Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zytiga (abiraterone acetate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L02BX03

Updated on site: 11-Oct-2017

Ravimi nimetusZytiga
ATC koodL02BX03
Toimeaineabiraterone acetate
TootjaJanssen-Cilag International N.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZYTIGA 250 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 250 mg abirateroonatsetaati (abirateroni acetas).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks tablett sisaldab 189 mg laktoosi ja 6,8 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett

Valged kuni valkjad ovaalsed tabletid (pikkus 15,9 mm ja laius 9,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk AA250.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

ZYTIGA on näidustatud koos prednisooni või prednisolooniga:

kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kes on peale ebaõnnestunud androgeen-deprivatsioonravi asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised, ning kellel kemoteraapia ei ole veel kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1);

kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kelle haigus on dotsetakseelil põhineva kemoteraapia ajal või järgselt progresseerunud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit võib määrata vastava ettevalmistusega tervishoiutöötaja.

Annustamine

Soovitatav annus on 1000 mg (neli 250 mg tabletti) ühekordse ööpäevase annusena, mida ei tohi võtta koos toiduga (vt allpool lõik „Manustamisviis“). Tablettide võtmine koos toiduga suurendab abiraterooni süsteemset saadavust (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

ZYTIGA võetakse koos prednisooni või prednisolooni väikeste annustega. Prednisooni või prednisolooni soovitatav annus on 10 mg ööpäevas.

Kirurgiliselt kastreerimata patsientidel tuleb ravi ajal jätkata meditsiinilist kastratsiooni luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (LHRH) analoogiga.

Seerumi transaminaase tuleb kontrollida enne ravi alustamist ZYTIGA’ga, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Igakuiselt tuleb jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust ja vedelikupeetust. Kuid patsiente, kellel on suurem risk südame paispuudulikkuse tekkeks, tuleb jälgida ravi esimese kolme kuu jooksul iga 2 nädala tagant ja seejärel iga kuu (vt

lõik 4.4).

Olemasoleva hüpokaleemiaga patsientidel või neil patsientidel, kellel tekib hüpokaleemia ravi ajal ZYTIGA’ga, tuleb kaaluda patsientide kaaliumisisalduse hoidmist väärtusel 4,0 mM.

Patsientidel, kellel tekib ≥ 3. astme toksilisus, sealhulgas hüpertensioon, hüpokaleemia, tursed ja muu mittemineralokortikoidne toksilisus, tuleb ravi peatada ja alustada sobiva raviga. Ravi ZYTIGA’ga ei tohi uuesti alustada enne, kui toksilisuse sümptomid on vähenenud 1. astmeni või algtasemeni.

Kui ZYTIGA, prednisooni või prednisolooni ööpäevane annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmisel päeval tavapärase ööpäevase annusega.

Hepatotoksilisus

Patsientidel, kellel ravi ajal ilmneb hepatotoksilisus [alaniini aminotransferaasi (ALAT) tõus või aspartaataminotransferaasi (ASAT) tõus rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN)], tuleb ravi kohe katkestada (vt lõik 4.4). Pärast maksafunktsiooni testide tulemuste normaliseerumist võib ravi uuesti alustada vähendatud annusega 500 mg (kaks tabletti) üks kord ööpäevas. Patsientidel, kelle ravi uuesti alustati, tuleb seerumi transaminaaside aktiivsust määrata vähemalt iga kahe nädala järel esimese kolme kuu jooksul ning seejärel kord kuus. Kui hepatotoksilisus ilmneb vähendatud 500 mg annuse kasutamisel uuesti, tuleb ravi lõpetada.

Kui patsientidel tekib mingil hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT aktiivsuse tõus rohkem kui 20 korda üle ULN), tuleb ravi ZYTIGA’ga lõpetada ja patsiente ei tohi selle preparaadiga enam ravida.

Maksakahjustus

Kerge olemasoleva maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A) ei ole annust vaja kohandada.

On näidatud, et mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B) suurendab pärast abirateroonatsetaadi ühekordse 1000 mg suukaudse annuse manustamist süsteemset saadavust ligikaudu neli korda (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed abirateroonatsetaadi mitmekordsete annuste kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta, kui seda manustatakse mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass B või C). Annust ei ole võimalik hinnanguliselt kohandada. ZYTIGA kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist saadav kasulikkus selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi ZYTIGA’t kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientide annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

Puudub ZYTIGA asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

ZYTIGA’t manustatakse suu kaudu.

Tabletid tuleb võtta vähemalt kaks tundi pärast söömist ja pärast tablettide võtmist ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul midagi süüa. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

-Naised, kes on või võivad olla rasedad (vt lõik 4.6).

-Raske maksakahjustus [Child-Pugh’ klass C (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)].

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mineralokortikoidide liiast tingitud hüpertensioon, hüpokaleemia, vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

ZYTIGA võib põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust (vt lõik 4.8) CYP17 inhibeerimisest tuleneva mineralokortikoidide sisalduse suurenemise tõttu (vt lõik 5.1). Kortikosteroidi samaaegne manustamine pärsib adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) mõju, mille tulemuseks on nende kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme vähenemine. Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravis, kelle foonhaigusi võivad raskendada vererõhu tõus, hüpokaleemia (st südameglükosiide saavad patsiendid) või vedelikupeetus (st südamepuudulikkusega patsiendid), raske või ebastabiilne stenokardia, äsjane müokardiinfarkt või ventrikulaarne arütmia, ning raske neerupuudulikkusega patsientide ravis.

ZYTIGA’t tuleb kardiovaskulaarse haiguse anamneesiga patsientidel kasutada ettevaatlikult. ZYTIGA’ga läbi viidud III faasi uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli ravile allumatu hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või New Yorgi südameassotsiatsiooni (NYHA) III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuring 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%.

Uuringust 302 jäeti välja atriaalse fibrillatsiooni või muud ravi vajava südame arütmiaga patsiendid. Ravimi ohutus patsientidele, kelle vasaku vatsakese väljutusmaht (LVEF) on < 50% või kellel on NYHA funktsionaalse klassifikatsiooni järgi III või IV astme südamepuudulikkus (uuringus 301) või NYHA II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringus 302), ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 4.8

ja 5.1).

Enne südame paispuudulikkuse suure riskiga (nt südamepuudulikkus anamneesis, ravile allumatu hüpertensioon või südameprobleemid, nagu isheemiline südamehaigus) patsientide ravi tuleb kaaluda võimalust läbi viia südamefunktsiooni hindamine (nt ehhokardiogramm). Enne ravi ZYTIGA’ga tuleb korrigeerida südamepuudulikkus ja optimeerida südamefunktsioon. Korrigeerida ja kontrollida tuleb hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Ravi ajal tuleb ravi esimese kolme kuu jooksul iga kahe nädala tagant ja hiljem kord kuus, jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust, vedelikupeetust (kehakaalu suurenemine, perifeersed tursed), samuti ka teisi südame paispuudulikkuse nähte ja sümptomeid. Kõrvalekalded tuleb korrigeerida. Patsientidel, kellel ZYTIGA raviga seoses esineb hüpokaleemiat, on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Südamefunktsiooni tuleb kontrollida nagu kliiniliselt vajalik, määrata asjakohane ravi ja kliiniliselt olulise südamefunktsiooni halvenemise korral kaaluda selle ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Hepatotoksilisus ja maksakahjustus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärset tõusu, mis viis ravimi annuse muutmiseni või selle kasutamise lõpetamiseni (vt lõik 4.8). Seerumi transaminaaside aktiivsust tuleb määrata enne ravi alustamist, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Kui kliinilised sümptomid või nähud viitavad hepatotoksilisuse tekkimisele, tuleb kohe määrata seerumi transaminaaside aktiivsus. Kui mingil hetkel tõuseb ALAT või ASAT üle 5-kordse ULN, tuleb ravi kohe katkestada ja maksafunktsiooni hoolikalt jälgida. Ravimi kasutamist võib uuesti alustada ainult pärast patsiendi maksafunktsiooni näitajate normaliseerumist ja vähendatud annusega (vt lõik 4.2).

Kui patsientidel tekib mingil hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT tõus üle 20-kordse ULN), tuleb ravi lõpetada ja patsiente ei tohi selle ravimiga enam ravida.

Kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse või sümptomaatilise viirushepatiidiga patsiendid; seega puuduvad andmed, mis toetaksid ZYTIGA kasutamist sellistel patsientidel.

Puuduvad kliinilised andmed abirateroonatsetaadi mitme annuse manustamise ohutuse ja efektiivsuse kohta mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klassid B või C). ZYTIGA kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist

saadav kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi ZYTIGA’t kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Turuletulekujärgselt on harva teatatud ägedast maksapuudulikkusest ja fulminantsest hepatiidist, mis mõnel korral on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8).

Kortikosteroidide kasutamise lõpetamine ja tegelemine stressisituatsioonidega

Kui patsient lõpetab prednisooni või prednisolooni kasutamise, tuleb olla ettevaatlik. Patsienti soovitatakse jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes. Kui pärast kortikosteroidide kasutamise lõpetamist jätkatakse preparaadi ZYTIGA kasutamist, tuleb patsiente jälgida mineralokortikoidide liiast tingitud sümptomite suhtes (vt teave ülalpool).

Patsientidele, kes kasutavad prednisooni või prednisolooni, kuid puutuvad kokku tavatu stressiga, võivad enne stressisituatsiooni, selle ajal ja pärast seda olla näidustatud suuremad kortikosteroidide annused.

Luutihedus

Metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga (kastratsioonile resistentse eesnäärmevähiga) meestel võib väheneda luutihedus. ZYTIGA kasutamine koos glükokortikoididega võib seda toimet tugevdada.

Eelnev ketokonasooli kasutamine

Ravivastus võib olla nõrgem patsientidel, kelle eesnäärmevähki on eelnevalt ravitud ketokonasooliga.

Hüperglükeemia

Glükokortikoidide kasutamine võib suurendada hüperglükeemiat, mistõttu suhkurtõvega patsientidel tuleb sageli mõõta veresuhkrut.

Kasutamine koos kemoteraapiaga

ZYTIGA ohutus ja efektiivsus samaaegsel kasutamisel koos tsütotoksilise kemoteraapiaga ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Talumatus abiainete suhtes

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega, nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada. See ravim sisaldab ka rohkem kui 1 mmol (või 27,2 mg) naatriumi neljast tabletist koosneva annuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Võimalikud riskid

Kastratsiooni suhtes resistentse metastaatilise eesnäärmevähiga meestel (sh ZYTIGA’ga ravi saavatel) võivad tekkida aneemia ja seksuaalfunktsiooni häired.

Toime skeletilihastele

On esinenud juhtumeid, kus ZYTIGA’ga ravimisel on tekkinud müopaatia. Mõnedel patsientidel on tekkinud rabdomüolüüs koos neerukahjustusega. Enamik nendest juhtudest tekkis esimesel ravikuul ja möödusid ravi lõpetamisel ZYTIGA’ga. Patsientide puhul, kellel samal ajal kasutatakse ravimpreparaate, mis on seotud müopaatia või rabdomüolüüsiga, tuleb olla ettevaatlik.

Koostoimed teiste ravimitega

Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist, v.a juhul, kui puudub terapeutiline alternatiiv, sest esineb risk abiraterooni ekspositsiooni vähenemiseks (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toidu mõju abirateroonatsetaadile

Manustamine koos toiduga suurendab märkimisväärselt abirateroonatsetaadi imendumist. Ravimi tõhusust ja ohutust manustamisel koos toiduga ei ole kindaks tehtud, mistõttu seda ravimit ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega

Teiste ravimite võime mõjutada abiraterooni ekspositsiooni

Kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus, milles terved vabatahtlikud said eelravi tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga, mida manustati 600 mg päevas 6 päeva jooksul ja millele järgnes 1000 mg abirateroonatsetaadi üksikannus, täheldati abiraterooni keskmise plasma AUC55% vähenemist.

Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal, naistepuna e Hypericum perforatum) manustamist, v.a juhul, kui puuduvad teised terapeutilised alternatiivid.

Teises kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet abiraterooni farmakokineetikale.

Võime mõjutada teiste ravimite ekspositsioone

Abirateroon on maksa ravimeid metaboliseerivate ensüümide CYP2D6 ja CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus hinnati abirateroonatsetaadi (koos prednisooniga) toimet ensüümi CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani ühekordsele annusele, suurenes dekstrometorfaani süsteemne ekspositsioon (AUC) ligikaudu 2,9 korda. Dekstrorfaani (dekstrometorfaani aktiivse metaboliidi) AUC24 suurenes ligikaudu 33%.

Ettevaatlik tuleb olla manustamisel koos ravimitega, mis aktiveerivad või mida metaboliseeritakse ensüümi CYP2D6 vahendusel, eelkõige siis, kui sellistel ravimitel on kitsas terapeutiline indeks. Kitsa terapeutilise indeksiga CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite puhul tuleb kaaluda annuse vähendamist. CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimite hulka kuuluvad näiteks metoprolool, propranolool, desipramiin, venlafaksiin, haloperidool, risperidoon, propafenoon, flekainiid, kodeiin, oksükodoon ja tramadool (viimased kolm ravimpreparaati vajavad ensüümi CYP2D6, et moodustada aktiivseid analgeetilise toimega metaboliite).

CYP2C8 ravimitevahelise koostoime uuringus tervetel osalejatel suurenes pioglitasooni AUC 46% ja pioglitasooni aktiivsete metaboliitide M-III ja M-IV AUC vähenes 10%, kui pioglitasooni manustati koos abirateroonatsetaadi 1000 mg üksikannusega. Kuigi need tulemused viitavad, et kliiniliselt olulist ekspositsiooni suurenemist ei oodata, kui ZYTIGA’t kombineeritakse ravimpreparaatidega, mis eritatakse peamiselt CYP2C8 poolt, tuleb samaaegsel kasutamisel jälgida patsiente kitsa terapeutilise indeksiga CYP2C8 substraadiga seotud mürgistusnähtude suhtes.

In vitro on näidatud, et peamised metaboliidid abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat inhibeerivad hepaatilist ülesvõtu transporterit OATP1B1 ja selle tulemusena võib suureneda OATP1B1 abil eritatavate ravimpreparaatide kontsentratsioon. Kliinilised andmed transporteril põhineva interaktsiooni kinnitamiseks puuduvad.

Kasutamine koos QT-intervalli pikendavate ravimitega

Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, tuleb olla ettevaatlik, kui ZYTIGA’t manustatakse koos ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli või võivad põhjustada torsades de pointes’i, nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, mofifloksatsiin, antipsühhootikumid jne.

Kasutamine koos spironolaktooniga

Spironolaktoon seondub androgeeni retseptoriga ja võib suurendada prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldust. Kasutamine koos ZYTIGA’ga ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Puuduvad andmed ZYTIGA kasutamise kohta raseduse ajal. Viljakas eas naised ei tohi seda ravimit kasutada.

Meeste ja naiste kontratseptsioon

Ei ole teada, kas abirateroon või selle metaboliidid erituvad spermaga. Kui patsient on seksuaalvahekorras raseda naisega, peab ta kasutama kondoomi. Kui patsient on seksuaalvahekorras fertiilses eas naisega, tuleb koos teise tõhusa rasestumisvastase meetodiga kasutada ka kondoomi. Loomkatsed on näidanud toksilist toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus

ZYTIGA ei ole mõeldud kasutamiseks naistel ja on vastunäidustatud naistele, kes on või võivad olla rasedad (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine

ZYTIGA ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Fertiilsus

Abirateroon mõjutas isas- ja emasrottide viljakust, kuid need toimed olid täielikult pöörduvad (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

ZYTIGA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on perifeerne turse, hüpokaleemia, hüpertensioon ja kuseteede infektsioon.

Muude oluliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad südame häired, hepatotoksilisus, luumurrud ja allergiline alveoliit.

ZYTIGA võib oma toimemehhanismi farmakodünaamika tõttu põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Kliinilistes uuringutes täheldati oodatavaid mineralokortikoidseid kõrvaltoimeid sagedamini patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes patsientidega, kes said platseebot: vastavalt hüpokaleemia 21% vs. 11%, hüpertensioon 16% vs. 11% ja vedelikupeetus (perifeerne turse) 26% vs. 20%. Patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, täheldati kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpokaleemiat 4%-l patsientidest ning CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpertensiooni 2%-l patsientidest. Mineralokortikoidseid toimeid sai üldiselt edukalt ravida. Kortikosteroidide samaaegne kasutamine vähendab nende kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Uuringutes patsientidel, kellel oli metastaatiline kaugelearenenud eesnäärmevähk ja kes kasutasid LHRH analoogi või keda oli ravitud orhidektoomiaga, manustati ZYTIGA’t annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga (10 mg ööpäevas).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool esinemissageduse alusel. Esinemissageduse kategooria on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime ja esinemissagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid

väga sage: kuseteede infektsioon

 

 

sage: sepsis

Endokriinsüsteemi häired

aeg-ajalt: neerupealiste puudulikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

väga sage: hüpokaleemia

 

 

sage: hüpertriglütserideemia

Südame häired

sage: südamepuudulikkus*, stenokardia,

 

 

arütmia, kodade fibrillatsioon, tahhükardia

 

 

teadmata: müokardiinfarkt, QT-intervalli

 

 

pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Vaskulaarsed häired

väga sage: hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

harv: allergiline alveoliita

häired

 

 

Seedetrakti häired

väga sage: kõhulahtisus

 

 

sage: düspepsia

Maksa ja sapiteede häired

sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus,

 

 

aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus

 

 

harv: fulminantne hepatiit, äge

 

 

maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe häired

sage: lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

aeg-ajalt: müopaatia, rabdomüolüüs

Neerude ja kuseteede häired

sage: hematuuria

Üldised häired ja manustamiskoha

väga sage: perifeerne turse

reaktsioonid

 

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

sage: luumurrud**

*Südamepuudulikkus sisaldab ka südame paispuudulikkust, vasaku vatsakese funktsioonihäiret ja väljutusmahu langust

**Luumurdude hulka kuuluvad kõik luumurrud, välja arvatud patoloogilised murrud

a

Spontaansed teated turuletulekujärgsest kogemusest

 

Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel täheldati järgnevaid CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. astme kõrvaltoimeid: hüpokaleemia 3%; kuseteede infektsioon, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus, hüpertensioon, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus, luumurrud 2%; perifeerne turse, südamepuudulikkus ja kodade fibrillatsioon – kõiki 1%. CTCAE

klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. astme hüpertriglütserideemia ja stenokardia tekkis < 1%-l patsientidest. CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 4. astme perifeerseid turseid, hüpokaleemiat, kuseteede infektsioone, südamepuudulikkust ja luumurde esines < 1%-l patsientidest.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Mõlemast III faasi uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kontrollimata hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või NYHA III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuring 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%. Kõik patsiendid, kes uuringusse võeti (nii toimeainet kui ka platseebot saanud patsiendid), said samal ajal antiandrogeenset ravi, valdavalt koos LHRH analoogidega, mida on seostatud suhkurtõve, müokardiinfarkti, ajuinsuldi ja südame äkksurmaga. Kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete sagedus III faasi uuringutes oli abirateroonatsetaati võtvatel patsientidel võrreldes

platseebot saanud patsientidega järgmine: hüpertensioon 14,5% vs. 10,5%, atriaalne fibrillatsioon 3,4% vs. 3,4%, tahhükardia 2,8% vs. 1,7%, stenokardia 1,9% vs. 0,9%, südamepuudulikkus 1,9% vs. 0,6% ja arütmia 1,1% vs. 0,4%.

Hepatotoksilisus

Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust koos ALAT, ASAT tõusu ja üldbilirubiini sisalduse suurenemisega. Kõigi kliiniliste uuringute lõikes täheldati maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemist (ALAT või ASAT tõus > 5-kordse normi ülemise piiri või bilirubiini tõus > 1,5-kordse normi ülemise piiri) ligikaudu 4%-l patsientidest, kes said abirateroonatsetaati ja tavaliselt esines see esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Kliinilises uuringus 301 oli patsientidel, kelle ALAT või ASAT olid juba algselt kõrged, suurem tõenäosus maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemiseks. Kui täheldati ALAT või ASAT tõusu > 5-kordse normi ülemise piiri või bilirubiini tõusu > 3-kordse normi ülemise piiri, katkestati või lõpetati abirateroonatsetaadi kasutamine. Märkimisväärset maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemist esines kahel korral (vt lõik 4.4). Neil kahel patsiendil, kelle maksafunktsiooni testide tulemused olid algtasemel normaalsed, esines ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu üle 15- kuni 40-kordse normi ülemise piiri ja bilirubiini tõusu üle 2- kuni 6-kordse normi ülemise piiri. Ravi lõpetamisel normaliseerusid mõlema patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused. Ühel patsiendil alustati ravimi kasutamist uuesti maksafunktsiooni näitajate edaspidise suurenemiseta. Uuringus 302 täheldati 3. või 4. astme ALAT või ASAT tõusu 35-l (6,5%) abirateroonatsetaadiga ravitud patsiendil. Aminotransferaaside tõus lahenes kõigil patsientidel peale 3 (2 uute maksa hulgimetastaasidega ja 1 ASAT tõusuga umbes

3 nädalat pärast viimast abirateroonatsetaadi annust). Ravi katkestamisest ALAT ja ASAT tõusu tõttu teatati vastavalt 1,7%-l ja 1,3%-l abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest ning 0,2%-l ja 0%-l platseeboga ravitud patsientidest. Surmajuhtudest hepatotoksilisuse tõttu ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes vähendati hepatotoksilisuse riski, jättes välja patsiendid, kellel oli uuringu alguses hepatiit või olulised kõrvalekalded maksatalitluse testides. Uuringust 301 jäeti välja patsiendid, kellel maksa metastaaside puudumisel oli algtasemel ALAT ja ASAT ≥ 2,5 korda üle normi ülemise piiri ning maksa metastaaside olemasolul > 5 korda üle normi ülemise piiri. Uuringusse 302 ei sobinud maksa metastaasidega patsiendid ning sellest jäeti välja patsiendid, kelle algtaseme ALAT ja ASAT olid ≥ 2,5 korda üle normi ülemise piiri. Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemisega tegeldi aktiivselt: ravi katkestati ja lubati alustada alles pärast seda, kui patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused olid jõudnud uuesti ravieelsele tasemele (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle ALAT või ASAT tõusis > 20 korda üle normi ülemise piiri, ei antud enam uuesti uuringuravimit. Ravi uuesti alustamise ohutus sellistel patsientidel ei ole teada. Hepatotoksilisuse mehhanism ei ole selge.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

ZYTIGA üleannustamise kogemused inimesel on piiratud.

Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb ravimi manustamine katkestada ja rakendada üldisi toetavaid meetmeid, sh jälgimist arütmiate, hüpokaleemia ning vedelikupeetuse nähtude ja sümptomite suhtes. Lisaks tuleb hinnata maksafunktsiooni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, teised hormoonide antagonistid ja sarnased ained, ATC-kood: L02BX03

Toimemehhanism

Abirateroonatsetaat (ZYTIGA) muudetakse in vivo abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor. Täpsemalt inhibeerib abirateroon selektiivselt ensüümi 17α-hüdroksülaas/C17,20-lüaas (CYP17). See ensüüm on ekspresseerunud ja seda vajatakse androgeenide biosünteesiks munandite, neerupealise ja eesnäärme kasvajakudedes. CYP17 katalüüsib pregnenolooni ja progesterooni konverteerimist testosterooni prekursoriteks – vastavalt dehüdroepiandrosterooniks (DHEA) ja androstenediooniks 17α-hüdroksülatsiooni ja C17,20 sideme lõhustamise teel. CYP17 inhibeerimine põhjustab ka mineralokortikoidide suurenenud tootmist neerupealistes (vt lõik 4.4).

Androgeenide suhtes tundlik eesnäärme kartsinoom reageerib ravile, mis vähendab androgeenide sisaldust. Androgeen-deprivatsioonravid, nagu ravi LHRH analoogidega või orhidektoomia, vähendavad androgeenide tootmist munandites, kuid ei mõjuta androgeenide tootmist neerupealistes või kasvajas. Kasutatuna koos LHRH analoogidega (või orhidektoomiaga) vähendab ravi ZYTIGA’ga testosteroonisisaldust vereseerumis sellisel määral, et seda ei saa enam tavapäraste üldkasutatavate analüüsivahenditega määrata.

Farmakodünaamilised toimed

ZYTIGA vähendab testosterooni ja teiste androgeenide sisaldust vereseerumis rohkem kui saavutatakse ainult LHRH analoogide kasutamisel või orhidektoomia rakendamisel. See on tingitud androgeenide biosünteesiks vajaliku ensüümi CYP17 selektiivsest inhibeerimisest. Eesnäärmevähiga patsientidel on biomarkeriks PSA. III faasi kliinilises uuringus patsientidel, kellel eelnev taksaanidega tehtud kemoteraapia ebaõnnestus, langes PSA tase vähemalt 50% võrra 38%-l patsientidest, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes 10%-ga platseebot saanud patsientide hulgast.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tõhusust hinnati kahes randomiseeritud, platseebokontrolliga mitmekeskuselises, III faasi kliinilises uuringus (uuringud 301 ja 302) kastratsiooni suhtes resistentse metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Uuringusse 302 kaasati dotsetakseelravi mittesaanud patsiendid samas kui

uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid varem saanud dotsetakseeli. Patsiendid kasutasid LHRH analooge või nad olid läbinud orhidektoomia. Aktiivse ravi rühmas manustati ZYTIGA’t annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas. Kontrollrühma patsiendid said platseebot koos väikses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.

Muutused PSA vereseerumi kontsentratsioonides ei ennusta alati kliiniliselt kasulikku toimet. Seetõttu soovitati mõlemas uuringus patsientidele uuringuravimit manustada kuni ravi katkestamise kriteeriumide täitmiseni, mis on mõlema uuringu jaoks toodud allpool.

Kummaski uuringus ei olnud spironolaktooni kasutamine lubatud, sest spironolaktoon seondub androgeeniretseptoriga ja võib suurendada PSA sisaldust.

Uuring 302 (kemoteraapiat varem mittesaanud patsiendid)

Uuringusse kaasati kemoteraapiat varem mittesaanud patsiendid, kes olid asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised ja kellele kemoteraapia ei olnud veel kliiniliselt näidustatud. Kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (Brief Pain Inventory-Short Form) järgi viimase 24 tunni jooksul mõõdetud tugevaima valu skoor 0...1 loeti asümptomaatiliseks ja skoor 2...3 loeti kergelt sümptomaatiliseks.

Uuringus 302 (n = 1088) oli ZYTIGA ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide keskmine vanus 71 aastat ning platseebo ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide keskmine vanus oli 70 aastat. ZYTIGA’ga ravitud patsientidest kuulus valgesse rassi 520 (95,4%), musta rassi 15 (2,8%), Aasia rassi 4 (0,7%) ja muusse rassi 6 (1,1%) patsienti. Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) järgi oli sooritusstaatus 76%-l patsientidest 0 ja 24%-l patsientidest 1 mõlemas ravirühmas. Viiekümnel protsendil patsientidest esinesid ainult luumetastaasid, lisaks esinesid 31%-l patsientidest luude ja pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid ja 19%-l patsientidest esinesid ainult pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid. Vistseraalsete metastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud. Efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid üldine elulemus ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS). Kaastulemusnäitajate kõrval kasutati ravi kasulikkuse hindamiseks ka aega kuni opiaatide kasutamiseni vähi põhjustatud valu tõttu, aega kuni tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni, aega kuni ECOG staatuse halvenemiseni 1 punkti võrra ja aega kuni PSA progresseerumiseni eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) kriteeriumide alusel. Uuringuravi katkestati selge kliinilise progresseerumise korral. Samuti võidi ravi katkestada kinnitatud radioloogilise progresseerumise korral uurija äranägemisel.

Progressioonivaba elulemuse radiograafiliseks hindamiseks (radiographic progression free survival, rPFS) kasutati järjestikust kuvamist PCWG2 kriteeriumide (luukahjustuste jaoks) ja modifitseeritud vastuse hindamise kriteeriumide järgi soliidtuumorite korral (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (pehmete kudede kahjustuste jaoks). rPFSi analüüs kasutas tsentraalselt ülevaadatud progressiooni radiograafilist hindamist.

Plaanitud rPFSi analüüsis oli 401 sündmust, 150-l (28%) ZYTIGA’ga ravitud patsientidest ja 251-l (46%) platseeboga ravitud patsientidest olid radiograafilised tõendid progresseerumise kohta või nad surid. Ravirühmade vahel täheldati olulist rPFSi erinevust (vt tabel 2 ja joonis 1).

Tabel 2.

Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti

 

kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja

 

LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

 

 

ZYTIGA

Platseebo

 

 

(N = 546)

(N = 542)

Radiograafiline

 

 

progressioonivaba elulemus

 

 

 

(rPFS)

 

 

Progresseerumine või surm

150 (28%)

251 (46%)

rPFS-i mediaan kuudes

Ei saavutatud

8,3

 

(95% UI)

(11,66; NE)

(8,12; 8,54)

 

p väärtus*

 

< 0,0001

Riskisuhe** (95% UI)

 

0,425 (0,347; 0,522)

NE = ei ole hinnatud

*p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

**Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

Joonis 1. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = ZYTIGA

Üldise elulemuse (OS) teise vahepealse analüüsi ajal jätkati osalejate andmete kogumist. rPFS’i uurijapoolne radiograafiline ülevaatamine, mis sooritati tundlikkuse järelanalüüsina, on esitatud tabelis 3 ja joonisel 2.

Kuuesaja seitsmel (607) osalejal esines radiograafiline progresseerumine või nad surid: 271 (50%) abirateroonatsetaadirühmas ja 336 (62%) platseeborühmas. Ravi abirateroonatsetaadiga vähendas radiograafilise progresseerumise või surma riski 47% võrra võrreldes platseeboga (HR = 0,530; 95% UI:[ 0,451; 0,623], p < 0,0001). rPFS-i mediaan oli 16,5 kuud abirateroonatsetaadirühmas ja 8,3 kuud platseeborühmas.

Tabel 3. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse – uurija ülevaate teisel vaheanalüüsil)

 

ZYTIGA

Platseebo

 

(N = 546)

(N = 542)

Radiograafiline

 

 

progressioonivaba elulemus

 

 

(rPFS)

 

 

Progresseerumine või surm

271 (50%)

336 (62%)

rPFS-i mediaan kuudes

16,5

8,3

(95% UI)

(13,80; 16,79)

(8,05; 9,43)

p väärtus*

 

< 0,0001

Riskisuhe**

 

0,530 (0,451; 0,623)

(95% UI)

 

 

*p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

**Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

Joonis 2. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse – uurija ülevaate teisel vaheanalüüsil)

AA = ZYTIGA

Üldise elulemuse plaanitud vaheanalüüs viidi läbi pärast 333 surmajuhu esinemist. Uuring viidi läbi mitte-pimemeetodil, võttes aluseks täheldatud kliinilise kasulikkuse ulatuse. Platseeborühma patsientidele pakuti võimalust saada ravi ZYTIGA’ga. Üldine elulemus oli pikem ZYTIGA’t saanud patsientidel kui platseeborühma patsientidel koos 25%-lise surma riski vähenemisega

(riskisuhe = 0,752; 95% UI: [0,606…0,934], p = 0,0097), kuid üldine elulemus ei ole lõplik ja vahetulemused ei vastanud statistilise olulisuse eeldefineeritud piiridele (vt tabel 4). Elulemust jälgiti pärast seda vaheanalüüsi.

Üldise elulemuse kavandatud lõppanalüüs viidi läbi pärast 741 surmajuhu esinemist (järeljälgimise mediaan oli 49 kuud). ZYTIGA’ga ravitud patsientidest oli selleks hetkeks surnud 65% (354 546-st) ja platseeboga ravitud patsientidest 71% (387 542-st). ZYTIGA rühmas näidati statistiliselt olulist paremust üldise elulemuse osas 19,4%-lise vähenemisega surmajuhtude riskis (riskisuhe = 0,806, 95% UI: [0,697…0,931], p = 0,0033) ja 4,4-kuulist üldise elulemuse mediaani paranemist (ZYTIGA

34,7 kuud, platseebo 30,3 kuud) (vt tabel 4 ja joonis 3). Sellist paranemist näidati hoolimata sellest, et 44% patsientidest platseeborühmas said järgnevat ravi ZYTIGA’ga.

Tabel 4.

Uuring 302: üldine elulemus patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või

 

platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH

 

analoogide või eelneva orhidektoomiaga

 

 

 

 

ZYTIGA

 

Platseebo

 

 

(N = 546)

 

(N = 542)

Elulemuse vaheanalüüs

 

 

 

Surmajuhud (%)

147 (27%)

 

186 (34%)

Elulemuse mediaan (kuudes)

Ei saavutatud

 

27,2

 

(95% UI)

(NE; NE)

 

(25,95; NE)

 

p väärtus*

 

 

0,0097

Riskisuhe** (95% UI)

 

0,752 (0,606; 0,934)

Elulemuse lõppanalüüs

 

 

 

 

Surmajuhud

354 (65%)

 

387 (71%)

Üldelulemuse mediaan

 

 

 

(kuudes) (95% UI)

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

 

p väärtus*

 

 

0,0033

Riskisuhe** (95% UI)

 

0,806 (0,697; 0,931)

NE = ei ole hinnatud

*p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

**Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

Joonis 3. Elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga, lõppanalüüs

AA = ZYTIGA

Lisaks täheldatud üldelulemuse ja rPFSi paranemisele näidati ravi kasulikkust ZYTIGA ja platseebo võrdluses kõigi teiseste tulemusnäitajate osas:

Aeg PSA progresseerumiseni PCWG2 kriteeriumide alusel: aja mediaan PSA progresseerumiseni oli 11,1 kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 5,6 kuud platseebot saanud patsientidel

[riskisuhe = 0,488; 95% UI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Aeg PSA progresseerumiseni oli umbes kaks korda pikem ZYTIGA’ga ravimisel (riskisuhe = 0,488). Kinnitatud PSA vastusega osalejate osakaal oli suurem ZYTIGA rühmas kui platseeborühmas (62% vs. 24%, p < 0,0001). Pehmete kudede mõõdetava haigusega osalejatel esines ZYTIGA’ga ravimise puhul oluliselt suurem osalise ja täieliku kasvaja ravivastuse arv.

Aeg opiaadi kasutamiseni vähist tingitud valu tõttu: aja mediaan opiaadi kasutamiseni eesnäärmevähist tingitud valu tõttu lõppanalüüsi ajal oli ZYTIGA’t saanud patsientidel 33,4 kuud ja platseebot saanud patsientidel 23,4 kuud [riskisuhe = 0,721; 95% UI: (0,614; 0,846), p < 0,0001].

Aeg tsütotoksilise kemoteraapia alguseni: aja mediaan tsütotoksilise kemoteraapia alguseni oli 25,2 kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 16,8 kuud platseebot saanud patsientidel [riskisuhe = 0,580; 95% UI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].

Aeg ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra: aja mediaan ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra oli 12,3 kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 10,9 kuud platseebot saanud patsientidel [riskisuhe = 0,821; 95% UI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Järgnevad uuringu tulemusnäitajad näitasid ZYTIGA’ga ravimise statistiliselt olulisi eeliseid.

Objektiivne vastus: objektiivne vastus määratleti kui nende mõõdetava haigusega osalejate osakaal, kes saavutasid täieliku või osalise vastuse RECIST’i kriteeriumide järgi (algne lümfisõlme suurus pidi olema ≥ 2 cm, et pidada seda sihtkahjustuseks). Uuringu alguses mõõdetava haigusega osalejate, kellel esines objektiivne vastus, osakaal oli 36% ZYTIGA rühmas ja 16% platseeborühmas

(p < 0,0001).

Valu: ravi ZYTIGA’ga vähendas oluliselt keskmise valu intensiivsuse progresseerumise riski 18% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0490). Aja mediaan progresseerumiseni oli 26,7 kuud ZYTIGA rühmas ja 18,4 kuud platseeborühmas.

Aeg FACT-P (üldskoori) halvenemiseni: ravi ZYTIGA’ga vähendas FACT-P (üldskoori) halvenemise riski 22% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0028). Keskmine aeg FACT-P (üldskoori) halvenemiseni oli 12,7 kuud ZYTIGA rühmas ja 8,3 kuud platseeborühmas.

Uuring 301 (patsiendid, kes olid saanud varem kemoteraapiat)

Uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid saanud varem dotsetakseeli. Patsientide haigus ei pidanud olema progresseerunud dotsetakseel-raviga, sest sellest kemoteraapiast põhjustatud toksilisus võis viia ravi katkestamiseni. Patsiendid said uuringuravi, kuni ilmnes PSA taseme progresseerumine (kinnitatuna 25% tõusuna patsientide algtasemest/madalaimast tasemest) koos protokollis määratletud radiograafilise progressiooni ja sümptomaatilise või kliinilise progresseerumisega. Sellest uuringust jäeti välja eesnäärmevähi raviks varem ketokonasooli saanud patsiendid. Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemikus 39…95). ZYTIGA’t saanud patsientide arv oli rassilise jaotuvuse alusel 737 (93,2%) valgenahalist, 28 (3,6%) mustanahalist, 11 (1,7%) Aasia päritolu patsienti ja 14 (1,6%) ülejäänut. Üheteistkümnel protsendil uuringuga liitunud patsientidest oli ECOG sooritusvõime skoor 2; 70%-l esinesid radiograafilised tõendid haiguse progresseerumise kohta koos PSA taseme progresseerumisega või ilma; 70% oli juba saanud tsütotoksilist kemoteraapiat ühel korral ja 30% kahel korral. Maksametastaase esines 11%-l ZYTIGA’t saanud patsientidest.

Plaanitud analüüsis, mis viidi läbi pärast 552 surmajuhtumi esinemist, oli surnud 42% (333 patsienti 797-st) ZYTIGA’ga ravitud patsientidest võrreldes 55%-ga (219 patsienti 398-st) platseebot saanud

patsientidest. ZYTIGA’ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist keskmise üldise elulemuse paranemist (vt tabel 5).

Tabel 5. Üldine elulemus patsientide hulgas, kes said kas ZYTIGA’t või platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

 

ZYTIGA

Platseebo

 

(N = 797)

(N = 398)

Esmane elulemusanalüüs

 

 

Surmajuhtumid (%)

333 (42%)

219 (55%)

Elulemuse mediaan (kuudes)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

(95% usaldusintervall)

 

 

p-väärtus a

 

0,0001

Riskisuhe (95% usaldusintervall) b

0,646 (0,543; 0,768)

Uuendatud elulemusanalüüs

 

 

Surmajuhtumid (%)

501 (63%)

274 (69%)

Elulemuse mediaan (kuudes)

15,8

11,2

(95% usaldusintervall)

(14,8; 17,0)

(10,4; 13,1)

Riskisuhe (95% usaldusintervall) b

0,740 (0,638; 0,859)

ap-väärtus on tuletatud ECOG sooritusvõime skoori (0–1 vs. 2), valu skoori (puudub vs. olemas), eelnevalt saadud kemoteraapia ravikuuride arvu (1 vs. 2) ja haiguse progresseerumise (ainult PSA vs. radiograafiline progresseerumine) alusel stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist.

bRiskisuhe on tuletatud stratifitseeritud proportsionaalsete riskide mudelist. Riskisuhe 1 ZYTIGA kasuks.

Kõigil hinnatavatel ajahetkedel pärast esimest paari ravikuud oli elusolevate patsientide osakaal suurem ZYTIGA’t saanud patsientide hulgas võrreldes nende osakaaluga platseebot saanute hulgas (vt joonis 4).

Joonis 4. Elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientide hulgas, kes said kas ZYTIGA’t või platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = ZYTIGA

Alarühma elulemuse analüüsid näitasid elulemuse seisukohalt püsivat kasulikku toimet ravi korral ZYTIGA’ga (vt joonis 5).

Joonis 5. Üldine elulemus alarühmades: riskisuhe ja 95% usaldusintervall

AA = ZYTIGA; BPI = kinnitatud valu mõõteskaala (Brief Pain Inventory); UI (C.I.) = usaldusintervall; ECOG =

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor; HR = riskisuhe (hazard ratio); NE = ei ole võimalik hinnata (not evaluable)

Peale täheldatud üldise elulemuse paranemise oli ZYTIGA parem ka kõigi uuringu teiseste tulemusnäitajate poolest. Need erinevused olid statistiliselt olulised pärast kohandamist mitmetele testidele, nagu allpool toodud.

Patsientidel, kes said ZYTIGA’t, näidati märkimisväärselt suuremat üldist PSA vastuse määra (defineeritud kui ≥ 50% langus võrreldes algtasemega) võrreldes patsientidega, kes said platseebot – 38% vs. 10%, p < 0,0001.

Aja mediaan PSA taseme progresseerumiseni oli 10,2 kuud patsientidel, kes said ravi ZYTIGA’ga, ja 6,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (riskisuhe=0,580; 95% usaldusintervall: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Radiograafilise progressioonivaba elulemuse mediaan oli 5,6 kuud patsientidel, kes said ravi ZYTIGA’ga, ja 3,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (riskisuhe=0,673; 95% usaldusintervall: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Valu

Leevenenud valuga patsientide osakaal oli statistiliselt olulisel määral suurem ZYTIGA’ga ravitud patsientide rühmas võrreldes platseeborühmaga (44% vs. 27%, p= 0,0002). Leevenenud valuga patsiendiks loeti patsient, kellel esines kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF)) kõige tugevama valu intensiivsuse skoori vähemalt 30% langus võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamiseskoori suurenemiseta, mida jälgiti kahel järjestikusel neljanädalase vahega hindamisel. Valu leevenemise suhtes analüüsiti ainult patsiente, kelle algtaseme valu skoor oli ≥ 4 ja kellel oli valu skoori mõõdetud vähemalt ühel korral pärast algtaseme määramist (N=512).

ZYTIGA’ga ravitud patsientide hulgas oli valu progresseerumisega patsientide osakaal võrreldes platseeborühmaga väiksem 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) ja 18 kuu (35% vs. 46%) pärast. Valu progresseerumise all mõisteti BPI-SF-i kõige tugevama valu intensiivsuse skoori ≥ 30% tõusu võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori vähenemiseta, mida jälgiti kahel järjestikusel visiidil, või valuvaigistite kasutamise skoori ≥ 30% tõusu, mida jälgiti

kahel järjestikusel visiidil. Valu progresseerumiseni kulunud aeg oli 25. protsentiilis 7,4 kuud ZYTIGA rühmas võrreldes 4,7 kuuga platseeborühmas.

Luustikuga seotud toimed

ZYTIGA’ga ravitud patsientide rühmas oli luustikuga seotud kõrvalnähtudega patsientide osakaal väiksem kui platseeborühmas nii 6 kuu (18% vs. 28%), 12 kuu (30% vs. 40%) kui ka 18 kuu (35% vs. 40%) pärast. ZYTIGA’ga ravitud patsientide rühmas oli aeg, mis kulus esimese luustikuga seotud kõrvalnähu ilmnemiseks 25. protsentiilis, kaks korda pikem kui kontrollrühmas 9,9 kuud vs. 4,9 kuud. Luustikuga seotud kõrvalnähtude all mõisteti patoloogilist murdu, seljaaju kompressiooni, luu palliatiivset kiiritusravi või luude opereerimist.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ZYTIGA’ga läbi viidud uuringute tulemused kaugelearenenud eesnäärmevähiga laste alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Abiraterooni ja abirateroonatsetaadi farmakokineetikat pärast abirateroonatsetaadi manustamist on uuritud tervetel vabatahtlikel, metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientidel ja ilma vähita uuringus osalejatel, kellel esines kas maksa- või neerukahjustus. Abirateroonatsetaat muudetakse in vivo kiiresti abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor (vt lõik 5.1).

Imendumine

Tühja kõhuga suu kaudu abirateroonatsetaadi võtmise järgselt saabus abiraterooni maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 tunni pärast.

Abirateroonatsetaadi koos toiduga manustamisel suurenes kuni 10 korda (AUC) ja kuni 17 korda (Cmax) abiraterooni süsteemne ekspositsioon võrreldes tühja kõhuga manustamisega ning see sõltus toidu rasvasisaldusest. Arvestades toidukordade koostise ja sisu tavapärase varieeruvusega, võib ZYTIGA võtmine koos toiduga põhjustada ekspositsiooni väga suurt kõikuvust. Seetõttu ei tohi ZYTIGA’t võtta koos toiduga. Seda tuleb võtta vähemalt kaks tundi pärast söömist ja pärast ZYTIGA võtmist ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul midagi süüa. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Inimese vereplasmas on 14C-abiraterooni seonduvus plasmavalkudega 99,8%. Näiv jaotusruumala on ligikaudu 5630 l, mis viitab sellele, et abirateroon jaotub ulatuslikult perifeersetesse kudedesse.

Biotransformatsioon

Pärast 14C-abirateroonatsetaadi kapslite suu kaudu manustamist hüdrolüüsub abirateroonatsetaat abiraterooniks, mis metaboliseerub seejärel peamiselt maksas sulfaatimise, hüdroksüülumise ja oksüdeerumise teel. Enamik vereringes leiduvast radioaktiivsusest (ligikaudu 92%) leiti abiraterooni metaboliitidena. Täheldatud 15 metaboliidist moodustasid ligikaudu 43% kogu radioaktiivsusest kaks peamist metaboliiti abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat.

Eritumine

Tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmete alusel on abiraterooni keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 15 tundi. Pärast 1000 mg 14C-abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist oli 88% radioaktiivsest annusest tuvastatav roojast ning ligikaudu 5% uriinist. Peamised roojast leitud ühendid olid abirateroonatsetaat muutumatul kujul ja abirateroon (vastavalt ligikaudu 55% ja 22% manustatud annusest).

Maksakahjustus

Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat uuriti olemasoleva kerge kuni mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel (vastavalt Child-Pugh’ klass A ja B) ning tervetel kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suu kaudu manustamist oli abiraterooni süsteemne ekspositsioon kerge

maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 11% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 260%. Abiraterooni keskmine poolväärtusaeg oli kerge maksakahjustusega patsientidel pikenenud ligikaudu 18 tunnini ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 19 tunnini.

Teises uuringus uuriti abiraterooni farmakokineetikat olemasoleva raske maksakahjustusega (Child- Pugh’ klass C) patsientidel (n = 8) ja 8 tervel normaalse maksafunktsiooniga isikul. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega suurenes abiraterooni AUC raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 600% ja vaba ravimi fraktsioon 80% võrra.

Olemasoleva kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Abirateroonatsetaadi kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravi kasulikkus selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abirateroonatsetaati kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Patsientide puhul, kellel tekib ravi ajal hepatotoksilisus, võib olla vajalik ravi katkestamine ja annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat võrreldi lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel, kes said stabiilset hemodialüüsravi, ja normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suu kaudu manustamist ei olnud abiraterooni süsteemne ekspositsioon lõppfaasis neeruhaigusega dialüüsravi saavatel uuringus osalejatel suurenenud. Manustamisel neerukahjustusega, sh raske neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja annust vähendada (vt lõik 4.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kõigis loomade toksilisuse uuringutes oli tsirkuleeriva testosterooni sisaldus oluliselt vähenenud. Selle tulemusena täheldati elundite kaalu vähenemist ja morfoloogilisi ja/või histopatoloogilisi muutusi reproduktiivorganites ning neerupealistes, hüpofüüsis ja rinnanäärmes. Kõik muutused näitasid täielikku või osalist pöörduvust. Reproduktiivorganite ja androgeenide suhtes tundlike organite muutused vastavad abiraterooni farmakoloogiale. Kõik raviga seotud hormonaalsed muutused pöördusid või näidati nende lahenemist pärast 4-nädalast taastumisperioodi.

Nii isas- kui ka emasrottide fertiilsuse uuringutes vähendas abirateroonatsetaat fertiilsust, mis oli täielikult pöörduv 4…16 nädalat pärast abirateroonatsetaadi manustamise lõpetamist.

Arengutoksilisuse uuringus rottidel mõjutas abirateroonatsetaat tiinust, vähendades sealhulgas loodete kaalu ja elulemust. Täheldati mõju välisgenitaalidele, kuigi abirateroonatsetaat ei olnud teratogeenne.

Neis fertiilsus- ja arengutoksilisuse uuringutes rottidel olid kõik toimed seotud abirateroonatsetaadi farmakoloogilise aktiivsusega.

Peale loomade toksikoloogilistes uuringutes täheldatud reproduktiivorganite muutuste ei leitud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilistes uuringutes spetsiifilisi kahjulikke toimeid inimestele. Abirateroonatsetaat ei olnud 6-kuulises uuringus transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel kantserogeenne. 24-kuulises uuringus rottidel suurendas abirateroonatsetaat interstitsiaalsete rakkude neoplasmade esinemissagedust munandites. Seda leidu seostatakse abirateroonatsetaadi farmakoloogilise toimega ja rottidele spetsiifiliseks. Abirateroonatsetaat ei olnud kantserogeenne emastel rottidel.

Toimeaine abirateroon on keskkonnaohtlik veekeskkonnas, eeskätt kaladele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Povidoon (K29/K32)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumlaurüülsulfaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Ümmargused, valged, HDPE pudelid, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldavad 120 tabletti. Igas pakendis on üks pudel.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Toimemehhanismi tõttu võib see ravim kahjustada arenevat loodet; seetõttu ei tohi rasedad või naised, kes võivad olla rasedad, käsitseda seda ilma kaitsevahenditeta, nt kinnasteta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. See ravimpreparaat võib olla ohtlik veekeskkonnale (vt lõik 5.3).

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/714/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.05.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZYTIGA 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg abirateroonatsetaati (abirateroni acetas).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 253,2 mg laktoosi ja 13,5 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Lillad ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus 20 mm ja laius 10 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „AA“ ja teisel küljel „500“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ZYTIGA on näidustatud koos prednisooni või prednisolooniga:

kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kes on peale ebaõnnestunud androgeen-deprivatsioonravi asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised, ning kellel kemoteraapia ei ole veel kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1);

kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kelle haigus on dotsetakseelil põhineva kemoteraapia ajal või järgselt progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit võib määrata vastava ettevalmistusega tervishoiutöötaja.

Annustamine

Soovitatav annus on 1000 mg (kaks 500 mg tabletti) ühekordse ööpäevase annusena, mida ei tohi võtta koos toiduga (vt allpool lõik „Manustamisviis“). Tablettide võtmine koos toiduga suurendab abiraterooni süsteemset saadavust (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

ZYTIGA võetakse koos prednisooni või prednisolooni väikeste annustega. Prednisooni või prednisolooni soovitatav annus on 10 mg ööpäevas.

Kirurgiliselt kastreerimata patsientidel tuleb ravi ajal jätkata meditsiinilist kastratsiooni luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (LHRH) analoogiga.

Seerumi transaminaase tuleb kontrollida enne ravi alustamist ZYTIGA’ga, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Igakuiselt tuleb jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust ja vedelikupeetust. Kuid patsiente, kellel on suurem risk südame paispuudulikkuse tekkeks, tuleb jälgida ravi esimese kolme kuu jooksul iga 2 nädala tagant ja seejärel iga kuu (vt

lõik 4.4).

Olemasoleva hüpokaleemiaga patsientidel või neil patsientidel, kellel tekib hüpokaleemia ravi ajal ZYTIGA’ga, tuleb kaaluda patsientide kaaliumisisalduse hoidmist väärtusel 4,0 mM.

Patsientidel, kellel tekib ≥ 3. astme toksilisus, sealhulgas hüpertensioon, hüpokaleemia, tursed ja muu mittemineralokortikoidne toksilisus, tuleb ravi peatada ja alustada sobiva raviga. Ravi ZYTIGA’ga ei tohi uuesti alustada enne, kui toksilisuse sümptomid on vähenenud 1. astmeni või algtasemeni.

Kui ZYTIGA, prednisooni või prednisolooni ööpäevane annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmisel päeval tavapärase ööpäevase annusega.

Hepatotoksilisus

Patsientidel, kellel ravi ajal ilmneb hepatotoksilisus [alaniini aminotransferaasi (ALAT) tõus või aspartaataminotransferaasi (ASAT) tõus rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN)], tuleb ravi kohe katkestada (vt lõik 4.4). Pärast maksafunktsiooni testide tulemuste normaliseerumist võib ravi uuesti alustada vähendatud annusega 500 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas. Patsientidel, kelle ravi uuesti alustati, tuleb seerumi transaminaaside aktiivsust määrata vähemalt iga kahe nädala järel esimese kolme kuu jooksul ning seejärel kord kuus. Kui hepatotoksilisus ilmneb vähendatud 500 mg annuse kasutamisel uuesti, tuleb ravi lõpetada.

Kui patsientidel tekib mingil hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT aktiivsuse tõus rohkem kui 20 korda üle ULN), tuleb ravi ZYTIGA’ga lõpetada ja patsiente ei tohi selle preparaadiga enam ravida.

Maksakahjustus

Kerge olemasoleva maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A) ei ole annust vaja kohandada.

On näidatud, et mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B) suurendab pärast abirateroonatsetaadi ühekordse 1000 mg suukaudse annuse manustamist süsteemset saadavust ligikaudu neli korda (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed abirateroonatsetaadi mitmekordsete annuste kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta, kui seda manustatakse mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass B või C). Annust ei ole võimalik hinnanguliselt kohandada. ZYTIGA kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist saadav kasulikkus selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi ZYTIGA’t kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientide annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

Puudub ZYTIGA asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

ZYTIGA’t manustatakse suu kaudu.

Tabletid tuleb võtta vähemalt kaks tundi pärast söömist ja pärast tablettide võtmist ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul midagi süüa. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

-Naised, kes on või võivad olla rasedad (vt lõik 4.6).

-Raske maksakahjustus [Child-Pugh’ klass C (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)].

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mineralokortikoidide liiast tingitud hüpertensioon, hüpokaleemia, vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

ZYTIGA võib põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust (vt lõik 4.8) CYP17 inhibeerimisest tuleneva mineralokortikoidide sisalduse suurenemise tõttu (vt lõik 5.1). Kortikosteroidi samaaegne manustamine pärsib adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) mõju, mille tulemuseks on nende kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme vähenemine. Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravis, kelle foonhaigusi võivad raskendada vererõhu tõus, hüpokaleemia (st südameglükosiide saavad patsiendid) või vedelikupeetus (st südamepuudulikkusega patsiendid), raske või ebastabiilne stenokardia, äsjane müokardiinfarkt või ventrikulaarne arütmia, ning raske neerupuudulikkusega patsientide ravis.

ZYTIGA’t tuleb kardiovaskulaarse haiguse anamneesiga patsientidel kasutada ettevaatlikult. ZYTIGA’ga läbi viidud III faasi uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli ravile allumatu hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või New Yorgi südameassotsiatsiooni (NYHA) III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuring 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%.

Uuringust 302 jäeti välja atriaalse fibrillatsiooni või muud ravi vajava südame arütmiaga patsiendid. Ravimi ohutus patsientidele, kelle vasaku vatsakese väljutusmaht (LVEF) on < 50% või kellel on NYHA funktsionaalse klassifikatsiooni järgi III või IV astme südamepuudulikkus (uuringus 301) või NYHA II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringus 302), ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 4.8

ja 5.1).

Enne südame paispuudulikkuse suure riskiga (nt südamepuudulikkus anamneesis, ravile allumatu hüpertensioon või südameprobleemid, nagu isheemiline südamehaigus) patsientide ravi tuleb kaaluda võimalust läbi viia südamefunktsiooni hindamine (nt ehhokardiogramm). Enne ravi ZYTIGA’ga tuleb korrigeerida südamepuudulikkus ja optimeerida südamefunktsioon. Korrigeerida ja kontrollida tuleb hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Ravi ajal tuleb ravi esimese kolme kuu jooksul iga kahe nädala tagant ja hiljem kord kuus, jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust, vedelikupeetust (kehakaalu suurenemine, perifeersed tursed), samuti ka teisi südame paispuudulikkuse nähte ja sümptomeid. Kõrvalekalded tuleb korrigeerida. Patsientidel, kellel ZYTIGA raviga seoses esineb hüpokaleemiat, on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Südamefunktsiooni tuleb kontrollida nagu kliiniliselt vajalik, määrata asjakohane ravi ja kliiniliselt olulise südamefunktsiooni halvenemise korral kaaluda selle ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Hepatotoksilisus ja maksakahjustus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärset tõusu, mis viis ravimi annuse muutmiseni või selle kasutamise lõpetamiseni (vt lõik 4.8). Seerumi transaminaaside aktiivsust tuleb määrata enne ravi alustamist, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Kui kliinilised sümptomid või nähud viitavad hepatotoksilisuse tekkimisele, tuleb kohe määrata seerumi transaminaaside aktiivsus. Kui mingil hetkel tõuseb ALAT või ASAT üle 5-kordse ULN, tuleb ravi kohe katkestada ja maksafunktsiooni hoolikalt jälgida. Ravimi kasutamist võib uuesti alustada ainult pärast patsiendi maksafunktsiooni näitajate normaliseerumist ja vähendatud annusega (vt lõik 4.2).

Kui patsientidel tekib mingil hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT tõus üle 20-kordse ULN), tuleb ravi lõpetada ja patsiente ei tohi selle ravimiga enam ravida.

Kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse või sümptomaatilise viirushepatiidiga patsiendid; seega puuduvad andmed, mis toetaksid ZYTIGA kasutamist sellistel patsientidel.

Puuduvad kliinilised andmed abirateroonatsetaadi mitme annuse manustamise ohutuse ja efektiivsuse kohta mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klassid B või C). ZYTIGA kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist

saadav kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi ZYTIGA’t kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Turuletulekujärgselt on harva teatatud ägedast maksapuudulikkusest ja fulminantsest hepatiidist, mis mõnel korral on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8).

Kortikosteroidide kasutamise lõpetamine ja tegelemine stressisituatsioonidega

Kui patsient lõpetab prednisooni või prednisolooni kasutamise, tuleb olla ettevaatlik. Patsienti soovitatakse jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes. Kui pärast kortikosteroidide kasutamise lõpetamist jätkatakse preparaadi ZYTIGA kasutamist, tuleb patsiente jälgida mineralokortikoidide liiast tingitud sümptomite suhtes (vt teave ülalpool).

Patsientidele, kes kasutavad prednisooni või prednisolooni, kuid puutuvad kokku tavatu stressiga, võivad enne stressisituatsiooni, selle ajal ja pärast seda olla näidustatud suuremad kortikosteroidide annused.

Luutihedus

Metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga (kastratsioonile resistentse eesnäärmevähiga) meestel võib väheneda luutihedus. ZYTIGA kasutamine koos glükokortikoididega võib seda toimet tugevdada.

Eelnev ketokonasooli kasutamine

Ravivastus võib olla nõrgem patsientidel, kelle eesnäärmevähki on eelnevalt ravitud ketokonasooliga.

Hüperglükeemia

Glükokortikoidide kasutamine võib suurendada hüperglükeemiat, mistõttu suhkurtõvega patsientidel tuleb sageli mõõta veresuhkrut.

Kasutamine koos kemoteraapiaga

ZYTIGA ohutus ja efektiivsus samaaegsel kasutamisel koos tsütotoksilise kemoteraapiaga ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Talumatus abiainete suhtes

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega, nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada. See ravim sisaldab ka rohkem kui 1,18 mmol (või 27 mg) naatriumi kahest tabletist koosneva annuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Võimalikud riskid

Kastratsiooni suhtes resistentse metastaatilise eesnäärmevähiga meestel (sh ZYTIGA’ga ravi saavatel) võivad tekkida aneemia ja seksuaalfunktsiooni häired.

Toime skeletilihastele

On esinenud juhtumeid, kus ZYTIGA’ga ravimisel on tekkinud müopaatia. Mõnedel patsientidel on tekkinud rabdomüolüüs koos neerukahjustusega. Enamik nendest juhtudest tekkis esimesel ravikuul ja möödusid ravi lõpetamisel ZYTIGA’ga. Patsientide puhul, kellel samal ajal kasutatakse ravimpreparaate, mis on seotud müopaatia või rabdomüolüüsiga, tuleb olla ettevaatlik.

Koostoimed teiste ravimitega

Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist, v.a juhul, kui puudub terapeutiline alternatiiv, sest esineb risk abiraterooni ekspositsiooni vähenemiseks (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toidu mõju abirateroonatsetaadile

Manustamine koos toiduga suurendab märkimisväärselt abirateroonatsetaadi imendumist. Ravimi tõhusust ja ohutust manustamisel koos toiduga ei ole kindaks tehtud, mistõttu seda ravimit ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega

Teiste ravimite võime mõjutada abiraterooni ekspositsiooni

Kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus, milles terved vabatahtlikud said eelravi tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga, mida manustati 600 mg päevas 6 päeva jooksul ja millele järgnes 1000 mg abirateroonatsetaadi üksikannus, täheldati abiraterooni keskmise plasma AUC55% vähenemist.

Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal, naistepuna e Hypericum perforatum) manustamist, v.a juhul, kui puuduvad teised terapeutilised alternatiivid.

Teises kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet abiraterooni farmakokineetikale.

Võime mõjutada teiste ravimite ekspositsioone

Abirateroon on maksa ravimeid metaboliseerivate ensüümide CYP2D6 ja CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus hinnati abirateroonatsetaadi (koos prednisooniga) toimet ensüümi CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani ühekordsele annusele, suurenes dekstrometorfaani süsteemne ekspositsioon (AUC) ligikaudu 2,9 korda. Dekstrorfaani (dekstrometorfaani aktiivse metaboliidi) AUC24 suurenes ligikaudu 33%.

Ettevaatlik tuleb olla manustamisel koos ravimitega, mis aktiveerivad või mida metaboliseeritakse ensüümi CYP2D6 vahendusel, eelkõige siis, kui sellistel ravimitel on kitsas terapeutiline indeks. Kitsa terapeutilise indeksiga CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite puhul tuleb kaaluda annuse vähendamist. CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimite hulka kuuluvad näiteks metoprolool, propranolool, desipramiin, venlafaksiin, haloperidool, risperidoon, propafenoon, flekainiid, kodeiin, oksükodoon ja tramadool (viimased kolm ravimpreparaati vajavad ensüümi CYP2D6, et moodustada aktiivseid analgeetilise toimega metaboliite).

CYP2C8 ravimitevahelise koostoime uuringus tervetel osalejatel suurenes pioglitasooni AUC 46% ja pioglitasooni aktiivsete metaboliitide M-III ja M-IV AUC vähenes 10%, kui pioglitasooni manustati koos abirateroonatsetaadi 1000 mg üksikannusega. Kuigi need tulemused viitavad, et kliiniliselt olulist ekspositsiooni suurenemist ei oodata, kui ZYTIGA’t kombineeritakse ravimpreparaatidega, mis eritatakse peamiselt CYP2C8 poolt, tuleb samaaegsel kasutamisel jälgida patsiente kitsa terapeutilise indeksiga CYP2C8 substraadiga seotud mürgistusnähtude suhtes.

In vitro on näidatud, et peamised metaboliidid abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat inhibeerivad hepaatilist ülesvõtu transporterit OATP1B1 ja selle tulemusena võib suureneda OATP1B1 abil eritatavate ravimpreparaatide kontsentratsioon. Kliinilised andmed transporteril põhineva interaktsiooni kinnitamiseks puuduvad.

Kasutamine koos QT-intervalli pikendavate ravimitega

Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, tuleb olla ettevaatlik, kui ZYTIGA’t manustatakse koos ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli või võivad põhjustada torsades de pointes’i, nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, mofifloksatsiin, antipsühhootikumid jne.

Kasutamine koos spironolaktooniga

Spironolaktoon seondub androgeeni retseptoriga ja võib suurendada prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldust. Kasutamine koos ZYTIGA’ga ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Puuduvad andmed ZYTIGA kasutamise kohta raseduse ajal. Viljakas eas naised ei tohi seda ravimit kasutada.

Meeste ja naiste kontratseptsioon

Ei ole teada, kas abirateroon või selle metaboliidid erituvad spermaga. Kui patsient on seksuaalvahekorras raseda naisega, peab ta kasutama kondoomi. Kui patsient on seksuaalvahekorras fertiilses eas naisega, tuleb koos teise tõhusa rasestumisvastase meetodiga kasutada ka kondoomi. Loomkatsed on näidanud toksilist toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus

ZYTIGA ei ole mõeldud kasutamiseks naistel ja on vastunäidustatud naistele, kes on või võivad olla rasedad (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine

ZYTIGA ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Fertiilsus

Abirateroon mõjutas isas- ja emasrottide viljakust, kuid need toimed olid täielikult pöörduvad (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ZYTIGA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on perifeerne turse, hüpokaleemia, hüpertensioon ja kuseteede infektsioon.

Muude oluliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad südame häired, hepatotoksilisus, luumurrud ja allergiline alveoliit.

ZYTIGA võib oma toimemehhanismi farmakodünaamika tõttu põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Kliinilistes uuringutes täheldati oodatavaid mineralokortikoidseid kõrvaltoimeid sagedamini patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes patsientidega, kes said platseebot: vastavalt hüpokaleemia 21% vs. 11%, hüpertensioon 16% vs. 11% ja vedelikupeetus (perifeerne turse) 26% vs. 20%. Patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, täheldati kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpokaleemiat 4%-l patsientidest ning CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpertensiooni 2%-l patsientidest. Mineralokortikoidseid toimeid sai üldiselt edukalt ravida. Kortikosteroidide samaaegne kasutamine vähendab nende kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Uuringutes patsientidel, kellel oli metastaatiline kaugelearenenud eesnäärmevähk ja kes kasutasid LHRH analoogi või keda oli ravitud orhidektoomiaga, manustati ZYTIGA’t annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga (10 mg ööpäevas).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool esinemissageduse alusel. Esinemissageduse kategooria on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime ja esinemissagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid

väga sage: kuseteede infektsioon

 

 

sage: sepsis

Endokriinsüsteemi häired

aeg-ajalt: neerupealiste puudulikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

väga sage: hüpokaleemia

 

 

sage: hüpertriglütserideemia

Südame häired

sage: südamepuudulikkus*, stenokardia,

 

 

arütmia, kodade fibrillatsioon, tahhükardia

 

 

teadmata: müokardiinfarkt, QT-intervalli

 

 

pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Vaskulaarsed häired

väga sage: hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

harv: allergiline alveoliita

häired

 

 

Seedetrakti häired

väga sage: kõhulahtisus

 

 

sage: düspepsia

Maksa ja sapiteede häired

sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus,

 

 

aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus

 

 

harv: fulminantne hepatiit, äge

 

 

maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe häired

sage: lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

aeg-ajalt: müopaatia, rabdomüolüüs

Neerude ja kuseteede häired

sage: hematuuria

Üldised häired ja manustamiskoha

väga sage: perifeerne turse

reaktsioonid

 

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

sage: luumurrud**

*Südamepuudulikkus sisaldab ka südame paispuudulikkust, vasaku vatsakese funktsioonihäiret ja väljutusmahu langust

**Luumurdude hulka kuuluvad kõik luumurrud, välja arvatud patoloogilised murrud

a

Spontaansed teated turuletulekujärgsest kogemusest

 

Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel täheldati järgnevaid CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. astme kõrvaltoimeid: hüpokaleemia 3%; kuseteede infektsioon, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus, hüpertensioon, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus, luumurrud 2%; perifeerne turse, südamepuudulikkus ja kodade fibrillatsioon – kõiki 1%. CTCAE

klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. astme hüpertriglütserideemia ja stenokardia tekkis < 1%-l patsientidest. CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 4. astme perifeerseid turseid, hüpokaleemiat, kuseteede infektsioone, südamepuudulikkust ja luumurde esines < 1%-l patsientidest.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Mõlemast III faasi uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kontrollimata hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või NYHA III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuring 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%. Kõik patsiendid, kes uuringusse võeti (nii toimeainet kui ka platseebot saanud patsiendid), said samal ajal antiandrogeenset ravi, valdavalt koos LHRH analoogidega, mida on seostatud suhkurtõve, müokardiinfarkti, ajuinsuldi ja südame äkksurmaga. Kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete sagedus III faasi uuringutes oli abirateroonatsetaati võtvatel patsientidel võrreldes

platseebot saanud patsientidega järgmine: hüpertensioon 14,5% vs. 10,5%, atriaalne fibrillatsioon 3,4% vs. 3,4%, tahhükardia 2,8% vs. 1,7%, stenokardia 1,9% vs. 0,9%, südamepuudulikkus 1,9% vs. 0,6% ja arütmia 1,1% vs. 0,4%.

Hepatotoksilisus

Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust koos ALAT, ASAT tõusu ja üldbilirubiini sisalduse suurenemisega. Kõigi kliiniliste uuringute lõikes täheldati maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemist (ALAT või ASAT tõus > 5-kordse normi ülemise piiri või bilirubiini tõus > 1,5-kordse normi ülemise piiri) ligikaudu 4%-l patsientidest, kes said abirateroonatsetaati ja tavaliselt esines see esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Kliinilises uuringus 301 oli patsientidel, kelle ALAT või ASAT olid juba algselt kõrged, suurem tõenäosus maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemiseks. Kui täheldati ALAT või ASAT tõusu > 5-kordse normi ülemise piiri või bilirubiini tõusu > 3-kordse normi ülemise piiri, katkestati või lõpetati abirateroonatsetaadi kasutamine. Märkimisväärset maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemist esines kahel korral (vt lõik 4.4). Neil kahel patsiendil, kelle maksafunktsiooni testide tulemused olid algtasemel normaalsed, esines ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu üle 15- kuni 40-kordse normi ülemise piiri ja bilirubiini tõusu üle 2- kuni 6-kordse normi ülemise piiri. Ravi lõpetamisel normaliseerusid mõlema patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused. Ühel patsiendil alustati ravimi kasutamist uuesti maksafunktsiooni näitajate edaspidise suurenemiseta. Uuringus 302 täheldati 3. või 4. astme ALAT või ASAT tõusu 35-l (6,5%) abirateroonatsetaadiga ravitud patsiendil. Aminotransferaaside tõus lahenes kõigil patsientidel peale 3 (2 uute maksa hulgimetastaasidega ja 1 ASAT tõusuga umbes

3 nädalat pärast viimast abirateroonatsetaadi annust). Ravi katkestamisest ALAT ja ASAT tõusu tõttu teatati vastavalt 1,7%-l ja 1,3%-l abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest ning 0,2%-l ja 0%-l platseeboga ravitud patsientidest. Surmajuhtudest hepatotoksilisuse tõttu ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes vähendati hepatotoksilisuse riski, jättes välja patsiendid, kellel oli uuringu alguses hepatiit või olulised kõrvalekalded maksatalitluse testides. Uuringust 301 jäeti välja patsiendid, kellel maksa metastaaside puudumisel oli algtasemel ALAT ja ASAT ≥ 2,5 korda üle normi ülemise piiri ning maksa metastaaside olemasolul > 5 korda üle normi ülemise piiri. Uuringusse 302 ei sobinud maksa metastaasidega patsiendid ning sellest jäeti välja patsiendid, kelle algtaseme ALAT ja ASAT olid ≥ 2,5 korda üle normi ülemise piiri. Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemisega tegeldi aktiivselt: ravi katkestati ja lubati alustada alles pärast seda, kui patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused olid jõudnud uuesti ravieelsele tasemele (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle ALAT või ASAT tõusis > 20 korda üle normi ülemise piiri, ei antud enam uuesti uuringuravimit. Ravi uuesti alustamise ohutus sellistel patsientidel ei ole teada. Hepatotoksilisuse mehhanism ei ole selge.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

ZYTIGA üleannustamise kogemused inimesel on piiratud.

Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb ravimi manustamine katkestada ja rakendada üldisi toetavaid meetmeid, sh jälgimist arütmiate, hüpokaleemia ning vedelikupeetuse nähtude ja sümptomite suhtes. Lisaks tuleb hinnata maksafunktsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, teised hormoonide antagonistid ja sarnased ained, ATC-kood: L02BX03

Toimemehhanism

Abirateroonatsetaat (ZYTIGA) muudetakse in vivo abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor. Täpsemalt inhibeerib abirateroon selektiivselt ensüümi 17α-hüdroksülaas/C17,20-lüaas (CYP17). See ensüüm on ekspresseerunud ja seda vajatakse androgeenide biosünteesiks munandite, neerupealise ja eesnäärme kasvajakudedes. CYP17 katalüüsib pregnenolooni ja progesterooni konverteerimist testosterooni prekursoriteks – vastavalt dehüdroepiandrosterooniks (DHEA) ja androstenediooniks 17α-hüdroksülatsiooni ja C17,20 sideme lõhustamise teel. CYP17 inhibeerimine põhjustab ka mineralokortikoidide suurenenud tootmist neerupealistes (vt lõik 4.4).

Androgeenide suhtes tundlik eesnäärme kartsinoom reageerib ravile, mis vähendab androgeenide sisaldust. Androgeen-deprivatsioonravid, nagu ravi LHRH analoogidega või orhidektoomia, vähendavad androgeenide tootmist munandites, kuid ei mõjuta androgeenide tootmist neerupealistes või kasvajas. Kasutatuna koos LHRH analoogidega (või orhidektoomiaga) vähendab ravi ZYTIGA’ga testosteroonisisaldust vereseerumis sellisel määral, et seda ei saa enam tavapäraste üldkasutatavate analüüsivahenditega määrata.

Farmakodünaamilised toimed

ZYTIGA vähendab testosterooni ja teiste androgeenide sisaldust vereseerumis rohkem kui saavutatakse ainult LHRH analoogide kasutamisel või orhidektoomia rakendamisel. See on tingitud androgeenide biosünteesiks vajaliku ensüümi CYP17 selektiivsest inhibeerimisest. Eesnäärmevähiga patsientidel on biomarkeriks PSA. III faasi kliinilises uuringus patsientidel, kellel eelnev taksaanidega tehtud kemoteraapia ebaõnnestus, langes PSA tase vähemalt 50% võrra 38%-l patsientidest, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes 10%-ga platseebot saanud patsientide hulgast.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tõhusust hinnati kahes randomiseeritud, platseebokontrolliga mitmekeskuselises, III faasi kliinilises uuringus (uuringud 301 ja 302) kastratsiooni suhtes resistentse metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Uuringusse 302 kaasati dotsetakseelravi mittesaanud patsiendid samas kui

uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid varem saanud dotsetakseeli. Patsiendid kasutasid LHRH analooge või nad olid läbinud orhidektoomia. Aktiivse ravi rühmas manustati ZYTIGA’t annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas. Kontrollrühma patsiendid said platseebot koos väikses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.

Muutused PSA vereseerumi kontsentratsioonides ei ennusta alati kliiniliselt kasulikku toimet. Seetõttu soovitati mõlemas uuringus patsientidele uuringuravimit manustada kuni ravi katkestamise kriteeriumide täitmiseni, mis on mõlema uuringu jaoks toodud allpool.

Kummaski uuringus ei olnud spironolaktooni kasutamine lubatud, sest spironolaktoon seondub androgeeniretseptoriga ja võib suurendada PSA sisaldust.

Uuring 302 (kemoteraapiat varem mittesaanud patsiendid)

Uuringusse kaasati kemoteraapiat varem mittesaanud patsiendid, kes olid asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised ja kellele kemoteraapia ei olnud veel kliiniliselt näidustatud. Kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (Brief Pain Inventory-Short Form) järgi viimase 24 tunni jooksul mõõdetud tugevaima valu skoor 0...1 loeti asümptomaatiliseks ja skoor 2...3 loeti kergelt sümptomaatiliseks.

Uuringus 302 (n = 1088) oli ZYTIGA ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide keskmine vanus 71 aastat ning platseebo ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide keskmine vanus oli 70 aastat. ZYTIGA’ga ravitud patsientidest kuulus valgesse rassi 520 (95,4%), musta rassi 15 (2,8%), Aasia rassi 4 (0,7%) ja muusse rassi 6 (1,1%) patsienti. Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) järgi oli sooritusstaatus 76%-l patsientidest 0 ja 24%-l patsientidest 1 mõlemas ravirühmas. Viiekümnel protsendil patsientidest esinesid ainult luumetastaasid, lisaks esinesid 31%-l patsientidest luude ja pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid ja 19%-l patsientidest esinesid ainult pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid. Vistseraalsete metastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud. Efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid üldine elulemus ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS). Kaastulemusnäitajate kõrval kasutati ravi kasulikkuse hindamiseks ka aega kuni opiaatide kasutamiseni vähi põhjustatud valu tõttu, aega kuni tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni, aega kuni ECOG staatuse halvenemiseni 1 punkti võrra ja aega kuni PSA progresseerumiseni eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) kriteeriumide alusel. Uuringuravi katkestati selge kliinilise progresseerumise korral. Samuti võidi ravi katkestada kinnitatud radioloogilise progresseerumise korral uurija äranägemisel.

Progressioonivaba elulemuse radiograafiliseks hindamiseks (radiographic progression free survival, rPFS) kasutati järjestikust kuvamist PCWG2 kriteeriumide (luukahjustuste jaoks) ja modifitseeritud vastuse hindamise kriteeriumide järgi soliidtuumorite korral (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (pehmete kudede kahjustuste jaoks). rPFSi analüüs kasutas tsentraalselt ülevaadatud progressiooni radiograafilist hindamist.

Plaanitud rPFSi analüüsis oli 401 sündmust, 150-l (28%) ZYTIGA’ga ravitud patsientidest ja 251-l (46%) platseeboga ravitud patsientidest olid radiograafilised tõendid progresseerumise kohta või nad surid. Ravirühmade vahel täheldati olulist rPFSi erinevust (vt tabel 2 ja joonis 1).

Tabel 2.

Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti

 

kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja

 

LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

 

 

ZYTIGA

Platseebo

 

 

(N = 546)

(N = 542)

Radiograafiline

 

 

progressioonivaba elulemus

 

 

 

(rPFS)

 

 

Progresseerumine või surm

150 (28%)

251 (46%)

rPFS-i mediaan kuudes

Ei saavutatud

8,3

 

(95% UI)

(11,66; NE)

(8,12; 8,54)

 

p väärtus*

 

< 0,0001

Riskisuhe** (95% UI)

 

0,425 (0,347; 0,522)

NE = ei ole hinnatud

*p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

**Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

Joonis 1. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = ZYTIGA

Üldise elulemuse (OS) teise vahepealse analüüsi ajal jätkati osalejate andmete kogumist. rPFS’i uurijapoolne radiograafiline ülevaatamine, mis sooritati tundlikkuse järelanalüüsina, on esitatud tabelis 3 ja joonisel 2.

Kuuesaja seitsmel (607) osalejal esines radiograafiline progresseerumine või nad surid: 271 (50%) abirateroonatsetaadirühmas ja 336 (62%) platseeborühmas. Ravi abirateroonatsetaadiga vähendas radiograafilise progresseerumise või surma riski 47% võrra võrreldes platseeboga (HR = 0,530; 95% UI:[ 0,451; 0,623], p < 0,0001). rPFS-i mediaan oli 16,5 kuud abirateroonatsetaadirühmas ja 8,3 kuud platseeborühmas.

Tabel 3. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse – uurija ülevaate teisel vaheanalüüsil)

 

ZYTIGA

Platseebo

 

(N = 546)

(N = 542)

Radiograafiline

 

 

progressioonivaba elulemus

 

 

(rPFS)

 

 

Progresseerumine või surm

271 (50%)

336 (62%)

rPFS-i mediaan kuudes

16,5

8,3

(95% UI)

(13,80; 16,79)

(8,05; 9,43)

p väärtus*

 

< 0,0001

Riskisuhe**

 

0,530 (0,451; 0,623)

(95% UI)

 

 

*p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

**Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

Joonis 2. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse – uurija ülevaate teisel vaheanalüüsil)

AA = ZYTIGA

Üldise elulemuse plaanitud vaheanalüüs viidi läbi pärast 333 surmajuhu esinemist. Uuring viidi läbi mitte-pimemeetodil, võttes aluseks täheldatud kliinilise kasulikkuse ulatuse. Platseeborühma patsientidele pakuti võimalust saada ravi ZYTIGA’ga. Üldine elulemus oli pikem ZYTIGA’t saanud patsientidel kui platseeborühma patsientidel koos 25%-lise surma riski vähenemisega

(riskisuhe = 0,752; 95% UI: [0,606…0,934], p = 0,0097), kuid üldine elulemus ei ole lõplik ja vahetulemused ei vastanud statistilise olulisuse eeldefineeritud piiridele (vt tabel 4). Elulemust jälgiti pärast seda vaheanalüüsi.

Üldise elulemuse kavandatud lõppanalüüs viidi läbi pärast 741 surmajuhu esinemist (järeljälgimise mediaan oli 49 kuud). ZYTIGA’ga ravitud patsientidest oli selleks hetkeks surnud 65% (354 546-st) ja platseeboga ravitud patsientidest 71% (387 542-st). ZYTIGA rühmas näidati statistiliselt olulist paremust üldise elulemuse osas 19,4%-lise vähenemisega surmajuhtude riskis (riskisuhe = 0,806, 95% UI: [0,697…0,931], p = 0,0033) ja 4,4-kuulist üldise elulemuse mediaani paranemist (ZYTIGA

34,7 kuud, platseebo 30,3 kuud) (vt tabel 4 ja joonis 3). Sellist paranemist näidati hoolimata sellest, et 44% patsientidest platseeborühmas said järgnevat ravi ZYTIGA’ga.

Tabel 4.

Uuring 302: üldine elulemus patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või

 

platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH

 

analoogide või eelneva orhidektoomiaga

 

 

 

 

ZYTIGA

 

Platseebo

 

 

(N = 546)

 

(N = 542)

Elulemuse vaheanalüüs

 

 

 

Surmajuhud (%)

147 (27%)

 

186 (34%)

Elulemuse mediaan (kuudes)

Ei saavutatud

 

27,2

 

(95% UI)

(NE; NE)

 

(25,95; NE)

 

p väärtus*

 

 

0,0097

Riskisuhe** (95% UI)

 

0,752 (0,606; 0,934)

Elulemuse lõppanalüüs

 

 

 

 

Surmajuhud

354 (65%)

 

387 (71%)

Üldelulemuse mediaan

 

 

 

(kuudes) (95% UI)

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

 

p väärtus*

 

 

0,0033

Riskisuhe** (95% UI)

 

0,806 (0,697; 0,931)

NE = ei ole hinnatud

*p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

**Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

Joonis 3. Elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga, lõppanalüüs

AA = ZYTIGA

Lisaks täheldatud üldelulemuse ja rPFSi paranemisele näidati ravi kasulikkust ZYTIGA ja platseebo võrdluses kõigi teiseste tulemusnäitajate osas:

Aeg PSA progresseerumiseni PCWG2 kriteeriumide alusel: aja mediaan PSA progresseerumiseni oli 11,1 kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 5,6 kuud platseebot saanud patsientidel

[riskisuhe = 0,488; 95% UI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Aeg PSA progresseerumiseni oli umbes kaks korda pikem ZYTIGA’ga ravimisel (riskisuhe = 0,488). Kinnitatud PSA vastusega osalejate osakaal oli suurem ZYTIGA rühmas kui platseeborühmas (62% vs. 24%, p < 0,0001). Pehmete kudede mõõdetava haigusega osalejatel esines ZYTIGA’ga ravimise puhul oluliselt suurem osalise ja täieliku kasvaja ravivastuse arv.

Aeg opiaadi kasutamiseni vähist tingitud valu tõttu: aja mediaan opiaadi kasutamiseni eesnäärmevähist tingitud valu tõttu lõppanalüüsi ajal oli ZYTIGA’t saanud patsientidel 33,4 kuud ja platseebot saanud patsientidel 23,4 kuud [riskisuhe = 0,721; 95% UI: (0,614; 0,846), p < 0,0001].

Aeg tsütotoksilise kemoteraapia alguseni: aja mediaan tsütotoksilise kemoteraapia alguseni oli 25,2 kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 16,8 kuud platseebot saanud patsientidel [riskisuhe = 0,580; 95% UI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].

Aeg ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra: aja mediaan ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra oli 12,3 kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 10,9 kuud platseebot saanud patsientidel [riskisuhe = 0,821; 95% UI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Järgnevad uuringu tulemusnäitajad näitasid ZYTIGA’ga ravimise statistiliselt olulisi eeliseid.

Objektiivne vastus: objektiivne vastus määratleti kui nende mõõdetava haigusega osalejate osakaal, kes saavutasid täieliku või osalise vastuse RECIST’i kriteeriumide järgi (algne lümfisõlme suurus pidi olema ≥ 2 cm, et pidada seda sihtkahjustuseks). Uuringu alguses mõõdetava haigusega osalejate, kellel esines objektiivne vastus, osakaal oli 36% ZYTIGA rühmas ja 16% platseeborühmas

(p < 0,0001).

Valu: ravi ZYTIGA’ga vähendas oluliselt keskmise valu intensiivsuse progresseerumise riski 18% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0490). Aja mediaan progresseerumiseni oli 26,7 kuud ZYTIGA rühmas ja 18,4 kuud platseeborühmas.

Aeg FACT-P (üldskoori) halvenemiseni: ravi ZYTIGA’ga vähendas FACT-P (üldskoori) halvenemise riski 22% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0028). Keskmine aeg FACT-P (üldskoori) halvenemiseni oli 12,7 kuud ZYTIGA rühmas ja 8,3 kuud platseeborühmas.

Uuring 301 (patsiendid, kes olid saanud varem kemoteraapiat)

Uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid saanud varem dotsetakseeli. Patsientide haigus ei pidanud olema progresseerunud dotsetakseel-raviga, sest sellest kemoteraapiast põhjustatud toksilisus võis viia ravi katkestamiseni. Patsiendid said uuringuravi, kuni ilmnes PSA taseme progresseerumine (kinnitatuna 25% tõusuna patsientide algtasemest/madalaimast tasemest) koos protokollis määratletud radiograafilise progressiooni ja sümptomaatilise või kliinilise progresseerumisega. Sellest uuringust jäeti välja eesnäärmevähi raviks varem ketokonasooli saanud patsiendid. Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemikus 39…95). ZYTIGA’t saanud patsientide arv oli rassilise jaotuvuse alusel 737 (93,2%) valgenahalist, 28 (3,6%) mustanahalist, 11 (1,7%) Aasia päritolu patsienti ja 14 (1,6%) ülejäänut. Üheteistkümnel protsendil uuringuga liitunud patsientidest oli ECOG sooritusvõime skoor 2; 70%-l esinesid radiograafilised tõendid haiguse progresseerumise kohta koos PSA taseme progresseerumisega või ilma; 70% oli juba saanud tsütotoksilist kemoteraapiat ühel korral ja 30% kahel korral. Maksametastaase esines 11%-l ZYTIGA’t saanud patsientidest.

Plaanitud analüüsis, mis viidi läbi pärast 552 surmajuhtumi esinemist, oli surnud 42% (333 patsienti 797-st) ZYTIGA’ga ravitud patsientidest võrreldes 55%-ga (219 patsienti 398-st) platseebot saanud

patsientidest. ZYTIGA’ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist keskmise üldise elulemuse paranemist (vt tabel 5).

Tabel 5. Üldine elulemus patsientide hulgas, kes said kas ZYTIGA’t või platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

 

ZYTIGA

Platseebo

 

(N = 797)

(N = 398)

Esmane elulemusanalüüs

 

 

Surmajuhtumid (%)

333 (42%)

219 (55%)

Elulemuse mediaan (kuudes)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

(95% usaldusintervall)

 

 

p-väärtus a

 

0,0001

Riskisuhe (95% usaldusintervall) b

0,646 (0,543; 0,768)

Uuendatud elulemusanalüüs

 

 

Surmajuhtumid (%)

501 (63%)

274 (69%)

Elulemuse mediaan (kuudes)

15,8

11,2

(95% usaldusintervall)

(14,8; 17,0)

(10,4; 13,1)

Riskisuhe (95% usaldusintervall) b

0,740 (0,638; 0,859)

ap-väärtus on tuletatud ECOG sooritusvõime skoori (0–1 vs. 2), valu skoori (puudub vs. olemas), eelnevalt saadud kemoteraapia ravikuuride arvu (1 vs. 2) ja haiguse progresseerumise (ainult PSA vs. radiograafiline progresseerumine) alusel stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist.

bRiskisuhe on tuletatud stratifitseeritud proportsionaalsete riskide mudelist. Riskisuhe 1 ZYTIGA kasuks.

Kõigil hinnatavatel ajahetkedel pärast esimest paari ravikuud oli elusolevate patsientide osakaal suurem ZYTIGA’t saanud patsientide hulgas võrreldes nende osakaaluga platseebot saanute hulgas (vt joonis 4).

Joonis 4. Elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientide hulgas, kes said kas ZYTIGA’t või platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = ZYTIGA

Alarühma elulemuse analüüsid näitasid elulemuse seisukohalt püsivat kasulikku toimet ravi korral ZYTIGA’ga (vt joonis 5).

Joonis 5. Üldine elulemus alarühmades: riskisuhe ja 95% usaldusintervall

AA = ZYTIGA; BPI = kinnitatud valu mõõteskaala (Brief Pain Inventory); UI (C.I.) = usaldusintervall; ECOG =

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor; HR = riskisuhe (hazard ratio); NE = ei ole võimalik hinnata (not evaluable)

Peale täheldatud üldise elulemuse paranemise oli ZYTIGA parem ka kõigi uuringu teiseste tulemusnäitajate poolest. Need erinevused olid statistiliselt olulised pärast kohandamist mitmetele testidele, nagu allpool toodud.

Patsientidel, kes said ZYTIGA’t, näidati märkimisväärselt suuremat üldist PSA vastuse määra (defineeritud kui ≥ 50% langus võrreldes algtasemega) võrreldes patsientidega, kes said platseebot – 38% vs. 10%, p < 0,0001.

Aja mediaan PSA taseme progresseerumiseni oli 10,2 kuud patsientidel, kes said ravi ZYTIGA’ga, ja 6,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (riskisuhe=0,580; 95% usaldusintervall: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Radiograafilise progressioonivaba elulemuse mediaan oli 5,6 kuud patsientidel, kes said ravi ZYTIGA’ga, ja 3,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (riskisuhe=0,673; 95% usaldusintervall: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Valu

Leevenenud valuga patsientide osakaal oli statistiliselt olulisel määral suurem ZYTIGA’ga ravitud patsientide rühmas võrreldes platseeborühmaga (44% vs. 27%, p= 0,0002). Leevenenud valuga patsiendiks loeti patsient, kellel esines kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF)) kõige tugevama valu intensiivsuse skoori vähemalt 30% langus võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamiseskoori suurenemiseta, mida jälgiti kahel järjestikusel neljanädalase vahega hindamisel. Valu leevenemise suhtes analüüsiti ainult patsiente, kelle algtaseme valu skoor oli ≥ 4 ja kellel oli valu skoori mõõdetud vähemalt ühel korral pärast algtaseme määramist (N=512).

ZYTIGA’ga ravitud patsientide hulgas oli valu progresseerumisega patsientide osakaal võrreldes platseeborühmaga väiksem 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) ja 18 kuu (35% vs. 46%) pärast. Valu progresseerumise all mõisteti BPI-SF-i kõige tugevama valu intensiivsuse skoori ≥ 30% tõusu võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori vähenemiseta, mida jälgiti kahel järjestikusel visiidil, või valuvaigistite kasutamise skoori ≥ 30% tõusu, mida jälgiti

kahel järjestikusel visiidil. Valu progresseerumiseni kulunud aeg oli 25. protsentiilis 7,4 kuud ZYTIGA rühmas võrreldes 4,7 kuuga platseeborühmas.

Luustikuga seotud toimed

ZYTIGA’ga ravitud patsientide rühmas oli luustikuga seotud kõrvalnähtudega patsientide osakaal väiksem kui platseeborühmas nii 6 kuu (18% vs. 28%), 12 kuu (30% vs. 40%) kui ka 18 kuu (35% vs. 40%) pärast. ZYTIGA’ga ravitud patsientide rühmas oli aeg, mis kulus esimese luustikuga seotud kõrvalnähu ilmnemiseks 25. protsentiilis, kaks korda pikem kui kontrollrühmas 9,9 kuud vs. 4,9 kuud. Luustikuga seotud kõrvalnähtude all mõisteti patoloogilist murdu, seljaaju kompressiooni, luu palliatiivset kiiritusravi või luude opereerimist.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ZYTIGA’ga läbi viidud uuringute tulemused kaugelearenenud eesnäärmevähiga laste alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Abiraterooni ja abirateroonatsetaadi farmakokineetikat pärast abirateroonatsetaadi manustamist on uuritud tervetel vabatahtlikel, metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientidel ja ilma vähita uuringus osalejatel, kellel esines kas maksa- või neerukahjustus. Abirateroonatsetaat muudetakse in vivo kiiresti abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor (vt lõik 5.1).

Imendumine

Tühja kõhuga suu kaudu abirateroonatsetaadi võtmise järgselt saabus abiraterooni maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 tunni pärast.

Abirateroonatsetaadi koos toiduga manustamisel suurenes kuni 10 korda (AUC) ja kuni 17 korda (Cmax) abiraterooni süsteemne ekspositsioon võrreldes tühja kõhuga manustamisega ning see sõltus toidu rasvasisaldusest. Arvestades toidukordade koostise ja sisu tavapärase varieeruvusega, võib ZYTIGA võtmine koos toiduga põhjustada ekspositsiooni väga suurt kõikuvust. Seetõttu ei tohi ZYTIGA’t võtta koos toiduga. Seda tuleb võtta vähemalt kaks tundi pärast söömist ja pärast ZYTIGA võtmist ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul midagi süüa. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Inimese vereplasmas on 14C-abiraterooni seonduvus plasmavalkudega 99,8%. Näiv jaotusruumala on ligikaudu 5630 l, mis viitab sellele, et abirateroon jaotub ulatuslikult perifeersetesse kudedesse.

Biotransformatsioon

Pärast 14C-abirateroonatsetaadi kapslite suu kaudu manustamist hüdrolüüsub abirateroonatsetaat abiraterooniks, mis metaboliseerub seejärel peamiselt maksas sulfaatimise, hüdroksüülumise ja oksüdeerumise teel. Enamik vereringes leiduvast radioaktiivsusest (ligikaudu 92%) leiti abiraterooni metaboliitidena. Täheldatud 15 metaboliidist moodustasid ligikaudu 43% kogu radioaktiivsusest kaks peamist metaboliiti abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat.

Eritumine

Tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmete alusel on abiraterooni keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 15 tundi. Pärast 1000 mg 14C-abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist oli 88% radioaktiivsest annusest tuvastatav roojast ning ligikaudu 5% uriinist. Peamised roojast leitud ühendid olid abirateroonatsetaat muutumatul kujul ja abirateroon (vastavalt ligikaudu 55% ja 22% manustatud annusest).

Maksakahjustus

Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat uuriti olemasoleva kerge kuni mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel (vastavalt Child-Pugh’ klass A ja B) ning tervetel kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suu kaudu manustamist oli abiraterooni süsteemne ekspositsioon kerge

maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 11% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 260%. Abiraterooni keskmine poolväärtusaeg oli kerge maksakahjustusega patsientidel pikenenud ligikaudu 18 tunnini ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 19 tunnini.

Teises uuringus uuriti abiraterooni farmakokineetikat olemasoleva raske maksakahjustusega (Child- Pugh’ klass C) patsientidel (n = 8) ja 8 tervel normaalse maksafunktsiooniga isikul. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega suurenes abiraterooni AUC raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 600% ja vaba ravimi fraktsioon 80% võrra.

Olemasoleva kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Abirateroonatsetaadi kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravi kasulikkus selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abirateroonatsetaati kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Patsientide puhul, kellel tekib ravi ajal hepatotoksilisus, võib olla vajalik ravi katkestamine ja annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat võrreldi lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel, kes said stabiilset hemodialüüsravi, ja normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suu kaudu manustamist ei olnud abiraterooni süsteemne ekspositsioon lõppfaasis neeruhaigusega dialüüsravi saavatel uuringus osalejatel suurenenud. Manustamisel neerukahjustusega, sh raske neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja annust vähendada (vt lõik 4.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõigis loomade toksilisuse uuringutes oli tsirkuleeriva testosterooni sisaldus oluliselt vähenenud. Selle tulemusena täheldati elundite kaalu vähenemist ja morfoloogilisi ja/või histopatoloogilisi muutusi reproduktiivorganites ning neerupealistes, hüpofüüsis ja rinnanäärmes. Kõik muutused näitasid täielikku või osalist pöörduvust. Reproduktiivorganite ja androgeenide suhtes tundlike organite muutused vastavad abiraterooni farmakoloogiale. Kõik raviga seotud hormonaalsed muutused pöördusid või näidati nende lahenemist pärast 4-nädalast taastumisperioodi.

Nii isas- kui ka emasrottide fertiilsuse uuringutes vähendas abirateroonatsetaat fertiilsust, mis oli täielikult pöörduv 4…16 nädalat pärast abirateroonatsetaadi manustamise lõpetamist.

Arengutoksilisuse uuringus rottidel mõjutas abirateroonatsetaat tiinust, vähendades sealhulgas loodete kaalu ja elulemust. Täheldati mõju välisgenitaalidele, kuigi abirateroonatsetaat ei olnud teratogeenne.

Neis fertiilsus- ja arengutoksilisuse uuringutes rottidel olid kõik toimed seotud abirateroonatsetaadi farmakoloogilise aktiivsusega.

Peale loomade toksikoloogilistes uuringutes täheldatud reproduktiivorganite muutuste ei leitud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilistes uuringutes spetsiifilisi kahjulikke toimeid inimestele. Abirateroonatsetaat ei olnud 6-kuulises uuringus transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel kantserogeenne. 24-kuulises uuringus rottidel suurendas abirateroonatsetaat interstitsiaalsete rakkude neoplasmade esinemissagedust munandites. Seda leidu seostatakse abirateroonatsetaadi farmakoloogilise toimega ja rottidele spetsiifiliseks. Abirateroonatsetaat ei olnud kantserogeenne emastel rottidel.

Toimeaine abirateroon on keskkonnaohtlik veekeskkonnas, eeskätt kaladele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos (ränidioksiidiga)

Naatriumkroskarmelloos

Hüpromelloos 2910 (15 mPa.S)

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumlaurüülsulfaat

Tableti kate

Must raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Makrogool 3350

Polüvinüülalkohol

Talk

Titaandioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14 õhukese polümeerikattega tabletti PVdC/PE/PVC/alumiinium blistris ja kartongümbrises. Ühes karbis on (56 õhukese polümeerikattega tabletti) 4 ümbrist.

12 õhukese polümeerikattega tabletti PVdC/PE/PVC/alumiinium blistris ja kartongümbrises. Ühes karbis on (60 õhukese polümeerikattega tabletti) 5 ümbrist.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. See ravimpreparaat võib olla ohtlik veekeskkonnale (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/714/002 – 56 õhukese polümeerikattega tabletti (4 ümbrist, igas 14 tabletti) EU/1/11/714/003 – 60 õhukese polümeerikattega tabletti (5 ümbrist, igas 12 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.05.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu