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Hetlioz (tasimelteon) – Résumé des caractéristiques du produit - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentHetlioz
Code ATCN05CH
Substancetasimelteon
FabricantVanda Pharmaceuticals Ltd

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

HETLIOZ 20 mg gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 20 mg de tasimeltéon.

Excipient(s) à effet notoire: chaque gélule contient 183,25 mg de lactose (anhydre) et 0,03 mg de Jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Gélule bleu foncé opaque, portant l'inscription «VANDA 20 mg» imprimée à l'encre blanche. Gélule de «taille 1» (dimensions 19,4 x 6,9 mm).

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

HETLIOZ est indiqué dans le traitement du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h) chez les patients adultes souffrant de cécité totale.

4.2Posologie et mode d'administration

Posologie

Dose et durée

La posologie recommandée d'HETLIOZ est de 20 mg (1 gélule) par jour à administrer une heure avant le coucher, à la même heure tous les soirs.

HETLIOZ doit être pris en dehors des repas; après un repas riche en matières grasses, il est recommandé d'attendre au moins 2 heures avant de prendre HETLIOZ (voir rubrique 5.2).

Les patients doivent être informés que le traitement par HETLIOZ peut être débuté sans tenir compte de la phase circadienne. Les praticiens devront évaluer la réponse du patient au tasimeltéon 3 mois après l'instauration du traitement au cours d’un entretien visant à évaluer l'état général, notamment au regard des perturbations du cycle sommeil-veille.

HETLIOZ est destiné à une utilisation chronique.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). HETLIOZ n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ; la prudence est donc recommandée lors de la prescription d'HETLIOZ chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du tasimeltéon chez les enfants et les adolescents de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Après avoir pris HETLIOZ, les patients doivent limiter leurs activités avant d’aller se coucher.

Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante d'HETLIOZ et de fluvoxamine ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP1A2 en raison d'une augmentation potentiellement importante de l'exposition au tasimeltéon et d'un risque accru d'effets indésirables (voir rubrique 4.5).

Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante d'HETLIOZ et de rifampine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 en raison d'une diminution potentiellement importante de l'exposition au tasimeltéon associée à une efficacité réduite (voir rubrique 4.5).

Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration cooncomitante d'HETLIOZ et d'oméprazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP2C19 car leur effet potentiel sur l’augmentation de l'exposition au tasimeltéon n'a pas été étudié (voir rubrique 4.5).

Excipients

Les gélules d'HETLIOZ contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les gélules d'HETLIOZ contiennent un colorant azoïque, le Jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets potentiels d'autres médicaments sur le tasimeltéon

CYP1A2 et CYP3A4 sont des enzymes identifiées comme jouant un rôle dans le métabolisme du tasimeltéon. Il a été démontré que les médicaments qui inhibent les CYP1A2 et CYP3A4 modifient le métabolisme du tasimeltéon in vivo. L'implication d'autres enzymes (par exemple le CYP2C19) dans le métabolisme du tasimeltéon n'est pas connue.

Inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple la fluvoxamine, la ciprofloxacine et l'énoxacine)

Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de tasimeltéon et de fluvoxamine ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que la ciprofloxacine et l'énoxacine en raison d'une augmentation potentiellement importante de l'exposition au tasimeltéon et d'un risque accru d'effets indésirables : les valeurs d'AUC0-inf et de Cmax du tasimeltéon ont augmenté d'un facteur 7 et d'un facteur 2, respectivement, lorsqu'il a été co-administré avec la fluvoxamine 50 mg (après 6 jours de traitement par

50 mg de fluvoxamine par jour).

Inhibiteurs puissants du CYP2C19 (par exemple l'oméprazole, la fluvoxamine et le moclobémide)

Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de tasimeltéon et d'inhibiteurs puissants du CYP2C19 tels que l'oméprazole parce qu'il existe une incertitude sur l'implication du CYP2C19 et que l'effet d'une co-administration d'inhibiteurs puissants du CYP2C19 n'a pas été étudié.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole)

L'exposition au tasimeltéon a été augmentée d'environ 50 % lorsqu'il est co-administré avec le kétoconazole 400 mg (après 5 jours de traitement par 400 mg de kétoconazole par jour).

Inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la rifampine)

L'administration concomitante de tasimeltéon et de rifampine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison d'une diminution potentiellement importante de l'exposition au tasimeltéon associée à une efficacité réduite : l'exposition au tasimeltéon diminue d'environ 90 % lorsqu'il est co-administré avec la rifampine 600 mg (après 11 jours de traitement par 600 mg de rifampine par jour).

Tabagisme (inducteur modéré du CYP3A4)

L'exposition au tasimeltéon a diminué d'environ 40 % chez les fumeurs comparativement aux non-fumeurs (voir rubrique 5.2). Cette réduction de l'exposition n'est pas jugée cliniquement pertinente et aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire.

Bêta-bloquants

L'efficacité du tasimeltéon peut être réduite par une administration concomitante d'agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.

Effet potentiel de l'alcool sur le tasimeltéon

Dans une étude menée chez 28 volontaires sains, une dose unique d'éthanol (0,6 g/kg pour les femmes et 0,7 g/kg pour les hommes) a été co-administrée avec une dose de 20 mg de tasimeltéon. Certains tests psychomoteurs (intoxication, ébriété, vigilance/somnolence, test d'équilibre sur plateforme) ont montré une tendance à des effets plus importants de l'association tasimeltéon plus éthanol par rapport à l'éthanol seul, mais les effets n'ont pas été jugés significatifs.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il n’existe que des données limitées sur l'utilisation du tasimeltéon chez la femme enceinte. Dans les études chez l'animal, l'administration de tasimeltéon en cas de gravidité a entraîné une toxicité sur le développement (mortalité embryofœtale, dysfonctionnement neurocomportemental, et ralentissement de la croissance et du développement des descendants) à des doses supérieures à celles utilisées en clinique. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du tasimeltéon pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le tasimeltéon/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le tasimeltéon en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets du tasimeltéon sur la fertilité humaine. Des études de toxicité sur la reproduction et le développement ont montré un allongement des cycles œstraux chez les rats traités par de fortes doses de tasimeltéon, sans aucun effet sur la capacité d'accouplement ou la fertilité des mâles, et seulement un effet marginal sur la fertilité des femelles.

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tasimeltéon peut provoquer une somnolence. Après avoir pris du tasimeltéon, les patients doivent limiter leurs activités pour se préparer à aller se coucher et ne doivent pas utiliser de machines parce que le tasimeltéon peut compromettre la réalisation des activités qui nécessitent une vigilance mentale.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (> 3 %) rapportés pendant les essais cliniques étaient: maux de tête (10,4 %), somnolence (8,6 %), nausées (4,0 %), et vertiges (3,1 %). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été essentiellement de sévérité légère à modérée et transitoires.

Les effets indésirables ayant conduit à une interruption sont survenus chez 2,3 % des patients traités par le tasimeltéon. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption étaient: somnolence (0,23 %), cauchemars (0,23 %), et maux de tête (0,17 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par le tasimeltéon, issus d'essais menés chez 1772 patients traités par le tasimeltéon, sont les suivants. Les termes et les fréquences suivants sont appliqués et présentés par classe de système d'organes MedDRA: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Synthèse des effets indésirables

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

d'organes

 

 

 

Affections

 

Trouble du sommeil,

 

 

insomnie, rêves

Cauchemars

psychiatriques

 

 

anormaux

 

 

 

 

Affections du système

Maux de tête

Somnolence, vertiges

Dysgeusie

nerveux

 

 

 

Affections de l'oreille

 

 

Acouphènes

et du labyrinthe

 

 

 

 

 

Affections gastro-

 

Dyspepsie, nausées,

 

intestinales

 

sécheresse de la bouche

 

Affections du rein et

 

 

Pollakiurie

des voies urinaires

 

 

 

 

 

Troubles généraux et

 

 

 

anomalies au site

 

Fatigue

Esprit embrouillé

d'administration

 

 

 

 

 

 

Augmentation de l'aspartate

Investigations

 

Augmentation de

aminotransférase,

 

l'alanine aminotransférase

augmentation de la gamma-

 

 

 

 

 

glutamyl transférase

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

L'expérience clinique des effets d'un surdosage de tasimeltéon est limitée.

Dans le cadre de la gestion d'un surdosage, des mesures générales symptomatiques et de soutien doivent être instaurées. Un lavage gastrique immédiat doit être effectué si approprié. Des solutés intraveineux doivent être administrés si nécessaire. La respiration, le pouls, la pression artérielle, et les autres signes vitaux doivent être surveillés, et des mesures générales de soutien doivent être mises en place.

Alors que l'hémodialyse s'est avérée efficace pour éliminer le tasimeltéon et la majorité des ses principaux métabolites chez les patients insuffisants rénaux, on ne sait pas si l'hémodialyse réduira efficacement l'exposition en cas de surdosage.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine, code ATC: N05CH03

Mécanisme d'action

Le tasimeltéon est un régulateur circadien qui resynchronise l'horloge biologique centrale située dans le noyau suprachiasmatique (NSC). Le tasimeltéon agit comme un double agoniste des récepteurs de la mélatonine (DARM) ayant une activité agoniste des récepteurs MT1 et MT2. Ces récepteurs seraient impliqués dans le contrôle des rythmes circadiens.

L'horloge biologique centrale régule les rythmes circadiens des hormones, notamment la mélatonine et le cortisol et met en phase/synchronise les processus physiologiques du cycle sommeil-veille et l'homéostasie métabolique et cardiovasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Le tasimeltéon agit comme un DARM des récepteurs MT1 et MT2. Le tasimeltéon présente une meilleure affinité pour le récepteur MT2 que pour le récepteur MT1. Les métabolites les plus abondants du tasimeltéon présentent une affinité de liaison inférieure à un trentième de celle de la molécule mère pour les récepteurs MT1 et MT2.

Le tasimeltéon et ses métabolites les plus abondants n'ont pas d'affinité significative vis-à-vis de plus de 160 autres récepteurs pharmacologiquement pertinents. Ceux-ci comprennent le complexe de récepteurs GABA, le site de liaison aux hypnotiques sédatifs, et les récepteurs qui lient les neuropeptides, les cytokines, la sérotonine, la noradrénaline, l'acétylcholine, et les opiacés.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du tasimeltéon dans le traitement du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non- 24 h) a été établie dans deux études multicentriques randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (SET et RESET) chez des patients totalement aveugles atteints de ce trouble.

Dans l'étude SET, 84 patients atteints du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h) (âge médian de 54 ans) ont été randomisés et ont reçu le tasimeltéon 20 mg ou un placebo, une heure avant le coucher, tous les soirs à la même heure pendant une durée maximale de 6 mois.

L'étude RESET était un essai de sevrage randomisé réalisé chez 20 patients atteints du trouble du sommeil- éveil de type hypernycthéméral (non-24 h) (âge médian de 55 ans), conçu pour évaluer le maintien de l'efficacité du tasimeltéon après 12 semaines. Les patients ont été traités par le tasimeltéon 20 mg pendant environ 12 semaines une heure avant le coucher, tous les soirs à la même heure. Les patients ayant des temps calculés de pic de concentration de mélatonine (acrophases de mélatonine) survenant approximativement à la même heure chaque jour (en opposition à un retard de phase quotidien attendu) durant la phase de démarrage de l'essai ont été randomisés pour recevoir le placebo ou poursuivre leur traitement quotidien par le tasimeltéon 20 mg pendant 8 semaines.

Les études SET et RESET ont évalué l'entraînement de l'horloge biologique centrale d'après des mesures des concentrations d'aMT6s et de cortisol. Les deux études ont démontré la capacité du tasimeltéon à entraîner l'horloge biologique centrale chez les patients atteints du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h) et l'étude RESET a démontré que l'administration continue d'une dose quotidienne de tasimeltéon est nécessaire pour maintenir l'entraînement.

Entraînement chez les patients atteints du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h) Dans l'étude SET, le tasimeltéon a présenté un taux d'entraînement des rythmes circadiens après 1 mois nettement supérieur à celui du placebo, d'après des mesures des concentrations d'aMT6s et de cortisol (20 % par rapport à 2,6 % et 17,5 % par rapport à 2,6 %, respectivement). Des analyses du taux d'entraînement au 7ème mois dans un sous-ensemble de patients ont démontré que 59 % des patients traités par le tasimeltéon ont présenté un entraînement après 7 mois, ce qui indique que la réponse au traitement peut prendre des semaines ou des mois chez certains patients. L'étude RESET a démontré que le traitement par le tasimeltéon maintien l'entraînement en comparaison avec un sevrage (prise de placebo) (aMT6s : 90 % par rapport à

20 % et cortisol : 80 % par rapport à 20 %).

Réponse clinique chez les patients atteints du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h) L'efficacité du tasimeltéon dans le traitement des symptômes cliniques, notamment relatifs au cycle circadien sommeil-éveil et à l'état clinique global chez les patients atteints du trouble du sommeil-éveil (non-24 h)a été établie dans les études SET et RESET (Tableau 3). Une échelle composée de 4 mesures de la durée de sommeil nocturne et diurne et de l'état global a été utilisée pour évaluer la réponse clinique dans l'étude SET. Un entraînement plus un score ≥ 3 sur cette échelle, appelée échelle d'évaluation de la réponse clinique du trouble du sommeil-éveil (non-24 h) (N24CRS) était requis pour que le patient soit classé comme ayant une réponse clinique. Les composantes de cette échelle figurent dans le Tableau 2.

Tableau 2: Échelle d'évaluation de la réponse clinique du trouble du sommeil-éveil du type hypernycthéméral (non-24 h)

Évaluation

Seuil de réponse

 

 

Sommeil nocturne sur les 25 % de nuits les plus

augmentation > 45 minutes de la durée moyenne de

symptomatiques

sommeil nocturne

 

 

Sommeil diurne sur les 25 % de jours les plus

diminution > 45 minutes de la durée moyenne de

symptomatiques

sommeil diurne

 

 

Durée de sommeil

augmentation > 30 minutes et écart-type < 2 heures

pendant la phase en double-aveugle

 

 

 

CGI-C

< 2,0 par rapport à la moyenne du 112ème jour et du

183ème jour par comparaison avec le 1er jour

 

 

 

Réponse clinique en termes de mesures de la quantité et de la durée du sommeil-éveil

Les études SET et RESET ont évalué la durée du sommeil nocturne et des siestes diurnes sur la base de registres de patients. Dans l'étude SET, les registres de patients ont été enregistrés pendant en moyenne

88 jours durant le dépistage et 133 jours durant la phase de randomisation de l’essai. Dans l'étude RESET, les registres de patients ont été enregistrés pendant en moyenne 57 jours durant la phase de démarrage et 59 jours durant la phase de sevrage randomisé.

Compte tenu du fait que les symptômes de perturbation du sommeil nocturne et de somnolence diurne sont cycliques chez les patients atteints du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h), la gravité variant selon l'état de synchronisation du rythme circadien de chaque patient avec la journée de

24 heures (gravité moindre lorsqu'il est totalement en phase, gravité la plus élevée lorsqu'il est décalé de 12 heures), les paramètres d'efficacité de la durée totale de sommeil nocturne et de la durée des siestes

diurnes ont été basés sur les 25 % de nuits présentant le moins de sommeil nocturne, et sur les 25 % de jours présentant le plus de siestes diurnes. Dans l'étude SET, les patients du groupe traités par le tasimeltéon avaient, initialement, 195 minutes en moyenne de sommeil nocturne et 137 minutes de sieste diurne sur les 25 % de nuits et de jours les plus symptomatiques, respectivement. La durée moyenne de sommeil par rapport à la période souhaitée de sommeil d'un individu sur au moins un cycle circadien a été évaluée. Le traitement par le tasimeltéon a conduit à une amélioration significative, en comparaison avec un placebo, pour tous ces paramètres dans les études SET et RESET (voir Tableau 3).

Tableau 3: Effets d'un traitement par le tasimeltéon 20 mg sur la réponse clinique chez les patients atteints du trouble sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h)

 

Tasimeltéon 20 mg

Placebo

Différence

Valeur

 

(%)

de p

 

 

 

 

 

 

 

 

Étude SET

 

 

 

 

Réponse clinique (entraînement + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

≥ 3)(1)

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Sommeil nocturne sur les 25 % de nuits les

56,80

17,08

39,71

0,0055

plus symptomatiques (minutes)(3)

 

 

 

 

Sommeil diurne sur les 25 % de jours les

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

plus symptomatiques (minutes)(3),(4)

Amélioration > 45 min du sommeil

31,6

8,8

22,8

0,0177

nocturne et diurne (%)(5)

Durée de sommeil (minutes)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Étude RESET

 

 

 

 

Sommeil nocturne sur les 25 % de nuits les

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

plus symptomatiques (minutes)(3)

Sommeil diurne sur les 25 % de jours les

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

plus symptomatiques (minutes)(3),(4)

Durée de sommeil (minutes)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Les nombres les plus élevés indiquent une amélioration

(2)Analyse de la sensibilité

(3)La valeur de p était basée sur l'analyse du modèle de covariance, les unités sont des moyennes des moindres carrés (MC) en minutes

(4)Les nombres les plus faibles indiquent une amélioration

(5)Analyse post-hoc

Réponse en termes de mesures de l'état clinique global

Les patients traités par le tasimeltéon ont présenté une amélioration générale de l'état clinique global (CGI- C = 2,6) tandis que les patients sous placebo n'ont montré aucune amélioration (CGI-C = 3,4) par rapport à la gravité initiale du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h) (différence moyenne

MC = -0,8; p = 0,0093) (Tableau 4). L'efficacité du tasimeltéon pour améliorer l'état clinique global a été évaluée dans l'étude SET. L'impression clinique globale de changement (CGI-C) reflète l'état général social, professionnel et physique du patient et est évaluée sur une échelle à 7 niveaux, centrée sur «Aucun changement (4)», que les examinateurs utilisent pour classer l'amélioration des symptômes relatifs à l'état global du patient par rapport à son état initial. Elle comporte les niveaux:

1 = très nette amélioration; 2 = nette amélioration; 3 = amélioration minime; 4 = aucun changement; 5 = aggravation minime; 6 = nette aggravation; et 7 = très nette aggravation.

Tableau 4: État clinique global chez les patients atteints du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h)

 

Tasimeltéon 20 mg

Placebo

Valeur de p

 

 

 

 

CGI-C (moyenne MC)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

Voir rubrique 4.8 pour des informations sur la sécurité.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec HETLIOZ dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique totalement aveugle atteinte du trouble du sommeil-éveil de type hypernycthéméral (non-24 h). Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du tasimeltéon est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 3 et 300 mg (0,15 à 15 fois la dose quotidienne recommandée). La pharmacocinétique du tasimeltéon et de ses métabolites n'a pas été modifiée lors d'administrations répétées quotidiennes.

Absorption

La concentration maximale (Tmax) du tasimeltéon a été atteinte approximativement 0,5 heure après administration orale à jeun. La biodisponibilité orale absolue moyenne du tasimeltéon est de 38 %.

Lorsqu'il est administré avec un repas riche en matières grasses, la valeur Cmax du tasimeltéon est 44 % inférieure à celle obtenue lorsqu'il est administré à jeun, et le Tmax médian est retardé d'environ 1,75 heure. Par conséquent, le tasimeltéon doit être pris en dehors des repas; après un repas riche en matières grasses, il est recommandé d'attendre au moins 2 heures avant de prendre le tasimeltéon.

Distribution

Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre du tasimeltéon chez les sujets sains jeunes est approximativement de 59 à 126 l. Aux concentrations thérapeutiques, le tasimeltéon est lié aux protéines à environ 88,6 à 90,1 %.

Biotransformation

Le tasimeltéon est largement métabolisé. Le métabolisme du tasimeltéon consiste principalement en une oxydation en plusieurs sites et en une désalkylation oxydative conduisant à l'ouverture du cycle dihydrofurane suivie d'une oxydation supplémentaire pour donner un acide carboxylique. CYP1A2 et CYP3A4 sont des enzymes identifiées pour jouer un rôle dans le métabolisme du tasimeltéon. L'implication d'autres enzymes (par exemple le CYP2C19) dans le métabolisme du tasimeltéon n'est pas connue.

La glucuronidation phénolique est la principale voie métabolique de phase II.

L'activité des principaux métabolites au niveau des récepteurs de la mélatonine était au maximum 13 fois celle du tasimeltéon.

Élimination

Après administration orale de tasimeltéon radiomarqué, 80 % de la radioactivité totale était excrétée dans l'urine et approximativement 4 % dans les selles, conduisant à une récupération moyenne de 84 %. Moins de 1 % de la dose excrétée dans l'urine correspondait à la molécule mère.

La demi-vie d'élimination moyenne observée pour le tasimeltéon est de 1,3 ± 0,4 heure. La demi-vie d'élimination terminale moyenne ± l'écart-type des principaux métabolites est comprise entre 1,3 ± 0,5 et 3,7 ± 2,2.

La répétition de l'administration de tasimeltéon une fois par jour n'entraîne pas de modification des paramètres pharmacocinétiques ou d'accumulation significative de tasimeltéon.

Populations particulières

Personnes âgées

Chez les sujets âgés, l'exposition au tasimeltéon a été multipliée approximativement par deux comparativement aux adultes non âgés. Du fait de la variabilité globale interindividuelle du tasimeltéon, cette augmentation n'est pas cliniquement significative et une adaptation posologique n'est pas recommandée.

Genre

L'exposition totale moyenne au tasimeltéon était approximativement 1,6 fois supérieure chez les sujets féminins par rapport aux sujets mâles. Du fait de la variabilité globale interindividuelle du tasimeltéon, cette augmentation n'est pas cliniquement significative et une adaptation posologique n'est pas recommandée.

Race

La race n'a pas d'incidence sur la clairance apparente du tasimeltéon.

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique d'une dose de 20 mg de tasimeltéon a été comparé entre 8 sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≥ 5 et ≤ 6), 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh ≥ 7 et ≤ 9), et 13 témoins sains appariés. L'exposition au tasimeltéon a été multipliée au maximum par deux chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tasimeltéon n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh); la prudence est donc recommandée lors de la prescription d'HETLIOZ chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique d'une dose de 20 mg de tasimeltéon a été comparé entre 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), 8 sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFG < 15 ml/min/1,73 m2) nécessitant une hémodialyse, et 16 témoins sains appariés. Il n'est apparu aucune relation apparente entre la clairance CL/F du tasimeltéon et la fonction rénale, d'après des mesures de la clairance de la créatinine estimée ou du DFGe. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère, la clairance CL/F était inférieure de 30% à celle des témoins appariés. Cependant, en tenant compte de la variabilité, la différence n'était pas significative. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Fumeurs (le tabagisme est un inducteur modéré du CYP1A2)

L'exposition au tasimeltéon a diminué d'environ 40 % chez les fumeurs comparativement aux non-fumeurs (voir rubrique 4.5).

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base d' études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement..

Dans les études non cliniques, des effets ont été uniquement observés chez l'animal pour des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, avec peu de valeur pour l'utilisation en clinique.

Toxicologie reproductive

Chez des rates gravides auxquelles du tasimeltéon a été administré au cours de la période d'organogénèse, il n'y avait pas d'effet sur le développement embryofœtal. Chez des lapines gravides auxquelles du tasimeltéon a été administré au cours de la période d'organogénèse, une létalité embryonnaire et une toxicité embryofœtale (réduction du poids corporel fœtal et retard de l'ossification) ont été observées à la plus forte dose étudiée (200 mg/kg/jour).

Une administration orale de tasimeltéon à des rates tout au long de l'organogénèse et de la lactation a conduit à des réductions persistantes du poids corporel, un retard de la maturation sexuelle et du développement physique et à un dysfonctionnement neurocomportemental des descendants à la plus forte dose étudiée, et à une réduction du poids corporel des descendants à une dose intermédiaire. La dose sans effet (50 mg/kg/jour) est approximativement 25 fois la dose recommandée chez l'homme (DRH) sur une base en mg/m2.

Cancérogenèse

Aucune preuve d'un potentiel cancérogène n'a été observée chez la souris ; la plus forte dose étudiée est approximativement 75 fois la DRH de 20 mg/jour, sur une base en mg/m2. Chez les rats, l'incidence de tumeurs hépatiques a été augmentée chez les mâles (adénome et carcinome) et chez les femelles (adénome) à 100 et 250 mg/kg/jour ; l'incidence de tumeurs de l'utérus (adénocarcinome endométrial) et de l'utérus et du

col de l'utérus (carcinome des cellules squameuses) a été augmentée à 250 mg/kg/jour. Il n'y a eu aucune augmentation du nombre de tumeurs à la plus faible dose étudiée chez les rats, qui est approximativement 10 fois la dose recommandée chez l'homme sur une base en mg/m2.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau de la gélule

Lactose anhydre

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule Gélatine

Dioxyde de titane Bleu brillant FCF Érythrosine

Jaune orangé S (E110)

Encre d'impression blanche

Gomme laque

Propylène glycol

Hydroxyde de sodium

Povidone K17

Dioxyde de titane

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

Après première ouverture du flacon: 30 jours

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine et conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 30 gélules, muni d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant un scellé par induction en résine de polypropylène. Chaque flacon contient également une cartouche de 1,5 g de déshydratant de gel de silice et un arrimage en polyester. Un flacon PEHD par boîte en carton.

6.6Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1008/001

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation:

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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