Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Valmisteyhteenveto - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiFarydak
ATC-koodiL01XX42
Lääkeainepanobinostat lactate anhydrous
ValmistajaNovartis Europharm Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Farydak 10 mg kova kapseli

Farydak 15 mg kova kapseli

Farydak 20 mg kova kapseli

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Farydak 10 mg kova kapseli

Yksi kova kapseli sisältää vedetöntä panobinostaattilaktaattia vastaten 10 mg panobinostaattia.

Farydak 15 mg kova kapseli

Yksi kova kapseli sisältää vedetöntä panobinostaattilaktaattia vastaten 15 mg panobinostaattia.

Farydak 20 mg kova kapseli

Yksi kova kapseli sisältää vedetöntä panobinostaattilaktaattia vastaten 20 mg panobinostaattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova (kapseli).

Farydak 10 mg kova kapseli

Vaaleanvihreä, läpinäkymätön, kova liivatekapseli (15,6 - 16,2 mm), jossa valkoista tai luonnonvalkoista jauhetta; kapselin hattuosaa kiertää mustalla musteella painettu merkintä ”LBH

10 mg”, ja sen runko-osaa kiertää kaksi mustalla musteella painettua raitaa.

Farydak 15 mg kova kapseli

Oranssi, läpinäkymätön, kova liivatekapseli (19,1 - 19,7 mm), jossa valkoista tai luonnonvalkoista jauhetta; kapselin hattuosaa kiertää mustalla musteella painettu merkintä ”LBH 15 mg”, ja sen runko- osaa kiertää kaksi mustalla musteella painettua raitaa.

Farydak 20 mg kova kapseli

Punainen, läpinäkymätön, kova liivatekapseli (19,1 - 19,7 mm), jossa valkoista tai luonnonvalkoista jauhetta; kapselin hattuosaa kiertää mustalla musteella painettu merkintä ”LBH 20 mg”, ja sen runko- osaa kiertää kaksi mustalla musteella painettua raitaa.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Farydak on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa uusiutunutta ja/tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastaville aikuispotilaille, jotka ovat saaneet ainakin kahta edeltävää hoitoa mukaan lukien bortetsomibi ja immunomodulaattori.

4.2Annostus ja antotapa

Farydak-hoidon aloittamisesta vastaa lääkäri, jolla on kokemusta syöpähoitojen toteuttamisesta.

Annostus

Panobinostaatin suositeltava aloitusannos on 20 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 21-päiväisen hoitojakson päivinä 1, 3, 5, 8, 10 ja 12. Potilaita hoidetaan aluksi 8 hoitojakson ajan. Jos potilas hyötyy kliinisesti hoidosta, on suositeltavaa jatkaa sitä vielä 8 hoitojakson ajan. Hoidon kokonaiskesto on enintään 16 hoitojaksoa (48 viikkoa).

Panobinostaatti annetaan yhdessä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa taulukoissa 1 ja 2 esitettävällä tavalla. Ennen yhdistelmähoidon aloittamista on tutustuttava bortetsomibin ja deksametasonin valmisteyhteenvetoihin ja selvitettävä, onko annoksen pienentäminen tarpeen.

Suositeltava bortetsomibiannos on 1,3 mg/m2 injektiona. Suositeltava deksametasoniannos on 20 mg suun kautta täyteen vatsaan.

Taulukko 1 Panobinostaatin, bortetsomibin ja deksametasonin yhdistelmähoidon annostelun suositeltu aikataulu (hoitojaksot 1–8)

Hoitojaksot 1–8

 

 

Viikko 1

 

 

Viikko 2

 

 

Viikko 3

(3 viikon hoitojaksot)

 

 

Päivät

 

 

 

Päivät

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauko

Bortetsomibi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauko

Deksametasoni

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauko

Taulukko 2 Panobinostaatin, bortetsomibin ja deksametasonin yhdistelmähoidon annostelun suositeltu aikataulu (hoitojaksot 9–16)

Hoitojaksot 9–16

 

 

Viikko 1

 

 

 

 

Viikko 2

 

 

Viikko 3

(3 viikon hoitojaksot)

 

 

 

Päivät

 

 

 

 

 

Päivät

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauko

Bortetsomibi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauko

Deksametasoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tauko

Seurantasuositukset

Veriarvot

Täydellinen verenkuva on määritettävä ennen panobinostaattihoidon aloittamista. Lähtötilanteessa trombosyyttiarvon on oltava ≥ 100 x 109/l ja absoluuttisen neutrofiiliarvon (ANC) ≥ 1,0 x 109/l. Täydellistä verenkuvaa on seurattava tiheästi hoidon aikana (varsinkin ennen jokaista bortetsomibi- injektiota, eli hoitojaksojen 1 - 8 päivinä 1, 4, 8 ja 11 sekä hoitojaksojen 9 - 16 päivinä 1 ja 8), erityisesti trombosytopenian varalta (ks. kohta 4.4). Ennen jokaisen panobinostaatin, bortetsomibin ja deksametasonin yhdistelmähoitojakson alkua trombosyyttiarvon on oltava vähintään ≥ 100 x 109/l (ks. kohta 4.4). Tarvetta täydellisen verenkuvan lisämäärityksiin taukojen aikana (esim. päivinä 15 ja/tai 18) on harkittava etenkin ≥ 65-vuotiailla potilailla sekä potilailla, joiden trombosyyttiarvot lähtötilanteessa ovat alle 150 x 109/l.

EKG

Panobinostaatti saattaa pidentää QTc-aikaa (ks. kohta 4.4). Näin ollen potilaalle on tehtävä EKG- tutkimus ennen hoidon aloittamista ja se on toistettava säännöllisesti ennen jokaista hoitojaksoa. QTcF- ajan on oltava < 480 ms ennen panobinostaattihoidon aloittamista (ks. jäljempänä oleva annosmuutoksia koskeva kohta ja kohta 4.4).

Veren elektrolyyttipitoisuudet

Veren elektrolyyttipitoisuudet, etenkin kalium-, magnesium- ja fosforipitoisuudet, on mitattava lähtötilanteessa ja niitä on seurattava säännöllisesti kliinisen tarpeen mukaan etenkin, jos potilaalla on ripulia. Jos pitoisuudet ovat poikkeavat, ne on korjattava kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta 4.4).

Maksan toimintakokeet

Maksan toimintaa on seurattava ennen hoitoa ja säännöllisesti hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan; tämä koskee etenkin maksan vajaatoimintapotilaita (ks. kohta 4.4).

Kilpirauhasen toimintakokeet

Lievää kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin potilailla, jotka saivat panobinostaattia + bortetsomibia + deksametasonia tutkimuksessa D2308. Heistä muutama tarvitsi hoitoa (ks. kohta 4.4). Kilpirauhasen ja aivolisäkkeen toimintaa on seurattava hormonitasojen mittauksilla (esim. vapaa T4 ja TSH) kliinisen tarpeen mukaan.

Annosmuutokset

Hoitoannosta ja/tai -aikataulua voidaan joutua muuttamaan yksilöllisen siedettävyyden perusteella. Jos potilaalle kehittyy haittavaikutus, hoidon jatkaminen päätetään kliinisen harkinnan perusteella.

Jos annosvähennys on tarpeen, panobinostaattiannosta pienennetään 5 mg kerrallaan (eli

20 milligrammasta 15 milligrammaan tai 15 milligrammasta 10 milligrammaan). Annosta ei saa pienentää alle 10 milligrammaan, ja hoitoaikataulu on pidettävä ennallaan (3 viikon hoitojaksot).

Trombosytopenia

Trombosyyttiarvoja on seurattava ennen kutakin bortetsomibiannosta (eli hoitojaksojen 1 - 8 päivinä 1, 4, 8 ja 11, ks. taulukko 1; sekä hoitojaksojen 9 - 16 päivinä 1 ja 8, ks. taulukko 2). Jos potilaalle kehittyy trombosytopenia, panobinostaatti voidaan joutua tilapäisesti tauottamaan ja

myöhempiä annoksia täytyy mahdollisesti pienentää (ks. taulukko 3). Jos potilaan verihiutalemäärä on < 50 x 109/l (komplikaationa verenvuotoa) tai < 25 x 109/l, Farydak-hoito tauotetaan ja aloitetaan uudelleen aiempaa pienemmällä annoksella, kunnes trombosyyttiarvo on korjautunut tasolle

50 x 109/l. Trombosyyttiarvoja on seurattava vähintään kaksi kertaa viikossa, kunnes ne ovat

50 x 109/l. Trombosyyttisiirrot voivat olla aiheellisia kliinisen harkinnan mukaan (ks. kohta 4.4). Hoidon lopettamista voidaan harkita, jos trombosytopenia ei korjaannu jäljempänä kuvatuista hoidon muutoksista huolimatta ja/tai potilas tarvitsee toistuvia trombosyyttisiirtoja. Myös bortetsomibiannoksen muuttamista voidaan harkita (ks. bortetsomibin valmisteyhteenveto sekä taulukko 3).

Taulukko 3 Suositukset annosten muuttamiseen trombosytopeniatapauksissa

Trombosytopenian

Panobino-

Panobinostaatti-

Bortetsomibi-

Bortetsomibiannos,

aste hoitopäivänä

staattialoitus-

annos, kun

aloitus-

kun trombosytopenia

 

annoksen

trombosytopenia

annoksen

korjaantunut

 

muutos

korjaantunut

muutos

asteeseen 2

 

 

 

asteeseen 2

 

(≥ 50 x 109/l)

 

 

(≥ 50 x 109/l)

 

1 annos

 

Yli 1 annos

 

 

 

 

jäänyt

 

jäänyt

 

 

 

 

väliin

 

väliin

Aste 3:

Annos

Hoito aloitetaan

Annos jätetään

Hoito

 

Hoito

Trombosyytit

jätetään väliin

uudestaan

väliin

aloitetaan

 

aloitetaan

< 50 x 109/l ja

 

aiempaa

 

uudestaan

 

uudestaan

verenvuotoa

 

pienemmällä

 

samalla

 

aiempaa

 

 

annoksella

 

annok-

 

pienem-

 

 

 

 

sella kuin

 

mällä

 

 

 

 

aiemmin

 

annoksella

Aste 4:

Annos

Hoito aloitetaan

Annos jätetään

Hoito

 

Hoito

Trombosyytit

jätetään väliin

uudestaan

väliin

aloitetaan

 

aloitetaan

< 25 x 109/l

 

aiempaa

 

uudestaan

 

uudestaan

 

 

pienemmällä

 

samalla

 

aiempaa

 

 

annoksella

 

annok-

 

pienem-

 

 

 

 

sella kuin

 

mällä

 

 

 

 

aiemmin

 

annoksella

Ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus

Panobinostaattihoitoa saavilla potilailla esiintyy hyvin yleisesti ruoansulatuskanavaan kohdistuvaa toksisuutta. Jos potilaalla on ripulia ja pahoinvointia tai oksentelua, voi olla tarpeen tauottaa hoito tilapäisesti tai pienentää annosta taulukossa 4 esitettävällä tavalla.

Taulukko 4 Suositellut annosmuutokset ruoansulatuskanavaan kohdistuvan toksisuuden yhteydessä

Haittavaikutus

Aste

Panobinostaatin

Panobinostaatin

Bortetsomibin

Bortetsomibin

 

hoitopäivänä

aloitusannoksen

annos, kun

aloitusannoksen

annos, kun

 

 

muutos

haittavaikutus

muutos

haittavaikutus

 

 

 

korjautuu

 

korjautuu

 

 

 

astetta ≤ 1

 

astetta ≤ 1

 

 

 

vastaavaksi

 

vastaavaksi

Ripuli

Aste 2

Annos jätetään

Jatketaan

Annos jätetään

Jatketaan

 

ripulilääkkeestä

väliin

samalla

väliin

pienemmällä

 

huolimatta

 

annoksella

 

annoksella tai

 

 

 

 

 

siirrytään

 

 

 

 

 

kerran viikossa

 

 

 

 

 

tapahtuvaan

 

 

 

 

 

annosteluun

 

Aste 3

Annos jätetään

Jatketaan

Annos jätetään

Jatketaan

 

ripulilääkkeestä

väliin

pienemmällä

väliin

pienemmällä

 

huolimatta

 

annoksella

 

annoksella tai

 

 

 

 

 

samalla

 

 

 

 

 

annoksella,

 

 

 

 

 

mutta kerran

 

 

 

 

 

viikossa

 

Aste 4

Lopetetaan

 

Lopetetaan

 

 

ripulilääkkeestä

pysyvästi

 

pysyvästi

 

 

huolimatta

 

 

 

 

On suositeltavaa antaa potilaalle ripulilääkettä (esim. loperamidia) heti, kun ensimerkkejä vatsan kouristuksista, ulosteiden löysyydestä tai ripulin alkamisesta ilmenee.

Jos potilaalla on asteen 3 pahoinvointia tai asteen 3 tai 4 oksentelua pahoinvointilääkkeestä huolimatta, panobinostaattihoito on tauotettava tilapäisesti. Sitä jatketaan pienemmällä annoksella, kun haittavaikutus lievittyy astetta 1 vastaavaksi.

Profylaktista pahoinvointilääkitystä annetaan lääkärin harkinnan mukaan ja paikallisten käytäntöjen mukaisesti (ks. kohta 4.4).

Neutropenia

Neutropenia voi edellyttää annoksen pienentämistä tilapäisesti tai pysyvästi. Panobinostaatin tauottamista ja sen annoksen pienentämistä koskevat ohjeet esitetään taulukossa 5.

Taulukko 5 Suositellut annosmuutokset neutropenian yhteydessä

Neutropenian aste

Panobinostaatin

Panobinostaattiannos,

Bortetsomibin

Bortetsomibiannos,

hoitopäivänä

aloitusannoksen

kun neutropenia

aloitusannoksen

kun neutropenia

 

muutos

korjautuu astetta 2

muutos

korjautuu astetta 2

 

 

vastaavaksi (< 1,5–

 

vastaavaksi (< 1,5–

 

 

1,0 x 109/l)

 

1,0 x 109/l)

Asteen 3 neutropenia

Annos jätetään

Jatketaan samalla

Annos jätetään

Jatketaan samalla

(< 1,0–0,5 x 109/l)

väliin

annoksella

väliin

annoksella

Asteen 4 neutropenia

Annos jätetään

Jatketaan pienemmällä

Annos jätetään

Jatketaan samalla

(< 0,5 x 109/l) tai

väliin

annoksella

väliin

annoksella

kuumeinen

 

 

 

 

neutropenia

 

 

 

 

(< 1,0 x 109/l ja

 

 

 

 

kuume ≥ 38,5 °C)

 

 

 

 

Jos potilaalla on asteen 3 tai 4 neutropenia, lääkärin on harkittava kasvutekijähoidon (esim. G-CSF) käyttöä paikallisten ohjeiden mukaisesti. Hoidon lopettamista voidaan harkita, jos neutropenia ei lievity annosmuutoksista ja/tai paikallisen hoitokäytännön ja hoitosuositusten mukaisen granulosyyttikasvutekijähoidon aloittamisesta huolimatta ja/tai jos potilaalla on vaikeita sekundaari- infektioita.

QTc-ajan piteneminen

Jos potilaan QT-aika on pitkä ennen panobinostaattihoidon aloittamista (QTcF ≥ 480 ms lähtötilanteessa), hoidon aloittamista on siirrettävä, kunnes lääkkeenottoa edeltävä keskimääräinen QTcF-aika on palautunut < 480 millisekuntiin. Lisäksi mahdolliset seerumin kalium-, magnesium- tai fosforipitoisuuksien poikkeavuudet on korjattava ennen Farydak-hoidon aloittamista (ks. kohta 4.4). Jos QT-aika pitenee hoidon aikana:

Annos jätetään väliin, jos QTcF on ≥ 480 ms tai yli 60 ms lähtötilanteen arvoa pidempi.

Jos pidentynyt QT-aika korjautuu 7 päivän kuluessa, hoito aloitetaan uudelleen aiemmalla annoksella (QT-ajan ensimmäisellä pitenemiskerralla) tai aiempaa pienemmällä annoksella (QT-ajan pitenemisen uusiuduttua).

Jos pidentynyt QT-aika ei korjaudu 7 päivän kuluessa, hoito on lopetettava.

Jos QTcF-aika on milloin tahansa yli 500 ms, Farydak-hoito on lopetettava pysyvästi.

Muut haittavaikutukset

Jos potilaalla on jokin vaikea haittavaikutus eikä kyseessä ole trombosytopenia, ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus, neutropenia eikä QTc-ajan piteneminen, noudatetaan seuraavaa suositusta:

CTC-luokituksen asteen 2 mukaisen toksisuuden uusiutuessa tai CTC-luokituksen asteen 3 tai 4 mukaisen toksisuuden yhteydessä annokset jätetään väliin, kunnes haittavaikutus on lievittynyt CTC-luokituksen astetta ≤ 1 vastaavaksi. Tämän jälkeen hoitoa jatketaan aiempaa pienemmällä annoksella.

CTC-luokituksen asteen 3 tai 4 mukaisen toksisuuden uusiutuessa voidaan harkita annoksen pienentämistä uudelleen, kun haittatapahtuma on lievittynyt CTC-luokituksen astetta < 1 vastaavaksi.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Panobinostaatin plasma-altistuksessa ei tapahdu muutoksia, jos syöpäpotilaalla on lievä–vaikea munuaisten vajaatoiminta. Aloitusannosta ei siis tarvitse muuttaa. Panobinostaattia ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), eikä dialyysipotilailla (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoimintapotilaat

Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuneilla syöpäpotilailla oli maksan vajaatoiminta, todettiin, että panobinostaatin plasma-altistus suureni 43 % (1,4-kertaiseksi) lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 105 % (2-kertaiseksi) keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta, on panobinostaattihoito aloitettava pienennetyillä 15 mg:n annoksilla ensimmäisen hoitojakson ajan. Annoksen suurentamista 15 mg:sta 20 mg:aan voidaan harkita potilaan sietokyvyn mukaan. Jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, hoidon alussa käytetään ensimmäisen hoitojakson ajan pienempää 10 mg:n panobinostaattiannosta. Annosta voidaan suurentaa 10 mg:sta 15 mg:aan potilaskohtaisen siedettävyyden perusteella. Näiden potilaiden kohdalla panobinostaattihoidon aikana tarvitaan tavallista tiheämpää seurantaa etenkin annosta suurennettaessa. Panobinostaattia ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, sillä tästä potilasryhmästä ei ole kokemusta eikä turvallisuustietoja. On myös harkittava bortetsomibiannoksen muuttamista (ks. bortetsomibin valmisteyhteenveto ja taulukko 6).

Taulukko 6 Suositeltava aloitusannoksen muutos maksan vajaatoimintapotilaille

Maksan

Bilirubiinipitoisuus

ASAT-

Panobinostaatin

Bortetsomibin

vajaatoiminnan

 

pitoisuus

aloitusannoksen muutos

aloitusannoksen

aste*

 

(SGOT)

 

muutos

Lievä

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Panobinostaattiannos

Ei muutosta

 

> 1,0 x ULN ja

Mikä

pienennetään

 

 

≤ 1,5 x ULN

tahansa

ensimmäisellä

 

 

 

 

hoitojaksolla 15 mg:aan.

 

 

 

 

Myöhemmillä

 

 

 

 

hoitojaksoilla harkitaan

 

 

 

 

annoksen suurentamista

 

 

 

 

20 mg:aan

 

 

 

 

potilaskohtaisen

 

 

 

 

siedettävyyden

 

 

 

 

perusteella.

 

Keskivaikea

> 1,5 x ULN ja

Mikä

Panobinostaattiannos

Bortetsomibianno

 

≤ 3,0 x ULN

tahansa

pienennetään

s pienennetään

 

 

 

ensimmäisellä

ensimmäisellä

 

 

 

hoitojaksolla 10 mg:aan.

hoitojaksolla

 

 

 

Myöhemmillä

tasolle 0,7 mg/m2.

 

 

 

hoitojaksoilla harkitaan

Myöhemmillä

 

 

 

annoksen suurentamista

hoitojaksoilla

 

 

 

15 mg:aan

harkitaan

 

 

 

potilaskohtaisen

annoksen

 

 

 

siedettävyyden

suurentamista

 

 

 

perusteella.

tasolle 1,0 mg/m2

 

 

 

 

tai annoksen

 

 

 

 

pienentämistä

 

 

 

 

edelleen tasolle

 

 

 

 

0,5 mg/m2

 

 

 

 

potilaskohtaisen

 

 

 

 

siedettävyyden

 

 

 

 

perusteella.

ASAT = aspartaattiaminotransferaasi

 

 

 

SGOT = seerumin glutamaatti-oksaloasetaatti-transaminaasi

 

ULN = viitealueen yläraja

 

 

 

* Perustuu NCI:n CTEP-luokitukseen

 

 

 

Iäkkäät potilaat

Yli 65-vuotiailla potilailla tiettyjen haittatapahtumien esiintymistiheys oli suurempi kuin muilla, ja he lopettivat useammin hoidon haittatapahtumien vuoksi. On suositeltavaa, että yli 65-vuotiaita potilaita seurataan tavallista tiheämmin etenkin trombosytopenian ja ruoansulatuskanavaan kohdistuvan toksisuuden varalta (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Yli 75-vuotiaiden potilaiden kohdalla voidaan harkita yhdistelmähoidon eri lääkkeiden aloitusannosten tai antoaikataulun muuttamista potilaan yleisvoinnin ja muiden samanaikaisten sairauksien mukaisesti. Panobinostaatti voidaan aloittaa 15 mg:n annoksella, ja jos ensimmäinen hoitojakso on hyvin siedetty, annos voidaan suurentaa toisella hoitojaksolla 20 milligrammaan. Bortetsomibi voidaan aloittaa annoksella 1,3 mg/m2 kerran viikossa päivinä 1 ja 8 ja deksametasoni 20 mg:n annoksella päivinä 1 ja 8.

Pediatriset potilaat

Panobinostaattia ei ole asianmukaista käyttää alle 18 vuoden ikäisten lasten multippelin myelooman hoitoon (ks. kohta 5.2).

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät

Panobinostaattiannosta on pienennettävä 10 mg:aan potilaille, jotka samanaikaisesti käyttävät voimakkaita CYP3A:n ja/tai P-gp:n estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, vorikonatsolia, ritonaviiria, sakinaviiria, telitromysiiniä, posakonatsolia ja nefatsodonia (ks. kohta 4.5). Mikäli potilas tarvitsee jatkuvaa hoitoa voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä, voidaan harkita panobinostaattiannoksen suurentamista 10 mg:sta 15 mg:aan potilaan sietokyvyn mukaan.

Panobinostaattihoitoa ei pidä antaa potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta ja samanaikainen lääkitys voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä, sillä kokemus ja turvallisuustiedot tällaisten potilaiden hoidosta puuttuvat.

Hoitoa voimakkailla CYP3A:n estäjillä ei pidä aloittaa potilaille, joiden panobinostaattiannosta on jo pienennetty haittavaikutusten vuoksi. Jos edellä mainitun kaltaista hoitotilannetta ei voida välttää, on potilasta seurattava huolellisesti ja annosten pienentämistä edelleen tai hoidon keskeyttämistä on harkittava kliinisen tilanteen mukaan (ks. kohta 4.5).

Antotapa

Farydak otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa ainoastaan hoitoaikataulun mukaisina päivinä, kunakin päivänä samaan aikaan. Kapselit nielaistaan kokonaisina veden kera, ruokailun yhteydessä tai ilman ruokaa (ks. kohta 5.2). Kapseleita ei saa avata, murskata tai pureskella. Jos annos jää väliin, se voidaan ottaa enintään 12 tunnin kuluttua määrätystä lääkkeenottoajankohdasta. Jos potilas oksentaa, hänen ei pidä ottaa ylimääräistä annosta, vaan seuraava annos otetaan tavanomaiseen tapaan lääkemääräyksen mukaan.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta 4.6).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Panobinostaattia käytetään yhdistelmähoidon osana, joten ennen panobinostaattihoidon aloittamista on tutustuttava myös bortetsomibin ja deksametasonin valmisteyhteenvetoihin.

Verisolumäärien väheneminen

Panobinostaattihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu hematologisia haittavaikutuksia, mm. vaikeaa trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa (CTC-luokituksen asteet 3 ja 4). Näin ollen ennen panobinostaattihoidon aloittamista on määritettävä täydellinen verenkuva, ja tiheä seuranta on tarpeen

hoidon aikana (etenkin ennen kutakin bortetsomibi-injektiota bortetsomibin valmisteyhteenvedossa kuvattuun tapaan).

Trombosyyttiarvon on oltava ≥ 100 x 109/l ja absoluuttisen neutrofiiliarvon ≥ 1,0 x 109/l ennen hoidon aloittamista. Ennen kunkin hoitojakson alkua trombosyyttiarvon on oltava ≥ 100 x 109/l (ks.

kohta 4.2).

Vaiheen III tutkimuksessa trombosytopenia korjautui yleensä lähtötasolle seuraavan 21-päiväisen hoitojakson alkuun mennessä (ks. kuva 1). Asteiden 3 ja 4 trombosytopenian alkamiseen kulunut mediaaniaika oli yksi kuukausi ja korjautumiseen kulunut mediaaniaika 12 vrk.

Kuva 1 Mediaanitrombosyyttiarvot ajan kuluessa (Tutkimus D2308, turvallisuuspopulaatio, hoitojaksot 1 - 8)

Trombosyytit 10 x 109/l

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Hoitojakso:Päivä

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN = panobinostaatti

BTZ = bortetsomibi

Dex = deksametasoni

Jos potilaalla on CTC-luokituksen asteen 3 trombosytopenia (trombosyyttiarvo < 50 x 109/l ja verenvuotoa), panobinostaattihoito on ehkä tauotettava tilapäisesti ja/tai myöhempiä annoksia on ehkä pienennettävä. Trombosyyttisiirrot voivat olla aiheellisia kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Verenvuoto

Panobinostaattihoidon aikana on ilmoitettu verenvuotoa. CTC-luokituksen asteen 3 tai 4 verenvuotoa ilmoitettiin 4,2 %:lla potilaista. Mukana oli kuolemaan johtaneita verenvuotoja ruoansulatuskanavaan ja keuhkoihin. Lääkärien ja potilaiden on siis oltava tietoinen suurentuneesta trombosytopenian riskistä ja verenvuodon mahdollisuudesta etenkin, jos potilaalla on hyytymishäiriö tai hän saa pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa.

Infektiot

Panobinostaattia käyttävillä potilailla on ilmoitettu paikallisia ja systeemisiä infektioita, mm. keuhkokuumetta, muita bakteeri-infektioita, invasiivisia sieni-infektioita kuten aspergilloosia ja kandidiaasia sekä virusinfektioita kuten hepatiitti B -infektioita ja herpes simplex -infektioita. Jotkin näistä infektioista (esim. keuhkokuume) ovat olleet vaikeita (esim. johtaneet sepsikseen, hengitys- vajaukseen tai monielinvaurioon) ja johtaneet kuolemaan (ks. kohta 4.8). On huomattava, että asteen 3 neutropeniaa todettiin 28 %:lla ja asteen 4 neutropeniaa 7 %:lla potilaista, mutta kuumeista neutropeniaa 1 %:lla (ks. kohta 4.8). Lääkärien ja potilaiden on oltava tietoinen panobinostaattihoitoon liittyvästä suurentuneesta infektioriskistä.

Farydak-hoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen infektio. Aiemmat infektiot on hoidettava ennen lääkityksen aloittamista. Potilaita on seurattava infektioiden oireiden ja löydösten varalta panobinostaattihoidon aikana. Jos potilaalla todetaan infektio, asianmukainen infektiolääkitys on aloitettava ripeästi ja Farydak-hoidon tauottamista tai lopettamista on harkittava.

Jos potilaalla todetaan invasiivinen systeeminen sieni-infektio, panobinostaattihoito on lopetettava ja asianmukainen sienilääkitys on aloitettava.

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Farydak-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu vaikeaa pahoinvointia, ripulia, ummetusta ja oksentelua, jotka ovat joskus vaatineet pahoinvointi- ja ripulilääkitystä (ks. kohta 4.8). Nestetasapainoa ja veren elektrolyyttipitoisuuksia, etenkin kalium-, magnesium- ja fosfaattipitoisuuksia, on seurattava säännöllisesti hoidon aikana ja ne on korjattava kliinisen harkinnan mukaan, jotta mahdolliselta nestehukalta ja elektrolyyttihäiriöiltä vältytään (ks. kohta 4.2).

Profylaktista pahoinvointilääkitystä (esim. proklooriperatsiini) voidaan harkita lääkärin päätöksellä ja paikallisten käytäntöjen mukaisesti. Pahoinvointilääkkeitä, joihin tiedetään liittyvän QT-ajan pitenemisen riski (esim. dolasetroni, granisetroni, ondansetroni ja tropisetroni), on käytettävä varoen (ks. kohta 4.5).

On suositeltavaa antaa potilaalle ripulilääkettä (esim. loperamidia) tai muuta lisähoitoa paikallisten hoitosuositusten mukaisesti heti, kun ensimerkkejä vatsan kouristuksista, ulosteiden löysyydestä tai ripulin alkamisesta ilmenee. Neste- ja elektrolyyttihukkaa voidaan korvata antamalla asianmukaisia valmisteita laskimoon. Laksatiivisesti vaikuttavien lääkevalmisteiden käytössä on noudatettava varovaisuutta, sillä ne saattavat pahentaa ripulia. Potilaita on kehotettava keskustelemaan lääkärinsä kanssa kaikkien laksatiivisten valmisteiden käytöstä.

EKG-muutokset

Panobinostaatti saattaa hidastaa sydämen kammioiden repolarisaatiota (pidentää QT-aikaa).

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaat saivat 20 mg:n Farydak-annoksia yhdessä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa, ei ilmoitettu yhtään tapausta, jossa QTcF-aika olisi pidentynyt yli 500 ms pituiseksi. Yhdistetyt kliiniset tiedot yli 500 potilaasta, jotka saivat panobinostaattia yksinään eri käyttöaiheiden hoitoon ja eri annostasoilla, ovat osoittaneet, että CTC- luokituksen asteen 3 mukaisen QTc-ajan pitenemisen (QTcF > 500 ms) ilmaantuvuus oli yhteensä noin 1 % ja vähintään 60 mg annoksia saaneilla vähintään 5 %; kääntyvien kärkien takykardiaa ei todettu.

Lisäanalyysin tulokset viittaavat siihen, että riski QTc-ajan pitenemiselle ei suurene ajan mittaan (ks. kohta 4.2).

QTcF-ajan on oltava < 480 ms ennen Farydak-hoidon aloittamista.

Elektrolyyttipitoisuuksien (esim. kalium, magnesium ja fosfori) ja EKG:n asianmukainen seuranta on tarpeen lähtötilanteessa ja säännöllisesti hoidon aikana etenkin, jos potilaalla on vaikea ruoansulatuskanavaan kohdistuva haittavaikutus (ks. kohta 4.2).

Farydak-hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on pitkä QTc-aika tai riski QTc-ajan pitenemiselle on merkittävä. Tämä koskee seuraavia potilasryhmiä:

potilaat, joilla on pitkä QT -oireyhtymä

potilaat, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydänsairaus, esim. tuore sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävä bradykardia.

Jos samanaikaisesti käytetään tunnetusti QTc-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita, niiden käytössä on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 4.5).

Jos samanaikaisesti käytetään lääkeaineita, jotka saattavat suurentaa panobinostaatin pitoisuutta plasmassa (esim. voimakkaat CYP3A4:n estäjät), on annoksia säädettävä (ks. kohdat 4.5 ja 4.2).

Maksatoksisuus

Panobinostaattihoidon aikana on ilmoitettu maksan toimintahäiriöitä, etenkin lievää, ohimenevää aminotransferaasiarvojen ja kokonaisbilirubiinipitoisuuden suurenemista.

Maksan toimintaa on seurattava ennen hoitoa ja säännöllisesti hoidon aikana. Jos maksan toimintakokeissa todetaan poikkeavuuksia (NCI:n CTEP-luokituksen mukaan), on suositeltavaa toteuttaa lievää ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ehdotetut annosmuutokset ja seurata potilaan vointia, kunnes arvot normalisoituvat tai palaavat hoitoa edeltäneelle tasolle. Panobinostaattia ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, sillä tästä potilasryhmästä ei ole kokemusta eikä turvallisuustietoja. On myös harkittava bortetsomibiannoksen muuttamista (ks. bortetsomibin valmisteyhteenveto ja taulukko 6).

Iäkkäät potilaat

On suositeltavaa, että yli 65-vuotiaita potilaita seurataan tavallista tiheämmin etenkin trombosytopenian ja ruoansulatuskanavaan kohdistuvan toksisuuden varalta (ks. kohdat 4.8 ja 4.2).

Yli 75-vuotiaiden potilaiden kohdalla voidaan harkita yhdistelmähoidon eri lääkkeiden aloitusannosten tai antoaikataulun muuttamista potilaan yleisvoinnin ja muiden samanaikaisten sairauksien mukaisesti (ks. kohta 4.2).

Voimakkaat CYP3A4:n indusoijat

Voimakkaat indusoijat saattavat heikentää panobinostaatin tehoa, joten samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien, kuten esim. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, fenytoiinin, rifabutiinin, rifampisiinin ja mäkikuisman (Hypericum perforatum) kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.5).

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka käyttävät panobinostaattia yhdessä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä vielä kolmen kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohdat 4.5 ja 4.6 sekä bortetsomibi- ja deksametasonilääkkeiden valmisteyhteenvedot). Hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten on lisäksi käytettävä lääkkeetöntä lisäehkäisyä.

Kilpirauhasen vajaatoiminta

Kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin kahdeksalla 381 potilaasta, jotka saivat panobinostaattia + bortetsomibia + deksametasonia tutkimuksessa D2308. Heistä kaksi tarvitsi hoitoa. Kilpirauhasen ja aivolisäkkeen toimintaa on seurattava hormonitasojen mittauksilla (esim. vapaa T4 ja TSH) kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farydak metaboloituu sekä ei-CYP- että CYP-välitteisesti. Noin 40 % panobinostaatista metaboloituu CYP3A4-välitteisesti. CYP2D6- ja 2C19-välitteisesti tapahtuva metabolia oli vähäistä. CYP3A4- entsyymitoimintaan vaikuttavat lääkevalmisteet saattavat siis muuttaa panobinostaatin farmakokinetiikkaa. Panobinostaatti on P-gp:n substraatti.

Aineet, jotka saattavat suurentaa plasman panobinostaattipitoisuuksia

Kun 20 mg:n panobinostaattikerta-annos annettiin yhdessä ketokonatsolin (vahva CYP3A:n estäjä) kanssa, panobinostaatin Cmax suureni 1,6-kertaiseksi ja sen AUC 1,8-kertaiseksi verrattuna tilanteeseen, jossa panobinostaatti annettiin yksinään.

Panobinostaattiannosta on pienennettävä, jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n ja/tai P-gp:n estäjiä. Näitä ovat esimerkiksi ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, posakonatsoli ja nefatsodoni (ks. kohta 4.2).

Potilaita on kehotettava välttämään karambolaa, greippiä, greippimehua, granaattiomenaa ja granaattiomenamehua, sillä näiden tiedetään estävän sytokromi P450 3A -entsyymitoimintaa ja ne saattavat suurentaa panobinostaatin biologista hyötyosuutta.

Aineet, joiden oletetaan pienentävän panobinostaattipitoisuuksia

Noin 40 % panobinostaatista metaboloituu CYP3A4-välitteisesti. Multippelin myelooman kliinisissä tutkimuksissa panobinostaattialtistus pieneni noin 20 %, kun samanaikaisesti käytettiin deksametasonia, joka on annosriippuvaisesti heikko/kohtalainen CYP3A4:n indusoija. Voimakkailla indusoijilla on oletettavasti voimakkaampi vaikutus, ja ne saattavat heikentää panobinostaatin tehoa. Näin ollen voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien samanaikaista käyttöä on vältettävä. Niitä ovat esimerkiksi karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifampisiini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Aineet, joiden pitoisuutta plasmassa panobinostaatti saattaa suurentaa

Panobinostaatti suurensi dekstrometorfaanin (CYP2D6:n substraatti) Cmax-arvoa 1,8-kertaiseksi ja sen AUC-arvoa 1,6-kertaiseksi, eikä ole poissuljettua että vaikutus olisi tätäkin suurempi jonkin dekstrometorfaania herkemmän CYP2D6-substraatin kanssa. Panobinostaatin käyttöä on vältettävä hoidettaessa potilaita, jotka käyttävät kapean terapeuttisen leveyden omaavia CYP2D6:n substraatteja (esim. pimotsidia ja muita vastaavia lääkkeitä). Kun Farydakia käytetään samanaikaisesti herkkien CYP2D6:n substraattien kanssa (esim. atomoksetiini, dekstrometorfaani, metoprololi, nebivololi, perfenatsiini ja pimotsidi), on CYP2D6-substraattien annosta titrattava yksilöllisesti potilaan sietokyvyn mukaan, ja potilaan tilaa on seurattava tiheästi mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Aineet, joiden pitoisuutta plasmassa panobinostaatti saattaa pienentää

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Tällä hetkellä ei tiedetä, voiko panobinostaatti mahdollisesti heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Lisäksi tilanteissa, joissa panobinostaattia annetaan yhdessä tunnetusti heikosta kohtalaiseen CYP3A4:n ja muiden entsyymien sekä kuljettajaproteiinien indusoijan deksametasonin kanssa, on huomioitava ehkäisyvalmisteiden mahdollisen tehon heikkenemisen riski. Hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten on lisäksi käytettävä lääkkeetöntä lisäehkäisyä.

Ei ole olemassa tietoja, jotka sulkisivat pois riskin sille, että panobinostaatti voisi toimia heikkona CYP3A4-entsyymin indusoijana ruoansulatuskanavassa. Tämä voisi mahdollisesti johtaa lievästi alentuneeseen altistukseen herkille CYP3A4:n substraateille.

Odotettavissa olevat farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

QT-ajan piteneminen

Prekliinisten ja kliinisten tietojen perusteella panobinostaatti voi pidentää QT-aikaa. Rytmihäiriölääkkeiden (esim. amiodaroni, disopyramidi, prokaiiniamidi, kinidiini ja sotaloli) ja muiden tunnetusti QT-aikaa pidentävien aineiden (esim. klorokiini, halofantriini, klaritromysiini, metadoni, moksifloksasiini, bepridiili ja pimotsidi) samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa. Pahoinvointilääkkeitä, joihin tiedetään liittyvän QT-ajan pitenemisen riski (esim. dolasetroni, granisetroni, ondansetroni ja tropisetroni), on käytettävä varoen (ks. kohta 4.4).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Naisten ja miesten ehkäisy

Eläinkoelöydösten perusteella todennäköisyys sille, että panobinostaatin anto raskaana oleville naisille suurentaa sekä sikiökuoleman että luuston kehityshäiriöiden riskiä, on oletettavasti suuri. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on tehtävä raskaustesti ennen Farydak-hoidon aloitusta ja käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen Farydak-annoksen jälkeen. Hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten on lisäksi käytettävä lääkkeetöntä lisäehkäisyä.

Panobinostaatilla on sytostaattinen/sytotoksinen vaikutus, joten se voi vaikuttaa hoidon aikana kehittyvien siittiöiden laatuun. Farydak-valmistetta käyttävien, seksuaalisesti aktiivisten miesten ja heidän naispuolisten kumppaneidensa on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää miehen hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan hänen viimeisen Farydak-annoksensa jälkeen.

Deksametasonin tiedetään olevan heikko tai kohtalainen CYP3A4:n ja muiden entsyymien ja kuljettajaproteiinien indusoija. Kun panobinostaatti annetaan yhdessä deksametasonin kanssa, on otettava huomioon, että hormonaalisen ehkäisyn teho voi heikentyä. Toistaiseksi ei tiedetä, heikentääkö panobinostaatti hormonaalisten ehkäisymenetelmien tehoa. Näin ollen hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten on käytettävä lisäksi lääkkeetöntä lisäehkäisyä.

Raskaus

Farydak-valmisteen käyttöä raskauden aikana ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta ja alkio- ja sikiötoksisuutta (ks. kohta 5.3). Panobinostaatilla on sytostaattinen/sytotoksinen vaikutus, joten sikiöön mahdollisesti kohdistuva riski on suuri. Farydak- valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon oletettu hyöty ylittää sikiöön mahdollisesti kohdistuvat riskit. Jos valmistetta käytetään raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö panobinostaatti ihmisen rintamaitoon. Lääkkeen sytostaattisen/sytotoksisen vaikutustavan vuoksi imetys on vasta-aiheista Farydak-hoidon aikana (ks. kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Ei-kliinisten löydösten perusteella Farydak-hoito saattaa heikentää miehen hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Farydak-valmisteella voi mahdollisesti olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Huimausta voi esiintyä Farydak-valmisteen oton jälkeen (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Panobinostaatin turvallisuustietojen arviointi perustuu yhteensä 451 potilaaseen, joiden multippelia myeloomaa hoidettiin panobinostaatilla yhdessä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa, ja yhteensä 278 potilaaseen, joita hoidettiin panobinostaattimonoterapialla.

Jäljempänä kuvattavat turvallisuustiedot perustuvat vaiheen III kliiniseen tutkimukseen (Panorama 1), jossa 381 potilasta sai multippelin myelooman hoitoon 20 mg panobinostaattia kerran vuorokaudessa kolme kertaa viikossa. Hoitoa annettiin 2 perättäisellä viikolla, minkä jälkeen oli 1 viikon tauko.

Panobinostaattia käytettiin yhdessä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa.

Tutkimuksessa altistuksen mediaanikesto oli 5,0 kk. 15,7 % potilaista altistui tutkimushoidolle ≥ 48 viikon ajan.

Yleisimpiä ei-hematologisia haittavaikutuksia olivat ripuli, uupumus, pahoinvointi ja oksentelu.

Hoidon aikana ilmenneitä hematologisia haittavaikutuksia olivat trombosytopenia, anemia, neutropenia ja lymfopenia.

1,3 %:lla potilaista QTcF-aika oli > 480 ms, mutta < 500 ms. 0,8 %:lla potilaista QTcF-aika muuttui > 60 ms lähtötasosta. Absoluuttinen QTcF-aika ei ollut yhdelläkään potilaalla yli 500 ms.

Sydäntapahtumia (useimpina eteisvärinää, takykardiaa, sydämentykytyksiä ja sinustakykardiaa) raportoitiin 17,6 %:lla ja pyörtymistä 6,0 %:lla panobinostaatti + bortetsomibi + deksametasoni -hoitoa saaneilla potilailla. Vastaavat luvut lumelääke + bortetsomibi + deksametasoni -hoitoa saaneiden ryhmässä olivat 9,8 % ja 2,4 %.

36,2 % potilaista lopetti hoidon haittatapahtumien takia syy-yhteydestä riippumatta. Yleisimpiä hoidon lopettamiseen johtaneita haittatapahtumia olivat ripuli (4,5 %), voimattomuus ja uupumus (molemmat 2,9 %) ja keuhkokuume (1,3 %).

Hoidon aikana tapahtuneita muusta kuin tutkimuksen käyttöaiheesta (multippelista myeloomasta) johtuneita kuolemantapauksia ilmoitettiin 6,8 %:lla potilaista, jotka saivat panobinostaattia, bortetsomibia ja deksametasonia, ja 3,2 %:lla potilaista, jotka saivat lumetta, bortetsomibia ja deksametasonia.

Taulukko kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetuista haittavaikutuksista

Taulukossa 7 esitetään vaiheen III tutkimuksessa (Panorama 1) todetut haittavaikutukset. Haittavaikutukset esitetään MedDRA-luokituksen elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on esitetty yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Lisäksi kunkin haittavaikutuksen yleisyysluokka perustuu seuraavaan luokitukseen (CIOMS III): hyvin yleiset

(≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000) ja yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukossa 7 ilmoitetaan haittavaikutukset, joiden esiintyminen johtuu panobinostaatin lisäämisestä bortetsomibin ja deksametasonin yhdistelmään. Yleisyysluokka liittyy kaikkien näiden lääkevalmisteiden (panobinostaatti, bortetsomibi ja deksametasoni) yhdistelmään. Bortetsomibi- tai deksametasonihoitoon liittyvät haittavaikutukset, ks. kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Taulukko 7 Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla vaiheen III tutkimuksessa havaitut panobinostaatin haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

Hyvin yleiset

Ylähengitystieinfektio, keuhkokuume

 

Yleiset

Septinen sokki, virtsatieinfektio, virusinfektio,

 

 

huuliherpes, Clostridium difficile -koliitti,

 

 

välikorvatulehdus, selluliitti, sepsis,

 

 

gastroenteriitti, alahengitystieinfektio, kandidiaasi

 

Melko harvinaiset

Sienen aiheuttama keuhkokuume, B-hepatiitti,

 

 

aspergilloosi

Veri ja imukudosa

Hyvin yleiset

Pansytopenia, trombosytopenia, anemia,

 

 

leukopenia, neutropenia, lymfopenia

Umpieritys

Yleiset

Hypotyreoosi

Aineenvaihdunta ja

Hyvin yleiset

Ruokahalun heikkeneminen, hypofosfatemiaa,

ravitsemus

 

hyponatremiaa, hypokalemiaa

 

Yleiset

Hyperglykemia, nestehukka, hypoalbuminemia,

 

 

nesteretentio, hyperurikemia, hypokalsemia,

 

 

hypomagnesemia

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleiset

Unettomuus

Hermosto

Hyvin yleiset

Huimaus, päänsärky

 

Yleiset

Kallonsisäinen verenvuoto, pyörtyminen, vapina,

 

 

makuaistin häiriöt

Silmät

Yleiset

Sidekalvon verenvuoto

Sydän

Yleiset

Bradykardia, eteisvärinä, sinustakykardia,

 

 

takykardia, sydämentykytys

 

Melko harvinaiset

Sydäninfarkti

Verisuonisto

Hyvin yleiset

Hypotensio

 

Yleiset

Hypertensio, hematooma, ortostaattinen

 

 

hypotensio

 

Melko harvinaiset

Hemorraginen sokki

Hengityselimet, rintakehä

Hyvin yleiset

Yskä, hengenahdistus

ja välikarsina

Yleiset

Hengitysvajaus, rahinat, hengityksen vinkuminen,

 

 

nenäverenvuoto

 

Melko harvinaiset

Keuhkoverenvuoto, veriyskökset

Ruoansulatuskanavan

Hyvin yleiset

Ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu,

häiriöt

 

dyspepsia

 

Yleiset

Ruoansulatuskanavan verenvuoto, veri ulosteessa,

 

 

gastriitti, huulitulehdus, vatsan pullotus, suun

 

 

kuivuus, ilmavaivat

 

Melko harvinaiset

Koliitti, verioksennus, ruoansulatuskanavan kipu

Maksa ja sappi

Yleiset

Maksan toiminnan poikkeavuus,

 

 

hyperbilirubinemiaa

Iho ja ihonalainen kudos

Yleiset

Ihomuutokset, ihottuma, punoitus

 

Melko harvinaiset

Petekiat

Luusto, lihakset ja

Yleiset

Nivelten turvotus

sidekudos

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Yleiset

Munuaisten vajaatoiminta, verivirtsaisuus,

 

 

virtsainkontinenssi

Yleisoireet ja antopaikassa

Hyvin yleiset

Uupumus, ääreisosien turvotus, kuume,

todettavat haitat

 

voimattomuus

 

Yleiset

Vilunväristykset, yleinen sairaudentunne

 

 

 

Tutkimukset

Hyvin yleiset

Painon lasku

 

Yleiset

Veren ureapitoisuuden suureneminen,

 

 

glomerulusten suodatusnopeuden pieneneminen,

 

 

veren alkalisen fosfataasipitoisuuden

 

 

suureneminen, QT-ajan piteneminen EKG-

 

 

tutkimuksessa, veren kreatiniinipitoisuuden

 

 

suureneminena, ALAT-pitoisuuden (SGPT)

 

 

suureneminena, ASAT-pitoisuuden (SGOT)

 

 

suureneminena

a Esiintymistiheys perustuu laboratorioarvoihin

 

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Ruoansulatuselimistö

Ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus, etenkin ripuli, pahoinvointi ja oksentelu, kuuluu yleisimmin raportoituihin haittavaikutuksiin. Kuitenkin vain suhteellisen pieni osa potilaista ilmoitti lopettaneensa hoidon näiden tapahtumien vuoksi; 4,5 % lopetti hoidon ripulin vuoksi ja 0,5 % pahoinvoinnin ja 0,5 % oksentelun vuoksi. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriinsä, jos heillä on vaikeaa ruoansulatuskanavaan kohdistuvaa toksisuutta. Annoksen muuttaminen tai hoidon lopettaminen voi olla tarpeen (ks. kohta 4.4).

Trombosytopenia

Multippelin myelooman luonteen ja panobinostaatin ja sen kanssa käytettävän bortetsomibin tunnetun hematologisen toksisuuden vuoksi potilailla on usein todettu trombosytopeniaa, joka on usein ollut vaikeaa. CTC-luokituksen asteen 3 tai 4 trombosytopeniaa esiintyi 256 potilaalla, ja sen alkamiseen kulunut mediaaniaika oli yksi kuukausi. Trombosytopenia on kuitenkin korjautuvaa (korjautumiseen kulunut mediaaniaika 12 vrk), ja se yleensä hoituu annosmuutoksilla, hoidon tauottamisella ja mahdollisesti myös trombosyyttisiirroilla (ks. kohta 4.4). 33,3 % panobinostaatti + bortetsomibi + deksametasoni -lääkitystä saaneista potilaista ja 10,3 % lumelääke + bortetsomibi + deksametasoni - lääkitystä saaneista potilaista sai trombosyyttisiirtoja hoidon aikana.

Trombosytopenia johtaa harvoin hoidon lopettamiseen (1,6 % potilaista). Useimmilla potilailla, joilla oli trombosytopeniaa, ei ollut verenvuotoa. 20,7 %:lla potilaista oli verenvuotoa. Yleisimmin kyseessä oli nenäverenvuoto (4,7 %), hematooma (2,6 %) ja sidekalvon verenvuoto (2,1 %). CTC-luokituksen asteen 3 tai 4 verenvuotoa ilmoitettiin 4,2 %:lla potilaista. Yleisimmin kyseessä oli ruoansulatuskanavan verenvuoto. Viisi potilasta (1,3 %) kuoli verenvuototapauksiin liittyvien tapahtumien seurauksena. Verenvuotoihin kuolleista potilaista yhdellä oli asteen 4 trombosytopenia, kolmella asteen 3 trombosytopenia ja yhdellä asteen 1 trombosytopenia.

Neutropenia

Tutkimuksen aikana määritettyjen laboratorioarvojen perusteella ilmoitettiin usein neutropeniaa (kaikki vaikeusasteet: 75 %). Uusi, vaikea neutropenia oli useimmiten astetta 3 (28 %), ja astetta 4 esiintyi huomattavasti harvemmin (6,6 %). Monille potilaille kehittyi neutropeniaa, mutta kuumeista neutropeniaa esiintyi vain pienellä osuudella hoidetuista potilaista (1,0 %, sekä CTC-luokituksen kaikki asteet että asteet 3 ja 4). Neutropeniapotilaat ovat alttiita infektioille. Useimmiten kyseessä on ylähengitystieinfektio tai keuhkokuume. Vain 0,3 %:lla potilaista hoito lopetettiin neutropenian vuoksi.

Uupumus ja voimattomuus

Uupumusta esiintyi 41,2 %:lla potilaista ja voimattomuutta 22,0 %:lla. CTC-luokituksen asteen 3 uupumusta ilmoitettiin 15,7 %:lla potilaista ja asteen 4 uupumusta 1,3 %:lla. Asteen 3 voimattomuutta todettiin 9,4 %:lla potilaista. Kenelläkään potilaalla ei esiintynyt CTC-luokituksen asteen 4 voimattomuutta. Uupumus ja voimattomuus johtivat hoidon keskeyttämiseen 2,9 %:lla potilaista.

Infektiot

Uusiutunutta tai refraktaaria multippelia myeloomaa sairastavat potilaat ovat alttiina infektioille. Asiaan mahdollisesti vaikuttavia tekijöitä voivat olla mm. aiempi kemoterapia, kantasolusiirto, taudin luonne ja Farydak-hoitoon liittyvä neutropenia tai lymfopenia. Yleisimmin ilmoitettuja infektioita ovat ylähengitystieinfektiot, keuhkokuume ja nenänielutulehdus. Keuhkokuumeesta tai sepsiksestä johtuvia kuolemantapauksia ilmoitettiin. Ilmoitusten mukaan 5 % potilaista lopetti hoidon infektioiden vuoksi.

QT-ajan piteneminen ja poikkeavat EKG-löydökset

QTc-ajan pitenemistä todettiin, ja se oli useimmiten lievää: ilmoitusten mukaan 10,8 %:lla potilaista QTcF-aika oli > 450 ms, mutta ≤ 480 ms. 14,5 %:lla potilaista QTcF-aika piteni lähtötasosta enintään > 30 ms, mutta ≤ 60 ms. Yhdenkään potilaan QTcF-ajan ei ilmoitettu olleen > 500 ms.

EKG:n (elektrokardiogrammi) poikkeavuuksia on raportoitu panobinostaatti + bortetsomibi + deksametasoni -hoitoa saaneilla potilailla; pääosin ST-T-segmentin laskua (21,7 %) ja T-aallon muutoksia (39,6 %). Riippumatta tapahtumien kronologisesta järjestyksestä, pyörtymistä raportoitiin 9 %:lla potilaista, joilla ilmeni ST-T-segmentin laskua; 7,2 %:lla potilaista, joilla esiintyi T-aallon muutoksia ja 4,9 %:lla potilaista, joilla ei esiintynyt kumpaakaan näistä em. EKG-poikkeavuuksista. Samaten iskeemistä sydänsairautta (mukaan lukien sydäninfarkti ja sydänlihasiskemia) raportoitiin 4,5 %:lla potilaista, joilla ilmeni ST-T-segmentin laskua; 4,8 %:lla potilaista, joilla oli T-aallon muutoksia ja 2,7 %:lla potilaista, joilla ei ilmennyt kumpaakaan näistä EKG-poikkeavuuksista.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Tutkimuksen käyttöaiheeseen liittymättömien kuolemantapausten ilmaantuvuus oli ≥ 65-vuotiailla potilailla 8,8 % ja alle 65-vuotiailla 5,4 %.

Hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia esiintyi 30 %:lla alle 65-vuotiaista, 44 %:lla 65–75-vuotiaista ja 47 %:lla ≥ 75-vuotiaista. Potilailla yleisimmin todettuja asteen 3–4 tapahtumia olivat trombosytopenia (< 65-vuotiailla 60 %, 65–75-vuotiailla 74 % ja ≥ 75-vuotiailla

91 %), anemia (16 %, 17 % ja 29 %), ripuli (21 %, 27 % ja 47 %) ja uupumus (18 %, 28 % ja 47 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu vain vähän kokemuksia yliannostuksista. Todetut haittavaikutukset vastasivat valmisteen turvallisuusprofiilia, ja kyseessä olivat lähinnä hematologiset tai ruoansulatuskanavaan kohdistuvat haitat kuten trombosytopenia, pansytopenia, ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja ruokahaluttomuus. Yliannostustapauksessa on aiheellista seurata sydäntoimintaa, arvioida elektrolyytti- ja trombosyyttiarvot ja tarjota elintoimintoja tukevaa hoitoa tarpeen mukaan. Ei tiedetä, poistuuko panobinostaatti dialyysin avulla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XX42

Vaikutusmekanismi

Farydak on histonideasetylaasin (HDAC:n) estäjä, joka estää HDAC:n entsymaattista toimintaa jo nanomolaarisina pitoisuuksina. HDAC:t katalysoivat asetyyliryhmien poistamista histonien ja joidenkin ei-histoniproteiinien lysiinitähteistä. HDAC:n aktiivisuuden esto johtaa histoniproteiinien lisääntyneeseen asetyloitumiseen, mikä on epigeneettinen muutos, joka puolestaan johtaa kromatiinikierteen avautumiseen ja sitä kautta transkription aktivoitumiseen. In vitro -tutkimuksissa panobinostaatti johti asetyloitujen histonien ja muiden asetyloitujen proteiinien kertymiseen, mikä aikaansai solusyklin pysähtymisen ja/tai tiettyjen muuntuneiden solujen apoptoosin. Suurentuneita määriä asetyloituja histoneja todettiin panobinostaattihoitoa saaneista hiiristä otetuissa ksenografteissa. Panobinostaatti on sytotoksisempi kasvainsoluja kuin normaalisoluja kohtaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kasvainsolujen hoito panobinostaatilla johti H3- ja H4-histonien asetylaation lisääntymiseen annosriippuvaisesti sekä in vitro että prekliinisissä ksenograftieläinmalleissa, joissa todettiin estovaikutus. Lisäksi panobinostaattialtistus johti p21CDKNIA-kasvunrajoitegeenin (sykliiniriippuvainen kinaasin estäjä 1/p21) ilmentymisen lisääntymiseen. Kyseinen geeni on keskeisen tärkeä G1-vaiheeseen pysäyttämisen ja erilaistumisen välittäjä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliininen teho potilailla, joilla on uusiutunut tai uusiutunut ja refraktaari multippeli myelooma (tutkimus D2308 – Panorama 1)

Yhdessä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa käytetyn panobinostaatin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III monikeskus- tutkimuksessa potilailla, joilla oli uusiutunut tai uusiutunut ja refraktaari multippeli myelooma ja jotka olivat saaneet aiemmin 1–3 hoitolinjaa.

Potilaat saivat panobinostaattia (20 mg suun kautta kerran vuorokaudessa kolme kertaa viikossa; 2 hoitoviikon ja 1 taukoviikon antoaikataulu) ja yhdessä sen kanssa bortetsomibia (1,3 mg/m2

injektiona laskimoon) ja deksametasonia (20 mg). Hoitoa annettiin enintään 16 hoitojakson ajan (ks. taulukot 1 ja 2).

Yhteensä 768 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko panobinostaattia + bortetsomibia + deksametasonia (n = 387) tai lumetta + bortetsomibia + deksametasonia (n = 381). Heidät stratifioitiin aiemman bortetsomibihoidon [Kyllä (n = 336 [43,8 %]), Ei (n = 432 [56,3 %])] ja aiempien myeloomahoitolinjojen määrän perusteella [1 aiempi hoitolinja (n = 352 [45,8 %]), 2–3 aiempaa hoitolinjaa (n = 416 [54,2 %])]. Ryhmien demografiset tiedot ja taudin lähtötilannetiedot olivat tasapainossa ja verrattavissa.

Mediaani-ikä oli 63 vuotta ja vaihteluväli 28–84 vuotta. 42,1 % potilaista oli yli 65-vuotiaita. Yhteensä 53,0 % potilaista oli miehiä. Tutkimuspopulaatiosta 65,0 % oli valkoihoisia, 30,2 % aasialaisia ja 2,9 % mustia. ECOG-toimintakykyluokka oli 93 %:lla potilaista 0–1. Aiempien hoitojen mediaanimäärä oli 1,0. Yli puolet (57,2 %) potilaista oli saanut aiemmin kantasolusiirron, ja

62,8 %:lla tauti oli uusiutunut aiempien syöpähoitojen jälkeen (esim. melfalaani 79,6 %, deksametasoni 81,1 %, talidomidi 51,2 %, syklofosfamidi 45,3 %, bortetsomibi 43,0 %, bortetsomibin ja deksametasonin yhdistelmä 37,8 %, lenalidomidi 20,4 %). Yli kolmanneksella potilaista (35,8 %) tauti oli uusiutunut ja resistentti aiemmille hoidoille.

Seurannan mediaanikesto oli 28,75 kk panobinostaatin + bortetsomibin + deksametasonin ryhmässä ja 29,04 kk lumelääkkeen + bortetsomibin + deksametasonin ryhmässä.

Ensisijainen päätetapahtuma oli etenemättömyysaika (PFS) European Bone Marrow Transplant Group -ryhmän muokattujen kriteerien (mEBMT) perusteella ja tutkijan arvion mukaan. Koko analyysipopulaation (FAS) tietojen perusteella lasketussa kokonaispotilaspopulaation

etenemättömyysajassa oli merkitsevä ero hoitoryhmien välillä (stratifioidun log-rank-testin p < 0,0001, riskin pienenemä arviolta 37 % panobinostaatin + bortetsomibin + deksametasonin ryhmässä verrattuna lumeen + bortetsomibin + deksametasonin ryhmään (riskisuhde [HR]: 0,63 [95 % lv: 0,52– 0,76]). Etenemättömyysajan mediaani (95 % lv) oli 12,0 kk (10,3–12,9) panobinostaatin, bortetsomibin ja deksametasonin ryhmässä ja 8,1 kk (7,6–9,2) lumeen, bortetsomibin ja deksametasonin ryhmässä.

Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika. Kokonaiselossaoloajassa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa hoitoryhmien välillä. Kokonaiselossaoloajan mediaani oli 40,3 kk panobinostaatti + bortetsomibi + deksametasoniryhmässä ja 35,8 kk lumelääke + bortetsomibi + deksametasoniryhmässä (riskisuhde: 0,94 (95 % luottamusväli: 0,78 – 1,14)).

Etukäteen määritellyssä alaryhmässä, jonka potilaat olivat saaneet bortetsomibia ja immunomodulatorista hoitoa (n = 193) ennen osallistumistaan tutkimukseen, 76 % potilaista oli saanut vähintään kaksi tällaista hoitoa. Tässä potilaiden alaryhmässä (n = 147) hoidon mediaanikesto oli

4,5 kuukautta panobinostaattia + bortetsomibia + deksametasonia saaneiden potilaiden ryhmässä ja 4,8 kuukautta lumelääkettä + bortetsomibia + deksametasonia saaneiden ryhmässä. Mediaani-PFS (95 % luottamusväli) panobinostaatti + bortetsomibi + deksametasoni -ryhmässä oli 12,5 kuukautta (7,26 - 14,03) ja vastaava luku lumelääke + bortetsomibi + deksametasoni -ryhmässä oli 4,7 kuukautta (3,71 - 6,05) [riskisuhde HR: 0,47 (0,31 - 0,72)]. Näiden potilaiden aiempien hoitojen lukumäärän mediaani oli 3. Tehoa koskevien tulosten yhteenveto esitetään taulukossa 8 ja Kaplan-Meier-käyrät PFS:n osalta esitetään kuvassa 2.

Taulukko 8: Etenemättömyysaika potilailla, jotka olivat saaneet ainakin kahta edeltävää hoitoa mukaan lukien bortetsomibi ja immunomodulaattori ennen tutkimukseen osallistumista

 

Farydak

 

Lumelääke

 

bortetsomibi ja deksametasoni

bortetsomibi ja deksametasoni

 

n = 73

 

n = 74

Etenemättömyysaika

 

 

 

Mediaani, kk [95 % CI]

12,5 [7,26 - 14,03]

 

4,7 [3,71 - 6,05]

Riskisuhde HR [95% CI]1

 

0,47 (0,31 - 0,72)

1 Riskisuhde laskettu stratifioidun Cox:in mallin mukaan

Kuva 2: Kaplan-Meier-käyrä sellaisten multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden etenemättömyysajasta, jotka olivat saaneet ainakin kahta edeltävää hoitoa mukaan lukien bortetsomibi ja immunomodulaattori ennen tutkimukseen osallistumista

Etenemisvapaan elossaolon

todennäköisyys (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde HR = 0,47

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,31 - 0,72]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank p-arvo=0,0003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan Meier -mediaanit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex: 12,48 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO+BTZ+Dex: 4,70 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rajausajankohdat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kk)

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kk)

Potilaiden lkm, joilla riski taudin etenemiselle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN = panobinostaatti

PBO = lumelääke

BTZ = bortetsomibi

Dex = deksametasoni

Muokattujen EBMT-kriteerien mukaiset kokonaisvasteet sen potilasalaryhmän osalta, joka oli saanut ainakin kahta edeltävää hoitoa mukaan lukien bortetsomibi ja immunomodulaattori (n = 147), olivat 59 % panobinostaatti + bortetsomibi + deksametasoni -ryhmässä ja 39 % lumelääke + bortetsomibi + deksametasoni -ryhmässä. Hoitovasteiden yhteenvedot on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9: Multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden, jotka olivat saaneet ainakin kahta edeltävää hoitoa mukaan lukien bortetsomibi ja immunomodulaattori, hoitovasteet

 

Farydak

Lumelääke

 

bortetsomibi ja deksametasoni

bortetsomibi ja deksametasoni

 

n = 73

n = 74

Kokonaisvaste

(59 %)

(39 %)

[95% CI]

(46,8 - 70,3)

(28 - 51,2)

Täydellinen vaste

(8 %)

 

Lähes täydellinen vaste

(14 %)

(8 %)

Osittainen vaste

(37 %)

(31 %)

Kliininen teho potilailla, joilla on bortetsomibille refraktaari multippeli myelooma (tutkimus DUS71 – Panorama 2)

DUS71 oli kaksivaiheinen, yksiryhmäinen, avoin vaiheen II monikeskustutkimus, jossa hoitona oli suun kautta otettava panobinostaatti (20 mg) yhdessä bortetsomibin (1,3 mg/m2) ja deksametasonin (20 mg) kanssa. Tutkimukseen osallistui 55 potilasta, joilla oli uusiutunut ja resistentti multippeli myelooma, jotka olivat bortetsomibille resistenttejä ja jotka olivat saaneet aiemmin ainakin kahta eri hoitolinjaa. Potilailla täytyi olla anamneesissa altistus jollekin immunomodulaattorille (lenalidomidille tai talidomidille). Hoitovasteettomuus bortetsomibille määriteltiin tilanteeksi, jossa tauti eteni viimeisen bortetsomibia sisältävän hoitolinjan aikana tai 60 päivän kuluessa sen jälkeen.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaishoitovasteen (ORR) arviointi 8 hoitojakson jälkeen mEBMT-kriteerien mukaisesti.

Potilaat olivat saaneet runsaasti aiempia hoitoja ja useita eri hoito-ohjelmia (mediaani: 4; vaihteluväli: 2–11). Kaikki 55 potilasta olivat saaneet aiemmin bortetsomibia ja ainakin yhtä immunomodulaattoria (lenalidomidi: 98,2 %, talidomidi: 69,1 %). Valtaosa potilaista oli saanut aiemmin siirteen (63,6 %).

Tutkimuksessa altistuksen mediaanikesto tutkimuslääkkeille oli 4,6 kk (vaihteluväli: 0,1–24,1 kk). Potilaiden ORR-arvo oli (≥ PR [osittainen vaste]) 34,5 % ja 52,7 % (≥ MR [minimaalinen vaste]). Vasteen saavuttamiseen kulunut mediaaniaika oli 1,4 kk ja vasteen mediaanikesto 6,0 kk.

Kokonaiselinajan mediaani oli 17,5 kk.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa multippelissa myeloomassa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Panobinostaatti imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti ja sen Tmax saavutetaan 2 tunnissa peroraalisesta annosta potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä. Suun kautta annetun panobinostaatin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 21 %. Suun kautta annetun panobinostaatin farmakokinetiikka vaikuttaa olevan lineaarinen 10–30 mg annoksilla, mutta suuremmilla annoksilla AUC suurenee vähemmän kuin suhteessa annokseen.

Kokonaisaltistus panobinostaatille ja potilaiden välinen vaihtelu olivat samat riippumatta siitä, otettiinko lääke ruoan kanssa vai ilman. Ruoan nauttiminen (sekä normaalin että runsasrasvaisen aamiaisen nauttiminen) pienensi kuitenkin Cmax-arvoa < 45 % ja pidensi Tmax-aikaa 1–2,5 h. Ruoka ei vaikuttanut biologiseen kokonaishyötyosuuteen (AUC), joten panobinostaattia voidaan antaa syöpäpotilaille aterioista riippumatta.

Jakautuminen

Panobinostaatti sitoutuu kohtalaisesti (noin 90-prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin. Sen fraktio erytrosyyteissä on 0,60 in vitro pitoisuudesta riippumatta. Panobinostaatin vakaan tilan jakautumistilavuus (Vss) on noin 1 000 litraa populaatiofarmakokinetiikan analyysin lopullisten parametriestimaattien perusteella.

Biotransformaatio

Panobinostaatti metaboloituu tehokkaasti, ja suuri osa annoksesta metaboloituu ennen pääsyään systeemiseen verenkiertoon. Panobinostaatin biotransformaatioon osallistuvia merkittäviä metaboliareittejä ovat pelkistyminen, hydrolyysi, oksidaatio ja glukuronidaatio. Panobinostaatin oksidatiivisella metabolialla oli vähäisempi merkitys; noin 40 % annoksesta eliminoituu tämän reitin kautta. Sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) on tärkein oksidaatioentsyymi, ja CYP2D6 ja 2C19 osallistuvat mahdollisesti vähäisemmässä määrin.

Panobinostaatti tuotti 6–9 % lääkkeeseen liittyvästä altistuksesta plasmassa. Panobinostaatin farmakologisen kokonaisvaikutuksen katsotaan johtuvan kanta-aineesta.

Eliminaatio

Potilaille annetun peroraalisen [14C]-panobinostaattikerta-annoksen jälkeen 29–51 % annetusta radioaktiivisuudesta erittyy virtsaan ja 44–77 % ulosteeseen. Muuttumatonta panobinostaattia oli < 2,5 % annoksesta virtsassa ja < 3,5 % annoksesta ulosteessa. Loppuosa oli metaboliitteja.

Panobinostaatin näennäinen munuaispuhdistuma (CLR/F) vaihteli välillä 2,4–5,5 l/h. Panobinostaatin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 37 h populaatiofarmakokinetiikan lopullisten parametriestimaattien perusteella.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Panobinostaattia ei arvioitu alle 18-vuotiailla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla.

Iäkkäät potilaat

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa 162 potilasta 387:stä oli vähintään 65-vuotiaita. Panobinostaatin plasma-altistus oli samanlainen enintään 65-vuotiailla ja yli 65-vuotiailla, kun tulokset monoterapiatutkimuksista, joissa panobinostaatin annos oli 10 mg - 80 mg, yhdistettiin.

Maksan vajaatoimintapotilaat

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta panobinostaatin farmakokinetiikkaan arvioitiin vaiheen I tutkimuksessa 24 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja eriasteista maksan vajaatoimintaa. NCI:n CTEP-luokituksen mukainen lievä maksan vajaatoiminta suurensi plasman panobinostaattialtistusta 43 % ja keskivaikea maksan vajaatoiminta 105 %. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole farmakokinetiikkaa koskevia tietoja.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta panobinostaatin farmakokinetiikkaan arvioitiin vaiheen I tutkimuksessa 37 potilaalla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia ja eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Lähtötilanteen virtsan kreatiniinipuhdistuman perusteella arvioitu lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta ei suurentanut plasman panobinostaattialtistusta lievää, keskivaikeaa eikä vaikeaa vajaatoimintaa sairastavilla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen toksisuutta koskevat tutkimukset

Rotilla ja koirilla panobinostaatin toksisuuden ensisijaisten kohde-elinten on todettu olevan erytropoieettiset, myelopoieettiset ja lymfaattiset järjestelmät. Kilpirauhasmuutoksia, kuten koirien ja rottien hormonaalisia muutoksia [trijodotyroniinipitoisuuden (T3) pieneneminen koirilla ja rotilla; tetrajodotyroniinin (T4) pieneneminen urosrotilla ja tyreotropiinipitoisuuden (TSH) pieneneminen rotilla], todettiin altistustasoilla, jotka olivat 0,07 - 2,2-kertaiset suhteessa ihmisillä kliinisessä käytössä todettuihin AUC-arvoihin.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Panobinostaatin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Panobinostaatti on osoittautunut mutageeniseksi Amesin testissä, vaikuttanut endoreduplikaatioon ihmisen ääreisveren lymfosyyteissä in vitro ja aiheuttanut DNA-vaurioita in vivo COMET-tutkimuksessa hiiren L5178Y-lymfoomasoluissa. Tämän katsotaan johtuvan sen farmakologisesta vaikutusmekanismista.

Lisääntymistoksisuus

Varhaisten resorptioiden määrän lisääntymistä todettiin naarasrotilla (annostasolla ≥ 30 mg/kg). Eturauhasen atrofiaa ja siihen liittyvää sekretoristen rakkuloiden määrän pienenemistä, kivesten degeneraatiota, oligospermiaa ja lisääntynyttä lisäkivesjäänteen esiintymistä todettiin koirilla altistustasoilla, jotka olivat 0,41 - 0,69-kertaiset ihmisten kliinisiin AUC-tasoihin nähden. Nämä muutokset eivät korjaantuneet täysin 4 viikon toipumisajan kuluessa.

Eläinkokeiden perusteella todennäköisyyttä sille, että panobinostaatti lisäisi sikiökuolemien ja luuston kehityshäiriöiden riskiä, pidetään suurena. Alkio- ja sikiökuolleisuuden sekä luuston kehityshäiriöiden (ylimääräiset rintalastan jaokkeet, ylimääräiset kylkiluut, tavallista runsaammat vähäiset luustomuutokset, luutumisen viivästyminen ja rintalastan jaokkeiden muutokset) lisääntymistä todettiin altistustasoilla, jotka olivat > 0,25-kertaiset ihmisten kliiniseen AUC-tasoon nähden.

Panobinostaatin vaikutusta synnytykseen ja syntymänjälkeiseen kehittymiseen ja kasvuun ei ole arvioitu eläintutkimuksin.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö

Magnesiumstearaatti

Mannitoli

Mikrokiteinen selluloosa

Esigelatinoitu (maissi) tärkkelys

Kapselin kuori

Farydak 10 mg kova kapseli

Liivate

Titaanidioksidi (E171)

Briljanttisininen FCF (E133)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Farydak 15 mg kova kapseli

Liivate

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Farydak 20 mg kova kapseli

Liivate

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

Musta rautaoksidi (E172)

Propyleeniglykoli (E1520)

Shellakkakiille

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

4 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/PCTFE/Alu-läpipainolevy, jossa 6 kapselia.

Pakkauksissa 6, 12 tai 24 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Farydak 10 mg kovat kapselit

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg kovat kapselit

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg kovat kapselit

EU/1/15/1023/007-009

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

28. elokuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä