlik olla.

Vanemaealised dementsust põdevad patsiendid

Xeplion’i ei ole uuritud vanemaealistel dementsust põdevatel patsientidel. Xeplion’i tuleb kasutada ettevaatusega dementsust põdevatel eakatel insuldi riskiteguritega patsientidel.

Allpool kirjeldatud kogemust risperidooniga peetakse kehtivaks ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus

17 kontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüsis oli vanemaealistel dementsust põdevatel patsientidel, keda raviti muude ebatüüpiliste antipsühhootikumidega, kaasa arvatud risperidoon, aripiprasool, olansapiin ja kvetiapiin, võrreldes platseebot tarbinutega suurenenud suremuse risk. Risperidooniga ravitute seas oli suremus 4% võrreldes 3,1%-ga platseebo puhul.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimed

Platseeboga kontrollitud randomiseeritud kliinilistes uuringutes dementsust põdeval populatsioonil täheldati mõne ebatüüpilise antipsühhootikumi, sh risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini kasutamisel umbes 3 korda suuremat ajuveresoonkonna kõrvaltoimete riski. Selle suurenenud riski mehhanism on teadmata.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus

Arstid peaksid kaaluma Parkinsoni tõbe ja Lewy kehadega dementsust (DLB) põdevatele patsientidele Xeplion’i välja kirjutades nii riske kui ka kasu, kuna mõlemal rühmal võib olla suurenenud maliigse neuroleptilise sündroomi esinemise risk nagu ka suurenenud tundlikkus antipsühhootikumidele. Suurenenud tundlikkus võib lisaks ekstrapüramidaalsetele sümptomitele avalduda segasuse, vaimse nüristumise, kehahoiaku ebastabiilsuse ja sagedaste kukkumiste näol.

Priapism

Alfa-adrenergilise blokeeriva toimega antipsühhootikumid (sh risperidoon) võivad teadete kohaselt priapismi tekitada. Turustamisjärgse järelevalve ajal on teatatud ka priapismi esinemisest suukaudse paliperidooni manustamisel, mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleks informeerida, et kui priapism 4 tunni jooksul ei kao, siis peaksid nad kiiresti meditsiinilist abi otsima.

Kehatemperatuuri reguleerimine

Antipsühhootikumidel on omadus segada keha võimet kehasisest temperatuuri vähendada. Tuleks olla ettevaatlik Xeplion’i väljakirjutamisel patsientidele, kes kogevad seisundeid, mis võivad kehasisese temperatuuri tõusule kaasa aidata, nt järjekindel treenimine, äärmiselt kuumas keskkonnas viibimine, samaaegne antikolinergilise toimega ravimpreparaatide manustamine või vedelikukaotuse all kannatamine.

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) esinemise juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel kaasuvad sageli VTE omandatud riskitegurid, tuleks enne Xeplion-ravi ja selle ajal kõik võimalikud VTE riskitegurid tuvastada ning ennetavad meetmed kasutusele võtta.

Antiemeetiline efekt

Paliperidooniga tehtud prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime võib inimestel esinedes varjata teatud ravimpreparaatide üleannustamist või selliste seisundite tunnuseid ja sümptomeid nagu soolesulgus, Reye sündroom ja ajukasvaja.

Manustamine

Tuleb olla hoolikas, et vältida Xeplion’i tahtmatut veresoonde süstimist.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom

Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimpreparaate, nt Xeplion’i, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (IFIS, Intraoperative floppy iris syndrome) (vt lõik 4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa 1a-adrenergilise toime vastaste ravimpreparaatide kasutamisest. Võimalikku kasu alfa1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda tuleb kaaluda riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumravi katkestamisest.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tuleks olla ettevaatlik Xeplion’i väljakirjutamisel koos ravimpreparaatidega, mis teatavasti pikendavad QT intervalli, nt IA-klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned teised antipsühhootikumid ja mõned malaariavastased ravimid (nt meflokviin). Loend on mõeldud viitena ja ei ole põhjalik.

Xeplion’i võime teisi ravimeid mõjutada

Paliperidoon ei põhjusta arvatavasti kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ravimpreparaatidega, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P-450 isoensüümid.

Teades paliperidooni peamisi mõjusid kesknärvisüsteemile (KNS) (vt lõik 4.8), tuleks Xeplion’i ettevaatlikult teiste tsentraalse toimega ravimpreparaatidega, nagu anksiolüütikumid, enamik antipsühhootikume, hüpnootikumid, opiaadid jne või alkohol, kombineerida.

Paliperidoon võib levodopa ja teiste dopamiini agonistide mõju antagoniseerida. Kui seda kombinatsiooni peetakse vajalikuks, eriti Parkinsoni tõve lõppastmes, tuleks välja kirjutada iga ravi puhul väikseim efektiivne annus.

Xeplion’i võime tõttu tekitada ortostaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4) võib selle manustamisel teiste sama võimega raviainete, nt teiste antipsühhootikumide, tritsükliliste antidepressantidega, täheldada lisamõju.

Tuleks olla ettevaatlik paliperidooni kombineerimisel teiste ravimpreparaatidega, mis muudavad teadaolevalt krambiläve madalamaks (fenotiasiinid või butürofenoonid, tritsüklilised antidepressandid või SSRI-d, tramadool, meflokviin jne).

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettide manustamine tasakaaluseisundis (12 mg üks kord päevas) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks- naatriumitablettidega (500 mg kuni 2000 mg üks kord päevas) ei mõjutanud valproaadi tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Xeplion’i ja liitiumi koostoime uuringut pole tehtud, samas ei ole farmakokineetiline koostoime tõenäoline.

Teiste ravimite võime Xeplion’i mõjutada

In vitro uuringud näitasid, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad olla paliperidooni ainevahetusega minimaalselt seotud, kuid puuduvad nii in vitro kui ka in vivo ilmingud, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli. Suukaudse paliperidooni manustamine paroksetiini, tugeva CYP2D6 inhibiitoriga samaaegselt ei näidanud paliperidooni farmakokineetika suhtes kliiniliselt olulist mõju.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidooni manustamine üks kord päevas koos karbamasepiini 200 mg annusega kaks korda päevas põhjustas keskmises tasakaaluseisundis paliperidooni väärtuste Cmax ja AUC umbes 37%-lise vähenemise. Selle vähenemise põhjuseks on olulisel määral 35%-line paliperidooni neeru kliirensi suurenemine, mis on tõenäoliselt karbamasepiini tekitatud neerude P-gp induktsiooni tagajärg. Muutumatul kujul uriini eritunud toimeaine hulga väike kahanemine viitab sellele, et karbamasepiini koosmanustamisel on CYP ainevahetusele ja paliperidooni biosaadavusele väike mõju. Suuremate karbamasepiini annuste korral võib tulla ette paliperidooni kontsentratsioonide suuremaid langusi vereplasmas. Karbamasepiiniga ravi alustamisel tuleks Xeplion’i annust uuesti hinnata ja vajadusel suurendada. Vastupidi, karbamasepiinravi katkestamisel tuleks Xeplion’i annust uuesti hinnata ja vajadusel vähendada.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidoonitableti ühe annuse manustamine (12 mg) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks-naatriumitablettidega (kaks 500 mg tabletti üks kord päevas) põhjustas paliperidooni väärtuste Cmax ja AUC umbes 50%-lise tõusu, mis oli tõenäoliselt suurenenud suukaudse imendumise tagajärg. Kuna mõju süsteemsele kliirensile ei täheldatud, ei teki arvatavasti toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks-naatriumitablettide ja Xeplion’i lihasesse manustatava süste kliiniliselt olulist koostoimet. Seda koostoimet ei ole Xeplion’il uuritud.

Xeplion’i samaaegne kasutamine risperidooni või suukaudse paliperidooniga

Kuna paliperidoon on risperidooni peamine aktiivne metaboliit, tuleb Xeplion’i pikemaaegsel manustamisel koos risperidooni või suukaudse paliperidooniga rakendada ettevaatust. Xeplion’i ja teiste antipsühhootikumide samaaegse kasutamise kohta on vähe ohutusandmeid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Paliperidooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavaid andmeid. Lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaat ja suukaudselt manustatud paliperidoon ei olnud loomkatsetes teratogeensed, kuid täheldati muud tüüpi kahjulikke toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Raseduse kolmandal trimestril paliperidooniga kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida. Xeplion’i ei tohiks raseduse ajal kasutada, kui see ei ole just selgelt vajalik.

Imetamine

Paliperidoon eritub rinnapiima sellises koguses, et kui imetavatele naistele manustatakse raviannuseid, mõjutab see tõenäoliselt rinnalast. Xeplion’i ei tohiks imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid mõjusid täheldatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna sellel on võimalikud mõjud närvisüsteemile ja nägemisele, nt sedatsioon, unisus, sünkoop, ähmane nägemine (vt lõik 4.8). Seega ei ole patsientidel soovitatav autot juhtida ega masinatega töötada, kuni nende individuaalne tundlikkus Xeplion’i suhtes pole teada.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini järgmistest ravimi kõrvaltoimetest (ADR-id): unetus, peavalu, ärevus, ülemiste hingamisteede infektsioon, süstekoha reaktsioon, parkinsonism, kehakaalu suurenemine, akatiisia, agiteeritus, sedatsioon/somnolentsus, iiveldus, kõhukinnisus, pearinglus, lihas- skeleti valu, tahhükardia, treemor, kõhuvalu, oksendamine, kõhulahtisus, kurnatus ja düstoonia. Nendest kõrvaltoimetest paistsid akatiisia ja sedatsioon/somnolentsus olevat seotud ravimi annusega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevalt on toodud ADR-id, mille esinemisest on teatatud paliperidooni kasutamisel vastavalt paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes kasutatud esinemissageduste kategooriatele. Kasutati järgmisi termineid ja esinemissagedusi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi

 

 

Ravimi kõrvaltoime

 

 

klass

 

 

 

Esinemissagedus

 

 

 

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

Harv

Teadmataa

Infektsioonid ja

 

Ülemiste

 

Pneumoonia,

Silma infektsioon,

 

infestatsioonid

 

hingamisteede

 

bronhiit,

akarodermatiit,

 

 

 

infektsioon,

 

hingamisteede

subkutaanne

 

 

 

kuseteede

 

infektsioon,

abstsess

 

 

 

infektsioon, gripp

 

sinusiit, tsüstiit,

 

 

 

 

 

 

kõrvainfektsioon,

 

 

 

 

 

 

tonsilliit,

 

 

 

 

 

 

onühhomükoos,

 

 

 

 

 

 

tselluliit

 

 

Vere ja

 

 

 

Valgete

Neutropeenia,

Agranulo-

lümfisüsteemi

 

 

 

vereliblede arvu

eosinofiilide arvu

tsütoos

häired

 

 

 

vähenemine,

suurenemine

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

 

peenia, aneemia

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

Ülitundlikkus

 

Anafülaktiline

häired

 

 

 

 

 

reaktsioon

Endokriin-

 

Hüper-

 

 

Antidiureetilise

 

süsteemi häired

 

prolaktineemiab

 

 

hormooni

 

 

 

 

 

 

liignõristus,

 

 

 

 

 

 

glükoos uriinis

 

Ainevahetus- ja

 

Hüperglükeemia,

 

Melliitdiabeetd,

Diabeetiline

Vee intoksi-

toitumishäired

 

kaalutõus,

 

hüperinsu-

ketoatsidoos,

katsioon

 

 

kehakaalu

 

lineemia,

hüpoglükeemia,

 

 

 

vähenemine,

 

suurenenud isu,

polüdipsia

 

 

 

vähenenud isu

 

anoreksia,

 

 

 

 

 

 

suurenenud vere

 

 

 

 

 

 

triglütseriidide

 

 

 

 

 

 

sisaldus,

 

 

 

 

 

 

suurenenud vere

 

 

 

 

 

 

kolesterool

 

 

Psühhiaatrilised

Unetuse

Erutus, masendus,

 

Unehäired, mania,

Segasusseisund,

 

häired

 

ärevus

 

libiido

emotsionaalne

 

 

 

 

 

vähenemine,

tuimus,

 

 

 

 

 

närvilisus,

anorgasmia

 

 

 

 

 

luupainajad

 

 

Närvisüsteemi

 

Parkinsonismc,

 

Tardiivne

Maliigne

Diabeetiline

häired

 

akatiisiac,

 

düskineesia,

neuroleptiline

kooma, pea

 

 

sedatsioon/

 

sünkoop, psühho-

sündroom,

kõigutamine

 

 

unisus,

 

motoorne

tserebraalne

 

 

 

düstooniac,

 

hüperaktiivsus,

isheemia, vastuse

 

 

 

pearinglus,

 

asendist tulenev

puudumine

 

 

 

düskineesiac,

 

pearinglus,

ärritajate suhtes,

 

 

 

treemor, peavalu

 

tähelepanu häire,

teadvuskaotus,

 

 

 

 

 

düsartria,

teadvustaseme

 

 

 

 

 

düsgeusia,

langus, krambide,

 

 

 

 

 

hüpoesteesia,

tasakaaluhäire,

 

 

 

 

 

paresteesia

koordinatsiooni-

 

 

 

 

 

 

häire

 

Silma kahjustused

 

 

Ähmane

Glaukoom, silma

Lõdva iirise

 

 

 

nägemine,

liikumishäire,

sündroom

 

 

 

konjunktiviit,

silmade

(operatsiooni-

 

 

 

kuivsilmsus

pööritamine,

aegne)

 

 

 

 

fotofoobia,

 

 

 

 

 

suurenenud

 

 

 

 

 

pisaravool, silma

 

 

 

 

 

hüpereemia

 

Kõrva ja labürindi

 

 

Vertigo, tinnitus,

 

 

kahjustused

 

 

kõrvavalu

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Atrioventriku-

Kodade

 

 

 

 

laarne blokaad,

virvendus,

 

 

 

 

südame

siinusarütmia

 

 

 

 

juhtehäire, QT

 

 

 

 

 

intervalli

 

 

 

 

 

pikenemine

 

 

 

 

 

EKG-l, asendist

 

 

 

 

 

tulenev

 

 

 

 

 

ortostaatilise

 

 

 

 

 

tahhükardia

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

bradükardia,

 

 

 

 

 

kõrvalekalded

 

 

 

 

 

elektrokardio-

 

 

 

 

 

grammil,

 

 

 

 

 

palpitatsioonid

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpertensioon

Hüpotensioon,

Venoosne

Kopsu-

häired

 

 

ortostaatiline

tromboos, õhetus

emboolia,

 

 

 

hüpotensioon

 

isheemia

Respiratoorsed,

 

Köha, nina

Düspnoe,

Uneapnoe

Hüper-

rindkere ja

 

kongestsioon

hingamisteede

sündroom, kopsu

ventilatsioon,

mediastiinumi

 

 

kongestsioon,

kongestsioon,

aspiratsiooni-

häired

 

 

vilisev hingamine,

räginad

pneumoonia,

 

 

 

farüngo-

 

düsfoonia

 

 

 

larüngeaalne valu,

 

 

 

 

 

ninaverejooks

 

 

Seedetrakti häired

 

Kõhuvalu,

Ebamugavus-

Pankreatiit, keele

Soolte

 

 

oksendamine,

tunne kõhus,

paistetus,

obstruktsioon,

 

 

iiveldus,

gastroenteriit,

roojapidamatus,

iileus

 

 

kõhukinnisus,

düsfaagia,

fekaloom,

 

 

 

kõhulahtisus,

suukuivus,

heiliit

 

 

 

düspepsia,

meteorism

 

 

 

 

hambavalu

 

 

 

Maksa ja

 

Transaminaaside

Gamma-

 

Ikterus

sapiteede

 

aktiivsuse tõus

glutamüül-

 

 

kahjustused

 

 

transferaasi

 

 

 

 

 

taseme tõus,

 

 

 

 

 

maksa ensüümide

 

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

Naha ja

 

 

Urtikaaria,

Ravimilööve,

Angioödeem,

nahaaluskoe

 

 

pruritus, lööve,

hüperkeratoos,

naha värvuse

kahjustused

 

 

alopeetsia,

kõõm

muutus,

 

 

 

ekseem, kuiv

 

seborroiline

 

 

 

nahk, erüteem,

 

dermatiit

 

 

 

akne

 

 

Lihas-skeleti ja

 

Lihas-skeleti valu,

Kreatiin-

Rabdomüolüüs,

Ebanormaalne

sidekoe

 

seljavalu, artralgia

fosfokinaasi

liigeseturse

kehahoiak

kahjustused

 

 

taseme tõus veres,

 

 

 

 

 

lihasspasmid,

 

 

 

 

 

liigeste jäikus,

 

 

 

 

 

lihasnõrkus,

 

 

 

 

 

kaelavalu

 

 

Neerude ja

 

 

Uriinipidamatus,

Uriinipeetus

 

kuseteede häired

 

 

pollakisuuria,

 

 

 

 

 

düsuuria

 

 

Rasedus,

 

 

 

 

Ravimi ärajätu-

sünnitusjärgsed ja

 

 

 

 

sündroom

perinataalsed

 

 

 

 

vastsündinutel

seisundid

 

 

 

 

(vt lõik 4.6)

Reproduktiivse

 

Amenorröa,

Erektsioonihäire,

Ebamuga-

Priapism

süsteemi ja

 

galaktorröa

ejakulatsiooni-

vustunne

 

rinnanäärme

 

 

häire,

rinnanäärmes,

 

häired

 

 

menstruatsiooni-

rindade turse,

 

 

 

 

häiree,

rindade

 

 

 

 

günekomastia,

suurenemine,

 

 

 

 

seksuaal-

eritis tupest

 

 

 

 

funktsiooni häire,

 

 

 

 

 

valu rinnanäärmes

 

 

Üldised häired ja

 

Püreksia, asteenia,

Näo turse,

Hüpotermia,

Keha-

manustamiskoha

 

kurnatus,

ödeeme, keha-

külmavärinad,

temperatuuri

reaktsioonid

 

süstekoha

temperatuuri tõus,

janu, ravimi

langus, nekroos

 

 

reaktsioon

ebanormaalne

ärajätusündroom,

süstekohal,

 

 

 

kõnnak, valu

abstsess

haavand

 

 

 

rinnus,

süstekohal,

süstekohal

 

 

 

ebamugavus-

tselluliit

 

 

 

 

tunne rinnus, halb

süstekohal, tsüst

 

 

 

 

enesetunne,

süstekohal,

 

 

 

 

induratsioon

hematoom

 

 

 

 

 

süstekohal

 

Vigastus,

 

 

Kukkumine

 

 

mürgistus ja

 

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

aNende kõrvaltoimete esinemissageduseks on „teadmata“, sest paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes neid ei täheldatud. Andmed nende kõrvaltoimete kohta on saadud kas spontaansetest turuletulekujärgsetest teadetest, mille esinemissagedust ei saa hinnata, või on tuletatud risperidooni (mistahes ravimvorm) või suukaudse paliperidooni kliiniliste uuringute andmetest.

b c

Vt allpool lõik „Hüperprolaktineemia“.

Vt allpool lõik „Ekstrapüramidaalsed sümptomid“.

dPlatseebokontrolliga uuringus teatati melliitdiabeedist 0,32%-l Xeplion-ravi saanud uuritavatest võrreldes vastava määraga 0,39% platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes paliperidoonpalmitaadiga ravi

saanud uuritavatel oli 0,65%.

eUnetuse mõiste alla kuuluvad: algne unetus, keskperioodi unetus. Krampide mõiste alla kuuluvad: grand mal krambid; turse mõiste alla kuuluvad: generaliseerunud turse, perifeerne turse, vedelikupeetus. Menstruatsioonihäire mõiste alla kuuluvad: hilinenud menstruatsioon, ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa

Risperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, mistõttu nende koostisainete (sh nii suukaudsed kui süsteravimvormid) kõrvaltoimed on asjakohased mõlema puhul.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anafülaktiline reaktsioon

Turuletulekujärgsel perioodil on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilisest reaktsioonist pärast Xeplion’i süstet patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Kõige sagedasem süstekohaga seotud kõrvaltoime on valu. Enamik teatatud reaktsioonidest on kerge või mõõduka tõsidusega. Katsealuste hinnangud süstekoha valulikkuse kohta visuaalse analoogi skaalal vähenesid üldiselt aja jooksul sageduse ja intensiivsuse poolest kõikides 2. ja 3. etapi Xeplion’i uuringutes. Deltalihasesse tehtud süsteid tajuti veidi valusamana kui vastavaid tuharalihase süsteid. Muud süstekoha reaktsioonid olid peamiselt kerge intensiivsusega ning hõlmasid süstekoha kõvastumist (sage), pruritust (aeg-ajalt) ja mügaraid (harv).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid (EPS)

EPS hõlmas kõiki järgnevaid termineid: parkinsonism (siia kuuluvad liigne süljeeritus, lihas-skeleti jäikus, parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi jäikus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline nägu, lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihasjäikus, parkinsoni kõnnak, glabellaarrefleksi häire, parkinsonismi rahuoleku treemor), akatiisia (siia kuuluvad akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreatetoos, atetoos ja müokloonus),

düstoonia (siia kuuluvad düstoonia, hüpertoonia, kõõrkael, tahtmatud lihaskokkutõmbed, lihaskontraktuurid, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näo spasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keelespasm ja trism) ja treemor. Peab märkima, et haaratud on laiem sümptomite spekter, mis ei pruugi olla tingimata ekstrapüramidaalset päritolu.

Kaalutõus

13-nädalases uuringus, milles kasutati 150 mg alustusannust, näitas ebatavalise kaalutõusu (≥7%) läbi teinud katsealuste osakaal annusega seotuse trendi; platseeborühmas oli kaalutõusu määr 5% võrreldes 6%-lise, 8%-lise ja 13%-lise määraga vastavalt Xeplion’i 25 mg, 100 mg ja 150 mg annustega rühmades.

Pikaajalise korduvuse ennetamise uuringu 33-nädalase avatud ülemineku/säilitusperioodi jooksul vastas 12% Xeplion’iga ravitud katsealustest sellele kriteeriumile (≥7%-line kaalutõus kahekordse pimekatse etapist lõpp-punktini); keskmine (SD) kaalumuutus võrreldes avatud uuringu lähteväärtusega oli +0,7 (4,79) kg.

Hüperprolaktineemia

Kliinilistes uuringutes jälgiti Xeplion’i saavate mõlemast soost katsealuste keskmist prolaktiini taseme tõusu seerumis. Prolaktiini tasemete tõusmist puudutavate kõrvaltoimete esinemisest (nt amenorröa, galaktorröa, menstruatsioonitsükli häired, günekomastia) teatati kokku <1% katsealustel.

Klassi mõjud

Antipsühhootikumide kasutamisel võib esineda QT pikenemist, ventrikulaarseid arütmiaid (ventrikulaarset fibrillatsiooni, ventrikulaarset tahhükardiat), seletamatut äkksurma, südame seiskumist ja torsade de pointes’i.

Antipsühhootikumide manustamisel on teatatud venoosse trombemboolia, sh kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi esinemise juhtudest (sagedus teadmata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Üldiselt on arvatavateks tunnusteks ja sümptomiteks paliperidooni tuntud farmakoloogiliste mõjude liialdatud tagajärjed, st uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon, QT pikenemine ja ekstrapüramidaalsed sümptomid. Suukaudse paliperidooni üleannustamisel on teatatud torsade de pointes'i ja ventrikulaarse fibrillatsiooni esinemisest patsiendil. Akuutse üleannustamise korral tuleks kaaluda võimalust, et kasutatud on mitmeid ravimeid.

Ravi

Ravivajaduste ja taastumise hindamisel tuleks arvesse võtta ravimi omadust vabastada toimeainet prolongeeritult ja paliperidooni pikka eliminatsiooni poolväärtusaega. Paliperidoonil ei ole kindlat antidooti. Rakendada tuleks üldiseid toetavaid ravivõtteid. Vabastage hingamisteed ja säilitage nende avatus ning tagage piisav hapnikuvarustus ja ventilatsioon.

Kohe tuleks alustada südame-veresoonkonna talitluse jälgimist ja see peaks hõlmama pidevat elektrokardiograafilist jälgimist võimalike arütmiate tuvastamiseks. Hüpotensiooni ja vereringe seiskumise ravimiseks tuleks rakendada vastavaid meetmeid, nagu intravenoosne vedeliku ja/või

sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Tõsiste ekstrapüramidaalsete sümptomite korral tuleks manustada antikolinergilisi aineid. Patsienti tuleks taastumiseni hoolikalt valvata ja jälgida.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX13

Xeplion sisaldab (+)- ja (–)-paliperidooni ratseemilist segu.

Toimemehhanism

Paliperidoon on monoamiini mõjudega selektiivne blokaator, mille farmakoloogilised omadused erinevad traditsiooniliste neuroleptikumide farmakoloogilistest omadustest. Paliperidoon on tugevalt seotud serotonergiliste 5-HT2- ja dopaminergiliste D2-retseptoritega. Paliperidoon blokeerib ka alfa-1- adrenergilisi retseptoreid ja veidi vähem H1-histaminergilisi ja alfa-2-adrenergilisi retseptoreid. (+)- ja (-)-paliperidooni enantiomeeride farmakoloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane.

Paliperidoon ei ole seotud kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev D2-antagonist, mis usutavasti leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab see vähem katalepsiat ja vähendab motoorseid funktsioone vähem kui traditsioonilised neuroleptikumid. Domineeriv tsentraalse serotoniini antagonism võib vähendada paliperidooni ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete põhjustamise tendentsi.

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia akuutne ravi

Xeplion’i efektiivsus skisofreenia akuutses ravis tõestati neljas lühiajalises (üks 9-nädalane ja kolm 13-nädalast), randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kahekordse pimekatsega uuringus, milles uuriti akuutselt taasilmnevate sümptomitega täiskasvanud haiglapatsiente, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Xeplion’i fikseeritud annuseid manustati 9-nädalases uuringus 1., 8. ja 36. päeval ning 13-nädalastes uuringutes lisaks 64. päeval. Täiendavaid suukaudseid antipsühhootilisi aineid skisofreenia akuutse ravi ajal Xeplion’iga vaja ei olnud. Esmaseks tulemusnäitajaks määrati positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) üldskoori vähenemine; tulemused on näha alltoodud tabelis. PANSS on kinnitatud mitmeüksuseline nimekiri, mis koosneb viiest tegurist positiivsete sümptomite, negatiivsete sümptomite, korratute mõtete, kontrollimatu vaenulikkuse/erutuse ja ärevuse/depressiooni hindamiseks. Funktsioneerimise hindamiseks kasutati isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (PSP) skaalat. PSP on kinnitatud arsti hinnanguskaala, mis mõõdab isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist neljas valdkonnas: sotsiaalselt kasulikud tegevused (töö ja õpingud), isiklikud ja sotsiaalsed suhted, enese eest hoolitsemine ning häirivad ja agressiivsed käitumised.

13-nädalases uuringus (n=636), milles võrreldi kolme fikseeritud Xeplion’i annust (esimene 150 mg süste deltalihasesse, millele järgnes kolm tuharalihasesse või deltalihasesse süstitud annust: kas 25 mg 4 nädala kohta, 100 mg 4 nädala kohta või 150 mg 4 nädala kohta) platseeboga, olid kõik kolm Xeplion’i annust PANSS-i kogutulemuse paranemises platseebost üle. Selles uuringus näitasid ravirühmad, kelle annuseks oli 100 mg 4 nädala kohta ja 150 mg 4 nädala kohta, kuid mitte 25 mg

4 nädala kohta, PSP tulemustes platseebo suhtes statistilist üleolekut. Need tulemused toetavad efektiivsust kogu ravi jooksul ja PANSS-i tulemuste paranemist; efektiivsust märgati juba 4. päeval ja 8. päevaks võis täheldada 25 mg ja 150 mg Xeplion’i annuseid saanud rühmade olulist eraldumist platseebot manustanud rühmadest.

Teiste uuringute tulemused kasvatasid statistiliselt olulisi tulemusi Xeplion’i kasuks, välja arvatud 50 mg annuse puhul ühes uuringus (vt alltoodud tabel).

Skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) kogutulemus – muutused lähteväärtusest lõpp- punktini – LOCF uuringute R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 ja R092670-PSY- 3007 jaoks: esmase efektiivsuse analüüsikomplekt

 

Platseebo

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007*

 

n = 155

 

n = 161

n = 160

Keskmine lähteväärtus

n = 160

86,9 (11,99)

 

86,2 (10,77)

88,4 (11,70)

(SD)

86,8 (10,31)

-8,0 (19,90)

 

-11,6 (17,63)

-13,2 (18,48)

Keskmine muutus (SD)

-2,9 (19,26)

0,034

--

<0,001

<0,001

P-väärtus (platseeboga

--

 

 

 

 

võrreldes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3003

 

 

 

 

 

Keskmine lähteväärtus

n = 132

 

n = 93

n = 94

n = 30

(SD)

92,4 (12,55)

 

89,9 (10,78)

90,1 (11,66)

92,2 (11,72)

Keskmine muutus (SD)

-4,1 (21,01)

--

-7,9 (18,71)

-11,0 (19,06)

-5,5 (19,78)

P-väärtus (platseeboga

--

 

0,193

0,019

--

võrreldes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3004

 

 

 

 

 

Keskmine lähteväärtus

n = 125

n = 129

n = 128

n = 131

 

(SD)

90,7 (12,22)

90,7 (12,25)

91,2 (12,02)

90,8 (11,70)

 

Keskmine muutus (SD)

-7,0 (20,07)

-13,6 (21,45)

-13,2 (20,14)

-16,1 (20,36)

--

P-väärtus (platseeboga

--

0,015

0,017

<0,001

 

võrreldes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-SCH-201

 

 

 

 

 

Keskmine lähteväärtus

n = 66

 

n = 63

n = 68

 

(SD)

87,8 (13,90)

 

88,0 (12,39)

85,2 (11,09)

 

Keskmine muutus (SD)

6,2 (18,25)

--

-5,2 (21,52)

-7,8 (19,40)

--

P-väärtus (platseeboga

--

 

0,001

<0,0001

 

võrreldes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Uuringu R092670-PSY-3007 puhul manustati kõikide Xeplion’i ravirühmade katsealustele 1. päeval 150 mg ravi alustusannus, millele järgnes edaspidi määratud annus.

Märkus: tulemuse negatiivne muutus tähistab selle paranemist.

Sümptomite üle kontrolli säilitamine ja skisofreenia sümptomite taasilmnemise edasilükkamine

Xeplion’i efektiivsus sümptomite kontrollimisel ja skisofreenia sümptomite taasilmnemise edasilükkamisel tõestati pikemaajalise, platseeboga kontrollitud, paindlike annustega kahekordse pimekatsega, mis hõlmas 849 täiskasvanud katsealust, kelle hulgas ei olnud eakaid ja kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Uuring sisaldas 33-nädalast avatud akuutset ravi ja stabiliseerimisetappi, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud kahekordse pimekatse etappi sümptomite taasilmnemise jälgimiseks ja 52-nädalast avatud pikendusperioodi. Uuringus manustati igakuiselt Xeplion’i 25, 50, 75 ja 100 mg annuseid; 75 mg annus oli lubatud vaid 52-nädalasel avatud pikendusperioodil. Katsealused said esialgu 9-nädalase üleminekuaja kestel Xeplion’i paindlikke annuseid (25...100 mg), millele järgnes 24-nädalane säilitusperiood, kus katsealuste PANSS-i tulemus pidi olema ≤75. Annuste kohandamine oli lubatud ainult säilitusperioodi esimesel 12 nädalal. Kokku 410 stabiliseeritud patsienti jaotati juhuslikult Xeplion’i (keskmine kestus 171 päeva [vahemik

1 päevast kuni 407 päevani]) või platseebo (keskmine kestus 105 päeva [vahemik 8 päevast kuni 441 päevani]) manustajateks, kuni nad kogesid varieeruva pikkusega kahekordse pimekatse etapis skisofreenia sümptomite taasilmnemist. Katse peatati varakult efektiivsuse huvides, kuna Xeplion’iga ravitud patsientide puhul täheldati, et sümptomite taasilmnemise aeg on võrreldes platseebot manustanud patsientidega (riskitegur = 4,32; 95% CI: 2,4...7,7) oluliselt pikem (p < 0,0001, joonis 1).

Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1)

 

 

 

 

 

 

Placebo N=156 (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank test, P-value<0.0001 (5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XEPLION N=156 (4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Days since Randomisation (2)

Joonis 1. Kaplan-Meieri sümptomite taasilmnemisaja diagramm – vaheanalüüs (ravikavatsuse vaheanalüüsikomplekt)

(1)Sümptomite taasilmnemist mittekogenud katsealuste hinnanguline protsent

(2)Päevade arv alates randomiseerimisest

(3)Platseebo N = 156

(4)XEPLION N = 156

(5)Log-ranki test, P-väärtus < 0,0001

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xeplion’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta skisofreenia puhul. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Paliperidoonpalmitaat on paliperidooni palmitaatestrist eelravim. Paliperidoonpalmitaadi äärmiselt madala vees lahustuvuse tõttu lahustub see lihasesse süstimise järel aeglaselt, enne kui see paliperidooniks hüdrolüüsitakse ja suurde vereringesse imendub. Ühe lihasesse süstitud annuse järel tõusevad paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas järk-järgult, saavutades maksimaalsed vereplasma kontsentratsioonid keskmiselt 13 päevaga (Tmax). Toimeaine vabanemine algab juba 1. päeval ja kestab vähemalt 4 kuud.

Pärast ühekordsete annuste deltalihasesse süstimist (25...150 mg) täheldati keskmiselt 28% kõrgemat väärtust Cmax kui tuharalihasesse süstimisel. Kaks esialgset deltalihasesse süstitavat annust (150 mg 1. päeval ja 100 mg 8. päeval) aitavad kiiresti ravikontsentratsioone saavutada. Xeplion’i vabanemise profiili ja annustamisrežiimi tulemuseks on stabiilsed ravikontsentratsioonid. Paliperidooni täielik toime pärast Xeplion’i manustamist oli 25...150 mg annuste vahemikus annusega proportsioonis ja üle 50 mg annuste puhul väärtusega Cmax ebaproportsionaalne. Xeplion’i 100 mg annuse keskmine

maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe tasakaaluseisundis oli tuharalihasesse manustamise järel 1,8 ning deltalihasesse manustamise järel 2,2. Paliperidooni keskmine näiv poolväärtusaeg pärast Xeplion’i manustamist 25...150 mg annuste vahemikus varieerus 25 päevast 49 päevani.

Paliperidoonpalmitaadi absoluutne biosaadavus Xeplion’i manustamise järel on 100%.

Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist muutuvad (+)- ja (–)-paliperidooni enantiomeerid vastastikku, saavutades AUC (+) ja (–) suhte, mis on umbes 1,6...1,8.

Ratseemilise paliperidooni seonduvus vereplasma proteiiniga on 74%.

Biotransformatsioon ja eritumine

Üks nädal pärast ühe suukaudse 1 mg kohese vabanemisega 14C-paliperidooni annuse manustamist eritus 59% annusest muutumatul kujul uriini, mis näitas, et paliperidooni ei omastata ulatuslikult maksas. Umbes 80% manustatud radioaktiivsusest oli leitav uriinis ning 11% fekaalides. In vivo tuvastati neli ainevahetusrada, millest mitte ükski ei moodustanud rohkem kui 6,5% annusest: dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhenemine. Kuigi

in vitro uuringud pakkusid, et CYP2D6-l ja CYP3A4-l on paliperidooni ainevahetuses oma osa, ei ole in vivo tõendeid, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli. Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei näidanud pärast paliperidooni suukaudset manustamist paliperidooni näivas kliirensis CYP2D6 substraatide ulatuslike metaboliseerijate ja kehvade metaboliseerijate vahel mitte mingisugust tajutavat erinevust. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud näitasid, et paliperidoon ei takista oluliselt ravimpreparaatide ainevahetust, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P450 isoensüümid, sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5.

In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on P-gp substraat ja kõrgete kontsentratsioonide juures P-gp nõrk inhibiitor. In vivo andmed puuduvad ja kliiniline asjakohasus on teadmata.

Pikatoimelise paliperidoonpalmitaadi süste versus suukaudne toimeainet prolongeeritult vabastav paliperidoon

Xeplion on mõeldud paliperidooni vabanemiseks organismis kuu aja jooksul, samas kui toimeainet prolongeeritult vabastavat suukaudset paliperidooni manustatakse iga päev. Xeplion’i alustusrežiim (150 mg/100 mg deltalihasesse 1. päeval/8. päeval) on mõeldud tasakaaluseisundis paliperidooni kontsentratsioonide kiireks saavutamiseks ravi alustamisel täiendavaid suukaudseid preparaate kasutamata.

Üldised plasma alustustasemed Xeplion’i kasutamisel jäid 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooniga täheldatud toimevahemikku. Xeplion’i alustusrežiimi kasutamine võimaldas patsientidel isegi minimaalse kontsentratsiooniga eelannuse päevadel (8. päev ja 36. päev) sellesse 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooni toimeaknasse jääda. Kahe ravimi vaheliste keskmiste farmakokineetiliste profiilide erinevuste tõttu tuleks nende toodete farmakokineetiliste omaduste otsesel võrdlemisel ettevaatlik olla.

Maksakahjustus

Maks ei metaboliseeri ulatuslikult paliperidooni. Kuigi Xeplion’i ei uuritud maksakahjustusega patsientidel, ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine nõutav. Mõõduka maksakahjustusega katsealustel suukaudse paliperidooniga tehtud katses (Child- Pugh’ klass B) olid vabanenud paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas tervete katsealuste omadega sarnased. Paliperidooni ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Ühe suukaudse 3 mg annusega toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidoonitableti käitumist uuriti erinevate neerutalitluse astmetega katsealustel. Paliperidooni eritumine vähenes koos väheneva hinnangulise kreatiniini kliirensiga. Paliperidooni totaalne kliirens vähenes neerutalitluse kahjustusega patsientidel keskmiselt 32% kerge (CrCl = 50 väärtusele <80 ml/min), 64% mõõduka

(CrCl = 30 väärtusele <50 ml/min) ja 71% raske (CrCl = 10 väärtusele <30 ml/min) neerukahjustuse korral, mis vastab toime keskmisele suurenemisele (AUCinf) 1,5, 2,6 ja 4,8 korda võrreldes tervete katsealuste vastavate väärtustega. Vastavalt piiratud arvule tähelepanekutele Xeplion’i kasutamisel kerge neerukahjustusega katsealustel ja farmakokineetilistele simulatsioonidele on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2).

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei leitud mingeid tõendeid vanusega seotud farmakokineetiliste muutuste kohta.

Kehamassi indeks (KMI)/kehakaal

Paliperidoonpalmitaadiga tehtud farmakokineetilised uuringud on näidanud mõnevõrra madalamaid (10...20%) paliperidooni kontsentratsioone vereplasmas patsientidel, kes on ülekaalulised või rasvunud, võrreldes normaalkaalus patsientide kontsentratsioonidega (vt lõik 4.2).

Rass

Suukaudse paliperidooniga tehtud uuringute andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs ei ole tõestanud rassiga seotud erinevuste olemasolu paliperidooni farmakokineetilistes omadustes pärast Xeplion’i manustamist.

Sugu

Meeste ja naiste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Suitsetamisstaatus

Vastavalt in vitro uuringutele, milles kasutati inimese maksaensüüme, ei ole paliperidoon CYP1A2 substraat ja seetõttu ei tohiks suitsetamine paliperidooni farmakokineetilistele omadustele mõju avaldada. Suitsetamise mõju paliperidooni farmakokineetikale Xeplion’i kasutamisel ei ole

uuritud. Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettidega tehtud uuringute andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas suitsetajatel veidi madalamat paliperidooni toimet kui mittesuitsetajatel. Sellel erinevusel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Lihasesse süstitava paliperidoonpalmitaadi (1 kord kuus manustatav ravimvorm) ja suukaudselt manustatava paliperidooni korduvate annustega mürgisuse uuringud rotil ja koeral demonstreerisid peamiselt farmakoloogilisi mõjusid, nagu liigne rahulikkus või prolaktiini vahendatud mõjud piimanäärmetele ja suguelunditele. Paliperidoonpalmitaadiga ravitud loomadel täheldati lihasesse süstimise kohal põletikulise reaktsiooni tekkimist. Mõnel juhul moodustus mädapaiseid.

Roti reproduktiivsuse uuringutes, milles kasutati suukaudset risperidooni, mis muutub rottidel ja inimestel ulatuslikult paliperidooniks, täheldati sünnikaalu ja järeltulija ellujäämist puudutavaid kõrvaltoimeid. Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist tiine roti lihasesse kõige kõrgema annuseni (160 mg/kg päevas), mis vastab 4,1-kordselt inimeste maksimaalse soovitatava annuse (150 mg) toimetasemele, ei märgatud embrüotoksilisuse ega väärarengute esinemist. Teised dopamiini antagonistid on tiinetele loomadele manustamisel nende järglaste õppimisvõimele ja motoorsele arengule negatiivset mõju avaldanud.

Paliperidoonpalmitaat ja paliperidoon ei olnud genotoksilised. Suukaudse risperidooni kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel oli märgata ajuripatsi adenoomide (hiirel), pankrease endokriinsete adenoomide (rott) ja piimanäärme adenoomide (mõlemad liigid) esinemisjuhtude sagenemist. Hinnati lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaadi kartsinogeenset potentsiaali rottidel. Emastel rottidel täheldati annuste 10, 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt olulist piimanäärme adenokartsinoomide esinemisjuhtude sagenemist. Isastel rottidel ilmnes annuste 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt oluline piimanäärme adenoomide ja kartsinoomide esinemisjuhtude sagenemine; manustatud annused vastavad 1,2 ja 2,2-kordselt inimeste maksimaalse soovitatava annuse (150 mg) toimetasemele. Neid kasvajaid võib seostada prolongeeritud dopamiini D2-antagonismiga ja hüperprolaktineemiaga. Närilistel avastatud kasvajate tähtsus on inimestele avalduva riski seisukohast teadmata.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20

Polüetüleenglükool 4000

Sidrunhappe monohüdraat

Veevaba dinaatriumvesinikfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel (tsüklilisest olefiini kopolümeerist) koos kolbkorgi, tagasivoolutakisti ja nõelakattega (bromobutüülkummist) ning 22G 1½-tollise turvanõela (0,72 mm x 38,1 mm) ja 23G 1-tollise turvanõelaga (0,64 mm x 25,4 mm).

Pakendi suurused:

Pakendis on 1 süstel ja 2 nõela.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/672/001 (25 mg)

EU/1/11/672/002 (50 mg)

EU/1/11/672/003 (75 mg)

EU/1/11/672/004 (100 mg)

EU/1/11/672/005 (150 mg)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. märts 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. detsember 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

PP. kuu AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xeplion 150 mg ja Xeplion 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 156 mg paliperidoonpalmitaati koguses, mis on ekvivalentne 100 mg paliperidooniga.

Üks süstel sisaldab 234 mg paliperidoonpalmitaati koguses, mis on ekvivalentne 150 mg paliperidooniga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon.

Suspensioon on valge või hallikasvalge. Suspensiooni pH on neutraalne (ligikaudu 7,0).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xeplion on näidustatud skisofreenia säilitusraviks paliperidooni või risperidooni abil stabiliseeritud täiskasvanud patsientidel.

Valitud täiskasvanud skisofreeniaga patsientidel ja patsientidel, kes on varem allunud ravile suukaudse paliperidooni või risperidooniga, võib Xeplion’i kasutada eelneva stabiliseerimiseta suukaudse ravi abil, kui psühhootilised sümptomid on kerged kuni mõõdukad ning vajalik on pikaajaline süsteravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Xeplion-ravi soovitatakse alustada 150 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 100 mg annus nädal hiljem (8. päeval); mõlemad annused manustatakse deltalihasesse, et saavutada kiiresti raviks vajalik ravimi kontsentratsioon (vt lõik 5.2). Kolmas annus manustatakse üks kuu pärast teist algannust. Igakuine soovituslik säilitusannus on 75 mg; mõnele patsiendile on vaja manustada väiksemaid või suuremaid annuseid, mis jäävad soovitatavalt vahemikku 25 kuni 150 mg vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele. Ülekaalulised või rasvunud patsiendid võivad vajada vahemikku jäävate kõrgemate annuste manustamist (vt lõik 5.2). Teise alustusannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või tuharalihasesse.

Säilitusannust võib igakuiselt kohandada. Annuse kohandamisel tuleks arvestada Xeplion’i toimeainet prolongeeritult vabastava omadusega (vt lõik 5.2), kuna säilitusannuste täielik mõju ei pruugi avalduda mitu kuud.

Üleminek suukaudselt toimeainet prolongeeritult vabastavalt paliperidoonilt või suukaudselt risperidoonilt Xeplion’ile

Eelmise ravi suukaudse paliperidooni või suukaudse risperidooniga võib katkestada Xeplion-ravi alustamise ajal. Mõnel patsiendil võib olla kasu järk-järgulisest annuse vähendamisest. Xeplion-ravi tuleks alustada ülaltoodud lõigu 4.2 alguses kirjeldatud viisil.

Üleminek risperidooni pikatoimeliselt süstelt Xeplion’ile

Patsientide üleviimisel risperidooni pikatoimelistelt süstetelt alustage järgmise plaanipärase süsti asemel Xeplion-ravi. Xeplion’i manustamist peaks seejärel jätkama ühekuuliste intervallidega. Ühenädalane ravi alustamise annustamisrežiim, sh intramuskulaarsed süsted (vastavalt 1. ja 8. päeval), mida kirjeldatakse ülaltoodud lõigus 4.2, ei ole nõutavad.

Patsiendid, keda on varem stabiliseeritud risperidooni pikatoimeliste süstete erinevate annustega, võivad vastavalt alljärgnevale saavutada Xeplion’i igakuiste annustega tehtava säilitusravi kestel sarnase paliperidooni toime.

Risperidooni pikatoimelise süste ja tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni toime saavutamiseks vajalikud Xeplion’i annused

Eelmine risperidooni pikatoimelise süste annus

Xeplion’i süste

 

 

25 mg iga 2 nädala järel

50 mg kuus

 

 

37,5 mg iga 2 nädala järel

75 mg kuus

 

 

50 mg iga 2 nädala järel

100 mg kuus

 

 

Antipsühhootilise ravimi manustamise lõpetamine peab toimuma vastavalt informatsioonile ravimi määramise kohta. Kui Xeplion’i manustamine katkestatakse, tuleb arvestada selle toimeainet prolongeeritult vabastava omadusega. Perioodiliselt tuleb uuesti hinnata jätkuvate olemasolevate ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) ravi vajadust.

Vahelejäänud annused

Annuste vahelejäämise vältimine

Xeplion-ravi teine alustusannus tuleks soovitatavalt anda nädal pärast esimest annust. Annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsientidele teise annuse manustada 4 päeva enne või pärast ühenädalast (8. päeva) ajapunkti. Sellega sarnaselt soovitatakse kolmas ja alustusrežiimile järgnevad süsted teha iga kuu. Igakuise annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsiente süstida kuni 7 päeva enne või pärast igakuist ajapunkti.

Kui teise Xeplion’i süste tegemise kuupäev (8. päev ± 4 päeva) jääb vahele, sõltub soovitatav taasalustamine patsiendi esimesest süstimisest möödunud aja pikkusest.

Vahelejäänud teine alustusannus (vähem kui 4 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest süstest on möödunud vähem kui 4 nädalat, tuleks patsiendile niipea kui võimalik manustada deltalihasesse teine, 100 mg süste. Kolmas, 75 mg Xeplion’i süste tuleks kas delta- või tuharalihasesse manustada 5 nädalat pärast esimest süstet (hoolimata teise süste ajastusest). Pärast seda tuleks järgida normaalset igakuist süstimistsüklit, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine alustusannus (4...7 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest Xeplion’i süstest on möödunud 4 kuni 7 nädalat, jätkake annustamist kahe 100 mg süstega järgmisel viisil:

1.süste deltalihasesse niipea kui võimalik;

2.ühe nädala pärast teine süste deltalihasesse;

3.normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine alustusannus (rohkem kui 7 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest Xeplion’i süstest on möödunud rohkem kui 7 nädalat, alustage annustamist eespool Xeplion-ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (1 kuu kuni 6 nädalat)

Pärast alustamist tuleks Xeplion’i soovitatavalt süstida kord kuus. Kui viimasest süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, tuleks eelnevalt stabiliseeritud annus manustada niipea kui võimalik ja jätkata süstimist ühe kuu tagant.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (üle 6 nädala kuni 6 kuud)

Kui viimasest Xeplion’i süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, soovitatakse teha järgmist.

25 kuni 100 mg annustega stabiliseeritud patsientide puhul

1.süste deltalihasesse niipea kui võimalik sama annusega, millega patsienti varem stabiliseeriti;

2.ühe nädala pärast (8. päeval) teine süste deltalihasesse (sama annus);

3.normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

150 mg annusega stabiliseeritud patsientide puhul

1.süste deltalihasesse niipea kui võimalik 100 mg annusega;

2.ühe nädala pärast (8. päeval) teine 100 mg annusega süste deltalihasesse;

3.normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (rohkem kui 6 kuud)

Kui viimasest Xeplion’i süstest on möödunud rohkem kui 6 kuud, alustage annustamist eespool Xeplion-ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Eripopulatsioonid

Eakad

Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 65-aastastel eakatel pole tõestatud.

Üldiselt kehtib normaalse neerude talitlusega vanemaealistele patsientidele sama Xeplion’i soovituslik annus mis normaalse neerude talitlusega nooremaealistele täiskasvanud patsientidele. Sellegipoolest võib olla vaja annust kohandada, kuna vanemaealiste patsientide neerude talitlus võib olla vähenenud (vt annustamissoovitusi neerukahjustusega patsientidele alltoodud lõigust Neerukahjustus).

Neerukahjustus

Xeplion’i ei ole neerukahjustusega patsientidel süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.2). Kerge neerukahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≥50 kuni <80 ml/min) soovitatakse Xeplion- ravi alustada 100 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 75 mg annus nädal hiljem; mõlemad annused manustatakse deltalihasesse. Soovituslik igakuine säilitusannus on 50 mg vahemikuga 25 kuni 100 mg vastavalt patsiendi taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Xeplion’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Vastavalt suukaudse paliperidooniga saadud kogemusele ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine nõutav. Kuna paliperidooni ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud, on soovitatav selliste patsientide puhul ettevaatlik olla (vt lõik 5.2).

Lapsed

Xeplion’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Xeplion on mõeldud ainult lihasesse manustamiseks. Seda ei tohi manustada ühegi teise manustamistee kaudu. Seda tuleb süstida aeglaselt sügavale delta- või tuharalihasesse. Iga süste peab manustama tervishoiutöötaja. Manustamine peab toimuma ühe süstega. Annust ei tohi jagada mitmeks süsteks.

Kõik 1. ja 8. päeva alustusannused tuleb ravikontsentratsioonide kiireks saavutamiseks deltalihasesse manustada (vt lõik 5.2). Teise alustusannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või tuharalihasesse. Kui süstekoht on valulik ja tekitab talumatut ebamugavustunnet, tuleks kaaluda deltalihase asemel tuharalihasesse (ja vastupidi) süstimist (vt lõik 4.8). Samuti on soovitatav süstida vaheldumisi vasakule ja paremale poole (vt all).

Xeplion’i kasutus- ja käsitlemisjuhendit vt pakendi infolehte (meditsiini- ja tervishoiutöötajatele mõeldud info).

Manustamine deltalihasesse

Soovitatava nõela suuruse, mida Xeplion’i esialgseks ja säilitavaks manustamiseks deltalihasesse kasutada, määrab patsiendi kaal. Patsientidel, kelle kaal on ≥90 kg, soovitatakse kasutada 1½-tollist nõela suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Patsientidel, kelle kaal on <90 kg, soovitatakse kasutada 1-tollist nõela suurusega 23 (25,4 mm x 0,64 mm). Deltalihase süstete puhul tuleks süstida vaheldumisi kahte deltalihasesse.

Manustamine tuharalihasesse

Soovitatava suurusega nõel Xeplion’i säilitusannuse manustamiseks tuharalihasesse on 1½-tolline nõel suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Ravimit tuleks manustada tuharalihase piirkonna ülemisse välimisse neljandikku. Tuharalihase süstide puhul tuleks süstida vaheldumisi kahte tuharalihasesse.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine patsientidel, kes on tõsiselt erutatud või raskes psühhootilises seisundis

Xeplion’i ei tohiks kasutada tõsise erutuse ega raske psühhootilise seisundi ohjeldamiseks, mille puhul on õigustatud kohene sümptomite kontroll.

QT intervall

Tuleks olla ettevaatlik paliperidooni väljakirjutamisel teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi põdevatele patsientidele või patsientidele, kelle perekonnas on esinenud QT pikenemist, ning samuti koos teiste ravimpreparaatidega kasutamisel, mis pikendavad arvatavasti QT intervalli.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Paliperidooni kasutamisel on teatatud maliigse neuroleptilise sündroomi (NMS) esinemisest, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, vahelduv teadvus ja kõrged kreatiin-fosfokinaasi tasemed seerumis. Täiendavate kliiniliste tunnuste hulka võivad kuuluda müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja akuutne neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad NMS-ile viitavad tunnused või sümptomid, tuleks paliperidooni manustamine katkestada.

Tardiivne düskineesia

Dopamiini retseptori antagonistlike omadustega ravimpreparaate on seostatud tardiivse düskineesia induktsiooniga, mida iseloomustab valdavalt keele ja/või näo rütmiline tahtmatu liikumine. Tardiivse

düskineesia tunnuste ja sümptomite ilmnemisel tuleks kaaluda kõikide antipsühhootikumide, sh paliperidooni manustamise katkestamist.

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos

Xeplion’i kasutamisel on teatatud leukopeeniast, neutropeeniast ja agranulotsütoosist. Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on agranulotsütoosist teatatud väga harva

(< 1/10 000 patsiendist). Patsiente, kellel on anamneesis esinenud kliiniliselt olulist valgete vereliblede (WBC) vähesust või ravimite poolt põhjustatud leukopeeniat/neutropeeniat, tuleb mõne esimese ravikuu jooksul jälgida ning kaaluda Xeplion-ravi lõpetamist, kui ilmnevad kliiniliselt olulise WBC languse esimesed nähud, millel puuduvad muud põhjuslikud tegurid. Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku ja muude infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning selliste sümptomite ilmnemisel koheselt ravida. Raskekujulise neutropeeniaga (neutrofiilide absoluutne arv < 1 x 109/l) patsientidel tuleb Xeplion-ravi lõpetada ning nende WBC väärtusi tuleb kuni normaliseerumiseni jälgida.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgsel perioodil on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõigud 4.1 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsiooni ilmnemisel lõpetada Xeplion’i kasutamine; rakendada üldisi toetavaid meetmeid vastavalt kliinilisele vajadusele ja jälgida patsienti kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hüperglükeemia ja melliitdiabeet

Paliperidoonravi ajal on teatatud hüperglükeemiast, melliitdiabeedi tekkest ja olemasoleva diabeedi ägenemisest, kaasa arvatud diabeetilisest koomast ja ketoatsidoosist. Soovitav on sobiv kliiniline jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide kasutamise juhistele. Xeplion’iga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning melliitdiabeediga patsiente tuleb regulaarselt kontrollida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaalu suurenemine

Xeplion’i kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Kasutamine prolaktiinsõltuvate kasvajatega patsientidel

Koekultuuri uuringute tulemused väidavad, et prolaktiin võib stimuleerida inimesel rinnakasvaja rakkude kasvu. Kuigi kliinilised ja epidemioloogilised uuringud ei ole hüperprolaktineemiat seni selgelt antipsühhootikumide manustamisega seostanud, on soovitatav asjakohase anamneesiga patsientide puhul ettevaatlik olla. Paliperidooni tuleks kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle olemasolev kasvaja võib olla prolaktiinsõltuv.

Ortostaatiline hüpotensioon

Paliperidoon võib oma alfa-blokeeriva toime tõttu mõnel patsiendil ortostaatilist hüpotensiooni tekitada.

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettidega (3, 6, 9 ja 12 mg) tehtud platseeboga kontrollitud 6-nädalase fikseeritud annusega kolme uuringu ühendatud andmete alusel teatati 2,5%-l suukaudse paliperidooniga ravitud katsealustel esinenud ortostaatilisest hüpotensioonist 0,8% platseeboga ravitud katsealustega võrreldes. Tuleks olla ettevaatlik Xeplion’i kasutamisel patsientidel, kellel esineb teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi (nt südamepuudulikkus,

müokardi infarkt või isheemia, südame juhtehäired), ajuveresoonkonna haigusi või seisundeid, mille tõttu on patsiendil kalduvus hüpotensiooni tekkeks (nt vedelikukaotus ja hüpovoleemia).

Krambid

Xeplion’i tuleks kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või muid seisundeid, mis võivad krambiläve madalamaks muuta.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas suurenenud ja seega on soovitatav kerge neerukahjustusega patsientide annust kohandada. Xeplion’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad (Child-Pugh’ klass C). Paliperidooni kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav ettevaatlik olla.

Vanemaealised dementsust põdevad patsiendid

Xeplion’i ei ole uuritud vanemaealistel dementsust põdevatel patsientidel. Xeplion’i tuleb kasutada ettevaatusega dementsust põdevatel eakatel insuldi riskiteguritega patsientidel.

Allpool kirjeldatud kogemust risperidooniga peetakse kehtivaks ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus

17 kontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüsis oli vanemaealistel dementsust põdevatel patsientidel, keda raviti muude ebatüüpiliste antipsühhootikumidega, kaasa arvatud risperidoon, aripiprasool, olansapiin ja kvetiapiin, võrreldes platseebot tarbinutega suurenenud suremuse risk. Risperidooniga ravitute seas oli suremus 4% võrreldes 3,1%-ga platseebo puhul.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimed

Platseeboga kontrollitud randomiseeritud kliinilistes uuringutes dementsust põdeval populatsioonil täheldati mõne ebatüüpilise antipsühhootikumi, sh risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini kasutamisel umbes 3 korda suuremat ajuveresoonkonna kõrvaltoimete riski. Selle suurenenud riski mehhanism on teadmata.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus

Arstid peaksid kaaluma Parkinsoni tõbe ja Lewy kehadega dementsust (DLB) põdevatele patsientidele Xeplion’i välja kirjutades nii riske kui ka kasu, kuna mõlemal rühmal võib olla suurenenud maliigse neuroleptilise sündroomi esinemise risk nagu ka suurenenud tundlikkus antipsühhootikumidele. Suurenenud tundlikkus võib lisaks ekstrapüramidaalsetele sümptomitele avalduda segasuse, vaimse nüristumise, kehahoiaku ebastabiilsuse ja sagedaste kukkumiste näol.

Priapism

Alfa-adrenergilise blokeeriva toimega antipsühhootikumid (sh risperidoon) võivad teadete kohaselt priapismi tekitada. Turustamisjärgse järelevalve ajal on teatatud ka priapismi esinemisest suukaudse paliperidooni manustamisel, mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleks informeerida, et kui priapism 4 tunni jooksul ei kao, siis peaksid nad kiiresti meditsiinilist abi otsima.

Kehatemperatuuri reguleerimine

Antipsühhootikumidel on omadus segada keha võimet kehasisest temperatuuri vähendada. Tuleks olla ettevaatlik Xeplion’i väljakirjutamisel patsientidele, kes kogevad seisundeid, mis võivad kehasisese temperatuuri tõusule kaasa aidata, nt järjekindel treenimine, äärmiselt kuumas keskkonnas viibimine, samaaegne antikolinergilise toimega ravimpreparaatide manustamine või vedelikukaotuse all kannatamine.

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) esinemise juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel kaasuvad sageli VTE omandatud riskitegurid, tuleks enne Xeplion-ravi ja selle ajal kõik võimalikud VTE riskitegurid tuvastada ning ennetavad meetmed kasutusele võtta.

Antiemeetiline efekt

Paliperidooniga tehtud prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime võib inimestel esinedes varjata teatud ravimpreparaatide üleannustamist või selliste seisundite tunnuseid ja sümptomeid nagu soolesulgus, Reye sündroom ja ajukasvaja.

Manustamine

Tuleb olla hoolikas, et vältida Xeplion’i tahtmatut veresoonde süstimist.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom

Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimpreparaate, nt Xeplion’i, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (IFIS, Intraoperative floppy iris syndrome) (vt lõik 4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa 1a-adrenergilise toime vastaste ravimpreparaatide kasutamisest. Võimalikku kasu alfa1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda tuleb kaaluda riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumravi katkestamisest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tuleks olla ettevaatlik Xeplion’i väljakirjutamisel koos ravimpreparaatidega, mis teatavasti pikendavad QT intervalli, nt IA-klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned teised antipsühhootikumid ja mõned malaariavastased ravimid (nt meflokviin). Loend on mõeldud viitena ja ei ole põhjalik.

Xeplion’i võime teisi ravimeid mõjutada

Paliperidoon ei põhjusta arvatavasti kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ravimpreparaatidega, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P-450 isoensüümid.

Teades paliperidooni peamisi mõjusid kesknärvisüsteemile (KNS) (vt lõik 4.8), tuleks Xeplion’i ettevaatlikult teiste tsentraalse toimega ravimpreparaatidega, nagu anksiolüütikumid, enamik antipsühhootikume, hüpnootikumid, opiaadid jne või alkohol, kombineerida.

Paliperidoon võib levodopa ja teiste dopamiini agonistide mõju antagoniseerida. Kui seda kombinatsiooni peetakse vajalikuks, eriti Parkinsoni tõve lõppastmes, tuleks välja kirjutada iga ravi puhul väikseim efektiivne annus.

Xeplion’i võime tõttu tekitada ortostaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4) võib selle manustamisel teiste sama võimega raviainete, nt teiste antipsühhootikumide, tritsükliliste antidepressantidega, täheldada lisamõju.

Tuleks olla ettevaatlik paliperidooni kombineerimisel teiste ravimpreparaatidega, mis muudavad teadaolevalt krambiläve madalamaks (fenotiasiinid või butürofenoonid, tritsüklilised antidepressandid või SSRI-d, tramadool, meflokviin jne).

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettide manustamine tasakaaluseisundis (12 mg üks kord päevas) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks- naatriumitablettidega (500 mg kuni 2000 mg üks kord päevas) ei mõjutanud valproaadi tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Xeplion’i ja liitiumi koostoime uuringut pole tehtud, samas ei ole farmakokineetiline koostoime tõenäoline.

Teiste ravimite võime Xeplion’i mõjutada

In vitro uuringud näitasid, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad olla paliperidooni ainevahetusega minimaalselt seotud, kuid puuduvad nii in vitro kui ka in vivo ilmingud, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli. Suukaudse paliperidooni manustamine paroksetiini, tugeva CYP2D6 inhibiitoriga samaaegselt ei näidanud paliperidooni farmakokineetika suhtes kliiniliselt olulist mõju.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidooni manustamine üks kord päevas koos karbamasepiini 200 mg annusega kaks korda päevas põhjustas keskmises tasakaaluseisundis paliperidooni väärtuste Cmax ja AUC umbes 37%-lise vähenemise. Selle vähenemise põhjuseks on olulisel määral 35%-line paliperidooni neeru kliirensi suurenemine, mis on tõenäoliselt karbamasepiini tekitatud neerude P-gp induktsiooni tagajärg. Muutumatul kujul uriini eritunud toimeaine hulga väike kahanemine viitab sellele, et karbamasepiini koosmanustamisel on CYP ainevahetusele ja paliperidooni biosaadavusele väike mõju. Suuremate karbamasepiini annuste korral võib tulla ette paliperidooni kontsentratsioonide suuremaid langusi vereplasmas. Karbamasepiiniga ravi alustamisel tuleks Xeplion’i annust uuesti hinnata ja vajadusel suurendada. Vastupidi, karbamasepiinravi katkestamisel tuleks Xeplion’i annust uuesti hinnata ja vajadusel vähendada.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidoonitableti ühe annuse manustamine (12 mg) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks-naatriumitablettidega (kaks 500 mg tabletti üks kord päevas) põhjustas paliperidooni väärtuste Cmax ja AUC umbes 50%-lise tõusu, mis oli tõenäoliselt suurenenud suukaudse imendumise tagajärg. Kuna mõju süsteemsele kliirensile ei täheldatud, ei teki arvatavasti toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks-naatriumitablettide ja Xeplion’i lihasesse manustatava süste kliiniliselt olulist koostoimet. Seda koostoimet ei ole Xeplion’il uuritud.

Xeplion’i samaaegne kasutamine risperidooni või suukaudse paliperidooniga

Kuna paliperidoon on risperidooni peamine aktiivne metaboliit, tuleb Xeplion’i pikemaaegsel manustamisel koos risperidooni või suukaudse paliperidooniga rakendada ettevaatust. Xeplion’i ja teiste antipsühhootikumide samaaegse kasutamise kohta on vähe ohutusandmeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Paliperidooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavaid andmeid. Lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaat ja suukaudselt manustatud paliperidoon ei olnud loomkatsetes teratogeensed, kuid täheldati muud tüüpi kahjulikke toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Raseduse kolmandal

trimestril paliperidooniga kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida. Xeplion’i ei tohiks raseduse ajal kasutada, kui see ei ole just selgelt vajalik.

Imetamine

Paliperidoon eritub rinnapiima sellises koguses, et kui imetavatele naistele manustatakse raviannuseid, mõjutab see tõenäoliselt rinnalast. Xeplion’i ei tohiks imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid mõjusid täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna sellel on võimalikud mõjud närvisüsteemile ja nägemisele, nt sedatsioon, unisus, sünkoop, ähmane nägemine (vt lõik 4.8). Seega ei ole patsientidel soovitatav autot juhtida ega masinatega töötada, kuni nende individuaalne tundlikkus Xeplion’i suhtes pole teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini järgmistest ravimi kõrvaltoimetest (ADR-id): unetus, peavalu, ärevus, ülemiste hingamisteede infektsioon, süstekoha reaktsioon, parkinsonism, kehakaalu suurenemine, akatiisia, agiteeritus, sedatsioon/somnolentsus, iiveldus, kõhukinnisus, pearinglus, lihas- skeleti valu, tahhükardia, treemor, kõhuvalu, oksendamine, kõhulahtisus, kurnatus ja düstoonia. Nendest kõrvaltoimetest paistsid akatiisia ja sedatsioon/somnolentsus olevat seotud ravimi annusega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevalt on toodud ADR-id, mille esinemisest on teatatud paliperidooni kasutamisel vastavalt paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes kasutatud esinemissageduste kategooriatele. Kasutati järgmisi termineid ja esinemissagedusi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi

 

 

Ravimi kõrvaltoime

 

 

klass

 

 

 

Esinemissagedus

 

 

 

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

Infektsioonid ja

 

Ülemiste

 

Pneumoonia,

Silma infektsioon,

 

infestatsioonid

 

hingamisteede

 

bronhiit,

akarodermatiit,

 

 

 

infektsioon,

 

hingamisteede

subkutaanne

 

 

 

kuseteede

 

infektsioon,

abstsess

 

 

 

infektsioon, gripp

 

sinusiit, tsüstiit,

 

 

 

 

 

 

kõrvainfektsioon,

 

 

 

 

 

 

tonsilliit,

 

 

 

 

 

 

onühhomükoos,

 

 

 

 

 

 

tselluliit

 

 

Vere ja

 

 

 

Valgete

Neutropeenia,

Agranulo-

lümfisüsteemi

 

 

 

vereliblede arvu

eosinofiilide arvu

tsütoos

häired

 

 

 

vähenemine,

suurenemine

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

 

peenia, aneemia

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

Ülitundlikkus

 

Anafülaktiline

häired

 

 

 

 

 

reaktsioon

Endokriin-

 

Hüper-

 

Antidiureetilise

 

süsteemi häired

 

prolaktineemiab

 

hormooni

 

 

 

 

 

liignõristus,

 

 

 

 

 

glükoos uriinis

 

Ainevahetus- ja

 

Hüperglükeemia,

Melliitdiabeetd,

Diabeetiline

Vee intoksi-

toitumishäired

 

kaalutõus,

hüperinsu-

ketoatsidoos,

katsioon

 

 

kehakaalu

lineemia,

hüpoglükeemia,

 

 

 

vähenemine,

suurenenud isu,

polüdipsia

 

 

 

vähenenud isu

anoreksia,

 

 

 

 

 

suurenenud vere

 

 

 

 

 

triglütseriidide

 

 

 

 

 

sisaldus,

 

 

 

 

 

suurenenud vere

 

 

 

 

 

kolesterool

 

 

Psühhiaatrilised

Unetuse

Erutus, masendus,

Unehäired, mania,

Segasusseisund,

 

häired

 

ärevus

libiido

emotsionaalne

 

 

 

 

vähenemine,

tuimus,

 

 

 

 

närvilisus,

anorgasmia

 

 

 

 

luupainajad

 

 

Närvisüsteemi

 

Parkinsonismc,

Tardiivne

Maliigne

Diabeetiline

häired

 

akatiisiac,

düskineesia,

neuroleptiline

kooma, pea

 

 

sedatsioon/

sünkoop, psühho-

sündroom,

kõigutamine

 

 

unisus,

motoorne

tserebraalne

 

 

 

düstooniac,

hüperaktiivsus,

isheemia, vastuse

 

 

 

pearinglus,

asendist tulenev

puudumine

 

 

 

düskineesiac,

pearinglus,

ärritajate suhtes,

 

 

 

treemor, peavalu

tähelepanu häire,

teadvuskaotus,

 

 

 

 

düsartria,

teadvustaseme

 

 

 

 

düsgeusia,

langus, krambide,

 

 

 

 

hüpoesteesia,

tasakaaluhäire,

 

 

 

 

paresteesia

koordinatsiooni-

 

 

 

 

 

häire

 

Silma kahjustused

 

 

Ähmane

Glaukoom, silma

Lõdva iirise

 

 

 

nägemine,

liikumishäire,

sündroom

 

 

 

konjunktiviit,

silmade

(operatsiooni-

 

 

 

kuivsilmsus

pööritamine,

aegne)

 

 

 

 

fotofoobia,

 

 

 

 

 

suurenenud

 

 

 

 

 

pisaravool, silma

 

 

 

 

 

hüpereemia

 

Kõrva ja labürindi

 

 

Vertigo, tinnitus,

 

 

kahjustused

 

 

kõrvavalu

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Atrioventriku-

Kodade

 

 

 

 

laarne blokaad,

virvendus,

 

 

 

 

südame

siinusarütmia

 

 

 

 

juhtehäire, QT

 

 

 

 

 

intervalli

 

 

 

 

 

pikenemine

 

 

 

 

 

EKG-l, asendist

 

 

 

 

 

tulenev

 

 

 

 

 

ortostaatilise

 

 

 

 

 

tahhükardia

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

bradükardia,

 

 

 

 

 

kõrvalekalded

 

 

 

 

 

elektrokardio-

 

 

 

 

 

grammil,

 

 

 

 

 

palpitatsioonid

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpertensioon

Hüpotensioon,

Venoosne

Kopsu-

häired

 

 

ortostaatiline

tromboos, õhetus

emboolia,

 

 

 

hüpotensioon

 

isheemia

Respiratoorsed,

 

Köha, nina

Düspnoe,

Uneapnoe

Hüper-

rindkere ja

 

kongestsioon

hingamisteede

sündroom, kopsu

ventilatsioon,

mediastiinumi

 

 

kongestsioon,

kongestsioon,

aspiratsiooni-

häired

 

 

vilisev hingamine,

räginad

pneumoonia,

 

 

 

farüngo-

 

düsfoonia

 

 

 

larüngeaalne valu,

 

 

 

 

 

ninaverejooks

 

 

Seedetrakti häired

 

Kõhuvalu,

Ebamugavus-

Pankreatiit, keele

Soolte

 

 

oksendamine,

tunne kõhus,

paistetus,

obstruktsioon,

 

 

iiveldus,

gastroenteriit,

roojapidamatus,

iileus

 

 

kõhukinnisus,

düsfaagia,

fekaloom, heiliit

 

 

 

kõhulahtisus,

suukuivus,

 

 

 

 

düspepsia,

meteorism

 

 

 

 

hambavalu

 

 

 

Maksa ja

 

Transaminaaside

Gamma-

 

Ikterus

sapiteede

 

aktiivsuse tõus

glutamüül-

 

 

kahjustused

 

 

transferaasi

 

 

 

 

 

taseme tõus,

 

 

 

 

 

maksa ensüümide

 

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

Naha ja

 

 

Urtikaaria,

Ravimilööve,

Angioödeem,

nahaaluskoe

 

 

pruritus, lööve,

hüperkeratoos,

naha värvuse

kahjustused

 

 

alopeetsia,

kõõm

muutus,

 

 

 

ekseem, kuiv

 

seborroiline

 

 

 

nahk, erüteem,

 

dermatiit

 

 

 

akne

 

 

Lihas-skeleti ja

 

Lihas-skeleti valu,

Kreatiin-

Rabdomüolüüs,

Ebanormaalne

sidekoe

 

seljavalu, artralgia

fosfokinaasi

liigeseturse

kehahoiak

kahjustused

 

 

taseme tõus veres,

 

 

 

 

 

lihasspasmid,

 

 

 

 

 

liigeste jäikus,

 

 

 

 

 

lihasnõrkus,

 

 

 

 

 

kaelavalu

 

 

Neerude ja

 

 

Uriinipidamatus,

Uriinipeetus

 

kuseteede häired

 

 

pollakisuuria,

 

 

 

 

 

düsuuria

 

 

Rasedus,

 

 

 

 

Ravimi ärajätu-

sünnitusjärgsed ja

 

 

 

 

sündroom

perinataalsed

 

 

 

 

vastsündinutel

seisundid

 

 

 

 

(vt lõik 4.6)

Reproduktiivse

 

Amenorröa,

Erektsioonihäire,

Ebamuga-

Priapism

süsteemi ja

 

galaktorröa

ejakulatsiooni-

vustunne

 

rinnanäärme

 

 

häire,

rinnanäärmes,

 

häired

 

 

menstruatsiooni-

rindade turse,

 

 

 

 

häiree,

rindade

 

 

 

 

günekomastia,

suurenemine,

 

 

 

 

seksuaal-

eritis tupest

 

 

 

 

funktsiooni häire,

 

 

 

 

 

valu rinnanäärmes

 

 

Üldised häired ja

 

Püreksia, asteenia,

Näo turse,

Hüpotermia,

keha-

manustamiskoha

 

kurnatus,

ödeeme, keha-

külmavärinad,

temperatuuri

reaktsioonid

 

süstekoha

temperatuuri tõus,

janu, ravimi

langus, nekroos

 

 

reaktsioon

ebanormaalne

ärajätusündroom,

süstekohal,

 

 

 

kõnnak, valu

abstsess

haavand

 

 

 

rinnus,

süstekohal,

süstekohal

 

 

 

ebamugavus-

tselluliit

 

 

 

 

tunne rinnus, halb

süstekohal, tsüst

 

 

 

 

enesetunne,

süstekohal,

 

 

 

 

induratsioon

hematoom

 

 

 

 

 

süstekohal

 

Vigastus,

 

 

Kukkumine

 

 

mürgistus ja

 

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

aNende kõrvaltoimete esinemissageduseks on „teadmata“, sest paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes neid ei täheldatud. Andmed nende kõrvaltoimete kohta on saadud kas spontaansetest turuletulekujärgsetest teadetest, mille esinemissagedust ei saa hinnata, või on tuletatud risperidooni (mistahes ravimvorm) või suukaudse paliperidooni

b c

kliiniliste uuringute andmetest.

Vt allpool lõik „Hüperprolaktineemia“.

Vt allpool lõik „Ekstrapüramidaalsed sümptomid“.

dPlatseebokontrolliga uuringus teatati melliitdiabeedist 0,32%-l Xeplion-ravi saanud uuritavatest võrreldes vastava määraga 0,39% platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes paliperidoonpalmitaadiga ravi saanud uuritavatel oli 0,65%.

eUnetuse mõiste alla kuuluvad: algne unetus, keskperioodi unetus. Krampide mõiste alla kuuluvad: grand mal krambid; turse mõiste alla kuuluvad: generaliseerunud turse, perifeerne turse, vedelikupeetus. Menstruatsioonihäire mõiste alla kuuluvad: hilinenud menstruatsioon, ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa

Risperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, mistõttu nende koostisainete (sh nii suukaudsed kui süsteravimvormid) kõrvaltoimed on asjakohased mõlema puhul.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anafülaktiline reaktsioon

Turuletulekujärgsel perioodil on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilisest reaktsioonist pärast Xeplion’i süstet patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Kõige sagedasem süstekohaga seotud kõrvaltoime on valu. Enamik teatatud reaktsioonidest on kerge või mõõduka tõsidusega. Katsealuste hinnangud süstekoha valulikkuse kohta visuaalse analoogi skaalal vähenesid üldiselt aja jooksul sageduse ja intensiivsuse poolest kõikides 2. ja 3. etapi Xeplion’i uuringutes. Deltalihasesse tehtud süsteid tajuti veidi valusamana kui vastavaid tuharalihase süsteid. Muud süstekoha reaktsioonid olid peamiselt kerge intensiivsusega ning hõlmasid süstekoha kõvastumist (sage), pruritust (aeg-ajalt) ja mügaraid (harv).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid (EPS)

EPS hõlmas kõiki järgnevaid termineid: parkinsonism (siia kuuluvad liigne süljeeritus, lihas-skeleti jäikus, parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi jäikus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline nägu, lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihasjäikus, parkinsoni kõnnak, glabellaarrefleksi häire, parkinsonismi rahuoleku treemor), akatiisia (siia kuuluvad akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia (siia kuuluvad düstoonia, hüpertoonia, kõõrkael, tahtmatud lihaskokkutõmbed, lihaskontraktuurid, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näo spasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keelespasm ja trism) ja treemor. Peab märkima, et haaratud on laiem sümptomite spekter, mis ei pruugi olla tingimata ekstrapüramidaalset päritolu.

Kaalutõus

13-nädalases uuringus, milles kasutati 150 mg alustusannust, näitas ebatavalise kaalutõusu (≥7%) läbi teinud katsealuste osakaal annusega seotuse trendi; platseeborühmas oli kaalutõusu määr 5% võrreldes 6%-lise, 8%-lise ja 13%-lise määraga vastavalt Xeplion’i 25 mg, 100 mg ja 150 mg annustega rühmades.

Pikaajalise korduvuse ennetamise uuringu 33-nädalase avatud ülemineku/säilitusperioodi jooksul vastas 12% Xeplion’iga ravitud katsealustest sellele kriteeriumile (≥7%-line kaalutõus kahekordse pimekatse etapist lõpp-punktini); keskmine (SD) kaalumuutus võrreldes avatud uuringu lähteväärtusega oli +0,7 (4,79) kg.

Hüperprolaktineemia

Kliinilistes uuringutes jälgiti Xeplion’i saavate mõlemast soost katsealuste keskmist prolaktiini taseme tõusu seerumis. Prolaktiini tasemete tõusmist puudutavate kõrvaltoimete esinemisest (nt amenorröa, galaktorröa, menstruatsioonitsükli häired, günekomastia) teatati kokku <1% katsealustel.

Klassi mõjud

Antipsühhootikumide kasutamisel võib esineda QT pikenemist, ventrikulaarseid arütmiaid (ventrikulaarset fibrillatsiooni, ventrikulaarset tahhükardiat), seletamatut äkksurma, südame seiskumist ja torsade de pointes’i.

Antipsühhootikumide manustamisel on teatatud venoosse trombemboolia, sh kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi esinemise juhtudest (sagedus teadmata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üldiselt on arvatavateks tunnusteks ja sümptomiteks paliperidooni tuntud farmakoloogiliste mõjude liialdatud tagajärjed, st uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon, QT pikenemine ja ekstrapüramidaalsed sümptomid. Suukaudse paliperidooni üleannustamisel on teatatud torsade de pointes'i ja ventrikulaarse fibrillatsiooni esinemisest patsiendil. Akuutse üleannustamise korral tuleks kaaluda võimalust, et kasutatud on mitmeid ravimeid.

Ravi

Ravivajaduste ja taastumise hindamisel tuleks arvesse võtta ravimi omadust vabastada toimeainet prolongeeritult ja paliperidooni pikka eliminatsiooni poolväärtusaega. Paliperidoonil ei ole kindlat antidooti. Rakendada tuleks üldiseid toetavaid ravivõtteid. Vabastage hingamisteed ja säilitage nende avatus ning tagage piisav hapnikuvarustus ja ventilatsioon.

Kohe tuleks alustada südame-veresoonkonna talitluse jälgimist ja see peaks hõlmama pidevat elektrokardiograafilist jälgimist võimalike arütmiate tuvastamiseks. Hüpotensiooni ja vereringe seiskumise ravimiseks tuleks rakendada vastavaid meetmeid, nagu intravenoosne vedeliku ja/või sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Tõsiste ekstrapüramidaalsete sümptomite korral tuleks manustada antikolinergilisi aineid. Patsienti tuleks taastumiseni hoolikalt valvata ja jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX13

Xeplion sisaldab (+)- ja (–)-paliperidooni ratseemilist segu.

Toimemehhanism

Paliperidoon on monoamiini mõjudega selektiivne blokaator, mille farmakoloogilised omadused erinevad traditsiooniliste neuroleptikumide farmakoloogilistest omadustest. Paliperidoon on tugevalt seotud serotonergiliste 5-HT2- ja dopaminergiliste D2-retseptoritega. Paliperidoon blokeerib ka alfa-1- adrenergilisi retseptoreid ja veidi vähem H1-histaminergilisi ja alfa-2-adrenergilisi retseptoreid. (+)- ja (-)-paliperidooni enantiomeeride farmakoloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane.

Paliperidoon ei ole seotud kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev D2-antagonist, mis usutavasti leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab see vähem katalepsiat ja vähendab motoorseid funktsioone vähem kui traditsioonilised neuroleptikumid. Domineeriv tsentraalse serotoniini antagonism võib vähendada paliperidooni ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete põhjustamise tendentsi.

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia akuutne ravi

Xeplion’i efektiivsus skisofreenia akuutses ravis tõestati neljas lühiajalises (üks 9-nädalane ja kolm 13-nädalast), randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kahekordse pimekatsega uuringus, milles uuriti akuutselt taasilmnevate sümptomitega täiskasvanud haiglapatsiente, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Xeplion’i fikseeritud annuseid manustati 9-nädalases uuringus 1., 8. ja 36. päeval ning 13-nädalastes uuringutes lisaks 64. päeval. Täiendavaid suukaudseid antipsühhootilisi aineid skisofreenia akuutse ravi ajal Xeplion’iga vaja ei olnud. Esmaseks tulemusnäitajaks määrati positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) üldskoori vähenemine; tulemused on näha alltoodud tabelis. PANSS on kinnitatud mitmeüksuseline nimekiri, mis koosneb viiest tegurist positiivsete sümptomite, negatiivsete sümptomite, korratute mõtete, kontrollimatu vaenulikkuse/erutuse ja ärevuse/depressiooni hindamiseks. Funktsioneerimise hindamiseks kasutati isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (PSP) skaalat. PSP on kinnitatud arsti hinnanguskaala, mis mõõdab isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist neljas valdkonnas: sotsiaalselt kasulikud tegevused (töö ja õpingud), isiklikud ja sotsiaalsed suhted, enese eest hoolitsemine ning häirivad ja agressiivsed käitumised.

13-nädalases uuringus (n=636), milles võrreldi kolme fikseeritud Xeplion’i annust (esimene 150 mg süste deltalihasesse, millele järgnes kolm tuharalihasesse või deltalihasesse süstitud annust: kas 25 mg 4 nädala kohta, 100 mg 4 nädala kohta või 150 mg 4 nädala kohta) platseeboga, olid kõik kolm Xeplion’i annust PANSS-i kogutulemuse paranemises platseebost üle. Selles uuringus näitasid ravirühmad, kelle annuseks oli 100 mg 4 nädala kohta ja 150 mg 4 nädala kohta, kuid mitte 25 mg

4 nädala kohta, PSP tulemustes platseebo suhtes statistilist üleolekut. Need tulemused toetavad efektiivsust kogu ravi jooksul ja PANSS-i tulemuste paranemist; efektiivsust märgati juba 4. päeval ja 8. päevaks võis täheldada 25 mg ja 150 mg Xeplion’i annuseid saanud rühmade olulist eraldumist platseebot manustanud rühmadest.

Teiste uuringute tulemused kasvatasid statistiliselt olulisi tulemusi Xeplion’i kasuks, välja arvatud 50 mg annuse puhul ühes uuringus (vt alltoodud tabel).

Skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) kogutulemus – muutused lähteväärtusest lõpp- punktini – LOCF uuringute R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 ja R092670-PSY- 3007 jaoks: esmase efektiivsuse analüüsikomplekt

 

Platseebo

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007*

 

n = 155

 

n = 161

n = 160

Keskmine lähteväärtus

n = 160

86,9 (11,99)

 

86,2 (10,77)

88,4 (11,70)

(SD)

86,8 (10,31)

-8,0 (19,90)

 

-11,6 (17,63)

-13,2 (18,48)

Keskmine muutus (SD)

-2,9 (19,26)

0,034

--

<0,001

<0,001

P-väärtus (platseeboga

--

 

 

 

 

võrreldes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3003

 

 

 

 

 

Keskmine lähteväärtus

n = 132

 

n = 93

n = 94

n = 30

(SD)

92,4 (12,55)

 

89,9 (10,78)

90,1 (11,66)

92,2 (11,72)

Keskmine muutus (SD)

-4,1 (21,01)

--

-7,9 (18,71)

-11,0 (19,06)

-5,5 (19,78)

P-väärtus (platseeboga

--

 

0,193

0,019

--

võrreldes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3004

 

 

 

 

 

Keskmine lähteväärtus

n = 125

n = 129

n = 128

n = 131

 

(SD)

90,7 (12,22)

90,7 (12,25)

91,2 (12,02)

90,8 (11,70)

 

Keskmine muutus (SD)

-7,0 (20,07)

-13,6 (21,45)

-13,2 (20,14)

-16,1 (20,36)

--

P-väärtus (platseeboga

--

0,015

0,017

<0,001

 

võrreldes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-SCH-201

 

 

 

 

 

Keskmine lähteväärtus

n = 66

 

n = 63

n = 68

 

(SD)

87,8 (13,90)

 

88,0 (12,39)

85,2 (11,09)

 

Keskmine muutus (SD)

6,2 (18,25)

--

-5,2 (21,52)

-7,8 (19,40)

--

P-väärtus (platseeboga

--

 

0,001

<0,0001

 

võrreldes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Uuringu R092670-PSY-3007 puhul manustati kõikide Xeplion’i ravirühmade katsealustele 1. päeval 150 mg ravi alustusannus, millele järgnes edaspidi määratud annus.

Märkus: tulemuse negatiivne muutus tähistab selle paranemist.

Sümptomite üle kontrolli säilitamine ja skisofreenia sümptomite taasilmnemise edasilükkamine

Xeplion’i efektiivsus sümptomite kontrollimisel ja skisofreenia sümptomite taasilmnemise edasilükkamisel tõestati pikemaajalise, platseeboga kontrollitud, paindlike annustega kahekordse pimekatsega, mis hõlmas 849 täiskasvanud katsealust, kelle hulgas ei olnud eakaid ja kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Uuring sisaldas 33-nädalast avatud akuutset ravi ja stabiliseerimisetappi, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud kahekordse pimekatse etappi sümptomite taasilmnemise jälgimiseks ja 52-nädalast avatud pikendusperioodi. Uuringus manustati igakuiselt Xeplion’i 25, 50, 75 ja 100 mg annuseid; 75 mg annus oli lubatud vaid 52-nädalasel avatud pikendusperioodil. Katsealused said esialgu 9-nädalase üleminekuaja kestel Xeplion’i paindlikke annuseid (25...100 mg), millele järgnes 24-nädalane säilitusperiood, kus katsealuste PANSS-i tulemus pidi olema ≤75. Annuste kohandamine oli lubatud ainult säilitusperioodi esimesel 12 nädalal. Kokku 410 stabiliseeritud patsienti jaotati juhuslikult Xeplion’i (keskmine kestus 171 päeva [vahemik

1 päevast kuni 407 päevani]) või platseebo (keskmine kestus 105 päeva [vahemik 8 päevast kuni 441 päevani]) manustajateks, kuni nad kogesid varieeruva pikkusega kahekordse pimekatse etapis skisofreenia sümptomite taasilmnemist. Katse peatati varakult efektiivsuse huvides, kuna Xeplion’iga ravitud patsientide puhul täheldati, et sümptomite taasilmnemise aeg on võrreldes platseebot manustanud patsientidega (riskitegur = 4,32; 95% CI: 2,4...7,7) oluliselt pikem (p < 0,0001, joonis 1).

Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1)

 

 

 

 

 

 

Placebo N=156 (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank test, P-value<0.0001 (5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XEPLION N=156 (4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Days since Randomisation (2)

Joonis 1. Kaplan-Meieri sümptomite taasilmnemisaja diagramm – vaheanalüüs (ravikavatsuse vaheanalüüsikomplekt)

(1)Sümptomite taasilmnemist mittekogenud katsealuste hinnanguline protsent

(2)Päevade arv alates randomiseerimisest

(3)Platseebo N = 156

(4)XEPLION N = 156

(5)Log-ranki test, P-väärtus < 0,0001

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xeplion’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta skisofreenia puhul. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Paliperidoonpalmitaat on paliperidooni palmitaatestrist eelravim. Paliperidoonpalmitaadi äärmiselt madala vees lahustuvuse tõttu lahustub see lihasesse süstimise järel aeglaselt, enne kui see paliperidooniks hüdrolüüsitakse ja suurde vereringesse imendub. Ühe lihasesse süstitud annuse järel tõusevad paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas järk-järgult, saavutades maksimaalsed vereplasma kontsentratsioonid keskmiselt 13 päevaga (Tmax). Toimeaine vabanemine algab juba 1. päeval ja kestab vähemalt 4 kuud.

Pärast ühekordsete annuste deltalihasesse süstimist (25...150 mg) täheldati keskmiselt 28% kõrgemat väärtust Cmax kui tuharalihasesse süstimisel. Kaks esialgset deltalihasesse süstitavat annust (150 mg 1. päeval ja 100 mg 8. päeval) aitavad kiiresti ravikontsentratsioone saavutada. Xeplion’i vabanemise profiili ja annustamisrežiimi tulemuseks on stabiilsed ravikontsentratsioonid. Paliperidooni täielik toime pärast Xeplion’i manustamist oli 25...150 mg annuste vahemikus annusega proportsioonis ja üle 50 mg annuste puhul väärtusega Cmax ebaproportsionaalne. Xeplion’i 100 mg annuse keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe tasakaaluseisundis oli tuharalihasesse manustamise järel 1,8 ning deltalihasesse manustamise järel 2,2. Paliperidooni keskmine näiv poolväärtusaeg pärast Xeplion’i manustamist 25...150 mg annuste vahemikus varieerus 25 päevast 49 päevani.

Paliperidoonpalmitaadi absoluutne biosaadavus Xeplion’i manustamise järel on 100%.

Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist muutuvad (+)- ja (–)-paliperidooni enantiomeerid vastastikku, saavutades AUC (+) ja (–) suhte, mis on umbes 1,6...1,8.

Ratseemilise paliperidooni seonduvus vereplasma proteiiniga on 74%.

Biotransformatsioon ja eritumine

Üks nädal pärast ühe suukaudse 1 mg kohese vabanemisega 14C-paliperidooni annuse manustamist eritus 59% annusest muutumatul kujul uriini, mis näitas, et paliperidooni ei omastata ulatuslikult maksas. Umbes 80% manustatud radioaktiivsusest oli leitav uriinis ning 11% fekaalides. In vivo tuvastati neli ainevahetusrada, millest mitte ükski ei moodustanud rohkem kui 6,5% annusest: dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhenemine. Kuigi

in vitro uuringud pakkusid, et CYP2D6-l ja CYP3A4-l on paliperidooni ainevahetuses oma osa, ei ole in vivo tõendeid, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli. Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei näidanud pärast paliperidooni suukaudset manustamist paliperidooni näivas kliirensis CYP2D6 substraatide ulatuslike metaboliseerijate ja kehvade metaboliseerijate vahel mitte mingisugust tajutavat erinevust. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud näitasid, et paliperidoon ei takista oluliselt ravimpreparaatide ainevahetust, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P450 isoensüümid, sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5.

In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on P-gp substraat ja kõrgete kontsentratsioonide juures P-gp nõrk inhibiitor. In vivo andmed puuduvad ja kliiniline asjakohasus on teadmata.

Pikatoimelise paliperidoonpalmitaadi süste versus suukaudne toimeainet prolongeeritult vabastav paliperidoon

Xeplion on mõeldud paliperidooni vabanemiseks organismis kuu aja jooksul, samas kui toimeainet prolongeeritult vabastavat suukaudset paliperidooni manustatakse iga päev. Xeplion’i alustusrežiim (150 mg/100 mg deltalihasesse 1. päeval/8. päeval) on mõeldud tasakaaluseisundis paliperidooni kontsentratsioonide kiireks saavutamiseks ravi alustamisel täiendavaid suukaudseid preparaate kasutamata.

Üldised plasma alustustasemed Xeplion’i kasutamisel jäid 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooniga täheldatud toimevahemikku. Xeplion’i alustusrežiimi kasutamine võimaldas patsientidel isegi minimaalse kontsentratsiooniga eelannuse päevadel (8. päev ja 36. päev) sellesse 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooni toimeaknasse jääda. Kahe ravimi vaheliste keskmiste farmakokineetiliste profiilide erinevuste tõttu tuleks nende toodete farmakokineetiliste omaduste otsesel võrdlemisel ettevaatlik olla.

Maksakahjustus

Maks ei metaboliseeri ulatuslikult paliperidooni. Kuigi Xeplion’i ei uuritud maksakahjustusega patsientidel, ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine nõutav. Mõõduka maksakahjustusega katsealustel suukaudse paliperidooniga tehtud katses (Child- Pugh’ klass B) olid vabanenud paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas tervete katsealuste omadega sarnased. Paliperidooni ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Ühe suukaudse 3 mg annusega toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidoonitableti käitumist uuriti erinevate neerutalitluse astmetega katsealustel. Paliperidooni eritumine vähenes koos väheneva hinnangulise kreatiniini kliirensiga. Paliperidooni totaalne kliirens vähenes neerutalitluse kahjustusega patsientidel keskmiselt 32% kerge (CrCl = 50 väärtusele <80 ml/min), 64% mõõduka

(CrCl = 30 väärtusele <50 ml/min) ja 71% raske (CrCl = 10 väärtusele <30 ml/min) neerukahjustuse korral, mis vastab toime keskmisele suurenemisele (AUCinf) 1,5, 2,6 ja 4,8 korda võrreldes tervete katsealuste vastavate väärtustega. Vastavalt piiratud arvule tähelepanekutele Xeplion’i kasutamisel kerge neerukahjustusega katsealustel ja farmakokineetilistele simulatsioonidele on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2).

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei leitud mingeid tõendeid vanusega seotud farmakokineetiliste muutuste kohta.

Kehamassi indeks (KMI)/kehakaal

Paliperidoonpalmitaadiga tehtud farmakokineetilised uuringud on näidanud mõnevõrra madalamaid (10...20%) paliperidooni kontsentratsioone vereplasmas patsientidel, kes on ülekaalulised või rasvunud, võrreldes normaalkaalus patsientide kontsentratsioonidega (vt lõik 4.2).

Rass

Suukaudse paliperidooniga tehtud uuringute andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs ei ole tõestanud rassiga seotud erinevuste olemasolu paliperidooni farmakokineetilistes omadustes pärast Xeplion’i manustamist.

Sugu

Meeste ja naiste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Suitsetamisstaatus

Vastavalt in vitro uuringutele, milles kasutati inimese maksaensüüme, ei ole paliperidoon CYP1A2 substraat ja seetõttu ei tohiks suitsetamine paliperidooni farmakokineetilistele omadustele mõju avaldada. Suitsetamise mõju paliperidooni farmakokineetikale Xeplion’i kasutamisel ei ole

uuritud. Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettidega tehtud uuringute andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas suitsetajatel veidi madalamat paliperidooni toimet kui mittesuitsetajatel. Sellel erinevusel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lihasesse süstitava paliperidoonpalmitaadi (1 kord kuus manustatav ravimvorm) ja suukaudselt manustatava paliperidooni korduvate annustega mürgisuse uuringud rotil ja koeral demonstreerisid peamiselt farmakoloogilisi mõjusid, nagu liigne rahulikkus või prolaktiini vahendatud mõjud piimanäärmetele ja suguelunditele. Paliperidoonpalmitaadiga ravitud loomadel täheldati lihasesse süstimise kohal põletikulise reaktsiooni tekkimist. Mõnel juhul moodustus mädapaiseid.

Roti reproduktiivsuse uuringutes, milles kasutati suukaudset risperidooni, mis muutub rottidel ja inimestel ulatuslikult paliperidooniks, täheldati sünnikaalu ja järeltulija ellujäämist puudutavaid kõrvaltoimeid. Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist tiine roti lihasesse kõige kõrgema annuseni (160 mg/kg päevas), mis vastab 4,1-kordselt inimeste maksimaalse soovitatava annuse (150 mg) toimetasemele, ei märgatud embrüotoksilisuse ega väärarengute esinemist. Teised dopamiini antagonistid on tiinetele loomadele manustamisel nende järglaste õppimisvõimele ja motoorsele arengule negatiivset mõju avaldanud.

Paliperidoonpalmitaat ja paliperidoon ei olnud genotoksilised. Suukaudse risperidooni kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel oli märgata ajuripatsi adenoomide (hiirel), pankrease endokriinsete adenoomide (rott) ja piimanäärme adenoomide (mõlemad liigid) esinemisjuhtude sagenemist. Hinnati lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaadi kartsinogeenset potentsiaali rottidel. Emastel rottidel täheldati annuste 10, 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt olulist piimanäärme adenokartsinoomide esinemisjuhtude sagenemist. Isastel rottidel ilmnes annuste 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt oluline piimanäärme adenoomide ja kartsinoomide esinemisjuhtude sagenemine; manustatud annused vastavad 1,2 ja 2,2-kordselt inimeste maksimaalse soovitatava annuse (150 mg) toimetasemele. Neid kasvajaid võib seostada prolongeeritud dopamiini D2-antagonismiga ja hüperprolaktineemiaga. Närilistel avastatud kasvajate tähtsus on inimestele avalduva riski seisukohast teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20

Polüetüleenglükool 4000

Sidrunhappe monohüdraat

Veevaba dinaatriumvesinikfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel (tsüklilisest olefiini kopolümeerist) koos kolbkorgi, tagasivoolutakisti ja nõelakattega (bromobutüülkummist) ning 22G 1½-tollise turvanõela (0,72 mm x 38,1 mm) ja 23G 1-tollise turvanõelaga (0,64 mm x 25,4 mm).

Pakendi suurused:

pakendis on 1 süstel ja 2 nõela.

Ravi alustuspakend:

Igas pakendis on 1 Xeplion 150 mg pakend ja 1 Xeplion 100 mg pakend.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/672/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. märts 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. detsember 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

PP. kuu AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu