Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Valmisteyhteenveto - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiGlybera
ATC-koodiC10 AX10
Lääkeainealipogene tiparvovec
ValmistajauniQure biopharma B.V.  

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Glybera injektioneste, liuos, 3 × 1012 genomikopiota/ml

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

2.1Yleiskuvaus

Alipogeenitiparvoveekki sisältää ihmisen lipoproteiinilipaasigeenin varianttia LPLS447X vektorissa. Vektorissa on serotyypin 1 adenoassosioituneesta viruksesta (AAV1) peräisin oleva proteiinikuori, sytomegaloviruksen (CMV) promoottorialue, metsämurmelin hepatiittiviruksen (WHV) posttranskriptionaalinen säätelyelementti ja AAV2- viruksesta peräisin olevia käänteisiä terminaalisia toistojaksoja. Alipogeenitiparvoveekki tuotetaan hyönteissoluissa rekombinanttien bakulovirusten avulla.

2.2Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yhdestä injektiopullosta voidaan vetää 1 ml liuosta, jossa on 3 × 1012 genomikopiota alipogeenitiparvoveekkia.

Yhdessä potilaskohtaisessa pakkauksessa on niin monta injektiopulloa, että siitä voidaan antaa potilaalle 1 × 1012 LPLS447X -genomikopiota/kg.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Tämä lääkevalmiste sisältää vähintään 47,5 mg natriumia hoitokertaa kohti (27 injektiokohtaa) ja enintään 105,6 mg natriumia hoitokertaa kohti (60 injektiokohtaa).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

Kirkas tai hieman opalisoiva väritön liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Glybera on tarkoitettu käytettäväksi aikuispotilailla, joilla on todettu familiaalinen lipoproteiinilipaasin (LPL:n) puutos ja joilla on ollut vaikeita tai useita haimatulehduksia ruokavalion rasvarajoituksesta huolimatta. Lipoproteiinilipaasin puutoksen diagnoosi tulee varmistaa geenitesteillä. Käyttöaihe on rajoitettu vain potilaisiin, joiden elimistössä on havaittavia määriä LPL-proteiinia (ks. kohta 4.4).

4.2Annostus ja antotapa

Glyberaa saa käyttää ainoastaan silloin, jos lipoproteiinilipaasin puutos -diagnoosi on varmistettu

asianmukaisella geenitestauksella (katso kohta 5.1).

Glybera-hoitoa saa määrätä ja antaa vain lääkäri, jolla on kokemusta lipoproteiinilipaasin puutosta sairastavien potilaiden hoidosta ja geenihoidon antamisesta, ja hoidosta on keskusteltava potilaan kanssa perusteellisesti. Glyberan antamisen aikana on aina oltava valmius asianmukaiseen lääkärinhoitoon ja valvontaan siltä varalta, että sen antamisen jälkeen ilmenee anafylaktinen reaktio.

Annostus

Glybera-valmisteen kokonaisenimmäisannos on 1 × 1012 genomikopiota/kg.

Glybera on hyväksytty käytettäväksi vain yhtä hoitokertaa varten. Glyberan toistuvasta antamisesta ei ole tietoja, joten Glybera-hoitoa ei saa uusia.

Glybera annetaan kertaluonteisena injektiosarjana jalkojen lihaksiin. Kuhunkin injektiokohtaan

annettava annos on 1,5 × 1012 genomikopioita eli 0,5 ml injektionestettä (liuos). Kutakin injektiokohtaa varten käytetään yksi 1 ml:n ruisku, jossa on selvät tilavuusmerkinnät 0,5 ml:n välein. Yksittäiseen injektiokohtaan ei saa antaa yli 0,5 ml:n injektiota. Kutakin ruiskua saa käyttää vain kerran.

Hoitoa on seurattava mittaamalla neutralisoivat vasta-aineet ja T-solujen vaste AAV1-virusta vastaan sekä LPLS447X:n ja T-solujen vaste lähtötilanteessa sekä 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon jälkeen.

Injektiopullojen määrä lasketaan määrittämällä potilaan paino, joka pyöristetään lähimpään kokonaiseen kilogrammaan. Paino jaetaan luvulla 3 ja pyöristetään ylöspäin seuraavaan kokonaislukuun. Tulokseksi saatava luku osoittaa tarvittavien injektiopullojen määrän.

Injektiokohtien ja ruiskujen määrä lasketaan määrittämällä potilaan paino, joka pyöristetään lähimpään kokonaiseen kilogrammaan. Paino jaetaan luvulla 3, saatu tulos – pyöristämättä sitä – kerrotaan luvulla 2, ja näin saatava tulos pyöristetään ylöspäin seuraavaan kokonaislukuun. Tulokseksi saatava luku osoittaa potilaan hoidossa tarvittavien injektiokohtien määrän ja ruiskujen (kussakin 0,5 ml valmistetta) kokonaismäärän.

Jäljempänä olevassa taulukossa on esimerkkejä tyypillisistä annostuksista, jotka on laskettu potilaan painon perusteella:

Paino (kg)

Injektiopullojen määrä (1

1 ml:n ruiskujen määrä

Injektiokohtien määrä

 

ml)

(kussakin 0,5 ml

 

 

 

valmistetta)

 

Immunosuppressiivista lääkitystä on käytettävä kolmen päivän ajan ennen Glybera-valmisteen antamista ja

12 viikon ajan valmisteen antamisen jälkeen. Suositeltava hoito on siklosporiini (3 mg/kg/vrk) ja mykofenolaattimofetiili (2 x 1 g/vrk).

Puoli tuntia ennen Glybera-injektioita annetaan myös 1 mg/kg metyyliprednisolonia boluksena laskimoon (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Glyberan turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Glyberan käytöstä iäkkäillä potilailla on rajallisesti kokemusta. Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla. Immunosuppressorien annosta voi olla tarpeen muuttaa.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Glyberan käytöstä munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on rajallisesti kokemusta.

Glyberan annosta ei ole tarpeen muuttaa.

Antotapa

Injektiona lihakseen. Potilaalle annetaan useita 0,5 ml:n injektioita (yksi injektio yhdellä ruiskulla) reisien ja säärien lihaksiin aseptisissa olosuhteissa (esimerkiksi jodia käyttäen).

Injektioiden määrän vuoksi potilaalle on hyvä antaa selkäydinpuudutus tai alueellinen puudutus ennen injektioiden antamista lihakseen. Jos jommankumman puudutuksen käyttö on vasta-aiheista, suositellaan syvää nukutusta.

Glyberaa ei saa missään tapauksessa antaa suonensisäisesti (katso kohta 4.4).

Injektion kohdistuminen lihakseen on hyvä varmistaa kaikukuvauksella tai elektrofysiologisilla tutkimuksilla.

Valmisteen käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet kuvataan kohdassa 6.6.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai Glyberan apuaineille, jotka on lueteltu kohdassa 6.1.

Immuunipuutos.

Glyberalla ei saa hoitaa potilaita, joilla on suurentunut vuotoriski (esimerkiksi trombosytopenian vuoksi) tai lihassairaus (esim. lihastulehdus), sillä lihakseen annettavien injektioiden määrä on suuri.

Trombosyyttitoimintaa estäviä lääkkeitä ja muita antikoagulantteja ei saa käyttää samanaikaisesti Glybera-hoidon kanssa injektion antamisen ajankohtana, ainakaan viikkoon ennen injektioiden antamista ja injektioiden jälkeisenä päivänä.

Ehkäisytablettien käyttö (ks. kohta 4.6).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tämä lääke sisältää muuntogeenisiä organismeja. Tällaisia valmisteita koskevia paikallisia bioturvallisuusohjeita on noudatettava (ks. kohta 6.6).

Glyberaa saa antaa ainoastaan potilaille, joiden LPL-proteiinimassa on vähintään viisi prosenttia normaaliarvoista. LPL-proteiinimassa on määritettävä ELISAlla tai vastaavilla menetelmillä. LPL- proteiinimassa on mitattava vertaamalla potilaan verinäytettä terveiltä vapaaehtoisilta otettuun vertailunäytteeseen.

Ruokavalio

Glybera-hoito ei estä akuuttia haimatulehdusta. Potilasta kehotetaan jatkamaan vähärasvaisen ruokavalion noudattamista aiempaan tapaan ja välttämään edelleen alkoholin käyttöä.

Diabeetikot

Diabeetikkojen hoidosta on rajallisesti tietoa. Diabetes mellitus on yleinen potilailla, joilla on lipoproteiinilipaasin puutoksen vaikeimpia oireita. Lääkärin tulee harkita huolellisesti diabetesta ja lipoproteiinilipaasin puutosta sairastavien potilaiden hoidon mahdollisuutta.

Immunosuppressorit (katso kohta 5.2)

Juuri ennen immunosuppressorihoidon aloittamista ja ennen Glybera-injektioiden antamista on tarkistettava, ettei potilaalla le minkään aktiivisen infektiotaudin oireita. Jos potilaalla on jokin infektio, hoidon aloitusta on lykättävä siihen saakka, kunnes potilas on toipunut.

Tromboemboliset tapahtumat

Lipoproteiinilipaasin puutos aiheuttaa hyperviskositeettia/hyperkoagulaatiotaipumusta. Selkäydinpuudutus ja lukuisat injektiot lihakseen saattavat nekin suurentaa (trombo)embolisten tapahtumien riskiä Glyberan antamisen yhteydessä ja pian sen jälkeen. Kunkin potilaan riskiprofiili on hyvä arvioida ennen Glyberan antamista. Paikallisia tai kansainvälisiä profylaksiasuosituksia on noudatettava (katso myös kohta 4.5).

Solujen ja kudosten luovutus

Hoitoa saaneet potilaat eivät saa luovuttaa verta, elimiä, kudoksia eivätkä soluja. Nämä tiedot on merkitty myös Glyberaa koskevaan potilaskorttiin.

Seerumin kreatiinikinaasi

Glyberaa saaneilla voi esiintyä kohonnutta seerumin kreatiinikinaasiaktiviteettia, joka ilmenee noin kahden viikon kuluttua hoidosta, saavuttaa huippunsa kahdeksan viikon kuluttua ja palaa lähtötasolle 26. viikkoon mennessä. Yhdelle potilaalle kehittyi myoglobinuria yhdessä kohonneen seerumin kreatiinikinaasiaktiviteetin kanssa.

Enintään 52 viikkoa Glyberan antamisen jälkeen otetut lihasbiopsiat paljastivat lymfosyytti- ja makrofagi-infiltraatteja. Näiden soluinfiltraattien pitkäaikaisvaikutukset eivät ole tiedossa.

Natrium- ja kaliumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää vähintään 47,5 mg natriumia hoitokertaa kohti (27 injektiokohtaa) ja enintään 105,6 mg natriumia hoitokertaa kohti (60 injektiokohtaa). Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

Valmiste sisältää alle 1 mmol (39 mg) kaliumia 27–60 injektiokohtaa käsittävää antokertaa kohti, eli se on periaatteessa kaliumiton.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty ainoastaan mykofenolaattimofetiilin ja siklosporiinin kanssa (prekliiniset ja kliiniset tutkimukset).

Trombosyyttitoimintaa estäviä lääkkeitä ja muita antikoagulantteja ei saa käyttää Glybera-injektioiden antamisen aikana. Hyytymisarvot on korjattava ennen Glyberan antamista. Trombosyyttitoimintaa estäviä lääkkeitä ja muita antikoagulantteja ei saa käyttää ainakaan viikkoon ennen injektioiden antamista ja injektioiden jälkeisenä

päivänä.

Lipoproteiinilipaasin puutosta sairastavat potilaat eivät saa käyttää ehkäisytabletteja (ks. kohta 4.3), sillä ne voivat pahentaa sairautta.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaudenehkäisy miehillä ja naisilla

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään ehkäisynä luotettavia estemenetelmiä immunosuppressorihoitoja koskevien ohjeiden mukaisesti vähintään 12 kuukauden ajan hoidon aloittamisesta (9 kuukautta immunosuppressorihoidon päättymisen jälkeen). Näin ollen

estemenetelmien käyttöä suositellaan vähintään 12 kuukauden ajan Glyberan antamisen jälkeen.

Lipoproteiinilipaasin puutosta sairastavat potilaat eivät saa käyttää ehkäisytabletteja (ks. kohta 4.3), sillä ne voivat pahentaa sairautta.

Miespotilaita (myös miehiä, joille on tehty vasektomia) kehotetaan käyttämään estemenetelmiä ehkäisynä vähintään 12 kuukauden ajan Glyberan antamisen jälkeen.

Raskaus

Raskaudenaikaisesta altistuksesta Glyberalle on saatavilla erittäin rajallisesti tietoa. Eläinkokeissa Glyberasta ei ole havaittu raskauteen tai alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvia haitallisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Glyberaa ei saa antaa raskaana oleville potilaille, ellei hoidon mahdollinen hyöty äidille ole suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuva riski sikiölle.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Glybera ihmisen rintamaitoon. Glyberaa ei saa antaa imettäville naisille, ennen kuin imetys on päättynyt.

Hedelmällisyys

Kliinisiä tietoja Glyberan vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole käytettävissä. Valmisteen vaikutusta urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen ei ole arvioitu eläinkokeissa.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Glyberalla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Glyberan antamisen jälkeen on havaittu yleisesti huimausta (katso kohta 4.8). Potilaita, joilla esiintyy huimausta, on kehotettava välttämään ajamista tai koneiden käyttämistä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettu haittavaikutus on raajakipu, jota esiintyy noin kolmanneksella potilaista. Yhdelle potilaalle diagnosoitiin keuhkoembolia seitsemän viikon kuluttua hoidosta. Potilaspopulaatio ja tutkitut kohortit ovat pieniä, joten havaitut haittavaikutukset ja vakavat haittavaikutukset eivät anna täydellistä kuvaa kyseisten tapahtumien luonteesta ja esiintymistiheydestä.

Taulukko haittavaikutuksista

Haittavaikutukset luetellaan jäljempänä MedDRAn elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan.

Yleisyysluokat ovat hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

MedDRAn

Hyvin yleinen

 

Yleinen

elinjärjestelmäluokitus

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

 

Heikentynyt ruokahalu

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Päänsärky

 

Polte, huimaus, formikaatio, pyörtymisen

 

 

 

tunne

Verisuonisto

 

 

Hypertensio

Hengityselimet, rintakehä

 

 

Hengenahdistus rasituksen yhteydessä,

ja välikarsina

 

 

keuhkoembolia

Ruoansulatuselimistö

 

 

Mahakipu, pahoinvointi, ummetus

 

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Epänormaali karvankasvu, erythema

 

 

palmoplantare -oireyhtymä,

 

 

ihottuma

Luusto, lihakset ja sidekudos

Raajakipu

Niveltulehdus, epämukava tunne raajoissa,

 

 

lihaskouristukset, lihasvenähdykset, tuki- ja

 

 

liikuntaelimistön jäykkyys, lihaskipu,

 

 

niskakipu, painon tunne, akuutti ja

 

 

krooninen myosiitti

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Väsymys,

Vilunväristykset, pistoskohdan kivut,

todettavat haitat

ruumiinlämmön

perifeerinen turvotus, kuume

 

nousu

 

Tutkimukset

Kohonnut seerumin

 

 

kreatiinikinaasiaktiviteetti

 

 

 

 

Vammat ja myrkytykset

Ruhjevamma

Epämukava tunne pistoskohdassa,

 

 

pistoskohdan turvotus, pistoskohdan kutina

Immunogeenisuus

Immuunivaste havaittiin immunosuppressorien käytöstä huolimatta.

Kliinisissä Glybera-tutkimuksissa adenoassosioidun viruksen (AAV:n) proteiinikuoren vasta-aineita todettiin ennen hoitoa 18 tutkimushenkilöllä 27:stä. Glyberan antamisen jälkeen kaikilla tutkimushenkilöillä havaittiin AAV-vasta-aineiden kehittymistä tai niiden määrän lisääntymistä. Vasta-ainemuodostuksen kliinistä merkitystä ei toistaiseksi tunneta (ks. kohta 4.2 hoidon uusimisesta). Neutralointitestejä ei käytetty.

Noin puolella tutkimushenkilöistä havaittiin AAV-virukseen kohdistuvia T-soluvasteita, mutta ainoastaan hoidon jälkeen. Lipoproteiinilipaasiin kohdistuvaa T-soluvastetta ei havaittu yhdelläkään tutkimushenkilöllä.

Lukuun ottamatta yhtä tutkimuksen CT-AMT-011-01 potilasta, jolle nousi kuume (39,9 °C), joka parani päivässä, Glyberaan tai immunosuppressioon liittyviä vakavia haittavaikutuksia ei ilmennyt.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Prekliinisissä tutkimuksissa suositusannokseen nähden kymmenkertaiset annokset (1 × 1013 genomikopiota/kg) eivät aiheuttaneet mitään ei-toivottuja systeemisiä yleisoireita eivätkä yleisluontoisia löydöksiä. Yliannostustapauksissa suositellaan oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa hoitavan lääkärin arvion mukaan.

Kahden annoksen antaminen samaan kohtaan vahingossa voi aiheuttaa voimakkaampia paikallisreaktioita kuten mustelmanmuodostusta ja aristusta.

Paikallista kipua tai aristusta hoidetaan oireenmukaisesti esimerkiksi antamalla paikallisia tai systeemisiä kipulääkkeitä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Lipidejä muuntavat lääkeaineet, muut lipidejä muuntavat läkeaineet, ATC-koodi: C10AX10.

Vaikutusmekanismi

Glybera sisältää ihmisen lipoproteiinilipaasigeenin varianttia LPLS447X serotyypin 1 adenoassosioituneeseen virukseen (AAV1) perustuvassa vektorissa, joka on suunniteltu viemään geeni lihassoluihin. Glybera injisoidaan yhden hoitokerran aikana useiden injektioiden sarjana alaraajojen lihaksiin, joiden lihassolut ottavat sen sisäänsä. Vektorin osat on valittu niin, että ne edistävät

LPLS447X-geenin ilmentymistä kaappaamalla solun proteiiniekspressiokoneiston käyttöönsä. Näin

lihassolut alkavat tuottaa LPLS447X-transgeenin proteiinituotetta, mutta itse vektori ei pysty monistumaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lipoproteiinilipaasi on lipoproteiinien metabolian alkuvaiheen kannalta keskeinen entsyymi, kun elimistöön saapuu ravinnon mukana rasvaa. Kliinisissä tutkimuksissa yksittäisillä potilailla voitiin havaita triglyseridiarvojen tilapäistä pienenemistä 12 viikon ajan. Lisäksi Glybera mahdollistaa LPL- proteiinin ilmentymisen lihaksessa, johon injektio on annettu. Tämä ilmenee aterianjälkeisen kylomikroniaineenvaihdunnan paranemisena, joka havaittiin tutkimuspotilaiden pienessä alaryhmässä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Glyberan kliinistä tehoa ja turvallisuutta on arvioitu kolmessa kliinisessä interventiotutkimuksessa, joissa LPL:n puutosta sairastaville potilaille annettiin AAV1-LPLS447X-hoitoa.

Kahta näistä kliinisistä tutkimuksista edelsi prospektiivinen havainnointitutkimus, jossa arvioitiin vähärasvaista ruokavaliota noudattavien potilaiden paastotriglyseridiarvoja ja LPL:n puutoksen oireita ja löydöksiä. Ruokavalion rasvarajoituksen noudattaminen tiukasti oli vaikeaa.

Glyberan kliinisissä tutkimuksessa käytettiin tavanomaista geenianalyysia (sekvensointi). Diagnoosin vahvistamisessa on käytettävä asianmukaista CE-merkittyä testiä tai koko geenin sekvensointiageenisekvensointia.

Kliininen tutkimus CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X-hoitoa annettiin kahdeksalle LPL:n puutosta sairastavalle potilaalle 12 viikon

pituisessa avoimessa, suurenevilla annoksilla toteutetussa tutkimuksessa (1 × 1011–3 × 1011 genomikopiota/kg lihakseen). Lääkehoitoon ei liittynyt vakavia haittatapahtumia, eikä annosta rajoittavaa toksisuutta havaittu. Puolella tutkimushenkilöistä havaittiin vektoriin kohdistuva T- soluvaste. Kaikkien tutkimushenkilöiden triglyseridiarvojen mediaanit pienenivät ohimenevästi ja vaihtelevassa määrin verrattuna hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen.

Kliininen tutkimus CT-AMT-011-01

Tässä avoimessa, suurenevilla annoksilla toteutetussa tutkimuksessa arvioitiin Glyberan turvallisuusprofiilia ja paastotriglyseridiarvojen pienenemistä 12 viikon kuluttua Glyberan antamisesta; tutkimukseen osallistui 14 tutkimushenkilöä, joilla oli LPL:n puutos. Kaikki potilaat noudattivat vähärasvaista ruokavaliota 12 viikon mittaisella päätutkimusajanjaksolla. Kahdelle

ensimmäiselle potilaalle annettu annos oli 3 x 1011 genomikopiota/kg. Seuraaville neljälle potilaalle

annettu annos oli 3 x 1011 genomikopiota/kg immunosuppressorien kanssa (suun kautta otettu siklosporiini ja suun kautta otettu mykofenolaattimofetiili Glyberan antamisen jälkeisestä päivästä

alkaen viikolle 12 saakka). Lopuille kahdeksalle potilaalle annettu annos oli 1 x 1012 genomikopiota/kg immunosuppressorien kanssa. Noin puolella tutkimushenkilöistä havaittiin T-soluvasteita, jotka eivät

aiheuttaneet kliinisiä seurauksia. Triglyseriditietojen perusteella 1 × 1012 genomikopiota/kg vaikuttaa sopivimmalta annokselta.

Kliininen tutkimus CT-AMT-011-02

Tässä avoimessa tutkimuksessa alipogeenitiparvoveekkia käytettiin vakioannoksena 1 x 1012 genomikopiota/kg ja se annettiin yhtenä injektiosarjana lihakseen. Tutkimukseen otettiin 5 siihen soveltuvaa potilasta, ja kaikki tutkimushenkilöt saivat alipogeenitiparvoveekkia. Tutkimushenkilöt saivat myös päivittäin suun kautta siklosporiinia (3 mg/kg/vrk) ja mykofenolaattimofetiilia (2 g/vrk), joiden käyttö aloitettiin kolme päivää ennen alipogeenitiparvoveekin antamista ja joiden käyttöä

jatkettiin viikkoon 12 asti. Puoli tuntia ennen alipogeenitiparvoveekin antamista annettiin 1 mg/kg metyyliprednisolonia kerta-annosboluksena laskimoon.

Yhdelle potilaalle diagnosoitiin keuhkoembolia seitsemän viikon kuluttua hoidosta.

Joidenkin yksittäisten potilaiden triglyseridiarvot pienenivät tilapäisesti enintään 12 viikon ajaksi. Sen jälkeen triglyseridiarvot palautuivat samoiksi kuin lähtötilanteessa. Aterianjälkeisen kylomikroniaineenvaihdunnan todettiin parantuneen selvästi viidellä potilaalla viidestä viikolle 14 asti ja kolmella potilaalla kolmesta, joita seurattiin viikolle 52 asti.

Kaikkien interventiotutkimusten jälkeen tehtiin pitkäaikaiset seurantatutkimukset. CT-AMT-010-01- tutkimuksen potilaiden seuranta on kestänyt enintään 5 vuotta (n = 6) hoidon antamisesta, CT-AMT- 011-01-tutkimuksen potilaiden seuranta enintään 5 vuotta (n = 13) ja CT-AMT-011-02-tutkimuksen potilaiden seuranta enintään 1 vuoden ajan (n = 3).

Puolen vuoden kuluttua hoidosta otetuista lihasbiopsianäytteistä todettiin, että LPL-geeni ilmentyi pitkäaikaisesti ja kudoksissa oli biologisesti aktiivista LPL-proteiinia.

Kliininen tutkimus CT-AMT-11-03

Tutkimus CT-AMT-011-03 oli yhdistetty retrospektiivinen ja prospektiivinen tutkimus, jossa tutkittiin kokeisiin CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01 ja CT-AMT-11-02 osallistuneita.

Hoidon jälkeisen kolmen vuoden seurannan aikana havaittiin laskeva suuntaus haimatulehduksen ilmaantuvuudessa ja vakavuudessa niillä 12 potilaalla, joilla oli ollut useita tulehduksia elinaikanaan.

Kliininen tutkimus CT-AMT-11-05

Tutkimukseen CT-AMT-11-03 osallistuneiden potilaiden jatkoseurannassa (seuranta-ajan mediaani 5.8 vuotta Glyberalle altistumisen jälkeen) ilmeni, että sairaalahoitojaksojen kestot lyhenivät päivän per potilas per vuosi verrattuna samaan aikajaksoon ennen altistumista.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Glyberan valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilaiden alaryhmässä lipoproteiinilipaasin puutoksen hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa sairauden harvinaisuuden vuoksi. Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

5.2Farmakokinetiikka

Glybera hajoaa oletettavasti endogeenisten proteiini- ja DNA-kataboliareittien kautta.

Ei-kliininen biodistribuutio

Kun Glyberaa annettiin hiiren lihakseen, vektorin DNA:ta havaittiin ohimenevästi verenkierrossa. Kahdeksan päivän kuluttua lääkkeen antamisesta injisoidussa lihaksessa ja imusolmukkeissa, joihin lihaksen imuneste kulkeutuu, havaittiin runsaasti vektorin DNA-sekvenssejä. Injektiokohdan jälkeen suurimmat vektorin DNA:n kopiomäärät todettiin maksassa ja veressä. Vähiten kopioita havaittiin aivoissa, keuhkoissa, sydämessä ja injisoimattomissa lihasryhmissä. Sukurauhasissa ja lisääntymiselimissä havaittiin pieniä määriä vektorin DNA:n kopioita. Vektorin DNA:n määrät pysyivät pitkään suurina injisoidussa lihaksessa ja nivusten imusolmukkeissa, mutta pienenivät tasaisesti muissa elimissä. Glyberan vektorin DNA:ta havaittiin sukurauhasissa mitattavina määrinä, mutta vähemmän kuin muissa ei-kohde-elimissä.

Samanaikainen immunosuppressorihoito ei vaikuttanut aineen jakautumiseen hiirellä sen paremmin pieniä kuin suuriakaan annoksia käytettäessä. Biodistribuutio oli hyvin samankaltaista muillakin tutkituilla lajeilla (kissat ja kanit).

Kliininen farmakokinetiikka ja viruksen erittyminen

Viruksen erittymistä arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa sylki-, virtsa- ja siemennestenäytteiden perusteella. CT- AMT-011-02-tutkimuksessa kerättiin myös ulostenäytteitä. Glyberan antamisen jälkeen vektorin DNA:ta todettiin suurimpina pitoisuuksina seerumissa, ja pitoisuudet pienenivät 1–2 logaritmiyksikköä viikossa.

Vektorin DNA:ta havaittiin syljessä enintään 12 viikon ajan, virtsassa enintään 10 viikon ajan ja siemennesteessä enintään 26 viikon ajan hoidon jälkeen. Kaikki tutkimushenkilöt kahta lukuun ottamatta saivat immunosuppressorihoitoa 12 viikon ajan. Teoriassa on mahdollista, että immunosuppressorihoidon samanaikainen käyttö pitkittää viruksen esiintymistä seerumissa ja sen erittymistä sylkeen, virtsaan ja siemennesteeseen.

Hoidon jälkeen vektorin DNA:ta havaittiin suurina pitoisuuksina vielä 12 kuukauden ajan Glyberan kohdekudoksissa eli injisoiduissa jalkalihaksissa, mutta ei injisoimattomissa lihaksissa.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä, esimerkiksi iäkkäillä, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla jne.

Glybera injisoidaan suoraan kohde-elimeen eli luustolihaksiin. Maksan ja munuaisten toiminta, CYP450- polymorfia ja korkea ikä eivät todennäköisesti vaikuta Glyberan kliiniseen tehoon eivätkä turvallisuuteen.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Glybera-injektiot olivat hyvin siedettyjä kaikissa eläintutkimuksissa, eikä mitään huomattavia kliinisiä merkkejä havaittu. Kun valmistetta injisoitiin kliinistä käyttöä vastaavina annoksina hiiren lihaksiin ja kyseisiä lihaksia tutkittiin histopatologisesti, havaittiin paikallisia soluinfiltraatteja ja degeneraation ja regeneraation merkkejä, mutta ei nekroosia. Vaikutukset olivat annosriippuvaisia, mutta ne vähenivät ajan mittaan. Kaikille eläimille kehittyi vasta-aineita AAV-proteiinikuorelle, mikä oli odotettavissa.

Kun hiirille annettiin hoitoa neljä viikkoa ennen parittelua, niillä ei havaittu emoon kohdistuvaa toksisuutta eikä sikiö- tai kehitystoksisuutta. Vektorin DNA:ta ei havaittu sikiöissä, joiden emot tai isät olivat saaneet hoitoa ennen parittelua.

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty. Toksisuustutkimuksissa ei kuitenkaan havaittu kasvainten lisääntymistä. Tuumorigeenisuuden arviointiin ei ole saatavilla täysin tyydyttävää eläinmallia, mutta saatavilla olevat toksikologiset tiedot eivät viittaa tuumorigeenisuuden riskiin.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Vedetön dinatriumfosfaatti

Kaliumkloridi

Kaliumdivetyfosfaatti

Natriumkloridi

Sakkaroosi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

Pakastetut injektiopullot: 18 kuukautta.

Sulatettu valmiste on käytettävä välittömästi. Jos injektiopulloja ei käytetä välittömästi sulattamisen jälkeen, niitä on säilytettävä jääkaapissa 2–8 °C:n lämpötilassa valolta suojattuna enintään kahdeksan tunnin ajan.

Sulatettua lääkevalmistetta ei saa pakastaa uudelleen.

Jos lääkevalmistetta ei säilytetä jääkaapissa, sitä voidaan säilyttää ruiskuissa enintään 25 °C:n lämpötilassa valolta suojattuna enintään kahdeksan tunnin ajan.

6.4Säilytys

Säilytä ja kuljeta injektiopullo pakastettuna (-25 °C – -15 °C).

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot sekä erityiset välineet lääkkeen käyttöä, antoa tai paikalleen asettamista varten

1 ml liuosta 2 ml:n lasisessa injektiopullossa, jossa silikonoitu klorobutyylinen injektiotulppa ja repäisysinetti.

Kussakin läpinäkyvässä, sinetöidyssä, muotoon valmistetussa muovipakkauksessa on joko kaksi tai kolme injektiopulloa ja nestettä imevä paperi. Ulkopakkauksen muovipakkausten määrä vaihtelee

kunkin potilaan tarvitseman annoksen mukaan.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmistelu-, käsittely- ja hävittämisohjeet

Noudata muuntogeenisiä organismeja sisältävien lääkevalmisteiden käsittelyä ja hävittämistä koskevia paikallisia bioturvallisuusohjeita.

Työtasot ja materiaalit, jotka ovat saattaneet joutua kosketuksiin Glybera-valmisteen kanssa, tulee dekontaminoida asianmukaisilla viruksia tuhoavilla desinfiointiaineilla, jotka tehoavat vaipattomiin viruksiin (esim. hypokloriitti ja klooria vapauttavat aineet). Desinfiointiaineen on annettava vaikuttaa vähintään 10 minuutin ajan.

Glyberan valmisteleminen antamista varten

Kun annettava Glybera-annos on laskettu (ks. kohta 4.2), asianmukainen määrä yhtä käyttökertaa varten tarkoitettuja injektiopulloja otetaan pakastimesta huoneenlämpöön (15–25 °C) sulamaan noin 30–45 minuuttia ennen ruiskujen täyttämistä.

Sulatuksen jälkeen kukin injektiopullo on käännettävä varovasti kahteen kertaan ylösalaisin, jotta valmiste sekoittuu tasaiseksi. Injektiopullot on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värivirheiden varalta. Liuoksen tulee olla kirkasta tai hieman opalisoivaa ja väritöntä, eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia. Vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia, joissa ei ole minkäänlaisia hiukkasia, saa käyttää. Jos injektiopullo näyttää vahingoittuneelta, injektioruiskuja ei tule valmistaa, vaan injektion antaminen tulee siirtää toiselle, erikseen sovittavalle päivälle. Asiasta on ilmoitettava välittömästi myyntiluvan haltijalle.

Glybera toimitetaan potilaskohtaisissa pakkauksissa, joten kussakin pakkauksessa on kyseisen potilaan painon mukaan laskettu, täsmälleen oikea määrä injektiopulloja.

Sulatetuista injektiopulloista vedetään valmistetta laskettuun määrään ruiskuja. Ruiskut etiketöidään, asetetaan valolta suojaavaan kuljetusastiaan ja viedään siinä huoneeseen, jossa injektiot annetaan potilaalle lihakseen.

Jotta tulpan hiukkasia ei kahden vetokerran vuoksi injisoida kudoksiin, valmiste on vedettävä injektiopullosta yhdellä neulalla (joka jätetään tulpan sisään) ja kussakin ruiskussa on käytettävä erillistä neulaa.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

uniQure biopharma B.V. B.V. Meibergdreef 61 1105 BA Amsterdam Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/791/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä