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Capecitabine Teva (capecitabine) – Résumé des caractéristiques du produit - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentCapecitabine Teva
Code ATCL01BC06
Substancecapecitabine
FabricantTeva Pharma B.V.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.

Excipient à effet notoire

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 15,6 mg de lactose.

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 52,0 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés sont de couleur pêche clair, biconvexes, de 11,5 mm x 5,4 mm avec une inscription « C » sur une face et « 150 » sur l’autre face.

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés sont de couleur pêche clair, biconvexes, de 16,0 mm x 8,5 mm avec une inscription « C » sur une face et « 500 » sur l’autre face.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Capécitabine Teva est indiqué :

-en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir rubrique 5.1).

-dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).

-en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).

-en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline.

-en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu’une chimiothérapie supplémentaire par anthracycline n’est pas indiquée.

4.2Posologie et mode d’administration

Capécitabine Teva doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface

corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitements

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitements, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800- 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association avec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout du bevacizumab n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plus oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes les 3 semaines. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plus docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).

Calcul de la dose de Capécitabine Teva

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m2

 

 

Dose de 1250 mg/m2 (2 fois par jour)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose pleine

Nombre de comprimés

Réduction de dose

Réduction de dose

 

100 %

à 150 mg et/ou à

(75 %)

(50 %)

 

1250 mg/m2

500 mg par prise

950 mg/m2

625 mg/m2

 

(chaque prise ayant

 

 

lieu le matin et le soir)

 

 

Surface

Dose par

 

 

Dose par

Dose par

corporelle (m²)

administration

150 mg

500 mg

administration

administration

 

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

-

1,27 - 1,38

1,39 - 1,52

1,53 - 1,66

-

1,67 - 1,78

1,79 - 1,92

1,93 - 2,06

-

2,07 - 2,18

≥2,19

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²

 

 

Dose de 1000 mg/m2 (2 fois par jour)

 

 

Dose pleine

Nombre de comprimés à

Réduction de

Réduction de

 

100 %

150 mg et/ou à 500 mg par

dose (75 %)

dose (50 %)

 

1000 mg/m2

prise (chaque prise ayant lieu

 

 

 

 

le matin et le soir)

750 mg/m2

500 mg/m2

Surface

Dose par

 

 

Dose par

Dose par

corporelle (m²)

administration

150 mg

500 mg

administration

administration

 

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

1,27 - 1,38

1,39 - 1,52

1,53 - 1,66

1,67 - 1,78

1,79 - 1,92

1,93 - 2,06

-

2,07 - 2,18

≥2,19

Ajustements posologiques en cours de traitement Généralités

La toxicité due à l’administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l’alopécie, l’altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par

capécitabine devront être informés de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

Toxicité Grades*

Modification de la dose au cours d’un

Ajustement posologique pour

 

cycle de traitement

le cycle suivant/dose

 

 

(% de la posologie initiale)

Grade 1

Maintenir la posologie

Maintenir la posologie

Grade 2

- 1ère apparition

Interrompre le traitement jusqu’à retour

100 %

 

 

 

 

- 2

e

apparition

75 %

 

 

- 3e apparition

 

50 %

- 4e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

Grade 3

- 1ère apparition

Interrompre le traitement jusqu’à retour

75 %

 

 

 

 

- 2

e

apparition

50 %

 

 

- 3e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

 

 

Grade 4

 

 

 

ère

Arrêter le traitement définitivement

50 %

- 1

 

apparition

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

Si le médecin juge qu’il est souhaitable

 

 

 

 

dans l’intérêt du patient de continuer,

 

 

 

 

interrompre le traitement jusqu’à retour

 

 

 

 

 

- 2e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group)

(version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux de l’US National Cancer Institute

(version 4.0). Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombopénie < 100 x 109/L à l’initiation du traitement ne doivent pas être traités par capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 109/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/L, le traitement par capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement, qu’il s’agisse de capécitabine ou du (des) médicament (s) associé(s), alors l’administration de tous les médicaments devra être retardée jusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du produit associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque capécitabine est utilisée en continu en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci- dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique :

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d’ajustements posologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale :

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à celle de la population globale, l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 ml/min), aucun ajustement posologique n’est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu’un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par Capécitabine Teva doit être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci-dessous).

Sujet âgé

En monothérapie par capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments, les patients âgés (≥65 ans) ont présenté davantage d’effets indésirables de grades 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

-En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement a été observée

chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée.

Si aucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus avec une posologie

initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu’à 1250 mg/m2 deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Mode d’administration

Les comprimés de Capécitabine Teva doivent être pris avec de l’eau dans les 30 minutes suivant un repas.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile,

Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,

Chez les patients présentant une absence complète d’activité de la dihydro-pyrimidine- déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),

Pendant la grossesse et l’allaitement,

Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévère,

Chez les insuffisants hépatiques sévères,

Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min),

Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique 4.5),

Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés, quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toxicités dose-limitantes

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, et les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus par jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées dès leur apparition. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent être appliquées pour les événements indésirables aggravants si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Syndrome main-pied

Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d’érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main-

pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème ou érythème sans douleur des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d’un érythème et d’un œdème douloureux des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d’une desquamation humide, d’ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main- pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l’administration de capécitabine doit être interrompue jusqu’à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par capécitabine.

Cardiotoxicité

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d’infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de coronaropathies. Des cas d’arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie), d’angine de poitrine, d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par capécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d’angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique

La prudence doit être observée en cas d’atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par capécitabine.

Anticoagulant coumarinique

Dans une étude d’interaction avec administration d’une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés attentivement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

En l’absence de données de sécurité et d’efficacité chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu’il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L’administration de capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées

au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale

Comparée à celle de la population globale, l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine : 30-50 ml/min) est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Rarement et de manière inattendue, des toxicités sévères (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité de la DPD.

Les patients présentant une activité faible ou une absence d’activité de la DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation en fluorouracile, sont exposés à des risques accrus d’effets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par le fluorouracile. Bien qu’un déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients présentant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes du locus du gène DPYD, pouvant être responsables de l’absence complète ou quasi complète d’activité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par test en laboratoire), sont exposés à un risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale, et ne doivent pas être traités par Capécitabine Teva (voir rubrique 4.3). Aucune posologie ne s’est avérée sans danger chez les patients présentant une absence complète d’activité de la DPD.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux présentant une mutation hétérozygote du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices de Capécitabine Teva sont considérés comme supérieurs aux risques (en prenant en compte l’intérêt d’un autre schéma thérapeutique, non basé sur les fluoropyrimidines), doivent être traités avec d’extrêmes précautions, en effectuant des contrôles fréquents et en ajustant la posologie en fonction de la toxicité. Il n’y a pas de données suffisantes pour recommander une posologie spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD telle que mesurée par un test spécifique.

Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités mettant en jeu le pronostic vital peuvent apparaître sous la forme d’un surdosage aigu (voir

rubrique 4.9). En cas de survenue d’une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement. Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées.

Complications oculaires

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères

Capécitabine Teva peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens- Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, Capécitabine Teva doit être arrêté définitivement

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions avec d’autres médicaments :

Substrats du cytochrome P-450 2C9

Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des substrats du 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques

Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l’arrêt du traitement. Dans une étude clinique d’interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par capécitabine a augmenté l’ASC de la S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l’International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n’a pas d’effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l’administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l’augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Acide folinique/acide folique

Une étude de l’association capécitabine -acide folinique a montré que l’acide folinique n’exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L’acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’elle n’est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu’elle est associée avec l’acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage d’un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.

Sorivudine et apparentés

Une interaction cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l’inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction qui peut entraîner l’augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou les substances chimiques analogues, telles que la brivudine (voir rubrique 4.3). Un intervalle minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou substances chimiques analogues, telles que la brivudine, et le début du traitement par capécitabine.

Antiacides

L’effet d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine

et de l’un de ses métabolites (5’-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n’a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5’-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l’efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha

Associé à l’interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu’elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie

La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la

capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine

Aucune différence cliniquement significative d’exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l’oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.

Bevacizumab

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d’oxaliplatine.

Interaction avec l’alimentation :

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de sécurité et d’efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d’un traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Grossesse

Il n’existe pas d’étude de la capécitabine utilisée chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal, l’administration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par capécitabine.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de la capécitabine sur la fécondité. Les études pivotales de la capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient

accepté d’utiliser une méthode de contraception satisfaisante afin d’éviter toute grossesse pendant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la fin de l’étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par capécitabine en monothérapie, ou par capécitabine en association à

différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables dont le lien de causalité avec l’administration de capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Capécitabine en monothérapie

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation de capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidence globale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en

monothérapie

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare / Très rare

systèmes

 

 

 

(Expérience post-

d’organes

Tous grades

Tous grades

Sévère et/ou

commercialisation

 

 

 

mettant en jeu le

)

 

 

 

pronostic vital

 

 

 

 

(grade 3-4) ou

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

significatif

 

Infections et

-

Infection par le

Sepsis, Infection

 

infestations

 

virus de l’herpès,

des voies urinaires,

 

 

 

Rhinopharyngite,

Cellulite,

 

 

 

Infection des

Amygdalite,

 

 

 

voies

Pharyngite,

 

 

 

respiratoires

Candidose buccale,

 

 

 

basses

Grippe,

 

 

 

 

Gastroentérite,

 

 

 

 

Infection fongique,

 

 

 

 

Infection, Abcès

 

 

 

 

dentaire

 

Tumeurs

-

-

Lipome

 

bénignes,

 

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

précisées

 

 

 

 

Affections

-

Neutropénie,

Neutropénie

 

hématologiques et

 

Anémie

fébrile,

 

du système

 

 

Pancytopénie,

 

lymphatique

 

 

Granulopénie,

 

 

 

 

Thrombopénie,

 

 

 

 

Leucopénie,

 

 

 

 

Anémie

 

 

 

 

hémolytique,

 

 

 

 

Augmentation de

 

 

 

 

l’International

 

 

 

 

Normalised Ratio

 

 

 

 

(INR)/Temps de

 

 

 

 

prothrombine

 

 

 

 

prolongé

 

Affections du

-

-

Hypersensibilité

 

système

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

Troubles du

Anorexie

Déshydratation,

Diabète,

 

métabolisme et de

 

Perte de poids

Hypokaliémie,

 

la nutrition

 

 

Trouble de

 

 

 

 

l’appétit,

 

 

 

 

Malnutrition,

 

 

 

 

Hypertriglycéridém

 

 

 

 

ie,

 

Affections

-

Insomnie,

État confusionnel,

 

psychiatriques

 

Dépression

Attaque de

 

 

 

 

panique, Humeur

 

 

 

 

dépressive,

 

 

 

 

Diminution de la

 

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare / Très rare

systèmes

 

 

 

(Expérience post-

d’organes

Tous grades

Tous grades

Sévère et/ou

commercialisation

 

 

 

mettant en jeu le

)

 

 

 

pronostic vital

 

 

 

 

(grade 3-4) ou

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

significatif

 

 

 

 

libido

 

 

 

 

 

 

Affections du

-

Céphalées,

Aphasie, Troubles

Leucoencéphalopat

système nerveux

 

Léthargie,

de la mémoire,

hie toxique (très

 

 

Vertiges,

Ataxie, Syncope,

rare)

 

 

Paresthésie,

Trouble de

 

 

 

Dysgueusie

l’équilibre, Trouble

 

 

 

 

sensoriel,

 

 

 

 

Neuropathie

 

 

 

 

périphérique

 

Affections

-

Larmoiement,

Diminution de

Sténose du canal

oculaires

 

Conjonctivite,

l’acuité visuelle,

lacrymal (rare),

 

 

Irritation

Diplopie

affections

 

 

oculaire

 

cornéennes (rares),

 

 

 

 

kératite (rare),

 

 

 

 

kératite ponctuée

 

 

 

 

(rare)

Affections de

-

-

Vertige, Douleur de

 

l’oreille et du

 

 

l’oreille

 

labyrinthe

 

 

 

 

Affections

-

-

Angor instable,

Fibrillation

cardiaques

 

 

Angine de poitrine,

ventriculaire (rare),

 

 

 

Ischémie

Allongement de

 

 

 

myocardique,

l’intervalle QT

 

 

 

Fibrillation

(rare), Torsade de

 

 

 

auriculaire,

pointe (rare),

 

 

 

Arythmie,

Bradycardie (rare),

 

 

 

Tachycardie,

Vasospasme (rare)

 

 

 

Tachycardie

 

 

 

 

sinusale,

 

 

 

 

Palpitations

 

Affections

-

Thrombophlébite

Thrombose

 

vasculaires

 

 

veineuse profonde,

 

 

 

 

Hypertension,

 

 

 

 

Pétéchies,

 

 

 

 

Hypotension,

 

 

 

 

Bouffées de

 

 

 

 

chaleur,

 

 

 

 

Refroidissement

 

 

 

 

des extrémités

 

Affections

-

Dyspnée,

Embolie

 

respiratoires,

 

Épistaxis, Toux,

pulmonaire,

 

thoraciques et

 

Rhinorrhée

Pneumothorax,

 

médiastinales

 

 

Hémoptysie,

 

 

 

 

Asthme, Dyspnée

 

 

 

 

d’effort

 

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare / Très rare

systèmes

 

 

 

(Expérience post-

d’organes

Tous grades

Tous grades

Sévère et/ou

commercialisation

 

 

 

mettant en jeu le

)

 

 

 

pronostic vital

 

 

 

 

(grade 3-4) ou

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

significatif

 

Affections gastro-

Diarrhées,

Hémorragie

Occlusion

 

intestinales

Vomissements,

gastro-

intestinale, Ascite,

 

 

Nausées,

intestinale,

Entérite, Gastrite,

 

 

Stomatites,

Constipation,

Dysphagie,

 

 

Douleurs,

Douleur

Douleur

 

 

abdominales

épigastrique,

abdominale basse,

 

 

 

Dyspepsie,

Œsophagite,

 

 

 

Flatulence,

Inconfort

 

 

 

Sécheresse de la

abdominal, Reflux

 

 

 

bouche

gastro-œsophagien,

 

 

 

 

Colite, Sang dans

 

 

 

 

les selles

 

Affections

-

Hyperbilirubiné

Jaunisse

Insuffisance

hépatobiliaires

 

mie, Anomalies

 

hépatique (rare),

 

 

biologiques

 

Hépatite

 

 

hépatiques

 

cholestatique (rare)

Affections de la

Syndrome

Eruption,

Cloque, Ulcère

Lupus

peau et du tissu

d’érythrodysesth

Alopécie,

cutané, Eruption,

érythémateux

sous-cutané

ésie palmo-

Érythème,

Urticaire, Réaction

cutané (rare),

 

plantaire**

Sécheresse

de photosensibilité,

Réactions cutanées

 

 

cutanée, Prurit,

Érythème palmaire,

sévères telles que

 

 

Hyperpigmentati

Œdème facial,

syndrome de

 

 

on cutanée,

Purpura, Syndrome

Stevens-Johnson et

 

 

Eruption

radio-induit

nécrolyse

 

 

maculaire,

 

épidermique

 

 

Desquamation

 

toxique (très rare)

 

 

cutanée,

 

(voir rubrique 4.4)

 

 

Dermatite,

 

 

 

 

Trouble de la

 

 

 

 

pigmentation,

 

 

 

 

Atteinte

 

 

 

 

unguéale

 

 

Affections

-

Douleur des

Œdème des

 

musculo-

 

extrémités,

articulations,

 

squelettiques et

 

Douleur dorsale,

Douleur osseuse,

 

systémiques

 

Arthralgies

Douleur faciale,

 

 

 

 

Raideur musculo-

 

 

 

 

squelettique,

 

 

 

 

Faiblesse

 

 

 

 

musculaire

 

Affections du rein

-

-

Hydronéphrose,

 

et des voies

 

 

Incontinence

 

urinaires

 

 

urinaire,

 

 

 

 

Hématurie,

 

 

 

 

Nycturie,

 

 

 

 

Augmentation de la

 

 

 

 

créatinémie

 

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare / Très rare

systèmes

 

 

 

(Expérience post-

d’organes

Tous grades

Tous grades

Sévère et/ou

commercialisation

 

 

 

mettant en jeu le

)

 

 

 

pronostic vital

 

 

 

 

(grade 3-4) ou

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

significatif

 

Affections des

-

-

Hémorragie

 

organes de

 

 

vaginale

 

reproduction et

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

Troubles

Fatigue,

Épisode fébrile,

Œdème, Frissons,

 

généraux et

Asthénie

Œdème

Syndrome pseudo-

 

anomalies au site

 

périphérique,

grippal,

 

d’administration

 

malaise, Douleur

Tremblements,

 

 

 

thoracique

Augmentation de la

 

 

 

 

température

 

 

 

 

corporelle

 

** D’après l’expérience post-commercialisation, un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique 4.4).

Capécitabine en association de traitements

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d’après les données de tolérance chez plus de

3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s’il s’agit d’autres effets indésirables que ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparé à capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l’association de capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec le bevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en association de traitements, autres que ceux déjà observés avec capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparé à la capécitabine en monothérapie.

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Rare / Très rare

d’organes

 

 

(Expérience post-

 

Tous grades

Tous grades

commercialisation)

Infections et

-

Zona, Infection

 

infestations

 

urinaire, Candidose

 

 

 

buccale, Infection des

 

 

 

voies respiratoires

 

 

 

supérieures, Rhinite,

 

 

 

Grippe, +Infection,

 

 

 

Herpès buccal

 

Affections

+Neutropénie,

Aplasie médullaire,

 

hématologiques et du

+Leucopénie, +Anémie,

+Neutropénie fébrile

 

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Rare / Très rare

d’organes

 

 

(Expérience post-

 

Tous grades

Tous grades

commercialisation)

système lymphatique

+Fièvre neutropénique,

 

 

 

Thrombopénie

 

 

Affections du système

-

Hypersensibilité

 

immunitaire

 

 

 

Troubles du

Diminution de l’appétit

Hypokaliémie,

 

métabolisme et de la

 

Hyponatrémie,

 

nutrition

 

Hypomagnésémie,

 

 

 

Hypocalcémie,

 

 

 

Hyperglycémie

 

Affections

-

Trouble du sommeil,

 

psychiatriques

 

Anxiété

 

Affections du système

Paresthésie,

Neurotoxicité,

 

nerveux

Dysesthésie,

Tremblements,

 

 

Neuropathies

Névralgies, Réaction

 

 

périphériques,

d’hypersensibilité,

 

 

Neuropathies

Hypoesthésie

 

 

sensorielles

 

 

 

périphériques,

 

 

 

Dysgueusie, Céphalées

 

 

Affections oculaires

Larmoiements

Troubles visuels,

 

 

 

Sécheresse oculaire,

 

 

 

Douleur oculaire,

 

 

 

Diminution de l’acuité

 

 

 

visuelle, Vision floue

 

Affections de l’oreille

-

Acouphène,

 

et du labyrinthe

 

Hypoacousie

 

Affections cardiaques

-

Fibrillation auriculaire,

 

 

 

Ischémie

 

 

 

cardiaque/Infarctus

 

Affections vasculaires

Œdème des membres

Bouffées vasomotrices,

 

 

inférieurs, Hypertension,

Hypotension, Poussée

 

 

+Embolie et thromboses

hypertensive, Bouffées

 

 

 

de chaleur, Phlébite

 

Affections

Angine, Dysesthésie

Hoquet, Douleur

 

respiratoires,

pharyngée

pharyngo-laryngée,

 

thoraciques et

 

Dysphonie

 

médiastinales

 

 

 

Affections gastro-

Constipation, Dyspepsie

Hémorragie gastro-

 

intestinales

 

intestinale haute,

 

 

 

Ulcération buccale,

 

 

 

Gastrite, Distension

 

 

 

abdominale, reflux

 

 

 

gastro-œsophagien,

 

 

 

Douleur buccale,

 

 

 

Dysphagie,

 

 

 

Rectorragie, Douleur

 

 

 

abdominale basse,

 

 

 

Dysesthésie buccale,

 

 

 

Paresthésie buccale,

 

 

 

Hypoesthésie buccale,

 

 

 

Inconfort abdominal

 

Affections

-

Fonction hépatique

 

hépatobiliaires

 

anormale

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Rare / Très rare

d’organes

 

 

(Expérience post-

 

Tous grades

Tous grades

commercialisation)

Affections de la peau

Alopécie, Troubles

Hyperhidrose, Eruption

 

et du tissu sous-cutané

unguéaux

érythémateuse,

 

 

 

Urticaire, Sueurs

 

 

 

nocturnes

 

Affections musculo-

Myalgie, Arthralgie,

Douleur de la

 

squelettiques et

Douleur des extrémités

mâchoire, Spasmes

 

systémiques

 

musculaires, Trismus,

 

 

 

Faiblesse musculaire

 

Affections du rein et

-

Hématurie, Protéinurie,

Insuffisance rénale

des voies urinaires

 

Diminution de la

aiguë secondaire à une

 

 

clairance rénale de la

déshydratation (rare)

 

 

créatinine, Dysurie

 

Troubles généraux et

Pyrexie, Faiblesse,

Inflammation des

 

anomalies au site

+Léthargie, Intolérance

muqueuses, Douleur

 

d’administration

à la fièvre

des membres, Douleur,

 

 

 

Frissons, Douleur

 

 

 

thoracique, Syndrome

 

 

 

pseudo-grippal,

 

 

 

+Fièvre, Réaction liée à

 

 

 

la perfusion, Réaction

 

 

 

au site d’injection,

 

 

 

Douleur au site de

 

 

 

perfusion, Douleur au

 

 

 

site d’injection

 

Lésions, intoxications

-

Contusion

 

et complications liées

 

 

 

aux procédures

 

 

 

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques des traitements associés.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Lors de l’administration de 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon en adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine plus docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant

14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitements.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC à 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l’intensité de la dose relative durant les six premières

semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l’état initial (0 versus ≥1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse de l’ensemble des données de sécurité issues de 7 études cliniques incluant 949 patients

(2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d’après les données de sécurité de l’analyse de l’ensemble des 7 études cliniques, l’encéphalopathie a également été associée à l’utilisation de capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Une analyse des données de sécurité chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l’association capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l’association capécitabine plus docétaxel ont également eu plus d’arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268,

versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l’insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu’une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d’arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V

4.9Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d’assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, antimétabolites, code ATC : L01BC06

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L’activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L’enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d’un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN). L’incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l’ARN et des protéines. Comme l’ADN et l’ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal

Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC à 95 % : 0,80-1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant capécitabine vs 5-FU/LV en

termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC à 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC à 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l’analyse était de 6,9 ans. La supériorité de capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d’analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l’âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglions lymphatiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la population randomisée, la capécitabine s’est montrée supérieure au 5- FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC à 95 % 0,739-0,976 ;

p = 0,0212) qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC à 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de capécitabine en association avec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine

(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse

principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC à 95 % : 0,69 - 0,93 ; p = 0,0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critère d’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de

0,78 (IC à 95 % ; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC à 95 % ; 0,72 – 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées sur une durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d’étude dû aux évènements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l’utilisation de capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi

d’1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m² de leucovorine en intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l’investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p < 0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n’y a pas de données disponibles comparant capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de capécitabine en association à l’oxaliplatine seul ou associé au bevacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L’étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle

1 401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, et FOLFOX-4 plus bevacizumab. Voir tableau 6 pour les traitements.

Tableau 6 Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)

 

Traitement

Dose initiale

Calendrier

FOLFOX-4

Oxaliplatine

85 mg/m²

Oxaliplatine le jour 1, tous les 14 jours

ou

 

 

intraveineux 2 h

 

FOLFOX-4

Leucovorine

200 mg/m²

Leucovorine les jours 1 et 2, tous les

+

 

 

intraveineux 2 h

14 jours

Bevacizumab

 

 

5-

 

400 mg/m² bolus

5-fluorouracile intraveineux. bolus

 

Fluorouracile

intraveineux, suivie

/perfusion, les jours 1 et 2, tous les 14 jours

 

 

 

de 600 mg/m²

 

 

 

 

intraveineux 22 h

 

 

Placebo ou

5 mg/kg

Jour 1, avant FOLFOX-4, tous les 14 jours

 

Bevacizumab

intraveineux 30-

 

 

 

 

90 min

 

XELOX

Oxaliplatine

130 mg/m²

Oxaliplatine le jour 1, toutes les 3 semaines

ou

 

 

intraveineux 2 h

 

 

 

 

 

XELOX+

Capécitabine

 

Capécitabine per os deux fois par jour

Bevacizumab

 

 

1000 mg/m² per os

pendant 14 jours (suivi de 7 jours sans

 

 

 

deux fois par jour

traitement)

 

Placebo ou

7,5 mg/kg

Jour 1, avant XELOX, toutes les 3 semaines

 

Bevacizumab

intraveineux

 

 

 

 

30-90 min

 

5-Fluorouracile :

injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine

 

 

 

 

 

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de XELOX plus bevacizumab à FOLFOX-4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif

1,01 ; IC à 97,5 % : 0,84-1,22). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de la PFS « sous traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance à 97,5 % : 1,07 - 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d’administration des traitements ainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la PFS « sous traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16966

 

 

ANALYSE PRINCIPALE

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

(EPP* : N = 967 ; ITT** : N = 1017)

(EPP* : N = 937 ; ITT** : N = 1017)

 

 

 

 

HR

Population

 

Délai médian jusqu’à événement (jours)

(IC à 97,5 %)

Paramètre : Survie sans progression

 

 

PPE

 

1,05 (0,94 ; 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93 ; 1,16)

Paramètre : Survie globale

 

 

PPE

 

0,97 (0,84 ; 1,14)

ITT

 

0,96 (0,83 ; 1,12)

SUIVI ADDITIONNEL D’UN AN

 

 

 

HR

Population

Délai médian jusqu’à événement (jours)

(IC à 97,5 %)

Paramètre : Survie sans progression

 

 

PPE

1,02 (0,92 ; 1,14)

ITT

1,01 (0,91 ; 1,12)

Paramètre : Survie globale

 

 

PPE

1,00 (0,88 ; 1,13)

ITT

0,99 (0,88 ; 1,12)

*PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première ligne par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l’irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l’association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait d’un traitement de première ligne par capécitabine

(1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l’irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC à 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95 % : 7,0 - 8,3 mois ; p = 0,0002) pour XELIRI. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI et 11 % pour la capécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC-C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL ) (n = 145) ou XELIRI

(n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de

23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude publiée par Skof et al., les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). À la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI.

Montagnani et al. ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (HR = 0,76 ; IC à 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al., 2012), comparant FOLFIRI + bevacizumab avec XELIRI + bevacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab (bras A, n = 167) soit XELIRI plus bevacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bevacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI+bevacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement.

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l’utilisation de capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l’irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié se composant de capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l’étude de 26,2 mois.

Tableau 8

Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étude AIO KRK

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI+

Hazard ratio

 

 

 

bevacizumab modifié

IC à 95 %

 

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N= 120)

Valeur de p

Survie sans progression après 6 mois

 

 

ITT

 

76 %

84 %

 

IC à 95 %

 

69 - 84 %

77 - 90 %

--

Médiane de Survie sans progression

 

 

ITT

 

10,4 mois

12,1 mois

0,93

IC à 95 %

 

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

p = 0,30

Médiane de Survie globale

 

 

ITT

 

24,4 mois

25,5 mois

0,90

IC à 95 %

 

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

p = 0,45

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de capécitabine en association à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de l’irinotécan en association à un traitement à base de

fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou bevacizumab), se reporter au tableau 6. La non-infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX- 4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après

six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

Tableau 9 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16967

 

ANALYSE PRINCIPALE

 

 

 

XELOX

 

FOLFOX-4

(PPP* : N = 251 ; ITT** : N = 313)

(PPP* : N = 252 ; ITT** : N = 314)

Population

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

(IC à 95 %)

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

PPP

 

1,03 (0,87 ; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83 ; 1,14)

Paramètre : Survie globale

 

 

 

PPP

 

1,07 (0,88 ; 1,31)

ITT

 

1,03 (0,87 ; 1,23)

 

SUIVI

ADDITIONNEL DE 6 MOIS

 

Population

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

(IC à 95 %)

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

PPP

 

1,04 (0,87 ; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83 ; 1,14)

Paramètre : Survie globale

 

 

 

PPP

1,05 (0,88 ; 1,27)

ITT

1,02 (0,86 ; 1,21)

*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter

Cancer gastrique avancé

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l’emploi de capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m² par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines). Lors de l’analyse per protocole, la survie sans progression de capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression

(HR = 0,85 ; IC à 95 % : 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation de capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL-2). Dans cette étude, 1 002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à l’un des 4 groupes suivants :

-ECF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voie centrale).

-ECX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour en continu).

-EOF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).

-EOX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC à 95 % 0,8-0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC à 95 % 0,80-1,1). La médiane de survie globale était de

10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association à l’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur 3 097 patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et 3 074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours

(IC à 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et de

683 jours (IC à 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC à 95 % : 0,89 ; 1,00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein

Capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l’emploi de capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitement d’une semaine et 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul

(100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine et docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de

442 jours (capécitabine et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l’investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association de capécitabine plus docétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l’emploi de capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n’est pas indiqué. Dans ces études,

236 patients au total ont été traités par capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par l’investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’à progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes indications

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de

4 700 patients traités par capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie globale plus longue comparé aux patients qui n’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian 1 100 jours (IC à 95 % 1 007 ; 1 200) vs 691 jours (IC à 95 % 638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC à 95 % 0,56 ; 0,66).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l’intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5- fluorocytidine (5’-DFCR) et 5’-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l’ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5’-DFCR et 5’-DFUR. L’administration avec des aliments diminue le taux d’absorption de la capécitabine, mais n’a que peu d’effet sur l’ASC du 5’-DFUR et l’ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en μg/ml) de la capécitabine, des 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d’obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ;

2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l’ASC0-∞ en μg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Distribution

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l’albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et

10 %.

Biotransformation

La capécitabine est d’abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5’-DFCR qui est ensuite converti en 5’-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L’activation catalytique du 5’-DFUR se déroule ensuite sous l’action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l’activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu’habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l’administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs

extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L’activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro- 5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Élimination

Les demi-vies d’élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée de capécitabine ont été retrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement associé

Des études de phase I évaluant l’effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n’ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Une analyse de la pharmacocinétique de la population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l’administration de capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n’ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5’-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques

D’après les résultats d’une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l’exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

D’après les résultats d’une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n’a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l’exposition systémique au 5’-DFUR (35 % d’augmentation dans l’ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d’augmentation dans l’ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.

Patients âgés

D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique d’une population avec une large fourchette d’âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l’âge n’a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5’-DFUR et du 5-FU. L’ASC du FBAL a augmenté avec l’âge (une augmentation de 20 % de l’âge entraîne une augmentation de 15 % de l’ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques

Suite à l’administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d’environ 36 % et une diminution de l’ASC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d’environ 25 % et une diminution de l’ASC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans l’exposition aux autres métabolites (5’-DFCR, 5’-DFUR et 5- FU) n’est intervenue.

5.3Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l’administration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n’a pas eu d’effet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de l’intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n’a pas été observée après administration orale

(1379 mg/m²/jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n’a été mis en évidence lors de l’étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6).

Dans les études d’embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, l’augmentation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n’était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose

Cellulose microcristalline

Hypromellose

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Macrogol (400)

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC – aluminium contenant 10 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 60 comprimés.

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC – aluminium contenant 10 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 120 comprimés.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Pays-Bas

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés

EU/1/12/761/001

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés

EU/1/12/761/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 avril 2012

Date du dernier renouvellement :

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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