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Firazyr (icatibant) – Résumé des caractéristiques du produit - C01EB19

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentFirazyr
Code ATCC01EB19
Substanceicatibant
FabricantShire Orphan Therapies GmbH

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Firazyr 30 mg solution injectable en seringue pré-remplie

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie de 3 ml contient de l’acétate d’icatibant équivalent à 30 mg d’icatibant. Chaque ml de cette solution contient 10 mg d’icatibant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est un liquide transparent et incolore.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d’angio-œdème héréditaire (AOH) chez l’adulte (présentant une carence en inhibiteur de la C1 estérase).

4.2Posologie et mode d’administration

Firazyr doit être administré sous la supervision d’un professionnel de santé.

Posologie

La dose recommandée est une injection unique de Firazyr 30 mg en sous-cutané.

Dans la majorité des cas, une seule injection de Firazyr suffit à traiter une crise. En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes, une deuxième injection de Firazyr peut être administrée 6 heures plus tard. Si la deuxième injection produit un soulagement insuffisant ou en cas de récurrence des symptômes, une troisième injection de Firazyr peut être administrée de nouveau 6 heures plus tard. Il convient de ne pas dépasser 3 injections de Firazyr sur une période de 24 heures.

Lors des essais cliniques, 8 injections de Firazyr par mois ont été administrées au maximum.

Populations spéciales

Patients âgés

Des données limitées sont disponibles sur les patients de plus de 65 ans.

Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l’icatibant. L’importance de ceci en termes de sécurité d’emploi de Firazyr est inconnue (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance hépatiques.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale..

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Firazyr chez l’enfant de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.

Il n’existe pas de données disponibles.

Mode d’administration

La voie d’administration de Firazyr est la voie sous-cutanée, de préférence dans la région abdominale.

En cas d’auto-administration ou d’administration par une tierce personne, une formation préalable sur la technique de l’injection sous-cutanée devra avoir été dispensée par un professionnel de santé.

La décision de recourir à l’auto-administration de Firazyr revient exclusivement au médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des angio-œdèmes héréditaires (voir rubrique 4.4).

Chaque seringue de Firazyr est à usage unique.

Firazyr, solution injectable, doit être injecté lentement en raison du volume à administrer (3 ml).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Œdème laryngé

Les patients souffrant d’œdèmes laryngés doivent être traités dans un établissement médical approprié après injection jusqu’à ce que le médecin estime qu’ils peuvent quitter l’établissement.

Cardiopathie ischémique

Dans des conditions ischémiques, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l’antagonisme du récepteur de la bradykinine de type 2. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration de Firazyr aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir rubrique 5.3).

Accident vasculaire cérébral

Bien que certaines données prouvent un effet bénéfique du blocage du récepteur B2 immédiatement après un accident vasculaire cérébral, il existe une possibilité théorique que l’icatibant puisse atténuer les effets neuroprotecteurs positifs de phase tardive de la bradykinine. Ainsi, il conviendrait d’être prudent dans l’administration de l’icatibant aux patients dans les semaines suivant un accident vasculaire cérébral.

Auto-administration

Chez les patients n’ayant jamais utilisé Firazyr, il convient d’instaurer le premier traitement au sein d’un établissement médical ou sous la supervision d’un médecin.

En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une auto-administration, il est recommandé que le patient consulte un médecin et que les doses suivantes lui soient administrées au sein d’un établissement médical (voir rubrique 4.2).

Les patients souffrant d’œdèmes laryngés doivent toujours consulter un médecin et être gardés sous observation au sein d’un établissement médical, même si l’injection a été administrée à domicile.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction pharmacocinétique des médicaments impliquant le CYP450 ne devrait être observée (voir rubrique 5.2).

La co-administration de Firazyr avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (EC) n’a pas été étudiée. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont contre-indiqués chez les patients souffrant d’AOH en raison de l’augmentation possible des taux de bradykinine.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible concernant l’exposition des femmes enceintes à l’icatibant. Des études menées chez l’animal ont mis en évidence des effets sur l’implantation utérine et la mise bas (voir rubrique 5.3) mais le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Firazyr ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque pour le fœtus (ex. : pour traiter des œdèmes laryngés susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital).

Allaitement

L’icatibant est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel. Aucun effet n’a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.

On ne sait pas si l’icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant prendre du Firazyr de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l’administration du traitement.

Fertilité

Chez le rat et le chien, l’administration répétée d’icatibant a eu des effets sur les organes reproducteurs. L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles et des rats mâles (voir rubrique 5.3). Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d’hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n’a été observée chez les femmes ou les hommes. L’icatibant n’a pas eu d’effets significatifs sur le taux de progestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude soit maintenu en pratique clinique.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Firazyr a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une léthargie, une fatigabilité, une somnolence et des vertiges ont été rapportés après l’administration de Firazyr. Ces symptômes peuvent survenir à la suite d’une crise d’AOH. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s’ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Dans les études cliniques d’enregistrement, 999 crises d’AOH au total ont été traitées par 30 mg d’icatibant administré par voie sous-cutanée par un professionnel de santé. Firazyr 30 mg SC a été administré par un professionnel de santé à 129 volontaires sains et 236 patients atteints d’AOH.

La quasi-totalité des sujets ayant reçu de l’icatibant en injection sous-cutanée lors des études cliniques ont présenté des réactions au niveau du site d’injection (caractérisées par des irritations cutanées, un œdème, une douleur, des démangeaisons, un érythème, une sensation de brûlure). Ces réactions ont été généralement légères à modérées, transitoires et se sont résolues sans intervention.

Liste des réactions indésirables sous forme de tableau

La fréquence des effets indésirables figurant au Tableau 1 est définie à l’aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec l’icatibant

Classe de système d’organes

Terme préférentiel

(catégorie de fréquence)

 

 

 

Affections du système nerveux

 

(Fréquent, ≥ 1/100 à

< 1/10)

Sensation vertigineuse

 

 

Céphalées

 

 

Affections gastro-intestinales

 

(Fréquent, ≥1/100 à

< 1/10)

Nausées

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

(Fréquent, ≥1/100 à < 1/10)

Rash

 

 

Erythème

 

 

Prurit

 

 

Troubles généraux et anomalies au site

 

d’administration

 

 

(Très fréquent, > 1/10)

Réactions au site d’injection*

(Fréquent, ≥1/100 à

< 1/10)

Fièvre

 

 

 

Investigations

 

 

(Fréquent, ≥1/100 à

< 1/10)

Augmentation des transaminases

 

* Ecchymose au point d’injection, hématome au site d’injection, brûlure au point d’injection, érythème au point

d’injection, hypoesthésie au site d’injection, irritation au point d’injection, engourdissement au site d’injection,

œdème au point d’injection, douleur au point d’injection, sensation de pression au site d’injection, prurit au point

d’injection, gonflement au point d’injection, urticaire au point d’injection et chaleur au niveau du site

d’injection.

 

 

Description de réactions indésirables sélectionnées

 

Immunogénicité

Pendant le traitement en administrations répétées dans les études de phase III contrôlées, une positivité transitoire pour les anticorps anti-icatibant a été observée dans de rares cas. L’efficacité a été maintenue chez tous les patients. Un patient traité par Firazyr était positif pour les anticorps anti-icatibant avant et après le traitement par Firazyr. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche d’anticorps anti-icatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique n’a été rapportée avec Firazyr.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucune donnée clinique concernant le surdosage n’est disponible.

Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons ou une hypotension transitoires chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n’a été nécessaire.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour traiter l’angio-œdème héréditaire, code ATC B06AC02.

Mécanisme d’action

L’AOH (une maladie autosomique dominante) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l’inhibiteur de C1 estérase. Les crises d’AOH s’accompagnent d’une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.

L’AOH se manifeste par des crises intermittentes d’œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et l’appareil gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.

L’icatibant est un antagoniste compétitif sélectif des récepteurs de la bradykinine de type 2 (B2). C’est un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine, mais comportant

5 acides aminés non protéinogènes. Dans l’AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.

Effets pharmacodynamiques

Chez des volontaires sains jeunes recevant l’icatibant aux doses de 0,8 mg/kg en 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour ou 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement de l’hypotension, de la

vasodilatation et de la tachycardie réflexe induites par la bradykinine a pu être prévenu. L’icatibant a été un antagoniste compétitif lorsque la dose de provocation de bradykinine a été multipliée par quatre.

Efficacité et sécurité clinique

Les données d’efficacité sont issues d’une étude de phase II en ouvert initiale et de trois études de phase III contrôlées.

Les études cliniques de phase III (FAST-1 et FAST-2) étaient des études randomisées en double aveugle contrôlées, dont le plan expérimental était identique à l’exception du comparateur (une étude contrôlée versus acide tranexamique oral et une étude versus placebo). Au total, 130 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 30 mg d’icatibant (63 patients) ou le comparateur (acide tranexamique, 38 patients ou placebo, 29 patients). Les épisodes ultérieurs d’AOH ont été traités dans le cadre d’une extension en ouvert. Les patients présentant des symptômes d’angio-œdème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par l’icatibant. Le critère d’efficacité primaire était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué à l’aide d’une échelle visuelle analogique (EVA). Le tableau 2 présente les résultats d’efficacité de ces études.

L’étude FAST-3 était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez 98 patients adultes (âge médian, 36 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir l’icatibant 30 mg ou le placebo en injection sous-cutanée. Un sous-groupe de patients de cette étude présentait des crises aiguës d’AOH malgré l’administration d’androgènes, d’antifibrinolytiques ou d’inhibiteurs de C1. Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué par le score composite en 3 items d’une échelle visuelle analogique (EVA-3), consistant en évaluations de l’œdème cutané, de la douleur cutanée et de la douleur abdominale. Le tableau 3 présente les résultats d’efficacité de l’étude FAST-3.

Dans ces études, le délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes a été plus court chez les patients traités par l’icatibant (2,0 2,5 et 2,0 heures, respectivement) par rapport à l’acide

tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 et 19,8 heures). L’effet du traitement par l’icatibant a été confirmé par les critères d’efficacité secondaires.

Dans une analyse intégrée de ces études de phase III contrôlées, le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes et le délai jusqu’au début du soulagement du symptôme primaire ont été similaires quels que soient la tranche d’âge, le sexe, les particularités ethniques, le poids et l’utilisation ou non d’androgènes ou d’antifibrinolytiques.

La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1386 doses d’icatibant 30 mg pour 1278 crises aiguës d’AOH. Pour les 15 premières crises traitées par Firazyr (1114 doses pour 1030 crises), on a décrit un délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4 % de ces crises d’AOH ont été traitées par une dose unique de Firazyr.

Tableau 2. Résultats d’efficacité des études FAST-1 et FAST-2

Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo : résultats d’efficacité

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Icatibant

Acide

 

Icatibant

Placebo

 

tranexamique

 

 

 

 

 

 

Nombre de

 

 

Nombre de

 

 

patients de la

patients de la

population ITT

 

 

population ITT

 

 

Score EVA initial

63,7

61,5

Score EVA initial

69,3

67,7

(mm)

(mm)

 

 

 

 

Modification après

 

 

Modification après

 

 

4 heures par

-41,6

-14,6

4 heures par

-44,8

-23,5

rapport au score

rapport au score

 

 

 

 

initial

 

 

initial

 

 

Différence entre

-27,8 (-39,4, -16,2) P < 0,001

Différence entre

-23,3 (-37,1, -9,4) P = 0,002

traitements (IC à

les traitements (IC

95 %, valeur P)

 

 

à 95 %, valeur P)

 

 

Modification après

 

 

Modification après

 

 

12 heures par

-54,0

-30,3

12 heures par

-54,2

-42,4

rapport au score

rapport au score

 

 

 

 

initial

 

 

initial

 

 

Différence entre

-24,1 (-33,6, -14,6) P < 0,001

Différence entre

-15,2 (-28,6, -1,7) P = 0,028

les traitements (IC

les traitements (IC

à 95 %, valeur P)

 

 

à 95 %, valeur P)

 

 

Délai médian

 

 

Délai médian

 

 

jusqu’au début du

 

 

jusqu’au début du

 

 

soulagement des

 

 

soulagement des

 

 

symptômes

 

 

symptômes

 

 

(heures)

 

 

(heures)

 

 

Tous épisodes

2,0

12,0

Tous épisodes

2,5

4,6

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Taux de réponse

 

 

Taux de réponse

 

 

(%, IC) 4 heures

 

 

(%, IC) 4 heures

 

 

après le début du

 

 

après le début du

 

 

traitement

 

 

traitement

 

 

Tous épisodes

80,0

30,6

Tous épisodes

66,7

46,4

(N = 74)

(63,1, 91,6)

(16,3, 48,1)

(N = 56)

(46,0, 83,5)

(27,5, 66,1)

Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo : résultats d’efficacité

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Icatibant

Acide

 

Icatibant

Placebo

 

tranexamique

 

 

 

 

 

 

Délai médian

 

 

Délai médian

 

 

jusqu’au début du

 

 

jusqu’au début du

 

 

soulagement des

 

 

soulagement des

 

 

symptômes : tous

 

 

symptômes : tous

 

 

symptômes

 

 

symptômes

 

 

(heures) :

1,6

3,5

(heures) :

2,0

3,3

Douleur

Douleur

abdominale

2,6

18,1

abdominale

3,1

10,2

Œdème cutané

Œdème cutané

Douleur cutanée

1,5

12,0

Douleur cutanée

1,6

9,0

Délai médian

 

 

Délai médian

 

 

jusqu’au

 

 

jusqu’au

 

 

soulagement quasi

 

 

soulagement quasi

 

 

complet des

 

 

complet des

 

 

symptômes

 

 

symptômes

 

 

(heures)

 

 

(heures)

 

 

Tous épisodes

10,0

51,0

Tous épisodes

8,5

19,4

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Délai médian

 

 

Délai médian

 

 

jusqu’à la

 

 

jusqu’à la

 

 

régression des

 

 

régression des

 

 

symptômes,

 

 

symptômes,

 

 

évaluation par le

 

 

évaluation par le

 

 

patient (heures)

 

 

patient (heures)

 

 

Tous épisodes

0,8

7,9

Tous épisodes

0,8

16,9

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Délai médian

 

 

Délai médian

 

 

jusqu’à

 

 

jusqu’à

 

 

l’amélioration

 

 

l’amélioration

 

 

globale du patient,

 

 

globale du patient,

 

 

évaluation par le

 

 

évaluation par le

 

 

médecin (heures)

 

 

médecin (heures)

 

 

Tous épisodes

1,5

6,9

Tous épisodes

1,0

5,7

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Tableau 3. Résultats d’efficacité de l’étude FAST-3

Résultats d’efficacité : FAST-3 ; phase contrôlée -- population ITT

Critère

Statistique

Firazyr

Placebo

Valeur P

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

(n = 45)

 

 

 

 

 

 

Critère principal

 

 

 

 

Délai jusqu’au début du

Médiane

2,0

19,8

< 0,001

soulagement des symptômes -

 

 

 

 

Score EVA composite (heures)

 

 

 

 

Autres critères

 

 

 

 

Délai jusqu’au début du

Médiane

1,5

18,5

< 0,001

soulagement du symptôme

 

 

 

 

primaire (heures)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variation du score EVA

Moyenne

-19,74

-7,49

< 0,001

composite 2 heures après le

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variation du score composite de

Moyenne

-0,53

-0,22

< 0,001

symptômes évalués par le

 

 

 

 

patient 2 heures après le

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variation du score composite de

Moyenne

-0,44

-0,19

< 0,001

symptômes évalués par

 

 

 

 

l’investigateur 2 heures après le

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai jusqu’au soulagement

Médiane

8,0

36,0

0,012

quasi-complet des symptômes

 

 

 

 

(heures)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai jusqu’à la régression

Médiane

0,8

3,5

< 0,001

initiale des symptômes,

 

 

 

 

évaluation par le patient (heures)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai jusqu’à la régression

Médiane

0,8

3,4

< 0,001

initiale des symptômes,

 

 

 

 

évaluation visuelle par

 

 

 

 

l’investigateur (heures)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Au total, 66 patients présentant des crises d’AOH touchant le larynx ont été traités dans ces études cliniques de phase III contrôlées. Les résultats ont été similaires à ceux observés chez les patients ayant présenté des crises d’AOH non laryngé en termes de délai jusqu’au début du soulagement des symptômes.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée de manière approfondie par des études utilisant à la fois l’administration intraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l’icatibant chez les patients souffrant d’AOH était similaire à celui des volontaires sains.

Absorption

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l’icatibant est de 97 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d’environ 30 minutes.

Distribution

Le volume de distribution de l’icatibant (Vss) est d’environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44 %.

Elimination

L’icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d’environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d’environ 1 à 2 heures.

Biotransformation

L’icatibant est métabolisé de façon importante par les enzymes protéolytiques en métabolites inactifs qui sont principalement excrétés dans les urines.

Des études in vitro ont confirmé que l’icatibant n’est pas dégradé par les voies métaboliques oxydatives et qu’il n’est pas un inhibiteur des principales isoenzymes (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) du cytochrome P450 (CYP) et qu’il n’est pas un inducteur des CYP 1A2 et 3A4.

Populations particulières

Les données suggèrent une diminution, liée à l’âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d’environ 50 à 60% chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport aux patients de 40 ans. Les données laissent également à penser que la pharmacocinétique de l’icatibant n’est pas affectée significativement par le poids et par le sexe.

Des données limitées suggèrent que l’exposition à l’icatibant n’est pas influencée par une insuffisance hépatique ou rénale. L’influence des particularités ethniques sur la pharmacocinétique de l’icatibant n’a pas été évaluée. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant.

5.3Données de sécurité préclinique

Des études à doses répétées menées pendant une période maximum de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le chien ont montré une diminution dose-dépendante du taux d’hormones sexuelles circulantes, ainsi qu’un retard réversible de la maturation sexuelle dû à l’administration répétée d’icatibant chez les deux espèces.

L’exposition journalière maximale définie par l’aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) lors de l’étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l’ASC chez l’homme après une dose sous-cutanée de 30 mg. Une NOAEL n’était pas mesurable dans l’étude chez le rat, toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellement réversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l’hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois le traitement par icatibant interrompu. La pertinence clinique de l’exploration des glandes surrénales n’est

pas connue.

L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale : 80,8 mg/kg/jour) et des rats mâles (dose maximale : 10 mg/kg/jour).

Au cours d’une étude de 2 ans visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’icatibant chez le rat, des doses quotidiennes produisant des niveaux d’exposition atteignant environ 2 fois le niveau obtenu après administration d’une dose thérapeutique chez l’homme n’ont eu aucun effet sur l’incidence ni sur la morphologie des tumeurs. Ces résultats n’indiquent aucun potentiel carcinogène pour l’icatibant.

Lors d’une batterie classique de tests in vitro et in vivo, l’icatibant n’a montré aucun signe de génotoxicité.

L’icatibant n’est pas tératogène lorsqu’il est administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et fœtal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez le lapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L’icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d’implantation utérine et sur la stabilité utérine ultérieure en début de gestation. Ces effets sur l’utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation où l’icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une souffrance fœtale accrue et une mort périnatale lors de l’administration d’une forte dose (10 mg/kg/jour).

Une atrophie des testicules et des épididymes a été observée dans une étude de toxicité juvénile au cours de laquelle des rats sexuellement immatures ont été traités à la dose de 3 mg/kg par jour pendant 7 semaines. Des effets similaires de l’icatibant sur les tissus reproducteurs ont été observés chez des rats et des chiens sexuellement matures. Ces anomalies tissulaires étaient compatibles avec les effets observés sur les gonadotrophines et semblent être réversibles pendant la période sans traitement ultérieure.

L’icatibant n’a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou in vivo chez les chiens sains ou différents modèles de chien (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n’a été observée. Il a été démontré que l’icatibant aggrave l’ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles non cliniques, mais il n’a pas été prouvé qu’il ait un effet délétère systématique dans les cas d’ischémie aiguë.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique, glacial (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparation injectable

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

18 mois.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 ºC.

Ne pas congeler.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

3 ml de solution dans une seringue préremplie de 3 ml (verre de type I) avec bouchon piston (enduit de bromobutyle avec polymère fluorocarbone).

Une aiguille hypodermique (25G; 16 mm) est incluse dans l’emballage.

Présentations disponibles : conditionnement unitaire contenant une seringue préremplie et une aiguille et conditionnement multiple contenant trois seringues préremplies et trois aiguilles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

La solution doit être transparente, incolore et sans particules visibles. Exclusivement à usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlin

Allemagne

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de la première autorisation : 11 juillet 2008

Date du dernier renouvellement : 13 mars 2013

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu..

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