Aclasta (zoledronic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA08

1.NAZIV LIJEKA

Aclasta 5 mg otopina za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sa 100 ml otopine sadrži 5 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Jedan ml otopine sadrži 0,05 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju

Bistra i bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje osteoporoze

kod žena u postmenopauzi

kod odraslih muškaraca

s povećanim rizikom za prijelome, uključujući one koji su nedavno imali prijelom kuka nakon manje traume.

Liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima

kod žena u postmenopauzi

kod odraslih muškaraca

s povećanim rizikom za prijelome.

Liječenje Pagetove bolesti kostiju kod odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Aclaste. To je osobito važno za starije osobe

(≥65 godina) i bolesnike koji primaju diuretsku terapiju.

Uz primjenu Aclaste, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D.

Osteoporoza

Za liječenje osteoporoze u postmenopauzi, osteoporoze u muškaraca i liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima, preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija Aclaste u dozi od 5 mg primijenjena jedanput godišnje.

Optimalno trajanje liječenja osteoporoze bisfosfonatima nije utvrđeno. Periodički je potrebno ponovno procijeniti potrebu za nastavkom liječenja na temelju koristi i potencijalnih rizika Aclaste za svakog pojedinog bolesnika, osobito nakon 5 ili više godina primjene.

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja. Prije početka liječenja Aclastom, u bolesnika s istodobnim rizičnim faktorima, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje preventivnih stomatoloških zahvata i procjena individualne koristi i rizika.

Treba uzeti u obzir sljedeće kada se u bolesnika ocjenjuje rizik od razvoja ONJ:

-Potentnost lijekova koji inhibiraju resorpciju kostiju (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), način primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu kod terapije resorpcije kostiju.

-Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

-Istodobnu terapiju: kortikosteroide, kemoterapiju, inhibitore angiogeneze, radioterapiju glave i vrata.

-Lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, zubnu protezu koja loše prijanja, bolest zuba u anamnezi, invazivne zahvate na zubima, npr. ekstarkcija zuba.

Tijekom liječenja zoledronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ranice koje ne cijele ili iscjedak. Invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi s oprezom za vrijeme liječenja i izbjegavati neposredno nakon liječenja zoledronatnom kiselinom.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONJ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONJ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipični subtrohanterni i dijafizalni prijelomi bedrene kosti prijavljeni su s terapijom bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji se dugotrajno liječe od osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje uzduž bedrene kosti od neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog dijela. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez nje, a neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponi, često praćenu radiološkim obilježjima stres prijeloma, tjednima odnosno mjesecima prije potpunog prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često obostrani, stoga je u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom trupa bedrene kosti potrebno pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je prijavljeno slabo zacjeljivanje tih prijeloma. U tijeku evaluacije bolesnika u kojih se sumnja da imaju atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti prekid terapije bisfosfonatima na temelju individualne procjene koristi i rizika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima bolesnike treba savjetovati da prijave svaku pojavu boli u bedrima, kukovima ili preponama te je u svakog bolesnika s takvim simptomima potrebno procijeniti radi li se o nepotpunom prijelomu bedrene kosti.

Općenito

Incidencija simptoma nakon doze koji se javljaju u roku od prva tri dana nakon primjene Aclaste može se smanjiti primjenom paracetamola ili ibuprofena ubrzo nakon primjene Aclaste.

Drugi lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao djelatnu tvar dostupni su za onkološke indikacije.

Bolesnici koji se liječe Aclastom ne smiju istodobno uzimati takve lijekove ili bilo koji drugi bisfosfonat, budući da kombinirani učinci tih tvari nisu poznati.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici Aclaste od 100 ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Zoledronatna kiselina se sistemski ne metabolizira i ne utječe na humane enzime citokroma P450 in vitro (vidjeti dio 5.2). Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se otprilike 43-55%), pa zbog toga interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji se u velikoj mjeri vežu za proteine nisu vjerojatne.

Zoledronatna kiselina se eliminira izlučivanjem bubrezima. Oprez je indiciran kada se zoledronatna kiselina primjenjuje zajedno s lijekovima koji mogu značajno utjecati na funkciju bubrega (npr. aminoglikozidi ili diuretici koji mogu uzrokovati dehidraciju) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oštećenjem bubrega, može se povećati sustavna izloženost istodobno primijenjenim lijekovima koji se primarno izlučuju bubrezima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Primjena Aclaste se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi.

Trudnoća

Aclasta je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na životinjama sa zoledronatnom kiselinom pokazala su reproduktivne toksikološke učinke, uključujući malformacije (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Aclasta je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuje li zoledronatna kiselina u majčino mlijeko.

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost roditelja i F1 generaciju procjenjivali su se u štakora. To je dovelo do prekomjernih farmakoloških učinaka za koje se smatra da su povezani s inhibicijom mobilizacije kalcija iz kostura te je rezultiralo hipokalcijemijom u razdoblju oko poroda,

što je učinak klase bisfosfonata, distocijom i ranim završetkom ispitivanja. Zbog toga ovi rezultati onemogućavaju određivanje konačnog učinka Aclaste na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave, kao što je omaglica, mogu utjecati na mogućnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan postotak bolesnika koji su imali nuspojave nakon prve, druge, odnosno treće infuzije bio je

44,7%, 16,7% i 10,2%. Incidencija pojedinih nuspojava nakon prve infuzije bila je: pireksija (17,1%), mialgija (7,8%), bolest nalik gripi (6,7%), artralgija (4,8%) i glavobolja (5,1%). Incidencija tih reakcija značajno se smanjila sa sljedećim godišnjim dozama Aclaste. Većina tih reakcija pojavila se unutar prva tri dana nakon primjene Aclaste. Te reakcije su većinom bile blage do umjerene, a povukle su se unutar tri dana od pojave. Postotak bolesnika koji su imali nuspojave bio je niži u manjem ispitivanju (19,5%, 10,4%, 10,7% nakon prve, druge, odnosno treće infuzije) kad je bila korištena profilaksa protiv nuspojava.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u Tablici 1 poredane su po MedDRA klasifikaciji organskih sustava i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su određene koristeći sljedeći dogovor: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1

#Zapaženo u bolesnika koji istodobno uzimaju glukokortikosteroide.

*Često samo u Pagetovoj bolesti.

**Temeljeno na izvješćima poslije stavljanja u promet. Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

† Utvrđeno u sklopu iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Fibrilacija atrija

U HORIZON-PFT (Pivotal Fracture Trial) ispitivanju (vidjeti dio 5.1) ukupna incidencija atrijske fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) i 1,9% (75 od 3852) u bolesnika koji su primali Aclastu, odnosno placebo. Stopa ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je veća u bolesnika koji su primali

Aclastu (1,3%) (51 od 3862), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (0,6%) (22 od 3852).

Nije poznat mehanizam u pozadini povećane incidencije fibrilacije atrija. U ispitivanjima osteoporoze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) objedinjene incidencije fibrilacije atrija bile su usporedive kod Aclaste (2,6%) i placeba (2,1%). Objedinjene incidencije ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bile su 1,3% za Aclastu i 0,8% za placebo.

Učinci skupine Oštećenje bubrega

Zoledronatna kiselina je bila povezana s oštećenjem bubrega koje se očitovalo kao pogoršanje funkcije bubrega (npr. povišeni kreatinin u serumu) i u rijetkim slučajevima kao akutno zatajenje bubrega. Oštećenje bubrega je zapaženo nakon primjene zoledronatne kiseline, osobito u bolesnika s već postojećom disfunkcijom bubrega ili dodatnim rizičnim faktorima (npr. poodmakla dob, onkološki bolesnici na kemoterapiji, istodobna primjena nefrotoksičnih lijekova, istodobna diuretska terapija, teška dehidracija), od kojih je većina primala dozu od 4 mg svaka 3-4 tjedna, no zapaženo je i u bolesnika nakon jednokratne primjene.

U kliničkim ispitivanjima osteoporoze, promjena klirensa kreatinina (mjerenog godišnje prije doziranja) i incidencija zatajenja i oštećenja bubrega bile su usporedive u skupini liječenoj Aclastom i skupini koja je primala placebo tijekom tri godine. Zapaženo je prolazno povećanje kreatinina u serumu unutar 10 dana u 1,8% bolesnika liječenih Aclastom naspram 0,8% bolesnika koji su primali placebo.

Hipokalcijemija

Otprilike 0,2% bolesnika u kliničkim ispitivanjima osteoporoze imalo je značajno sniženje razina kalcija u serumu (manje od 1,87 mmol/l) nakon primjene Aclaste. Nisu opaženi simptomatski slučajevi hipokalcijemije.

U kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti opažena je simptomatska hipokalcijemija kod otprilike 1% bolesnika, koja se kod svih povukla.

Na temelju laboratorijske procjene, prolaznih, asimptomatskih razina kalcija ispod normalnog referentnog raspona (manje od 2,10 mmol/l) javile su se u 2,3% bolesnika liječenih Aclastom u velikom kliničkom ispitivanju, u usporedbi s 21% bolesnika liječenih Aclastom u kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti. Učestalost hipokalcijemije bila je znatno niža nakon sljedećih infuzija.

Svi su bolesnici primili odgovarajući nadomjestak vitamina D i kalcija u ispitivanju osteoporoze u postmenopauzi, prevenciji kliničkih prijeloma nakon ispitivanja prijeloma kuka te ispitivanjima Pagetove bolesti (također vidjeti dio 4.2). U ispitivanju prevencije kliničkih prijeloma nakon nedavnog prijeloma kuka, razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali je većina bolesnika primila dodatnu dozu vitamina D prije primjene Aclaste (vidjeti dio 4.2).

Lokalne reakcije

U velikom kliničkom ispitivanju prijavljene su lokalne reakcije na mjestu infuzije (0,7%), kao što su crvenilo, oticanje i/ili bol, nakon primjene zoledronatne kiseline.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno u bolesnika s rakom liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.4). U velikom kliničkom ispitivanju s 7736 bolesnika, osteonekroza čeljusti prijavljena je u jednog bolesnika liječenog

Aclastom i u jednog bolesnika koji je primao placebo. Prijavljeni su slučajevi ONJ za Aclastu nakon stavljanja lijeka u promet.

Učinak na morfometrijske vertebralne prijelome

Aclasta je značajno smanjila incidenciju jednog ili više novih vertebralnih prijeloma tijekom tri godine i najranije već tijekom jedne godine (vidi Tablicu 2).

Tablica 2 Sažetak učinkovitosti s obzirom na vertebralne prijelome u 12., 24. i 36. mjesecu

Bolesnice liječene Aclastom u dobi od 75 godina i starije imale su 60%-tno smanjenje rizika za vertebralne prijelome u usporedbi s bolesnicama na placebu (p<0,0001).

Učinak na prijelome kuka

Aclasta je pokazala održani učinak tijekom 3 godine što je rezultiralo 41%-tnim smanjenjem rizika za prijelome kuka (95% CI, 17% do 58%). Stopa događaja prijeloma kuka bila je 1,44% kod bolesnica liječenih Aclastom, u usporedbi s 2,49% kod bolesnica koje su primale placebo. Sniženje rizika bilo je 51% u bolesnika prethodno neliječenih bisfosfonatima i 42% u bolesnika kojima je bilo dopušteno istodobno uzimati terapiju za osteoporozu.

Učinak na sve kliničke prijelome

Svi klinički prijelomi su bili potvrđeni na temelju radiološkog i/ili kliničkog dokaza. Sažetak rezultata prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3 Usporedbe ispitivanih skupina s obzirom na incidenciju ključnih varijabli kliničkih prijeloma tijekom 3 godine

*p-vrijednost <0,001, **p-vrijednost <0,0001

(1) Isključujući prijelome prsta ruke, prsta noge i lica

(2) Uključujući kliničke torakalne i kliničke lumbalne vertebralne prijelome

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (bone mineral density - BMD)

Aclasta je značajno povećala BMD lumbalne kralježnice, kuka i distalnog dijela palčane kosti u usporedbi s liječenjem placebom u svim vremenskim točkama (6, 12, 24 i 36 mjeseci). Liječenje

Aclastom dovelo je do 6,7%-tnog povećanja BMD-a lumbalne kralježnice, 6,0%-tnog porasta ukupne vrijednosti za kuk, 5,1%-tnog za vrat bedrene kosti i 3,2%-tnog porasta za distalni dio palčane kosti tijekom 3 godine, u usporedbi s placebom.

Tablica 4 Usporedbe incidencije ključnih varijabli kliničkog prijeloma između liječenja

*p-vrijednost <0,05, **p- vrijednost <0,01

(1) Isključujući prst, nožni palac i prijelome lica

(2) Uključujući kliničke prijelome torakalne i lumbalne kralježnice

Ispitivanje nije bilo osmišljeno tako da mjeri značajne razlike prijeloma kuka, ali je zapažen trend smanjenja novih prijeloma kuka.

Smrtnost zbog svih uzroka bila je 10% (101 bolesnik) u skupini liječenih Aclastom u usporedbi s 13%

(141 bolesnik) u placebo skupini. To se podudara s 28% smanjenjem rizika za sve uzroke smrtnosti (p=0,01).

Incidencija odgođenog zarastanja prijeloma kuka bila je usporediva za Aclastu (34 [3,2%]) i placebo

(29 [2,7%]).

Učinci na mineralnu gustoću kosti (BMD)

U ispitivanju HORIZON-RFT liječenje Aclastom je značajno povećalo BMD cijelog kuka i vrata bedrene kosti obzirom na placebo u svim vremenskim točkama. Liječenje Aclastom rezultiralo je povećanjem BMD-a od 5,4% cijelog kuka i 4,3% vrata bedrene kosti više od 24 mjeseca u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost u muškaraca

U HORIZON-RFT ispitivanju bilo je randomizirano 508 muškaraca i u 185 bolesnika BMD je bio procijenjen u 24. mjesecu. U 24. mjesecu zapaženo je slično značajno povećanje od 3,6% BMD cijelog kuka u bolesnika liječenih Aclastom u usporedbi s učincima zapaženim u žena u postmenopauzi u HORIZON-PFT ispitivanju. Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u muškaraca; incidencija kliničkih prijeloma bila je 7,5% u muškaraca liječenih

Aclastom naspram 8,7% za placebo.

U drugom ispitivanju u muškaraca (ispitivanje CZOL446M2308), godišnja infuzija Aclaste nije bila inferiornija od tjedne primjene alendronata obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice u 24. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti.

Šest bolesnika koji su postigli terapijski odgovor 6 mjeseci nakon liječenja Aclastom te kasnije doživjeli relaps bolesti tijekom produljenog perioda praćenja bilo je ponovno liječeno Aclastom nakon srednjeg vremena od 6,5 godina od početnog liječenja do ponovnog liječenja. Pet od 6 bolesnika imalo je SAP unutar normalnog raspona u 6. mjesecu (prijenos posljednjih opaženih vrijednosti, eng. Last Observation Carried Forward, LOCF).

Histologija kosti procijenjena je u 7 bolesnika s Pagetovom bolešću 6 mjeseci nakon liječenja s 5 mg zoledronatne kiseline. Rezultati biopsije kosti pokazali su kost normalne kakvoće bez dokaza oštećenog remodeliranja kosti, kao i bez dokaza defekata mineralizacije. Ti su rezultati bili u skladu s dokazom biokemijskih markera za normalizaciju koštane pregradnje.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Aclasta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u Pagetovoj bolesti kostiju, osteoporozi u postmenopauzalnih

žena s povećanim rizikom od prijeloma, osteoporozi u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma i prevenciji kliničkih prijeloma nakon prijeloma kuka u muškaraca i žena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Jednokratnim i višekratnim 5 i 15-minutnim infuzijama 2, 4, 8 i 16 mg zoledronatne kiseline u 64 bolesnika dobiveni su sljedeći farmakokinetički podaci, za koje se utvrdilo da ne ovise o dozi.

Distribucija

Nakon uvođenja infuzije zoledronatne kiseline, koncentracije djelatne tvari u plazmi brzo su se povećavale, pri čemu su vršnu vrijednost postigle na kraju perioda infuzije, nakon čega je slijedio brzi pad na <10% vršne vrijednosti nakon 4 sata, zatim na <1% vršne vrijednosti nakon 24 sata te produljeni period vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršnih razina.

Eliminacija

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se trifaznim procesom: brzi bifazni nestanak iz sistemske cirkulacije, uz poluvijekove t½α od 0,24 i t½β od 1,87 sati, nakon čega slijedi dugačka faza eliminacije s terminalnim poluvijekom eliminacije t½γ od 146 sati. Nakon primjene višestrukih doza svakih 28 dana nije došlo do nakupljanja djelatne tvari u plazmi. Rane faze dispozicije (α i β, s t½ vrijednostima navedenim gore) vjerojatno predstavljaju brzu pohranu u kost i izlučivanje putem bubrega.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira te se izlučuje nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prvih 24 sata, 39 ± 16% primijenjene doze izlučuje se mokraćom, dok se ostatak uglavnom veže na koštano tkivo. Ova pohrana u kost je zajednička za sve bisfosfonate i vjerojatno je posljedica analogne strukture s pirofosfatom. Kao i s drugim bisfosfonatima, vrijeme zadržavanja zoledronatne kiseline u kostima je vrlo dugo. Iz koštanog se tkiva oslobađa vrlo sporo u sistemsku cirkulaciju te se eliminira putem bubrega. Ukupan tjelesni klirens je 5,04 ± 2,5 l/h, neovisno o dozi te na njega ne utječe spol, dob, rasa ili tjelesna težina. Pokazalo se da inter- i intra-individualno variranje u klirensu zoledronatne kiseline iz plazme iznosi 36%, odnosno 34%. Produljenje vremena infuzije s 5 na 15 minuta uzrokovalo je 30%-tno smanjenje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, no nije imalo učinka na područje ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi naspram vremena.

Reproduktivna toksičnost

Teratološka ispitivanja provedena su na dvije vrste, i to u obje supkutanom primjenom. Teratogenost je zapažena u štakora pri dozama ≥0,2 mg/kg, a izražavala se vanjskim, visceralnim i skeletnim malformacijama. Distocija je zapažena uz najnižu dozu (0,01 mg/kg tjelesne težine) koja je ispitivana u štakora. U kunića nisu zapaženi teratološki ili embrio/fetalni učinci, iako je toksičnost za majku bila izrazita pri dozi od 0,1 mg/kg zbog smanjenih razina kalcija u serumu.

Mutagenost i karcinogeni potencijal

Zoledronatna kiselina se u provedenim ispitivanjima mutagenosti nije pokazala mutagenom, dok ispitivanje karcinogenosti nije dalo nikakav dokaz karcinogenog potencijala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije doći u kontakt s otopinama koje sadržavaju kalcij. Aclasta se ne smije miješati niti primijeniti intravenski s bilo kojim drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica: 3 godine

Nakon otvaranja: 24 sata pri 2°C - 8°C

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti dulji od 24 sata pri 2°C-8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

100 ml otopine u prozirnoj plastičnoj (cikloolefinski polimer) bočici zatvorenoj čepom od bromobutilne gume obložene fluoropolimerom te aluminij/polipropilenskom kapicom s preklopnim dijelom.

Aclasta se isporučuje u pakiranjima koja sadrže jednu bočicu kao jedinično pakiranje ili u višestrukim pakiranjima koja se sastoje od pet pakiranja, od kojih svako sadrži jednu bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.