French
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Résumé des caractéristiques du produit - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentGlybera
Code ATCC10 AX10
Substancealipogene tiparvovec
FabricantuniQure biopharma B.V.  

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Glybera 3 × 1012 copies du génome/ml, solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

2.1Description générale

Alipogène tiparvovec contient le variant du gène humain de la lipoprotéine lipase (LPL) LPLS447X dans un vecteur. Ce vecteur comprend une enveloppe protéique dérivée du virus adéno-associé de sérotype 1 (AAV1), le promoteur du cytomégalovirus (CMV), un élément régulateur post-transcriptionnel du virus de l’hépatite de la marmotte commune et des répétitions terminales inversées dérivées AAV2.

Alipogène tiparvovec est produit au moyen de cellules d’insectes et de la technologie du baculovirus recombinant.

2.2Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon d’alipogène tiparvovec contient 1 ml extractible de solution, contenant 3 × 1012 copies du génome (cg).

Chaque boîte spécifique au patient contient une quantité suffisance de flacons pour administrer à chaque patient une dose de 1 × 1012 LPLS447X cg/kg de poids corporel.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 47,5 mg de sodium pour une administration sur 27 sites d’injection à 105,6 mg de sodium pour une administration sur 60 sites d’injection.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution incolore claire à légèrement opalescente.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Glybera est indiqué chez les patients adultes présentant un diagnostic de déficit familial en lipoprotéine lipase (LPL) et souffrant de crises de pancréatite sévères ou multiples malgré un régime pauvre en lipides. Le diagnostic de déficit en LPL doit être confirmé au moyen de tests génétiques. L’indication est limitée aux patients présentant des taux détectables de protéine LPL (voir rubrique 4.4).

4.2Posologie et mode d’administration

Glybera ne doit être utilisé qu’après confirmation du diagnostic de déficit en LPL au moyen d’un test génétique approprié (voir rubrique 5.1).

Le traitement par Glybera doit être prescrit par et administré sous la surveillance d’un médecin disposant de compétences dans le traitement des patients souffrant d’un déficit en LPL et dans l’administration d’une thérapie génique en consultation étroite avec le patient. Au cours de l’administration de Glybera, une surveillance et un traitement médical adéquats doivent toujours être rapidement disponibles en cas de réaction anaphylactique suite à l’administration.

Posologie

La dose totale maximale de Glybera pour administration est de 1 × 1012 cg/kg de poids corporel.

Glybera est autorisé pour un seul traitement uniquement. Il n'existe aucune donnée sur la réadministration de Glybera. Par conséquent, Glybera ne doit pas être réadministré.

Glybera est administré en une seule série d’injections intramusculaires dans les jambes. La dose

par site d’injection est de 1,5 × 1012 cg ou 0,5 ml de solution injectable. Pour chaque site d’injection, utiliser impérativement une seringue de 1 ml clairement graduée à 0,5 ml de volume. Les volumes par site d’injection ne doivent pas dépasser 0,5 ml. Les seringues ne doivent pas être utilisées plus d’une fois.

Le traitement doit être contrôlé en mesurant les anticorps neutralisants et la réponse des

lymphocytes T contre le AAV1 et la LPLS447X et la réponse des lymphocytes T à l’examen initial ainsi que 6 et 12 mois après le traitement.

Pour calculer le nombre de flacons, le poids du patient est déterminé au kg entier le plus proche. Le poids du patient doit être divisé par 3 et arrondi au nombre entier supérieur. Ceci constitue le nombre de flacons à distribuer.

Pour calculer le nombre de sites d’injection et le nombre de seringues, le poids du patient est déterminé au kg entier le plus proche. Le poids du patient doit être divisé par 3, puis sans arrondir ce chiffre, il doit être multiplié par 2 et arrondi au nombre entier supérieur. Ceci constitue le nombre de sites d’injection et le nombre total de seringues (chacune remplie à 0,5 ml) requis pour le traitement du patient.

Des exemples de schémas posologiques typiques en fonction du poids corporel des patients sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Poids corporel

Nombre de

Nombre de seringues

Nombre de sites

(kg)

flacons (1 ml)

de 1 ml (chacune

d’injection

 

 

remplie à 0,5 ml)

 

Il convient d’administrer un traitement immunosuppresseur trois jours avant l’administration de Glybera et pendant 12 semaines après : un traitement par ciclosporine (3 mg/kg/jour) et mycophénolate mofétil (2 x 1 g/jour) est recommandé.

En outre, une demi-heure avant l’injection de Glybera, un bolus intraveineux de 1 mg/kg de méthylprednisolone doit être administré (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Glybera chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Sujets âgés

Il existe une expérience limitée de l’utilisation de Glybera chez les sujets âgés. Aucune adaptation posologique de Glybera n’est nécessaire chez la population âgée.

Il est possible que la dose de l’immunosuppresseur doive être ajustée.

Insuffisance rénale ou insuffisance hépatique

Il existe une expérience limitée de l’utilisation de Glybera chez les insuffisants rénaux ou hépatiques. Aucune adaptation posologique de Glybera n’est nécessaire.

Mode d’administration

Lors de l’injection intramusculaire, le patient recevra de multiples injections de 0,5 ml (une injection par seringue), réparties sur les muscles des parties supérieures et inférieures des jambes, dans des conditions d’asepsie, par ex. avec de l’iode.

Une rachianesthésie ou une anesthésie régionale est recommandée avant l’administration intramusculaire en raison du nombre d’injections requis. En cas de contre-indication pour de telles procédures, une sédation profonde est conseillée à la place.

Glybera ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire (voir rubrique 4.4).

Afin de garantir une injection intramusculaire, une assistance électrophysiologique ou échographique pour les injections est recommandée.

Les instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination sont fournies à la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de Glybera mentionnés à la rubrique 6.1.

Déficit immunitaire.

Les patients présentant un risque accru d’hémorragie (par exemple thrombocytopénie) et une affection musculaire (telle qu’une myosite), ne doivent pas être traités par Glybera étant donné le grand nombre d’injections intramusculaires requis.

Les médicaments antiplaquettaires et autres médicaments anticoagulants ne doivent pas être utilisés en même temps que Glybera au moment de l’injection et pendant au moins une semaine avant ou un jour après l’injection.

Utilisation de contraceptifs oraux (voir rubrique 4.6).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Il convient de se référer aux directives de biosécurité locales en vigueur pour de tels produits (voir rubrique 6.6).

Glybera ne doit être administré qu'aux patients présentant une masse protéique LPL d’au moins 5 % de la valeur normale. La masse protéique LPL devra être déterminée au moyen d’un test ELISA ou d’une méthode équivalente. La masse protéique LPL sera mesurée à partir d'un échantillon de sang du patient par rapport à un échantillon de sang témoin provenant de volontaires sains.

Régime alimentaire

Le traitement par Glybera n’empêche pas les crises de pancréatite sévères. Il est recommandé aux patients de continuer de suivre un régime pauvre en graisses et de s’abstenir de boire de l’alcool.

Patients diabétiques

Il n’existe que des données limitées chez les patients diabétiques. Le diabète sucré est fréquent chez les patients présentant les symptômes de déficit en LPL les plus sévères. L'opportunité de traiter les patients diabétiques souffrant d’un déficit en LPL doit être soigneusement examinée par le médecin.

Immunosuppresseurs (voir rubrique 5.2)

Immédiatement avant l’instauration du régime immunosuppresseur et avant l’injection de Glybera, il convient d’examiner le patient afin de vérifier l’absence de symptômes de maladie infectieuse active de quelque nature que ce soit et, en cas de présence d’une telle infection, le début du traitement doit être reporté jusqu’à ce que le patient soit rétabli.

Événements thromboemboliques

Le déficit en lipoprotéine lipase (LPL) s’accompagne d’un état d’hyperviscosité/d’hypercoagulabilité. La rachianesthésie et les multiples injections intramusculaires peuvent accroître le risque d’événements (thrombo) emboliques au moment de l’administration de Glybera et peu après celle-ci et peu après l’administration de Glybera. Il est recommandé d’évaluer le profil de risque de chaque sujet avant l’administration de Glybera. Suivre les directives locales ou internationales en vigueur pour ce qui est de la prophylaxie (voir aussi rubrique 4.5).

Don de cellules et de tissus

Les patients recevant ce traitement ne doivent pas donner de sang, d’organes, de tissus et de cellules pour une greffe. Cette information est également indiquée sur la carte d’alerte Glybera du patient.

Teneur en sodium et en potassium

Ce médicament contient de 47,5 mg de sodium pour une administration sur 27 sites d’injection à 105,6 mg de sodium pour une administration sur 60 sites d’injection. À prendre en compte pour les patients suivant un régime pauvre en sodium. Ce produit contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium pour une administration sur 27 à 60 sites d’injection, autrement dit il est pratiquement exempt de potassium.

Créatine kinase sérique

Les patients recevant Glybera présentent parfois une augmentation de l’activité de la créatine kinase sérique. Cette augmentation devient manifeste environ 2 semaines après l’administration, l’activité atteint son niveau maximum après environ 8 semaines et retrouve son niveau initial après

26 semaines. Un patient a développé une myoglobinurie associée à une augmentation de l’activité de la créatine kinase sérique.

Des biopsies musculaires obtenues jusqu’à 52 semaines après l’administration de Glybera ont mis en évidence des infiltrats lymphocytaires et macrophagiques. Les conséquences à long terme de cette infiltration cellulaire sont inconnues.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction autre que des études cliniques et précliniques avec le mycophénolate mofétil et la ciclosporine n’a été réalisée.

Les médicaments antiplaquettaires et autres médicaments anticoagulants ne doivent pas être utilisés en même temps que Glybera au moment de l’injection. Une correction des paramètres hémorragiques devra être instaurée avant l’administration de Glybera. Les médicaments antiplaquettaires et autres médicaments anticoagulants ne doivent pas être pris pendant au moins une semaine avant les injections dans les jambes ou un jour après l’injection (rubrique 4.3).

L’utilisation de contraceptifs oraux est contre-indiquée chez les patients souffrant d’un déficit en LPL (voir rubrique 4.3) car ces contraceptifs peuvent exacerber la maladie concomitante.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes de contraception mécaniques fiables en conformité avec les directives relatives aux immunosuppresseurs pendant au moins 12 mois à partir du début du traitement (9 mois après l'arrêt des immunosuppresseurs). L’utilisation de méthodes de contraception mécanique est par conséquent recommandée pendant au moins 12 mois après l’administration de Glybera.

L’utilisation de contraceptifs oraux est contre-indiquée chez les patients souffrant d’un déficit en LPL (voir rubrique 4.3) car ces contraceptifs peuvent exacerber la maladie concomitante.

Il est conseillé aux patients de sexe masculin, y compris les hommes ayant subi une vasectomie, d’utiliser des méthodes de contraception mécaniques pendant au moins 12 mois après l’administration de Glybera.

Grossesse

On ne dispose que de données très limitées sur l’exposition à Glybera au cours d’une grossesse. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets délétères de Glybera sur la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal (voir rubrique 5.3).

Glybera ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice pour la mère ne l’emporte sur le risque éventuel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si Glybera est excrété dans le lait humain. Glybera ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent tant que l’allaitement est en cours.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur l’effet de Glybera sur la fécondité n’est disponible. Les effets sur la fécondité masculine et féminine n’ont pas été évalués lors des études chez l’animal.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Glybera a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; des sensations vertigineuses ont été fréquemment observées après l’administration de Glybera (voir rubrique 4.8). Il est conseillé aux patients présentant des vertiges de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est une douleur dans les extrémités, survenant chez environ un tiers des patients. Une embolie pulmonaire a été diagnostiquée chez un patient, 7 semaines après le traitement. Étant donné la faible population de patients et la taille des cohortes, les effets indésirables et effets indésirables graves recueillis ne fournissent pas un point de vue complet sur la nature et la fréquence de ces événements.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de systèmes d’organes et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent

(≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les

événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

d’organes MedDRA

 

 

Troubles du

 

Diminution de l’appétit

métabolisme et de la

 

 

nutrition

 

 

Affections du système

Céphalée

Sensation de brûlure,

nerveux

 

sensations vertigineuses, fourmillements,

 

 

présyncope

Affections vasculaires

 

Hypertension

Affections

 

Dyspnée d’effort, embolie

respiratoires,

 

pulmonaire

thoraciques et

 

 

médiastinales

 

 

Affections gastro-

 

Douleurs abdominales,

intestinales

 

nausées, constipation

Affections de la peau

 

Croissance pileuse anormale,

et du tissu sous-cutané

 

croissance anormale des cheveux, syndrome

 

 

d’érythrodysesthésie

 

 

palmoplantaire, éruption

 

 

cutanée

Affections musculo-

Douleur dans les extrémités

Arthrite, gêne dans les membres,

squelettiques et

 

spasmes musculaires, élongation musculaire,

systémiques

 

raideur musculo-squelettique, myalgie, douleurs

 

 

musculaires, cervicalgie, sensation de lourdeur,

 

 

myosite aiguë et myosite chronique

 

 

 

Troubles généraux et

Fatigue, hyperthermie

Frissons, douleur au site

anomalies au site

 

d’injection, œdème périphérique,

d’administration

 

pyrexie

 

 

 

Investigations

Augmentation de l’activité

 

 

de la créatine kinase sérique

 

 

 

 

Lésions, intoxications

Contusion

Gêne au site d’injection,

et complications liées

 

œdème au site d’injection, prurit au site

aux procédures

 

d’injection

Immunogénicité

Une réponse immunitaire a été observée malgré le recours à des immunosuppresseurs. Dans les essais cliniques avec Glybera, les anticorps dirigés contre l’enveloppe protéique du virus adéno-associé (AAV) étaient présents avant le traitement chez 18 sujets sur 27 ; les anticorps anti-AAV sont apparus ou ont augmenté après l’administration de Glybera chez

l’ensemble des sujets. La pertinence clinique de la réponse anticorps n’est pas connue (voir la rubrique 4.2 sur la réadministration).

Aucune épreuve de neutralisation n’a été utilisée.

Les réponses des lymphocytes T contre le AAV ont été détectées chez environ la moitié des sujets uniquement après le traitement. Aucune réponse des lymphocytes T contre la LPL n’a été détectée chez les sujets.

À l’exception d’un cas de fièvre (39,9 °C) dans l’étude CT-AMT-011-01 qui s’est résorbé en un jour, aucun événement indésirable grave lié à Glybera ou à l’immunosuppression n’a été observé

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les études précliniques avec des doses dix fois supérieures à la dose recommandée

(1 × 1013 cg/kg) n’ont pas indiqué de signes ou symptômes systémiques généraux indésirables. Un traitement symptomatique et de soutien, tel que jugé nécessaire par le médecin traitant, est conseillé en cas de surdosage.

Dans l’éventualité où deux doses seraient administrées par erreur sur le même site d’injection, davantage de réactions locales pourraient survenir, telles qu’une ecchymose ou une sensibilité.

La douleur ou la sensibilité locale peut être prise en charge au moyen d’un traitement symptomatique, tel que l’administration d’analgésiques locaux ou systémiques.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents modifiant les lipides, autres agents modifiants les lipides, Code ATC : C10AX10.

Mécanisme d’action

Glybera contient le variant du gène LPL humain LPLS447X dans un vecteur de virus adéno-associé de sérotype 1 (AAV1) conçu pour cibler le muscle. Glybera est injecté en une seule série d’injections dans les muscles des extrémités inférieures où il est absorbé par les myocytes. Les éléments du vecteur ont été choisis de sorte que l’expression du gène LPLS447X soit favorisée, en récupérant le mécanisme d’expression de la cellule et les myocytes produisent le produit protéique du transgène LPLS447X sans que le vecteur soit en mesure de se reproduire lui-même.

Effets pharmacodynamiques

La lipoprotéine lipase est une enzyme clé « de première étape » dans le métabolisme des lipoprotéines après l'absorption de graisses dans le cadre d'un régime. Dans les études cliniques, on a pu observer une réduction transitoire des triglycérides pendant un maximum de 12 semaines chez certains patients. En outre, Glybera permet l’expression de la protéine LPL dans le muscle injecté, laquelle est mise en évidence par l’amélioration du métabolisme postprandial des chylomicrons (CM) observée dans un petit sous-groupe de patients.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité clinique de Glybera ont été évaluées dans trois études cliniques interventionnelles avec AAV1-LPLS447X chez des sujets atteints d’un déficit en LPL.

Deux de ces essais cliniques ont été précédés d’études observationnelles prospectives visant à évaluer le taux de triglycérides à jeun et les signes et symptômes de déficit en LPL chez des sujets maintenus sous régime pauvre en graisses. Le strict respect des restrictions en matières grasses d’origine alimentaire s’est avéré difficile.

Une analyse génétique standard (séquençage) a été utilisée dans les études cliniques sur Glybera. Un test adéquat marqué CE ou un séquençage complet des gènes devra être utilisé pour confirmer le diagnostic.

Essai clinique CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X a été administré à 8 patients souffrant d’un déficit en LPL dans une étude ouverte à doses croissantes de 12 semaines (1 × 1011 cg ou 3 × 1011 cg par kg de poids corporel i.m.). Aucun

événement indésirable grave associé au médicament n’est survenu et aucune toxicité limitant la dose n’a été observée. Chez la moitié des sujets, une réponse des lymphocytes T au vecteur a été observée. Par rapport à avant l’administration, une diminution transitoire et variable des taux médians de triglycérides a été notée chez l’ensemble des patients.

Essai clinique CT-AMT-011-01

Le but de cette étude ouverte à doses croissantes était d’évaluer le profil de sécurité et la réduction des taux plasmatiques de triglycérides (TG) à jeun 12 semaines après l’administration de Glybera chez 14 patients atteints d’un déficit de LPL. Tous les patients ont été maintenus sous régime pauvre en graisses pendant la période de 12 semaines de l’étude principale. Les 2 premiers patients admis ont

reçu une dose de 3 × 1011 cg/kg, les 4 patients suivants ont reçu une dose de 3 × 1011 cg/kg avec un régime immunosuppresseur (ciclosporine par voie orale et mycophénolate mofétil par voie orale) à partir du jour suivant l’administration de Glybera jusqu’à la Semaine 12) et les 8 derniers patients ont

reçu une dose de 1 × 1012gc/kg avec un régime immunosuppresseur. Des réponses des lymphocytes T ont été observées chez près de la moitié des patients sans séquelles cliniques. Compte tenu des données

sur les triglycérides, la dose de 1 × 1012 cg/kg semble être la plus optimale.

Essai clinique CT-AMT-011-02

Il s’agit d’une étude ouverte sur l’alipogène tiparvovec à une dose fixe de 1 × 1012 cg/kg de poids corporel administrée en une seule série d’injections intramusculaires. Cinq patients éligibles ont été inclus dans l’étude, l’ensemble des sujets recevant l’alipogène tiparvovec. Les sujets ont également reçu une dose orale journalière de 3 mg/kg/jour de ciclosporine et de 2 g/jour de mycophénolate mofétil, en commençant trois jours avant l’administration d’alipogène tiparvovec et jusqu’à la semaine 12. Un seul bolus intraveineux de méthylprednisolone (1 mg/kg de poids corporel) a été administré 30 minutes avant l’administration d’alipogène tiparvovec.

Une embolie pulmonaire a été diagnostiquée chez un patient 7 semaines après le traitement.

Une réduction transitoire des triglycérides pendant une période allant jusqu’à 12 semaines a été observée chez certains patients. Après cette période, les taux de triglycérides sont revenus aux taux initiaux. Chez 5/5 patients, une amélioration du métabolisme postprandial des CM a été démontrée jusqu’à la semaine 14 et chez 3/3 patients qui ont été suivis pendant un maximum de 52 semaines.

Toutes les études interventionnelles se sont poursuivies en études de suivi à long terme. Les patients de l’essai CT-AMT-010-01 ont été suivis pendant une période allant jusqu’à 5 ans (n = 6) après administration du traitement, jusqu’à 5 ans pour ceux de l’essai CT-AMT-011-01 (n = 13) et jusqu’à 1 an pour ceux de l’essai CT-AMT-011-02 (n = 3).

Les biopsies musculaires effectuées six mois après l’administration ont démontré une expression à long terme du gène LPL et la présence de la protéine LPL biologiquement active.

Essai clinique CT-AMT-11-03

Il s’agit d’une étude rétrospective et prospective combinée menée sur des patients ayant participé aux essais CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01 et CT-AMT-11-02.

Au cours du suivi d’un maximum de 3 ans post traitement, l’incidence et la sévérité de la pancréatite tendaient à diminuer chez les 12 patients qui avaient eu plusieurs crises au cours de leur vie.

Essai clinique CT-AMT-11-05

Un suivi supplémentaire (d’une durée médiane de 5,8 ans après l’exposition à Glybera) de plusieurs patients ayant participé à l’essai CT-AMT-11-03 a mis en évidence une réduction de la durée d’hospitalisation de 1 jour par patient et par an, en comparaison à la durée d’hospitalisation avant l’exposition.

Population pédiatrique

L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Glybera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le

traitement du déficit en lipoprotéine lipase (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

On s’attend à une dégradation de Glybera par les voies du catabolisme des protéines et de l’ADN endogène.

Biodistribution non clinique

Suite à l’administration intramusculaire de Glybera chez des souris, l’ADN du vecteur a été provisoirement détecté dans la circulation. Huit jours après l’administration, des taux élevés de séquences d’ADN du vecteur ont été détectés dans le muscle injecté et les ganglions lymphatiques de drainage. À l’exception du site d’injection, les copies d’ADN du vecteur ont été retrouvées en plus grand nombre dans le foie et le sang. Le plus petit nombre de copies a été trouvé dans le cerveau, les poumons, le cœur et dans des groupes de muscles non injectés. Dans les gonades et les organes reproducteurs, les copies d’ADN du vecteur ont été retrouvées à de faibles taux. Après un moment, les taux résiduels d’ADN du vecteur demeurent élevés dans le muscle injecté et les ganglions lymphatiques inguinaux alors qu’ils diminuent de façon régulière dans les autres organes. Les taux d’ADN du vecteur de Glybera retrouvés dans les gonades étaient mesurables mais inférieurs à ceux d’autres organes non cibles.

Le traitement immunosuppresseur concomitant n’a pas eu de répercussions sur le schéma de biodistribution chez la souris, ni à de faibles doses, ni à des doses élevées. Le schéma de biodistribution était très similaire chez les autres espèces testées (chats et lapins).

Pharmacocinétique clinique et élimination

L’élimination a été évaluée dans les études cliniques en recueillant la salive, les urines et le sperme. Dans l’étude CT-AMT-011-02, des selles ont également été recueillies. Après l’administration de Glybera aux participants, les plus fortes concentrations d’ADN du vecteur ont été trouvées dans le sérum, avec une clairance d’un ou deux logs par semaine.

L’ADN du vecteur était toujours détectable jusqu’à 12 semaines dans la salive, jusqu'à 10 semaines dans l'urine et jusqu'à 26 semaines dans le sperme. L'ensemble des patients, à l'exception de deux, a reçu des immunosuppresseurs pendant 12 semaines. Il existe un risque théorique que l'administration concomitante du traitement immunosuppresseur entraîne une plus grande persistance de l’ADN viral dans le sérum ainsi qu’une plus longue élimination dans la salive, l’urine et le sperme.

Des taux élevés d’ADN du vecteur ont été observés jusqu’à 12 mois après l’administration des doses dans le tissu cible pour Glybera, le muscle injecté de la jambe, mais pas dans le muscle non injecté.

Pharmacocinétique dans des populations particulières, par exemple les sujets âgés, en cas d’insuffisance rénale, etc.

Glybera est injecté directement dans l’organe cible, le muscle squelettique. On ne s’attend pas à ce que la fonction hépatique et rénale, les polymorphismes du cytochrome P450 et le vieillissement aient une quelconque influence sur l’efficacité ou la sécurité clinique de Glybera.

5.3Données de sécurité préclinique

Dans les études menées chez l’animal, Glybera a été bien toléré au moment de l’injection, sans signe clinique notable. Chez la souris, des infiltrats cellulaires locaux et des signes de dégénérescence et de régénération sans nécrose ont été observés à la dose clinique dans le muscle injecté à l’examen histopathologique. Ces effets étaient dose-dépendants mais ont régressé dans le temps. Comme prévu,

tous les animaux ont développé des anticorps dirigés contre l’enveloppe protéique AAV.

Chez la souris, lors du traitement quatre semaines avant l’accouplement, aucune toxicité maternelle, fœtale et développementale n’a été observée. Aucun ADN du vecteur n’a été trouvé chez le fœtus après le traitement que ce soit des femelles ou des mâles avant l’accouplement.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée. Toutefois, dans les études de toxicité, aucune augmentation tumorale n’a été identifiée. Bien qu’il n’existe aucun modèle animal totalement approprié pour étudier le potentiel tumorigène, les données toxicologiques disponibles ne semblent pas indiquer de préoccupation concernant la tumorigénicité.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Phosphate disodique anhydre

Chlorure de potassium

Phosphate monopotassique

Chlorure de sodium

Saccharose

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

18 mois pour les flacons congelés.

Une fois décongelé, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’ils ne sont pas utilisés immédiatement, les flacons devront être conservés au réfrigérateur à des températures comprises entre 2 °C et 8 °C, et à l’abri de la lumière pendant un maximum de 8 heures.

Une fois décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé.

S’il n’est pas conservé au réfrigérateur, le médicament peut être conservé dans des seringues à une température ne dépassant pas 25 °C, à l’abri de la lumière pendant 8 heures maximum.

6.4Précautions particulières de conservation

Conserver et transporter les flacons congelés entre -25 oC et -15 oC

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation, l’administration ou la greffe

1 ml de solution dans un flacon (en verre) de 2 ml muni d’un bouchon d’injection en chlorobutyle siliconé et d’un opercule amovible.

Chaque étui en plastique étanche, transparent et préformé contient 2 ou 3 flacons individuels ainsi qu’une feuille absorbant le liquide. L’emballage extérieur final en carton contient un nombre variable d’étuis selon la dose requise spécifique au patient.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour la préparation, la manipulation et l’élimination

Se référer aux directives de biosécurité locales en vigueur pour la manipulation et l’élimination des médicaments contenant des organismes génétiquement modifiés.

Les surfaces de travail et les matériaux qui ont potentiellement été en contact avec Glybera doivent être décontaminés à l’aide de désinfectants virucides appropriés ayant une activité sur les virus non enveloppés (tels que les hypochlorites et les libérateurs de chlore) pendant au moins 10 minutes.

Préparation de Glybera pour administration

Une fois que la quantité de Glybera à administrer a été calculée (voir rubrique 4.2), sortir le nombre correct de flacons à usage unique du congélateur et laisser décongeler à température ambiante (15 oC à

25 oC), environ 30 à 45 minutes avant de remplir les seringues.

Une fois le produit décongelé, chaque flacon doit être doucement retourné deux fois afin de garantir un mélange uniforme. Chaque flacon doit être inspecté visuellement afin de déceler toute particule ou coloration . La solution incolore claire à légèrement opalescente doit être exempte de particules visibles. Seules les solutions claires et incolores, dépourvues de particules visibles, doivent être utilisées. Si un flacon est endommagé, les seringues pour l’injection ne doivent pas être préparées et la procédure d’injection doit être reportée et reprogrammée. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra être immédiatement informé.

Glybera est livré au patient dans une boîte spécifique qui contiendra par conséquent le nombre exact de flacons par patient, calculé selon le poids du patient.

Le nombre calculé de seringues devra être rempli avec la solution provenant des flacons décongelés et ces seringues devront être étiquetées et placées dans un récipient à l’abri de la lumière adapté au transport jusqu’à la salle où le patient recevra les injections intramusculaires.

Pour éviter toute injection de particules provenant du bouchon en raison des deux retraits, il faudra impérativement utiliser une aiguille pour prélever la solution du flacon (qui sera laissée dans le bouchon) et une aiguille distincte pour chaque seringue.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Pays-Bas

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/791/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 25 octobre 2012

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

Commentaires

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aide
  • Get it on Google Play
  • À propos
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés