Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Ravimi nimetusXyrem
ATC koodN07XX04
Toimeainesodium oxybate
TootjaUCB Pharma Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xyrem 500 mg/ml, suukaudne lahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 500 mg naatriumoksübaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge kuni kergelt opalestseeruv suukaudne lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Narkolepsia ravi katapleksiaga täiskasvanud patisentidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ning patsient peab jääma kogu ravi ajaks unehäirete ravis kogenud arsti järelevalve alla.

Annustamine

Soovitatud algannus on 4,5 g naatriumoksübaati/ööpäevas jagatuna kaheks võrdseks annuseks (st. 2,25 g/annus). Annust tuleb tiitrida lähtuvalt efektiivsusest ja taluvusest (vt lõik 4.4) maksimaalselt kuni 9 g/ööpäevas, jagatuna kaheks võrdseks annuseks (st. 4,5 g/annus), kohandades annust suuremaks või väiksemaks 1,5 g/ päevas (st 0,75 g/annus). Annuste suurendamiste vahel peab olema minimaalselt ühe- kuni kahe-nädalane vahe. Annust 9 g/ööpäevas ei tohi ületada raskete sümpomite tekke ohu tõttu annustes 18 g/päevas ja üle selle (vt lõik 4.4).

Üksikannust 4,5 g ei tohi manustada, kui patsient ei ole eelnevalt selle annuseni tiitritud.

Kui naatriumoksübaati ja valproaati kasutatakse samaaegselt (vt lõik 4.5), siis on soovitatav naatriumoksübaadi annust 20% vähendada. Soovitatav naatriumoksübaadi algannus samaaegsel kasutamisel koos valproaadiga on 3,6 g suukaudselt õhtul jagatuna kaheks võrdseks 1,8 g annuseks. Kui nende ravimite samaaegne kasutamine on vajalik, siis tuleb jälgida patsiendi ravivastust ja taluvust ning ravimi annust vastavalt kohandada (vt lõik 4.4).

Xyrem’i kasutamise katkestamine

Naatriumoksübaadi manustamise katkestamisega kaasuvaid toimeid ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 4.4).

Kui patsient katkestab selle ravimi kasutamise enam kui 14 järjestikuseks päevaks, tuleb tiitrimist uuesti alustada väikseimast annusest.

Patsientide erigrupid

Eakad

Eakaid patsiente tuleb motoorika ja/või kognitiivsete funktsioonide häire tõttu naatriumoksübaadi võtmise ajal tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kõigil maksakahjustusega patsientidel on algannus poole võrra väiksem, ravivastust annuse suurendamisel tuleb väga tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Kõik neerukahjustusega patsiendid peavad saadava naatriumikoguse vähendamiseks arvestama dieedisoovitustega (vt lõik 4.4).

Lapsed

Naatriumoksübaadi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Xyrem’i tuleb võtta suukaudselt enne voodisse minekut ja uuesti 2,5…4 tundi hiljem. Soovitatav on, et Xyrem’i mõlemad annused võetakse ühel ajal enne voodisse minekut. Xyrem’i tuleb võtta gradueeritud mõõtesüstlaga ja kahe lapsekindla korgiga annustamistopsiga (90 ml). Xyrem’i iga mõõdetud annust tuleb enne manustamist annustamistopsis 60 ml veega lahjendada.

Kuna toit vähendab märkimisväärselt naatriumoksübaadi biosaadavust, peavad patsiendid sööma vähemalt mõned tunnid (2…3 tundi) enne Xyrem’i esimese annuse magamamineku-eelset võtmist. Patsiendid peavad ravimi võtmiseks jälgima igapäevaselt sama ajastust sõltuvalt toidust. Annused tuleb manustada 24 tunni jooksul pärast lahjendamist ja kasutamata lahus tuleb hävitada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske depressiooniga patsiendid.

Suktsinaatdehüdrogenaasi defitsiidiga patsiendid.

Patsiendid, keda ravitakse opiaatide või barbituraatidega.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Xyrem’il on omadus tekitada hingamise depressiooni.

Hingamise ja KNS pärssumine

Teadaolevalt pärsib naatriumoksübaat ka hingamist. Paastuvatel tervetel isikutel on täheldatud apnoe ja hingamise pärssumise teket pärast ühekordse 4,5 g (kahekordse soovitatava algannuse) sisse võtmist. Patsiente tuleb küsitleda KNS või hingamise pärssumise sümptomaatika osas. Erilist ettevaatust on vaja rakendada hingamisteede kaasuvate häiretega patsientide puhul. Kuna patsientidel kehamassiindeksiga (KMI) ≥40 kg/m2 on suurem risk uneapnoe tekkimiseks, tuleb neid patsiente naatriumoksübaadi kasutamise ajal hoolikalt jälgida.

Ligikaudu 80% kliinilistes uuringutes naatriumoksübaati saanud patsientidest jäid ravile KNS stimulantidega. Kas hingamine saab mõjutatud ka une ajal, ei ole teada. Enne naatriumoksübaadi annuse suurendamist (vt lõik 4.2) peaksid arstid teadma, et narkolepsiaga patsientidest kuni ligikaudu 50%-l esineb uneapnoe.

Bensodiasepiinid

Arvestades hingamise pärssumise tekke riski suurenenud võimalusega, tuleb hoiduda bensodiasepiinide ja naatriumoksübaadi samaaegsest manustamisest.

Alkohol ja KNSi inhibiitorid

Alkoholi või mistahes kesknärvisüsteemi pärssiva ravimi kasutamine kombineerituna naatriumoksübaadiga võib viia KNSi inhibiitorite toime tugevnemiseni naatriumoksübaadi toimel ja ka hingamispeetuse tekke riski suurenemiseni. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada alkoholi tarbimise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga.

Gammahüdroksübutüraadi (GHB) dehüdrogenaasi inhibiitorid

Patsiente, keda ravitakse samaaegselt valproaadi või teiste GHB-dehüdrogenaasi inhibiitoritega, peab jälgima tähelepanelikult, kuna farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid on täheldatud naatriumoksübaadi ja valproaadi samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.5). Kui samaaegne ravi on vajalik, siis peab kaaluma annuse kohandamist (vt lõik 4.2). Lisaks peab tähelepanelikult jälgima patsiendi ravivastust ja taluvust ning annust vastavalt kohandama.

Topiramaat

Naatriumoksübaadi ja topiramaadi samaaegsel manustamisel on täheldatud koomat ja gamma- hüdroksübutüraadi (GHB) sisalduse tõusu vereplasmas. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada topiramaadi kasutamise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga (vt lõik 4.5).

Kuritarvitamine ja sõltumus

Naatriumoksübaat, mis on gamma-hüdroksübutüraadi (GHB) naatriumsool, on kesknärvisüsteemi pärssiv toimeaine ja hästi tuntud sõltumuse tekitaja. Enne ravi alustamist peavad arstid andma hinnangu patsiendi ravimite kuritarvitamisega seotud minevikule või kuritarvitamise kalduvusele. Patsiente peab hoolikalt jälgima ning sõltumuse kahtluse korral tuleb ravi naatriumoksübaadiga lõpetada.

Pärast GHB sagedast terapeutilisi annuseid ületavate korduvannuste (18…250 g/ööpäevas) kuritarvitamist on teatatud sõltuvuse tekkest. Kuigi puudub selge tõendus, et naatriumoksübaati terapeutilistes annustes kasutavatel patsientidel sõltuvus tekiks, ei saa seda võimalust siiski välistada.

Porfüüriaga patsiendid

Naatriumoksübaadi kasutamine porfüüriahaigetel ei ole ohutu, sest in vitro süsteemide uuringutes loomadel on see leitud olevat porfürogeenne.

Neuropsühhiaatrilised nähud

Naatriumoksübaadiga ravitavatel patsientidel võib tekkida segasus. Kui see tekib, peab neid täielikult hindama ning vajadusel rakendada individuaalsusest lähtuvat vajalikku sekkumist. Teiste neuropsühhiaatriliste nähtude hulka kuuluvad ärevus, psühhoos, paranoia, hallutsinatsioonid ja agiteeritus. Ravi ajal naatriumoksübaadiga ilmnevad mõtlemishäired (nt mõtted vägivaldsest tegutsemisest, sh teiste vigastamisest) ja/või käitumishäired vajavad hoolikat ja otsekohest situatsiooni hindamist.

Ravi ajal naatriumoksübaadiga ilmnev depressioon vajab hoolikat ja otsekohest situatsiooni hindamist. Anamneesis depressiooniga ja/või suitsiidikatsega patsiente tuleb jälgida erilise tähelepanuga depressiooni nähtude ilmnemise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga. Raske depressiooni korral on Xyrem’i kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kui patsientidel esineb ravi ajal naatriumoksübaadiga uriini- või roojapidamatus, peab arst läbi viima uuringud, et selgitada välja kaasuvad etioloogiad.

Kliinilistes uuringutes naatriumoksübaadiga ravitud patsientidel esines uneskõndimist. Ei ole selge, kas mõned või kõik nendest episoodidest vastavad tõelisele somnambuuliale (mitte-REM une ajal esinev parasomnia) või teistele spetsiifilistele meditsiinilistele häiretele. Kõikide uneskõndijate puhul peab arvestama traumade või enesevigastuste ohuga. Seetõttu vajavad uneskõndimise episoodid täielikku hinnangut ja vajalike meetmete kasutusele võtmist.

Naatriumi tarbimine

Naatriumoksübaati kasutavad patsiendid saavad ööpäevas lisaks naatriumi vahemikus alates 0,82 g

(Xyrem’i annuse jaoks 4,5 g/päevas) kuni 1,6 g (Xyrem’i annuse jaoks 9 g/päevas). Soovitustega naatriumi tarbimise piiramiseks dieedis tuleb hoolikalt arvestada südamepuudulikkuse, hüpertensiooni või neerufunktsioonihäiretega patsientide ravimisel (vt lõik 4.2).

Eakad

Naatriumoksübaadi kasutamise kohta eakatel on piiratud kogemus. Seetõttu tuleb eakaid patsiente ravi ajal naatriumoksübaadiga hoolikalt jälgida motoorsete ja/või kognitiivsete funktsioonide häirumise suhtes.

Epileptikud

Naatriumoksübaadiga ravitud patsientidel on täheldatud krampide teket. Epilepsiaga patsientidel ei ole naatriumoksübaadi ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, mistõttu ei soovitata ravimit kasutada.

Tagasilöögi efekt ja ärajätu sündroom

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole naatriumoksübaadi ärajätmisel tekkivaid toimeid süstemaatiliselt hinnatud. Mõnedel patsientidel võib katapleksia naatriumoksübaat-ravi katkestamisel taastuda suurema sagedusega, siiski võib see olla seotud haiguse normaalse variaabelsusega.

Kui kliiniliste uuringute kogemus naatriumoksübaadiga narkolepsia/katapleksia patsientidel raviannustes manustatuna ärajätu sündroomi selget teket ei näidanud, on harvadel juhtudel pärast gamma-hüdroksübutüraadi (GHB) ärajätmist täheldatud unetuse, peavalu, ängistuse, unehäirete, unisuse, hallutsinatsioonide ja psüühikahäirete teket.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alkoholi ja naatriumoksübaadi kooskasutamine võib viia naatriumoksübaadi KNS pärssivate toimete potentseerumisele. Patsiente tuleb hoiatada alkohoolsete jookide tarvitamise eest ravi ajal naatriumoksübaadiga.

Naatriumoksübaati ei tohi kasutada kombineerituna sedatiivsete uinutite või teiste KNS depressantidega.

Sedatiivsed uinutid

Ravimite koostoimete uuringutes tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja lorasepaamiga (üksikannus 2 mg) ja zolpideemtartraadiga (üksikannus 5 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Pärast naatriumoksübaadi (2,25 g) ja lorasepaami (2 mg) koosmanustamist täheldati suurenenud unisust. Farmakodünaamilist koostoimet zolpideemiga ei ole hinnatud. Naatriumoksübaadi suuremate annuste (kuni 9 g/ööpäevas) kombineerimisel uinutite suuremate annustega (soovitatud annusevahemikus) ei saa välistada farmakodünaamilisi koostoimeid, millega kaasnevad KNS depressioon ja/või hingamise depressioon (vt lõik 4.3).

Tramadool

Ravimite koostoime uuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja tramadooliga (üksikannus 100 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi koostoimeid. Naatriumoksübaadi suuremate annuste (kuni 9 g/ööpäevas) kombineerimisel opiodidega (soovitatud annusevahemikus) ei saa välistada farmakodünaamilisi koostoimeid, millega kaasnevad KNS depressioon ja/või hingamise depressioon (vt lõik 4.3).

Antidepressandid

Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja antidepressantide protriptüliinvesinikkloriidiga (üksikannus 10 mg) ja duloksetiiniga (säilitusannus 60 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Suurenenud unisust ei täheldatud kui võrreldi naatriumoksübaadi üksikannuseid (2,25 g) ainsa ravimina ja naatriumoksübaati (2,25 g) kombineerituna duloksetiiniga (säilitusannnus 60 mg). Antidepressante on kasutatud katapleksia ravis.

Antidepressantide ja naatriumoksübaadi võimalikku aditiivset toimet ei saa välistada. Naatriumoksübaadi kasutamisel koos tritsükliliste antidepressantidega on kõrvaltoimete esinemissagedus suurenenud.

Modafiniil

Ravimite koostoime uuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 4,5 g) ja modafiniiliga (üksikannus 200 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Naatriumoksübaati on narkolepsia kliinilistes uuringutes kasutatud ligikaudu 80% patsientidel samaaegselt KNS stimulantidega. Pole teada, kas see avaldas mõju hingamisele öösel.

Omeprasool

Koosmanustamine omeprasooliga ei avaldanud naatriumoksübaadi farmakokineetikale märkimisväärset toimet. Seetõttu ei ole koos prootonpumba inhibiitoritega manustamisel naatriumoksübaadi annust vaja kohandada.

Ibuprofeen

Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanutel naatriumoksübaadiga ja ibuprofeeniga ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid.

Diklofenak

Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanutel naatriumoksübaadiga ja diklofenakiga ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Naatriumoksübaadi ja diklofenaki samaaegne kasutamine vähendas psühhomeetriliste testidega mõõdetavat Xyrem’i manustamisest põhjustatud tähelepanudefitsiiti tervetel vabatahtlikel.

GHB dehüdrogenaasi inhibiitorid

Kuna naatriumoksübaat metaboliseerub GHB-dehüdrogenaasi abil, on potentsiaalne risk koostoimeks ravimitega, mis seda ensüümi stimuleerivad või inhibeerivad (nt valproaat, fenütoiin või etosuksimiid) (vt lõik 4.4).

Samaaegne naatriumoksübaadi (6 g päevas) kasutamine koos valproaadiga (1250 mg päevas) põhjustas naatriumoksübaadi süsteemse toime suurenemise ligikaudu 25% ja ei põhjustanud olulist Cmax muutust. Valproaadi farmakokineetilist toimet ei täheldatud. Farmakodünaamiliste toimete tulemused (sh kognitiivse funktsiooni suurem kahjustus ja unisus) olid enam väljendunud nimetatud ravimite samaaegsel manustamisel võrreldes eraldi manustatuna. Kui samaaegne ravi on vajalik, siis peab tähelepanelikult jälgima patsiendi ravivastust ja taluvust ning vajadusel annust kohandama (vt lõik 4.2).

Topiramaat

Naatriumoksübaadi samaaegsel kasutamisel koos topiramaadiga ei saa välistada võimalikku farmakodünaamilist ja farmakokineetilist koostoimet, kuna on teatatud koomast ja GHB sisalduse tõusust vereplasmas patsientidel, kes kasutasid samaaegselt naatriumoksübaati ja topiramaati (vt lõik 4.4).

In vitro uuringud maksa segatud mikrosoomidega, viitavad sellele, et naatriumoksübaat ei inhibeeri märkimisväärselt inimese isoensüümide aktiivsust (vt lõik 5.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomuuringutes ei ole teratogeensust täheldatud, kuid uuringutes nii rottide kui küülikutega on esinenud embrüoletaalsust (vt lõik 5.3).

Andmed piiratud hulga rasedate kohta, kes kasutasid esimese trimestri jooksul naatriumoksübaati, näitasid suurenenud spontaanse abordi riski. Teised epidemioloogilised andmed hetkel puuduvad.

Vähesed andmed naatriumoksübaadi kasutamisest rasedatel teise ja kolmanda trimestri ajal ei viita väärarengute ega loote/vastsündinu toksilisusele.

Naatriumoksübaati ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas naatriumoksübaat ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Imetamine ei ole ravi ajal naatriumoksübaadiga soovitatav.

Fertiilsus

Puuduvad andmed naatriumoksübaadi toime kohta fertiilsusele. Uuringud isastele ja emastele rottidele manustatud GHB annuses kuni 1000 mg/kg/ööpäevas näitavad, et puuduvad tõendid kõrvaltoimete kohta fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumoksübaat mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Vähemalt 6 tundi pärast naatriumoksübaadi kasutamist ei tohi autot juhtida ega masinaid ning seadmeid käsitseda või sooritada kõrgendatud tähelepanu nõudvaid tegevusi.

Kui patsiendid alustavad naatriumoksübaadi kasutamist, kuni nad ei tea kas see ravimpreparaat omab mingeid kaugeleulatuvaid toimeid järgmiseks päevaks, peavad nad autojuhtimisel, masinate käsitsemisel ja muude vaimset tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisel olema äärmiselt ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusalane kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on pearinglus, iiveldus ja peavalu, kõik need esinevad 10…20% patsientidest. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on enesetapukatse, psühhoos, hingamisdepressioon ja krambid.

Naatriumoksübaadi ohutust ja efektiivsust narkolepsia sümptomite ravis uuriti neljas mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelsete gruppidega uuringus patsientidel, kellel esines narkolepsia koos katapleksiaga. Erandiks oli üks uuring, milles katapleksia ei olnud uuringusse hõlmamise kriteeriumiks. Viidi läbi 2 kolmanda faasi ja 1 teise faasi topeltpime paralleelsete gruppidega platseebokontrolliga uuringut hindamaks naatriumoksübaadi näidustust fibromüalgia puhul. Lisaks viidi tervetel katsealustel läbi randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga ravimilt ravimile üleminekuga koostoime uuringud ibuprofeeni, diklofenaki ja valproaadiga. Nende uuringute kokkuvõte on toodud lõigus 4.5.

Lisaks on kõrvaltoimetest teatatud kliiniliste uuringute ajal ja turuletulekujärgsel perioodil. Alati ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata kõrvaltoimete esinemissagedust ravi saavas populatsioonis.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on toodud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele.

Sageduse kriteeriumid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: nasofarüngiit, sinusiit

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: anoreksia, söögiisu vähenemine

Teadmata: vedelikupuudus, söögiisu suurenemine

Psühhiaatrilised häired

Sage: depressioon, katapleksia, ärevus, ebanormaalsed unenäod, segasusseisund, desorienteeritus, luupainajad, unes kõndimine, unehäired, unetus, keskmine unetus, närvilisus

Aeg-ajalt: enesetapukatse, psühhoos, paranoia, hallutsinatsioonid, ebanormaalsed mõtted, agiteeritus, esmane unetus

Teadmata: enesetapumõtted, tapmismõtted, agressioon, eufooriline meeleolu, unega seotud söömishäired, paanikahoog, mania/bipolaarne häire, meelepetted, bruksism, ärrituvus

Närvisüsteemi häired

Väga sage: pearinglus, peavalu

Sage: une paralüüs, somnolentsus, treemor, tasakaalu häired, tähelepanu häired, hüpoesteesia, paresteesia, sedatsioon, düsgeusia

Aeg-ajalt: müokloonus, amneesia, rahutute jalgade sündroom Teadmata: krambid, teadvusekaotus, düskineesia

Silma kahjustused

Sage: ähmane nägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: vertiigo

Teadmata: tinnitus

Südame häired

Sage: palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: düspnoe, norskamine, ninakinnisus

Teadmata: hingamisdepressioon, uneapnoe

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus (iivelduse esinemissagedus on naistel suurem kui meestel) Sage: oksendamine, diarröa, ülakõhuvalu

Aeg-ajalt: roojapidamatus

Teadmata: suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: hüperhidroos, lööve

Teadmata: urtikaaria, angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: artralgia, lihasspasmid, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage: enuresis nocturna, uriinipidamatus

Teadmata: pollakisuuria/uriinipakitsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: asteenia, väsimus, purjusoleku tunne, perifeerne ödeem

Uuringud

Sage: vererõhu tõus, kaalulangus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: kukkumine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Mõnedel patsientidel võib naatriumoksübaat-ravi katkestamisel katapleksia taastuda suurema sagedusega, kuid see võib olla seotud haiguse normaalse variaabelsusega. Kui kliiniliste uuringute kogemus naatriumoksübaadiga narkolepsia/katapleksia patsientidel raviannustes manustatuna ärajätu sündroomi selget teket ei näidanud, on harvadel juhtudel pärast gamma-hüdroksübutüraadi (GHB) ärajätmist täheldatud unetuse, peavalu, ärevuse, pearingluse, unehäirete, unisuse, hallutsinatsioonide ja psüühikahäirete teket.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Informatsioon üleannuse nähtude ja sümptomite kohta on naatriumoksübaadi puhul piiratud. Enamus andmeid pärineb GHB ebaseaduslikust kasutusest. Naatriumoksübaat on GHB naatriumisool. Ärajätusündroomiga seotud nähte on täheldatud terapeutilistest piiridest väljaspool olevate annuste kasutamisega.

Sümptomid

Patsientidel on tekkinud teadvuse erinevatel tasemetel pärssumist, mis kõigub kiiresti segasuse, ataksiaga agiteerituse taseme ja kooma vahel.

Täheldatud on oksendamist (isegi teadvuseta olekus), diaforeesi, peavalu ja häiritud psühhomotoorseid võimeid. Teatatud on ka nägemishäiretest. Suurtes annustes on täheldatud süvenevat koomat. Samuti on teatatud müokloonusest ja toonilis-kloonilistest krampidest.

On teateid hingamise määra ja sügavuse häirumisest ning eluohtlikust hingamise pärssumisest, mis vajavad intubeerimist ja kunstlikku ventileerimist.

Täheldatud on Cheyne-Stokes’i hingamist ja apnoed. Bradükardia ja hüpotermiaga võib kaasuda teadvusetus, aga ka lihashüpotoonia, kuid kõõlusrefleksid ei muutu. Bradükardia allub tavaliselt atropiini intravenoossele manustamisele.

Ravi

Kui mürgistuse tekitaja on teada, võib proovida maoloputust. Kuna oksendamist võib esineda ka teadvuseta olekus, on vajalik patsiendile sobiva asendi andmine (vasakpoolne lamav külgasend) ning tagada hingamisteede kaitse intubatsiooniga.

Kuigi sügavalt komatoosses seisundis patsiendil võib okserefleks puududa, võib isegi teadvuseta patsient olla intubatsiooni suhtes tundlik, ja arvestada tuleks kiire järgneva induktsiooniga (ilma sedatiivseid vahendeid kasutamata).

Flumaseniili manustamise järgselt ei ole mõtet loota naatriumoksübaadi tsentraalse pärssiva toime pöörduvust. Samuti ei ole piisavalt andmeid soovitamaks naloksooni manustamist GHB üleannuse ravimiseks. Naatriumoksübaadi üleannuse korral ei ole uuritud ka hemodialüüsi ja teiste ekstrakorporaalsete eemaldusviiside kasulikkust. Sellegipoolest, naatriumoksübaadi kiire metabolismi tõttu ei taga ka need meetodid tulemust.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ravimid, ATC-kood: N07XX04

Naatriumoksübaat on kesknärvisüsteemi depressant, mis vähendab päevast unisust ja katapleksiat narkolepsiaga patsientidel ja muudab une struktuuri vähendades fragmenteeritud öist und. Naatriumoksübaadi täpne toimemehhanism, ei ole teada, kuigi arvatakse, et naatriumoksübaat toimib aeglase (delta) une laineid soodustavalt, tagades öise une.

Naatriumoksübaat, manustatuna enne öist und, suurendab 3. ja 4. faasi und ning une latentsi, kuna vähendab REM une sagedust.

Teised mehhanismid, mida ei ole veel välja selgitatud, võivad samuti kaasatud olla.

Kliiniliste uuringute andmebaasi järgi jääb enam kui 80 % patsientidest samaaegsele stimulantide kasutamisele.

Naatriumoksübaadi efektiivsus narkolepsia sümptomite ravil tõestati neljas multi-tsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud paralleelsete gruppidega uuringus (uuring 1, 2, 3 ja 4) narkoleptilistel katapleksiaga haigetel, välja arvatud uuring 2, kus katapleksia ei olnud osalemiseks nõutav. Samaaegne stimulantide kasutamine oli kõikides uuringutes lubatud (väljaarvatud uuringu 2 aktiivse ravi faas); antidepressantide kasutamine peatati kõigis uuringutes enne aktiivse ravi alustamist erandiga uuringu 2 puhul. Igas uuringus oli päevane annus jagatud kaheks võrdseks annuseks. Igaõhtune esimene annus võeti enne voodisse minekut ning teine annus võeti 2,5…4 tundi hiljem.

Tabel 1 Narkolepsia raviks kasutatava naatriumoksübaadi kliiniliste uuringute tulemused

Uuring

Esmane

N

Teisene efekt

Vältus

Aktiivne

 

efekt

 

 

 

ravi ja doos

 

 

 

 

 

(g/d)

 

 

 

 

 

 

Uuring

ÜPU (EUS);

ÄTS/Une struktuur/

8 nädalat

Xyrem 4,5 -

KÜM

 

Katapleksia/Uinak/UFT

 

 

 

 

 

 

 

Uuring

ÜPU (ÄTS)

Une struktuur/

8 nädalat

Xyrem 6 - 9

 

 

EUS/KÜM/Uinak

 

Modafinil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

200-600 mg

 

 

 

 

 

 

Uuring

Katapleksia

ÜPU(EUS)/KÜM/Uinak

4 nädalat

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring

Katapleksia

Ei ole

4 nädalat

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ÜPU - Ülemäärane päevane unisus; EUS – Epworth’i unisuse skaala, ÄTS – Ärkveloleku testi säilimine; Uinak – tahtmatute päevaste uinakute arv; KÜM - Kliiniline üldine muutus, UFT – Uneküsitluse funktsionaalsed tulemused

Uuringus 1 osales 246 katapleksiaga patsienti ja see sisaldab endas 1-nädalast tiitrimisperioodi. Esmasteks efektiivsuse kriteeriumiteks olid muutused ülemäärase päevase unisusega, mida mõõdeti Epworth’i unisuse skaalaga (EUS) ja patsiendi narkolepsiasümptomite ägeduse üldised muutused, mida hinnati kasutades kliinilise üldise muutuse (KÜM) kriteeriume.

Tabel 2 Uuring 1 Epwort’i unisuse skaala (EUS) kokkuvõte

Epworth’i unisuse skaala (EUS; vahemik 0...24)

Annuse grupp [g/d

Algväärtus

Lõppväärtus

Keskmine muutus

Algväärtuse muutus

(n)]

 

 

algväärtusest

platseeboga võrreldes

 

 

 

 

(p-väärtus)

Platseebo (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

17,5

15,7

-1,0

0,119

6 (63)

17,9

15,3

-2,0

0,001

9 (55)

17,9

13,1

-2,0

< 0,001

Tabel 3

Uuring 1 kliiniliste üldiste muutuste (KÜM) kokkuvõte

 

 

 

 

 

Kliinilised üldised muutused (KÜM)

Annuse grupp [g/d

Reageerijad*

Algväärtuse muutus

 

(n)]

N (%)

platseeboga võrreldes

 

 

 

(p-väärtus)

Platseebo (60)

13 (21,7)

-

4,5 (68)

 

32 (47,1)

0,002

6 (63)

 

30 (47,6)

< 0,001

9 (55)

 

30 (54,4)

< 0,001

* Kliiniliste üldiste muutuste (KÜM) andmeid analüüsiti nende patsientide põhjal, kes paranesid väga hästi või hästi.

Uuring 2 võrdles narkolepsia haigetel esineva päevase unisuse raviks suukaudselt manustatud naatriumoksübaadi toimeid, modafiniili ja naatriumoksübaadi + modafiniili toimeid platseeboga. 8- nädalase topelt-pimeda perioodi vältel võtsid patsiendid neile määratud modafiniili või samaväärse platseebo annuse. Naatriumoksübaadi või samaväärne platseebo annus oli esimesed 4 nädalat 6 g päevas ja tõusis järgneval 4 nädalal 9 g päevas. Esmase efekti kriteerium oli üleliigne päevane unisus mõõdetuna objektiivse vastusena ärkveloleku testi säilimisele (ÄTS).

Tabel 4

Uuringu 2 ärkveloleku testi säilimise (ÄTS) kokkuvõte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UURING 2

 

 

Annuse grupp

Algväärtus

Lõpp-väärtus

Keskmine muutus

Lõpp-väärtus

 

 

 

 

algväärtusest

võrreldes

 

 

 

 

 

platseeboga

Platseebo (56)

9,9

6,9

-2,7

-

Naatriumoksübaat

11,5

11,3

0,16

<0,001

(55)

 

 

 

 

 

Modafiniil (63)

10,5

9,8

-0,6

0,004

Naatriumoksübaat +

10,4

12,7

2,3

<0,001

Modafiniil (57)

 

 

 

 

Uuringus 3 osales 136 narkoleptilist patsienti algselt mõõduka kuni ägeda katapleksiaga (keskmiselt 21 hoogu nädalas). Esmase efekti kriteerium selles uuringus oli kataplektiliste hoogude sagedus.

Tabel 5 Uuringu 3 tulemuste kokkuvõte.

Annus

 

Osalejate arv

 

Katapleksia episoodid

 

 

Uuring 3

Algväärtus

 

Keskmine muutus

 

Algväärtuse

 

 

 

 

 

algväärtusest

 

muutus

 

 

 

 

 

 

 

platseeboga

 

 

 

 

 

 

 

võrreldes

 

 

 

 

 

 

 

(p-väärtus)

 

 

 

 

Keskmiselt hooge/nädalas

 

Platseebo

 

20,5

 

-4

 

-

3,0 g/päevas

 

20,0

 

-7

 

0,5235

6,0 g/päevas

 

23,0

 

-10

 

0,0529

9,0 g/päevas

23,5

-16

0,0008

Uuringus 4 osales 55 narkoleptilist patsienti, kes olid võtnud avatud märgistusega naatriumoksübaati 7 kuni 44 kuud. Patsiendid randomiseeriti jätkuraviks nende stabiilse naatriumoksübaadi annuse või platseeboga. Uuring 4 loodi spetsiaalselt naatriumoksübaadi jätkuva efektiivsuse hindamiseks pikaaegse kasutamise järgselt. Põhiline efektiivsuse kriteerium selles uuringus oli kataplektiliste hoogude sagedus.

Tabel 6 Uuringu 4 tulemuste kokkuvõte

Ravirühm

Osalejate arv

 

Katapleksia episoodid

Uuring 4

Algväärtus

 

Keskmine muutus

Algväärtuse

 

 

 

 

algväärtusest

muutus

 

 

 

 

 

platseeboga

 

 

 

 

 

võrreldes

 

 

 

 

 

(p-väärtus)

 

 

 

Keskmiselt hooge/kahes nädalas

Platseebo

4,0

 

21,0

-

 

 

 

 

 

 

Naatriumoksübaat

1,9

 

p <0,001

Uuringus 4 oli patsientide reageerimine, keda raviti annustega 6…9 g/päevas, arvuliselt sarnane, kuid mingit toimet ei täheldatud patsientide seas, keda raviti annustega alla 6 g/päevas.

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imendub naatriumoksübaat kiiresti ja peaaegu täielikult; pärast väga rasvase söögi söömist imendumine viibib ja on vähenenud. Elimineerub peamiselt metabolismi kaudu poolväärtusajaga 0,5…1 tund. Farmakokineetilised parameetrid AUC vs ajakõver on mittelineaarsed, suurenedes 3,8 korda kui annus 4,5 grammilt kahekordistus 9 grammini. Korduva manustamise korral farmakokineetika ei muutu.

Imendumine

Naatriumoksübaat imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, absoluutne biosaadavus on ligikaudu 88%. Keskmine plasmakontsentratsiooni maksimum (1. ja 2. maksimum) pärast 9 g ööpäevase annuse manustamist jagatuna kaheks võrdseks annuseks manustatuna 4 tunnise vahega, olid vastavalt 78 ja 142 g/ml. Keskmine aeg maksimaalse plasmakontsentratsioonini (Tmax) jõudmiseks oli kaheksas farmakokineetika uuringus vahemikus 0,5…2 tundi. Pärast suukaudset manustamist suureneb naatriumoksübaadi sisaldus plasmas annuse suurendamisel enam kui proportsionaalselt. Ei ole uuritud ühekordseid annused enam kui 4,5 g. Naatriumoksübaadi manustamine vahetult pärast väga rasvase söögi söömist põhjustab imendumise edasilükkumist (keskmine Tmax suureneb 0,75 tunnilt 2,0 tunnile) ja plasma kontsentratsiooni maksimum (Cmax) väheneb keskmiselt 58 ning süsteemne omastatavus (AUC) 37 .

Jaotumine

Naatriumoksübaat on hüdrofiilne ühend jaotusruumalaga vahemikus 190…384 ml/kg. Naatriumoksübaadi kontsentratsioonivahemikus 3…300 g/ml, seondub plasmavalkudega vähem kui 1%.

Biotransformatsioon

Loomkatsete tulemused on näidanud, et naatriumoksübaadi peamine eliminatsiooni tee on metabolism, mille kestel toodetakse süsinikdioksiidi ja vett kasutades Krebsi tsüklit ja teiseselt - oksüdeerimist. Esmane metabolismirada hõlmab tsütosoolset NADP+-seotud enüümi, GHB- dehüdrogenaasi, mis katalüüsib naatriumoksübaadi muutumist suktsinaatsemialdehüüdiks, mis biotransformeerub seejärel ensüüm suktinaat semialdehüüd dehüdrogenaasi abil suktsinaathappeks.

Suktsinaathape osaleb Krebsi tsüklis, kus ta metaboliseerub süsinikdioksiidiks ja veeks. Teine mitokondriaalne oksiidoreduktaasi ensüüm, transhüdrogenaas, katalüüsib samuti -ketoglutaraadi juuresolekul suktsinaatsemialdehüüdi. Biotransformastiooni alternatiivne rada hõlmab - oksüdatsiooni üle 3,4-dihüdroksübutüraadi atsetüül koensüüm A-ks, mis siseneb samuti tsitraathappe tsüklisse, mille tulemusel moodustub süsinikdioksiid ja vesi. Ühtegi aktiivset metaboliiti kindlaks tehtud ei ole.

In vitro uuringud maksa segatud mikrosoomidega viitavad sellele, et naatriumoksübaat ei inhibeeri oluliselt inimese maksa isoensüümide aktiivsust: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, või CYP3A kontsentratsioonis kuni 3 mM (378 g/ml). Need tasemed on oluliselt suuremad terapeutilise annustega saavutatavatest.

Eritumine

Naatriumoksübaadi kliirens on peagu täielikult seotud biotransformatsiooniga süsinikdioksiidiks, mis eritub väljahingamisel. Keskmiselt ilmub uriini 6…8 tundi pärast annustamist alla 5% manustatud ravimist muutumatul kujul. Eritumine roojaga on ebaoluline.

Eakad

Vähesel arvul üle 65-aasta vanustel patsientidel ei olnud naatriumoksübaadi farmakokineetikas erinevusi võrreldes alla 65-aasta vanuste patsientidega.

Lapsed

Naatriumoksübaadi farmakokineetikat alla 18-aastastel lastel ei ole uuritud.

Neerukahjustus

Kuna neerud naatriumoksübaadi eliminatsioonis olulist rolli ei oma, ei ole naatriumoksübaadi farmakokineetikat neerufunktsiooni häiretega patsientidel uuritud, neerufunktsiooni toimet naatriumoksübaadi farmakokineetikale oodata ei ole.

Maksakahjustus

Naatriumoksübaat allub märkimisväärsele presüsteemsele (esmane maksapassaaž) metabolismile.

Pärast ühekordset suukaudset annust 25 mg/kg, on tsirroosiga patsientidel AUC väärtus kahekordne, kusjuures suukaudne kliirens 9,1 ml/min/kg tervetel vabatahtlikel väheneb vastavalt klass A (ilma astsiidita) ja klass C (astsiidiga) patsientidel 4,5 ja 4,1 ml/min/kg. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli klass C ja klass A patsientidel võrreldes kontrollisikutega oluliselt pikem (keskmine t1/2 59 ja 32 vs 22 minutit). Kõigil maksafunktsioonihäiretega patsientidel peab Xyrem’i algannust poole võrra vähendama ja annuse suurendamist peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2).

Rass

Rassi sõltuvust naatriumoksübaadi metabolismile uuritud ei ole.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Naatriumoksübaadi korduvmanustamine rottidele (90 päeva ja 26 nädalat) ning koertele (52 nädalat) ei viidanud mingitele olulistele kliinilise keemia ja mikro- ning makropatoloogilistele leidudele. Raviga kaasnevad kliinilised nähud oli peamiselt seotud sedatsiooniga, vähenenud toitumisega ja sellele sekundaarselt järgneva kehakaalu langusega, kehakaalu iibe ja organite kaaluga. Mõju rottidele ja koertele NOEL’is oli madalam (~50%) kui inimesel. In vivo ja in vitro katsetes osutus naatriumoksübaat mitte-mutageenseks ja mitte-klastogeenseks.

Gammabutürolaktooni (GBL), gammaaminovõihappe eelravimit, mille mõju testiti sarnaselt eeldatava toimega inimesele (1,21…1,64 korda) klassifitseeriti NTP järgi kui mitte-kartsinogeenne rottidel ja ebakindel kartsinogeen hiirtel, põhjuseks feokromotsütoomi kerge suurenemine, mida oli raske interpreteerida suure surevuse tõttu selles annuse grupis. Oksübaadi kartsinogeensuse uuringutes rottidega ei leitud ainega seotud tuumoreid.

Gammaaminovõihape ei oma toimet paaritumisele, üldisele fertiilsusele või spermatosoidide parameetritele ega tekita ka rottidel embrüo/loote toksilisust annustes kuni 1000 mg/kg/päevas (1,64 korda inimesele avalduv toime, arvestatuna mittetiinele loomale). Suurte annuste korral F1– loomadel perinataalne suremus suurenes ja poegade keskmine kaal imetamise perioodil vähenes. Selliste toimete seost arengule koos toksilisusega emasloomale ei ole kindlaks tehtud. Küülikutel täheldati kerget lootetoksilisust.

Ravimi diskriminatsiooni uuringus näidati, et gammaaminovõihape tekitab unikaalse diskrimineeriva stiimuli, mis mõnes mõttes on sarnane alkoholi, morfiini ja teatud GABA-mimeetiliste ravimite tekitatule. Isemanustamise uuringutes rottide, hiirte ja ahvidega on saadud vasturääkivaid andmeid, kusjuures selgelt on näidatud tolerantsuse teket gammaaminovõihappele ja samuti ristuvat tolerantsust alkoholile ja baklofeenile.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Puhastatud vesi

Õunhape, pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid, pH reguleerimiseks

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat

Pärast pudeli esmakordset avamist: 40 päeva.

Pärast lahjendamist annustamistopsis, tuleb ravim kasutada 24 tunni jooksul.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise erivahendid

180 ml lahust on merevaigukollases ovaalses PET pudelis (240 ml), suletud plastik-/fooliumsulguriga ja lapsekindla turvakorgiga, mis on tehtud HDPE/polüpropüleenist koos pressitud paberplaadist sisevooderdisega.

Iga kartongkarp sisaldab ühe pudeli, pudelile asetatava adapteri, mis koosneb LDPE pudelihoidjast, Silastic Biomedical ETR Elastomer ventiilist, akrülonitriil-butadieenstüreenterpolümeer ventiilifiksaatorist ja LDPE torust, mis on gradueeritud mõõtevahendiks (polüpropüleen süstal), kaks polüpropüleenist annustamistopsi ja kaks HDPE-st lapsekindlat keermega korki.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire

SL1 3WE Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/312/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13/10/2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08/09/2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu