Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atazanavir Mylan (atazanavir sulfate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE08

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAtazanavir Mylan
ATK šifraJ05AE08
Tvaratazanavir sulfate
ProizvođačMYLAN S.A.S.

1.NAZIV LIJEKA

Atazanavir Mylan 150 mg tvrde kapsule

Atazanavir Mylan 200 mg tvrde kapsule

Atazanavir Mylan 300 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

150 mg kapsule

Jedna kapsula sadrži 150 mg atazanavira (u obliku atazanavirsulfata)

200 mg kapsule

Jedna kapsula sadrži 200 mg atazanavira (u obliku atazanavirsulfata)

300 mg kapsule

Jedna kapsula sadrži 300 mg atazanavira (u obliku atazanavirsulfata)

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

150 mg kapsule

Jedna kapsula sadrži 84 mg laktoza hidrata

200 mg kapsule

Jedna kapsula sadrži 112 mg laktoza hidrata

300 mg kapsule

Jedna kapsula sadrži 168 mg laktoza hidrata

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

150 mg kapsule

Atazanavir Mylan 150 mg kapsule su zelenkastoplave i plave neprozirne tvrde želatinske kapsule punjene bijelim do blijedožutim praškom i duljine približno 19,3 mm. Na kapsulama je uzduž osi otisnuto „MYLAN” iznad „AR150” crnom tintom na kapici i tijelu.

200 mg kapsule

Atazanavir Mylan 200 mg kapsule su plave i zelenkastoplave neprozirne tvrde želatinske kapsule punjene bijelim do blijedožutim praškom i duljine približno 21,4 mm. Na kapsulama je uzduž osi otisnuto „MYLAN” iznad „AR200” crnom tintom na kapici i tijelu.

300 mg kapsule

Atazanavir Mylan 300 mg kapsule su crvene i zelenkastoplave neprozirne tvrde želatinske kapsule punjene bijelim do blijedožutim praškom i duljine približno 23,5 mm. Na kapsulama je uzduž osi otisnuto „MYLAN” iznad „AR300” crnom tintom na kapici i tijelu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Atazanavir Mylan, primijenjen istovremeno s niskom dozom ritonavira, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih, koji su zaraženi virusom HIV 1 (vidjeti dio 4.2).

Na temelju dostupnih viroloških i kliničkih podataka u odraslih bolesnika, ne očekuje se da će liječenje biti korisno u bolesnika zaraženih sojevima koji su rezistentni na više inhibitora proteaze (≥ 4 mutacije rezistencije na inhibitore proteaze).

Odabir lijeka Atazanavir Mylan u prethodno liječenih odraslih i pedijatrijskih bolesnika treba biti utemeljen na pojedinačnom testiranju virusne rezistencije i prethodnom liječenju pojedinog bolesnika

(vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV-infekcije.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza atazanavira je 300 mg jedanput na dan i uzima se s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan i s hranom. Ritonavir se koristi kao pojačivač farmakokinetike atazanavira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). (Vidjeti i 'Prekid primjene ritonavira samo pod restriktivnim uvjetima' u dijelu 4.4).

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 godina do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg)

Doza atazanavir kapsula za pedijatrijske bolesnike temelji se na tjelesnoj težini, kako je prikazano u tablici 1, i ne smije biti veća od preporučene doze za odrasle. Atazanavir Mylan kapsule moraju se uzimati s ritonavirom i treba ih uzimati s hranom.

Tablica 1: Doza Atazanavir Mylan kapsula s ritonavirom za pedijatrijske bolesnike (u dobi od 6 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg)

Tjelesna težina (kg)

Doza lijeka Atazanavir

Doza ritonavira jedanput na

Mylan jedanput na dan

dana

 

15 do manje od 35

200 mg

100 mg

najmanje 35

300 mg

100 mg

a Ritonavir kapsule, tablete ili oralna otopina.

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 5 kg): Drugi oblici ovog lijeka mogu biti dostupni za pedijatrijske bolesnike u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 5 kg (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za druge oblike). Preporučuje se prelazak s drugih oblika na kapsule čim bolesnici mogu pouzdano progutati kapsule.

Kada se prelazi s jednog oblika na drugi, možda će biti potrebna promjena doze. Provjerite tablicu doziranja za određeni oblik (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za druge oblike).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze. Ne preporučuje se primjenjivati Atazanavir Mylan s ritonavirom u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Atazanavir s ritonavirom nije ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Atazanavir Mylan s ritonavirom treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Atazanavir Mylan s ritonavirom ne smije se primjenjivati u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

U slučaju izostavljanja ritonavira iz početnog preporučenog režima pojačanog ritonavirom (vidjeti dio 4.4), nepojačani atazanavir može se nastaviti primjenjivati u bolesnika s blagim oštećenjem jetre u

dozi od 400 mg, a u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre doza se mora smanjiti na 300 mg jedanput na dan i uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2). Nepojačani atazanavir ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće

Atazanavir od 300 mg s ritonavirom od 100 mg možda neće osigurati dovoljnu izloženost atazanaviru, osobito kad djelovanje atazanavira ili cijelog terapijskog protokola može biti promijenjeno zbog rezistencije na lijek. Budući da su dostupni podaci ograničeni i da postoji varijabilnost između bolesnica tijekom trudnoće, može se razmotriti mogućnost praćenja koncentracije lijeka tijekom liječenja kako bi se osigurala odgovarajuća izloženost.

Rizik od daljnjeg smanjenja izloženosti atazanaviru očekuje se kad se atazanavir daje s lijekovima za koje se zna da smanjuju izloženost atazanaviru (npr., tenofovirdizoproksilfumarat ili antagonisti H2- receptora).

Ako je potrebno primijeniti tenofovirdizoproksilfumarat ili antagonist H2-receptora, možda će trebati razmotriti povećanje doze atazanavira na 400 mg primijenjeno s ritonavirom od 100 mg uz praćenje koncentracije lijeka (vidjeti dijelove 4.6 i 5.2).

Ne preporučuje se primjenjivati atazanavir s ritonavirom u trudnica koje primaju i tenofovirdizoproksilfumarat i antagonist H2-receptora.

(Vidjeti odlomak 'Prekid primjene ritonavira samo pod restriktivnim uvjetima' u dijelu 4.4)

Tijekom postpartalnog razdoblja

Nakon mogućeg smanjenja izloženosti atazanaviru tijekom drugog i trećeg tromjesečja, izloženost atazanaviru može biti povećana tijekom prva dva mjeseca nakon porođaja (vidjeti dio 5.2). Stoga, bolesnice u postpartalnom razdoblju treba pažljivo pratiti zbog nuspojava.

Tijekom ovog vremena, bolesnice u postpartalnom razdoblju trebaju nastaviti s istom dozom kakva se preporučuje bolesnicama koje nisu trudne, uključujući one koje istovremeno primaju lijekove za koje se zna da utječu na izloženost atazanaviru (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijski bolesnici (mlađi od 3 mjeseca)

Atazanavir Mylan se ne smije primijenjivati u djece mlađe od 3 mjeseca zbog sigurnosnih razloga, osobito kada se uzme u obzir mogući rizik od kernikterusa.

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Kapsule treba progutati cijele.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Atazanavir Mylan je kontraindiciran u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dijelove

4.2, 4.4 i 5.2). Primjena lijeka Atazanavir Mylan u kombinaciji s ritonavirom kontraindicirana je u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Istovremena primjena sa simvastatinom ili lovastatinom (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija s rifampicinom (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija s inhibitorom PDE5, sildenafilom, samo kad se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) (vidjeti dio 4.5). Za istovremenu primjenu sildenafila zbog liječenja erektilne disfunkcije, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Istovremena primjena s lijekovima koji su supstrati izoenzima CYP3A4 citokroma P450 i imaju uzak terapijski raspon (npr. kvetiapin, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, peroralno primijenjen midazolam (za mjere opreza kod parenteralno primijenjenog midazolama, vidjeti dio 4.5) i alkaloidi ergota, osobito ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s lijekovima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Istovremena primjena atazanavira s ritonavirom u dozama višima od 100 mg jedanput na dan nije klinički procijenjena. Primjena viših doza ritonavira može promijeniti sigurnosni profil atazanavira (učinci na srce, hiperbilirubinemija) te se stoga ne preporučuje. Samo kad se atazanavir s ritonavirom primjenjuje istovremeno s efavirenzom može se razmotriti povišenje doze ritonavira na 200 mg jedanput na dan. U tom je slučaju obavezan strogi klinički nadzor (vidjeti Interakcije s drugim lijekovima, niže).

Bolesnici s drugim istovremeno prisutnim bolestima

Oštećenje funkcije jetre

Atazanavir se prvenstveno metabolizira u jetri, pa su u bolesnika s oštećenjem jetre bile opažene povišene koncentracije atazanavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Sigurnost i djelotvornost atazanavira nije ustanovljena u bolesnika sa značajnom osnovnom bolešću jetre. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni kombinacijom antiretrovirusnih lijekova imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U slučaju istovremene antivirusne terapije zbog hepatitisa B ili C treba provjeriti odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove (vidjeti dio

4.8).

Bolesnici s postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije i trebaju biti pod nadzorom sukladno standardnoj praksi. Ako se u tih bolesnika dokaže pogoršanje bolesti jetre, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze. Međutim, Atazanavir Mylan se ne preporučuje u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Produljenje QT intervala

U kliničkim je ispitivanjima opaženo asimptomatsko produljenje PR intervala povezano s dozom atazanavira. Potreban je oprez kod primjene lijekova za koje se zna da produljuju PR interval. U bolesnika s već prisutnim poremećajima provođenja (atrioventrikularni blok drugog ili višeg stupnja ili kompletni blok grane) Atazanavir Mylan treba primjenjivati s oprezom i samo ako su koristi od liječenja veće od rizika (vidjeti dio 5.1). Osobit se oprez treba primijeniti kad se Atazanavir Mylan propisuje zajedno s drugim lijekovima koji mogu produljiti QT interval i/ili u bolesnika s već prisutnim čimbenicima rizika (bradikardija, kongenitalno produljeni QT interval, poremećaji elektrolita) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Bolesnici s hemofilijom

U osoba s hemofilijom A i B liječenih inhibitorima proteaze zabilježeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući spontani nastanak kožnih hematoma i hemartroze. Nekim se bolesnicima dodatno davao faktor VIII. U više od polovice zabilježenih slučajeva nastavilo se s liječenjem inhibitorima proteaze ili se liječenje ponovno uvelo ako je bilo prekinuto. Smatra se da postoji uzročno-posljedična veza, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnici s hemofilijom stoga trebaju biti svjesni povećane mogućnosti krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanosti s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u su u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da atazanavir (s ili bez ritonavira) izaziva dislipidemiju u manjem opsegu nego drugi slični lijekovi.

Hiperbilirubinemija

U bolesnika koji su primali atazanavir nastupilo je reverzibilno povišenje indirektnog

(nekonjugiranog) bilirubina povezano s inhibicijom UDP-glukuronozil transferaze (UGT) (vidjeti dio

4.8). Potrebno je provjeriti alternativne uzroke povišenja jetrenih transaminaza koje može nastati uz povišenje bilirubina u bolesnika koji primaju Atazanavir Mylan. Može se razmotriti primjena drugih antiretrovirusnih lijekova ako su žutilo kože ili sklera bolesniku neprihvatljivi. Ne preporučuje se snižavati dozu atazanavira zato što to može dovesti do gubitka terapijskog učinka i razvoja rezistencije.

Indinavir je također povezan s indirektnom (nekonjugirani bilirubin) hiperbilirubinemijom zbog inhibicije UGT. Kombinacije atazanavira i indinavira nisu ispitane pa se ne preporučuje njihova istovremena primjena (vidjeti dio 4.5).

Prekid primjene ritonavira samo pod restriktivnim uvjetima

Preporučeni standardni režim liječenja je atazanavir pojačan ritonavirom, čime se osiguravaju optimalni farmakokinetički parametri i optimalna razina virološke supresije.

Iako se izostavljanje ritonavira iz pojačanog režima liječenja atazanavirom ne preporučuje, ono se može razmotriti u odraslih bolesnika uz dozu od 400 mg jedanput na dan primijenjenu s hranom, ali samo ako su zadovoljeni svi sljedeći restriktivni uvjeti:

izostanak prethodnog virološkog neuspjeha

nemjerljivo virusno opterećenje tijekom posljednjih 6 mjeseci liječenja trenutnim režimom

virusni sojevi koji nisu nositelji mutacija povezanih s rezistencijom HIV-a na trenutni režim liječenja.

Primjena atazanavira bez ritonavira ne smije se razmatrati u bolesnika liječenih osnovnim režimom koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i drugim istovremeno primjenjivanim lijekovima koji smanjuju bioraspoloživost atazanavira (vidjeti odlomak 'Ako se ritonavir izostavi iz preporučenog režima liječenja atazanavirom pojačanim ritonavirom' u dijelu 4.5), kao ni u bolesnika za koje se smatra da bi mogli imati poteškoća s pridržavanjem liječenja.

Atazanavir se bez ritonavira ne smije primjenjivati u trudnica jer to može dovesti do suboptimalne izloženosti lijeku, što je osobito problematično s obzirom na majčinu infekciju i vertikalni prijenos.

