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Xyrem (sodium oxybate) – Résumé des caractéristiques du produit - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nom du médicamentXyrem
Code ATCN07XX04
Substancesodium oxybate
FabricantUCB Pharma Ltd

1.1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xyrem 500 mg/mL, solution buvable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient 500 mg d’oxybate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

La solution buvable est claire à légèrement opalescente.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement de la narcolepsie chez les patients adultes présentant une cataplexie.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement devra être initié et suivi par un médecin spécialiste des troubles du sommeil.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 4,5g/jour d’oxybate de sodium à fractionner en deux prises de 2,25 g/dose. La posologie doit être individualisée en fonction de l’efficacité et de la tolérance (voir rubrique 4.4) jusqu’à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner en deux prises identiques de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5gpar jour (soit 0,75g/dose). Un minimum de 1 à 2semaines est recommandé entre chaque augmentation dedose. La posologie de 9g/jour ne doit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômes sévères à des doses de 18g/jour ou plus (voir rubrique4.4).

Des doses uniques de 4,5 g ne doivent pas être administrée sauf si le patient a atteint cette dose après une période d’adaptation posologique.

Si l’oxybate de sodium et le valproate sont utilisés de façon concomitante (voir rubrique4.5), une diminution de 20% de la dose d’oxybate de sodium est recommandée. La dose initiale recommandée pour l’oxybate de sodium, quand il est utilisé concomitamment avec le valproate est de 3,6 g par nuit, administrée par voie oraleen 2 doses égales d’approximativement 1,8 g. Si l’utilisation concomitante

est justifiée, la réponse du patient et la tolérance doivent être suivie et la dose adaptée en conséquence (voir rubrique 4.4).

Arrêt de Xyrem

Les effets à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium n’ont pas été évalués de façon systématique lors d’essais cliniques contrôlés (voir rubrique 4.4).

Si le patient arrêtede prendre le médicament pendant plus de 14jours consécutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plus faible.

Populations particulières

Patients âgés

L’apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit être recherchée chez les sujets âgés traités par l’oxybate de sodium (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

La posologie initiale doit être réduite de moitié cheztous les patients insuffisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologique devront être surveillés avec attention (voir rubrique4.4).

Insuffisants rénaux

Tous les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandations diététiques afin de réduire leur consommation de sodium (voir rubrique4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium chez les enfants et les adolescentsâgés de 0 à 18ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible

Mode d’administration

Xyrem doit être absorbé par voie orale au moment du coucher puis de nouveau 2,5heuresà 4 plus

tard. Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem au moment du coucher. Une seringue graduée ainsi que deux godets doseurs de mL90 et deux bouchons de sécurité enfant

sont fournis avec Xyrem. Chaque dose mesurée de Xyrem doit être versée dansun godet doseur et diluée dans 60mL d’eau avant absorption. L’alimentation réduisant significativement la biodisponibilité de l’oxybate de sodium, les patients doivent prendre leur repas au minimum plusieurs (2-3) heures avant la première prise deXyrem. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repasLes. doses doivent être utilisées dans les 24heures suivant leur préparation ou être jetées.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance activeou à l’un des excipients listés en rubrique6.1.

Patients présentant une dépression majeure.

Patients ayant une insuffisanceen semi-aldéhyde succinique déshydrogénase.

Patients traités par des opiacés ou des barbituriques.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Xyrem peut provoquer une dépression respiratoire.

Dépression respiratoire et du système nerveux central(SNC)

L’oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire. Un épisode apnéique et une dépression respiratoire ont été observés chez un volontaire sain à jeun après une prise unique deg 4,5 (le double de la dose initiale recommandée). Les patients doivent êtreinterrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l’appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. En raison d’un risque plus élevé d’apnée du sommeil, les patients traités par l’oxybate de sodium ayant un IMC 40 kg/m2

doivent être étroitement surveillés.

Au cours des essais cliniques, environ 80% des patients traités par l’oxybate de sodium ont continué à prendre un stimulant du SNC. L’effet sur la respiration pendant la nuit n’est cependant pas connu. Avant d’augmenter la dose d’oxybate de sodium (voir rubrique 4.2), les prescripteurs doivent être avertis que des apnées du sommeil surviennent chez 50%des patients narcoleptiques.

Benzodiazépines

Compte tenu de la possibilité d’augmentation du risque de dépression respiratoire, l’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’oxybate de sodium doit être évitée.

Alcool et dépresseur du SNC

L’utilisation concomitante d’alcool ou de tout médicament dépresseur du SNC et d’oxybate de sodium peut entraîner une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de

sodium, ainsi qu’une augmentation du risque de dépression respiratoire. Par conséquent, les patients devront êtremis en garde contrela prise d’alcool avec l’oxybate de sodium.

Inhibiteurs de la Gamma hydroxybutyrate (GHB) déshydrogénase

Des précautions sont requises pour les patients traitésde façon concomitantepar valproate ou par d’autres inhibiteurs de la GHB déshydrogénase car des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été observées quand l’oxybate de sodium est co-administré avec le valproate (voir rubrique4.5). Si l’utilisation concomitante est justifiée, un ajustement de la

posologie doit être envisagé (voir rubrique 4.2). De plus, la réponse du patient et la tolérance devront être suivies avec attention et la posologiedevra être adaptée en conséquence.

Topiramate

Coma et augmentation de la concentrationplasmatique de GHB ont été observés après co- administration d'oxybate de sodiumet de topiramate. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre l'utilisation du topiramate avec l'oxybate de sodiumrubrique( 4.5).

Risque d’abus et de dépendance

L’oxybate de sodium, qui est le sel de sodium du gamma hydroxybutyrate (GHB), est un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant un risqued’abus bien connu. Avant traitement, esl médecins devront rechercher chez les patients des antécédentsou une prédisposition à l’abus médicamenteux. Les patients devront être régulièrement surveilléset en cas de suspicion d’abus, le traitement par l’oxybate de sodium devra être arrêté.

Des cas de dépendance après utilisation illicite de GHB à doses répétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux doses thérapeutiques, ont été rapportés. Bien que l’apparition d’une

dépendance chez les patients traités par l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques n’ait pas été clairement démontrée, cette possibilité ne peutêtre exclue.

Porphyrie

Il a été démontré un effetporphyrogénique de l’oxybate de sodium chez l’animal ou dans des modèles in vitro ; par conséquent, son utilisation estconsidérée comme dangereusechez les patientsayant une porphyrie.

Effets neuropsychiatriques

Les patients traités par l’oxybate de sodium peuvent présenter une confusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façon approfondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellement. D’autres manifestations neuropsychiatriques telles qu’anxiété, psychose, paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troubles de la penséeycompris pensées de commettre desactes violents (y comprisatteinte à autrui) et/ou d’anomalies du comportement lors d’un traitement par l’oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.

La survenue d’une dépression lors d’un traitement par l’oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patientsayant des antécédents dépressif et/ou suicidaire, il faudra surveiller particulièrement et avec attention l’apparition de symptômes dépressifs au cours du traitement par l’oxybate de sodium. L’utilisation de Xyrem est contre-indiquée en cas de dépression majeure (voir rubrique 4.3).

En cas d’incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité par l’oxybate de sodium, le prescripteur devra poursuivre les investigations afin d’éliminer des étiologies sous-jacentes.

Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des aiesscliniques avec l’oxybate de sodium. Il n’est pas possible de déterminer si tous les épisodes ou seulement certains d’entre eux correspondent à un somnambulisme vrai (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autre

trouble médical spécifique. Le risque de blessure ou d’automutilation doit être pris en compte chez tout patient somnambule.C’est pourquoi, les épisodes de somnambulisme doiventêtre minutieusement évalués etdes actions appropriées envisagées.

Apport en sodium

Les patients prenant de l’oxybate de sodiumrecevront un apport journalier supplémentaire en sodium compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5g/jour de Xyrem)et 1,6 g (pour une dose de g/jour9 de Xyrem). Des recommandations diététiquespour réduire l’apport sodé doivent être données aux patients ayant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale (voir rubrique4.2).

Patients âgés

Les données cliniques chez le sujet âgé sont très limitées. Par conséquent,patientsles âgés doivent être suivis avec attention en cas de déficiencedes fonctions motrices et/ou cognitives, lors d’un traitement par l’oxybate de sodium.

Patients épileptiques

Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités par l’oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium n’ont pas été établies, son utilisation n’est donc pas recommandée.

Effet rebond et syndrome de sevrage

Les effets à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium n’ont pas été évalués systématiquement au cours des essais cliniques contrôlés. Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plus élevée à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladieBien. que ’expériencelacquise lors des études cliniques avec

l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chezdes patients atteints de narcolepsie/cataplexie n’ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des évènements tels qu’insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l’arrêt du GHB.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’association de l’alcool et de l’oxybate de sodium peut provoquer une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodium. Les patients devront être mis en garde contre l’utilisation de boissons alcoolisées avec l’oxybate de sodium.

L’oxybate de sodium ne doit pas être utilisé en association avec des hypnotiques sédatifs ou avec d’autres dépresseurs du SNC.

Hypnotiques sédatifs

Les études d’interactions médicamenteuses chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de ,25 g) et lorazépam(dose unique de2 mg) et tartrate de zolpidemdose( unique de 5mg) n’ont pas montré d’interactions pharmacocinétiques. Une augmentationde la somnolence a été observée lors de l’administration concomitante d’oxybate de sodium (2,25 g) et de lorazépam (2 mg). L’interaction pharmacodynamique avecle zolpidemn’a pas été évaluée. Lors de l’association de doses plusélevées d’oxybate de sodium, jusqu’à 9 g/jour, et de doses plus élevées d’hypnotiques (dans l’intervalle de doses recommandé), des interactions pharmacodynamiquesavec

symptômes de dépression du système nerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (voir rubrique4.3).

Tramadol

Une étude d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de ,25 g) et tramadol (dose unique de 100mg) n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique. Lors de l’association de doses plus élevées d’oxybate de sodium, jusqu’à 9 g, et de doses plus élevéesd’opiacés (dans l’intervalle de doses recommandé), des

interactions pharmacodynamiques avec symptômes de dépression du système nerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (voir rubrique4.3).

Antidépresseurs

Les études d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de ,25 g) et antidépresseurs, chlorhydrate de protriptyline (dose unique de

10 mg) et duloxétine (60mg à l’état d’équilibre), n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique. Il n’a pas été observé d’effet additionnel sur la somnolence lors de la comparaison de doses uniques d’oxybate de sodium seul (2,25 g), et de doses d’oxybate de sodium (2,25 g) en association avec la duloxétine (60 mg à l’état d’équilibre). Les antidépresseurs ont été utilisés dans le traitement de la cataplexie. Un possible effet additif des antidépresseurs et de l’oxybate de sodium ne peut pas être exclu. La fréquence deseffets indésirables a été augmentée lors de la -coadministration d’oxybate de sodium et d’antidépresseurs tricycliques.

Modafinil

Une étude d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de ,25 g) et modafinil (dose unique de 200mg) n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique. L’oxybate de sodium a été administré de façon concomitante avec des médicaments stimulants du SNC chez environ 80% des patients au cours des études cliniquesdans la narcolepsie. L’effet sur la respiration pendant la nuit n’est cependant pas connu.

Oméprazole

La co-administration d’oméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’oxybate de sodium. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la dose d’oxybate de sodium lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons.

Ibuprofène

Des études d’interaction chez le volontaire sain ont démontré l’absence d’interaction pharmacocinétique entre l’oxybate de sodium et l’ibuprofène.

Diclofénac

Des études d’interaction chez le volontaire sain ont démontré l’absence d’interaction pharmacocinétique entre l’oxybate de sodium etle diclofénac. La co-administration d’oxybate de sodium et de diclofénac chez le volontaire sainréduit les troubles de l’attention dus à l’administration de Xyremseul, selon les résultats des tests psychométriques.

Inhibiteurs de la GHB déshydrogénase

L’oxybate de sodium étant métabolisé par la GHB déshydrogénase, il existe un risque potentiel d’interaction avec les médicaments stimulant ou inhibant cette enzyme (ex: valproate, phénytoïne ou éthosuximide) (voir rubrique4.4).

La co-administration d’oxybate de sodium (6 g par jour) et de valproate (1250mg par jour) a entraîné une augmentation de l’exposition systémique à l’oxybate de sodium d’environ 25 % et n’a pas entraîné de modificationde la Cmax. Aucun effet sur la pharmacocinétique du valproate n’a été observé. Les effets pharmacodynamiques en résultant, y compris l’augmentation des troubles cognitifs et de la somnolence, ont été supérieurs lors de la-administrationco par rapport à ceux observé lors de l’administration de chaque médicament seul. Si l’administration concomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance devront être suivies et la posologie adaptée si nécessaire (voir rubrique4.2).

Topiramate

De possibles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiquesne peuvent être exclueslors de l’utilisation concomitante d'oxybate de sodium et de topiramate, car un coma et une augmentation de la concentration plasmatique de GHB ont été signalés chezdes patients utilisant de l’oxybate de sodium et du topiramate de façon concomitante (rubrique4.4).

Des études in vitro réalisées sur microsomes hépatiques humains poolés montrent que l’oxybate de sodium n’inhibe pas significativement l’activité des isoenzymeshumaines (voir rubrique5.2).

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène mais un effet embryoléthal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (voirbriqueru 5.3).

Des données provenant d’un nombre limité de femmes enceintes exposées durant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d’un risque accru d’avortement spontané. A ce jour, il n’y a pas d’autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.

Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif, ni de toxicité fœtale/néonatale de l’oxybate de sodium.

L’oxybate de sodium n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

L’excrétion dans le lait de l’oxybate de sodium et/ou de ses métabolitesn’est pas connue. L’allaitement n’est pas recommandé au cours du traitement par l’oxybate de sodium.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de l’oxybate de sodium sur la fertilité. Les études chez les rats mâles et femelles à des doses de GHBallant jusqu'à 1 000 mg/ kg/ jour, n'ontpas mis en évidence d’effet indésirable sur la fertilité.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’oxybate de sodium a un retentissement majeur sur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Pendant au minimum6 heures après la prise d’oxybate de sodium, les patients ne doivent pas entreprendre d’activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l’utilisation de machines ou la conduite automobile.

Quand les patients commencent à prendre de l’oxybate de sodium et jusqu’à ce qu’ils sachent si le médicament a encore des effets le joursuivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d’un véhicule, la manipulation d’une machine lourde ou la réalisation d’une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sontsensations vertigineuses, nausées et céphalées, survenant chez 10 à 20% des patients. Les effets indésirables les plus gravessont tentative de suicide, psychose, dépression respiratoire et convulsion.

La sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie

ont été établies au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles hezc des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour une étude où la cataplexie n’était pas un critère d’inclusion. Deux études de phase 3 et une étude de

phase 2, en double aveugle, contrôléesversus placebo en groupes parallèles ont été réalisées pour évaluer l’oxybate de sodium dans l’indication fibromyalgie. En outre, des études croisées d'interaction médicamenteuse avec de l'ibuprofène, du diclofénac et du valproate, en double aveugle, contrôlées versus placebo, randomisées, ont été réaliséeschez des sujets sains et sont résumées dans la

rubrique 4.5.

En plus des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation. Il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence de leur incidence dans la population traitée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés selonles classes de systèmes d’organes MedDRA.

Estimation de la fréquence: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite, sinusite

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie, diminution del’appétit

Fréquence indéterminée : déshydratation, augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquent : dépression, cataplexie, anxiété,rêves anormaux, état confusionnel, désorientation, cauchemars, somnambulisme, troubles du sommeil,insomnie, insomnie de milieu de nuit, nervosité Peu fréquent : tentative de suicide,psychose, paranoïa, hallucinations, troubles de lapensée, agitation, insomnie d’endormissement

Fréquence indéterminée : idées suicidaires, idée d’homicide, agression, humeur euphorique, troubles des conduites alimentaires liés ausommeil, attaque de panique, manie/trouble bipolaire, idée délirante, bruxisme, irritabilité

Affections du système nerveux

Très fréquent : sensations vertigineuses, céphalées

Fréquent : paralysie dusommeil, somnolence, tremblements, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation, dysgueusie

Peu fréquent : myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos Fréquence indéterminée : convulsions, perte deconnaissance, dyskinésie

Affections oculaires

Fréquent : vision trouble

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertige

Fréquence indéterminée : acouphènes

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations

Affections vasculaires

Fréquent : hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : dyspnée, ronflement, congestion nasale

Fréquence indéterminée : dépression respiratoire, apnée du sommeil

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées (la fréquence des nauséesest plus importante chez la femme que chez l’homme)

Fréquent : vomissements, diarrhée, douleur abdominale haute

Peu fréquent : incontinence fécale

Fréquence indéterminée : sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : hyperhidrose, rash

Fréquence indéterminée : urticaire, angiœdème

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : arthralgies, spasmes musculaires, douleur dorsale

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : énurésie nocturne,incontinence urinaire

Fréquence indéterminée : pollakiurie/impériosité mictionnelle

Troubles généraux etanomalies au site d’administration

Fréquent : asthénie, fatigue, sensation d’ébriété, œdème périphérique

Investigations

Fréquent : augmentation de al pression artérielle,perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : chute

Description de certains effets indésirables

Chez certains patients, les accès de cataplexie peuvent réapparaître à une fréquence pélevéeus à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium, cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que ’expériencelacquise lors des études cliniques avec l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chezdes patients narcoleptiques/cataplexiques n’ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas,des effets indésirables tels qu’insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l’arrêt du GHB.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque dumédicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via systèmele national de déclaration– voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avec l’oxybate de sodium sont limitées. La plupart des données proviennent del’utilisation illicite du GHB. L’oxybate de sodium est le sel sodique du GHB. Les manifestations sociéesas au syndrome de sevrage ont été observées en dehors des doses thérapeutiques.

Symptômes

Les patients ont présenté des degrés diversd’altération de la conscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité, agressif avec ataxiet un coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), des sueurs, des céphalées et une altération des capacitéspsychomotrices peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observéàfortes doses. Des myoclonies et des crises tonico-cloniques ont été rapportées.Des cas d’altération du rythme et de l’amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés.Respiration de Cheyne-Stokes et apnée ont été observées. Bradycardie et hypothermiepeuvent accompagner une perte de conscienceainsi qu’une hypotonie musculaire sans perte desréflexes ostéotendineux. La bradycardie a bienrépondu à une administration intraveineuse d’atropine.

Prise en charge

Un lavage gastrique peut être envisagési l’ingestion d’autres produits est suspectée. En raison de la possibilité de vomissements en présence d’une altération de la conscience, la mise enposition de

sécurité (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être justifiées. Malgré la possibilité d’absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuventdevenir agressifs au moment de l’intubation, une séquence d’induction rapide (sans l’usage de sédatifs) doit être envisagée.

Aucune régression des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodium ne peut êtreattendue avec l’administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de naloxone dans le traitement d’un surdosage avec le GHB. L’utilisation de l’hémodialyse ou de toute autre forme d’épuration extracorporelle n’a pas été étudiée en cas de surdosage par l’oxybate de sodium. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l’oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux,Code ATC : N07XX04.

L’oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l’architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté.Le mécanisme d’action précis de l’oxybate de sodium n’est pas connu, cependant l’oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L’oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu’il réduit la fréquence des épisodes d’endormissement en sommeil paradoxal (SOREMPs). D’autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués.

Selon les données des essais cliniques, plus de 80%des patients ont maintenu l’utilisation d’un stimulant en association.

L’efficacité de l’oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôléesversus placebo en groupes parallèles (études1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiquesayant une cataplexie sauf pour l’essai 2 où la cataplexie n’était pas un critère d’inclusion. L’association d’un stimulant était autorisée dans toutes les études sauf( pour la phase de traitement actif de l’essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essaisà l’exception de l’essai 2. Dans chaqueétude, la dose quotidienne était divisée en 2doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 àheures4 plus tard.

Tableau 1 Résumé desétudes cliniques réalisées avec l’oxybate de sodium pour le traitement de la narcolepsie

Etude

Efficacité

N

Efficacité secondaire

 

Durée

Traitement

 

primaire

 

 

 

 

actif et dose

 

 

 

 

 

 

(g/j)

Etude 1

EDS (ESS) ;

MWT/architecture du

semaines

 

CGIc

 

sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ

 

 

 

Etude 2

EDS

Architecture du sommeil/ESS/

semaines

 

(MWT)

 

GCIc/sommes

 

 

Modafinil

 

 

 

 

 

 

200-600 mg

Etude 3

cataplexie

EDS (ESS)/CGIc

semaines

 

 

 

sommes

 

 

 

Etude 4

cataplexie

aucun

semaines

 

 

 

 

 

 

EDS : somnolence diurne excessive; ESS: Echelle de sommeild’Epworth ; MWT : maintien du test de veille-sommeil ; sommes : nombre de sommes inattendus pendant la journée; CGIc : impression clinique globale de changement; FOSQ : résultats fonctionnels du questionnaire de sommeil.

L’essai 1 a inclus 246patients narcoleptiques avec une période d’une semaine de titration. Les mesures primaires de l’efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l’échelle de sommeil d’Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par l’investigateur utilisant l’impression clinique globale de changement (CGIc).

Tableau 2 Résumé de l’ESS dans l’essai 1

 

 

Echelle de sommeild’Epworth (ESS; de 0 à 24)

Groupe de dose

Valeur de

Endpoint

Changement

Changement par rapport à la valeur

[g/d(n)]

référence

 

médian par

de référence comparativement au

 

 

 

 

rapport à la valeur

placebo

 

 

 

 

de référence

(p-valeur)

Placebo (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

17,5

15,7

-1,0

0,199

(63)

17,9

15,3

-2,0

0,001

(55)

17,9

13,1

-2,0

< 0,001

Tableau 3

Résumé de la CGI-c de l’essai 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Impression clinique globale de changement(CGI-c)

Groupe de dose

 

Répondeurs*

Changement par rapport à la valeur de

([g/d (n)]

 

N (%)

référence comparativement au placebo

 

 

 

 

 

(p-valeur)

Placebo (60)

 

(21,7)

-

4,5 (68)

 

(47,1)

0,002

(63)

 

(47,6)

< 0,001

(55)

 

(54,4)

< 0,001

*les données de la CGI-c ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.

L’essai 2 a comparé les effets de l’administration orale de l’oxybate de sodium, du modafinil et de l’association oxybate de sodium + modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaientdu modafinil à une dose déterminée ou l’équivalent placebo. La dose d’oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour

pendant les 4 premières semaines et était augmentée àg/jour9 pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaire d’efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au maintien du test de veille-sommeil (MWT).

Tableau 4 Résumé duMWT de l’essai 2

ESSAI 2

Groupe de dose

Valeur de

Endpoint

Changement

Endpoint comparé

 

référence

 

médian par

au placebo

 

 

 

rapport à la valeur

 

 

 

 

de référence

 

Placebo (56)

9,9

6,9

-2,7

-

Oxybate de sodium

11,5

11,3

0,16

< 0,001

(55)

 

 

 

 

Modafinil (63)

10,5

9,8

-0,6

0,004

Oxybate de sodium

10,4

12,7

2,3

< 0,001

+ modafinil (57)

 

 

 

 

 

 

 

 

L’essai 3 a inclus 136patients narcoleptiques présentant une cataplexie modérée à sévère (médiane 21 attaques de cataplexie par semaine) à la valeur référencede. Le critère d’efficacité primaire dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.

Tableau 5 Résumé des résultats de l’essai 3

 

Dose

Nombre

 

Attaques de cataplexie

 

de sujets

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Essai 3

Valeur de

Changement médian

Changement par rapport à la

 

 

 

référence

par rapport à la

valeur de référence comparé

 

 

 

 

valeur de référence

au placebo

 

 

 

 

 

(p-valeur)

 

 

 

 

Valeur médiane desattaques/semaine

Placebo

20,5

-4

-

3,0

g/jour

20,0

-7

0,5235

6,0

g/jour

-10

0,0529

9,0

g/jour

23,5

-16

0,0008

L’essai 4 a inclus 55patients narcoleptiques quiont pris de l’oxybate de sodium en ouvert pendant 7 à 44 mois. Les patients étaient randomisés pour poursuivre le traitement par l’oxybate de sodium à dose stable ou par du placebo. L’essai 4 était destiné à évaluer spécifiquement l’efficacité en continu de l’oxybate de sodium après une longue utilisation. Le critère primaire d’efficacité dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.

Tableau 6 Résumé des résultats de l’essai 4

Groupe

 

Nombre de

 

 

Attaques de cataplexie

 

sujets

 

 

 

 

 

 

 

 

Essai 4

 

Valeur de

 

Changement médian

Changement par rapport

 

 

 

référence

 

par rapport à la

à la valeur de référence

 

 

 

 

 

valeur de référence

comparé au placebo

 

 

 

 

 

 

(p-valeur)

 

 

 

 

Valeur médiane des attaques/2 semaines

Placebo

 

4,0

 

21,0

-

Oxybate de sodium

 

1,9

 

p < 0,001

Dans l’essai 4, la réponse était similaire en nombre pour les patients traités aux doses de 6 à g/jour,9 mais aucun effet n’a été mis en évidence chez les patients traités à des doses inférieures à g/jour6.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

L’absorption de l’oxybate de sodium est rapide et presque complèteaprès administration orale; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. L’oxybate de sodium est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1heure. La pharmacocinétique n’est pas linéaire ; l’aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de g4,5à 9g. La pharmacocinétique n’est pas modifiée lors de prises répétées.

Absorption

L’oxybate de sodium est absorbé rapidement après administration orale avec unebiodisponibilité absolue d’environ 88 %. Les pics moyens de concentrations plasmatiques(1er et 2ème pics) ont été respectivement de 78 et 142µg/ mL, après administration d’une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d’intervalle. Dans 8 étudespharmacocinétiques, le temps moyen d’atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux

plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n’ont pas été étudiées. L’administration d’oxybate de sodium

immédiatement après un repas riche en graissesentraîne un retard d’absorption (augmentation du T

max

moyen de 0,75h à 2,0h) ainsi qu’une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58% en moyenne et de l’exposition systémique (AUC) de 37 %.

Distribution

L’oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190-384 mL/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 300à µg/m L, moins de1 % est lié aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Les études chez l’animal montrent que le métabolisme est la principale voie d’élimination de l’oxybate de sodium; avec production de dioxyde de carboneet d’eau par le cycle de l’acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par β-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique

+

liée au NADP,la GHB déshydrogénase catalysant la transformation de l’oxybate de sodium en semi- aldéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semi- aldéhyde succinique. L’acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également al transformation de l’oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d’α-cétoglutarate. Une autre voie fait intervenir une β-oxydation et le 3,4-dihydroxybutyrate pour conduire à la formation d’acétyl-CoA ; l’acétyl-Co-A entre dans le cycle de l’acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d’eau. Aucun métabolite actif n’a été identifié.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains poolés ont montré que l’oxybate de sodium n’inhibe pas de façon significative ’lactivité des isoenzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu’à une concentration de 3 mM (378 µg/ mL). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.

Elimination

L’élimination de l’oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de% 5sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine 6 à 8 heures après administration. L’excrétion fécale est négligeable.

Patients âgés

La pharmacocinétique de l’oxybate de sodiumétudiée chez un nombre limité depatients âgés de plus de 65 ansn’a pas été différente de celle observée chez des patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale

Le rein n’intervenant pas de façon significative dans l’excrétion de l’oxybate de sodium, aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale ; aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l’oxybate de sodium n’est attendu.

Insuffisance hépatique

L’oxybate de sodium subitun métabolisme pré-systémique significatif (premier passage hépatique). Après administration d’une dose orale unique de 25 mg/kg, l’AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain4,5àml/min/kg chez le patients de classe A (sans ascite) et à 4,1ml/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d’élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C comparativement aux sujets témoins (t1/2 moyenne de 59 et 32versus 22 minutes). Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, la dose initiale d’oxybate de sodium sera réduite de moitié et les réponses aux augmentations de dose seront suivies avec attention(voir rubrique 4.2).

Ethnie

Les effets du métabolisme de l’oxybate de sodium dans les différents groupes ethniques n’ont pas été évalués.

5.3Données de sécurité précliniques

L’administration répétée d’oxybate de sodium chez le rat (90 jours et 26semaines) et chez le chien (52 semaines) n’a pas mis en évidence de modifications significatives des paramètres biochimiques et d’altérations micro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ont été principalement une sédation, une diminution de la consommation alimentaire, ainsi quedes modifications secondaires du poids corporel, augmentation du poids corporel et du poids des organes. L’exposition des rats et des chiens à la NOEL était plus faible (50 %) que chez l’homme. L’oxybate de sodiumn’a été ni mutagène, ni clastogène lors des études in vitro et in vivo.

La gamma butyrolactone, un des précurseurs du GHB testé chez le rat à des doses équivalentesàcelles attendues chez l’homme (1,21-1,64 fois), a été considérée (classification NTP) comme non- carcinogène chez le rat etpossiblement carcinogène chez la souris, en raison d’une légère augmentation du nombre des phéochromocytomes difficilement interprétabledu fait d’une mortalité importante dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude dercinogénicitéca chez le rat aucune tumeur attribuée à l’oxybate de sodium n’a été mise en évidence.

Le GHB n’a pas eu d’effet sur l’accouplement, la fertilité et sur le spermogramme ; il n’a pas provoqué de toxicité embryofoetale chez des rates exposées àsdedoses allant jusqu’à

1 000 mg/kg/jour de GHB (1,64fois l’exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. Laelationr entre ces effets sur le développement et une toxicité chez la mère n’a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère foetotoxicité a été observée.

Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble à celle produite par l’alcool, la morphine et certainsmédicaments GABA-mimétiques. Les études d’auto-administration chez le rat, la souris et le singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance au GHB ainsi que la tolérance croisée à l’alcool et au baclofèneont été clairement établies chez les rongeurs.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Eau purifiée

Acide malique pour ajustement du pH

Hydroxyde de sodium pour ajustement du pH

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avecd’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

5 ans.

Après la première ouverture: 40jours.

Après dilution dans les godets doseurs, la préparation doit être utilisée dans24lesheures.

6.4Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique6.3. Pour les conditions de conservationaprès dilution du médicament, voir rubrique6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation

180 mL de solution dans unlaconf ovale ambré en PETde 240 mLscellé par un opercule en plastique et fermé avec un bouchon desécurité enfant en PEHD/polypropylène avecun joint d’étanchéité. Chaque étui contient un flacon, un adaptateur en PEBDconstitué d’une valve SilasticBiomedical ETR Elastomer, d’une valve de retenue en co-polymère d’acrylonitrile butadiène et styrène et d’un tube en PEBD, un dispositif de mesure(seringue en polypropylène), deux godets doseurs en polypropylène et deux bouchons de sécurité enfant en HDPE.

6.6Précautions particulières pour l’utilisation et la manipulation

Pas d’exigence particulière

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

UCB Pharma Ltd

208 BathRoad

Slough

Berkshire

SL 1 3 WE

Royaume Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/312/001

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 13 octobre 2005

Date du dernier renouvellement: 08 septembre 2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sontdisponibles sur le siteinternet de l’Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu/

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