Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Actavis (zoledronic acid monohydrate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Ravimi nimetusZoledronic acid Actavis
ATC koodM05BA08
Toimeainezoledronic acid monohydrate
TootjaActavis Group PTC ehf  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 ml viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).

Üks ml kontsentraati sisaldab 0,8 mg zoledroonhapet (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge värvitu infusioonilahuse kontsentraat.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

-Luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga täiskasvanud patsientidel luustikuga seotud tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi või operatsioon, tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine. Zoledronic acid Actavis`ega ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.

-Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Zoledronic acid Actavis’t võivad patsientidele määrata ja manustada ainult intravenoosse bisfosfonaadi manustamises kogenud tervishoiutöötajad.

Annustamine

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Täiskasvanud ja eakad

Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidele on 4 mg zoledroonhapet iga 3…4 nädala järel.

Patsiendid peavad lisaks võtma suu kaudu 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D vitamiini ööpäevas.

Otsuse korral kasutada ravimit luumetastaasidega patsientidel skeletitüsistuste ennetamiseks tuleb arvestada, et ravitoime ilmneb 2...3 kuu pärast.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi Täiskasvanud ja eakad

Hüperkaltseemia korral (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus 12,0 mg/dl või 3,0 mmol/l) on soovitatav ühekordne annus 4 mg zoledroonhapet.

Neerupuudulikkus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia:

Raske neerupuudulikkusega TIH patsientidel võib ravi Zoledronic acid Actavis’ega alustada vaid pärast võimaliku riski/eeldatava kasu suhte hindamist. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel kreatiniinisisaldus seerumis oli >400 µmol/l või >4,5 mg/dl. Annuse kohaldamine ei ole vajalik TIH patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega <400 µmol/l või <4,5 mg/dl (vt lõik 4.4).

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel:

Multiipelmüeloomi või soliidtuumori luumetastaasidega patsientide ravi alustamisel tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja kreatiniinikliirens (CLcr). Kreatiniinikliirensi arvutamiseks lähtuvalt seerumi kreatiniinisisaldusest kasutatakse Cockcroft-Gault valemit. Zoledronic acid Actavis’t ei soovitata kasutada raske neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniinikliirens on <30 ml/min. zoledroonhappe kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel seerumi kreatiniinisisaldus oli >265 µmol/l või >3,0 mg/dl.

Kerge kuni keskmise neerupuudulikkusega luumetastaasidega patsientidele kreatiniinikliirensiga 30…60 ml/min on ravi alustamiseks soovitatavad järgmised Zoledronic acid Actavis’e annused (vt lõik 4.4):

Kreatiniinikliirensi algväärtus (ml/min)

Zoledronic acid Actavis’e soovitatav annus*

> 60

4,0 mg zoledroonhapet

50…60

3,5 mg* zoledroonhapet

40…49

3,3 mg* zoledroonhapet

30…39

3,0 mg* zoledroonhapet

*Annused on arvestatud lähtuvalt soovitavast AUC väärtusest 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Vähendatud annus tagab neerupuudulikkusega patsientidel sama AUC kui tavapärane annus patsientidel kreatiniinikliirensiga 75 ml/min.

Pärast ravi alustamist tuleb seerumi kreatiniinisisaldust mõõta enne iga Zoledronic acid Actavis’e annuse manustamist ning kui neerupuudulikkus on süvenenud, tuleb ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes määratleti neerufunktsiooni halvenemist järgmiselt:

-kreatiniini sisalduse tõus 0,5 mg/dl või 44 µmol/l võrra, kui algväärtus oli normi piires (<1,4 mg/dl või <124 µmol/l);

-kreatiniini sisalduse tõus 1,0 mg/dl või 88 µmol/l võrra, kui algväärtus ei olnud normi piires (>1,4 mg/dl või >124 µmol/l).

Kliinilistes uuringutes jätkati ravi Zoledronic acid Actavis’ega alles siis, kui kreatiniini väärtus ei erinenud rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.4). Zoledronic acid Actavis-ravi tuleks jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Lapsed

Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Intravenoosne.

100 milliliitrini lahjendatud (vt lõik 6.6) Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti kestel.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidele on soovitatav manustada madalamaid zoledroonhappe annuseid (vt alalõike „Annustamine“ ülal ja lõiku 4.4).

Juhend vähendatud annusega Zoledronic acid Actavis’e lahjendatud lahuse valmistamiseks Võtke vajalik kogus kontsentraati vastavalt:

-4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks

-4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks

-3,8 ml lahust 3,0 mg annuse valmistamiseks

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Vajaliku annuse valmistamiseks võetud kontsenrtaat tuleb lahjendada 100 ml steriilse 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega. Vajalik annus manustatakse ühekordse veenisisese infusioonina, mille kestus peab olema vähemalt 15 minutit.

Zoledronic acid Actavis’e lahust ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.

Patsiendid peavad enne ja pärast Zoledronic acid Actavis’e manustamist olema hästi hüdreeritud.

4.3

Vastunäidustused

 

Ülitundlikkus toimeaine, teiste bisfosfonaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete

 

suhtes.

 

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Enne Zoledronic acid Actavis’e manustamist tuleb jälgida, et patsient oleks piisavalt hüdreeritud.

Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb vältida liigset hüdreerimist.

Pärast Zoledronic acid Actavis’e ravi alustamist tuleb hoolikalt jälgida hüperkaltseemiaga seotud standardseid ainevahetuse näitajaid, nagu kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldus seerumis. Hüpokaltseemia, hüpofosfateemia või hüpomagneseemia tekkimisel võib osutuda vajalikuks nende mineraalainete täiendav lühiajaline manustamine. Ravimata hüperkaltseemiaga patsientidel esineb tavaliselt mõningane neerupuudulikkus, seetõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Osteoporoosi näidustustele ja Paget’i tõve raviks on saadaval ka teisi ravimeid, mille toimeaineks on zoledroonhape. Zoledronic acid Actavis’ega ravitavaid patsiente ei tohi samaaegselt selliste ravimitega ega ühegi teise bisfosfonaadiga ravida, kuna ravimite koostoimed ei ole teada.

Neerupuudulikkus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga patsientidel ja neil, kelle neerufunktsioon on kahjustunud, tuleb hinnata ravi võimaliku kasu ja riski vahekorda.

Luumetastaasidega patsientidel tuleks luustikuga seotud tüsistusi ennetava ravi alustamisel arvestada, et ravitoime saabub 2…3 kuu jooksul.

Zoledroonhape, kasutatuna vastavalt näidustustele, mis on märgitud lõikudes 4.1 ja 4.2, võib halvendada neerufunktsiooni. Potentsiaalset neerufunktsiooni kahjustuse riski võivad suurendada patsiendi dehüdreeritus, olemasolev neerukahjustus, zoledroonhappe ja teiste bisfosfonaatide korduvad ravitsüklid, samuti teiste nefrotoksiliste ravimite kasutamine. Kuigi neerukahjustuse risk on väiksem

4 mg zoledroonhappe manustamisel 15 minuti jooksul, ei ole see siiski välistatud. Pärast 4 mg zoledroonhappe esimese või ühekordse annuse manustamist on patsientidel esinenud neerufunktsiooni kahjustust, mis progresseerus kuni neerupuudulikkuse ja dialüüsivajaduseni. Kreatiniini sisaldus seerumis võib tõusta patsiendil, kes on luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks saanud pikemat aega soovitatud annuses zoledroonhapet.

Enne iga Zoledronic acid Actavis’e annuse manustamist tuleb määrata patsiendil seerumi kreatiniinisisaldus. Mõõduka kuni keskmise neerupuudulikkusega luumetastaasidega patsientidele

soovitatakse manustada väiksemad zoledroonhappe annused. Kui Zoledronic acid Actavis-ravi jooksul neerupuudulikkus süveneb, tuleb ravi katkestada. Ravi võib jätkata vaid siis, kui seerumi kreatiniinisisaldus ei erine rohkem kui 10% algväärtusest. Ravi Zoledronic acid Actavis’ega tuleb jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Arvestades kliiniliste ohutuse andmete puudumist zoledroonhappe kohta raske neerupuudulikkusega (kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse algväärtus 400 mol/l või 4,5 mg/dl TIH patsientidel ja 265 mol/l või 3,0 mg/dl luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel) ja väheste farmakokineetiliste andmete olemasolu ravimi kasutamisel raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirensi algväärtus <30 ml/min) patsientidel, ei soovitata neil Zoledronic acid Actavis’t kasutada.

Maksapuudulikkus

Kuna kliinilisi andmeid ravimi kasutamisest raske maksapuudulikkusega patsientidel on vähe, ei ole võimalik anda juhiseid ravimi kasutamiseks nendel haigetel.

Lõualuu osteonekroos

Zoledroonhappega ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud lõualuu osteonekroosi (LON).

Uue bisfosfonaatide ravikuuri alustamist tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata pehme koe kahjustused, välja arvatud erakorraliste meditsiiniliste seisundite korral. Kaasuvate riskifaktoritega patsienditel on soovitatav enne bisfosfonaatide-ravi alustamist teha asjakohane hammaste läbivaatus koos ennetava hambaraviga ning individuaalne kasu-riski hindamine.

Iga patsiendi LON tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:

-Bisfosfonaadi tugevus (väga tugevate ainete korral on risk suurem), manustamisviis (parenteraalse manustamise korral on risk suurem) ja bisfosfonaadi kumulatiivne annus

-Kasvaja, co-morbid conditions (e.g. anaemia, coagulopathies, infection), suitsetamine.

-Samaaaegne ravi: kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid (vt lõik 4.5), pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi, kortikosteroidid

-Anamneesis hambahaigused, puudulik suuhügieen, periodontaalhaigused, invasiivsed dentaalprotseduurid (nt hamba väljatõmbamine) ja halvasti sobivad proteesid

Kõiki patsiente tuleb julgustada korralikult jälgima suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja Zoledronic acid Actavis-ravi ajal koheselt teatama mis tahes suuõõnega seotud sümptomite tekkest, nagu hammaste liikumine, valu või turse või suuhaavandite halb paranemine või eritise teke.

Ravi ajal tuleb invasiivseid hambaprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning protseduure vältida zoledroonhappe manustamisele lähedasel ajal. Patsientidel, kellel ravi ajal bisfosfonaatidega on tekkinud lõualuu osteonekroos, võib dentaalkirurgia järgselt seisund halveneda. Ei ole andmeid, mis lubaksid väita, et bisfosfonaatidega ravi lõpetamine vähendaks osteonekroosi tekkeriski dentaalseid protseduure vajavatel patsientidel.

Patsientidel tuleb lõualuu osteonekroosi käsitleda tihedas koostöös raviarsti ja hambaarsti või suukirurgiga, kes on pädev lõualuu osteonekroosi ravis. Zoledroonhappe ravi ajutist katkestamist tuleb kaaluda kuni seisundi paranemiseni või kaasuvate riskifaktorite minimeerimiseni, kui see on võimalik.

Väliskuulmekanali osteonekroos

Bifosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bifosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Lihaste ja luude valu

Turuletulekujärgselt on teatatud luude, liigeste ja/või lihaste tugevatest ning ajuti kuni teovõimetuks tegevatest valudest zoledroonhapet lõikudes 4.1 ja 4.2 välja toodud näidustustel saanud patsientidel. Sellised teated ei ole olnud siiski sagedased. Aeg ravi algusest kuni sümptomite tekkeni on olnud erinev ning see võis ulatuda ühest päevast kuni mitme kuuni. Enamusel patsientidest on need sümptomid pärast ravi katkestamist leevendunud. Osadel neist patsientidest taastekkisid sümptomid ravi jätkamisel kas zoledroonhappe või mõne teise bisfosfonaadiga.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Hüpokaltseemia

Zoledronic acid Actavis’ega ravitud patsientidel on teatatud hüpokaltseemia juhtudest. Teatatud on ka südame arütmiatest ja neuroloogilistest kõrvaltoimetest (sh krambid, hüpoesteesiaa ja tetaania), mis tekkisid sekundaarselt ägedate hüpokaltseemia juhtude tagajärjel. Teatatud on ka hospitaliseerimist vajavatest hüpokaltseemia rasketest juhtudest. Mõnedel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Ettevaatust nõuab zoledroonhappe manustamine koos teadaolevalt hüpokaleemiat põhjustavate ravimitega, sest sünergistliku toime tagajärjel võib tekkida tõsine hüpokaleemia (vt lõik 4.5). Mõõta tuleb seerumi kaltsiumisisaldust ning hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne zoledroonhappe-ravi alustamist. Patsiendid peavad kasutama piisavalt kaltsiumi ja vitamiin D toidulisandeid.

Zoledronic acid Actavis sisaldab naatriumi

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st see on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid zoledroonhappe kasutamisel samaaegselt teiste kasvajavastaste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja valuvaigistitega. Zoledroonhape ei seondu olulisel määral plasmavalkudega ja in vitro uuringutes ei inhibeeri inimese P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Spetsiaalseid kliinilisi koostoimeid ei ole uuritud.

Ettevaatust nõuab bisfosfonaatide manustamine koos aminoglükosiidide, kaltsitoniini või lingudiureetikumidega, sest nende ravimite koostoime tulemusena võib seerumi kaltsiumisisaldus langeda soovitavast rohkem ja pikemaks ajaks (vt lõik 4.4).

Ettevaatust nõuab Zoledronic acid Actavis’e kasutamine koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega. Tähelepanu tuleks pöörata ka ravi ajal tekkida võivale hüpomagneseemiale.

Hulgimüeloomiga patsientidel võib samaaegne talidomiidi kasutamine koos Zoledronic acid Actavis’ega suurendada neerufunktsiooni kahjustuse riski.

Ettevaatust nõuab Zoledronic acid Actavis’e manustamine koos antiangiogeensete ravimitega, kuna patsientidel, kes on saanud neid ravimeid samaaegselt on täheldatud LON esinemissageduse suurenemist.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktiivsusuuringud loomadel on näidanud zoledroonhappe kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Zoledronic acid Actavis’t ei tohi kasutada raseduse ajal. Fertiilses eas naistel tuleb soovitada rasestumist vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal on Zoledronic acid Actavis vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Rottidel uuriti zoledroonhappe võimalikke kõrvaltoimeid vanaloomade ja F1 põlvkonna fertiilsusele. Tulemusena esines liialdatud farmakoloogiline toime, mis tõenäoliselt oli tingitud sellest, et ühend inhibeeris kaltsiumi metabolismi luustikus, mistõttu tekkis bisfosfonaatide klassi ravimitele omane poegimisaegne hüpokaltseemia, düstookia ja uuring tuli enneaegselt lõpetada. Seega ei võimaldanud need tulemused zoledroonhappe toimet inimeste fertiilsusele lõplikult kindlaks teha.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kõrvaltoimed nagu pearinglus ja unisus võivad avaldada toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, seetõttu tuleks Zoledronic acid Actavis’e kasutamise ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusomaduste kokkuvõte

Kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe manustamist on sageli registreeritud akuutse faasi reaktsiooni, mille sümptomitena võivad esineda luuvalu, palavik, väsimus, artralgia, müalgia, külmavärinad ja artriit, millele järgneb liigeste turse; need sümptomid taanduvad tavaliselt mõne päeva jooksul (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Zoledroonhappe kasutamisel heakskiidetud näidustustel on kindlaks tehtud järgmised olulised riskid: neerufunktsiooni kahjustus, lõualuu osteonekroos, akuutse faasi reaktsioon, hüpokaltseemia, kodade virvendusarütmia, anafülaksia, interstitsiaalne kopsuhaigus. Iga kindlakstehtud riski esinemissagedus on esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed, mis registreeriti 4 mg zoledroonhappe peamiselt pikemaajalise ravi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes teadetes.

Tabel 1

Kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis vastavalt nende esinemissagedusele: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100), harv ( 1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

sage:

aneemia

aeg-ajalt:

trombotsütopeenia, leukopeenia

harv:

pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

 

aeg-ajalt:

ülitundlikkusreaktsioon

harv:

angioneurootiline turse

Psühhiaatrilised häired

 

aeg-ajalt:

ärevus, unehäired

harv:

segasusseisund

Närvisüsteemi häired

 

sage:

peavalu

aeg-ajalt:

pearinglus, paresteesia, düsgeusia

 

hüpoesteesia, hüperesteesia,

 

treemor, unisus

väga harv:

krambid, hüpoesteesia ja tetaania

 

(sekundaarne hüpokaltseemiale)

Silma kahjustused

 

sage:

konjunktiviit

aeg-ajalt:

hägune nägemine, skleriit ja orbita

 

põletik

harv:

uveiit

väga harv:

episkleriit

Südame häired

 

aeg-ajalt:

hüpertensioon, hüpotensioon,

 

kodade virvendusarütmia, sünkoopi

 

või vereringe seiskumist põhjustav

 

hüpotensioon

harv:

Bradükardia, südame arütmia

 

(sekundaarne hüpokaltseemiale)

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

aeg-ajalt:

Düspnoe, köha,

 

bronhokonstriktsioon

harv:

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Seedetrakti häired

 

sage:

iiveldus, oksendamine, vähenenud

 

söögiisu

aeg-ajalt:

kõhulahtisus, kõhukinnisus,

 

kõhuvalu, düspepsia, stomatiit,

 

suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

aeg-ajalt:

kihelus, lööve (sh erütematoosne ja

 

makulaarne lööve), suurenenud

 

higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

sage:

luuvalu, müalgia, liigesvalu,

 

generaliseerunud valu.

aeg-ajalt:

spasmid, lõualuu osteonekroos

väga harv:

väliskuulmekanali osteonekroos

 

(bifosfonaatide klassiefet)

Neerude ja kuseteede häired

 

sage:

neerufunktsiooni häired

aeg-ajalt:

äge neerupuudulikkus, hematuuria,

 

proteinuuria

harv:

omandatud Fanconi sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

sage:

palavik, gripitaoline sündroom (sh

 

väsimus, lihasjäikus, halb

 

enesetunne ja õhetus)

aeg-ajalt:

asteenia, perifeersed tursed,

 

reaktsioonid süstekohal (sh valu,

 

nahaärritus, turse, induratsioon),

 

valu rindkeres, kehakaalu

 

suurenemine, anafülaktiline

 

reaktsioon/šokk, urtikaaria

Harv:

artriit ja liigeste turse akuutse faasi

 

reaktsiooni sümptomina

Uuringud

 

väga sage:

hüpofosfateemia

sage:

kreatiniini ja uurea sisalduse tõus

 

veres, hüpokaltseemia

aeg-ajalt:

hüpomagneseemia, hüpokaleemia

harv:

hüperkaleemia, hüpernatreemia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus

Zoledroonhappe manustamise korral vastavalt lõikudes 4.1 ja 4.2 näidustatule on teatatud neerufunktsiooni häiretest. Zoledroonhappe luustikuga seotud kõrvaltoimete ennetamiseks viidi kaugelearenenud halvaloomuliste luukasvajatega patsientidel läbi registreerimisuuringud. Nende uuringute ohutusandmete kokkuvõtvas analüüsis oli tõenäoliselt zoledroonhappest tingitud neerukahjustusega seotud kõrvalnähtude (kõrvaltoimete) sagedus järgmine: hulgimüeloom (3,2%), eesnäärmevähk (3,1%), rinnavähk (4,3%), kopsu- ja teised soliidtuumorid (3,2%). Neerufunktsiooni võimalikku halvenemist soodustavad tegurid on dehüdratsioon, eelnev neerukahjustus, zoledroonhappe või teiste bisfosfonaatide mitu ravitsüklit, samuti nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või soovituslikust lühema infusiooniaja kasutamine. Pärast 4 mg zoledroonhappe algannuse või ühekordse annuse manustamist on patsientidel registreeritud neerufunktsiooni halvenemist, neerukahjustuse ja dialüüsivajaduse teket (vt lõik 4.4).

Lõualuu osteonekroos

Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu zoledroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud osteonekroosi (lõualuu) tekkest (vt lõik 4.4). Paljud neist patsientidest on said täiendavalt kemoteraapiat ning korikosteroide ja neil esinesid lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa arvatud osteomüeliit. Enamik neist juhtudest on tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt.

Kodade virvendusarütmia

Ühes kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus, kus uuriti üks kord aastas manustatud 5 mg zoledroonhappe efektiivsust ja ohutust postmenopausaalse osteoporoosi (PMO) ravis võrreldes platseeboga, oli kodade virvendusarütmia üldine esinemissagedus 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 2,5% (96 patsiendil 3862-st) ja 1,9% (75 patsiendil 3852-st). Kodade virvendusarütmia tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 1,3% (51 patsiendil 3862-st) ja 0,6% (22 patsiendil 3852-st). Kõnealuses uuringus täheldatud erinevust ei ole registreeritud teistes zoledroonhappe uuringutes, sealhulgas nendes, kus onkoloogiapatsientidele manustati 4 mg zoledroonhapet iga 3...4 nädala tagant. Nimetatud ühes kliinilises uuringus täheldatud kodade virvendusarütmia suurenenud esinemissageduse põhjus ei ole teada.

Akuutse faasi reaktsioon

See kõrvaltoime koosneb sümptomite kombinatsioonist, mis hõlmab palavikku, müalgiat, peavalu, valu jäsemetes, iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, artralgiat ja artriiti, millele järgneb liigeste turse. Sümptomid võivad tekkida maksimaalselt kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe infundeerimist ja reaktsiooni nimetatakse ka gripilaadseteks või annustamisjärgseteks sümptomiteks.

Reieluu atüüpilised murrud

Toetudes turuletulekujärgsele kogemusele, on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest (sagedus – harv): Atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).

Hüpokaltseemiaga seotud kõrvaltoimed

Zoledroonhappe kasutamisel vastavalt tema kinnitatud näidustustele on täheldatud olulise riskina hüpokaltseemia teket. Nii kliinilistes uuringutes kui turuletulekujärgselt kirjeldatud juhtude põhjal on piisavalt tõendeid, mis toetavad seost zoledroonhappe ravi, kirjeldatud hüpokaltseemia ja sekundaarselt tekkinud südame arütmiate vahel. Samuti kinnitavad andmed seost hüpokaltseemia ning sekundaarselt tekkivate neuroloogiliste kõrvaltoimete vahel, sh krambid, hüpoesteesia ja tetaania (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Zoledroonhappe ägeda üleannustamise kliiniline kogemus on vähene. Teatatud on kuni 48 mg suuruste zoledroonhappe annuste ekslikust manustamisest. Hoolega tuleb jälgida patsiente, kes on saanud soovitatust suuremaid annuseid (vt lõik 4.2), kuna täheldatud on neerufunktsiooni häireid (sh neerupuudulikkust) ja seerumi elektrolüütide (sh kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi) sisalduse muutusi. Hüpokaltseemia korral peab kliinilise näidustuse korral manustama kaltsiumglükonaati infusioonina.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste ravimid, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA08

Zoledroonhape kuulub bisfosfonaatide rühma, mis toimivad peamiselt luukoesse. Ta on osteoklastilise luuresorptsiooni inhibiitor.

Bisfosfonaatide selektiivse toime aluseks on tugev afiinsus mineraliseerunud luu maatriksi suhtes, kuid osteoklastilise aktiivsuse inhibeerimise täpne toimemehhanism on endiselt ebaselge. Pikaajalistes loomkatsetes inhibeerib zoledroonhape luu resorptsiooni avaldamata seejuures negatiivset toimet luu formeerumisele, mineraliseerumisele ja mehhaanilistele omadustele.

Lisaks väga tugevale luu resorptsiooni inhibeerivale toimele avaldab zoledroonhape ka tuumorivastast toimet, mis täiendab üldist efektiivsust luumetastaaside ravis. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud järgmiseid omadusi:

-In vivo: osteoklastilise luuresorptsiooni inhibeerimine, mille tulemusena muutub luuüdi mikrokeskkond tuumori rakkude kasvuks ebasoodsamaks; antiangiogeenne toime; valuvaigistav toime.

-In vitro: osteoblastide paljunemise inhibeerimine; otsene tsütostaatiline ja pro-apoptootiline toime tuumori rakkudesse; sünergistlik tsütostaatiline toime koos teiste vähivastaste ravimitega; antiadhesiivne ja -invasiivne toime.

Kliiniliste uuringute tulemused luustikuga seotud tüsistuste vältimisel luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Esimeses randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja plasteebo efektiivsust luustikuga seotud tüsistuste - LST (Skeletal Related Events -

SREs) vältimises prostatavähiga patsientidel. 4 mg zoledroonhapet vähendas oluliselt patsientide osakaalu, kellel tekkis vähemalt üks LST, pikendas aega esimese LST tekkimiseni keskmiselt >5 kuu võrra ning vähendas tüsistuste arvu patsiendi kohta aastas – luustiku haigestumuse taset. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 36% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel esines vähem valu tugevnemist, see erinevus oli oluline 3., 9., 21. ja 24. kuul. 4 mg zoledroonhappe grupi patsientidel esines vähem patoloogilisi luumurde. Ravi oli väiksema tulemuslikkusega osteoblastsete luukahjustustega patsientidel. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 2.

Teises uuringus patsientidel, kellel olid soliidtuumorid (v.a. prostata- ja rinnavähk), vähendas 4 mg zoledroonhappe kasutamine oluliselt LST’de arvu ja pikendas aega esimese LST-ni >2 kuu võrra ning vähendas LST juhtude arvu patsiendi kohta aastas. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 30,7% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Tabel 2: Kliinilise uuringu tulemuste kokkuvõte (hormoonravi saavad prostatavähi patsiendid)

 

Kõik LST (+TIH)

Luumurrud*

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroon-

Platseebo

Zoledroon-

 

Platseebo

Zoledroon-

 

Platseebo

 

hape 4 mg

 

hape 4 mg

 

 

hape 4 mg

 

 

Patsientide arv

 

 

Patsiente

 

 

LSTdega (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,028

0,052

0,119

Keskmine aeg

Ei

 

Ei

Ei

 

Ei

LSTni (päevad)

 

 

saabunud

 

saabunud

saabunud

 

saabunud

p-väärtus

0,009

0,020

0,055

Luustiku

0,77

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

haigestumuse

 

 

 

 

 

 

 

 

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,005

0,023

0,060

Tüsistuste riski

-

NA

 

NA

NA

 

NA

vähenemine**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,002

NA

 

NA

 

*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

**Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul

NA Pole kohaldatav

Tabel 3: Kliinilise uuringu tulemuste kokkuvõte (soliidtuumoritega patsiendid, v.a. prostata- ja rinnavähk)

 

Kõik LST (+TIH)

Luumurrud*

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroon-

Platseebo

Zoledroon-

 

Platseebo

Zoledroon-

Platseebo

 

hape 4 mg

 

hape 4 mg

 

 

hape 4 mg

 

Patsientide arv

 

Patsientide hulk

 

LSTdega (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,039

0,064

 

0,173

Keskmine aeg

Ei saabunud

 

Ei

LST-ni (päevad)

 

 

 

 

saabunud

 

 

p-väärtus

0,009

0,020

 

0,079

Luustiku

1,74

 

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

haigestumuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,012

0,066

 

 

0,099

Tüsistuste riski

30,7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

vähenemine**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,003

NA

 

 

NA

*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

**Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul

NA Pole kohaldatav

Kolmandas, III faasi randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja 90 mg pamidronaadi efektiivsust, manustatuna iga 3…4 nädala järel kaugelearenenud hulgimüeloomi ja luumetastaasidega rinnavähiga patsientidel. Uuringu tulemused näitasid, et 4 mg zoledroonhapet on sama efektiivne kui 90 mg pamidronaati LST ennetamisel. Tulemuste analüüsil ilmnes 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel riski vähenemine 16% võrreldes pamidronaatravi saanud patsientidega. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 4.

Tabel 4: Kliinilise uuringu tulemuste kokkuvõte (hulgimüeloomi ja rinnavähiga patsiendid)

 

Kõik LST (+TIH)

Luumurrud*

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroon-

 

Pamidro-

Zoledroon-

Pamidro-

Zoledroon-

Pamidro-

 

hape 4 mg

 

naat 90 mg

hape 4 mg

naat 90 mg

hape 4 mg

naat 90 mg

Patsientide arv

Patsientide hulk

LSTdega (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,198

0,653

0,037

Keskmine aeg

 

Ei

Ei

Ei

LSTni (päevad)

 

 

 

saabunud

 

saabunud

saabunud

p-väärtus

0,151

0,672

0,026

Luustiku

1,04

 

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

haigestumuse

 

 

 

 

 

 

 

tase

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,084

0,614

0,015

Tüsistuste riski

 

-

NA

NA

NA

NA

vähenemine**

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,030

NA

NA

*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

**Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu

jooksul

NA Pole kohaldatav

4 mg zoledroonhappe toime hindamiseks luustikuga seotud tüsistuste (LST) suhte määrale, mille arvutamiseks LST (välja arvatud hüperkaltseemia ja täpsustatud varasem luumurd) koguarvu jagatuna riskiperioodiga, uuriti topeltpimedas, randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus 228 patsienti, kelle rinnavähi metastaaside esinemine luukoes oli dokumenteeritud. Patsientidele manustati kas 4 mg zoledroonhapet või platseebot üks kord iga nelja nädala järel ühe aasta jooksul. Patsiendid jagunesid zoledroonhappe ja platseeborühma vahel võrdselt.

LST määr (juhtusid isiku kohta aastas) oli zoledroonhappe grupis 0,628 ja platseebogrupis 1,096. Vähemalt üks LST (välja arvatud hüperkaltseemia) esines 29,8% zoledroonhappe grupis võrrelduna

49,6% platseebogrupis (p=0,003). Keskmine aeg kuni esimese LST tekkimiseni oli zoledroonhappe grupis pikem uuringu kestvusest ning oli oluliselt pikem kui platseebogrupis (p=0,007). Erinevate juhtude analüüsis vähendas zoledroonhape LST riski võrrelduna platseeboga 41% (riski määr =0,59, p=0,019).

Zoledroonhappega ravi saanud grupis oli statistiliselt oluline paranemine valu skoorides (kasutati BPI, Brief Pain Inventory) täheldatav nelja nädala järel ning jätkuvalt oli see platseebost parem kõikides uuringu vaheetappides (vt joonis 1). Valu skoor oli zoledroonhappe grupis püsivalt alla selle algväärtust ning valu vähenemisega kaasnes analgeesia skoori vähenemine.

Joonis 1: BPI skoori keskmised muutused algväärtustest. Statistiliselt olulised muutused erinevate võrdlusravimite vahel (4 mg zoledroonhapet võrrelduna platseeboga) on tähistatud (*p<0,05)

alväärtusestmuutuskeskmineBPI

Platseebo

 

 

Zoledroonhape

 

Uuringu kestvus (nädalad)

Kliiniliste uuringute tulemused tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravis Kliinilised uuringud tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) näidustusel on näidanud, et

zoledroonhappe toimel väheneb seerumi kaltsiumisisaldus ja uriiniga erituva kaltsiumi hulk. I faasi uuringutes sobiva annuse leidmiseks tuumorist tingitud kerge ja mõõduka hüperkaltseemiaga patsientidel osutus ravim efektiivseks annustevahemikus 1,2…2,5 mg.

4 mg zoledroonhappe efektiivsuse hindamiseks võrreldes 90 mg pamidronaadiga hinnati kahe mitmekeskuselise hüperkaltseemia uuringu tulemusi. Korrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus normaliseerus kiiremini 4. päevaks 8 mg zoledroonhappe grupis ja 7. päevaks 4 mg ja 8 mg zoledroonhappe grupis. Ravivastused on esitatud järgnevalt:

Tabel 5: Ravile täielikult reageerinute osakaal kombineeritud TIH uuringutes

 

4. päev

7. päev

10. päev

Zoledroonhape 4 mg (n=86)

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

Zoledroonhape 8 mg (n=90)

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronaat 90 mg (n=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

* p-väärtused võrrelduna pamidronaadiga

Keskmiselt normaliseerus seerumi kaltsiumisisaldus 4 päevaga. Keskmine aeg hüperkaltseemia taastekkeni (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse tõus 2,9 mmol/l) oli zoledroonhappe grupis 30…40 päeva ja pamidronaadi 90 mg grupis 17 päeva (p-väärtused: 0,001 4 mg ja 0,007 8 mg kohta). Zoledroonhappe erinevate annustega ravitud gruppide vahel ei olnud statistiliselt olulist erinevust.

69-le patsiendile, kellel hüperkaltseemia tekkis uuesti või kes ravile (zoledroonhape 4 mg, 8 mg või pamidronaat 90 mg) ei reageerinud, manustati teistkordselt 8 mg zoledroonhapet. Neist umbes 52% reageerisid ravile. Võrdlusandmeid teistkordse manustamise efektiivsuse kohta võrrelduna 4 mg annusega ei ole, sest teistkordselt manustati kõigile patsientidele 8 mg annus.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) kliinilistes uuringutes oli üldine ohutus nii kõrvaltoimete profiili kui ka raskusastme osas sarnane kõigis ravigruppides (4 mg ja 8 mg zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati).

Lapsed

Kliinilise uuringu tulemused raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga 1-17 aastaste pediaatriliste patsientide ravis

Intravenoosse zoledroonhappe tõhusust raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga (I, III ja IV tüüpi) 1-17 aastaste pediaatriliste patsientide ravis võrreldi intravenoosse pamidronaadiga rahvusvahelises, mitmekeskuselises, randomiseeritud avatud uuringus, mille kummaski ravigrupis oli vastavalt 74 ja 76 patsienti. Uuringu raviperiood kestis 12 kuud, millele järgnes 4-9 nädalane skriiningperiood, mille jooksul võtsid patsiendid vähemalt 2 nädalat D-vitamiini ja kaltsiumilisandit. Kliinilise programmi raames manustati 1-<3 aastastele patsientidele 0,025 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,35 mg) iga 3 kuu tagant ja 3-17 aastastele patsientidele 0,05 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,83 mg) iga 3 kuu tagant. Viidi läbi jätku-uuring, et hinnata zoledroonhappe üks kord ja kaks korda aastas manustamise pikaajalist üldist ja renaalset ohutust 12-kuulise jätkuravi perioodi jooksul lastel, kes olid põhiuuringu raames saanud ühe aasta vältel ravi zoledroonhappe või pamidronaadiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse protsentuaalne muutus algväärtusest (LMT) pärast 12 kuud kestnud ravi. Eeldatavad ravi mõjud LMT-le olid sarnased, aga uuringu kavand ei olnud piisavalt tugev, et kindlaks teha zoledroonhappe samaväärset efektiivsust. Eelkõige puudusid selged tõendid efektiivsuse kohta luumurdude või valu korral. Alajäsemete pikkade luude murde kirjeldati ligikaudu 24% (reieluu) ja 14% (sääreluu) zoledroonhappega ravitud patsientidel vs 12% ja 5% pamidronaadiga ravitud patsientidel, kellel on raskekujuline osteogenesis imperfecta, hoolimata haiguse tüübist ja põhjuslikust seosest, aga üldine luumurdude esinemissagedus oli võrreldav zoledroonhappe ja pamidronaadiga ravitud patsientidega: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Luumurruriski tõlgendamist raskendab asjaolu, et raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga patsientidel esineb luumurde sageli haigusprotsessist tingituna.

Selles populatsioonis täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased kaugelearenenud pahaloomuliste luukasvajatega täiskasvanutel eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). tabelis 6 on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi. Kasutatakse järgmist kokkuleppelist klassifikatsiooni: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100), harv ( 1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 6: Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel täheldatud kõrvaltoimed1

Närvisüsteemi häired

Sage:Peavalu

Südame häired

Sage:Tahhükardia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

Nasofarüngiit

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Oksendamine, iiveldus

Sage:

Kõhuvalu

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Valu jäsemetes, liigesevalu, lihas-skeleti valu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Väga sage:

Palavik, väsimus

Sage:

Ägeda faasi reaktsioon, valu

Uuringud

Hüpokaltseemia

Väga sage:

Sage:

Hüpofosfateemia

1 Kõrvaltoimed esinemissagedusega <5% olid meditsiiniliselt hinnatud ning näidatud, et need juhtumid on kooskõlas zoledroonhappe ohutusandmetega (vt lõik 4.8).

Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel tundub zoledroonhape olevat seotud enam väljendunud riskiga ägeda faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja ebaselge põhjusega tahhükardia tekkeks võrreldes pamidronaadiga, aga see erinevus vähenes pärast järgnevat infusiooni.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zoledroonhappega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kes saavad ravi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) korral ja luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel luustikuga seotud tüsistuste vältimise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Alljärgnevad farmakokineetilised tulemused saadi 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64-le luumetastaasidega patsiendile. Tulemused ei sõltunud annusest.

Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti, saavutades maksimumi infusiooni lõpetamisel ja langeb seejärel kiiresti 4 tunni jooksul tasemele <10% maksimaalsest kontsentratsioonist ja 24 tunni jooksul <1% maksimaalsest kontsentratsioonist. Sellele järgneb pikk periood kuni järgmise infusioonini 28 päeva pärast, kus zoledroonhappe kontsentratsioon jääb alla 0,1% maksimaalsest kontsentratsioonist.

Veenisiseselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire kahefaasiline süsteemne puhastumine, poolväärtusajad t½ 0,24 tundi ja t½ 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas poolväärtusajaga t½ 146 tundi. Korduval manustamisel 28-päevase intervalliga ei täheldatud zoledroonhappe kumuleerumist plasmas. Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritub muutumatult uriiniga. Esimese 24 tunni jooksul eritub uriiniga 39 16% manustatud annusest, ülejäänud seondub luukoega.

Luukoest eritub see väga aeglaselt tagasi süsteemsesse ringesse ja elimineerub uriiniga. Kogukliirens on 5,04 2,5 l/t sõltumata annusest, soost, vanusest, rassist ja kehakaalust. Infusiooniaja pikendamisel 5-lt 15-le minutile vähenes zoledroonhappe kontsentratsioon infusiooni lõpuks 30%, kuid kontsentratsioonikõvera aluse pindala suurus jäi samaks.

Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on zoledroonhappe farmakokineetilised näitajad erinevatel patsientidel väga varieeruvad.

Andmed zoledroonhappe farmakokineetikast hüperkaltseemia ja maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad. In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme, ei biotransformeeru ning loomkatsetes eritub sapiga vaid <3% manustatud annusest, mis viitab sellele, et maksal ei ole olulist osa zoledroonhappe farmakokineetikas.

Zoledroonhappe renaalne kliirens oli sõltuvuses kreatiniini kliirensist, olles viimasest 75 33% ja oli 64 vähihaigega uuringus keskmiselt 84 29 ml/min (vahemikus 22…143 ml/min). Patsientide alagruppide analüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 20 ml/min (raske neerupuudulikkus) või 50 ml/min (mõõdukas neerupuudulikkus), oli prognoositavalt zoledroonhappe kliirens 37% või 72% väärtusest, võrrelduna patsientidega, kellel kreatiniini kliirens oli 84 ml/min. Vähe on andmeid zoledroonhappe farmakokineetiliste näitajate kohta raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel.

In vitro uuringutes on zoledroonhape näidanud vähest seondumist inimese vere rakuliste komponentidega, keskmise vere/plasma kontsentratsioonisuhtega 0,59 kontsentratsioonivahemikus 30 ng/ml kuni 5000 ng/ml. Plasmavalkudega seondumine on väike, seondumata osa on 60% 2 ng/ml juures kuni 77% 2000 ng/ml juures.

Eripopulatsioonid

Pediaatrilised patsiendid

Piiratud farmakokineetilised andmed, mis raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga laste kohta olemas on, viitavad sellele, et 3-17 aastastel lastel on zoledroonhappe farmakokineetika sarnase mg/kg annuse korral sarnane täiskasvanute omaga. Vanus, kehakaal, sugu ja kreatiniini kliirens ei paista zoledroonhappe süsteemsele ekspositsioonile mõju avaldavat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitteletaalne annus oli 10 mg/kg kehakaalu kohta hiirtel ja 0,6 mg/kg rottidel.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe annused kuni 0,02 mg/kg päevas manustatuna 4 nädala jooksul subkutaanselt rottidele ja intravenoosselt koertele olid hästi talutavad. Rottidele subkutaanselt manustatud annused 0,001 mg/kg/päevas ja koertele intravenoosselt manustatud 0,005 mg/kg iga 2…3 päeva järel

52 nädala jooksul olid samuti hästi talutavad.

Kõige sagedasemaks leiuks korduva manustamisega uuringutes oli suurenenud käsnollus loomade toruluude metafüüsis, seda täheldati pea kõikide kasutatud annuste juures ning seda võib selgitada toimeaine farmakoloogilise antiresorptiivse toimega.

Ohutusandmed pikaajalistest korduva parenteraalse manustamisega uuringutest, mis selgitaksid toimet neerudele, on ebapiisavad. Kumulatiivne kõrvaltoimete puudumise tase üksikannustega (1,6 mg/kg) ja kuni üks kuu kestvatel korduvmanustamisega (0,06...0,6 mg/kg/päevas) uuringutes ei näidanud toimet neerudele, kui kasutati annuseid, mis on ekvivalentsed või suuremad inimestel kasutatavatest maksimaalsetest terapeutilistest annustest. Zoledroonhappe korduvmanustamised annustes, mis olid inimestel kasutatavate maksimaalsete terapeutiliste annuste piires, põhjustasid toksikoloogilisi nähte teistes organites, sealhulgas seedetraktis, maksas, põrnas, kopsudes ning veenide punktsioonikohtades.

Reproduktiivne toksilisus

Zoledroonhape osutus teratogeenseks kasutatuna rottidel subkutaanselt annuses 0,2 mg/kg. Kuigi küülikutel ei täheldatud teratogeensust ja lootetoksilisust, esines siiski toksiline toime emasloomale. Väikseim uuritud annus (0,01 mg/kg) põhjustas rottidel düstookiat.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool

Naatriumtsitraat

Süstevesi

6.2Sobimatus

Võimaliku sobimatuse vältimiseks tuleb Zoledronic acid Actavis’e infusioonilahuse kontsentraati lahjendada 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega.

Seda ravimit ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega ja peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonivooliku kaudu.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast lahjendamist: Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on näidatud 24 tunni vältel temperatuuridel 2°C...8°C ja 25°C pärast lahjendamist 100 ml-s 0,9% naatriukloriidi lahuses või 100 ml-s 5% glükoosilahuses.

Mikrobioloogilise puhtuse tagamiseks tuleb infusioonilahus kasutada koheselt pärast lahjendamist. Kui infusioonilahus ei ole koheselt kasutatud, siis kasutusaegade ja -tingimuste täitmise eest vastutab kasutaja ning see ei tohiks ületada 24 tundi 2°C...8°C.

Jahutatud lahuse temperatuuri peab enne manustamist võrdsustama toatemperatuuriga.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Manustamiskõlblikuks lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml kontsentraadi plastikviaal on läbipaistev, värvitu oleofiinpolümeerist viaal, mis on suletud fluoropolümeerkattega bromobutüül kummikorgi ning alumiiniumkattega, millel on plastikust flip-off osa.

Zoledronic acid Actavis’e pakend sisaldab 1, 4 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Esmalt tuleb viaalist vajalik kogus kontsentraati lahjendada 100 ml kaltsiumit mittesisaldava infusioonilahusega (0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega).

Lisainfo Zoledronic acid Actavis’e käsitsemise kohta, sealhulgas juhend vähendatud annuste ettevalmistamiseks, on esitatud lõigus 4.2.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud.

Tervishoiutöötajatel soovitatakse kasutamata Zoledronic acid Actavis’e lahust mitte kallata kanalisatsioonisüsteemi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Iceland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/759/001

EU/1/12/759/002

EU/1/12/759/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.04.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu