Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Valmisteyhteenveto - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
ATC-koodiL04AX02
Lääkeainethalidomide
ValmistajaCelgene Europe Limited  

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Thalidomide Celgene 50 mg, kova kapseli

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kapseli sisältää 50 mg talidomidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli.

Valkoinen himmeä kapseli, jossa merkintä ”Thalidomide Celgene 50 mg”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Thalidomide Celgene yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi sellaisille potilaille, joilla on hoitamaton multippeli myelooma, jotka ovat iältään ≥ 65-vuotiaita tai joille ei voida antaa suuria annoksia kemoterapiaa.

Thalidomide Celgeneä määrätään ja annetaan Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelman mukaisesti (ks. kohta 4.4).

4.2Annostus ja antotapa

Talidomidihoito on aloitettava ja sitä on seurattava sellaisten lääkärien valvonnassa, joilla on asiantuntemus immunomodulatoristen lääkeaineiden tai solunsalpaajien käytöstä ja jotka ymmärtävät täysin talidomidihoitoon liittyvät vaaratekijät ja seurantavaatimukset (ks. kohta 4.4).

Annostus

Suositeltava annos

Suositeltava talidomidiannos on 200 mg/vrk suun kautta.

Maksimimäärä eli 12 kuuden viikon (42 vuorokauden) mittaista sykliä pitää käyttää.

Taulukko 1: Talidomidin aloitusannokset yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa

Ikä

ANC

 

Verihiutalemäärä

Talidomidia,b

Melfalaanic,d,e

Prednisonif

(vuotta)

(/mikrol)

 

(/mikrol)

 

 

 

≤ 75

≥ 1 500

JA

≥ 100 000

200 mg/vrk

0,25 mg/kg/vrk

2 mg/kg/vrk

≤ 75

< 1 500 –

TAI

< 100 000 –

200 mg/vrk

0,125 mg/kg/vrk

2 mg/kg/vrk

 

≥ 1 000

 

≥ 50 000

 

 

 

> 75

≥ 1 500

JA

≥ 100 000

100 mg/vrk

0,20 mg/kg/vrk

2 mg/kg/vrk

> 75

< 1 500 –

TAI

< 100 000 –

100 mg/vrk

0,10 mg/kg/vrk

2 mg/kg/vrk

 

≥ 1 000

 

≥ 50 000

 

 

 

aTalidomidia annetaan kerran vuorokaudessa ennen nukkumaan menoa kunkin 42 vuorokauden mittaisen syklin vuorokausina 1-42.

bTalidomidiin yhdistetyn sedatiivisen vaikutuksen vuoksi anto ennen nukkumaan menoa parantaa tunnetusti yleensä siedettävyyttä.

cMelfalaania annetaan kerran vuorokaudessa kunkin 42 vuorokauden mittaisen syklin vuorokausina 1-4.

dMelfalaanin annostusta pienennetään 50 % munuaisten vajaatoiminnassa, joka on keskivaikea (kreatiniinin puhdistuma, CrCl ≥ 30 – < 50 ml/min) tai vaikea (CrCl < 30 ml/min).

eMelfalaanin enimmäisannos vuorokaudessa: 24 mg (≤ 75-vuotiaat) tai 20 mg (> 75-vuotiaat).

fPrednisonia annetaan kerran vuorokaudessa kunkin 42 vuorokauden mittaisen syklin vuorokausina 1-4.

Potilaita pitää seurata seuraavien oireiden varalta: tromboemboliset tapahtumat, perifeerinen neuropatia, ihottuma/ihoreaktiot, bradykardia, synkopee, uneliaisuus, neutropenia ja trombosytopenia (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -asteesta riippuen voi olla tarpeen.

Tromboemboliset tapahtumat

Tromboosin estolääkitystä pitää antaa vähintään viiden ensimmäisen hoitokuukauden ajan erityisesti niille potilaille, joilla on ylimääräisiä tromboosin riskitekijöitä. Profylaktista tromboosia estäviä lääkevalmisteita, kuten pienen molekyylipainon hepariinit tai varfariinit, pitää suositella. Päätös profylaktisen tromboosin estolääkityksen käytöstä pitää tehdä sen jälkeen, kun potilaan riskitekijät on huolella arvioitu (katso 4.4, 4.5 ja 4.8).

Jos potilaalla esiintyy mikä tahansa tromboembolinen tapahtuma, hoito täytyy keskeyttää ja tavallinen antikoagulanttihoito aloittaa. Kun potilaan tila on stabiloitunut antikoagulanttihoidolla, ja mahdolliset tromboembolisen tapahtuman aiheuttamat komplikaatiot on hoidettu, talidomidihoito voidaan aloittaa uudelleen alkuperäisellä annoksella haitta-hyötysuhteen arvioinnin tuloksen mukaan. Potilaan antikoagulanttihoitoa pitää jatkaa talidomidihoidon aikana.

Neutropenia

Veren valkosolumäärää ja erittelyä pitää seurata jatkuvasti syöpäsairauksia koskevien ohjeistojen mukaisesti erityisesti, jos potilas saattaa olla tavanomaista alttiimpi neutropenialle. Annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen NCI CTC -asteesta riippuen voi olla tarpeen.

Trombosytopenia

Verihiutalemäärää pitää seurata jatkuvasti syöpäsairauksia koskevien ohjeistojen mukaisesti. Annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen NCI CTC -asteesta riippuen voi olla tarpeen.

Perifeerinen neuropatia

Perifeerisestä neuropatiasta johtuvat annosmuutokset on selitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Suositeltavat annosmuutokset Thalidomide Celgeneen liittyvässä neuropatiassa multippelin myelooman ensilinjan hoitona.

Neuropatian vaikeusaste

Annoksen ja hoidon muutos

Aste 1

(parestesia, heikkous ja/tai refleksien

Potilaan seurantaa jatketaan kliinisillä

heikkeneminen) ilman toimintakyvyn

tutkimuksilla. Annoksen pienentämistä pitää

heikkenemistä

harkita, jos oireet pahenevat. Annoksen

 

 

pienentäminen ei kuitenkaan välttämättä johda

 

 

oireiden lievittymiseen.

Aste 2

(häiritsee toimintaa, mutta ei päivittäisiä

Annosta vähennetään tai hoito keskeytetään, ja

askareita)

potilaan seurantaa jatketaan kliinisillä ja

 

 

neurologisilla tutkimuksilla. Jos potilaan tila ei

 

 

parane tai neuropatia pahenee, hoito

 

 

keskeytetään. Jos neuropatia lievenee

 

 

asteeseen 1 tai parempaan tilaan, hoito voidaan

 

 

aloittaa uudelleen, jos haitta-hyötysuhde on

 

 

lupaava.

Aste 3

(häiritsee päivittäisiä askareita)

Hoito keskeytetään.

Aste 4

(invalidisoiva neuropatia)

Hoito keskeytetään

Iäkkäät potilaat

Iäkkäille ≤ 75-vuotiaille potilaille ei ole erityisiä annosmuutoksia koskevia suosituksia. Iältään

> 75-vuotiaille potilaille talidomidin suositeltu aloitusannos on 100 mg vuorokaudessa. Melfalaanin aloitusannosta pienennetään iäkkäille > 75-vuotiaille potilaille lähtötilanteen luuydinreservin ja munuaisten toiminnan perusteella. Suositeltu melfalaanin aloitusannos on luuydinreservin mukaan

0,1-0,2 mg/kg vuorokaudessa; tätä annosta pienennetään lisäksi 50 %, jos potilaalla on keskivaikea (kreatiniinin puhdistuma, CrCl ≥ 30 – < 50 ml/min) tai vaikea (CrCl < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Melfalaanin enimmäisannos vuorokaudessa > 75-vuotiaille potilaille on 20 mg

(ks. taulukko 1).

Potilaat, joiden munuais- tai maksatoiminta on heikentynyt

Thalidomide Celgeneä ei ole virallisesti tutkittu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näille potilaille ei ole erityisiä annossuosituksia. Voimakkaasta elinten vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Thalidomide Celgeneä pediatristen potilaiden multippelin myelooman hoitoon.

Antotapa

Thalidomide Celgene pitää ottaa kerta-annoksena juuri ennen nukkumaanmenoa uneliaisuutta aiheuttavan vaikutuksen vuoksi. Tämä lääkevalmiste voidaan ottaa joko ruoan kera tai tyhjään mahaan.

On suositeltavaa, että kapselia läpipainopakkauksesta poistettaessa painetaan vain toisesta päästä sen deformoitumisen tai rikkoutumisen riskin vähentämiseksi.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys talidomidille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Raskaana olevat naiset (ks. kohta 4.6).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelman ehdot täyty (ks. kohdat 4.4 ja 4.6.).

Potilaat, jotka eivät pysty noudattamaan vaadittuja ehkäisytoimenpiteitä (ks. kohta 4.4.).

4.4.Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Teratogeeniset vaikutukset

Talidomidi on voimakas teratogeeni ihmisellä, ja se aiheuttaa usein vakavia ja hengenvaarallisia sikiövaurioita. Talidomidia ei saa koskaan antaa naisille, jotka ovat raskaana eikä naisille, jotka saattavat tulla raskaaksi elleivät Thalidomide Celgenen raskaudenehkäisyohjelman kaikki ehdot täyty. Kaikkien mies- ja naispuolisten potilaiden täytyy täyttää Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelman ehdot.

Kriteerit naisille, jotka eivät voi tulla raskaaksi

Naispuolisen potilaan tai miespuolisen potilaan naispuolisen partnerin voidaan olettaa tulevan raskaaksi, ellei vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyty:

ikä ≥ 50 vuotta ja kuukautiset luonnollisesti poissa vähintään 1 vuoden ajan*

erikoistuneen gynekologin vahvistama ennenaikainen munasarjojen toimintahäiriö

aikaisempi molemminpuolinen munanjohtimen ja munasarjan poisto tai kohdunpoisto

XY-genotyyppi, Turnerin oireyhtymä, kohdun synnynnäinen puuttuminen. *Syöpähoitoa seuraava amenorrea ei poissulje raskaaksi tulon mahdollisuutta.

Neuvonta

Talidomidi on kontraindisoitu naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki seuraavista ehdoista täyty:

nainen ymmärtää sikiölle aiheutuvan teratogeenisen riskin

nainen ymmärtää tehokkaan ehkäisyn tarpeen ilman keskeytyksiä 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista, koko hoidon ajan ja 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen

vaikka nainen, joka voi tulla raskaaksi, olisi amenorreeinen, hänen täytyy noudattaa tehokkaasta ehkäisystä annettuja ohjeita

naisen pitää pystyä noudattamaan tehokasta ehkäisyä

naiselle on kerrottu raskauden mahdollisista seurauksista sekä tarpeesta ottaa nopeasti yhteyttä lääkäriin, mikäli raskautta on syytä epäillä, ja hän myös ymmärtää nämä

nainen ymmärtää tarpeen aloittaa hoito heti kun talidomidia annetaan negatiivisen raskaustestin jälkeen

nainen ymmärtää 4 viikon välein tehtävän raskaustestin tarpeen ja suostuu siihen

nainen ilmoittaa ymmärtävänsä talidomidin käyttöön liittyvät vaarat ja tarpeelliset varotoimenpiteet.

Koska talidomidia esiintyy spermassa, talidomidia käyttävien miespotilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

ymmärtää teratogeeninen riski, mikäli hän on seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen kanssa tai sellaisen naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi

ymmärtää kondomin käytön tarpeellisuus, mikäli hän on seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan tai mahdollisesti raskaaksi tulevan naisen kanssa, joka ei käytä tehokasta ehkäisyä.

Lääkkeen määrääjän täytyy varmistaa, että:

potilas noudattaa Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelmaa

potilas vahvistaa ymmärtävänsä edellä mainitut ehdot.

Ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, täytyy käyttää yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää 4 viikkoa ennen talidomidihoidon aloittamista, hoidon aikana sekä 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen, vaikka annos keskeytettäisiin, ellei potilas pidättäydy sukupuoliyhdynnästä täysin ja jatkuvasti, mikä vahvistetaan joka kuukausi. Jos potilas ei käytä tehokasta ehkäisymenetelmää, hänet täytyy ohjata asianmukaisesti pätevälle terveydenhuollon ammattilaiselle ehkäisyneuvontaa varten, jotta ehkäisy voidaan aloittaa.

Seuraavat ovat esimerkkejä tehokkaista ehkäisymenetelmistä:

ihonalainen hormoni-implantti

levonorgestreeliä vapauttava kohdunsisäinen ehkäisin (IUD)

medroksiprogesteroniasetaattidepotinjektio

sterilisaatio (munanjohtimet)

seksuaalinen kanssakäyminen vain sellaisen miespuolisen partnerin kanssa, jolle on tehty vasektomia, mikä täytyy vahvistaa kahdella negatiivisella sperma-analyysillä

ovulaation estävät progestiinitabletit (esim. desogestreeli).

Oraalisten yhdistelmäehkäisytablettien käyttö ei ole suositeltavaa, koska laskimoperäinen veritulppariski on suurentunut multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.5). Jos potilas tällä hetkellä käyttää oraalisia yhdistelmäehkäisytabletteja, hänen pitää vaihtaa ne johonkin edellä mainituista tehokkaista menetelmistä. Laskimoperäisen veritulpan vaara jatkuu 4-6 viikkoa oraalisten yhdistelmäehkäisytablettien lopettamisen jälkeen.

Raskaustestit

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä lääkärin valvonnan alaisuudessa raskaustestit, joiden minimiherkkyys on 25 mIU/ml, kuten seuraavassa on esitetty. Tämä vaatimus koskee myös niitä naisia, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka noudattavat täydellistä ja jatkuvaa pidättyvyyttä.

Ennen hoidon aloittamista

Raskaustesti on tehtävä lääkärin valvonnassa konsultaation yhteydessä, kun talidomidia määrätään tai 3 vuorokauden aikana ennen lääkettä määräävän lääkärin luona käyntiä, kun potilas on käyttänyt tehokasta ehkäisyä vähintään 4 viikkoa. Testin pitää varmistaa, että potilas ei ole raskaana, kun hän aloittaa talidomidihoidon.

Seuranta ja hoidon päättyminen

Raskaustesti on toistettava lääkärin valvonnassa 4 viikon välein mukaan lukien 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Nämä raskaustestit tehdään niillä käyntikerroilla, kun lääke määrätään tai 3 vuorokauden aikana ennen lääkettä määräävän lääkärin luona käyntiä.

Miehet

Koska talidomidia esiintyy spermassa, miespuolisten potilaiden täytyy käyttää kondomia hoidon aikana ja 1 viikon ajan annoksen keskeytyksen ja/tai hoidon lopettamisen jälkeen, jos heidän kumppaninsa on raskaana tai nainen, joka voi tulla raskaaksi eikä käytä tehokasta ehkäisyä.

Lääkkeen määräämiseen ja jakeluun liittyvät rajoitukset

Thalidomide Celgenen määrääminen pitää rajoittaa neljän viikon hoitoon naisille, jotka voivat tulla raskaaksi. Hoidon jatkamiseen vaaditaan uusi lääkemääräys. On suositeltavaa, että raskaustesti, reseptin määrääminen ja lääkkeen luovutus tapahtuvat samana päivänä. Talidomidilääke pitää luovuttaa viimeistään 7 päivän kuluttua lääkkeen määräämisestä.

Thalidomide Celgenen määrääminen kaikille muille potilaille olisi rajoitettava 12 viikkoon ja hoidon jatkamiseen vaaditaan uusi lääkemääräys.

Muut varotoimenpiteet

Potilaille täytyy kertoa, ettei tätä lääkettä saa koskaan antaa muille, ja että heidän pitää palauttaa kaikki käyttämättömät kapselit apteekkiin hoidon päätyttyä.

Potilaiden ei tule luovuttaa verta tai spermaa hoidon aikana tai 1 viikkoon talidomidihoidon päättymisen jälkeen.

Koulutusmateriaali

Auttaakseen potilaita välttämään sikiön altistumista talidomidille ja saamaan tärkeää turvallisuuteen liittyvää lisätietoa myyntiluvan haltija toimittaa terveydenhuollon ammattilaisille koulutusmateriaalipaketin. Thalidomide Celgenen käyttöön liittyvä raskauden ehkäisyohjelma painottaa talidomidin teratogeenisuuteen liittyviä varoituksia, antaa neuvoja raskauden ehkäisystä ennen hoidon aloittamista sekä ohjeita raskaustestin tarpeellisuudesta. Lääkärin pitää antaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, sekä tarvittaessa miespuolisille potilaille täydellinen potilastiedote koskien teratogeenistä riskiä ja Thalidomide Celgenen käyttöön liittyvän raskauden ehkäisyohjelman raskauden ehkäisymenetelmiä.

Amenorrea

Talidomidin käyttöön saattaa liittyä kuukautishäiriöitä, amenorrea mukaan lukien. Talidomidihoidon aikana esiintyvän amenorrean on oletettava johtuvan raskaudesta kunnes on lääketieteellisesti vahvistettu, että potilas ei ole raskaana. Tarkkaa mekanismia, jolla talidomidi voi aiheuttaa amenorreaa, ei ole selvitetty. Ilmoitetut tapaukset esiintyivät nuorilla (keskimäärin 36-vuotiailla) naisilla (ennen vaihdevuosia), jotka saivat talidomidia muissa kuin multippeliin myeloomaan liittyvissä käyttöaiheissa, ja joilla kuukautiset loppuivat 6 kk kuluessa hoidon aloittamisesta ja alkoivat kun talidomidihoito lopetettiin. Hormoneja arvioivissa dokumentoiduissa tapausraporteissa amenorrean tapahtuma liitettiin estradiolin pienentyneisiin tasoihin ja kohonneisiin FSH/LH-hormonitasoihin. Tutkittaessa munasarjavasta-aineet olivat negatiiviset ja prolaktiinitason raja-arvot olivat normaalit.

Sydän ja verisuonisto

Sydäninfarkti

Sydäninfarkteja on raportoitu talidomidia saavilla potilailla, erityisesti niillä, joilla tiedetään olevan riskitekijöitä. Potilaita, joilla tiedetään olevan sydäninfarktin riskitekijöitä, aikaisemmin esiintynyt tromboosi mukaan lukien, täytyy tarkkailla huolellisesti ja ryhtyä toimenpiteisiin pyrkimyksenä minimoida kaikki riskitekijät, joihin voidaan vaikuttaa (esim. tupakointi, hypertensio ja hyperlipidemia).

Laskimon ja valtimon tromboemboliset tapahtumat

Talidomidihoitoa saavilla potilailla on laskimotromboembolian (kuten syvän laskimotukoksen ja keuhkoveritulpan) ja valtimotromboembolian (kuten sydäninfarktin ja aivoverisuonitapahtumien) lisääntynyt riski (ks. kohta 4.8). Riski vaikuttaa olevan suurin 5 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Tromboosin estolääkityksen ja annostuksen/antikoagulanttihoidon suositukset annetaan kohdassa 4.2.

Aiemmat tromboemboliset tapahtumat tai samanaikainen erytropoieettisten tai muiden aineiden, kuten hormonikorvauslääkkeiden, käyttäminen voi myös lisätä näiden potilaiden tromboembolian vaaraa. Sen vuoksi näitä aineita pitää antaa varoen multippelia myeloomaa sairastaville potilaille, jotka saavat talidomidia prednisonin ja melfalaanin kanssa. Erityisesti hemoglobiinipitoisuuden nousun yli 12 g/dl pitää johtaa erytropoieettisten lääkeaineiden annon keskeytykseen. Toimenpiteisiin pitää ryhtyä pyrkimyksenä minimoida kaikki riskitekijät, joihin voidaan vaikuttaa (esim. tupakointi, hypertensio ja hyperlipidemia).

Potilaita ja lääkäreitä neuvotaan tarkkaavaisuuteen tromboembolian merkkien ja oireiden suhteen. Potilaita pitää kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heille kehittyy sellaisia oireita, kuten hengästyminen, rintakipu, turvotus käsivarsissa tai säärissä.

Perifeerinen neuropatia

Perifeerinen neuropatia on hyvin yleinen, mahdollisesti vakava talidomidihoidon haittavaikutus, joka voi johtaa pysyviin vaurioihin (ks. kohta 4.8). Vaiheen 3 tutkimuksessa mediaaniaika ensimmäiseen neuropatiatapaukseen oli 42,3 viikkoa.

Jos potilaalla ilmenee perifeeristä neuropatiaa, on noudatettava kohdassa 4.2 annettuja annoksen ja aikataulun muuttamista koskevia ohjeita.

Potilaita on suositeltavaa tarkkailla neuropatian oireiden varalta. Oireita ovat parestesia, dysestesia, kivut, epänormaali koordinaatio tai heikkous.

On suositeltavaa, että potilaille tehdään kliiniset ja neurologiset tutkimukset ennen talidomidihoidon aloittamista ja että rutiininomainen seuranta on säännöllistä koko hoidon ajan. Neuropatiaan tunnetusti liittyviä lääkevalmisteita pitää käyttää varoen talidomidihoitoa saavien potilaiden kohdalla

(ks. kohta 4.5).

Talidomidi saattaa myös pahentaa olemassa olevaa neuropatiaa, eikä sitä tästä syystä pidä käyttää potilailla, joilla on perifeerisen neuropatian kliinisiä löydöksiä tai oireita, elleivät kliiniset hyödyt ole haittoja suuremmat.

Synkopee, bradykardia ja eteis-kammiokatkos

Potilaita pitää seurata synkopeen, bradykardian ja eteis-kammiokatkoksen varalta; annoksen pienentäminen tai lääkityksen lopettaminen voi olla tarpeen.

Keuhkoverenpainetauti

Talidomidilla hoidettujen potilaiden keskuudessa on raportoitu keuhkoverenpainetautitapauksia, joista osa johti kuolemaan. Potilaat on arvioitava taustalla olevan sydämeen ja keuhkoihin liittyvän sairauden merkkien ja oireiden varalta ennen talidomidihoidon aloittamista ja sen aikana.

Hematologiset sairaudet

Neutropenia

Haittavaikutuksena raportoitu asteen 3 tai 4 neutropenia oli yleisempää multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat melfalaanin, prednisonin ja talidomidin yhdistelmää (MPT), kuin potilailla, jotka saivat melfalaanin ja prednisonin (MP) yhdistelmää: 42,7 % vs. 29,5 %

(IFM 99-06 -tutkimus). Talidomidin käytön yhteydessä raportoitiin markkinoille tulon jälkeen haittavaikutuksina mm. kuumeista neutropeniaa ja pansytopeniaa. Potilaita pitää tarkkailla, ja annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta 4.2).

Trombosytopenia

Trombosytopeniaa, mukaan luettuna asteiden 3 tai 4 haittavaikutuksia, on raportoitu multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat melfalaanin, prednisonin ja talidomidin (MPT) yhdistelmää. Potilaita pitää tarkkailla, ja annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta 4.2). Potilaita ja lääkäreitä kehotetaan tarkkailemaan verenvuodon merkkejä ja oireita, petekiat, nenäverenvuoto ja ruoansulatuselimistön verenvuoto mukaan lukien, erityisesti silloin, kun käytetään samanaikaista, helposti verenvuotoa aiheuttavaa lääkitystä (ks. kohta 4.8).

Maksasairaudet

Maksahäiriöitä, pääasiassa poikkeavia maksakokeiden tuloksia, raportoitiin. Hepatosellulaariset ja kolestaattiset poikkeavuudet eivät noudattaneet erityistä kaavaa, ja joissakin tapauksissa niitä esiintyi yhdessä. Suurin osa reaktioista esiintyi kahden ensimmäisten hoitokuukauden aikana ja hävisi itsestään ilman hoitoa, kun talidomidin käyttö lopetettiin. Potilaan maksan toimintaa pitää seurata, etenkin jos potilaalla on ennestään maksasairaus tai hän käyttää samanaikaisesti maksan toimintahäiriöille altistavaa lääkitystä (ks. kohta 4.8).

Iho-oireet

Jos potilaalla missään vaiheessa esiintyy toksinen ihoreaktio, esim. Stevens–Johnsonin oireyhtymä, on hoito keskeytettävä pysyvästi.

Uneliaisuus

Talidomidi aiheuttaa usein uneliaisuutta. Potilaita pitää kehottaa välttämään tilanteita, missä uneliaisuus voi aiheuttaa ongelmia, ja kysymään lääkärin neuvoa ennen muiden tunnetusti uneliaisuutta aiheuttavien lääkevalmisteiden ottamista. Potilaita pitää seurata ja annosta on mahdollisesti pienennettävä.

Potilaille pitää kertoa vaarallisiin tehtäviin tarvittavien henkisten ja/tai fyysisten kykyjen mahdollisesta heikkenemisestä (ks. kohta 4.7).

Tuumorilyysioireyhtymä

Niillä potilailla, joiden kasvaintaakka on ollut suuri ennen hoitoa, on tuumorilyysioireyhtymän vaara. Näiden potilaiden tilaa tulee seurata tarkoin ja asianmukaisia varotoimenpiteitä on noudatettava.

Infektiot

Potilaita pitää tarkkailla vaikeiden infektioiden varalta, sepsis ja septinen sokki mukaan lukien.

Talidomidia saavien potilaiden keskuudessa on raportoitu viruksen reaktivaatiotapauksia, mukaan lukien vakavia vyöruusun tai B-hepatiittiviruksen (HBV) reaktivaatiotapauksia.

Osasta vyöruusun reaktivaatiotapauksista seurasi laajalle levinnyt vyöruusu, joka edellytti talidomidihoidon väliaikaista keskeyttämistä ja riittävää antiviraalista hoitoa.

Osa HBV-reaktivaatiotapauksista eteni maksan akuutiksi vajaatoiminnaksi ja johti talidomidihoidon lopettamiseen. B-hepatiittivirustilanne on määritettävä ennen talidomidihoidon aloittamista. Positiivisen HBV-infektiotestituloksen saavien potilaiden on suositeltavaa keskustella B-hepatiitin hoitoon erikoistuneen lääkärin kanssa.

Potilaita joilla on aiemmin ollut infektio on seurattava tarkasti viruksen reaktivaation, mukaan lukien aktiivisen HBV-infektion, merkkien ja oireiden varalta koko hoidon ajan.

Akuutti myelooinen leukemia (AML) ja myelodysplastiset oireyhtymät (MDS)

Akuutin myelooisen leukemian ja myelodysplastisen oireyhtymän tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä on havaittu käynnissä olevassa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joiden multippelia myeloomaa ei ole aikaisemmin hoidettu ja jotka saavat melfalaanin, prednisonin ja talidomidin (MPT) yhdistelmää. Riski lisääntyy ajan myötä ja oli kahden vuoden kuluttua noin 2 % ja kolmen vuoden kuluttua noin 4 %. Uusien primaarikasvainten lisääntymistä havaittiin potilailla, joilla oli äskettäin

diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka saivat lenalidomidia. Invasiivisten uusien primaarikasvainten joukossa havaittiin myelodysplastisia oireyhtymiä/akuuttia myelooista leukemiaa potilailla, jotka saivat lenalidomidia yhdistelmänä melfalaanin kanssa tai välittömästi suuren melfalaaniannoksen ja autologisen kantasolusiirron jälkeen.

Sekä talidomidihoidon hyödyt että akuutin myelooisen leukemian ja myelodysplastisen oireyhtymän riski on otettava huomioon ennen kuin talidomidin, prednisonin ja melfalaanin yhdistelmähoito aloitetaan. Lääkärien on arvioitava potilaat huolellisesti ennen hoitoa ja hoidon aikana käyttämällä tavanomaista syöpäseulontaa ja potilaille on aloitettava hoito, jos se todetaan aiheelliseksi.

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Terveillä vapaaehtoisilla ja multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehtyjen tutkimusten mukaan munuaisten tai maksan toiminnalla ei ole merkitsevää vaikutusta talidomidiin (ks. kohta 5.2). Tätä ei kuitenkaan ole muodollisesti tutkittu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja siksi vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita pitää seurata tarkasti kaikkien mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Allergiset reaktiot

Allergiareaktio-/angioedeematapauksia on raportoitu. Talidomidin käyttö on keskeytettävä, jos potilaalla ilmenee ihottumaa, ja sitä voidaan jatkaa vasta asianmukaisen kliinisen arvioinnin jälkeen. Jos potilaalla ilmenee angioedeemaa, talidomidin käyttöä ei saa aloittaa uudestaan.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Talidomidi on heikko sytokromi P450-isoentsyymien substraatti ja näin ollen kliinisesti merkittävät interaktiot sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät ja/tai indusoivat tätä entsyymijärjestelmää, ovat epätodennäköisiä. Talidomidin ei-entsymaattisesta hydrolyysista, joka on sen ensisijainen puhdistumamekanismi, voidaan päätellä, että talidomidin ja muiden lääkkeiden välisten vaikutusten riski on vähäinen.

Muiden lääkeaineiden lisääntynyt sedatiivinen vaikutus

Talidomidilla on sedatiivinen vaikutus, mikä voi voimistaa anksiolyyttien, hypnoottien, antipsykoottien, H1-antihistamiinien, opiaattijohdannaisten, barbituraattien ja alkoholin aiheuttamaa sedatiivista vaikutusta. Varovaisuutta pitää noudattaa, kun talidomidia annetaan yhdessä uneliaisuutta aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa.

Bradykardiset vaikutukset

Koska talidomidi saattaa aiheuttaa bradykardiaa, varovaisuutta pitää noudattaa sellaisten lääkevalmisteiden kohdalla, joilla on sama farmakodynaaminen vaikutus, esimerkiksi lääkeaineet, joiden tiedetään aiheuttavan kääntyvien kärkien takykardiaa, beetasalpaajat tai antikoliiniesteraasit.

Lääkevalmisteet, joiden tiedetään aiheuttavan perifeeristä neuropatiaa

Lääkevalmisteita, joiden tiedetään liittyvän perifeeriseen neuropatiaan (esim. vinkristiini ja bortetsomibi), pitää käyttää varoen potilailla, jotka saavat talidomidia.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Talidomidi ei vaikuta hormonaalisiin ehkäisyvalmisteisiin. Noretindronin ja etinyyliestradiolin farmakokineettiset profiilit 1,0 mg noretindronia sisältävän ja 0,75 mg etinyyliestradiolia sisältävän yhden annoksen antamisen jälkeen tutkittiin 10 terveen naisen kohdalla. Tulokset olivat samankaltaiset ilman talidomidia tai samanaikaisesti annetun 200 mg/vrk talidomidiannoksen kanssa kuin vakaan tilan tasossa. Hormonaalisten yhdistelmäehkäisytablettien käyttö ei kuitenkaan ole suositeltavaa lisääntyneen laskimoveritulpan vaaran vuoksi.

Varfariini

Kun talidomidia annettiin toistuvana annoksena 200 mg kerran vuorokaudessa 4 vuorokauden ajan, sillä ei ollut mitään vaikutusta INR (international normalized ratio) -arvoihin terveissä vapaaehtoisissa. Mutta, koska syöpäpotilailla laskimotukosriski on suurentunut ja koska varfariinin metaboloituminen

kiihtyy kortikosteroidien kanssa, INR-arvoja pitää seurata huolellisesti talidomidi-prednisoni - yhdistelmähoidon aikana sekä ensimmäisten viikkojen ajan näiden hoitojen päättymisen jälkeen.

Digoksiini

Talidomidilla ei ole yhteisvaikutusta digoksiinin kanssa. Talidomidin 200 mg:n toistuvilla annoksilla ei ollut mitään näkyvää vaikutusta digoksiinin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan 18 terveen miespuolisen vapaaehtoisen kohdalla. Lisäksi yksittäisellä 0,5 mg digoksiiniannoksella ei ollut mitään näkyvää vaikutusta talidomidin farmakokinetiikkaan. Ei tiedetä, onko vaikutus erilainen multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla.

4.6.Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehille ja naisille

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, täytyy käyttää yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Jos talidomidihoitoa saava nainen tulee raskaaksi, hoito täytyy lopettaa välittömästi, ja potilas pitää ohjata arviointia ja neuvoja varten lääkärin luokse, joka on erikoistunut teratologiaan tai jolla on kokemusta teratologiasta.

Koska talidomidia esiintyy spermassa, miespuolisten potilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja viikon ajan lääkityksen keskeytyksen ja/tai hoidon lopettamisen jälkeen, jos hän on seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen kanssa tai naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi eikä käytä tehokasta ehkäisyä. Jos mies raskauden alkaessa käyttää talidomidia, naispuolisen kumppanin pitää mennä arviointia ja neuvoja varten lääkäriin, joka on erikoistunut teratologiaan tai jolla on siitä kokemusta.

Raskaus

Talidomidi on vasta-aiheista raskauden aikana ja naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelman ehdot täyty (ks. kohta 4.3).

Talidomidi on voimakas teratogeeni ihmisellä, ja se aiheuttaa usein (noin 30 %) vakavia ja hengenvaarallisia sikiövaurioita, kuten ylä- ja/tai alaraajojen epämuodostumaa (amelia, fokomelia, hemimelia), mikrotiaa sekä ulomman korvakäytävän poikkeavuutta (aukoton tai puuttuva), keski- ja sisäkorvan leesioita (harvinaisempia), okulaarisia leesioita (anoftalmia, mikroftalmia), synnynnäistä sydänsairautta sekä munuaisvaurioita. Myös muita harvoin esiintyviä poikkeavuuksia on esiintynyt.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö talidomidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on havaittu,, että talidomidia erittyy rintamaitoon. Tästä syystä rintaruokinta on lopetettava talidomidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Kaniineilla tehty tutkimus ei osoittanut minkäänlaista vaikutusta hedelmällisyyslukuihin uroksissa tai naaraissa. Uroksissa havaittiin kuitenkin kivesten rappeutumista.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Thalidomide Celgenellä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Talidomidi saattaa aiheuttaa väsymystä, huimausta, uneliaisuutta ja näön hämärtymistä (ks. kohta 4.8). Jos oireita esiintyy, potilaita pitää kehottaa olemaan ajamatta autoa, käyttämättä koneita tai tekemättä vaarallisia tehtäviä talidomidihoidon aikana.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimpien talidomidia käyttävien potilaiden voidaan olettaa kokevan haittavaikutuksia. Talidomidin sekä melfalaanin ja prednisonin yhteiskäyttöön liittyviä yleisimmin esiintyviä haittavaikutuksia ovat: neutropenia, leukopenia, ummetus, uneliaisuus, parestesia, perifeerinen neuropatia, anemia,

lymfopenia, trombosytopenia, huimaus, dysestesia, vapina ja perifeerinen edeema.

Edellä lueteltujen haittavaikutusten lisäksi talidomidin ja deksametasonin yhteiskäyttö muissa kliinisissä tutkimuksissa aiheutti hyvin yleisenä haittavaikutuksena väsymystä, yleisinä haittavaikutuksina ohimeneviä iskeemisiä tapahtumia, synkopeeta, kiertohuimausta (vertigo), hypotensiota, mielialan vaihtelua, ahdistusta, näön hämärtymistä, pahoinvointia ja dyspepsiaa sekä melko harvinaisina haittavaikutuksina aivohalvauksia, divertikkelin perforaatioita, peritoniittia, ortostaattista hypotensiota ja bronkiittia.

Talidomidin sekä melfalaanin ja prednisonin tai deksametasonin yhteiskäyttöön liittyviä kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia ovat mm: syvä laskimotukos ja keuhkoveritulppa, perifeerinen neuropatia, vaikeat ihoreaktiot, mukaan lukien Stevens–Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi, synkopee, bradykardia ja huimaus (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 on lueteltu vain ne haittavaikutukset, joiden syy-yhteys lääkevalmisteeseen voidaan kohtuullisesti osoittaa. Ilmoitetut esiintymistiheydet perustuvat havaintoihin keskeisestä komparatiivisesta kliinisestä tutkimuksesta, jossa tutkittiin talidomidin vaikutusta yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa potilaisiin, joiden multippelia myeloomaa ei aikaisemmin ollut hoidettu. Keskeisessä tutkimuksessa havaittujen haittavaikutusten lisäksi lääkevalmisteen markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin perustuvat haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 3.

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Talidomidin haittavaikutusten yleisyys yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa

Elinjärjestelmä

 

Kaikki haittavaikutukset

Infektiot

 

Yleinen

 

 

Keuhkokuume

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleinen

 

 

Neutropenia

 

 

Leukopenia

 

 

Anemia

 

 

Lymfopenia

 

 

Trombosytopenia

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

 

 

Sekavuus

 

 

Masennus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

 

 

Perifeerinen neuropatia*

 

 

Vapina

 

 

Huimaus

 

 

Parestesiat

 

 

Dysestesia

 

 

Uneliaisuus

 

 

Yleinen

 

 

Epänormaali koordinaatio

Sydän

 

Yleinen

 

 

Sydämen vajaatoiminta

 

 

Bradykardia

Verisuonisto

 

Yleinen

 

 

Syvä laskimotukos*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleinen

 

 

Keuhkoveritulppa*

 

 

Interstitiaalinen keuhkosairaus

 

 

 

Bronkopneumopatia

 

Dyspnea

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

 

Ummetus

 

Yleinen

 

Oksentelu

 

Suun kuivuminen

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

 

Toksisten iho-oireiden puhkeaminen

 

Ihottuma

 

Kuiva iho

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

 

Perifeerinen edeema

 

Yleinen

 

Kuume

 

Voimattomuus

 

Huonovointisuus

* ks. kohta 4.8 Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

 

Muita markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin liittyviä talidomidia koskevia haittavaikutuksia, joita ei havaittu keskeisessä tutkimuksessa, ovat mm. toksinen epidermaalinen nekrolyysi (ks. kohta 4.4), suolitukos, hypotyreoosi, seksuaalinen toimintahäiriö, tuumorilyysioireyhtymä (ks. kohta 4.4), maha- suolikanavan perforaatiot, allergiset reaktiot (yliherkkyys, angioedeema/urtikaria) (ks. kohta 4.4), kuulon heikkeneminen tai kuurous, munuaisten vajaatoiminta, sydäninfarkti (ks. kohta 4.4), Parkinsonin taudin oireiden paheneminen, vaikeat infektiot (esim. kuolemaan johtava sepsis, mukaan lukien septinen sokki) (ks. kohta 4.4), kouristukset, eteisvärinä, eteiskammiokatkos (ks. kohta 4.4), kuukautishäiriöt, mukaan lukien amenorrea (ks. kohta 4.4), pankreatiitti, ruoansulatuselimistön verenvuoto (ks. kohta 4.4), maksasairaudet (ks. kohta 4.4), posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES), keuhkoverenpainetauti (ks. kohta 4.4) ja virusinfektiot, mukaan lukien vyöruusun ja B-hepatiittiviruksen reaktivaatio (ks. kohta 4.4).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Veri ja imukudos

Hematologisten häiriöiden haittavaikutukset ilmoitetaan vertailuryhmään verrattuna, sillä vertaimella on merkittävä vaikutus näihin haittavaikutuksiin (taulukko 4).

Taulukko 4: Melfalaanin, prednisonin (MP) sekä melfalaanin, prednisonin ja talidomidin (MPT) yhdistelmien hematologisten haittavaikutusten vertailu tutkimuksessa IFM 99-06 (ks. kohta 5.1)

 

n (% potilaista)

 

 

MP (n = 193)

MPT (n = 124)

 

Asteet 3 ja 4*

 

Neutropenia

(29,5)

53 (42,7)

Leukopenia

(16,6)

32 (25,8)

Anemia

(14,5)

17 (13,7)

Lymfopenia

(7,3)

15 (12,1)

Trombosytopenia

(9,8)

14 (11,3)

* WHO:n kriteeri

Kuumeinen neutropenia ja pansytopenia ovat talidomidin markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin liittyviä haittavaikutuksia, joita ei esiintynyt keskeisessä tutkimuksessa.

Teratogeenisyys

Kohdunsisäisen kuoleman ja vaikeiden synnynnäisten vaurioiden, etenkin fokomelian, riski on erittäin suuri. Talidomidia ei saa käyttää missään vaiheessa raskauden aikana (ks. kohdat 4.4 ja 4.6).

Laskimon ja valtimon tromboemboliset tapahtumat

Laskimotromboembolian (kuten syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian) ja valtimotromboembolian (esim. sydäninfarkti ja aivoverisuonitapahtuma) suurentunutta riskiä on raportoitu talidomidihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta 4.4).

Perifeerinen neuropatia

Perifeerinen neuropatia on hyvin yleinen, mahdollisesti vakava talidomidihoidon haittavaikutus, joka voi johtaa pysyviin vaurioihin (ks. kohta 4.4). Perifeeristä neuropatiaa esiintyy yleensä pitkäaikaisen, kuukausia kestäneen käytön jälkeen. Sitä on kuitenkin esiintynyt myös suhteellisen lyhytaikaisenkin käytön jälkeen. Hoidon lopettamiseen, keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen johtavien neuropatiatapausten esiintyminen lisääntyy kumulatiivisen annoksen ja hoidon keston myötä. Oireet saattavat puhjeta vasta jonkin ajan kuluttua talidomidihoidon päättymisen jälkeen, ja ne saattavat hävitä hitaasti tai ei ollenkaan.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)/reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS)

PRES-/RPLS-tapauksia on raportoitu. Oireita ja löydöksiä olivat näköhäiriöt, päänsärky, kouristukset ja psyykkisen tilan muutokset, joihin saattoi liittyä hypertensiota. PRES:n/RPLS:n diagnoosi on varmistettava aivokuvauksella. Suurimpaan osaan raportoiduista tapauksista liittyi tunnettuja PRES:n/RPLS:n riskitekijöitä, mukaan lukien hypertensio, munuaisten vajaatoiminta ja samanaikainen suuriannoksinen kortikosteroidihoito ja/tai solunsalpaajahoito.

Akuutti myelooinen leukemia (AML) ja myelodysplastiset oireyhtymät (MDS)

Akuuttia myelooista leukemiaa ja myelodysplastista oireyhtymää on raportoitu käynnissä olevassa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joiden multippelia myeloomaa ei ole aikaisemmin hoidettu ja jotka saavat melfalaanin, prednisonin ja talidomidin yhdistelmää (ks. kohta 4.4).

Iäkkäät potilaat

Talidomidia 100 mg kerran vuorokaudessa saaneiden > 75-vuotiaiden potilaiden haittavaikutusprofiili oli ilmoitusten mukaan samankaltainen kuin talidomidia 200 mg kerran vuorokaudessa saaneiden

75-vuotiaiden potilaiden haittavaikutusprofiili (ks. taulukko 3). Yli 75-vuotiailla potilailla vakavien haittavaikutusten riski saattaa kuitenkin olla yleisempi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Julkaisuissa on raportoitu 18:sta yliannostustapauksesta, joissa annokset ovat olleet jopa 14,4 g. Kuolemantapauksista ei ole tullut ilmoituksia ja kaikki yliannostuksen saaneet potilaat selvisivät ilman jälkiseurauksia. Talidomidin yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa potilaan vitaalitoimintoja pitää seurata ja verenpaine ja hengitystoiminta pitää ylläpitää sopivalla oireenmukaisella hoidolla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, muut immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AX02.

Talidomidi sisältää kiraalisen keskuksen ja sitä käytetään kliinisesti (+)-(R)- ja (-)-(S)-talidomidin raseemisena seoksena. Talidomidin vaikutuskirjoa ei ole täysin määritelty.

Vaikutusmekanismi

Talidomidilla on immunomodulatorista anti-inflammatorista ja mahdollista antineoplastista vaikutusta. Tiedot in vitro- ja kliinisistä tutkimuksista viittaavat siihen, että talidomidin immunomodulatorinen, anti-inflammatorinen ja antineoplastinen vaikutus saattaa liittyä tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-α) liialliseen tuotannon voimakkaaseen estoon sekä leukosyyttien migraatioon ja antiangiogeeniseen vaikutukseen liittyvien tiettyjen solupinnan adheesiomolekyylien säätelyyn sekä antiangiogeeniseen vaikutukseen. Talidomidi on myös sentraalisesti vaikuttava hypnoottinen sedatiivi (ei-barbituraatti). Sillä ei ole minkäänlaista antibakteerista vaikutusta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tulokset vaiheen 3 satunnaistetusta, avoimesta, rinnakkaisryhmillä tehdystä monikeskustutkimuksesta IFM 99-06 ovat osoittaneet eloonjäämisetua, kun talidomidia käytetään yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa 12 kuuden viikon sykliä vastadiagnosoidun multippelin myelooman hoidossa. Tässä tutkimuksessa potilaiden ikä oli 65-75 vuotta, joista 41 % (183/447) oli 70-vuotiaita tai vanhempia. Talidomidin annoksen mediaani oli 217 mg ja > 40 % potilaista sai 9 sykliä. Melfalaanin annos oli 0,25 mg/kg/vrk ja prednisonin 2 mg/kg/vrk päivinä 1-4 jokaisessa 6 viikon syklissä.

Protokollan mukaisen analyysin lisäksi tehtiin myös päivitys IFM 99-06 -tutkimusta varten, mistä saatiin ylimääräisen 15 kuukauden seurantatiedot. Kokonaiseloonjäämisen (OS) mediaani oli MPT-ryhmissä 51,6 ± 4,5 ja MP-ryhmissä 33,2 ± 3,2 kuukautta (97,5 % CI 0,42-0,84). Tämä 18 kuukauden ero oli tilastollisesti merkittävä. Kuolemanriskin pienenemisen riskisuhde MPT-haarassa on 0,59, 97,5 % luottamusvälillä 0,42-0,84 ja p-arvo < 0,001 (ks. kuva 1).

Kuva 1: Kokonaiseloonjääminen hoidon mukaan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eloonjäämisaika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O/N+

 

 

 

 

 

 

 

mediaani ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keskivirhe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP

128/196

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(kuukausi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP-T

62/125

 

 

 

 

 

33,2 ± 3,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51,6 ± 4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika satunnaistamisesta (kuukausi)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset talidomidin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa multippelissa myeloomassa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Talidomidi absorboituu hitaasti oraalisen annon jälkeen. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1-5 tunnin kuluttua annosta. Samanaikainen ruokailu hidasti imeytymistä, mutta ei muuttanut sen kokonaismäärää.

Jakautuminen

Plasmassa (+)-(R)- ja (-)-(S)-enantiomeerit olivat 55 %:sti ja 65 %:sti proteiineihin sitoutuneena. Talidomidia esiintyy miespuolisten potilaiden spermassa samantasoisessa pitoisuudessa kuin plasmassa. Näin ollen, koska valmisteella tiedetään olevan vakavia teratogeenisia vaikutuksia, miespuolisten potilaiden on käytettävä kondomia talidomidihoidon aikana ja 1 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen, jos heidän kumppaninsa on raskaana tai voi tulla raskaaksi, mutta ei käytä tehokasta ehkäisyä (ks. kohta 4.4). Ikä, sukupuoli, munuaisten toiminta ja veren kemialliset muuttujat eivät vaikuta merkitsevästi talidomidin jakaantumiseen.

Biotransformaatio

Talidomidi metaboloituu lähes yksinomaan ei-entsymaattisen hydrolyysin kautta. 80 % verenkiertoon päätyneestä talidomidista on plasmassa muuttumattomana. Virtsaan muuttumatonta talidomidia erittyy vain vähän (< 3 % annoksesta). Plasmassa ja erityisesti virtsassa on talidomidin lisäksi siitä ei- entsymaattisten, hydrolyyttisten prosessien tuloksena syntyneitä N-(o-karboksibentsoyyli)glutarimidia ja ftalyyli-isoglutamiinia. Oksidatiivinen metabolia ei vaikuta merkitsevästi talidomidin kokonaismetaboliaan. Talidomidi metaboloituu sytokromi P450:n katalysoimana hyvin vähäisessä määrin maksassa. In vitro -tiedot osoittavat, että prednisoni saattaa aiheuttaa entsyymi-induktiota, mikä voisi alentaa muiden lääketuotteiden samanaikaisen käytön aiheuttamaa systeemistä altistumista. Näiden tutkimustulosten merkitystä in vivo ei tunneta.

Eliminaatio

Talidomidin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oraalisen 50-400 mg kerta-annoksen jälkeen oli 5,5-7,3 tuntia. Suun kautta annettavan, radioaktiivisesti merkityn talidomidin 400 mg:n kerta- annoksen keskimääräinen kokonaistalteenotto oli 93,6 % annetusta annoksesta päivään 8 mennessä. Suurin osa radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyi 48 tunnin kuluessa annostelusta. Tärkein eritysreitti oli virtsa (> 90 %), kun taas erittyminen ulosteen kautta oli vähäistä.

Kehon painon ja talidomidin arvioidun puhdistuman välinen suhde on lineaarinen. Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joiden paino oli 47-133 kg, talidomidin puhdistuma vaihteli välillä noin 6-12 l/h, joka osoitti talidomidin lisääntynyttä puhdistumaa 0,0621 l/h kehon painon 10 kg:n nousua kohden.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Systeeminen kokonaisaltistus (AUC) on verrannollinen annokseen kerta-annoksilla. Farmakokinetiikan aikariippuvuudesta ei ole havaintoja.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Talidomidin metabolia maksan sytokromi P450 -järjestelmän kautta on vähäistä eikä muuttumatonta talidomidia erity munuaisten kautta. Munuaisten (CLcr) ja maksan toiminnan (veren kemia) mittaukset osoittavat munuaisten ja maksan toiminnan vaikuttavan vain vähäisesti talidomidin farmakokinetiikkaan. Näin ollen maksan tai munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan talidomidin metaboliaan. Tiedot potilaista, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, eivät osoita mitään munuaisten vaikutusta talidomidin farmakokinetiikkaan. Koska farmakologisesti aktiiviset metaboliitit kuitenkin eliminoituvat virtsan kautta, on suositeltavaa, että vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita tarkkaillaan huolellisesti kaikkien mahdollisten haittavaikutusten varalta.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Uroskoiralla havaittiin yhden vuoden lääkityksen jälkeen korjautuvia sappitukoksia tiehyissä altistuksen ollessa yli 1,9 kertaa ihmisen altistus.

Hiiri- ja rottatutkimuksissa havaittiin pienentynyt trombosyyttimäärä. Rottatutkimus näyttää liittyvän talidomidiin ja tutkimuksessa altistus oli yli 2,4 kertaa ihmisen altistus. Tämä trombosyyttimäärän pieneneminen ei aiheuttanut kliinisiä oireita.

Vuoden kestäneessä koiratutkimuksessa naaraskoirilla havaittiin laajentuneet ja/tai siniseksi värjäytyneet maitorauhaset ja pidentynyt kiima altistuksen ollessa vastaavasti 1,8-kertainen ja yli 3,6-kertainen ihmisen altistukseen verrattuna. Tutkimustulosten merkitystä ihmisten suhteen ei tunneta.

Talidomidin vaikutusta kilpirauhasen toimintaan arvioitiin sekä rotilla että koirilla. Koirissa ei havaittu mitään vaikutusta, mutta rotilla oli näkyvää annosriippuvaista laskua kokonais- ja vapaassa T4:ssä, mikä oli yhdenmukaisempaa naaraspuolisilla rotilla.

Mutageenisia tai geenitoksisia vaikutuksia ei ole ilmennyt, kun talidomidia on analysoitu tavanomaisessa geenitoksisuustestisarjassa. Karsinogeenisuudesta ei havaittu viitteitä, kun altistus oli noin 15-kertainen (hiirillä), 13-kertainen (urosrotilla) ja 39-kertainen (naarasrotilla) suositellun aloitusannoksen arvioituun kliiniseen AUC-arvoon nähden.

Eläinkokeet ovat osoittaneet lajien välisiä eroavaisuuksia alttiudessa talidomidin teratogeenisille vaikutuksille. Ihmisillä talidomidi on todistetusti teratogeeninen.

Kaniineilla tehty tutkimus ei osoittanut minkäänlaista vaikutusta hedelmällisyyslukuihin uroksissa tai naaraissa. Uroksissa havaittiin kuitenkin kivesten rappeutumista.

Kaniineilla tehty peri- ja postnataalinen tutkimus, jossa talidomidia annettiin enintään

500 mg/kg/päivä, aiheutti keskenmenoja, lisäsi kuolleena syntyneiden poikasten määrää ja laski poikasten elinkykyisyyttä imetysaikana. Poikasilla, joiden emoja oli hoidettu talidomidilla, oli enemmän keskenmenoja, vähäisempi painonnousu, muutoksia oppimiskyvyssä ja muistissa, vähentynyt hedelmällisyys ja pienentynyt raskausindeksi.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö esigelatinoitu tärkkelys magnesiumstearaatti

Kapselin kuori gelatiini titaanidioksidi (E171)

Painomuste sellakka

musta rautaoksidi (E172) propyleeniglykoli

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

5 vuotta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/PCTFE/alumiininen läpipainopakkaus, jossa on 14 kapselia.

Pakkauskoot: 28 kapselia (kahdessa läpipainopakkauksessa) taitettavassa levyssä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kapseleita ei saa avata eikä murskata. Jos talidomidi jauhetta joutuu iholle, iho on pestävä välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos talidomidia joutuu limakalvoille, altistunut alue on huuhdeltava huolellisesti vedellä.

Kaikki käyttämättömät kapselit on palautettava hoidon päätyttyä apteekkiin.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/443/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 16. huhtikuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. joulukuuta 2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä