Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Valmisteyhteenveto - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiHetlioz
ATC-koodiN05CH
Lääkeainetasimelteon
ValmistajaVanda Pharmaceuticals Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Hetlioz 20 mg, kovat kapselit

2.LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

Jokainen kova kapseli sisältää 20 mg tasimelteonia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Jokainen kova kapseli sisältää 183,25 mg laktoosia (vedetöntä) ja 0,03 mg paraoranssi S:ää (E110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli.

Tummansininen läpikuultamaton kova kapseli, jossa on merkintä ”VANDA 20 mg” valkoisella musteella. Kapselin koko on ”koko l” (mitat 19,4 x 6,9 mm).

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Hetlioz on tarkoitettu unen vuorokausivaihteluhäiriöistä kärsivien täysin sokeiden aikuisten hoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Annos ja ajoitus

Hetliozin suositeltu annostus on 20 mg (yksi kapseli) päivässä, ja annos otetaan tuntia ennen nukkumaanmenoa samaan aikaan joka ilta.

Hetlioz otetaan ilman ruokaa. Hyvin rasvaisen aterian syönnin jälkeen on suositeltavaa odottaa vähintään kaksi tuntia ennen Hetliozin ottamista (ks. kohta 5.2.).

Potilaita neuvotaan aloittamaan Hetlioz-hoito vuorokausirytmistä riippumatta. Lääkäreiden pitää arvioida potilaan hoitovaste tasimelteonille kolmen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Haastattelussa on arvioitava potilaan yleistä toimintakykyä, ja erityisesti uni-valverytmiin liittyviin ongelmiin.

Hetlioz on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttamista ei suositella yli 65-vuotiaille potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta 5.2). Hetliozia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C). Sen vuoksi Hetliozin määräämisessä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on syytä olla varovainen.

Pediatriset potilaat

Tasimelteonin turvallisuutta ja tehoa 0–18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta. Kovat kapselit on nieltävä kokonaisina.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hetliozin ottamisen jälkeen potilaiden on alettava valmistautua menemään nukkumaan.

Kun Hetliozia käytetään yhdessä fluvoksamiinin tai muiden voimakkaiden CYP1A2:n estäjien kanssa, on syytä varovaisuuteen, koska tasimelteonille altistuminen saattaa lisääntyä merkittävästi, jolloin myös haittavaikutusten riski on suurempi (ks. kohta 4.5).

Varovaisuuteen on syytä myös, kun Hetliozia käytetään yhdessä rifampisiinin tai muiden CYP3A4:n indusoijien kanssa, koska tasimelteonille altistuminen saattaa pienentyä merkittävästi ja lääkkeen teho saattaa heikentyä (ks. kohta 4.5).

Kun Hetliozia käytetään yhdessä omepratsolin tai muiden voimakkaiden CYP2C19:n estäjien kanssa, on syytä varovaisuuteen, koska niiden mahdollista tasimelteonille altistumista lisäävää vaikutusta ei ole tutkittu (ks. kohta 4.5).

Apuaineet

Kovat Hetlioz-kapselit sisältävät laktoosia. Sellaisten potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla ilmenevä laktaasin puutos tai glukoosin tai galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Kovat Hetlioz-kapselit sisältävät atsoväriainetta nimeltä paraoranssi S (E110), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset tasimelteoniin:

CYP1A2 ja CYP3A4 ovat entsyymejä, joiden on todettu vaikuttavan tasimelteonin metaboliaan. CYP1A2:ta ja CYP3A4:ää estävien lääkevalmisteiden on osoitettu muuttavan tasimelteonin metaboliaa in vivo. Muiden entsyymien (esimerkiksi CYP2C19:n) vaikutusta tasimelteonin metaboliaan ei tunneta.

Voimakkaat CYP1A2:n estäjät (esimerkiksi fluvoksamiini, siprofloksasiini ja enoksasiini)

Kun tasimelteonia käytetään yhdessä fluvoksamiinin tai muiden voimakkaiden CYP1A2:n estäjien (kuten siprofloksasiinin ja enoksasiinin) kanssa, on syytä varovaisuuteen. Tasimelteonille altistuminen saattaa lisääntyä merkittävästi, jolloin myös haittavaikutusten riski on suurempi: tasimelteonin AUC0-inf-arvo seitsenkertaistui ja Cmax-arvo kaksinkertaistui, kun yhtä aikaa sen kanssa käytettiin 50 mg:n annosta fluvoksamiinia (sen jälkeen, kun fluvoksamiinia oli käytetty 50 mg päivässä kuuden päivän ajan).

Voimakkaat CYP2C19:n estäjät (esimerkiksi omepratsoli, fluvoksamiini ja moklobemidi)

Varovaisuuteen on syytä käytettäessä tasimelteonia voimakkaiden CYP2C19:n estäjien, kuten omepratsolin, kanssa, koska CYP2C19:n osuus tasimelteonin metaboliaan on epäselvää ja koska ei ole tutkittu, miten voimakkaiden CYP2C19:n estäjien samanaikainen käyttö vaikuttaa.

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esimerkiksi ketokonatsoli)

Tasimelteonille altistuminen lisääntyi noin 50 %:lla, kun sen kanssa käytettiin 400 mg:n annosta ketokonatsolia (sen jälkeen, kun ketokonatsolia oli käytetty 400 mg päivässä viiden päivän ajan).

Voimakkaat CYP3A4:n indusoijat (esimerkiksi rifampisiini)

Tasimelteonin käyttöä yhdessä rifampisiinin tai muiden CYP3A4:n indusoijien kanssa on vältettävä, koska tasimelteonille altistuminen saattaa vähentyä merkittävästi, jolloin lääkkeen teho heikkenee: Tasimelteonille altistuminen väheni noin 90 %:a, kun sen kanssa käytettiin 600 mg:n annosta rifampisiinia (sen jälkeen, kun rifampisiinia oli käytetty 600 mg päivässä 11 päivän ajan).

Tupakointi (keskivahva CYP1A2:n indusoija)

Tupakoijilla tasimelteonille altistuminen väheni noin 40 % verrattuna tupakoimattomiin (ks. kohta 5.2). Tällaista altistumisen vähenemistä ei pidetä kliinisesti merkittävänä, joten annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Beetasalpaajat

Tasimelteonin teho saattaa vähentyä potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti beeta-adrenergisen reseptorin antagonisteja.

Alkoholin mahdollinen vaikutus tasimelteoniin

Tutkimuksessa, johon osallistui 28 tervettä vapaaehtoista, 20 mg:n tasimelteoniannoksen kanssa annettiin kerta-annos etanolia (naisille 0,6 g/kg ja miehille 0,7 g/kg) yhtä aikaa. Joissakin psykomotorisissa testeissä (humalatila, humaltuneisuus, valppaus/uneliaisuus, tasapainotesti) todettiin suuntaus, jonka mukaan tasimelteonin ja etanolin yhteisvaikutukset olisivat suuremmat pelkän etanolin vaikutuksiin verrattuna. Vaikutuksia ei kuitenkaan pidetty merkitsevinä.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Tasimelteonin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja, tai niitä on vain vähän. Eläinkokeissa tiineyden aikana annettu tasimelteoni aiheutti kehitystoksisuutta (alkio- ja sikiökuolleisuutta, neurobehavioraalisia häiriöitä sekä jälkeläisten kasvun ja kehityksen viivästymistä) kliinisessä käytännössä käytettäviä annoksia suuremmilla annoksilla. Varotoimenpiteenä tasimelteonin käyttöä on syytä välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö tasimelteoni tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imeväisiin kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko tasimelteonihoito tai pidättäydytäänkö siitä ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tietoja tasimelteonin vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole. Lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimukset osoittivat, että suuria tasimelteoniannoksia saaneiden rottien estruskierto piteni. Paritteluun tai urosten

hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu, ja vaikutus naaraiden hedelmällisyyteen oli hyvin pieni.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tasimelteoni saattaa aiheuttaa uneliaisuutta. Tasimelteonin ottamisen jälkeen potilaiden pitää lopettaa muut toimet ja alkaa valmistautua nukkumaanmenoon. He eivät saa käyttää koneita, koska tasimelteoni voi heikentää tarkkaavaisuutta edellyttävien tehtävien tekemistä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittavaikutukset (>3 %) olivat päänsärky (10,4 %), uneliaisuus (8,6 %), pahoinvointi (4,0 %) ja huimaus (3,1 %). Yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset olivat enimmäkseen lieviä tai keskivaikeita ja ohimeneviä.

Sellaisia haittavaikutuksia, joiden vuoksi hoito piti keskeyttää, ilmeni 2,3 %:lla tasimelteonia saaneista potilaista. Yleisimmät haittavaikutukset, joiden vuoksi hoito piti keskeyttää, olivat uneliaisuus (0,23 %), painajaiset (0,23 %) ja päänsärky (0,17 %).

Taulukko haittavaikutuksista

Jäljempänä on lueteltu ne haittavaikutukset, joita ilmoitettiin ilmenneen tasimelteonitutkimuksiin osallistuneilla 1 772 aikuispotilaalla. Seuraavassa esitetyt käsitteet ja yleisyydet ovat MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaisia: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Yhteenveto lääkkeen haittavaikutuksista

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Psyykkiset häiriöt

 

Unihäiriöt, unettomuus,

Painajaiset

 

epätavalliset unet

 

 

 

Hermosto

Päänsärky

Uneliaisuus, huimaus

Makuhäiriöt

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

Tinnitus

Ruoansulatuselimistö

 

Ruuansulatushäiriöt,

 

 

pahoinvointi, kuiva suu

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

Pollakisuria

Yleisoireet ja

 

 

 

antopaikassa

 

Väsymys

Sumea tunne päässä

todettavat haitat

 

 

 

 

 

 

Suurentunut

 

 

Suurentunut

aspartaattiaminotrans-

 

 

feraasipitoisuus,

Tutkimukset

 

alaniiniamino-

 

suurentunut

 

 

transferaasipitoisuus

 

 

gammaglutamyyli-

 

 

 

 

 

 

transferaasipitoisuus

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Tasimelteonin yliannostuksen vaikutuksista on vain vähän kliinistä kokemusta.

Yliannostusta on hoidettava kuten muitakin yliannostuksia yleisin oireenmukaisin ja tukihoitotoimin. Tarvittaessa on tehtävä välitön mahahuuhtelu. Suonensisäistä nesteytystä on annettava tarvittaessa. Hengitystä, pulssia, verenpainetta ja muita asianmukaisia vitaalitoimintoja on seurattava, ja yleisiä tukihoitotoimia on käytettävä.

Vaikka hemodialyysi puhdisti tasimelteonia ja valtaosaa sen tärkeimmistä metaboliiteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden verestä tehokkaasti, ei tiedetä, vähentääkö hemodialyysi altistusta tehokkaasti yliannostuksen yhteydessä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, melatoniinireseptorin agonistit, ATC-koodi: N05CH03

Vaikutusmekanismi

Tasimelteoni on vuorokausirytmiä säätelevä lääke, joka nollaa suprakiasmaattisessa tumakkeessa sijaitsevan elimistön kellon. Tasimelteoni vaikuttaa melatoniinireseptorin kaksivaikutteisena agonistina, ja sillä on selektiivinen agonistinen vaikutus MT1- ja MT2-reseptoreihin. Näiden reseptorien oletetaan osallistuvan vuorokausirytmin säätelyyn.

Elimistön kello säätelee esimerkiksi melatoniinin ja kortisolin kaltaisten hormonien vuorokausirytmiä ja tahdistaa/synkronisoi uni-valverytmiin liittyviä fysiologisia prosesseja sekä metabolista ja kardiovaskulaarista homeostaasia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tasimelteoni vaikuttaa kaksivaikutteisena melatoniinireseptorin antagonistina MT1- ja MT2-reseptoreissa. Tasimelteonin affiniteetti MT2-reseptoriin on suurempi kuin MT1-reseptoriin. Tasimelteonin metaboliiteista valtaosan sitoutumisaffiniteetti on alle kymmenesosa sekä MT1- että MT2-reseptorien kanta-aineen affiniteetista.

Tasimelteonilla ja sen yleisimmillä metaboliiteilla ei ole merkittävää affiniteettia yli160 muuhun farmakologisesti merkitykselliseen reseptoriin. Tähän sisältyvät GABA:n reseptorikompleksi, sedatiivisten unilääkkeiden sitoutumiskohdat sekä reseptorit, jotka sitovat neuropeptidejä, sytokiinejä, serotoniinia, noradrenaliinia, asetyylikoliinia ja opiaatteja.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tasimelteonin teho unen vuorokausivaihteluhäiriön hoidossa vahvistettiin kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (SET ja RESET), joihin osallistui täysin sokeita unen vuorokausivaihteluhäiriöstä kärsivää potilaista.

SET-ryhmässä 84 unen vuorokausivaihteluhäiriöstä kärsivää potilasta (mediaani-ikä 54 vuotta) satunnaistettiin saamaan joko 20 mg tasimelteonia tai lumelääkettä tuntia ennen nukkumaanmenoa samaan aikaan joka ilta enintään kuuden kuukauden ajan.

RESET oli satunnaistettu vieroitustutkimus, johon osallistui 20 unen vuorokausivaihteluhäiriöstä kärsivää potilasta (mediaani-ikä 55 vuotta). Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida tasimelteonin tehon säilymistä 12 viikon kuluttua. Potilaita hoidettiin noin 12 viikon ajan 20 mg:n tasimelteoniannoksella, joka otettiin tuntia ennen nukkumaanmenoa samaan aikaan joka ilta. Potilaat, joiden melatoniinin laskettu huippupitoisuus (melatoniinin akrofaasi) ilmeni suurin piirtein samaan aikaan päivästä (vastoin odotuksenmukaista päivittäistä viivettä) lääkityksen aloitusvaiheessa, satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai jatkamaan tasimelteonihoitoa (20 mg) kahdeksan viikon ajan.

SET- ja RESET-tutkimuksissa arvioitiin elimistön kellon tahdistamista, jota mitattiin aMT6- ja kortisoliarvojen perusteella. Molemmat tutkimukset osoittivat, että tasimelteoni pystyy tahdistamaan unen vuorokausivaihteluhäiriöstä kärsivien potilaiden elimistön kelloa, ja RESET-tutkimus osoitti, että tasimelteonin päivittäisen käytön jatkaminen on tarpeen vaikutuksen ylläpitämiseksi.

Tahdistaminen unen vuorokausivaihteluhäiriössä

SET-tutkimuksessa tasimelteoni tahdisti vuorokausirytmiä ensimmäisen kuukauden aikana huomattavasti enemmän kuin lumelääke aMT6- ja kortisoliarvojen perusteella (20 % vs. 2,6 % ja 17,5 % vs. 2,6 %). Kuukautena 7 yhdessä potilasalaryhmässä tehdyt analyysit osoittivat, että 59 % tasimelteonilla hoidetuista potilaista kello oli tahdistunut kuukauteen 7 mennessä. Tämä osoittaa, että joillakin potilailla hoitovasteen kehittyminen voi kestää viikkoja tai kuukausia. RESET-tutkimus osoitti, että tasimelteonihoidolla aikaansaatu tahdistus säilyi lumelääkkeen lopettamiseen verrattuna (aMT6-arvot: 90 % vs. 20 %; kortisoliarvot: 80 % vs. 20 %).

Kliininen vaste unen vuorokausivaihteluhäiriössä

Tasimelteonin teho kliinisten oireiden hoidossa, mukaan luettuina unen vuorokausivaihteluhäiriöstä kärsivien potilaiden vuorokauden uni-valverytmi ja kliininen yleinen toimintakyky, todettiin SET- ja RESET-tutkimuksissa (taulukko 3). SET-tutkimuksessa kliinisen vasteen arvioinnissa käytettiin yhdistelmäasteikkoa, jossa käytettävät neljä mittaria olivat yöaikaisen ja päiväaikaisen unen kesto ja ajoitus sekä yleinen toimintakyky. Jotta potilas olisi luokiteltu kliinisesti hoitoon vastanneeksi, hänen piti saada elimistön kellon tahdistumisen lisäksi tällä asteikolla (Non-24 Clinical Response Scale, N24CRS) pistemääräksi ≥3. Asteikon eri osat on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Kliininen vaste unen vuorokausivaihteluhäiriöiden hoitoon tarkoitetulle lääkkeelle

Arviointi

Vasteraja

 

 

Yöaikainen uni 25 prosentissa

yöaikaisen unen keston piteneminen keskimäärin

symptomaattisimmista öistä

>45 minuuttia

 

 

Päiväaikainen uni 25 prosentissa

päiväaikaisen unen keston lyheneminen keskimäärin

symptomaattisimmista öistä

>45 minuuttia

 

 

Unen ajoitus

>30 minuutin lisääntyminen ja keskihajonta <2 tuntia

kaksoissokkoutetussa vaiheessa

 

 

 

CGI-C

<2,0 päivän 112 ja päivän 183 keskiarvosta

lähtöarvoon verrattuna

 

 

 

Kliininen vaste unen ja valveen määrän ja ajoittumisen osalta

SET- ja RESET-tutkimuksissa arvioitiin yöaikaisen unen kestoa ja ajoitusta sekä päivätorkkuja potilaiden laatimien päiväkirjojen avulla. SET-tutkimuksessa päiväkirjoja pidettiin keskimäärin 88 päivänä seurannan aikana ja 133 päivänä satunnaistamisvaiheen aikana. RESET-tutkimuksessa potilaat pitivät päiväkirjaa keskimäärin 57 päivänä lääkityksen aloitusvaiheen aikana ja 59 päivänä satunnaistamis-lopettamisvaiheen aikana.

Koska yöaikaisten unihäiriöiden ja päivällä ilmenevän uneliaisuuden oireet ovat unen vuorokausivaihteluhäiriötä sairastavilla potilailla sykliset ja koska niiden vaikeusaste vaihtelee sen mukaan, miten kunkin potilaan vuorokausirytmi sopii 24 tunnin vuorokauteen (oireet olivat vähiten vakavat niillä potilailla, joilla rytmien yhdenmukaisuus oli täydellistä, ja vakavimmat niillä, joilla rytmeissä oli 12 tunnin ero), tehon päätetapahtumat yöaikaisen kokonaisnukkumisajan ja päivätorkkujen keston osalta perustuivat 25 prosenttiin öistä, jolloin yöaikainen uni oli vähäisintä, ja 25 prosenttiin päivistä, jolloin päivätorkut olivat pisimmät. SET-tutkimuksessa tasimelteoniryhmän yöaikaisen unen pituus oli lähtötilanteessa keskimäärin 195 minuuttia ja päivätorkkujen pituus oli keskimäärin 137 minuuttia 25 prosentissa symptomaattisimmista öistä ja päivistä. Tutkimuksessa arvioitiin unen keskimääräinen ajoittumista suhteessa potilaan toivomaan yhtenäiseen unijaksoon vähintään yhden vuorokauden aikana. Tasimelteonihoito paransi kaikkia näitä SET- ja RESET-tutkimusten päätetapahtumia huomattavasti lumelääkkeeseen verrattuna (ks. taulukko 3).

Taulukko 3: Tasimelteoni 20 mg -hoidon vaikutukset unen vuorokausivaihteluhäiriöstä kärsivien potilaiden kliiniseen vasteeseen

 

Tasimelteoni 20 mg

Lumelääk

Prosentuaa

p-arvo

 

e

linen ero

 

 

 

 

 

 

 

 

SET-tutkimus

 

 

 

 

Kliininen vaste (tahdistus + N24CRS ≥3)(1)

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Yöaikainen uni 25 prosentissa

56,80

17,08

39,71

0,0055

symptomaattisimmista öistä (minuuttia)(3)

Nukkumisaika päivällä 25 prosentissa

 

 

 

 

symptomaattisimmista päivistä

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

(minuuttia)(3),(4)

 

 

 

 

> 45 minuutin parannus sekä yö- että

31,6

8,8

22,8

0,0177

päiväajan unessa (%)(5)

Nukkumisen ajoittuminen (minuuttia)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

RESET-tutkimus

 

 

 

 

Yöaikainen uni 25 prosentissa

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

symptomaattisimmista öistä (minuuttia)(3)

Nukkumisaika päivällä 25 prosentissa

 

 

 

 

symptomaattisimmista päivistä

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

(minuuttia)(3),(4)

 

 

 

 

Nukkumisen ajoittuminen (minuuttia)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Suuremmat luvut tarkoittavat parannusta

(2)Herkkyysanalyysi

(3)P-arvo perustui kovarianssimallin analyysiin, yksiköt ovat LS-keskiarvominuutteja

(4)Pienemmät luvut tarkoittavat parannusta

(5)Jälkikäteen tehty analyysi

Vaste kliinistä yleistä toimintakykyä koskevien mittareiden perusteella

Tasimelteonilla hoidettujen potilaiden kliininen yleinen toimintakyky parani kokonaisuudessaan (CGI-C = 2,6) verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, joiden tilanne ei näyttänyt parantuneen (CGI-C = 3,4), kun tilannetta verrattiin unen vuorokausivaihteluhäiriön vakavuuteen lähtötilanteessa (keskimääräinen LS-ero = - 0,8; p=0,0093) (taulukko 4). SET-tutkimuksessa arvioitiin tasimelteonin tehoa kliinisen yleisen toimintakyvyn parantamisessa. CGI-C-asteikko (Clinical Global Impression of Change) kuvastaa potilaan yleistä sosiaalista, ammatillista ja terveydellistä toimintakykyä, jota arvioidaan seitsenportaisella asteikolla. Keskellä oleva arvo on ei muutosta (4) , jota tutkijat käyttävät arvioidessaan potilaan tilan paranemista lähtötilanteesta yleiseen toimintakykyyn liittyvien oireiden perusteella. Arviointiasteikko on seuraava: 1 = parantunut hyvin paljon; 2 = parantunut paljon; 3 = parantunut hyvin vähän; 4 = ei muutosta; 5 = huonontunut hyvin vähän; 6 = huonontunut paljon tai 7 = huonontunut hyvin paljon.

Taulukko 4: Unen vuorokausivaihteluhäiriöstä kärsivien potilaiden kliininen yleinen toimintakyky

 

Tasimelteoni 20 mg

Lumelääke

p-arvo

 

 

 

 

CGI-C (LS-keskiarvo)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

Katso turvallisuuteen liittyvät tiedot kohdasta 4.8.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Hetliozin käytöstä yhdessä tai useammassa täysin sokeiden pediatristen potilaiden alaryhmässä unen vuorokausivaihteluhäiriön hoidossa (katso lisätietoa käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa kohdasta 4.2).

5.2Farmakokinetiikka

Tasimelteonin farmakokinetiikka on lineaarinen, kun annokset ovat 3–300 mg (0,15–15 kertaa suositeltu päivittäisannos). Tasimelteonin ja sen metaboliittien farmakokinetiikka ei muuttunut toistetun päivittäisen annostelun yhteydessä.

Imeytyminen

Tasimelteonin huippupitoisuus (Tmax) saavutettiin noin 0,5 tuntia sen jälkeen, kun lääke oli otettu suun kautta tyhjään mahaan. Suun kautta otetun tasimelteonin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 38 %.

Kun tasimelteonia otettiin runsasrasvaisen aterian kanssa, sen Cmax oli 44 % pienempi kuin tyhjään mahaan otettuna, ja mediaani Tmax viivästyi noin 1,75 tuntia. Tämän vuoksi tasimelteoni pitää ottaa ilman ruokaa. Rasvaisen aterian syönnin jälkeen on suositeltavaa odottaa vähintään kaksi tuntia ennen tasimelteonin ottamista.

Jakautuminen

Suun kautta otetun tasimelteonin vakaan tilan näennäinen jakautumistilavuus nuorilla terveillä henkilöillä on noin 59–126 litraa. Terapeuttisina pitoisuuksina noin 88,6–90,1% tasimelteonista sitoutuu proteiineihin.

Biotransformaatio

Tasimelteoni metaboloituu laajasti. Tasimelteonin metabolia koostuu pääasiassa hapettumisesta useissa paikoissa ja hapettavasta dealkylaatiosta, jonka vuoksi dihydrofuraanirengas avautuu. Hapettumisen

jatkuessa syntyy karboksyylihappoa. CYP1A2 ja CYP3A4 ovat entsyymejä, joiden on todettu vaikuttavan tasimelteonin metaboliaan. Muiden entsyymien (esimerkiksi CYP2C19:n) osallisuutta tasimelteonin metaboliaan ei tunneta.

Vaiheen II pääasiallinen metaboliareitti on fenoliglukuronidaatio.

Pääasiallisten metaboliittien aktiivisuus melatoniinireseptoreissa oli korkeintaan 13-kertainen tasimelteoniin verrattuna.

Eliminaatio

Kun radioleimattua tasimelteonia oli annettu suun kautta, 80 % kokonaisradioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja noin neljä % ulosteeseen, jolloin kokonaispoistuma oli 84 prosenttia. Alle yksi % annoksesta erittyi virtsaan kanta-aineena.

Tasimelteonin havaittu keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on 1,3 ± 0,4 tuntia. Keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika ± pääasiallisten metaboliittien keskihajonta vaihtelee välillä 1,3

± 0,5 – 3,7 ± 2,2.

Tasimelteonin toistuva päivittäinen annostus ei aiheuta muutoksia farmakokineettisissä parametreissa eikä tasimelteonin merkittävää kertymistä.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden altistus tasimelteonille noin kaksinkertaistui verrattuna nuorempiin aikuisiin. Tasimelteonin yleisen yksilöiden välisen vaihtelun vuoksi tämä ei kuitenkaan ole kliinisesti merkittävää, eikä annoksen muuttamista suositella.

Sukupuoli

Keskimääräinen kokonaisaltistuminen tasimelteonille oli naisilla noin 1,6 kertaa suurempaa kuin miehillä. Tasimelteonin yleisen yksilöiden välisen vaihtelun vuoksi tämä ei kuitenkaan ole kliinisesti merkittävää, eikä annoksen muuttamista suositella.

Rotu

Rotu ei vaikuta tasimelteonin näennäispuhdistumaan.

Maksan vajaatoiminta

Tasimelteonin 20 mg:n annoksen farmakokineettistä profiilia verrattiin kahdeksan lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin asteikolla ≥5 ja ≤6 pistettä) sairastavan henkilön, kahdeksan keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin asteikolla ≥7 ja ≤9 pistettä) sairastavan henkilön ja 13 terveen verrokkihenkilön välillä. Tasimelteonille altistuminen miltei kaksinkertaistui keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näin ollen lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Tasimelteonia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C). Sen vuoksi Hetliozin määräämisessä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on syytä olla varovainen.

Munuaisten vajaatoiminta

Tasimelteonin 20 mg:n annoksen farmakokineettistä profiilia verrattiin kahdeksan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen glomerulusten suodattumisnopeus [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73m2) sairastavan henkilön, kahdeksan hemodialyysissa käyvän loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73m2) sairastavan henkilön sekä 16 terveen verrokkihenkilön välillä. Tasimelteonin näennäisen puhdistuman (CL/F) ja munuaisten toiminnan välillä ei ollut selvää suhdetta, kun sitä mitattiin joko laskennallisella kreatiniinipuhdistumalla tai eGFR:llä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla näennäinen puhdistuma oli 30 % pienempi kuin verrokkihenkilöillä, mutta kun vaihtelu otetaan

huomioon, ero ei ollut merkitsevä. Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Tupakoijat (tupakointi on keskivahva CYP1A2:n indusoija)

Tupakoijilla tasimelteonille altistuminen väheni noin 40 % verrattuna tupakoimattomiin (ks. kohta 4.5).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Lisääntymistoksikologia

Kun tiineille rotille annettiin tasimelteonia organogeneesin aikana, alkion tai sikiön kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei ilmennyt. Kun tiineille kaneille annettiin tasimelteonia organogeneesin aikana, alkiokuolleisuutta sekä alkioon ja sikiöön kohdistuvaa myrkyllisyyttä (sikiön pienentynyt paino ja viivästynyt luutuminen) havaittiin suurimman testatun annoksen (200 mg/kg/päivä) yhteydessä.

Kun rotille annettiin tasimelteonia suun kautta organogeneesin ja imetyksen aikana, se aiheutti pysyvää painonlaskua, sukupuolisen kypsymisen ja fyysisen kehittymisen viivästymistä, jälkeläisten neurobehavioraalisia häiriöitä (suurimmalla testatulla annoksella) ja jälkeläisten painon laskua keskimmäisellä testatulla annoksella. Annos, jolla ei ollut vaikutusta (50 mg/kg/päivä) on noin 25 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositeltu annos kaavan mg/m2-perusteella.

Karsinogeneesi

Hiirillä ei havaittu näyttöä karsinogeenisesta potentiaalista; suurin testattu annos on noin 75 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositeltu annos (20 mg/päivä) kaavan mg/m2-perusteella. Rotilla maksakasvainten ilmeneminen lisääntyi uroksilla (adenooma ja karsinooma) ja naarailla (adenooma) annoksilla 100 ja 250 mg/kg/päivä. Kohdun kasvainten (kohdun limakalvon adenokarsinooma) sekä kohdun ja kohdunkaulan kasvainten (levyepiteelisyöpä) ilmeneminen lisääntyi annoksella 250 mg/kg/päivä. Rotilla kasvaimet eivät lisääntyneet pienimmällä testatulla annoksella, joka on noin 10 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositeltu annos kaavan mg/m2 perusteella.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kovan kapselin ydin

Vedetön laktoosi

Mikrokiteinen selluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Kolloidinen vedetön pii

Magnesiumstearaatti

Kovan kapselin kuori

Gelatiini

Titaanidioksidi

Briljanttisininen FCF

Erytrosiini

Paraoranssi S (E110)

Valkoinen painomuste

Sellakka

Propyleeniglykoli

Natriumhydroksidi

Povidoni K17

Titaanidioksidi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei sovelleta.

6.3Kestoaika

3 vuotta

Pullon ensimmäisen avaamiskerran jälkeen: 30 päivää

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa ja suojaa pullo kosteudelta ja valolta pitämällä se tiiviisti suljettuna.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

HDPE-pullo, joka sisältää 30 kovaa kapselia; pullossa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja polypropeenihartsi-induktiosinetti. Jokaisessa pullossa on myös silikageeliä sisältävä 1,5 g:n kuivausainesäiliö ja polyesteritäyte. Yksi pahvipakkaus sisältää yhden HDPE-pullon.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

United Kingdom

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1008/001

9.ENSIMMÄISEN MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä