Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cerdelga (eliglustat) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AX10

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaCerdelga
ATK šifraA16AX10
Tvareliglustat
ProizvođačGenzyme Europe BV

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Cerdelga 84 mg kapsule, tvrde

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 84,4 mg eliglustata (u obliku eliglustattartarata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna kapsula sadrži 106 mg laktoze (u obliku laktoze hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Kapsula s biserno plavo-zelenom, neprozirnom kapicom i biserno bijelim, neprozirnim tijelom s crno tiskanom oznakom „GZ02“ na tijelu kapsule. Kapsula je „veličine 2“ (dimenzija 18,0 x 6,4 mm).

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Cerdelga je indicirana za dugotrajno liječenje odraslih bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1 (engl. Gaucher disease type 1, GD1) koji su spori metabolizatori (SM), intermedijarni metabolizatori (IM) ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Cerdelga treba započeti i nadzirati liječnik s odgovarajućim iskustvom u liječenju Gaucherove bolesti.

Doziranje

Preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno kod intermedijarnih metabolizatora (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM) CYP2D6. Preporučena doza je 84 mg eliglustata jednom dnevno kod sporih metabolizatora (SM) CYP2D6. Ako se doza propusti, propisanu dozu treba uzeti u sljedeće vrijeme prema uobičajenom rasporedu; sljedeću dozu ne treba udvostručiti.

Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje. Treba izbjegavati konzumiranje grejpa ili njegovog soka (vidjeti dio 4.5)

Posebne populacije

Ultrabrzi metabolizatori (UBM) i neodređeni metabolizatori CYP2D6

Cerdelga se ne smije primjenjivati u bolesnika koji su ultrabrzi metabolizatori (UBM) ili neodređeni metabolizatori CYP2D6 (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Cerdelga nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Stoga nije moguće dati preporuku doze.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Cerdelga nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Stoga nije moguće dati preporuku doze.

Stariji bolesnici (> 65 godina)

Ograničeni broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih bio je uključen u klinička ispitivanja. Nisu pronađene značajne razlike u profilima djelotvornosti i sigurnosti u starijih i mlađih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Cerdelga u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Cerdelga se uzima peroralno. Kapsule treba progutati cijele, najbolje s vodom i ne smiju se drobiti, otapati niti otvarati.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji su intermedijarni metabolizatori (IM) ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6 i uzimaju jak ili umjeren inhibitor CYP2D6 istovremeno s jakim ili umjerenim inhibitorom CYP3A te bolesnici koji su spori metabolizatori (SM) CYP2D6 i uzimaju jaki inhibitor CYP3A . Primjena lijeka Cerdelga u tim uvjetima uzrokuje značajno povišenje koncentracija eliglustata u plazmi (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Početak liječenja: genotipizacija CYP2D6

Prije početka liječenja lijekom Cerdelga bolesnike treba genotipizirati za CYP2D6 kako bi se odredio status metabolizatora CYP2D6 (vidjeti dio 4.2, Posebne populacije).

Interakcije između lijekova

Cerdelga je kontraindicirana u bolesnika koji su intermedijarni metabolizatori (IM) ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6, a uzimaju jaki (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin) ili umjereni (npr. duloksetin, terbinafin) inhibitor CYP2D6 istovremeno s jakim (npr. klaritromicin, itrakonazol) ili umjerenim (npr. eritromicin, flukonazol) inhibitorom CYP3A i u bolesnika koji su spori metabolizatori (SM) CYP2D6, a uzimaju jaki inhibitor CYP3A. U tim uvjetima oštećena su oba glavna puta metabolizma eliglustata, s predviđenim znatnim povišenjem koncentracija eliglustata u plazmi (vidjeti dio 4.5). Iako nisu uočena značajna produljenja QTc-a tijekom temeljitog ispitivanja QT-a u zdravih dobrovoljaca, temeljem PK/PD modela , predviđa se da će koncentracije eliglustata u plazmi koje su 11 puta više od predviđenog Cmax za ljude uzrokovati blago produljenje PR, QRS i QTc intervala (vidjeti dio 5.1, Elektrokardiografska procjena).

Za primjenu lijeka Cerdelga s jednim jakim ili umjerenim inhibitorom CYP2D6 ili CYP3A, vidjeti dio 4.5.

Primjena lijeka Cerdelga s jakim induktorima CYP3A značajno smanjuje izloženost eliglustatu, što može smanjiti terapijski učinak eliglustata te se stoga ne preporučuje njihova istovremena primjena (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s već postojećim srčanim bolestima

Primjena lijeka Cerdelga u bolesnika s već postojećim srčanim bolestima nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima. Budući da se predviđa da će eliglustat kod značajno povišenih koncentracija u plazmi uzrokovati blago produljenje EKG intervala, treba izbjegavati primjenu lijeka Cerdelga u bolesnika sa srčanim bolestima (kongestivno zatajenje srca, nedavni akutni infarkt miokarda, bradikardija, srčani blok, ventrikularna aritmija), sindromom dugog QT intervala i u kombinaciji s antiaritmicima klase IA (npr. kinidin) i klase III (npr. amiodaron, sotalol).

Praćenje kliničkog odgovora

Neki bolesnici koji prije nisu bili liječeni pokazali su nakon 9 mjeseci liječenja (vidjeti dio 5.1) smanjenje volumena slezene manje od 20% (rezultati ispod optimalnih vrijednosti). Za te je bolesnike potrebno razmotriti praćenje daljnjeg poboljšanja ili alternativni način liječenja.

Za bolesnike sa stabilnom bolešću koji su prebačeni sa enzimske nadomjesne terapije na eliglustat potrebno je provoditi praćenje zbog progresije bolesti (npr. nakon 6 mjeseci uz redovito praćenje nakon toga) za sve apekte bolesti da bi se mogla ocijeniti stabilnost bolesti. U pojedinih bolesnika u kojih je odgovor ispod optimalnih vrijednosti potrebno je razmotriti ponovno uvođenje enzimske nadomjesne terapije ili alternativnog načina liječenja.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Eliglustat se primarno metabolizira pomoću CYP2D6 i u manjoj mjeri pomoću CYP3A4. Istovremena primjena tvari koje utječu na aktivnost CYP2D6 ili CYP3A4 može promijeniti koncentracije eliglustata u plazmi. Eliglustat je in vitro inhibitor P-gp i CYP2D6; istovremena primjena eliglustata i tvari supstrata P-gp ili CYP2D6 može povećati koncentracije tih tvari u plazmi.

Popis tvari u dijelu 4.5 nije konačan te se propisivač savjetuje da pogleda Sažetak opisa svojstava lijeka za sve ostale propisane lijekove zbog mogućih interakcija tih lijekova s eliglustatom.

Tvari koje mogu povećati izloženost eliglustatu

Cerdelga je kontraindicirana u bolesnika koji su intermedijarni metabolizatori (IM) ili ekstenzivni metabolizatori (EM) CYP2D6, a uzimaju jaki ili umjereni inhibitor CYP2D6 istovremeno s jakim ili umjerenim inhibitorom CYP3A i u bolesnika koji su spori metabolizatori (SM) CYP2D6, a uzimaju jaki inhibitor CYP3A (vidjeti dio 4.3). Primjena lijeka Cerdelga u tim uvjetima rezultira značajnim povišenjem koncentracija eliglustata u plazmi.

Inhibitori CYP2D6

Kod intermedijarnih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM)

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod bolesnika koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza paroksetina, jakog inhibitora CYP2D6, u dozi od 30 mg jednom dnevno, rezultirala je povećanjem Cmax i AUC0-12 eliglustata od 7,3 odnosno 8,9 puta. Kada se kod IM-a i EM-a istovremeno uzima jaki inhibitor CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin, bupropion) potrebno je razmotriti dozu od 84 mg eliglustata jednom dnevno.

Predviđa se da bi istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP2D6 (npr. duloksetin, terbinafin, moklobemid, mirabegron, cinakalcet, dronedaron) povećala izloženost eliglustatu približno do 4 puta pri dozi od 84 mg eliglustata dva puta dnevno kod bolesnika koji nisu SM-i. Kod primjene s umjerenim inhibitorima CYP2D6 potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Inhibitori CYP3A

Kod intermedijarnih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM)

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod bolesnika koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza ketokonazola od 400 mg jednom dnevno, jakog inhibitora CYP3A, rezultirala je povišenjem Cmax i AUC0-12 eliglustata od 3,8 odnosno 4,3 puta; slični učinci očekuju se i za ostale jake inhibitore CYP3A (npr. klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir). Kod primjene s jakim inhibitorima CYP3A potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Predviđa se da bi istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fozamprenavir, imatinib, cimetidin) povećala izloženost eliglustatu približno do 3 puta pri dozi eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod bolesnika koji nisu SM-i. Kod primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Kod sporih metabolizatora (SM):

Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da će istovremena primjena jakih inhibitora CYP3A (npr. ketokonazol, klaritomicin, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir) povećati Cmax i AUC0-24 eliglustata 4,3 i 6,2 puta. Primjena jakih inhibitora CYP3A kontraindicirana je kod SM-a.

Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da će istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) povećati Cmax i AUC0-24 eliglustata 2,4 odnosno 3,0 puta. Primjena umjerenih inhibitora CYP3A s eliglustatom ne preporučuje se kod SM-a.

Oprez je potreban sa slabim inhibitorima CYP3A (npr. amlodipin, cilostazol, fluvoksamin, kanadska žutika, izoniazid, ranitidin, ranolazin) kod SM-a.

Inhibitori CYP2D6 u istovremenoj primjeni s inhibitorima CYP3A

Kod intermedijarnih (IM) i ekstenzivnih metabolizatora (EM):

Pri dozi eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod bolesnika koji nisu SM-i, predviđa se da će istovremena primjena jakih ili umjerenih inhibitora CYP2D6 i jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A povećati Cmax i AUC0-12 do 17 odnosno 25 puta. Istovremena primjena jakih ili umjerenih inhibitora CYP2D6 s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A kontraindicirana je kod IM-a i EM-a.

Proizvodi od grejpa sadržavaju jednu ili više komponenata koje inhibiraju CYP3A i mogu povisiti koncentracije eliglustata u plazmi. Treba izbjegavati konzumiranje grejpa ili njegovog soka.

Tvari koje mogu smanjiti izloženost eliglustatu

Jaki induktori CYP3A

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 127 mg dva puta dnevno kod bolesnika koji nisu SM-i, istovremena primjena ponovljenih doza rifampicina od 600 mg jednom dnevno (jak induktor CYP3A kao i efluksnog transportera P-gp) rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu od približno 85%. Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod SM-a, istovremena primjena ponovljenih doza rifampicina od 600 mg jednom dnevno rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu od približno 95%. Primjena jakog induktora CYP3A (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin i gospina trava) s eliglustatom se ne preporučuje kod IM-a, EM-a i SM-a.

Tvari kojima eliglustat može povećati izloženost

Supstrati P-gp

Nakon jedne doze digoksina od 0,25 mg, supstrata P-gp-a, istovremena primjena doze eliglustata od

127 mg dva puta dnevno rezultirala je povećanjem Cmax i AUClast digoksina od 1,7 odnosno 1,5 puta . Možda će biti potrebne niže doze tvari koje su supstrati P-gp (npr. digoksin, kolhicin, dabigatran,

fenitoin, pravastatin).

Supstrati CYP2D6

Nakon jedne doze metoprolola od 50 mg, supstrata CYP2D6, istovremena primjena ponovljene doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno rezultirala je povišenjem Cmax i AUC metroprolola od 1,5 odnosno 2,1 puta. Možda će biti potrebne niže doze lijekova koji su supstrati CYP2D6. Tu spadaju određeni antidepresivi (triciklički antidepresivi, npr. nortriptilin, amitriptilin, imipramin i dezipramin), fenotiazini, dekstrometorfan i atomoksetin.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni eliglustata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Cerdelga tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se eliglustat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se eliglustat izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Cerdelga uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Učinci na testise i reverzibilna inhibicija spermatogeneze zabilježeni su kod štakora (vidjeti dio 5.3). Nije poznat značaj tih nalaza za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cerdelga ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Većina nuspojava su blage i prolazne. Najčešće prijavljivana nuspojava na lijek Cerdelga je proljev, kod približno 6% bolesnika. Manje od 2% bolesnika, koji primaju lijek Cerdelga, trajno je prekinulo liječenje zbog bilo koje nuspojave.

Najčešće prijavljivana ozbiljna nuspojava u kliničkim ispitivanjima bila je sinkopa (0,76%). Svi događaji bili su povezani s predisponirajućim rizičnim čimbenicima i činilo se da su vazovagalne prirode. Nijedan od tih događaja nije uzrokovao prekid sudjelovanja u ispitivanju.

Tablični prikaz nuspojava

Ukupni profil nuspojava lijeka Cerdelga temelji se na združenim rezultatima razdoblja primarne analize iz dva pivotalna ispitivanja i jednog 4-godišnjeg, dugoročnog ispitivanja s ukupno

152 bolesnika koji su primali eliglustat sa medijanom trajanja od 51,9 tjedana (raspon 0,1 do 210,9 tjedana) i koji su bili u dobi od 16 - 69 godina.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti ([vrlo često (1/10); često (1/100 i < 1/10); manje često (1/1000 i < 1/100); rijetko (1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko

(< 1/10 000)]). Sve nuspojave prijavljene kod > 2% bolesnika prikazane su u Tablici 1. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Tablični prikaz nuspojava

Poremećaji živčanog sustava

Često Glavobolja*

Poremećaji probavnog sustava

Često

Mučnina, proljev*, bol u abdomenu*, flatulencija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

Artralgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Umor

Primijenjena je granica od > 2%

*Incidencija nuspojave bila je ista ili viša s placebom nego s lijekom Cerdelga u pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najviša koncentracija eliglustata u plazmi opažena do danas pojavila se u ispitivanju faze 1 povećanja jednokratne doze u zdravih ispitanika, u jednog ispitanika koji je uzimao dozu ekvivalentnu približno 21 puta većoj od preporučene doze za bolesnike s GD1. U vrijeme najviše koncentracije u plazmi (59 puta više od normalnih terapijskih uvjeta), ispitanik je imao omaglicu karakteriziranu poremećajem ravnoteže, hipotenzijom, bradikardijom, mučninom i povraćanjem.

U slučaju akutnog predoziranja, bolesnika treba pomno motriti i dati mu simptomatsku terapiju i potpornu njegu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX10.

Mehanizam djelovanja

Eliglustat je potentan i specifičan inhibitor glukozilceramid sintaze i djeluje kao terapija redukcijom supstrata (engl. substrate reduction therapy, SRT) kod GD1. SRT ima za cilj smanjiti brzinu sinteze glavnog supstrata glukozilceramida (GL-1) kako bi se uskladila s njegovom smanjenom brzinom kataboliziranja u bolesnika s GD1 te tako sprječava nakupljanje glukozilceramida i ublažava kliničke manifestacije.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima s prethodno neliječenim bolesnicima s GD1, razine GL-1 u plazmi bile su povišene u većine tih bolesnika i snizile su se nakon liječenja lijekom Cerdelga. Osim toga, u kliničkom ispitivanju na bolesnicima s GD1 stabiliziranima na enzimskoj nadomjesnoj terapiji (engl. enzyme replacement therapy, ERT) (tj. koji su već postigli terapijske ciljeve na ERT-u prije početka liječenja lijekom Cerdelga), razine GL-1 u plazmi bile su normalne u većine bolesnika i smanjile su se nakon liječenja lijekom Cerdelga.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Preporučeni režim doziranja (vidjeti dio 4.2) temelji se na modeliranju ili PK/PD podataka iz režima titracije doza primijenjenog u kliničkim ispitivanjima za IM-e i EM-e ili fiziološki temeljenim PK podacima za SM-e .

Pivotalno ispitivanje lijeka Cerdelga u prethodno neliječenih bolesnika s GD1 - ispitivanje 02507 (ENGAGE)

Ispitivanje 02507 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje na 40 bolesnika s GD1. U skupini liječenoj lijekom Cerdelga 3 (15%) bolesnika primala su početnu dozu od 42 mg eliglustata dva puta dnevno tijekom 9-mjesečnog razdoblja primarne analize, a 17 (85%) bolesnika primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg dva puta dnevno na temelju najniže koncentracije u plazmi.

Tablica 2: Promjena od početka do 9. mjeseca (razdoblje primarne analize) u prethodno neliječenih bolesnika s GD1 koji su u ispitivanju 02507 liječeni lijekom Cerdelga

 

Placebo*

Cerdelga

Razlika

 

 

(Cerdelga –

p-vrijednostb

 

(n=20)a

(n=20)a

placebo)

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

Postotak promjene u volumenu

2,26

-27,77

-30,0

 

slezene MN (%)

< 0,0001

[-36,8; -23,2]

(primarna mjera ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

Apsolutna promjena u razini

 

0,69

1,22

 

hemoglobina (g/dl)

-0,54

0,0006

[0,57; 1,88]

(sekundarna mjera ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

Postotak promjene u volumenu

1,44

-5,20

-6,64

 

jetre MN (%)

0,0072

[-11,37; -1,91]

(sekundarna mjera ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

Postotak promjene broja trombocita

-9,06

32,00

41,06

 

(%)

< 0,0001

[23,95; 58,17]

(sekundarna mjera ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

MN = višekratnik normalne vrijednosti (engl.Multiples of Normal), CI = interval pouzdanosti (engl.confidence interval)

a Na početku ispitivanja, srednji volumeni slezene bili su 12,5 MN u skupini s placebom i

13,9 MN u skupini s lijekom Cerdelga, a srednji volumeni jetre bili su 1,4 MN za obje skupine. Srednje razine hemoglobina bile su 12,8 i 12,1 g/dl, dok je broj trombocita bio 78,5 odnosno 75,1 x 109/l.

b Procjene i p-vrijednosti temelje se na modelu ANCOVA

*Svi bolesnici prešli su na liječenje lijekom Cerdelga nakon 9. mjeseca

U otvorenom razdoblju dugoročnog liječenja lijekom Cerdelga (faza produžetka ispitivanja), svi bolesnici s potpunim podacima koji su nastavili primati lijek Cerdelga pokazali su daljnja poboljšanja tijekom faze produžetka ispitivanja. Rezultati (promjena od početnih vrijednosti) nakon 18 mjeseci, 30 mjeseci i 4,5 godina izloženosti lijeku Cerdelga za sljedeće mjere ishoda su: apsolutna promjena razine hemoglobina (g/dl) iznosila je 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35] i 1,4 (1,31) [n=12]; srednja vrijednost povećanja broja trombocita (mm3) iznosila je 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] i 86,8% (54,20%) [n=12]; srednja vrijednost smanjenja volumena slezene (MN) iznosila je 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] i 65,6% (7,43%) [n=13] te srednja vrijednost smanjenja volumena jetre (MN) iznosila je 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] i 23,4% (10,59%) [n=13].

Dugoročni klinički ishodi u prethodno neliječenih bolesnika s GD1 - ispitivanje 304

Ispitivanje 304 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje jedne skupine s lijekom Cerdelga na 26 bolesnika. Devetnaest bolesnika dovršilo je 4 godine liječenja. Petnaest (79%) od tih bolesnika

primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg eliglustata dva puta dnevno; 4 (21%) bolesnika nastavilo je primati 42 mg dva puta dnevno.

Osamnaest bolesnika dovršilo je 8 godina liječenja. Jedan bolesnik (6%) je primio daljnje povećanje doze do 127 mg dva puta dnevno. Četrnaest (78%) ih je nastavilo s 84 mg lijeka Cerdelga dva puta dnevno. Tri (17%) bolesnika nastavilo je primati 42 mg dva puta dnevno. Šesnaest bolesnika imalo je ocjenu mjere ishoda djelotvornosti u 8.godini.

Cerdelga je pokazala kontinuirano poboljšanje u volumenu organa i hematološkim parametrima tijekom osmogodišnjeg razdoblja liječenja (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3: Promjena od početne vrijednosti do 8. godine u ispitivanju 304

 

N

Početna

Promjena od

Standardna

 

 

vrijednost

početne

devijacija

 

 

(srednja

vrijednosti

 

 

 

vrijednost)

(srednja

 

 

 

 

vrijednost)

 

 

 

 

 

 

Volumen slezene (MN)

17,34

-67,9%

17,11

Razina hemoglobina (g/dl)

11,33

2,08

1,75

 

 

 

 

 

Volumen jetre (MN)

1,60

-31,0%

13,51

Broj trombocita (x109/l)

67,53

109,8%

114,73

MN = višekratnik normalne vrijednosti

Pivotalno ispitivanje lijeka Cerdelga u bolesnika s GD1 koji su prešli s ERT-a - ispitivanje 02607 (ENCORE)

Ispitivanje 02607 bilo je randomizirano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom na 159 bolesnika prethodno stabiliziranih s ERT-om. U skupini liječenoj lijekom Cerdelga, 34 (32%) bolesnika primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg eliglustata dva puta dnevno, a 51 (48%) bolesnik dozu koja se povećavala do 127 mg dva puta dnevno tijekom 12-mjesečnog razdoblja primarne analize, a 21 (20%) bolesnik je nastavio primati 42 mg dva puta dnevno.

Temeljem ukupnih podataka svih doza testiranih u ovom ispitivanju, Cerdelga je zadovoljila kriterije neinferiornosti postavljene u ovom ispitivanju u odnosu na Cerezyme (imigluceraza) u održavanju stabilnosti bolesnika. Nakon 12 mjeseci liječenja, postotak bolesnika koji su postigli primarnu kompozitnu mjeru ishoda (koja se sastoji od sve četiri komponente navedene u Tablici 4) iznosio je 84,8% [95% interval pouzdanosti 76,2% - 91,3%] za skupinu liječenu lijekom Cerdelga u usporedbi s 93,6% [95% interval pouzdanosti 82,5% - 98,7 %] za skupinu liječenu lijekom Cerezyme. Od bolesnika koji nisu zadovoljili kriterije stabilnosti za pojedine komponente, 12 od 15 bolesnika liječenih lijekom Cerdelga i 3 od 3 bolesnika liječenih lijekom Cerezyme ostalo je unutar terapijskih ciljeva za GD1.

Nije bilo klinički značajnih razlika između skupina za bilo koji od četiri pojedinačna parametra bolesti (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4: Promjene od početne vrijednosti do 12. mjeseca (razdoblje primarne analize) u bolesnika s GD1 koji su prešli na lijek Cerdelga u ispitivanju 02607

 

Cerezyme

Cerdelga

 

(N=47)**

(N=99)

 

Srednja vrijednost

Srednja vrijednost

 

[95% CI]

[95% CI]

 

Cerezyme

Cerdelga

 

(N=47)**

(N=99)

 

Srednja vrijednost

Srednja vrijednost

 

[95% CI]

[95% CI]

Volumen slezene

 

 

Postotak bolesnika sa stabilnim volumenom

100%

95,8%

slezene*a

 

 

Postotak promjene u volumenu slezene MN

-3,01 [-6,41; 0,40]

-6,17

(%)*

[-9,54; -2,79]

 

Razina hemoglobina

 

 

Postotak bolesnika sa stabilnom razinom

100%

94,9%

hemoglobinaa

 

 

Apsolutna promjena u razini hemoglobina

0,038 [-0,16; 0,23]

-0,21

(g/dl)

[-0,35; -0,07]

 

Volumen jetre

 

 

Postotak bolesnika sa stabilnim volumenom

93,6%

96,0%

jetrea

 

 

Postotak promjene u volumenu jetre MN (%)

3,57 [0,57; 6,58]

1,78 [-0,15; 3,71]

Broj trombocita

 

 

Postotak bolesnika sa stabilnim brojem

100%

92,9%

trombocitaa

 

 

Postotak promjene broja trombocita (%)

2,93 [-0,56; 6,42]

3,79 [0,01; 7,57]

MN = višekratnik normalne vrijednosti, CI = interval pouzdanosti

 

* Isključuje bolesnike s potpunom splenektomijom.

 

 

** Svi bolesnici prešli su na liječenje lijekom Cerdelga nakon 52 tjedna

 

aKriteriji stabilnosti temeljeni na promjenama između početne vrijednosti i vrijednosti u 12. mjesecu: sniženje razine hemoglobina 1,5 g/dl, smanjenje broja trombocita 25%, povećanje volumena jetre 20% i povećanje volumena

slezene 25%.

Broj svih bolesnika (N) = Populacija liječena prema planu ispitivanja

Tijekom otvorenog razdoblja dugoročnog liječenja lijekom Cerdelga (faza produžetka ispitivanja) postotak bolesnika s potpunim podacima koji su postigli kompozitnu mjeru ishoda stabilnosti održan je na 84,6% (n=136) nakon 2 godine; 84,4% (n=109) nakon 3 godine i 91,1% (n=45) nakon 4 godine. Većina prekida liječenja u fazi produžetka dogodila se zbog prelaska na komercijalni lijek u 3. godini i nadalje. Pojedinačni parametri bolesti: volumen slezene, volumen jetre, razina hemoglobina i broj trombocita ostali su stabilni tijekom 4 godine (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5: Promjene od 12. mjeseca (razdoblje primarne analize) do 48. mjeseca u bolesnika s GD1 u razdoblju dugoročnogliječenja lijekom Cerdelga u ispitivanju 02607

 

2. godina

3. godina

4. godina

 

 

 

 

 

 

 

 

Cerezyme

Cerdelgab

Cerezyme

Cerdelgab

Cerezyme

Cerdelgab

 

/Cerdelgaa

 

/Cerdelgaa

 

/Cerdelgaa

 

 

Srednja

Srednja

Srednja

Srednja

Srednja

Srednja

 

vrijednost

vrijednost

vrijednost

vrijednost

vrijednost

vrijednost

 

[95% CI]

[95% CI])

[95% CI]

[95% CI]

[95% CI]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici na početku

godine (N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici na kraju godine

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s dostupnim

podacima (N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volumen slezene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici sa stabilnim

31/33 (93,9)

69/72 (95,8)

12/12 (100,0)

65/68 (95,6)

2/2 (100,0)

28/30 (93,3)

volumenom slezene (%)*

[0,798; 0,993]

[0,883; 0,991]

[0,735; 1,000]

[0,876; 0,991]

[0,158; 1,000]

[0,779; 0,992]

 

 

 

 

 

 

 

Promjena u volumenu

-3,946[-8,80;

-6,814[-10,61; -

-10,267[-20,12;

-7,126[-11,70; -

-27,530[-89,28;

-13,945[-20,61;

slezene MN (%)*

0,91]

3,02]

-0,42]

2,55]

34,22]

-7,28]

 

 

 

 

 

 

 

Razina hemoglobina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici sa stabilnom

38/39 (97,4)

95/97 (97,9)

16/16 (100,0)

90/93 (96,8)

3/3 (100,0)

42/42 (100,0)

razinom hemoglobina (%)

[0,865; 0,999]

[0,927; 0,997]

[0,794; 1,000]

[0,909; 0,993]

(0,292; 1,000]

[0,916; 1,000]

 

 

 

 

 

 

 

Promjena od početne

0,034[-0,31;

-0,112[-0,26;

0,363[-0,01;

-0,103[-0,27;

0,383[-1,62;

0,290[0,06;

razine hemoglobina (g/dL)

0,38]

0,04]

0,74]

0,07]

2,39]

0,53]

 

 

 

 

 

 

 

Volumen jetre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici sa stabilnim

38/39 (97,4)

94/97 (96,9)

15/16 (93,8)

87/93 (93,5)

3/3 (100,0)

40/42 (95,2)

volumenom jetre (%)

(0,865; 0,999)

(0,912; 0,994)

[0,698; 0,998]

(0,865; 0,976)

[0,292; 1,000]

[0,838; 0,994]

 

 

 

 

 

 

 

Promjena od početnog

0,080[-3,02;

2,486[0,50;

-4,908[-11,53;

3,018[0,52;

-14,410[-61,25;

-1,503[-5,27;

volumena jetre MN (%)

3,18]

4,47]

1,71]

5,52]

32,43]

2,26]

 

 

 

 

 

 

 

Broj trombocita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici sa stabilnim

33/39 (84,6)

92/97 (94,8)

13/16 (81,3)

87/93 (93,5)

3/3 (100,0)

40/42 (95,2)

brojem trombocita (%)

[0,695; 0,941]

[0,884; 0,983]

[0,544; 0,960]

[0,865; 0,976]

[0,292; 1,000]

[0,838; 0,994]

 

 

 

 

 

 

 

Promjene u broju

-0,363[-6,60;

2,216[-1,31;

0,719[-8,20;

5,403[1,28;

-0,163[-35,97;

7,501[1,01;

trombocita (%)

5,88]

5,74]

9,63]

9,52]

35,64]

13,99]

 

 

 

 

 

 

 

Kompozitna mjera ishoda stabilnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici koji su stabilni

30/39 (76,9)

85/97 (87,6)

12/16 (75,0)

80/93 (86,0)

3/3 (100,0)

38/42 (90,5)

tijekom liječenja lijekom

[0,607; 0,889]

[0,794; 0,934]

[0,476; 0,927]

[0,773;

[0,292; 1,000]

[0,774; 0,973]

Cerdelga (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

0,923]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MN = višekratnik normalne vrijednosti, CI = interval pouzdanosti * Isključuje bolesnike s potpunom splenektomijom.

a Cerezyme/Cerdelga - početno randomizirani na lijek Cerezyme b Cerdelga – početno randomizirani na lijek Cerdelga

Kliničko iskustvo kod sporih metabolizatora (SM) i ultrabrzih metabolizatora (UBM) CYP2D6 Iskustvo s liječenjem lijekom Cerdelga bolesnika koji su SM-i ili UBM-i je ograničeno. U periodima primarne analize tri klinička ispitivanja ukupno je 5 SM-a i 5 UBM-a liječeno lijekom Cerdelga. Svi SM-i primili su 42 mg eliglustata dva puta dnevno, a četvero od njih (80%) je imalo adekvatan klinički odgovor. Većina UBM-a (80%) primila je dozu koja se povećavala do 127 mg eliglustata dva puta dnevno i svi su imali adekvatan klinički odgovor. Jedan UBM koji je primio 84 mg dva puta dnevno nije imao adekvatan odgovor.

Očekuje se da će predviđena izloženost dozi od 84 mg eliglustata jednom dnevno u bolesnika koji su SM-i biti slična izloženosti opaženoj s dozom od 84 mg dva puta dnevno kod intermedijarnih metabolizatora (IM) CYP2D6. Bolesnici koji su UBM-i možda neće postići adekvatne koncentracije za postizanje terapijskog učinka. Ne može se dati preporuka doze za UBM-e.

Učinci na patologiju kostiju

Nakon 9 mjeseci liječenja, u ispitivanju 02507, infiltracija koštane srži Gaucherovim stanicama, određena ukupnim rezultatom opterećenja koštane srži (engl. Bone Marrow Burden, BMB) (procijenjen MR-om lumbalne kralježnice i bedrene kosti) smanjila se za prosječno 1,1 bod u bolesnika liječenih lijekom Cerdelga (n=19) u usporedbi s izostankom promjene u bolesnika koji su primali placebo (n=20). Pet bolesnika liječenih lijekom Cerdelga (26%) postiglo je smanjenje od najmanje 2 boda u rezultatu BMB-a..

Nakon 18 i 30 mjeseci liječenja, rezultat BMB-a se smanjio za prosječno 2,3 boda (n=18) i 2,7 bodova (n=15) za bolesnike koji su početno randomizirani na lijek Cerdelga u odnosu na prosječno smanjenje za 1 bod (n=20) i 0,8 (n=16) u onih koji su početno randomizirani na placebo.

Nakon 18 mjeseci liječenja lijekom Cerdelga u otvorenoj fazi produžetka ispitivanja, srednja vrijednost (SD) T- vrijednosti mineralne gustoće kosti (engl. bone mineral density, BMD) povećala se s početne vrijednosti -1,14 (1,0118) (n=34) na -0,918 (1,1601) (n=33) u normalnom rasponu. Nakon 30 mjeseci i 4,5 godina liječenja, T vrijednost dodatno se povećala na -0,722 (1,1250) (n=27) odnosno -0,533 (0,8031) (n=9).

Rezultati ispitivanja 304 upućuju da je poboljšanje kostiju održano ili se nastavilo poboljšavati tijekom najmanje 8 godina liječenja lijekom Cerdelga.

U ispitivanju 02607, T- i Z- vrijednosti mineralne gustoće kosti lumbalne kralježnice i bedrene kosti bile su održane unutar normalnog raspona vrijednosti u bolesnika liječenih lijekom Cerdelga do 4 godine.

Elektrokardiografska procjena

Nije zabilježen klinički značajan učinak produljenja QTc intervala za jednokratne doze eliglustata do 675 mg.

QT interval korigiran prema srčanoj frekvenciji primjenom Fridericijeve metode korekcije (QTcF) bio je ocijenjen u randomiziranom, placebom i aktivno (moksifloksacinom od 400 mg) kontroliranom ukriženom ispitivanju s jednokratnom dozom na 47 zdravih ispitanika. U ovom ispitivanju s dokazanom sposobnošću za otkrivanje malih učinaka, gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti za najveći QTcF, prilagođen za placebo i korigiran za početnu vrijednost, bila je ispod 10 ms, praga za regulatornu zabrinutost. Iako nije bilo očitog učinka na srčanu frekvenciju, povećanja koja su povezana s koncentracijom opažena su za placebom korigiranu promjenu u odnosu na početnu vrijednost u intervalima PR, QRS i QTc. Temeljem PK/PD modela, očekuje se da će koncentracije eliglustata u plazmi 11 puta više od predviđenog Cmax za ljude uzrokovati srednja (gornja granica 95%- tnog intervala pouzdanosti) produljenja intervala PR, QRS i QTcF od 18,8 (20,4); 6,2 (7,1), odnosno 12,3 (14,2) ms.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cerdelga u svim podskupinama pedijatrijske populacije u Gaucherovoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cerdelga u podskupinama pedijatrijske populacije od 24 mjeseca do manje od 18 godina u Gaucherovoj bolesti tipa 1 i tipa 3 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Medijan vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi pojavljuje se 1,5 do 3 sata nakon doziranja s niskom oralnom bioraspoloživošću (< 5%) zbog značajnog metabolizma prvog prolaza. Eliglustat je supstrat efluksnog transportera P-gp-a. Hrana nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku eliglustata. Nakon ponovljenog doziranja eliglustata od 84 mg dva puta dnevno, stanje dinamičke ravnoteže dosegnuto je za 4 dana, s omjerom nakupljanja od 3 puta ili manje. Peroralna primjena eliglustata u dozi od 84 mg jednom dnevno nije bila ispitivana kod sporih metabolizatora (SM) CYP2D6.

Distribucija

Eliglustat se umjereno veže za ljudske proteine plazme (76% do 83%) i uglavnom se distribuira u plazmi. Nakon intravenske primjene, volumen distribucije bio je 816 l, što upućuje na široku distribuciju u tkiva kod ljudi. Neklinička ispitivanja pokazala su široku distribuciju eliglustata u tkiva, uključujući koštanu srž.

Biotransformacija

Eliglustat se opsežno metabolizira uz visoki klirens, uglavnom putem CYP2D6 i u manjoj mjeri CYP3A4. Primarni metabolički putevi eliglustata uključuju sekvencijalnu oksidaciju oktanoilne skupine nakon čega slijedi oksidacija 2,3-dihidro-1,4-benzodioksanske skupine ili kombinacija ta dva puta što rezultira višestrukim oksidativnim metabolitima.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, većina primijenjene doze izlučuje se mokraćom (41,8%) i stolicom (51,4%), uglavnom u obliku metabolita. Nakon intravenske primjene, ukupni tjelesni klirens eliglustata bio je 86 l/h. Nakon ponovljenih peroralnih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno poluvrijeme eliminacije eliglustata približno je 4-7 sati kod bolesnika koji nisu SM-i i 9 sati kod SM-a.

Značajke u posebnim skupinama

Fenotip CYP2D6

Populacijska farmakokinetička analiza pokazuje da je predviđen fenotip CYP2D6 temeljen na genotipu najvažniji čimbenik koji utječe na farmakokinetičku varijabilnost. Osobe s predviđenim fenotipom slabog metabolizatora CYP2D6 (približno 5 do 10% populacije) pokazuju više koncentracije eliglustata od intermedijarnih ili ekstenzivnih metabolizatora CYP2D6.

Spol, tjelesna težina, dob i rasa

Temeljem populacijske farmakokinetičke analize, spol, tjelesna težina, dob i rasa imali su ograničen ili nikakav učinak na farmakokinetiku eliglustata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Glavni ciljni organi za eliglustat u toksikološkim ispitivanjima su GI trakt, limfni organi, jetra samo kod štakora i, reproduktivni sustav samo kod mužjaka štakora. Učinci eliglustata u toksikološkim ispitivanjima bili su reverzibilni i nisu ukazali na odgođenu ili ponavljajuću toksičnost. Sigurnosne granice za kronična ispitivanja na štakorima i psima bile su u rasponu od 8 do 15 puta za izloženost ukupnom lijeku u plazmi i 1 do 2 puta za izloženost nevezanom lijeku (slobodnoj frakciji) u plazmi.

Eliglustat nije imao učinke na SŽS ni funkcije dišnog sustava. U nekliničkim ispitivanjima zabilježeni su srčani učinci ovisni o koncentraciji: inhibicija ljudskih srčanih ionskih kanala, uključujući kalijev, natrijev i kalcijev u koncentracijama ≥ 7 puta od predviđenog Cmax u ljudi; učinci posredovani natrijevim ionskim kanalom u ex-vivo elektrofiziološkom ispitivanju Purkinjeovih vlakana u pasa (2

puta više od predviđenog Cmax nevezane frakcije u plazmi u ljudi); i produljenje QRS i PR intervala u ispitivanjima telemetrije u pasa i srčane provodljivosti u anesteziranih pasa, s učincima vidljivim u koncentracijama 14 puta višim od predviđenog Cmax ukupnog lijeka u plazmi u ljudi ili 2 puta višim od predviđenog Cmax nevezane frakcije u plazmi u ljudi.

Eliglustat nije bio mutagen u standardnoj bateriji testova genotoksičnosti i nije pokazivao kancerogeni potencijal u standardnim cjeloživotnim bio-testovima na miševima i štakorima. Izloženosti u ispitivanjima kancerogenosti bile su približno 4 puta više u miševa, odnosno 3 puta više u štakora od srednje predviđene izloženosti ukupnom eliglustatu u plazmi u ljudi ili manje od 1 puta više za izloženost nevezanoj frakciji u plazmi.

U odraslih mužjaka štakora nisu zabilježeni učinci na parametre sperme u sistemski netoksičnim dozama. Zabilježena je reverzibilna inhibicija spermatogeneze u štakora kod izloženosti 10 puta više od predviđene izloženosti kod ljudi na temelju AUC-a, sistemski toksične doze. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima, epitelna degeneracija sjemenih kanalića i segmentna hipoplazija testisa zabilježena je kod 10 puta veće izloženosti od predviđene izloženosti u ljudi na temelju AUC-a.

Placentalni prijenos eliglustata i njegovih metabolita zabilježen je u štakora. Kod 2. i 24. sata nakon doziranja, 0,034% odnosno 0,013% obilježene doze otkriveno je u fetalnom tkivu.

Kod toksičnih doza za majku u štakora, fetusi su pokazali veću incidenciju dilatiranih cerebralnih ventrikula, abnormalnog broja rebara ili lumbalnih kralježaka, dok su mnoge kosti pokazale slabo okoštavanje. Embriofetalni razvoj u štakora i kunića nije bio zahvaćen do klinički značajne izloženosti (na temelju AUC-a).

Ispitivanje laktacije u štakora pokazalo je da se 0,23% obilježene doze prenijelo na mladunčad tijekom 24 sata nakon doziranja, upućujući na izlučivanje eliglustata i/ili s njime povezanih tvari u mlijeko.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat hipromeloza gliceroldibehenat

Ovojnica kapsule: želatina

kalijev aluminijev silikat (E555) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) indigotin (E132)

Tinta za označavanje: šelak glazura

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

amonijev hidroksid 28%

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminijski blister

Jedan blister ovitak sadrži 14 tvrdih kapsula.

Jedno pakiranje sadrži 14, 56 ili 196 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411DD, Naarden, Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/974/001 56 kapsula

EU/1/14/974/002 196 kapsula

EU/1/14/974/003 14 kapsula

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. siječnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept