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Prolia (denosumab) – Résumé des caractéristiques du produit - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentProlia
Code ATCM05BX04
Substancedenosumab
FabricantAmgen Europe B.V.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Prolia 60 mg solution injectable en seringue préremplie

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient 60 mg de denosumab dans 1 ml de solution (60 mg/ml).

Le denosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain, produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire :

Chaque ml de solution contient 47 mg de sorbitol (E420) (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution limpide, incolore à légèrement jaune.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées et les hommes à risque élevé de fractures. Chez les femmes ménopausées Prolia réduit significativement le risque de fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche.

Traitement de la perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures (voir rubrique 5.1). Chez les hommes atteints de cancer de la prostate recevant un traitement hormono-ablatif, Prolia réduit significativement le risque de fractures vertébrales.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée de Prolia est de 60 mg administrée en dose unique une fois tous les six mois, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le haut du bras.

Les patients doivent être supplémentés de manière adéquate en calcium et en vitamine D (voir rubrique 4.4).

Les patients traités par Prolia devront recevoir la notice et la carte d’information au patient.

La durée totale optimale d’un traitement anti-résorbeur de l’ostéoporose (y compris denosumab et bisphosphonates) n’a pas été établie. La nécessité d’un traitement continu doit être ré-évaluée périodiquement sur la base des bénéfices et des risques potentiels liés à la prise du denosumab chez chaque patient, particulièrement après 5 ans de traitement ou plus (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour les recommandations relatives à la surveillance de la calcémie).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés ( 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

Prolia ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans car la sécurité et l’efficacité de Prolia n'ont pas été étudiées chez ces patients. Chez l’animal, l’inhibition du complexe RANK/RANK ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire (voir également rubrique 5.3).

Mode d’administration

Par voie sous-cutanée.

Prolia doit être administré par une personne formée de manière appropriée à la technique d'injection.

Pour les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

-

Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

-

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Supplémentation en calcium et vitamine D

Il est important pour tous les patients d’avoir un apport adéquat de calcium et de vitamine D.

Précautions d’emploi

Hypocalcémie

Il est important d’identifier les patients présentant des facteurs de risque d’hypocalcémie. Avant l’instauration du traitement, toute hypocalcémie doit être corrigée par un apport adapté de calcium et de vitamine D. Une surveillance clinique du taux de calcium est recommandée avant chaque administration, et, chez les patients prédisposés à l'hypocalcémie, au cours des deux semaines suivant la dose initiale. Si des symptômes d’hypocalcémie sont suspectés chez un patient au cours du traitement (voir rubrique 4.8 pour les symptômes) le taux de calcium doit être mesuré. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme d’hypocalcémie.

Plusieurs cas d’hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique 4.8), dont la majorité est apparue durant les premières semaines suivant l’initiation du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.

Infections cutanées

Certains patients recevant Prolia peuvent développer des infections cutanées (principalement des cellulites) entraînant une hospitalisation (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas d'apparition de signes ou symptômes de cellulite.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

L’ONM a été rarement rapportée chez les patients recevant Prolia dans le traitement de l’ostéoporose

(voir rubrique 4.8).

L’instauration du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen bucco-dentaire

comprenant des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par Prolia chez les patients présentant des facteurs de risques concomitants.

Lors de l’évaluation du risque d’apparition d’une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération :

puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les molécules puissantes), voie d’administration (risque plus élevé lors de l’administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux.

cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.

traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l’angiogénèse, radiothérapie de la tête et du cou.

mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, antécédents d’affection dentaire, intervention dentaire invasive telles qu’extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par Prolia.

Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu’après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité de l’administration d’une dose de Prolia.

La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ONM. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu’au rétablissement complet de l’ONM et si possible jusqu’au contrôle des facteurs de risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par Prolia (voir

rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par Prolia ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L’arrêt du traitement par Prolia chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour le patient. Pendant le traitement par Prolia, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Traitement anti-résorbeur à long terme

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Substance: "Denosumab"

  • Xgeva - denosumab

Un traitement anti-résorbeur à long terme (y compris denosumab et bisphosphonates) peut contribuer à une augmentation du risque de survenue d’événements indésirables comme l’ostéonécrose de la mâchoire et les fractures fémorales atypiques du fait d’une inhibition significative du remodelage osseux (voir rubrique 4.2).

Traitement concomitant avec d’autres médicaments contenant du denosumab

Les patients traités par Prolia ne doivent pas recevoir simultanément d'autres médicaments contenant du denosumab (utilisé dans la prévention des complications osseuses chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses).

Insuffisance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés ont plus de risque de développer une hypocalcémie. Les risques de développer une hypocalcémie et une élévation de l’hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d’insuffisance rénale. Un apport adéquat en calcium et vitamine D ainsi qu’un suivi régulier de la calcémie sont particulièrement importants chez ces patients, voir ci-dessus.

Caoutchouc naturel sec

Le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) pouvant entraîner des réactions allergiques.

Mises en garde concernant les excipients

Ce médicament contient du sorbitol. Prolia ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au fructose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 60 mg, c'est-à-dire qu'il est considéré essentiellement «sans sodium».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une étude d’interaction, Prolia n’a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, qui est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Ainsi, Prolia ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’administration concomitante de denosumab et d’un traitement hormonal substitutif (œstrogènes). Cependant, la probabilité d’une interaction pharmacodynamique est considérée comme faible.

D'après les données d'une étude évaluant le passage d’un traitement par alendronate à un traitement par denosumab chez les femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du denosumab n'ont pas été modifiées par un traitement antérieur par alendronate.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de Prolia chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite chez le singe cynomolgus exposé au denosumab pendant toute la gestation à des doses (exprimées en ASC) 119 fois plus élevée que la dose humaine (voir rubrique 5.3).

Prolia ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.

Allaitement

Il n’existe pas de données concernant le passage du denosumab dans le lait maternel. Chez des souris génétiquement modifiées chez lesquelles le RANKL n’est pas exprimé par suppression du gène (“souris knockout”), les études suggèrent que l'absence de RANKL (cible du denosumab – voir rubrique 5.1) au cours de la gestation peut perturber la maturation de la glande mammaire, entraînant une altération de l'allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). La décision d'interrompre l'allaitement ou le traitement par Prolia doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour le nouveau-né/nourrisson et du bénéfice du traitement par Prolia pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Prolia n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil global de sécurité de Prolia a été comparable chez les patients atteints d'ostéoporose et chez les patients atteints de cancer de la prostate ou du sein recevant un traitement hormono-ablatif dans cinq essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents avec Prolia (retrouvés chez plus d’un patient sur dix) sont les douleurs musculosquelettiques et les douleurs aux extrémités. Des cas peu fréquents de cellulite, de rares cas d'hypocalcémie, d'hypersensibilité, d'ostéonécrose de la mâchoire et de fracture fémorale atypique (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8 - Description d'effets indésirables sélectionnés) ont été observés chez les patients traités par Prolia.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les données du tableau 1 ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés dans le cadre d'essais cliniques de phase II et III chez des patients atteints d'ostéoporose et de cancer de la prostate ou du sein recevant un traitement hormono-ablatif ; et/ou les effets indésirables issus de notifications spontanées.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,

< 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez des patients atteints d'ostéoporose et des patients atteints de cancer de la prostate ou du sein recevant un traitement hormono-ablatif

Classe de systèmes d'organes

Catégorie de

Effets indésirables

MedDRA

fréquence

 

Infections et infestations

Fréquent

Infection du tractus urinaire

 

Fréquent

Infection des voies respiratoires

 

 

supérieures

 

Peu fréquent

Diverticulite1

 

Peu fréquent

Cellulite1

 

Peu fréquent

Infection de l’oreille

Affections du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

 

Rare

médicamenteuse1

 

 

Réaction anaphylactique1

Troubles du métabolisme et de la

Rare

Hypocalcémie1

nutrition

 

 

Affections du système nerveux

Fréquent

Sciatique

Affections oculaires

Fréquent

Cataracte1

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Constipation

 

Fréquent

Gêne abdominale

 

 

Classe de systèmes d'organes

Catégorie de

Effets indésirables

MedDRA

fréquence

 

Affections de la peau et du tissu sous-

Fréquent

Rash

cutané

Fréquent

Eczéma

 

 

 

Affections musculo-squelettiques et

Très fréquent

Douleurs dans les membres

systémiques

Très fréquent

Douleur musculosquelettique1

 

Rare

Ostéonécrose de la mâchoire1

 

Rare

Fractures fémorales atypiques1

 

Fréquence

Ostéonécrose du conduit auditif

 

indéterminée

externe2

1Voir paragraphe Description de certains effets indésirables

2Voir rubrique 4.4

L’analyse des données poolées de l’ensemble des études cliniques de phase II et de phase III, contrôlées contre placebo, a mis en évidence la survenue d’un syndrome pseudo-grippal avec un taux brut d’incidence de 1,2 % dans le groupe denosumab et de 0,7 % dans le groupe placebo. Bien que cette différence ait été identifiée par une analyse poolée, elle n’a pas été mise en évidence par une analyse stratifiée.

Description de certains effets indésirables

Hypocalcémie

Au cours de deux essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo menés chez des femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique, une diminution de la calcémie (< 1,88 mmol/) après administration de Prolia a été observée chez environ 0,05 % des patientes (2 sur 4 050). Il n’a pas été rapporté de diminution de la calcémie (< 1,88 mmol/) ni dans les deux essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo menés chez des patients recevant un traitement hormono-ablatif, ni dans l’essai clinique de phase III contrôlé contre placebo mené chez des hommes atteints d’ostéoporose.

Après commercialisation, de rares cas d’hypocalcémie symptomatique sévère ont été signalés principalement chez des patients ayant un risque élevé d’hypocalcémie, traités par Prolia, la majorité des cas survenant durant les premières semaines suivant l’initiation du traitement. Les exemples de manifestations cliniques d’hypocalcémie symptomatique sévère incluent un allongement de l’intervalle QT, une tétanie, des convulsions et un état mental altéré (voir rubrique 4.4). Les symptômes d’hypocalcémie au cours des études cliniques avec le denosumab incluaient des paresthésies ou des raideurs musculaires, des contractions, des spasmes et des crampes musculaires.

Infections cutanées

Dans les essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo, l'incidence globale des infections cutanées a été similaire dans les groupes placebo et Prolia, que ce soit chez les femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique (placebo [1,2 %, 50 sur 4 041] versus Prolia [1,5 %, 59 sur 4 050]) ; chez des hommes atteints d’ostéoporose (placebo [0,8 %, 1 sur 120] versus Prolia [0 %, 0 sur 120]) ; chez les patients atteints de cancer de la prostate ou du sein recevant un traitement hormono-ablatif (placebo [1,7 %, 14 sur 845] versus Prolia [1,4 %, 12 sur 860]). Des infections cutanées nécessitant une hospitalisation, correspondant principalement à des cas de cellulite, ont été rapportées chez 0,1 % (3 sur 4 041) des femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique recevant le placebo versus 0,4 % (16 sur 4 050) de celles recevant Prolia. L'incidence des infections cutanées rapportées comme graves a été similaire dans les groupes placebo (0,6 %, 5 sur 845) et Prolia (0,6 %, 5 sur 860) au cours des essais menés dans le cancer du sein et de la prostate.

Ostéonécrose de la mâchoire

L’ONM a été rarement rapportée, chez 16 patients, dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d’ostéoporose et chez des patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate recevant un traitement hormono-ablatif incluant un total de 23 148 patients (voir rubrique 4.4). Treize de ces cas d’ONM sont survenus chez des femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique pendant l’extension de l’essai clinique de phase III allant jusqu’à 10 ans de traitement par Prolia. L’incidence

de l’ONM était de 0,04 % à 3 ans, 0,06 % à 5 ans et 0,44 % à 10 ans de traitement par Prolia. Le risque d’ONM a augmenté avec la durée de l’exposition à Prolia.

Fractures atypiques du fémur

Dans le programme d’études cliniques menées dans l’ostéoporose, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées, avec une fréquence rare, chez les patients traités par Prolia (voir rubrique 4.4).

Cataracte

Une différence dans la survenue des évènements indésirables de type cataracte a été observée (4,7 % denosumab, 1,2 % placebo) dans un seul essai clinique de phase III contrôlé contre placebo, mené chez des patients atteints de cancer de la prostate recevant un traitement anti-androgénique. Aucune différence n’a été observée chez les femmes ménopausées ou chez les hommes atteints d’ostéoporose, ou chez les femmes atteintes de cancer du sein non-métastatique traitées par un inhibiteur de l’aromatase.

Diverticulite

Une différence dans la survenue des évènements indésirables de type diverticulite a été observée (1,2 % denosumab, 0 % placebo) dans un seul essai clinique de phase III contrôlé contre placebo, mené chez des patients atteints de cancer de la prostate recevant un traitement anti-androgénique.

L’incidence de diverticulite a été comparable entre les groupes de traitements que ce soit chez les femmes ménopausées ou les hommes atteints d’ostéoporose, et chez les femmes atteintes de cancer du sein non-métastatique traitées par un inhibiteur de l’aromatase.

Réactions d'hypersensibilité liée au médicament

Après commercialisation, de rares événements d'hypersensibilité liée au médicament, incluant rash, urticaire, gonflement du visage, érythème et des réactions anaphylactiques ont été rapportés chez des patients recevant Prolia.

Douleurs musculo-squelettiques

Des douleurs musculo-squelettiques, y compris des cas graves, ont été rapportées chez des patients traités par Prolia après la commercialisation. Dans les essais cliniques, les douleurs musculosquelettiques étaient très fréquentes dans le groupe denosumab et dans le groupe placebo. Les douleurs musculo-squelettiques ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient peu fréquentes.

Autres populations particulières

Au cours des essais cliniques, en l'absence de supplémentation en calcium, les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés ont présenté un risque plus élevé de développer une hypocalcémie. Un apport adapté de calcium et de vitamine D est important chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dialysés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Le denosumab a été administré lors d’essais cliniques à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu'à 1 080 mg sur 6 mois) et aucun effet indésirable supplémentaire n'a été observé.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicament du traitement des maladies osseuses – Autres médicaments affectant la structure et la minéralisation de l’os, code ATC : M05BX04

Mécanisme d'action

Le denosumab est un anticorps monoclonal (IgG2) humain qui cible et se lie de façon spécifique au RANKL avec une forte affinité, empêchant l'activation du récepteur RANK situé à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. Le blocage de l'interaction RANK/RANKL inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes et diminue ainsi la résorption osseuse dans l'os cortical et trabéculaire.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par Prolia a rapidement diminué le taux de remodelage osseux, le nadir du taux sérique du marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C-terminal du collagène de type 1 (CTX), étant atteint en 3 jours (réduction de 85 %). Les réductions du CTX ont été maintenues pendant l'intervalle entre deux administrations. A la fin de chaque intervalle d’administration, les réductions du CTX ont été partiellement atténuées, passant d'une réduction maximale supérieure ou égale à 87 % à une réduction supérieure ou égale à environ 45 % (limites : 45-80 %), reflétant la réversibilité des effets de Prolia sur le remodelage osseux après la diminution de ses concentrations sériques. Ces effets se sont maintenus lors de la poursuite du traitement. Les marqueurs du remodelage osseux ont généralement retrouvé les niveaux pré-thérapeutiques dans les 9 mois suivant l'administration de la dernière dose. Lors de la réintroduction du traitement, les réductions du CTX par le denosumab ont été comparables à celles observées chez les patients débutant un premier traitement par le denosumab.

Immunogénicité

Dans les essais cliniques, il n’a pas été observé d’anticorps neutralisants avec Prolia. Utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1 % des patients traités par le denosumab pendant une durée maximale de 5 ans ont été testés positifs pour des anticorps liants non neutralisants sans que ne soit mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique, du profil de toxicité ou de la réponse clinique.

Traitement de l'ostéoporose chez la femme ménopausée

L'efficacité et la sécurité de Prolia administré en dose unique tous les 6 mois pendant 3 ans ont été étudiées chez des femmes ménopausées (7 808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6 % d’entre elles présentaient des fractures vertébrales prévalentes). Ces femmes avaient un T-score initial de densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire ou de la hanche totale compris entre -2,5 et -4,0 et présentant en moyenne un risque absolu de fracture à 10 ans de 18,60 % (déciles : 7,9-32,4 %) pour les fractures ostéoporotiques majeures et de 7,22 % (déciles : 1,4-14,9 %) pour les fractures de la hanche. Les femmes présentant d’autres pathologies ou prenant d’autres traitements susceptibles d’affecter l’os ont été exclues de cette étude. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI).

Effet sur les fractures vertébrales

Prolia a réduit de manière significative le risque de nouvelles fractures vertébrales à 1, 2 et 3 ans (p < 0,0001) (voir Tableau 2).

Tableau 2. Effet de Prolia sur le risque de nouvelles fractures vertébrales

 

Proportion de femmes avec une fracture

Réduction du

Réduction du

 

 

(%)

risque absolu (%)

risque relatif (%)

 

Placebo

 

Prolia

[IC 95 %]

[IC 95 %]

 

n = 3 906

 

n = 3 902

 

 

 

0-1 an

2,2

 

0,9

1,4 [0,8 ; 1,9]

[42 ; 74]**

0-2 ans

5,0

 

1,4

3,5 [2,7 ; 4,3]

[61 ; 79]**

0-3 ans

7,2

 

2,3

4,8 [3,9 ; 5,8]

[59 ; 74]*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analyse exploratoire

Effet sur les fractures de la hanche

Il a été montré avec Prolia une réduction du risque relatif de fracture de la hanche sur 3 ans de 40 % (réduction du risque absolu de 0,5 %) (p < 0,05). L'incidence à 3 ans des fractures de la hanche a été de 1,2 % dans le groupe placebo versus 0,7 % dans le groupe Prolia.

Dans une analyse post hoc réalisée chez les femmes de plus de 75 ans, une réduction du risque relatif de 62 % a été observée avec Prolia (réduction du risque absolu de 1,4 %, p < 0,01).

Effet sur toutes les fractures cliniques

La réduction des fractures par Prolia a été statistiquement significative sur tous les types/groupes de fractures (voir Tableau 3).

Tableau 3. Effet de Prolia sur le risque de fractures cliniques sur 3 ans

 

Proportion de femmes avec une

Réduction du

Réduction du

 

fracture (%)+

risque absolu

risque relatif

 

Placebo

Prolia

(%)

(%)

 

n = 3 906

n = 3 902

[IC 95 %]

[IC 95 %]

Toute fracture clinique1

10,2

7,2

2,9 [1,6 ; 4,2]

[19 ; 41]***

Fracture vertébrale

2,6

0,8

1,8 [1,2 ; 2,4]

[53 ; 80]***

clinique

 

 

 

 

 

Fracture non vertébrale2

8,0

6,5

1,5 [0,3 ; 2,7]

[5 ; 33]**

Fracture non vertébrale

6,4

5,2

1,2 [0,1 ; 2,2]

[3 ; 34]*

majeure3

 

 

 

 

 

Fracture ostéoporotique

8,0

5,3

2,7 [1,6 ; 3,9]

[22 ; 45]***

majeure4

 

 

 

 

 

*p ≤ 0,05 ; **p = 0,0106 (critère d'évaluation secondaire inclus dans l'ajustement de la multiplicité),

***p ≤ 0,0001

+ Taux d'événements basés sur les estimations de Kaplan-Meier à 3 ans.

(1)Inclut les fractures vertébrales cliniques et les fractures non vertébrales.

(2)Exclut les fractures des vertèbres, du crâne, du visage, de la mandibule, du métacarpe et des phalanges des doigts et des orteils.

(3)Inclut le pelvis, le fémur distal, le tibia proximal, les côtes, l'humérus proximal, l'avant-bras et la hanche.

(4)Inclut les fractures cliniques vertébrales, de la hanche, de l'avant-bras et de l'humérus, selon la définition de l'OMS.

Chez les femmes avec une DMO initiale au col du fémur -2,5, il a été observé avec Prolia une réduction de l'incidence des fractures non vertébrales (réduction du risque relatif de 35 %, réduction du risque absolu de 4,1 %, p < 0,001, analyse exploratoire).

Les réductions de l'incidence de nouvelles fractures vertébrales, de la hanche et non vertébrales par Prolia sur 3 ans ont été cohérentes quel que soit le risque fracturaire initial à 10 ans.

Effet sur la densité minérale osseuse

Prolia a augmenté de manière significative la DMO de tous les sites cliniques mesurés en comparaison au placebo après 1, 2 et 3 ans de traitement. Prolia a augmenté la DMO de 9,2 % au niveau du rachis lombaire, de 6,0 % au niveau de la hanche totale, de 4,8 % au niveau du col du fémur, de 7,9 % au niveau du trochanter, de 3,5 % au niveau du tiers distal du radius et de 4,1 % au niveau du corps entier sur 3 ans (dans tous les cas, p < 0,0001).

Dans les essais cliniques étudiant les effets de l'arrêt de Prolia, la DMO est approximativement revenue aux niveaux pré-thérapeutiques et est restée supérieure à la DMO sous placebo au cours des 18 mois suivant l'administration de la dernière dose. Ces données indiquent qu’il est nécessaire de poursuivre le traitement par Prolia pour maintenir l'effet du médicament. La réintroduction de Prolia a entraîné des gains de DMO comparables à ceux obtenus lorsque Prolia avait été administré pour la première fois.

Etude d’extension en ouvert dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique

Un total de 4 550 femmes (2 343 recevant Prolia et 2 207 recevant le placebo), n’ayant pas manqué plus d’une fois l’administration des doses de traitements de l’étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite du 36ème mois de l’étude, ont accepté d’être incluses dans une étude d’extension de

7 ans, multinationale, multicentrique, en ouvert, avec un bras unique, pour évaluer la sécurité et l’efficacité de Prolia au long terme. Toutes les femmes ayant participé à l’étude d’extension devaient recevoir 60 mg de Prolia tous les 6 mois, ainsi qu’une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Un total de 2 626 patientes (58 % des femmes incluses dans l’étude d’extension i.e. 34 % des femmes incluses ans l’étude pivot) ont terminé l’étude d’extension.

Chez les patientes traitées par Prolia jusqu’à 10 ans, la DMO a augmenté de 21,7 % au niveau du rachis lombaire, de 9,2 % au niveau de la hanche totale, de 9,0 % au niveau du col du fémur, de 13,0 % au niveau du trochanter et de 2,8 % au niveau du tiers distal du radius par rapport au niveau initial dans l’étude pivot initiale. Le T-score moyen de DMO au niveau du rachis lombaire à la fin de l’étude était de -1,3 chez les patientes traitées pendant 10 ans.

L’incidence des fractures a été évaluée en tant que critère de sécurité mais l’efficacité dans la prévention des fractures ne peut être estimée compte tenu du grand nombre d’arrêts et du design en ouvert. L’incidence cumulée des nouvelles fractures vertébrales et non vertébrales était approximativement de 6,8 % et 13,1 % respectivement, chez les patientes qui restaient sous traitement par denosumab pendant 10 ans (n = 1 278). Les patientes qui n’ont pas terminé l’étude, quelle qu’en soit la raison, avaient un taux de fractures plus élevé sous traitement.

Treize cas avérés d’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) et deux cas avérés de fractures fémorales atypiques sont survenus pendant l’étude d’extension.

Traitement de l’ostéoporose chez les hommes

L'efficacité et la sécurité de Prolia tous les 6 mois pendant 1 an ont été étudiées chez 242 hommes âgés de 31 à 84 ans. Les sujets avec un DFGe < 30 ml/min/1,73 m² ont été exclus de l’étude. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI).

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le pourcentage de variation de la DMO au niveau du rachis lombaire, l’efficacité anti-fracturaire n’a pas été évaluée. Prolia a augmenté significativement la DMO à tous les sites cliniques étudiés, par rapport au placebo à 12 mois : 4,8 % au niveau du rachis lombaire, 2,0 % au niveau de la hanche totale, 2,2 % au niveau du col du fémur, 2,3 % au niveau du trochanter, et 0,9 % au niveau du tiers distal du radius (dans tous les cas p < 0,05). Prolia a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire chez 94,7 % des hommes sur un an. Des augmentations significatives de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale, du col du fémur et du trochanter ont été observées sur 6 mois (p < 0,0001).

Histologie osseuse

L'histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes, atteintes d’ostéoporose post-ménopausique ou ayant une faible densité osseuse, naïves de tout traitement anti-ostéoporotique, ou préalablement traitées par alendronate et ensuite traitées par Prolia pendant 1 à 3 ans. Cinquante-neuf femmes ont participé à une étude ancillaire de biopsie osseuse au 24ème mois (n = 41) et/ou au 84ème mois (n = 22) de l’étude d’extension chez les femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique. L'histologie osseuse a aussi été évaluée chez 17 hommes atteints d’ostéoporose, après un an de traitement par Prolia. Les résultats des biopsies osseuses réalisées ont montré un os d'architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os d’aspect tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats de l’histomorphométrie dans l’étude d’extension chez les femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique ont montré que les effets antirésorptifs de Prolia, mesurés par la fréquence d’activation et les taux de formation osseuse, étaient maintenus au cours du temps.

Traitement de la perte osseuse associée à un traitement anti-androgénique

L'efficacité et la sécurité de Prolia administré en dose unique tous les 6 mois pendant 3 ans ont été étudiées chez des hommes atteints de cancer de la prostate non métastatique confirmé par histologie, recevant un traitement anti-androgénique (1 468 hommes, âgés de 48 à 97 ans) et à risque élevé de fracture (définis pour un âge > 70 ans, ou pour un âge < 70 ans avec un T-score de DMO < -1,0 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale ou du col du fémur ou ayant un antécédent de fracture ostéoporotique). Tous les hommes ont reçu quotidiennement une supplémentation en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI).

Prolia a augmenté de manière significative la DMO de tous les sites cliniques mesurés en comparaison avec le placebo après 3 ans de traitement : 7,9 % au niveau du rachis lombaire, 5,7 % au niveau de la hanche totale, 4,9 % au niveau du col du fémur, 6,9 % au niveau du trochanter, 6,9 % au niveau du tiers distal du radius et 4,7 % au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001). Dans une analyse exploratoire prospective planifiée, des augmentations significatives de la DMO ont été observées au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale, du col du fémur et du trochanter 1 mois après l'administration de la dose initiale.

Prolia a entraîné une réduction significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales : 85 % (réduction du risque absolu de 1,6 %) à 1 an, 69 % (réduction du risque absolu de 2,2 %) à 2 ans et 62 % (réduction du risque absolu de 2,4 %) à 3 ans (dans tous les cas, p < 0,01).

Traitement de la perte osseuse associée à un traitement adjuvant par inhibiteur de l'aromatase L'efficacité et la sécurité de Prolia administré en dose unique tous les 6 mois pendant 2 ans ont été étudiées chez des femmes atteintes de cancer du sein non métastatique (252 femmes, âgées de 35 à 84 ans) et dont le T-score de DMO initial était compris entre -1,0 et -2,5 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale ou du col du fémur. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement une supplémentation en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI).

Le critère principal d'efficacité a été le pourcentage de modification de la DMO au niveau du rachis lombaire, l’efficacité anti-fracturaire n’ayant pas été évaluée. Prolia a augmenté de manière significative la DMO à tous les sites cliniques mesurés en comparaison au placebo après 2 ans de traitement : 7,6 % au niveau du rachis lombaire, 4,7 % au niveau de la hanche totale, 3,6 % au niveau du col du fémur, 5,9 % au niveau du trochanter, 6,1 % au niveau du tiers distal du radius et 4,2 % au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études effectuées sur l’ensemble de la population pédiatrique avec Prolia, pour le traitement de la perte osseuse associée à un traitement ablatif des hormones sexuelles, et dans la population pédiatrique de moins de 2 ans dans le traitement de l’ostéoporose. Voir rubrique 4.2 informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 1,0 mg/kg, correspondant approximativement à la dose recommandée de 60 mg, l'exposition calculée d’après l'AUC a été de 78 % par rapport à l'administration intraveineuse d’une même dose. Pour une dose sous-cutanée de 60 mg, une concentration sérique maximale de denosumab (Cmax) de 6 µg/ml (limites : 1-17 µg/ml) a été obtenue en 10 jours (limites : 2-28 jours).

Biotransformation

Le denosumab est composé uniquement d'acides aminés et de carbohydrates, comme l'immunoglobuline native, et ne devrait pas être éliminé par métabolisme hépatique. Son métabolisme et son élimination devraient suivre les voies de clairance de l'immunoglobuline pour aboutir à une dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.

Elimination

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "M05BX04"

  • Xgeva - M05BX04

Après avoir atteint la Cmax, les taux sériques ont diminué, avec une demi-vie de 26 jours (limites : 6-52 jours) sur une période de 3 mois (limites : 1,5-4,5 mois). Cinquante-trois pour cent (53 %) des patients n'avaient plus de quantité mesurable de denosumab 6 mois après la dernière dose administrée.

Sur la base de l’administration sous-cutanée de doses multiples de 60 mg une fois tous les 6 mois, aucune accumulation ou modification temps-dépendante de la pharmacocinétique du denosumab n'a été observée. La pharmacocinétique du denosumab n'a pas été modifiée par la formation d'anticorps liants anti-denosumab et a été comparable chez les hommes et chez les femmes. L'âge (28-87 ans), l’origine ethnique et l'état pathologique (faible densité osseuse ou ostéoporose ; cancer de la prostate ou du sein) ne semblent pas affecter de manière significative la pharmacocinétique du denosumab.

Une tendance a été observée entre un poids corporel plus élevé et une exposition plus faible sur la base de l'ASC et de la Cmax. Cette tendance n'est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente puisque les effets pharmacodynamiques, basés sur les marqueurs du remodelage osseux et sur les augmentations de la DMO, ont été cohérents sur un large éventail de poids corporels.

Linéarité/non-linéarité

Dans les études de recherche de dose, la pharmacocinétique du denosumab a été dose-dépendante et non linéaire, présentant une clairance plus faible aux doses ou aux concentrations plus élevées, mais avec des augmentations approximativement proportionnelles aux doses pour une exposition à des doses de 60 mg et plus.

Insuffisance rénale

Dans une étude conduite chez 55 patients présentant divers degrés d’atteinte de la fonction rénale, incluant des patients sous dialyse, le degré de l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du denosumab.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez des patients insuffisants hépatiques. En règle générale, les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par métabolisme hépatique. La pharmacocinétique du denosumab ne devrait pas être modifiée par l'insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du denosumab n'a pas été évalué chez l'enfant.

5.3Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité à doses uniques ou répétées conduites chez le singe cynomolgus, des doses de denosumab entraînant une exposition systémique 100 à 150 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles et des femelles et n'ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles.

Aucun test standard pour évaluer le potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le denosumab soit doté de potentiel génotoxique.

Le potentiel cancérogène du denosumab n'a pas été évalué dans le cadre d'études à long terme chez l'animal.

Dans les études précliniques conduites chez des souris knockout de RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fœtus. Une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knockout de RANK ou RANKL.

Dans une étude sur le singe cynomolgus exposé au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de grossesse, des expositions systémiques (exprimées en ASC) au denosumab jusqu'à 99 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n’ont montré aucun effet toxique pour la mère ou pour le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés.

Dans une autre étude chez le singe cynomolgus traité pendant toute la gestation par le denosumab à des doses entraînant une exposition systémique (exprimée en ASC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale a été observée ainsi que des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la résistance osseuse, une réduction de l'hématopoïèse et un défaut d'alignement des dents ; une absence de ganglions lymphatiques périphériques ; et une diminution de la croissance néonatale. La dose sans effet toxique sur la reproduction n'a pas été établie. Au-delà d'une période de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles et aucun effet n'a été noté sur la poussée dentaire. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et les défauts d'alignement des dents ont persisté et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus pour un seul animal (relation de causalité avec le traitement incertaine).

Aucun effet toxique maternel n'a été observé avant la mise-bas ; des cas peu fréquents d'effets toxiques se sont produits chez les femelles au cours de la mise-bas. Le développement de la glande mammaire chez les mères s'est révélé normal.

Dans les études précliniques évaluant la qualité de l'os, conduites chez le singe traité au long cours par le denosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale. Les taux de calcium ont été transitoirement diminués et les taux d’hormone parathyroïdienne transitoirement augmentés chez les singes femelles ovariectomisées traitées par le denosumab.

Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knockin) et sujettes à une fracture corticale, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire en comparaison aux souris témoins, mais la résistance biomécanique n'a pas été altérée.

Les souris knockout de RANK ou RANKL (voir rubrique 4.6) ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse et une absence de poussée dentaire. Chez les rats nouveau-nés, l'inhibition de RANKL (cible du traitement par le denosumab) par de fortes doses d'une structure moléculaire d'ostéoprotégérine liée à Fc (OPG-Fc) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement

réversibles à l’arrêt de l’administration d’inhibiteurs de RANKL. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non-soudés et pourrait inhiber la poussée dentaire.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Acide acétique glacial*

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)* Sorbitol (E420)

Polysorbate 20

Eau pour préparations injectables

* Le tampon acétate est préparé par mélange d'acide acétique et d'hydroxyde de sodium

6.2Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3Durée de conservation

3 ans.

Prolia peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, Prolia doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans l'emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

1 ml de solution dans une seringue préremplie à usage unique en verre de type I avec une aiguille en acier inoxydable de calibre 27G, avec ou sans dispositif sécurisé de protection.

Le capuchon de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec, qui est un dérivé du latex (voir rubrique 4.4).

Boîte de 1 seringue sous plaquette thermoformée (seringue préremplie avec ou sans dispositif sécurisé de protection de l'aiguille) ou non conditionnée sous plaquette thermoformée (seringue préremplie uniquement).

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Avant administration, la solution doit être inspectée. Ne pas injecter la solution si celle-ci contient des particules ou si elle est trouble ou présente un changement de coloration. Ne pas agiter de façon excessive. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante (ne dépassant pas 25°C) avant injection et injecter lentement. Injecter tout le contenu de la seringue préremplie. Tout produit restant dans la seringue préremplie doit être éliminé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Pays-Bas

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 mai 2010

Date du dernier renouvellement : 15 janvier 2015

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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