Kolelitijaza

U bolesnika koji primaju atazanavir zabilježena je kolelitijaza (vidjeti dio 4.8). Neki bolesnici su radi daljnjeg liječenja trebali hospitalizaciju, a neki su imali komplikacije. Ako se pojave znakovi i simptomi kolelitijaze, može se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Nefrolitijaza

U bolesnika koji primaju atazanavir zabilježena je nefrolitijaza (vidjeti dio 4.8). Neki bolesnici su radi daljnjeg liječenja trebali hospitalizaciju, a neki su imali komplikacije. U nekim slučajevima, nefrolitijaza je povezana s akutnim zatajenjem bubrega ili bubrežnom insuficijencijom. Ako se pojave znakovi i simptomi nefrolitijaze, može se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, što može prouzročiti ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma.

Tipično su takve reakcije opažene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja terapije CART. Važni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i upala pluća prouzročena gljivicom Pneumocystis carinii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i liječiti u slučaju potrebe. Prijavljena je pojava autoimunih bolesti (kao Gravesova bolest) kao dio imunološke reaktivacije. Međutim, vrijeme prijave pojave tih bolesti je vrlo varijabilno jer se mogu dogoditi i više mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka osteonekroze (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze zabilježeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnicima treba preporučiti da potraže liječnički savjet ako osjete bolove ili ukočenost u zglobovima ili imaju otežano kretanje.

Osip i povezani sindromi

Osipi su obično blage do umjerene makulopapularne erupcije koje nastaju tijekom prva 3 tjedna od početka terapije atazanavirom.

U bolesnika koji primaju atazanavir zabilježeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), multiformni eritem, toksične kožne erupcije i medikamentozni osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome i pažljivo ih nadzirati zbog kožnih reakcija. Ako se razvije teški osip, primjenu atazanavira treba prekinuti.

Najbolji rezultati u liječenju ovih promjena postižu se ranom dijagnozom i hitrim prekidom primjene svakog sumnjivog lijeka. Ako je bolesnik razvio SJS ili DRESS povezan s primjenom atazanavira, atazanavir se možda neće ponovno uvesti u terapiju.

Interakcije s drugim lijekovima

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Atazanavir Mylan s atorvastatinom (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Atazanavir Mylan s nevirapinom ili efavirenzom (vidjeti dio 4.5).

Ako je potrebno istovremeno primjenjivati Atazanavir Mylan s nekim NNRTI-jem, može se razmotriti povišenje doze lijeka Atazanavir Mylan na 400 mg i ritonavira na 200 mg u kombinaciji s efavirenzom, uz pažljivo praćenje bolesnika.

Atazanavir uglavnom metabolizira enzim CYP3A4. Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka

Atazanavir Mylan i lijekova koji induciraju CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Inhibitori PDE5 koji se primjenjuju za liječenje erektilne disfunkcije: potreban je poseban oprez kad se propisuju inhibitori PDE5 (sildenafil, tadalafil ili vardenafil) za liječenje erektilne disfunkcije u bolesnika koji primaju Atazanavir Mylan. Pri istovremenoj primjeni lijeka Atazanavir Mylan i ovih lijekova očekuje se znatno povećanje njihove koncentracije, što može rezultirati nuspojavama povezanima s PDE5, kao što su hipotenzija, poremećaji vida i prijapizam (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena vorikonazola i lijeka Atazanavir Mylan s ritonavirom, osim ako procjena omjera koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola.

U većine bolesnika očekuje se smanjena izloženost kako vorikonazolu tako i atazanaviru. U malog broja bolesnika bez funkcionalnog CYP2C19 alela očekuje se značajno povećanje izloženosti vorikonazolu (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Atazanavir Mylan s ritonavirom i flutikazona ili drugih kortikosteroida koje metabolizira enzim CYP3A4, osim ako je moguća korist liječenja veća od rizika od učinaka sistemskih kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena salmeterola i lijeka Atazanavir Mylan može rezultirati pojačanim kardiovaskularnim nuspojavama salmeterola. Ne preporučuje se istovremena primjena salmeterola i lijeka Atazanavir Mylan (vidjeti dio 4.5).

Apsorpcija atazanavira može biti smanjena kad je povišen želučani pH, bez obzira na uzrok.

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Atazanavir Mylan s inhibitorima protonske pumpe (vidjeti dio 4.5). Ako se prosudi da je kombinacija lijeka Atazanavir Mylan s inhibitorom protonske pumpe neizbježna, preporučuje se pažljiv klinički nadzor u kombinaciji s povišenjem doze atazanavira na 400 mg uz 100 mg ritonavira; ne smije se prekoračiti doza inhibitora protonske pumpe koja je usporediva s dozom omeprazola od 20 mg.

Nije ispitana istovremena primjena atazanavira i druge hormonske ili oralne kontracepcije koja sadrži progestagene, osim norgestimata ili noretindrona, te se stoga mora izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost

Asimptomatsko produljenje PR intervala bilo je češće u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih. U pedijatrijskih je bolesnika bio zabilježen asimptomatski AV blok prvog i drugog stupnja (vidjeti dio

4.8). Potreban je oprez s lijekovima za koje se zna da izazivaju produljenje PR intervala. U

pedijatrijskih bolesnika s već prisutnim poremećajem provođenja (atrioventrikularni blok drugog ili višeg stupnja ili kompletni blok grane) Atazanavir Mylan treba primjenjivati s oprezom i samo ako je korist veća od rizika. Preporučuje se nadzor srčane funkcije na temelju kliničkih znakova (npr., bradikardije).

Djelotvornost

Kombinacija atazanavir/ritonavir nije djelotvorna kod sojeva virusa koji nose višestruke mutacije za rezistenciju.

Pomoćne tvari

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kod istovremene primjene atazanavira i ritonavira može prevladavati metabolički profil interakcija za ritonavir, zato što je ritonavir jači inhibitor enzima CYP3A4 od atazanavira. Prije početka terapije lijekom Atazanavir Mylan i ritonavirom potrebno je pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Atazanavir se metabolizira u jetri putem enzima CYP3A4. Atazanavir inhibira enzim CYP3A4. Stoga je Atazanavir Mylan kontraindicirano primijeniti s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i imaju uzak terapijski raspon, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, peroralno primijenjen midazolam i alkaloidi ergota, osobito ergotamin i dihidroergotamin (vidjeti dio 4.3).

Druge interakcije

Interakcije između atazanavira i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (povišenje je označeno kao “↑”, sniženje kao “↓”, bez promjene kao “↔”). Intervali pouzdanosti (CI) od 90% navedeni su u zagradi, ako su dostupni. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja prikazana u tablici 2 provedena su u zdravih ispitanika. Važno je istaknuti da su mnoga ispitivanja provedena s nepojačanim atazanavirom, što nije preporučen oblik liječenja atazanavirom (vidjeti dio 4.4).

Ako je izostavljanje ritonavira medicinski opravdano, pod restriktivnim uvjetima (vidjeti dio 4.4), posebnu pozornost treba obratiti na interakcije atazanavira koje mogu biti drugačije u odsustvu ritonavira (vidjeti informacije navedene ispod Tablice 2).

Tablica 2: Interakcije između atazanavira i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke kod istovremene

području

 

primjene

 

 

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

Inhibitori proteaze: Istovremena primjena atazanavira s ritonavirom i drugih inhibitora proteaze nije ispitana, ali pretpostavlja se da bi povećala izloženost drugim inhibitorima proteaze. Stoga se njihova istovremena primjena ne preporučuje.

Ritonavir 100 mg jedanput na

Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%

Ritonavir 100 mg jedanput na

dan

↑403%)*

dan primjenjuje se kao pojačivač

(atazanavir 300 mg jedanput na

 

farmakokinetike atazanavira.

dan)

Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56%

 

 

↑211%)*

 

Ispitivanja provedena u

 

 

bolesnika s HIV-infekcijom

Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359%

 

 

↑1339%)*

 

 

* U kombiniranoj analizi, atazanavir

 

 

300 mg s ritonavirom 100 mg (n=33)

 

 

uspoređen je s atazanavirom 400 mg

 

 

bez ritonavira (n=28).

 

 

Mehanizam interakcije između

 

 

atazanavira i ritonavira je inhibicija

 

 

enzima CYP3A4.

 

Indinavir

Indinavir je povezan s indirektnom

Ne preporučuje se istovremena

 

hiperbilirubinemijom zbog povišenja

primjena atazanavira i indinavira

 

nekonjugiranog bilirubina, što je

(vidjeti dio 4.4).

 

posljedica inhibicije UGT.

 

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI-jevi)

 

 

 

 

Lamivudin 150 mg dvaput na

Nije opažen značajni učinak na

Na temelju ovih podataka i

dan + zidovudin 300 mg

koncentracije lamivudina i zidovudina.

budući da se ne očekuje

dvaput na dan

 

značajan učinak ritonavira na

 

 

farmakokinetiku NRTI-jeva, ne

(atazanavir 400 mg jedanput na

 

očekuje se da će istovremena

dan)

 

primjena ovih lijekova i

 

 

atazanavira značajno promijeniti

 

 

izloženost tim istovremeno

 

 

primijenjenim lijekovima.

Abakavir

Ne očekuje se da će istovremena

 

 

primjena abakavira i atazanavira

 

 

značajno promijeniti izloženost

 

 

abakaviru.

 

Didanozin (puferirane tablete)

Atazanavir, istovremena primjena s

200 mg/stavudin 40 mg, oba u

ddI+d4T (natašte)

jednokratnoj dozi

 

 

Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

(atazanavir 400 mg, jednokratna

 

doza)

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

 

Atazanavir, primijenjen 1 sat nakon

 

ddI+d4T (natašte)

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

Koncentracije atazanavira jako su se

 

smanjile kad je primijenjen

 

istovremeno s didanozinom

 

(puferirane tablete) i stavudinom.

 

Mehanizam interakcije je smanjenje

 

topljivosti atazanavira s povećanjem

 

pH povezanim s prisutnošću antacida u

 

puferiranim tabletama didanozina.

 

Nije opažen značajan učinak na

 

koncentracije didanozina i stavudina.

Didanozin (želučanootporne

Didanozin (s hranom)

kapsule) 400 mg, jednokratna

 

doza

Didanozin AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

(atazanavir 300 mg jedanput na

Didanozin Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

dan s ritonavirom 100 mg

 

jedanput na dan)

Didanozin Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

 

Nije opažen značajan učinak na

 

koncentracije atazanavira kad je

 

primijenjen sa želučanootpornim

 

kapsulama didanozina, ali primjena s

 

hranom smanjila je koncentracije

 

didanozina.

Didanozin treba uzeti natašte 2 sata nakon uzimanja atazanavira, koji se uzima s hranom. Ne očekuje se da će istovremena primjena stavudina i atazanavira značajno promijeniti izloženost stavudinu.

Tenofovirdizoproksilfumarat

Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) *

Kada se atazanavir primjenjuje

300 mg jedanput na dan

 

istovremeno s

 

Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) *

tenofovirdizoproksilfumaratom,

(atazanavir 300 mg jedanput na

 

preporučuje se primijeniti

dan s ritonavirom 100 mg

Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *

300 mg atanazavira sa 100 mg

jedanput na dan)

 

ritonavira i 300 mg

 

* U kombiniranoj analizi nekoliko

tenofovirdizoproksilfumarata

Ispitivanja provedena u

kliničkih ispitivanja,

(svi se primjenjuju kao

bolesnika s HIV-infekcijom

atazanavir/ritonavir 300/100 mg

jednokratna doza s hranom).

 

primijenjeni istovremeno s

 

 

tenofovirdizoproksilfumaratom

 

 

300 mg (n=39) uspoređivani su s

 

 

atazanavirom/ritonavirom 300/100 mg

 

 

(n=33).

 

 

Djelotvornost atazanavira s

 

 

ritonavirom u kombinaciji s

 

 

tenofovirdizoproksilfumaratom u

 

 

prethodno liječenih bolesnika

 

 

dokazana je u kliničkom

 

 

ispitivanju 045, a u bolesnika koji

 

 

prethodno nisu bili liječeni u

 

 

kliničkom ispitivanju 138 (vidjeti

 

 

dijelove 4.8 i 5.1). Mehanizam

 

 

interakcije između atazanavira i

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata nije

 

 

poznat.

 

Tenofovirdizoproksilfumarat

Tenofovirdizoproksilfumarat AUC

Bolesnike treba pažljivo

300 mg jedanput na dan

↑37% (↑30% ↑45%)

nadzirati zbog nuspojava

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

(atazanavir 300 mg jedanput na

Tenofovirdizoproksilfumarat Cmax

uključujući poremećaje bubrega.

dan s ritonavirom 100 mg

↑34% (↑20% ↑51%)

 

jedanput na dan)

 

 

 

Tenofovirdizoproksilfumarat Cmin

 

 

↑29% (↑21% ↑36%)

 

 

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI-jevi)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg jedanput na

Atazanavir (pm): svi primijenjeni s

Ne preporučuje se istovremena

dan

hranom

primjena efavirenza i

 

Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

atazanavira (vidjeti dio 4.4)

(atazanavir 400 mg jedanput na

Atazanavir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

 

dan s ritonavirom 100 mg

Atazanavir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

 

jedanput na dan)

 

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg jedanput na

Atazanavir (pm): svi primijenjeni s

 

dan

hranom

 

(atazanavir 400 mg jedanput na

Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)

 

dan s ritonavirom 200 mg

*/**

 

jedanput na dan)

 

 

 

Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)

 

 

*/**

 

 

Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)

 

 

*/**

 

 

* Kad je uspoređivan s atazanavirom

 

 

300 mg/ritonavirom 100 mg jedanput

 

 

na dan, navečer, bez efavirenza. Ovo

 

 

sniženje Cmin atazanavira može

 

 

negativno utjecati na djelotvornost

 

 

atazanavira. Mehanizam interakcije

 

 

efavirenza s atazanavirom je indukcija

 

 

CYP3A4.

 

 

** Na temelju usporedbe s podacima

 

 

iz prethodnih ispitivanja.

 

Nevirapin 200 mg dvaput na

Nevirapin AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Ne preporučuje se istovremena

dan

 

primjena nevirapina i

 

Nevirapin Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

atazanavira (vidjeti dio 4.4)

(atazanavir 400 mg jedanput na

 

 

dan s ritonavirom 100 mg

Nevirapin Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

 

jedanput na dan)

 

 

 

Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) *

 

Ispitivanja provedena u

 

 

bolesnika s HIV-infekcijom

Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) *

 

 

Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) *

 

 

* Kad se uspoređivao s atazanavirom

 

 

300 mg i ritonavirom 100 mg bez

 

 

nevirapina. Ovo sniženje Cmin

 

 

atazanavira može negativno utjecati na

 

 

djelotvornost atazanavira. Mehanizam

 

 

interakcije između nevirapina i

 

 

atazanavira je indukcija enzima

 

 

CYP3A4.

 

Inhibitori integraze

 

 

 

 

 

Raltegravir 400 mg dvaput na

Raltegravir AUC ↑41%

Nije potrebna prilagodba doze

dan

 

za raltegravir.

 

Raltegravir Cmax ↑24%

 

(atazanavir/ritonavir)

 

 

 

Raltegravir C12hr ↑77%

 

 

Mehanizam je inhibicija UGT1A1.

 

Inhibitori proteaze HCV-a

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg triput na

boceprevir AUC ↔5%

Istovremena primjena

dan

 

kombinacije atazanavir/ritonavir

 

boceprevir Cmax ↔7%

s boceprevirom rezultirala je

(atazanavir 300 mg/ritonavir

 

manjom izloženošću

100 mg jedanput na dan)

boceprevir Cmin ↔18%

atazanaviru, što može biti

 

 

povezano s manjom

 

atazanavir AUC ↓ 35%

djelotvornošću i gubitkom

 

 

kontrole HIV-a. Istovremena se

 

atazanavir Cmax ↓ 25%

primjena može razmatrati od

 

 

slučaja do slučaja, ako se smatra

 

atazanavir Cmin ↓ 49%

potrebnom, u bolesnika sa

 

 

suprimiranim virusnim

 

ritonavir AUC ↓ 36%

opterećenjem HIV-om i sa

 

 

sojem HIV-a za kojeg nema

 

ritonavir Cmax ↓ 27%

sumnje da je rezistentan na

 

 

terapijski režim protiv HIV-a.

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

Obavezan je pojačan klinički i

 

 

laboratorijski nadzor supresije

 

 

HIV-a.

 

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

 

 

 

Klaritromicin 500 mg dvaput

Klaritromicin AUC ↑94% (↑75%

Ne može se dati preporuka za

na dan

↑116%)

sniženje doze; stoga je potreban

 

 

oprez kad se atazanavir

(atazanavir 400 mg jedanput na

Klaritromicin Cmax ↑50% (↑32%

primjenjuje istovremeno s

dan)

↑71%)

klaritromicinom.

 

Klaritromicin Cmin ↑160% (↑135%

 

 

↑188%)

 

 

14-OH klaritromicin

 

 

14-OH klaritromicin AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromicin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromicin Cmin ↓62% (↓66%

 

 

↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

 

 

Smanjenje doze klaritromicina može

 

 

rezultirati supterapijskim

 

 

koncentracijama 14-OH

 

 

klaritromicina. Mehanizam interakcije

 

 

klaritromicin/atazanavir je inhibicija

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

ANTIMIKOTICI

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg jedanput

Nije opažen značajni učinak na

Ketokonazol i itrakonazol treba

na dan

koncentraciju atazanavira.

primjenjivati s oprezom kad se

 

 

daju s

(atazanavir 400 mg jedanput na

 

atazanavirom/ritonavirom. Ne

dan)

 

preporučuju se visoke doze

Itrakonazol

Itrakonazol, kao i ketokonazol, jaki je

ketokonazola i itrakonazola

 

inhibitor kao i supstrat enzima

(>200 mg na dan).

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

Na temelju podataka dobivenih s

 

 

drugim pojačanim inhibitorima

 

 

proteaze i ketokonazola, gdje je AUC

 

 

ketokonazola pokazivao trostruko

 

 

povećanje, očekuje se da će

 

 

atazanavir/ritonavir povećati

 

 

koncentraciju ketokonazola ili

 

 

itrakonazola.

 

 

 

 

Vorikonazol 200 mg dvaput

Vorikonazol AUC ↓33% (↓42%

na dan

↓22%)

(atazanavir 300 mg i ritonavir

 

100 mg jedanput na dan)

Vorikonazol Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

Osobe s najmanje jednim

Vorikonazol Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)

funkcionalnim CYP2C19

 

alelom.

 

 

Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

 

Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

 

Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓10%)

 

Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

 

Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

 

Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

 

U većine bolesnika s najmanje jednim

 

funkcionalnim CYP2C19 alelom

 

očekuje se smanjenje izloženosti kako

 

vorikonazolu tako i atazanaviru.

 

 

Ne preporučuje se istovremena primjena vorikonazola i atazanavira s ritonavirom osim kad procjena omjera koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dio 4.4).

U trenutku kada je potrebno liječenje vorikonazolom treba, ako je to moguće, odrediti

CYP2C19 genotip bolesnika.

Stoga se, ako je ova kombinacija neizbježna, donose sljedeće preporuke sukladno statusu CYP2C19:

-za bolesnike s najmanje jednim funkcionalnim CYP2C19 alelom preporučuje se poman klinički nadzor kako bi se uočio eventualni gubitak djelotvornosti vorikonazola

(klinički znakovi) i atazanavira (virološki odgovor).

-za bolesnike bez funkcionalnog CYP2C19 alela preporučuje se poman nadzor kliničkih i laboratorijskih parametara koji upućuju na nuspojave povezane s vorikonazolom

Ako se ne može provesti genotipizacija, potrebno je provoditi cjelovit nadzor sigurnosti i djelotvornosti.

Vorikonazol 50 mg dvaput na

Vorikonazol AUC ↑561% (↑451%

 

dan

↑699%)

 

(atazanavir 300 mg i ritonavir

 

 

100 mg jedanput na dan)

Vorikonazol Cmax ↑438% (↑355%

 

 

↑539%)

 

Osobe bez funkcionalnog

 

 

CYP2C19 alela.

Vorikonazol Cmin ↑765% (↑571%

 

 

↑1020%)

 

 

Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓13%)

 

 

Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

 

 

Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

 

 

Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

 

 

U malog broja bolesnika bez

 

 

funkcionalnog CYP2C19 alela očekuje

 

 

se značajno povećanje izloženosti

 

 

vorikonazolu.

 

 

 

 

Flukonazol 200 mg jedanput

Koncentracije atazanavira i

Nisu potrebne prilagodbe doze

na dan

flukonazola nisu bile značajno

flukonazola i atazanavira.

 

promijenjene kad se atazanavir s

 

(atazanavir 300 mg i ritonavir

ritonavirom primjenjivao istovremeno

 

100 mg jedanput na dan)

s flukonazolom.

 

ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI

 

 

 

 

Rifabutin 150 mg dvaput

Rifabutin AUC ↑48% (↑19% ↑84%)

Kad se daje s atazanavirom,

tjedno

**

preporučena doza rifabutina je

 

Rifabutin Cmax ↑149% (↑103% ↑206%)

150 mg tri puta tjedno u

(atazanavir 300 mg i ritonavir

**

određene dane (na primjer,

100 mg jedanput na dan)

Rifabutin Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

ponedjeljak-srijeda-petak). Traži

 

 

se pojačan nadzor zbog

 

25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↑990%

nuspojava povezanih s

 

(↑714% ↑1361%) **

rifabutinom, uključujući

 

 

neutropeniju i uveitis, zbog

 

25-O-dezacetil -rifabutin Cmax ↑677%

očekivanog povećanja

 

(↑513% ↑883%) **

izloženosti rifabutinu. Daljnje

 

 

sniženje doze rifabutina na

 

25-O-dezacetil -rifabutin Cmin ↑1045%

150 mg dvaput tjedno u

 

(↑715% ↑1510%) **

određene dane preporučuje se

 

 

kod bolesnika koji ne podnose

 

** Kad se usporedio samo s

dozu od 150 mg 3 puta tjedno.

 

rifabutinom 150 mg jedanput na dan.

Treba imati na umu da primjena

 

AUC ukupnog rifabutina i 25-O-

doze od 150 mg dvaput tjedno

 

dezacetil-rifabutina ↑119% (↑78%

možda neće osigurati optimalnu

 

↑169%).

izloženost rifabutinu, što će

 

 

dovesti do rizika od razvoja

 

U prethodnim ispitivanjima, rifabutin

rezistencije na rifampicin i

 

nije promijenio farmakokinetiku

neuspješnog liječenja. Nije

 

atazanavira.

potrebna prilagodba doze

 

 

atazanavira.

Rifampicin

Rifampicin je jaki induktor enzima

Kombinacija rifampicina i

 

CYP3A4 i pokazalo se da smanjuje

atazanavira je kontraindicirana

 

AUC atazanavira, što može rezultirati

(vidjeti dio 4.3).

 

virološkim neuspjehom i razvojem

 

 

rezistencije. Tijekom pokušaja da se

 

 

prevlada smanjena izloženost

 

 

povećanjem doze lijeka atazanavir ili

 

 

drugih inhibitora proteaze s

 

 

ritonavirom, opažena je velika

 

 

učestalost jetrenih reakcija.

 

ANTIPSIHOTICI

 

 

 

 

 

Kvetiapin

Budući da atazanavir inhibira

Istodobna primjena kvetiapina i

 

CYP3A4, očekuje se povećanje

atazanavira je kontraindicirana

 

koncentracija kvetiapina.

jer atazanavir može povećati

 

 

toksičnost povezanu s

 

 

primjenom kvetiapina.

 

 

Povećanje koncentracija

 

 

kvetiapina u plazmi može

 

 

dovesti do kome (vidjeti

 

 

dio 4.3).

LIJEKOVI ZA SMANJENJE ŽELUČANE KISELINE

 

 

 

 

Antagonisti H2 receptora

 

 

 

 

Bez tenofovirdizoproksilfumarata

 

Primjena atazanavira/ritonavira u preporučenoj dozi od 300/100 mg

Kod bolesnika koji ne uzimaju

jedanput na dan u bolesnika zaraženih HIV-om

tenofovirdizoproksilfumarat,

Famotidin 20 mg dvaput na

Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

ako se atazanavir

dan

 

300 mg/ritonavir 100 mg

 

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

primjenjuju istovremeno s

 

 

antagonistima H2 receptora, ne

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

smije se prekoračiti doza

Famotidin 40 mg dvaput na

Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

jednaka dozi famotidina od

dan

 

20 mg dvaput na dan. Ako je

 

Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

potrebna viša doza antagonista

 

 

H2 receptora (npr., famotidin 40

 

Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

mg dvaput na dan ili ekvivalent)

Primjena atazanavira/ritonavira u povišenoj dozi od 400/100 mg jedanput

može se razmotriti povišenje

na dan u zdravih dobrovoljaca

 

doze lijeka atazanavir s

Famotidin 40 mg dvaput na

Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

ritonavirom s 300/100 mg na

dan

 

400/100 mg.

 

Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

 

S tenofovirdizoproksilfumaratom od 300 mg jedanput na dan

 

 

 

Primjena atazanavira/ritonavira u preporučenoj dozi od 300/100 mg

Za bolesnike koji uzimaju

jedanput na dan u bolesnika zaraženih HIV-om

tenofovirdizoproksilfumarat,

Famotidin 20 mg dvaput na

Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) *

ako se atazanavir /ritonavir

dan

 

primjenjuju istovremeno s

 

Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *

tenofovirdizoproksilfumaratom i

 

 

antagonistom H2 receptora,

 

Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

preporučuje se povišenje doze

 

 

atazanavira na 400 mg sa

Famotidin 20 mg dvaput na dan

Famotidin 40 mg dvaput na

Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)*

100 mg ritonavira. Ne smije se

dan

 

prekoračiti doza jednaka dozi

 

Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

famotidina od 40 mg dvaput na

 

 

dan.

 

Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

 

 

 

 

Primjena atazanavira/ritonavira u povišenoj dozi od 400/100 mg jedanput na dan u bolesnika zaraženih HIV-om

Atazanavir AUC ↑18% (↑6.5% ↑30%)*

 

Atazanavir Cmax ↑18% (↑6.7% ↑31%)*

 

 

Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)*

 

 

 

 

Famotidin 40 mg dvaput na

Atazanavir AUC ↔ 2.3% (↓13%

 

dan

↑10%)*

 

 

Atazanavir Cmax ↔ 5% (↓17%

 

 

↑8,4%)*

 

 

Atazanavir Cmin ↔ 1.3% (↓10% ↑15)*

 

 

* Kad se uspoređuje s atazanavirom

 

 

300 mg jedanput na dan s ritonavirom

 

 

100 mg jedanput na dan i

 

 

tenofovirdizoproksilfumaratom

 

 

300 mg, svi primijenjeni kao

 

 

jednokratna doza s hranom. Kad se

 

 

uspoređuje s atazanavirom 300 mg s

 

 

ritonavirom 100 mg bez

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata , očekuje

 

 

se da će koncentracije atazanavira biti

 

 

dodatno smanjene za približno 20%.

 

 

Mehanizam interakcije je smanjenje

 

 

topljivosti atazanavira s povećanjem

 

 

želučanog pH zbog H2 blokatora.

 

Inhibitori protonske pumpe

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg jedanput na

Atazanavir (am): 2 sata nakon

Ne preporučuje se istovremena

dan

omeprazola

primjena atazanavira s

 

 

ritonavirom i inhibitorima

(atazanavir 400 mg jedanput na

Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

protonske pumpe. Ako se

dan s ritonavirom 100 mg

 

prosudi da je ta kombinacija

jedanput na dan)

Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

neizbježna, preporučuje se

 

 

pažljiv klinički nadzor u

 

Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

kombinaciji s povišenjem doze

Omeprazol 20 mg jedanput na

Atazanavir (am): 1 sat nakon

atazanavira na 400 mg sa

dan

omeprazola

100 mg ritonavira; ne smiju se

(atazanavir 400 mg jedanput na

 

prekoračiti doze inhibitora

dan s ritonavirom 100 mg

Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) *

protonske pumpe usporedive s

jedanput na dan)

 

dozom omeprazola od 20 mg

 

Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *

(vidjeti dio 4.4).

 

Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *

 

 

* Kad se uspoređuje s atazanavirom

 

 

300 mg jedanput na dan u kombinaciji

 

 

s ritonavirom 100 mg jedanput na dan.

 

 

Smanjenje AUC, Cmax i Cmin nije bilo

 

 

ublaženo privremenim vremenskim

 

 

razmakom između povišene doze

 

 

atazanavira s ritonavirom (400/100 mg

 

 

jedanput na dan) i omeprazola od

 

 

12 sati. Iako se to nije ispitivalo, slični

 

 

se rezultati očekuju s drugim

 

 

inhibitorima protonske pumpe. Ovo

 

 

smanjenje izloženosti atazanaviru

 

 

može negativno utjecati na

 

 

djelotvornost atazanavira.

 

 

Mehanizam interakcije je smanjena

 

 

topljivost atazanavira s povišenjem

 

 

želučanog pH zbog inhibitora

 

 

protonske pumpe.

 

 

 

 

Antacidi

 

 

 

 

 

Antacidi i lijekovi koji sadrže

Snižene koncentracije atazanavira u

Atazanavir treba primijeniti 2

pufere

plazmi mogu biti posljedica povišenog

sata prije ili 1 sat nakon antacida

 

želučanog pH ako se antacidi,

i puferiranih lijekova.

 

uključujući puferirane lijekove,

 

 

primjenjuju s atazanavirom.

 

ANTAGONIST ADRENORECEPTORA ALFA 1

 

 

 

 

Alfuzosin

Postoji mogućnost povišenih

Istovremena primjena alfuzosina

 

koncentracija alfuzosina koje mogu

i atazanavira je kontraindicirana

 

dovesti do hipotenzije. Mehanizam

(vidjeti dio 4.3)

 

interakcije je inhibicija enzima

 

 

CYP3A4 lijekom atazanavir i/ili

 

 

ritonavirom.

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

 

 

Varfarin

Istovremena primjena s atazanavirom

Preporučuje se pažljivo pratiti

 

može povisiti ili sniziti koncentracije

međunarodni normalizirani

 

varfarina.

omjer (INR) tijekom liječenja

 

 

atazanavirom, osobito na

 

 

početku terapije.

ANTIEPILEPTICI

Karbamazepin

Zbog inhibicije CYP3A4, primjena

Karbamazepin se mora

 

atazanavira može povisiti razine

primjenjivati uz oprez u

 

karbamazepina u plazmi.

kombinaciji s atazanavirom. Po

 

Zbog inducirajućeg učinka

potrebi treba nadzirati

 

karbamazepina, ne može se isključiti

koncentracije karbamazepina u

 

smanjena izloženost atazanaviru.

serumu i u skladu s time

 

 

prilagoditi dozu. Treba pažljivo

 

 

pratiti virološki odgovor

 

 

bolesnika.

 

 

 

Fenitoin, fenobarbital

Zbog indukcije CYP2C9 i CYP2C19,

Fenobarbital i fenotoin se

 

primjena ritonavira može sniziti razine

moraju primjenjivati uz oprez u

 

fenitoina i/ili fenobarbitala u plazmi.

kombinaciji s atazanavirom i

 

Zbog inducirajućeg učinka

ritonavirom.

 

fenitoina/fenobarbitala, ne može se

 

 

isključiti smanjena izloženost

Kada se atazanavir s ritonavirom

 

atazanaviru.

primjenjuje istodobno s

 

 

fenitoinom ili fenobarbitalom,

 

 

možda će biti potrebna

 

 

prilagodba doze fenitoina ili

 

 

fenobarbitala.

 

 

Treba pažljivo pratiti virološki

 

 

odgovor bolesnika.

 

 

 

Lamotrigin

Zbog indukcije UGT1A4, istodobna

Lamotrigin se mora

 

primjena lamotrigina i atazanavira s

primjenjivati uz oprez u

 

ritonavirom može sniziti koncentracije

kombinaciji s atazanavirom i

 

lamotrigina u plazmi.

ritonavirom.

 

 

Po potrebi treba nadzirati

 

 

koncentracije lamotrigina i u

 

 

skladu s time prilagoditi dozu.

 

 

 

ANTINEOPLASTICI I IMUNOSUPRESIVI

 

 

 

 

Antineoplastici

 

 

 

 

 

Irinotekan

Atazanavir inhibira UGT i može

Ako se atazanavir primjenjuje

 

ometati metabolizam irinotekana, što

istovremeno s irinotekanom,

 

rezultira pojačanim toksičnim

bolesnike treba pažljivo pratiti

 

učincima irinotekana.

zbog nuspojava povezanih s

 

 

irinotekanom.

Imunosupresivi

 

 

Ciklosporin

Koncentracije ovih imunosupresiva

Preporučuje se češće praćenje

 

mogu biti povišene kad se primjenjuju

terapijskih koncentracija ovih

Takrolimus

istovremeno s atazanavirom zbog

lijekova dok se ne stabiliziraju

 

inhibicije CYP3A4.

razine u plazmi.

Sirolimus

 

 

 

 

 

KARDIOVASKULARNI LIJEKOVI

 

 

 

 

Antiaritmici

 

 

 

 

 

Amiodaron,

Koncentracije ovih antiaritmika mogu

Traži se oprez i preporučuje se

Sistemski lidokain,

biti povišene kad se primjenjuju

praćenje terapijske

Kinidin

istovremeno s atazanavirom.

koncentracije, kad je dostupno.

 

Mehanizam interakcije amiodarona ili

Istovremena primjena kinidina

 

sistemskog lidokaina s atazanavirom je

je kontraindicirana (vidjeti

 

inhibicija enzima CYP3A. Kinidin ima

dio 4.3).

 

uzak terapijski raspon i kontraindiciran

 

 

je zbog moguće inhibicije enzima

 

 

CYP3A atazanavirom.

 

Blokatori kalcijskih kanala

 

 

 

 

 

Bepridil

Atazanavir se ne smije primjenjivati u

Istovremena primjena s

 

kombinaciji s lijekovima koji su

bepridilom je kontraindicirana

 

supstrati enzima CYP3A4 i imaju uzak

(vidjeti dio 4.3)

 

terapijski indeks.

 

Diltiazem 180 mg jedanput na

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

Preporučuje se smanjenje

dan

↑141%)

početne doze diltiazema za 50%,

 

 

uz kasniju titraciju po potrebi i

(atazanavir 400 mg jedanput na

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

elektrokardiografski nadzor.

dan)

 

 

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

 

 

↑173%)

 

 

Dezacetil-diltiazem AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Dezacetil-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Dezacetil-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Nisu opaženi značajni učinci na

 

 

koncentracije atazanavira. Postoji

 

 

produljenje maksimalnog PR intervala

 

 

u usporedbi sa samim atazanavirom.

 

 

Istovremena primjena diltiazema i

 

 

atazanavira s ritonavirom nije ispitana.

 

 

Mehanizam interakcije diltiazema s

 

 

atazanavirom je inhibicija enzima

 

 

CYP3A4.

 

Verapamil

Atazanavir može povisiti koncentracije

Potreban je oprez kad se

 

verapamila u serumu zbog inhibicije

verapamil primjenjuje

 

enzima CYP3A4.

istovremeno s atazanavirom.

KORTIKOSTEROIDI

Flutikazon propionat

Razine flutikazon propionata u plazmi

Ne preporučuje se istovremena

intranazalno 50 µg 4 puta na

značajno su se povisile, dok su se

primjena atazanavira s

dan tijekom 7 dana

intrinzičke razine kortizola snizile za

ritonavirom i ovih

 

približno 86% (90%-tni raspon

glukokortikoida, osim ako je

(ritonavir 100 mg kapsule

pouzdanosti: 82%-89%) Jači se učinci

moguća korist od liječenja veća

dvaput na dan)

mogu očekivati kad se flutikazon

od rizika od sistemskih učinaka

 

propionat inhalira. Sistemski učinci

kortikosteroida (vidjeti dio 4.4).

 

kortikosteroida, uključujući Cushingov

Potrebno je razmotriti sniženje

 

sindrom i supresiju nadbubrežne

doze glukokortikoida uz pažljivo

 

žlijezde, zabilježeni su u bolesnika koji

praćenje lokalnih i sistemskih

 

su primali ritonavir i inhalirali ili

učinaka ili prebacivanje na

 

intranazalno primjenjivali flutikazon

glukokortikoid koji nije supstrat

 

propionat; to se može dogoditi i s

enzima CYP3A4 (npr.,

 

drugim kortikosteroidima koji se

beklometazon). Nadalje, u

 

metaboliziraju putem P450 3A, npr.,

slučaju prestanka primjene

 

budezonidom. Učinci velike sistemske

glukokortikoida, može se

 

izloženosti flutikazonu na razinu

provesti progresivno smanjenje

 

ritonavira u plazmi još nisu poznati.

doze tijekom duljeg razdoblja.

 

Mehanizam interakcije je inhibicija

 

 

enzima CYP3A4.

 

EREKTILNA DISFUNKCIJA

 

 

 

 

 

Inhibitori PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Bolesnike treba upozoriti na ove

 

metabolizira enzim CYP3A4.

moguće nuspojave kad se

 

Istovremena primjena s atazanavirom

inhibitori PDE5 za erektilnu

 

može rezultirati povišenim

disfunkciju uzimaju istovremeno

 

koncentracijama inhibitora PDE5 i

s atazanavirom (vidjeti dio 4.4).

 

pojačanim nuspojavama povezanima s

 

 

PDE5, uključujući hipotenziju,

Vidjeti također PLUĆNA

 

poremećaje vida i prijapizam.

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

 

Mehanizam ove interakcije je

u ovoj tablici za dodatne

 

inhibicija enzima CYP3A4.

informacije o istovremenoj

 

 

primjeni atazanavira i

 

 

sildenafila.

BILJNI LIJEKOVI

 

 

 

 

 

Gospina trava (Hypericum

Može se očekivati da istovremena

Istovremena primjena

perforatum)

primjena gospine trave i atazanavira

atazanavira i proizvoda koji

 

rezultira značajnim sniženjem razine

sadrže gospinu travu je

 

atazanavira u plazmi. Taj učinak

kontraindicirana.

 

možda nastaje zbog indukcije enzima

 

 

CYP3A4. Postoji rizik od gubitka

 

 

terapijskog učinka i razvoja

 

 

rezistencije (vidjeti dio 4.3).

 

HORMONSKA KONTRACEPCIJA

Etinilestradiol 25 μg +

Etinilestradiol AUC ↓19% (↓25%

Ako se oralna kontracepcija

norgestimat

↓13%)

primjenjuje s atazanavirom s

 

 

ritonavirom, preporučuje se da

(atazanavir 300 mg jedanput na

Etinilestradiol Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)

oralna kontracepcija sadrži

dan s ritonavirom 100 mg

 

najmanje 30 μg etinilestradiola i

jedanput na dan)

Etinilestradiol Cmin ↓37% (↓45%

da se bolesnici istakne važnost

 

↓29%)

redovitog uzimanja

 

 

kontracepcije kod ovog

 

Norgestimat AUC ↑85% (↑67%

kontracepcijskog režima.

 

↑105%)

Istovremena primjena

 

 

atazanavira s ritonavirom i

 

Norgestimat Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)

druge hormonske ili oralne

 

 

kontracepcije koja sadrži

 

Norgestimat Cmin ↑102% (↑77%

progestagene, osim

 

↑131%)

norgestimata, nije ispitana i

 

 

stoga je treba izbjegavati.

 

Iako je koncentracija etinilestradiola

Preporučuje se neka druga

 

bila povišena kad se atazanavir davao

pouzdana metoda kontracepcije.

 

sam, zbog toga što atazanavir inhibira

 

 

enzime UGT i CYP3A4, neto učinak

 

 

atazanavira/ritonavira je sniženje

 

 

razina etinilestradiola zbog

 

 

inducirajućeg učinka ritonavira.

 

 

Povećana izloženost progestinu može

 

 

dovesti do s time povezanih nuspojava

 

 

(npr., inzulinske rezistencije,

 

 

dislipidemije, akni i probojnog

 

 

krvarenja) i tako utjecati na uzimanje

 

 

kontracepcije.

 

Etinilestradiol 35 μg +

Etinilestradiol AUC ↑48% (↑31%

 

noretindron

↑68%)

 

(atazanavir 400 mg jedanput na

Etinilestradiol Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)

 

dan)

 

 

 

Etinilestradiol Cmin ↑91% (↑57%

 

 

↑133%)

 

 

Noretindron AUC ↑110% (↑68%

 

 

↑162%)

 

 

Noretindron Cmax ↑67% (↑42%

 

 

↑196%)

 

 

Noretindron Cmin ↑262% (↑157%

 

 

↑409%)

 

 

Povećana izloženost progestinu može

 

 

dovesti do s time povezanih nuspojava

 

 

(npr. inzulinske rezistencije,

 

 

dislipidemije, akni i probojnog

 

 

krvarenja) i tako utjecati na uzimanje

 

 

kontracepcije.

 

HIPOLIPEMICI

 

 

Inhibitori reduktaze HMG-CoA

Simvastatin

Metabolizam simvastatina i lovastatina

Kontraindicirana je istovremena

 

jako ovisi o enzimu CYP3A4 i

primjena simvastatina ili

Lovastatin

istovremena primjena s atazanavirom

lovastatina s atazanavirom zbog

 

može rezultirati povišenim

povišenog rizika od miopatije

 

koncentracijama.

uključujući rabdomiolizu

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Atorvastatin

Rizik od miopatije, uključujući

Ne preporučuje se istovremena

 

rabdomiolizu, također može biti

primjena atorvastatina s

 

povećan s primjenom atorvastatina,

atazanavirom. Ako je uporaba

 

koji također metabolizira enzim

atorvastatina neophodno

 

CYP3A4.

potrebna, treba primijeniti

 

 

najnižu moguću dozu

 

 

atorvastatina uz poman nadzor

 

 

sigurnosti primjene (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Pravastatin

Iako interakcija nije ispitivana, postoji

Potreban je oprez.

 

mogućnost povećane izloženosti

 

Fluvastatin

pravastatinu ili fluvastatinu kada se

 

 

primjenjuju zajedno s inhibitorima

 

 

proteaze. Pravastatin se ne

 

 

metabolizira putem enzima CYP3A4.

 

 

Fluvastatin se djelomično metabolizira

 

 

putem enzima CYP2C9.

 

INHALACIJSKI BETA AGONISTI

 

 

 

 

Salmeterol

Istovremena primjena s atazanavirom

Ne preporučuje se istovremena

 

može rezultirati povišenim

primjena salmeterola i

 

koncentracijama salmeterola i

atazanavira (vidjeti dio 4.4).

 

pojačanim nuspojavama povezanima

 

 

sa salmeterolom.

 

 

Mehanizam interakcije je inhibicija

 

 

enzima CYP3A4 atazanavirom i/ili

 

 

ritonavirom.

 

OPIOIDI

 

 

 

 

 

Buprenorfin, jedanput na

Buprenorfin AUC ↑67%

Istovremena primjena s

dan, stabilna doza održavanja

 

atazanavirom i ritonavirom

 

Buprenorfin Cmax ↑37%

zahtijeva kliničko praćenje zbog

(atazanavir 300 mg jedanput na

 

sedacije i kognitivnih učinaka.

dan s ritonavirom 100 mg

Buprenorfin Cmin ↑69%

Može se razmotriti sniženje

jedanput na dan)

 

doze buprenorfina.

 

Norbuprenorfin AUC ↑105%

 

 

Norbuprenorfin Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfin Cmin ↑101%

 

 

Mehanizam interakcije je inhibicija

 

 

enzima CYP3A4 i UGT1A1.

 

 

Koncentracije atazanavira (kada se

 

 

primjenjivao s ritonavirom) nisu bile

 

 

značajno promijenjene.

 

Metadon, stabilna doza

Nisu opaženi značajni učinci na

Nije potrebna prilagodba doze

održavanja

koncentraciju metadona. Budući da se

ako se metadon primjenjuje

 

pokazalo da niska doza ritonavira

istovremeno s atazanavirom.

(atazanavir 400 mg jedanput na

(100 mg dvaput na dan) nema značajan

 

dan)

učinak na koncentraciju metadona, na

 

 

temelju tih se podataka ne očekuje

 

 

interakcija kod istovremene primjene

 

 

metadona i atazanavira.

 

PLUĆNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

 

 

 

 

Inhibitori PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Istovremena primjena s atazanavirom

Nije ustanovljena sigurna i

 

može rezultirati povišenim

djelotvorna doza sidenafila u

 

koncentracijama inhibitora PDE5 i

kombinaciji s atazanavirom kad

 

pojačanim nuspojavama povezanima s

se sildenafil primjenjuje za

 

inhibitorom PDE5.

liječenje plućne arterijske

 

 

hipertenzije. Sildenafil je

 

Mehanizam interakcije je inhibicija

kontraindiciran kad se

 

enzima CYP3A4 atazanavirom i/ili

primjenjuje za liječenje plućne

 

ritonavirom.

arterijske hipertenzije (vidjeti

 

 

dio 4.3).

SEDATIVI

 

 

 

 

 

Benzodiazepini

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam i triazolam opsežno

Istovremena primjena

 

metabolizira enzim CYP3A4.

atazanavira s triazolamom ili

Triazolam

Istovremena primjena atazanavira

peroralno primijenjenim

 

može jako povećati koncentracije ovih

midazolamom je

 

benzodiazepina. Nisu provedena

kontraindicirana (vidjeti dio

 

ispitivanja interakcija lijekova kod

4.3), dok je oprez potreban kod

 

istovremene primjene atazanavira i

istovremene primjene

 

benzodiazepina. Na temelju podataka

atazanavira i parenteralnog

 

za druge inhibitore enzima CYP3A4,

midazolama. Ako se atazanavir

 

očekuje se da će koncentracije

primjenjuje istovremeno s

 

midazolama u plazmi biti značajno

parenteralnim midazolamom, to

 

više kad se midazolam daje peroralno.

treba učiniti u jedinici

 

Podaci o istovremenoj primjeni

intenzivnog liječenja (JIL) ili

 

parenteralnog midazolama s drugim

sličnom mjestu koje omogućuje

 

inhibitorima proteaze ukazuju na

pažljiv klinički nadzor i

 

moguće povišenje razine midazolama

odgovarajuće zbrinjavanje u

 

u plazmi za 3-4 puta.

slučaju respiratorne depresije

 

 

i/ili produžene sedacije.

 

 

Potrebno je razmotriti

 

 

prilagodbu doze midazolama,

 

 

osobito ako se primjenjuje više

 

 

od jednokratne doze

 

 

midazolama.

Ako se ritonavir izostavi iz preporučenog režima liječenja atazanavirom pojačanim ritonavirom

(vidjeti dio 4.4)

Vrijede iste preporuke za interakcije između lijekova, osim sljedećega:

Ne preporučuje se istovremena primjena s tenofovirom, boceprevirom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, inhibitorima protonske pumpe i buprenorfinom.

Ne preporučuje se istovremena primjena s famotidinom, ali ako je ona neophodna, atazanavir bez ritonavira treba primijeniti ili 2 sata nakon famotidina ili 12 sati prije njega. Nijedna pojedinačna

doza famotidina ne smije biti veća od 20 mg, a ukupna dnevna doza famotidina ne smije biti veća od 40 mg.

Treba imati na umu da:

-istovremena primjena vorikonazola i atazanavira bez ritonavira može utjecati na koncentracije atazanavira;

-istovremena primjena flutikazona i atazanavira bez ritonavira može povisiti koncentracije flutikazona u odnosu na koncentracije flutikazona primijenjenog samostalno,

-ako se istovremeno s atazanavirom bez ritonavira primjenjuje oralni kontraceptiv, preporučuje se da oralni kontraceptiv ne sadrži više od 30 µg etinilestradiola,

-nije potrebno prilagođavati dozu lamotrigina.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Umjerena količina podataka u trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoća) ukazuje da atazanavir nema toksične malformacijske učinke. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Atazanavir Mylan s ritonavirom može se uzeti u obzir tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik.

U kliničkom je ispitivanju AI424-182 atazanavir/ritonavir (300/100 mg ili 400/100 mg) u kombinaciji sa zidovudinom/lamivudinom bio primijenjen u 41 trudnice tijekom drugog ili trećeg tromjesečja. Šest od 20 (30%) žena koje su primale atazanavir/ritonavir 300/100 mg i 13 od 21 (62%) žene koje su primale atazanavir/ritonavir 400/100 mg razvilo je hiperbilirubinemiju 3. do 4. stupnja. U kliničkom ispitivanju AI424-182 nije opažen niti jedan slučaj laktacidoze.

Ispitivanjem se procijenilo 40 dojenčadi koja su primala antiretrovirusno profilaktičko liječenje (koje nije uključivalo atazanavir) i bila negativna na HIV-1 DNK u vrijeme porođaja i/ili tijekom prvih šest mjeseci nakon rođenja. Troje od 20 dojenčadi (15%) žena liječenih s atazanavirom/ritonavirom 300/100 mg i četvero od 20 dojenčadi (20%) žena liječenih s atazanavirom/ritonavirom 400/100 mg imalo je bilirubin 3.-4. stupnja. Nije bilo znakova patološke žutice, a šestero od 40 dojenčadi u ovom ispitivanju primilo je fototerapiju u trajanju od najviše 4 dana. Nije bilo zabilježenih slučajeva kernikterusa u novorođenčadi.

Preporuke za doziranje vidjeti u dijelu 4.2, a farmakokinetičke podatke u dijelu 5.2.

Nije poznato hoće li Atazanavir Mylan s ritonavirom primijenjen majci tijekom trudnoće pogoršati fiziološku hiperbilirubinemiju i dovesti do kernikterusa novorođenčeta i dojenčeta. U pretpartalnom razdoblju, potrebno je razmotriti mogućnost dodatnog nadzora.

Dojenje

Atazanavir je pronađen u majčinom mlijeku. Kao opće pravilo, preporučuje da žene zaražene HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima utjecaja na plodnost i rani embrionalni razvoj u štakora, atazanavir je promijenio ciklus estrusa bez učinaka na parenje ili plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike treba obavijestiti da je tijekom liječenja protokolima koji sadrže atazanavir zabilježena omaglica (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost atazanavira procijenjena je u kombiniranoj terapiji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u 1806 odraslih bolesnika koji su primali atazanavir 400 mg jedanput na dan (1151 bolesnika, medijan trajanja liječenja 52 tjedna i maksimalno trajanje liječenja 152 tjedna) ili atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg jedanput na dan (655 bolesnika, medijan trajanja liječenja 96 tjedana i maksimalno trajanje liječenja 108 tjedana).

Nuspojave u bolesnika koji su primali atazanavir 400 mg jedanput na dan bile su sukladne nuspojavama u bolesnika koji su primali atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg jedanput na dan, osim što su žutica i povišene razine ukupnog bilirubina bile zabilježene češće uz atazanavir s ritonavirom.

Među bolesnicima koji su primali atazanavir 400 mg jedanput na dan ili atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg jedanput na dan, jedine vrlo često zabilježene nuspojave bilo koje težine s barem mogućom povezanošću s protokolima koji sadrže atazanavir i jedan ili više NRTI-jeva bile su mučnina (20%), proljev (10%) i žutica (13%). Među bolesnicima koji su primali atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg, učestalost žutice bila je 19%. U većine slučajeva, žutica je bila zabilježena unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Procjena nuspojava atazanavira temelji se na podacima o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Poremećaji imunološkog sustava:

manje često: preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane:

manje često: smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne

 

težine, anoreksija, pojačan apetit

Psihijatrijski poremećaji:

manje često: depresija, dezorijentacija, anksioznost,

 

nesanica, poremećaj spavanja, abnormalni snovi

Poremećaji živčanog sustava:

često: glavobolja;

 

manje često: periferna neuropatija, sinkopa, amnezija,

 

omaglica, somnolencija, disgeuzija

Poremećaji oka:

često: ikterus bjeloočnica

Srčani poremećaji:

manje često: torsades de pointesa

 

rijetko: produljenje QTc intervalaa, edem, palpitacije

Krvožilni poremećaji:

manje često: hipertenzija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

manje često: dispneja

sredoprsja:

 

Poremećaji probavnog sustava:

često: povraćanje, proljev, bol u abdomenu, mučnina,

 

dispepsija;

 

manje često: pankreatitis, gastritis, distenzija abdomena,

 

aftozni stomatitis, flatulencija, suha usta

Poremećaji jetre i žuči:

često: žutica;

 

manje često: hepatitis, kolelitijazaa, kolestazaa;

 

rijetko: hepatosplenomegalija, kolecistitisa

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

često: osip;

 

manje često: multiformni eritema,b, izbijanje kožnih

 

promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijekaa,b,

 

medikamentozni osip s eozinofilijom i sistemskim

 

simptomima (DRESS)a,b, angioedema urtikarija, alopecija,

 

pruritus;

 

rijetko: Stevens-Johnsonov sindroma,b, vezikulobulozni

 

osip, ekcem, vazodilatacija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava

manje često: mišićna atrofija, artralgija, mialgija;

i vezivnog tkiva:

rijetko: miopatija

Poremećaji bubrega i mokraćnog

manje često: nefrolitijazaa, hematurija, proteinurija,

sustava:

polakizurija; intersticijalni nefritis;

 

rijetko: bubrežni bolovi

Poremećaji reproduktivnog sustava i

manje često: ginekomastija

dojki:

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

često: umor;

primjene:

manje često: bol u prsištu, malaksalost, pireksija, astenija;

 

rijetko: poremećaj hoda

aOve su nuspojave utvrđene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, premda, učestalost je procijenjena statističkim izračunom na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih atazanaviru u randomiziranim kontroliranim i drugim dostupnim kliničkim ispitivanjima (n = 2321).

bVidjeti opis odabranih nuspojava, za dodatne informacije.

Opis odabranih nuspojava

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimune bolesti (kao što je Gravesova bolest) su također bile prijavljene; međutim, vrijeme prijave pojave tih bolesti je vrlo varijabilno jer se mogu dogoditi i više mjeseci nakon početka liječenja. (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općenito poznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji.

Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tjelesna težina i razine lipida i glukoze u krvi mogu biti povećane tijekom antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4.).

Osip i s time povezani sindromi

Osipi su obično blage do umjereno teške makulopapularne kožne erupcije koje nastaju unutar 3 tjedna od početka terapije atazanavirom.

Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), multiformni eritem, toksične kožne erupcije i medikamentozni osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) zabilježeni su kod primjene atazanavira (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji laboratorijskih nalaza

Najčešće zabilježeni laboratorijski nalaz u bolesnika koji primaju terapiju atazanavirom i jednim ili više NRTI-jeva bio je povišen ukupni bilirubin zabilježen pretežno kao povišeni indirektni [nekonjugirani] bilirubin (87% 1., 2., 3. ili 4. stupnja). Povišenje ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja bilo je zabilježeno u 37% bolesnika (4. stupanj u 6%). Među prethodno liječenim bolesnicima koji su primali atazanavir 300 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira jedanput na dan tijekom srednjeg razdoblja od 95 tjedana, 53% imalo je povišenje ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja. Među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni i primali su atazanavir 300 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira

jedanput na dan tijekom srednjeg razdoblja od 96 tjedana, 48% imalo je povišenje ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Drugi značajni kliničko-laboratorijski poremećaji (3. ili 4. stupnja) zabilježeni u ≥ 2% bolesnika koji su primali terapijske protokole s atazanavirom i jednim ili više NRTI-jeva uključivali su: povišenu kreatin kinazu (7%), povišen omjer alanin aminotransferaze i serumske glutamin-piruvatne transaminaze (ALT/SGPT) (5%), nizak broj neutrofila (5%), povišen omjer aspartat aminotransferaze i serumske glutamat-oksaloctene transaminaze (AST/SGOT) (3%) i povišenu lipazu (3%).

Dva posto bolesnika liječenih atazanavirom imalo je istovremeno ALT/AST 3.-4. stupnja i povišenje ukupnog bilirubina 3.-4. stupnja.

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju AI424-020 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do manje od 18 godina koji su primali ili oblik oralnog prašaka ili oblik kapsule, medijan trajanja liječenja iznosio je

115 tjedana. Sigurnosni profil u ovim je ispitivanju općenito bio usporediv s onime u odraslih. U pedijatrijskih je bolesnika bio zabilježen i asimptomatski atrioventrikularni blok prvog (23%) ili drugog stupnja (1%). Najčešće zabilježeni poremećaj laboratorijskih nalaza u pedijatrijskih bolesnika koji su primali atazanavir bilo je povišenje ukupnog bilirubina (≥ 2,6 puta iznad gornje granice normale, 3.-4. stupanj), koje je nastalo u 45% bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima AI424-397 i AI424-451 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do manje od 11 godina, medijan trajanja liječenja atazanavir oralnim praškom iznosio je 80 tjedana. Nije prijavljen niti jedan smrtni slučaj. Sigurnosni profil u tim ispitivanjima općenito je bio usporediv s onime u prijašnjim pedijatrijskim ispitivanjima i ispitivanjima u odraslih. Najčešće zabilježeni poremećaj laboratorijskih nalaza u pedijatrijskih bolesnika koji su primali atazanavir oralni prašak bilo je povišenje ukupnog bilirubina (≥ 2,6 GGN, 3.-4. stupanj; 16%) i povišena vrijednost amilaze (3.-4. stupanj; 33%), općenito porijekla koje nije povezano s gušteračom. Povišenje vrijednosti ALT-a je češće prijavljeno u ovim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih.

Druge posebne populacije

Bolesnici istovremeno zaraženi virusom hepatitisa B ili C

Od 1151 bolesnika koji su primali atazanavir 400 mg jedanput na dan, 177 bolesnika istovremeno je imalo kroničnu infekciju virusom hepatitisa B ili C, dok je od 655 bolesnika koji su primali atazanavir 300 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan, 97 bolesnika istovremeno imalo kroničnu infekciju virusom B ili C. Bolesnici s istovremenim infekcijama češće su imali povišene jetrene transaminaze na početku liječenja nego oni bez kroničnog virusnog hepatitisa. Nisu bile opažene razlike u učestalosti povišenja bilirubina između tih bolesnika i onih bez virusnog hepatitisa. Učestalost hepatitisa ili povišenja transaminaza koji su se u bolesnika s istovremenim infekcijama razvili tijekom liječenja atazanavir bila je slična onoj pri primjeni komparatorskih protokola (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s akutnim predoziranjem atazanavirom u ljudi je ograničeno. Zdravi dobrovoljci uzimali su jednokratne doze do 1200 mg bez simptomatskih neželjenih učinaka. Pri visokim dozama koje dovode do visoke izloženosti lijeku može se vidjeti žutica zbog indirektne hiperbilirubinemije (nekonjugirani

bilirubin) (bez s time povezanih promjena testova jetrene funkcije) ili produljenje PR intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Liječenje predoziranja atazanavirom treba se sastojati od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i elektrokardiogram (EKG), te promatranja kliničkog stanja bolesnika. Uklanjanje neapsorbiranog atazanavira može se postići poticanjem povraćanja ili ispiranjem želuca, ako za to postoji indikacija. Primjena aktivnog ugljena također se može koristiti kao pomoć u uklanjanju neapsorbiranog lijeka. Ne postoji posebni antidot za predoziranje atazanavirom. Budući da se atazanavir opsežno metabolizira u jetri i vezan je za proteine plazme u visokom postotku, dijaliza najvjerojatnije neće biti korisna za uklanjanje ovog lijeka u nekoj znatnijoj mjeri.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE08

Mehanizam djelovanja

Atazanavir je azapeptidni inhibitor proteaze virusa HIV-1. Taj spoj selektivno inhibira za virus specifičnu obradu virusnih proteina Gag-Pol u stanicama zaraženima virusom HIV-1 te tako sprječava stvaranje zrelih viriona i infekciju drugih stanica.

Antivirusno djelovanje in vitro

Atazanavir u staničnoj kulturi ima anti-HIV-1 (uključujući sve ispitane skupine) i anti-HIV-2 djelovanje.

Rezistencija

Antiretrovirusno liječenje odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

U kliničkim ispitivanjima antiretrovirusnog liječenja nepojačanim atazanavirom u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, supstitucija I50L, ponekad u kombinaciji s promjenom na A71V, tipična je za rezistenciju na atazanavir. Razine rezistencije na atazanavir bile su od 3,5 do 29 puta veće, bez dokaza fenotipske križne rezistencije na druge inhibitore proteaze. U kliničkim ispitivanjima antiretrovirusnog liječenja pomoću pojačanog atazanavira u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, supstitucija I50L nije se pojavila niti u jednog bolesnika koji na početku nije imao supstituciju za rezistenciju na inhibitore proteaze. Supstitucija N88S rijetko je primijećena u bolesnika u kojih atazanavir (s ritonavirom ili bez njega) nije imao virološki učinak. Iako N88S može pridonijeti smanjenoj osjetljivosti na atazanavir kad se pojavi s drugim supstitucijama za proteazu, u kliničkim ispitivanjima supstitucija N88S sama po sebi ne dovodi uvijek do fenotipske rezistencije na atazanavir ili ne utječe dosljedno na kliničku djelotvornost.

Tablica 3. De novo supstitucije u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i u kojih je podbacila terapija atazanavirom + ritonavirom (Ispitivanje 138, 96 tjedana)

Učestalost

de novo supstitucija za rezistenciju na inhibitor proteaze (n=26)a

>20%

nijedna

10-20%

nijedna

a Broj bolesnika s uparenim genotipovima klasificiranih kao virološki neuspjeh (HIV RNK ≥ 400 kopija/ml).

Supstitucija M184I/V bila je prisutna u 5 od 26 bolesnika u kojih liječenje atazanavirom s ritonavirom nije bilo virološki uspješno i 7 od 26 bolesnika u kojih liječenje lopinavirom/ritonavirom nije bilo virološki uspješno.

Antiretrovirusno liječenje prethodno liječenih bolesnika

U antiretrovirusnom liječenju prethodno liječenih bolesnika u Ispitivanjima 009, 043 i 045, u

100 izolata iz bolesnika u kojih je terapija atazanavirom, atazanavirom s ritonavirom ili atazanavirom sa sakvinavirom bila virološki neuspješna utvrđeno je da se razvila rezistencija na atazanavir. Od

60 izolata iz bolesnika liječenih atazanavirom ili atazanavirom s ritonavirom, 18 (30%) je imalo fenotip I50L, prethodno opisan u bolesnika koji prije nisu bili liječeni.

Tablica 4. De novo supstitucije u prethodno liječenih bolesnika u kojih terapija atazanavirom s ritonavirom nije bila uspješna (Ispitivanje 045, 48 tjedana)

Učestalost

de novo supstitucije za rezistenciju na inhibitor proteaze (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aBroj bolesnika s uparenim genotipovima klasificiranih kao virološki neuspjeh (HIV RNK ≥ 400 kopija/ml).

bDeset bolesnika imalo je na početku fenotipsku rezistenciju na atazanavir s ritonavirom (promjena

ekspresije [FC] >5,2 puta). FC osjetljivosti u staničnoj kulturi u odnosu na referentni divlji tip ispitala se pomoću PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Niti jedna od de novo supstitucija (vidjeti tablicu 4) nije specifična za atazanavir i može odražavati ponovnu pojavu stare rezistencije na atazanavir s ritonavirom u prethodno liječene populacije u

Ispitivanju 045.

Rezistencija u bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnom terapijom uglavnom nastaje nakupljanjem glavne i sporednih supstitucija za rezistenciju, prethodno opisanih kao supstitucije koje sudjeluju u rezistenciji na inhibitor proteaze.

Klinički rezultati

U odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

Ispitivanje 138 međunarodno je, randomizirano, multicentrično, prospektivno ispitivanje otvorenog tipa u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni u kojem se atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg jedanput na dan) uspoređivao s lopinavirom/ritonavirom (400 mg/100 mg dvaput na dan), gdje su obje te kombinacije bile davane zajedno s fiksnom dozom tenofovirdizoproksilfumarata/emtricitabina

(300 mg/200 mg tablete, jedanput na dan). U skupini koja je primala atazanavir/ritonavir utvrđena je antivirusna djelotvornost slična (neinferiorna) onoj u skupini koja je primala lopinavir/ritonavir, što je procijenjeno na temelju udjela bolesnika s HIV RNK < 50 kopija/ml u 48. tjednu (tablica 5).

Analize podataka prikupljenih tijekom 96 tjedana liječenja pokazala je trajnost antivirusnog djelovanja

(tablica 5).

Tablica 5: Ishodi djelotvornosti u Ispitivanju 138 a

 

Atazanavir /ritonavirb

Lopinavir/ritonavirc

 

 

(300 mg/100 mg jedanput na dan)

(400 mg/100 mg dvaput na dan)

Parametar

n=440

 

 

n=443

 

 

 

48. tjedan

96. tjedan

48. tjedan

96. tjedan

HIV RNK <50 kopija/ml, %

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnicid

 

 

 

 

Približna razlika

48. tjedan: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

 

 

 

 

[95% CI]d

96. tjedan: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

 

 

 

Analiza prema

 

 

 

 

protokolue

(n=392f)

(n=352)

(n=372)

(n=331)

Procjena razlikee

48. tjedan: -3% [-7,6%, 1,5%]

 

 

 

 

[95% CI]

96. tjedan: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

 

 

 

HIV RNK <50 kopija/ml, % prema početnim značajkamad

 

 

 

 

HIV RNK

 

 

 

 

 

 

 

 

<100 000 kopija/ml

(n=217)

(n=217)

(n=218)

(n=218)

≥100 000 kopija /ml

(n=223)

(n=223)

(n=225)

(n=225)

Broj CD4 stanica

(n=58)

(n=58)

(n=48)

(n=48)

<50 stanica/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

50 do <100 stanica /mm3

(n=45)

(n=45)

(n=29)

(n=29)

100 do <200 stanica

(n=106)

(n=106)

(n=134)

(n=134)

/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 200 stanica /mm3

(n=222)

(n=222)

(n=228)

(n=228)

HIV RNK prosječna promjena od početne vrijednosti, log10 kopija/ml

 

 

Svi bolesnici

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

CD4 prosječna promjena od početne vrijednosti, stanice/mm3

 

 

 

 

Svi bolesnici

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

290 (n=317)

CD4 prosječna promjena od početne vrijednosti, stanice/mm3 prema početnim značajkama

HIV RNK

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100 000 kopija/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

≥100 000 kopija/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aProsječni broj CD4 stanica na početku iznosio je 214 stanica/mm3 (raspon od 2 do 810 stanica/mm3)

iprosječna početna vrijednost HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,94 log10 kopija/ml (raspon od 2,6 do 5,8 8 log10 kopija/ml)

bAtazanavir/RTV s tenofovirdizoproksilfumaratom/emtricitabinom (fiksna doza 300 mg/200 mg, u tableti, jedanput na dan).

cLopinavir/RTV s tenofovirdizoproksilfumaratom/emtricitabinom (fiksna doza 300 mg/200 mg, u tableti, jedanput na dan).

dAnaliza prema planiranom liječenju, s time da su se vrijednosti koje su nedostajale smatrale neuspjehom.

eAnaliza prema protokolu: isključujući one koji nisu dovršili ispitivanje i bolesnike s velikim odstupanjima od protokola.

fBroj bolesnika koji su se mogli procijeniti.

Podaci o ukidanju ritonavira iz režima pojačanog atazanavirom (vidjeti dio 4.4) Ispitivanje 136 (INDUMA)

U otvorenom, randomiziranom, usporednom ispitivanju provedenom nakon 26 do 30 tjednog uvodnog liječenja atazanavirom u dozi od 300 mg + ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan i dvama NRTI-ma u ispitanika s HIV infekcijom i potpuno suprimiranom replikacijom HIV-a, kombinacija nepojačanog atazanavira u dozi od 400 mg jedanput na dan i dvaju NRTI-ja tijekom 48-tjedne faze održavanja (n=87) postigla je sličnu antivirusnu djelotvornost kao i atazanavir + ritonavir i dva NRTI-ja (n=85), što je utvrđeno na temelju udjela ispitanika s HIV RNK < 50 kopija/ml:

78% ispitanika liječenih nepojačanim atazanavirom i dvama NRTI-ma u usporedbi sa 75% ispitanika liječenih atazanavirom s ritonavirom i dvama NRTI-ma.

U jedanaest ispitanika (13%) u skupini liječenoj nepojačanim atazanavirom i 6 (7%) ispitanika u skupini koja je primala atazanavir + ritonavir virusno je opterećenje ponovno postalo mjerljivo. Četiri ispitanika liječena nepojačanim atazanavirom i 2 u skupini koja je primala atazanavir + ritonavir imala su HIV RNK > 500 kopija/ml tijekom faze održavanja. Ni u jednoga ispitanika u tim dvjema skupinama nije zabilježen razvoj rezistencije na inhibitore proteaze. Supstitucija M184V u reverznoj transkriptazi, koja uzrokuje rezistenciju na lamivudin i emtricitabin, otkrivena je u 2 ispitanika liječena nepojačanim atazanavirom i 1 ispitanika koji je primao atazanavir + ritonavir.

Zabilježen je manji broj prekida liječenja u skupini liječenoj nepojačanim atazanavirom (1 naspram 4 ispitanika u skupini koja je primala atazanavir + ritonavir). U skupini liječenoj nepojačanim atazanavirom zabilježeno je manje slučajeva hiperbilirubinemije i žutice nego u skupini koja je primala atazanavir + ritonavir (18 naspram 28 ispitanika).

U odraslih bolesnika koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

Ispitivanje 045 randomizirano je, multicentrično ispitivanje u kojem su atazanavir/ritonavir (300/100 mg jedanput na dan) i atazanavir/sakvinavir (400/1200 mg jedanput na dan) uspoređivani s lopinavirom + ritonavirom (400/100 mg, fiksna kombinacija doza, dvaput na dan), a svaka se od tih terapija primjenjivala u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8) i jednim NRTI-jem u bolesnika u kojih je dva ili više prethodnih protokola s najmanje jednim

inhibitorom proteaze, NRTI-jem i NNRTI-jem bilo virološki neuspješno. Prosječno trajanje prethodne izloženosti randomiziranih bolesnika antiretrovirusnim lijekovima iznosilo je 138 tjedana za inhibitore proteaze, 281 tjedana za NRTI-jeve i 85 tjedana za NNRTI-jeve. Na početku je 34% bolesnika primalo inhibitor proteaze, a 60% je primalo neki NNRTI. Petnaest od 120 (13%) bolesnika u terapijskoj skupini koja je primala atazanavir + ritonavir i 17 od 123 (14%) bolesnika u skupini koja je primala lopinavir + ritonavir imalo je četiri ili više supstitucija za rezistenciju na inhibitore proteaze: L10, M46, I54, V82, I84 i L90. Trideset dva posto bolesnika u ovom ispitivanju imalo je virusni soj s manje od dvije supstitucije za rezistenciju na NRTI.

Primarni ishod bila je vremenski uprosječena razlika između početne vrijednosti HIV RNK i vrijednosti u 48. tjednu (tablica 6).

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti u 48. tjednua i 96. tjednu (Ispitivanje 045)

 

ATV/RTVb (300 mg/

LPV/RTVc (400 mg/

Vremenski uprosječena

 

razlika ATV/RTV-

Parametar

100 mg jedanput na dan)

100 mg dvaput na dan)

LPV/RTV

 

 

n=120

 

n=123

 

 

 

 

 

[97,5% CId]

 

 

 

 

 

 

 

 

48. tjedan

96. tjedan

48. tjedan

96. tjedan

48. tjedan

96. tjedan

HIV RNK prosječna promjena u odnosu na početnu vrijednost, log10 kopija/ml

 

Svi bolesnici

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

(n=90 e)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

 

HIV RNK <50 kopija/ml, %f (bolesnici s odgovorom/bolesnici koji su se mogli procijeniti)

Svi bolesnici

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123

35 (41/118)

NP

NP

HIV RNK <50 kopija/ml prema odabranim supstitucijama za rezistenciju na inhibitor proteaze na početku ispitivanja,f, g % bolesnici s odgovorom/bolesnici koji su se mogli procijeniti)

(28/63)

41 (26/63)

(32/57)

(26/54)

NP

NP

(2/11)

9 (1/11)

(6/16)

(5/15)

NP

NP

≥ 4

(12/45)

24 (11/45)

(14/50)

(10/49)

NP

NP

CD4 prosječna promjena od početne vrijednosti, stanice/mm3

 

 

Svi bolesnici

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NP

NP

aProsječni početni broj CD4 stanica iznosio je 337 stanica/mm3 (raspon: 14 do 1543 stanica/mm3) i prosječna početna razina HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,4 log10 kopija/ml (raspon: 2,6 do

5,88 log10 kopija/ml).

bATV/RTV s tenofovirdizoproksilfumaratom/emtricitabinom (fiksna doza 300 mg/200 mg, u tabletama, jedanput na dan).

cLPV/RTV s tenofovirdizoproksilfumaratom/emtricitabinom (fiksna doza 300 mg/200 mg, u tabletama, jedanput na dan).

dInterval pouzdanosti.

eBroj bolesnika koje se moglo procijeniti.

fAnaliza prema planiranom liječenju, a vrijednosti koje su nedostajale smatrale su se neuspjehom. Bolesnici s odgovorom na LPV/RTV koji su završili liječenje prije 96. tjedna isključeni su iz analize podataka 96. tjedna. Udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml bio je 53% odnosno 43% za ATV/RTV i 54% odnosno 46% za LPV/RTV u 48. odnosno 96. tjednu.

gOdabrane supstitucije uključuju svaku promjenu na položajima: L10, K20, L24, V32, L33, M36,

M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 i L90 (0-2, 3, 4 ili više) na početku. NP = nije primjenjivo.

Nakon 48 tjedana liječenja, prosječna promjena razine HIV RNK u odnosu na početnu vrijednost uz atazanavir s ritonavirom bila je slična (neinferiorna) onoj uz lopinavir s ritonavirom. Metodom analize u kojoj se koristi prijenos posljednjih zabilježenih rezultata (vremenski uprosječena razlika od 0,11, 97,5% interval pouzdanosti [-0,15, 0,36]) dobiveni su dosljedni rezultati. Analizom prema liječenju, isključujući vrijednosti koje su nedostajale, udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml

(< 50 kopija/ml) u skupini koja je primala atazanavir s ritonavirom iznosio je 55% (40%), a u skupini koja je primala lopinavir s ritonavirom 56% (46%).

Nakon 96 tjedana liječenja, prosječna promjena razine HIV RNK u odnosu na početnu vrijednost uz atazanavir s ritonavirom i lopinavir s ritonavirom zadovoljila je kriterij neinferiornosti na temelju opaženih slučajeva. Metodom analize u kojoj se koristi prijenos posljednjih zabilježenih rezultata dobiveni su dosljedni rezultati. Analizom prema liječenju, isključujući vrijednosti koje su nedostajale, udio bolesnika s HIV RNK <400 kopija/ml (<50 kopija/ml) u skupini koja je primala atazanavir s ritonavirom iznosio je 84% (72%), a u skupini koja je primala lopinavir s ritonavirom 82% (72%). Važno je primijetiti da je u vrijeme analize podataka iz 96. tjedna u ispitivanju ostalo ukupno 48% bolesnika.

Pokazalo se da je atazanavir sa sakvinavirom inferioran kombinaciji lopinavira s ritonavirom.

Pedijatrijska populacija

Procjena farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti atazanavira temelji se na podacima iz multicentričnog kliničkog ispitivanja otvorenog tipa AI424-020 koje je provedeno u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 21 godine. U ovom su ispitivanju ukupno 182 pedijatrijska bolesnika (81 koji prethodno nisu bili liječeni i 101 prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima) primala atazanavir (kapsule ili u prašku) jedanput na dan, s ritonavirom ili bez njega, u kombinaciji s dva

NRTI-ja.

Klinički podaci iz ovog ispitivanja nisu prikladni da bi se podržala primjena atazanavira (s ritonavirom ili bez njega) u djece mlađe od 6 godina.

Podaci o djelotvornosti opaženoj u 41 pedijatrijskog bolesnika u dobi od 6 godina do manje od 18 godina koji su primali atazanavir kapsule s ritonavirom prikazani su u tablici 7. U pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, prosječni početni broj CD4 stanica bio je 344 stanice/mm3

(raspon: 2 do 800 stanica/ mm3), a prosječna početna vrijednost HIV 1 RNK u plazmi bila je 4,67 log10 kopija/ml (raspon: 3,70 do 5,00 log10 stanica/ml). U prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika, prosječni početni broj CD4 stanica iznosio je 522 stanica/mm3 (raspon: 100 do 1157 stanica/ mm3), a prosječna početna vrijednost HIV 1 RNK u plazmi iznosila je 4,09 log10 kopija/ml (raspon: 3,28 do 5,00 log10 kopija/ml).

Tablica 7: Ishodi djelotvornosti (pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 godina do manje od 18 godina) u 48. tjednu (Ispitivanje AI424-020)

 

Bolesnici koji

 

 

prethodno nisu bili

Bolesnici koji su

 

liječeni

prethodno bili liječeni

 

kapsulama

kapsualama

Parametar

atazanavira i

atazanavira i

 

ritonavirom

ritonavirom

 

(300 mg/100 mg

(300 mg/100 mg

 

jedanput na dan)

jedanput na dan)

 

n=16

n=25

HIV RNK <50 kopija/ml, % a

 

 

Svi bolesnici

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNK <400 kopija/ml, % a

 

 

Svi bolesnici

88 (14/16)

32 (8/25)

Prosječna promjena CD4 od početne vrijednosti, stanica/mm3

 

Svi bolesnici

293 (n=14b)

229 (n=14b)

HIV RNK <50 kopija/ml prema početnim odabranim supstitucijama za rezistenciju na inhibitor proteaze,c % (bolesnici s odgovorom/bolesnici koje se moglo procijenitid)

NP

27 (4/15)

NP

-

≥ 4

NP

0 (0/3)

aAnaliza prema planiranom liječenju, s time da su se vrijednosti koje su nedostajale smatrale neuspjehom.

bBroj bolesnika koji se mogao procijeniti.

cGlavna supstitucija za rezistenciju na inhibitore proteaze L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; sporedna supstitucija za rezistenciju na inhibitore proteaze: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

dUključuje bolesnike s početnim podacima o rezistenciji.

NP = nije primjenjivo.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika atazanavira ispitana je u zdravih dobrovoljaca i bolesnika zaraženih HIV-om; između te dvije skupine opažene su značajne razlike. Farmakokinetika atazanavira pokazuje nelinearni oblik.

Apsorpcija

U bolesnika zaraženih HIV-om (n=33, kombinirana ispitivanja), višestruka primjena atazanavira 300 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan s hranom dovela je do geometrijske

sredine (CV%) Cmax atazanavira od 4466 (42%) ng/ml, uz vrijeme do postizanja Cmax od približno 2,5 sati. Geometrijska sredina (CV%) Cmin atazanavira iznosila je 654 (76%) ng/ml, a AUC atazanavira 44185 (51%) ng•h/ml.

U bolesnika zaraženih HIV-om (n=13), višestruka primjena atazanavira u dozi od 400 mg (bez ritonavira) jedanput na dan s hranom dovela je do geometrijske srednje vrijednosti (CV%) Cmax atazanavira od 2298 (71) ng/ml, uz vrijeme do postizanja Cmax od približno 2,0 sati. Geometrijska srednja vrijednost (CV%) Cmin atazanavira iznosila je 120 (109) ng/ml, a AUC atazanavira 14874 (91) ng•h/ml.

Utjecaj hrane

Istovremena primjena atazanavira i ritonavira s hranom optimizira bioraspoloživost atazanavira.

Istovremena primjena jednokratne doze atazanavira od 300 mg i doze ritonavira od 100 mg uz lagani obrok rezultirala je povećanjem AUC-a za 33% i povećanjem Cmax i 24-satne koncentracije atazanavira za 40% u odnosu na primjenu natašte. Istovremena primjena s obrokom bogatim mastima nije utjecala na AUC atazanavira u odnosu na stanje natašte i Cmax je bio unutar 11% vrijednosti natašte. Dvadesetčetverosatna koncentracija nakon obroka bogatog mastima bila je povišena za približno 33% zbog odgođene apsorpcije; medijan Tmax povisio se s 2,0 na 5,0 sati. Primjena atazanavira s ritonavirom uz lagani obrok ili obrok bogat mastima smanjila je koeficijent varijacije AUC i Cmax za približno 25% u usporedbi s onima natašte. Da bi se pojačala bioraspoloživost i minimalizirala varijabilnost, atazanavir je potrebno uzimati s hranom.

Distribucija

Približno je 86% atazanavira bilo vezano za proteine u ljudskom serumu u rasponu koncentracija od 100 do 10 000 ng/ml. Atazanavir se veže i za alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) i albumin u sličnoj mjeri (89% odnosno 86%, pri 1000 ng/ml). U ispitivanju višestrukih doza u bolesnika zaraženih HIV- om koji su primali doze od 400 mg atazanavira jedanput na dan uz lagani obrok tijekom 12 tjedana, atazanavir je otkriven u cerebrospinalnom likvoru i sjemenu.

Metabolizam

Ispitivanja u ljudi i ispitivanja in vitro na mikrosomima ljudske jetre pokazala su da se atazanavir prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4 do oksigeniranih metabolita. Metaboliti se potom izlučuju u žuč u obliku slobodnih ili glukuroniziranih metabolita. Dodatni manji metabolički putovi sastoje se od N-dezalkilacije i hidrolize. Opisana su dva manja metabolita atazanavira u plazmi. Nijedan metabolit nije pokazao antivirusno djelovanje in vitro.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze od 400-mg 14C-atazanavira, 79% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u stolici, a 13% u mokraći. Neizmijenjeni lijek činio je približno 20% primijenjene doze u stolici, a 7% u mokraći. Prosječno se 7% lijeka izlučilo mokraćom u neizmijenjenom obliku nakon 2 tjedna primjene doze od 800 mg jedanput na dan. U odraslih bolesnika zaraženih HIV-om (n=33, kombinirana ispitivanja), prosječni poluvijek unutar intervala doziranja atazanavira iznosio je 12 sati u stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 300 mg na dan zajedno s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan, uz lagani obrok.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U zdravih je ispitanika eliminacija neizmijenjenog atazanavira putem bubrega iznosila približno 7% primijenjene doze. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za atazanavir s ritonavirom u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Atazanavir (bez ritonavira) ispitan je u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=20), uključujući one na hemodijalizi, pomoću višestrukih doza od 400 mg jedanput na dan. Iako je ovo ispitivanje imalo neka ograničenja (tj., nisu ispitane koncentracije nevezanog lijeka), rezultati ukazuju na to da su farmakokinetički parametri atazanavira bili smanjeni za 30% do 50% u bolesnika na hemodijalizi u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Mehanizam ovog smanjenja nije poznat. (Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)

Oštećenje funkcije jetre

Atazanavir se metabolizira i eliminira prvenstveno putem jetre. Atazanavir (bez ritonavira) ispitivao se u odraslih ispitanika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (14 ispitanika s Child-Pugh stadijem B i 2 ispitanika s Child-Pugh stadijem C) nakon primjene jednokratne doze od 400 mg. Srednja vrijednost AUC(0-∞) bila je 42% veća u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nego u zdravih ispitanika. Srednja vrijednost poluvijeka atazanavira u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre iznosila je

12,1 sat, dok je u zdravih ispitanika iznosila 6,4 sata. Učinci oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku atazanavira nakon doze od 300 mg s ritonavirom nisu ispitani. U bolesnika s umjereno do teško oštećenom funkcijom jetre očekuju se povišene koncentracije atazanavira primijenjenog s ritonavirom ili bez njega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Dob/Spol

Ispitivanje farmakokinetike atazanavira provedeno je u 59 zdravih muškaraca i žena (29 mladih, 30 starijih). Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih razlika na temelju dobi ili spola.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike uzoraka iz kliničkih ispitivanja faze II pokazala je da rasa ne utječe na farmakokinetiku atazanavira.

Trudnoća

Farmakokinetički podaci prikupljeni u trudnica zaraženih HIV-om koje su uzimale atazanavir kapsule s ritonavirom prikazani su u tablici 8.

Tablica 8: Farmakokinetika atazanavira s ritonavirom u stanju dinamičke ravnoteže u trudnica zaraženih HIV-om u sitom stanju

 

atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg

 

 

 

 

Farmakokinetički parametar

2. tromjesečje

3. tromjesečje

Nakon porođajaa

(n=9)

(n=20)

(n=36)

 

 

 

 

 

Cmax ng/mL

3729,09

3291,46

5649,10

Geometrijska sredina (CV%)

(39)

(48)

(31)

 

 

 

 

AUC ng•h/mL

34399,1

34251,5

60532,7

Geometrijska sredina (CV%)

(37)

(43)

(33)

 

 

 

 

Cmin ng/mLb

663,78

668,48

1420,64

Geometrijska sredina (CV%)

(36)

(50)

(47)

 

 

 

 

aUtvrđeno je da su vršne koncentracije i AUC atazanavira približno 26-40% više tijekom postpartalnog razdoblja (4-12 tjedana) od onih prethodno opaženih u bolesnica zaraženih HIV-om koje nisu bile trudne. Najniže koncentracije atazanavira u plazmi bile su približno dvostruko više tijekom postpartalnog razdoblja u usporedbi s onima prethodno opaženima u bolesnica zaraženih HIV-om koje nisu bile trudne.

bCmin je koncentracija 24 sata nakon doze.

Pedijatrijska populacija

Vidi se trend prema većem klirensu u mlađe djece, kad se normalizira prema tjelesnoj težini. Kao posljedica, opaženi su veći omjeri vršnih i najnižih vrijednosti, no očekuje se da kod preporučenih doza geometrijska sredjna vrijednost izloženosti atazanaviru (Cmin, Cmax i AUC) u pedijatrijskih bolesnika bude slična onoj primjećenoj u odraslih osoba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza provedenih u miševa, štakora i pasa, nalazi povezani s atazanavirom općenito su bili ograničeni na jetru i uključivali su općenito minimalna do blaga povišenja serumskog bilirubina i jetrenih enzima, hepatocelularnu vakuolizaciju i hipertrofiju te, samo u ženki miša, nekrozu pojedinačnih jetrenih stanica. Sistemska izloženost miševa (mužjaka), štakora i pasa atazanaviru primijenjenom u dozama koje su povezane s jetrenim promjenama bila je barem

jednaka onoj opaženoj u ljudi koji su dobivali 400 mg jedanput na dan. U ženki miša, izloženost atazanaviru u dozi koja je izazvala nekrozu pojedinačnih stanica bila je 12 puta veća od izloženosti u ljudi koji su dobivali 400 mg jedanput na dan. Kolesterol i glukoza u serumu bili su minimalno do blago povišeni u štakora, ali ne u miševa ili pasa.

Tijekom ispitivanja in vitro, klonirani kalijev kanal iz ljudskog srca (hERG) bio je inhibiran za 15% kod koncentracije (30 μM) atazanavira koja je odgovarala 30 puta većoj koncentraciji slobodnog lijeka pri Cmax u ljudi. Slične koncentracije atazanavira povećale su trajanje akcijskog potencijala za 13% (APD90) u ispitivanju na Purkinjeovim vlaknima kunića. Elektrokardiografske promjene (sinusna bradikardija, produljenje PR intervala, produljenje QT intervala i produljenje QRS kompleksa) bile su opažene samo u početnom dvotjednom ispitivanju oralne toksičnosti provedenom u pasa. Sljedeća ispitivanja oralne toksičnosti u pasa u trajanju od 9 mjeseci nisu pokazala elektrokardiografske promjene povezane s lijekom. Klinička važnost ovih nekliničkih podataka nije poznata. Mogući učinci ovog lijeka na srce u ljudi ne mogu se isključiti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U slučajevima predoziranja treba uzeti u obzir mogućnost produljenja PR intervala (vidjeti dio 4.9).

U ispitivanju učinaka na plodnost i rani embrionalni razvoj, atazanavir je promijenio ciklus estrusa bez učinaka na parenje ili plodnost. Nisu opaženi teratogeni učinci u štakora ili kunića pri maternalno toksičnim dozama. U skotnih ženki kunića opažene su velike lezije na želucu i crijevima u mrtvih ženki kunića ili ženki kunića na umoru pri maternalnim dozama koje su bile 2 ili 4 puta veće od najviše doze primijenjene u zaključnom ispitivanju embrionalnog razvoja. Procjena prednatalnog i postnatalnog razvoja u štakora pokazala je da je atazanavir izazvao prolazno smanjenje tjelesne težine u potomstva pri maternalno toksičnim dozama. Sistemska izloženost atazanaviru u dozama koje su rezultirale maternalnom toksičnošću bila je barem jednaka ili nešto veća od one opažene u ljudi koji su dobivali 400 mg jedanput na dan.

Atazanavir je pokazao negativan rezultat na Amesovom testu reverznih mutacija, ali nije izazvao kromosomske aberacije in vitro u prisutnosti ili odsutnosti metaboličke aktivacije. U ispitivanjima in vivo u štakora, atazanavir nije izazvao nastanak mikronukleusa u koštanoj srži, oštećenje DNK u duodenumu (kometni test) ili neplanirani popravak DNK u jetri pri koncentracijama u plazmi i tkivu većima od onih koje su bile klastogene in vitro.

U dugotrajnim ispitivanjima kancerogenosti atazanavira u miševa i štakora opažena je povećana učestalost benignih adenoma jetre, ali samo u ženki miša. Povećana učestalost benignih adenoma jetre u ženki miša vjerojatno je bila posljedica citotoksičnih promjena u jetri koje su se očitovale nekrozom pojedinačnih stanica i smatra se da nema važnost za ljude pri namjeravanoj terapijskoj izloženosti. Nisu se pronašli znakovi tumorogenog djelovanja u mužjaka miša ili u štakora.

Atazanavir je povećao neprozirnost goveđih rožnica u jednom in vitro ispitivanju nadraženosti oka, što ukazuje ne to da može biti iritans za oči u slučaju izravnog kontakta s okom.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

Laktoza hidrat

Krospovidon

Magnezijev stearat

Kapica kapsule od 150 mg

Crveni željezov oksid (E172)

Titanijev dioksid (E171)

Boja Patent blue V (E131)

Želatina

Tijelo kapsule od 150 mg

Titanijev dioksid (E171) Boja Patent blue V (E131)

Želatina

Kapica kapsule od 200 mg

Titanijev dioksid (E171) Indigo karmin (E132) Želatina

Tijelo kapsule od 200 mg

Žuti željezov oksid (E172)

Titanijev dioksid (E171) Boja Patent blue V (E131)

Želatina

Kapica kapsule od 300 mg

Žuti željezov oksid (E172) Crveni željezov oksid (E172)

Titanijev dioksid (E171) Želatina

Tijelo kapsule od 300 mg

Crveni željezov oksid (E172)

Titanijev dioksid (E171) Boja Patent blue V (E131)

Želatina

Tinta za označavanje

Šelak Propilenglikol

Otopina amonijaka, koncentrirana Crni željezov oksid (E172)

Kalijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci

Za boce: Iskoristiti u roku od 90 dana od otvaranja

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

150 mg

OPA/aluminij/PVC – aluminijski blisteri koji sadrže 60, 60 x 1 (jedinična doza) kapsula. Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži 60 kapsula.

200 mg

OPA/aluminij/PVC – aluminijski blisteri koji sadrže 60, 60 x 1 (jedinična doza) kapsula. Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži 60 kapsula.

300 mg

OPA/aluminij/PVC – aluminijski blisteri koji sadrže 30, 30 x 1 (jedinična doza) kapsula.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena koja sadrži 30, 90 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs Saint-Priest

69800 Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1091/001

EU/1/16/1091/002

EU/1/16/1091/003

EU/1/16/1091/004

EU/1/16/1091/005

EU/1/16/1091/006

EU/1/16/1091/007

EU/1/16/1091/008

EU/1/16/1091/009

EU/1/16/1091/010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22 kolovoz 2016

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept