Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cosentyx (secukinumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AC10

Updated on site: 06-Oct-2017

Naziv lijekaCosentyx
ATK šifraL04AC10
Tvarsecukinumab
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Cosentyx 150 mg prašak za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica praška sadrži 150 mg sekukinumaba*. Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine sadrži 150 mg sekukinumaba.

*Sekukinumab je rekombinantno potpuno humano monoklonsko protutijelo selektivno za interleukin-17A. Sekukinumab je iz IgG1/κ-klase koji se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka

(CHO, engl. Chinese Hamster Ovary).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju

Prašak je bijeli čvrsti liofilizat.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Plak psorijaza

Cosentyx je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih osoba koje su kandidati za sistemsku terapiju.

Psorijatični artritis

Cosentyx, sam ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indiciran je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika kada je odgovor na prethodnu terapiju antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD, engl. disease-modifying anti-rheumatic drug) bio neodgovarajući (vidjeti dio 5.1).

Ankilozantni spondilitis

Cosentyx je indiciran za liječenje aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih osoba koje su imale neodgovarajući odgovor na konvencionalno liječenje.

4.2Doziranje i način primjene

Cosentyx je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesti za koje je Cosentyx indiciran.

Doziranje

Plak psorijaza

Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja. Svaka doza od 300 mg daje se u obliku dvije supkutane injekcije od 150 mg.

Psorijatični artritis

Za bolesnike s istodobnom umjerenom do teškom plak psorijazom ili one koji imaju neodgovarajući odgovor (NO) na anti-TNFα, preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja. Svaka doza od 300 mg daje se u obliku dvije supkutane injekcije od 150 mg.

Za ostale bolesnike preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja.

Ankilozantni spondilitis

Preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja.

Za sve prethodno navedene indikacije dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 16 tjedana liječenja. Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu imali odgovor do 16. tjedna liječenja. U nekih bi se bolesnika s početnim djelomičnim odgovorom stanje moglo poboljšati uz nastavak liječenja i nakon 16 tjedana.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (u dobi od 65 godina i stariji)

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega / jetre

Cosentyx nije bio ispitivan u tim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Cosentyx se treba primijeniti supkutanom injekcijom. Ako je moguće, površinu kože zahvaćenu psorijatičnim promjenama kao mjesto primjene injekcije treba izbjegavati. Prašak za otopinu za injekciju mora se rekonstituirati prije primjene. Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i Upute za uporabu u uputi o lijeku.

4.3Kontraindikacije

Teške reakcije preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički važna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Cosentyx bi mogao povećati rizik od infekcija. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali Cosentyx bile su uočene infekcije (vidjeti dio 4.8). Većinom se radilo o blagim do umjerenim infekcijama gornjeg dijela dišnog sustava, kao što je nazofaringitis, koje nisu zahtijevale prekid liječenja.

Povezano s mehanizmom djelovanja Cosentyxa, mukokutane infekcije kandidom koje nisu bile ozbiljne bile su češće prijavljene uz sekukinumab nego uz placebo u kliničkim ispitivanjima psorijaze

(3,55 na 100 bolesnik-godina uz sekukinumab 300 mg u odnosu na 1,00 na 100 bolesnik-godina uz placebo) (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez kada se razmatra primjena Cosentyxa u bolesnika s kroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi.

Bolesnike je potrebno uputiti da zatraže savjet liječnika ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na pojavu infekcije. Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, bolesnika je potrebno pažljivo motriti, a Cosentyx se ne smije primjenjivati dok se infekcija ne povuče.

U kliničkim ispitivanjima nije bila zabilježena povećana osjetljivost na tuberkulozu. Međutim,

Cosentyx se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom. Terapiju protiv tuberkuloze potrebno je razmotriti prije početka primjene Cosentyxa u bolesnika s latentnom tuberkulozom.

Crohnova bolest

Potreban je oprez pri propisivanju Cosentyxa bolesnicima s Crohnovom bolešću, budući da su u kliničkim ispitivanjima uočene egzacerbacije Crohnove bolesti, u nekim slučajevima ozbiljne, kako u skupinama liječenim Cosentyxom tako i u onima koje su primale placebo. Bolesnike koji se liječe Cosentyxom i imaju Crohnovu bolest potrebno je pažljivo pratiti.

Reakcije preosjetljivosti

U kliničkim ispitivanjima opaženi su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija u bolesnika koji su primali Cosentyx. Ako dođe do anafilaktičke ili nekih drugih ozbiljnih alergijskih reakcija, potrebno je odmah prekinuti primjenu Cosentyxa i započeti odgovarajuću terapiju.

Cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Cosentyxom.

Bolesnici koji primaju Cosentyx mogu istodobno primati inaktivirana ili neživa cjepiva. U jednom ispitivanju, nakon primjene cjepiva protiv meningokoka i inaktiviranog cjepiva protiv influence, sličan je udio zdravih dobrovoljaca liječenih sa 150 mg sekukinumaba i onih koji su primali placebo uspio postići odgovarajući imunološki odgovor od najmanje četverostrukog povećanja u titru protutijela na cjepivo protiv meningokoka i influence. Podaci upućuju na to da Cosentyx ne potiskuje humoralni imunološki odgovor na cjepiva protiv meningokoka i protiv influence.

Istodobna imunosupresivna terapija

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost i djelotvornost Cosentyxa u kombinaciji s imunosupresivima, što uključuje i biološke lijekove, ili s fototerapijom nisu bile ocjenjivane (vidjeti također dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Cosentyxom (vidjeti također dio 4.4).

U ispitivanju u bolesnika s plak psorijazom nije uočena interakcija između sekukinumaba i midazolama (CYP3A4 supstrat).

Nisu opažene nikakve interakcije kada se Cosentyx primjenjivao istodobno s metotreksatom (MTX) i/ili kortikosteroidima u ispitivanjima artritisa (koja su uključivala bolesnike s psorijatičnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i najmanje 20 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni sekukinumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Cosentyx tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sekukinumab u majčino mlijeko. Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko, a nije poznato apsorbira li se sekukinumab sistemski nakon gutanja. Zbog potencijala za nuspojave sekukinumaba u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje tijekom liječenja i do 20 tjedana nakon liječenja ili prekinuti terapiju Cosentyxom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja Cosentyxom za ženu.

Plodnost

Učinak sekukinumaba na plodnost u ljudi nije bio ocjenjivan. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cosentyx ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno je 6804 bolesnika bilo liječeno Cosentyxom u slijepim i otvorenim kliničkim ispitivanjima u raznim indikacijama (plak psorijaza, psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i druge autoimune bolesti). Od toga je 3671 bolesnik bio izložen Cosentyxu najmanje godinu dana, što predstavlja 6450 bolesnik-godina izloženosti.

Nuspojave kod plak psorijaze

Četiri placebom kontrolirana ispitivanja faze III za plak psorijazu bilo je objedinjeno da bi se ocijenila sigurnost Cosentyxa u usporedbi s placebom do 12 tjedana nakon početka liječenja. Ukupno je bilo ocijenjeno 2076 bolesnika (692 bolesnika koji su primali 150 mg, 690 bolesnika koji su primali

300 mg i 694 bolesnika koji su primali placebo).

Najučestalije prijavljene nuspojave bile su infekcije gornjeg dijela dišnog sustava (najčešće nazofaringitis, rinitis). Većina reakcija bila je blage ili umjerene težine.

Nuspojave kod psorijatičnog artritisa

Cosentyx je bio ispitivan u dva placebom kontrolirana ispitivanja psorijatičnog artritisa s

1003 bolesnika (703 bolesnika na Cosentyxu i 300 bolesnika na placebu) s ukupnom izloženosti od

1061 bolesnik-godine izloženosti u ispitivanju (medijan trajanja izloženosti za bolesnike liječene sekukinumabom: 456 dana u 1. ispitivanju PsA i 245 dana u 2. ispitivanju PsA). Sigurnosni profil opažen u bolesnika s psorijatičnim artritisom liječenih Cosentyxom u skladu je sa sigurnosnim profilom kod psorijaze.

Nuspojave kod ankilozantnog spondilitisa

Cosentyx je bio ispitivan u dva placebom kontrolirana ispitivanja ankilozantnog spondilitisa s 590 bolesnika (394 bolesnika na Cosentyxu i 196 bolesnika na placebu) uz ukupno 755 bolesnik- godina izloženosti (medijan trajanja izloženosti za bolesnike liječene sekukinumabom: 469 dana u 1. ispitivanju AS-a i 460 dana u 2. ispitivanju AS-a). Sigurnosni profil opažen u bolesnika s

ankilozantnim spondilitisom liječenih Cosentyxom u skladu je sa sigurnosnim profilom kod psorijaze.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa, kao i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 1) navedene su prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Popis nuspojava u kliničkim ispitivanjima1) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Učestalost

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcije gornjeg dijela dišnog sustava

 

često

oralni herpes

 

 

 

 

manje često

oralna kandidijaza

 

 

tinea pedis

 

 

upala vanjskog uha

 

nepoznato

mukokutana kandidijaza (uključujući ezofagealnu

 

 

kandidijazu)

Poremećaji krvi i

manje često

neutropenija

limfnog sustava

 

 

Poremećaji

rijetko

anafilaktičke reakcije

imunološkog sustava

 

 

Poremećaji oka

manje često

konjunktivitis

Poremećaji dišnog

često

rinoreja

sustava, prsišta i

 

 

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

često

proljev

sustava

 

 

Poremećaji kože i

manje često

urtikarija

potkožnog tkiva

 

 

1) Placebom kontrolirana ispitivanja (faze III) u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom izloženih dozama od 300 mg, 150 mg, 75 mg ili placebu do 12 tjedana (psorijaza) ili 16 tjedana (psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis) liječenja

Opis odabranih nuspojava Infekcije

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja plak psorijaze (ukupno 1382 bolesnika liječenih Cosentyxom i 694 bolesnika koji su primali placebo do 12 tjedana), infekcije su bile zabilježene u 28,7% bolesnika liječenih Cosentyxom u usporedbi s 18,9% bolesnika koji su primali placebo. Većina infekcija sastojala se od blagih do umjerenih infekcija gornjeg dijela dišnog sustava koje nisu bile ozbiljne, kao što je nazofaringitis, zbog kojih nije bilo potrebno prekinuti liječenje. Uočeno je povećanje broja slučajeva mukokutane kandidijaze, što je u skladu s mehanizmom djelovanja, ali slučajevi su bili blage ili umjerene težine, nisu bili ozbiljni, odgovarali su na standardno liječenje te nisu zahtijevali prekid liječenja. Ozbiljne infekcije pojavile su se u 0,14% bolesnika liječenih Cosentyxom te u 0,3% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Tijekom cijelog razdoblja liječenja (ukupno 3430 bolesnika liječenih Cosentyxom do 52 tjedna za većinu bolesnika), infekcije su bile zabilježene u 47,5% bolesnika liječenih Cosentyxom (0,9 po bolesnik-godini naknadnog praćenja). Ozbiljne infekcije bile su zabilježene u 1,2% bolesnika liječenih

Cosentyxom (0,015 po bolesnik-godini naknadnog praćenja).

Stope infekcije opažene u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa bile su slične stopama opaženima u ispitivanjima psorijaze.

Neutropenija

U kliničkim ispitivanjima psorijaze faze 3, neutropenija je učestalije bila uočena uz sekukinumab nego uz placebo, ali slučajevi su većinom bili blagi, prolazni i reverzibilni. Neutropenija <1,0-0,5x109/l (CTCAE stupanj 3) bila je prijavljena u 18 od 3430 (0,5%) bolesnika koji su uzimali sekukinumab, bez ovisnosti o dozi i bez vremenske povezanosti s infekcijama u 15 od 18 slučajeva. Nije bilo zabilježenih slučajeva teže neutropenije. U preostala 3 slučaja zabilježene infekcije nisu bile ozbiljne, odgovarale su na uobičajeno standardno liječenje i nisu zahtijevale prekid liječenja Cosentyxom.

Učestalost neutropenije kod psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa slična je kao i kod psorijaze.

Prijavljeni su rijetki slučajevi neutropenije <0,5x109/l (stupanj 4 prema CTCAE-u).

Reakcije preosjetljivosti

U kliničkim ispitivanjima uočena je urtikarija i rijetki slučajevi anafilaktičke reakcije na Cosentyx (vidjeti također dio 4.4).

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa, manje od 1% bolesnika liječenih Cosentyxom razvilo je protutijela na sekukinumab do 52. tjedna liječenja. Oko polovica protutijela koja su se javila tijekom liječenja bila su neutralizirajuća, ali to nije bilo povezano s gubitkom djelotvornosti ili farmakokinetičkim nepravilnostima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije bio zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

Doze do 30 mg/kg (otprilike 2000 do 3000 mg) primijenjene su intravenski u kliničkim ispitivanjima bez toksičnosti koja bi ograničila dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se pratiti kod bolesnika eventualnu pojavu znakova ili simptoma nuspojava te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC10

Mehanizam djelovanja

Sekukinumab je potpuno humano IgG1/κ monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže za proinflamatorni citokin interleukin-17A (IL-17A) i neutralizira ga. Sekukinumab djeluje tako da se usmjerava na IL-17A i inhibira njegovu interakciju s IL-17 receptorom, koji je prisutan na raznim vrstama stanica, uključujući keratinocite. Kao rezultat toga, sekukinumab inhibira otpuštanje proinflamatornih citokina, kemokina i medijatora oštećenja tkiva te smanjuje doprinose autoimunim i upalnim bolestima kojima posreduje IL-17A. Klinički relevantne razine sekukinumaba dopiru do kože i smanjuju lokalne upalne markere. Izravna je posljedica da liječenje sekukinumabom smanjuje eritem, zadebljanja i ljuštenje koji su prisutni kod lezija plak psorijaze.

IL-17A je citokin koji se prirodno javlja i uključen je u normalne upalne i imune odgovore. IL-17A ima ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa te mu je razina povećana u koži s lezijama za razliku od kože bez lezija u bolesnika s plak psorijazom i u sinovijalnom tkivu bolesnika s psorijatičnim artritisom. Učestalost stanica koje proizvode IL-17 bila je isto tako značajno viša u subhondralnoj koštanoj srži fasetnih zglobova bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Farmakodinamički učinci

Razine ukupnog IL-17A (slobodnog IL-17A i onog vezanog za sekukinumab) u serumu u početku su povećane u bolesnika koji primaju sekukinumab. Nakon toga slijedi polagano smanjivanje zbog smanjenog klirensa IL-17A vezanog za sekukinumab, što ukazuje na to da sekukinumab selektivno hvata slobodni IL-17A, koji igra ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze.

U jednom ispitivanju sa sekukinumabom, infiltrirajući epidermalni neutrofili i razni markeri povezani s neutrofilima koji su povišeni kod kože s lezijama u bolesnika s plak psorijazom bili su značajno sniženi nakon jednog do dva tjedna liječenja.

Pokazalo se da sekukinumab snižava (unutar 1 do 2 tjedna liječenja) razine C-reaktivnog proteina, koji je biljeg upale.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Plak psorijaza

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa ocjenjivali su se u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Djelotvornost i sigurnost Cosentyxa od 150 mg i 300 mg ocjenjivale su se u usporedbi ili s placebom ili s etanerceptom. Uz to, jednim se ispitivanjem ocjenjivao režim kroničnog liječenja naspram režima „liječenja prema potrebi“ [SCULPTURE].

Od 2403 bolesnika koji su bili uključeni u placebom kontrolirana ispitivanja, 79% nije ranije primalo biološke lijekove, u 45% je terapija nebiološkim lijekovima bila neuspješna, a u 8% je terapija biološkim lijekovima bila neuspješna (u 6% je terapija anti-TNF-om bila neuspješna, a u 2% terapija s anti-p40). Otprilike 15 do 25% bolesnika u ispitivanjima faze III imalo je psorijatični artritis (PsA) na početku.

Prvo ispitivanje psorijaze (ERASURE) ocjenjivalo je 738 bolesnika. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. Drugo ispitivanje psorijaze (FIXTURE) ocjenjivalo je 1306 bolesnika. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. Bolesnici randomizirani na etanercept primali su doze od 50 mg dvaput tjedno tijekom 12 tjedana, a nakon toga 50 mg svaki tjedan. I u prvom i u drugom ispitivanju bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 12. tjednu su prešli u skupinu koja je primala Cosentyx (ili 150 mg ili 300 mg) u 12., 13., 14. i 15. tjednu, nakon

čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca počevši od 16. tjedna. Svi bolesnici bili su praćeni do

52 tjedna nakon prve primjene ispitivane terapije.

Treće ispitivanje psorijaze (FEATURE) ocjenjivalo je 177 bolesnika uz korištenje napunjene štrcaljke u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana liječenja da bi se ocijenile sigurnost, podnošljivost i mogućnost samoprimjene Cosentyxa pomoću napunjene štrcaljke. Četvrto ispitivanje psorijaze (JUNCTURE) ocjenjivalo je 182 bolesnika uz korištenje napunjene brizgalice u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana liječenja da bi se ocijenile sigurnost, podnošljivost i mogućnost samoprimjene Cosentyxa pomoću napunjene brizgalice. I u trećem i u četvrtom ispitivanju bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakog mjeseca. Bolesnici su također bili randomizirani na primanje placeba u 0., 1., 2., 3. i

4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca.

Peto ispitivanje psorijaze (SCULPTURE) ocjenjivalo je 966 bolesnika. Svi su bolesnici primali doze Cosentyxa od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3., 4., 8. i 12. tjednu, a zatim su bili randomizirani na primanje ili režima održavanja u istoj dozi svakoga mjeseca počevši od 12. tjedna ili režima „ponovnog liječenja prema potrebi“ u istoj dozi. Bolesnici randomizirani na „ponovno liječenje prema potrebi“ nisu postigli odgovarajuće održavanje odgovora, pa se stoga preporučuje fiksni mjesečni režim održavanja.

Ko-primarne mjere ishoda u placebom i aktivno kontroliranim ispitivanjima bile su udjeli bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ u usporedbi s placebom u 12. tjednu (vidjeti Tablice 2 i 3). Doza od 300 mg omogućila je poboljšano čišćenje kože osobito za „čistu“ ili „gotovo čistu“ kožu za mjere ishoda djelotvornosti tj. odgovore PASI 90, PASI 100 i IGA mod 2011 0 ili 1 u svim ispitivanjima, pri čemu su najveći učinci uočeni u 16. tjednu, pa se stoga preporučuje ova doza.

Tablica 2 Sažetak kliničkih odgovora PASI 50/75/90/100 i IGA⃰ mod 2011„čista“ ili „gotovo čista“ u prvom, trećem i četvrtom ispitivanju psorijaze (ERASURE, FEATURE i JUNCTURE)

 

 

12. tjedan

 

16. tjedan

52. tjedan

 

Placebo

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

1. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

Odgovor PASI 50 n (%)

 

(8,9%)

(83,5%)

(90,6%)

(87,2%)

(91,4%)

(77%)

(84,5%)

Odgovor PASI 75 n (%)

 

(4,5%)

(71,6%)**

(81,6%)**

(77,4%)

(86,1%)

(60,1%)

(74,3%)

Odgovor PASI 90 n (%)

3 (1,2%)

 

 

(39,1%)**

(59,2%)**

(53,5%)

(69,8%)

(36,2%)

(60,0%)

Odgovor PASI 100 n (%)

2 (0,8%)

 

 

(12,8%)

(28,6%)

(21,0%)

(41,6%)

(20,2%)

(39,2%)

Odgovor IGA mod 2011

„čista“ ili „gotovo čista“

(2,40%)

(51,2%)**

(65,3%)**

(58,2%)

(73,5%)

(41,4%)

(60,4%)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

3. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

-

-

-

-

Odgovor PASI 50 n (%)

3 (5,1%)

-

-

-

-

 

 

(86,4%)

(87,9%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(69,5%)**

(75,9%)**

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(45,8%)

(60,3%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 100 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(8,5%)

(43,1%)

 

 

 

 

Odgovor IGA mod 2011

0 (0,0%)

-

-

-

-

„čista“ ili „gotovo čista“

 

(52,5%)**

(69,0%)**

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

4. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

-

-

-

-

Odgovor PASI 50 n (%)

5 (8,2%)

-

-

-

-

 

 

(80,0%)

(96,7%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

2 (3,3%)

-

-

-

-

 

 

(71,7%)**

(86,7%)**

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(40,0%)

(55,0%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 100 n(%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(16,7%)

(26,7%)

 

 

 

 

Odgovor IGA mod 2011

0 (0,0%)

-

-

-

-

„čista“ ili „gotovo čista“

 

(53,3%)**

(73,3%)**

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

*IGA mod 2011 je ljestvica od 5 kategorija koja uključuje ocjene „0 = čista“, „1 = gotovo čista“, „2 = blaga“, „3 = umjerena“ ili „4 = teška“ te označava liječnikovu cjelokupnu procjenu težine psorijaze s fokusom na zadebljanja, eritem i ljuštenje. Uspjeh liječenja „čista“ ili „gotovo čista“ značio je da nema znakova psorijaze ili normalnu do ružičastu boju lezija, bez zadebljanja plaka te bez ili s minimalnim fokalnim ljuštenjem.

**p vrijednosti u odnosu na placebo i prilagođeno za višestrukost: p<0,0001.

Tablica 3 Sažetak kliničkih odgovora u drugom ispitivanju psorijaze (FIXTURE)

 

 

12. tjedan

 

 

16. tjedan

 

 

52. tjedan

 

 

Placebo

150 mg

300 mg

Etanercept

150 mg

300 mg

Etanercept

150 mg

300 mg

Etanercept

Broj

bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

257 (79,6%)

234 (72,4%)

PASI 50

(15,1%)

(81,3%)

(91,6%)

(70,0%)

(88,7%)

(93,5%)

 

(76,1%)

(84,8%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

189 (58,5%)

179 (55,4%)

PASI 75

(4,9%)

(67,0%)

(77,1%)

(44,0%)

(75,5%)

(86,7%)

 

(65,7%)

(78,6%)

 

n (%)

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

5 (1,5%)

67 (20,7%)

101 (31,3%)

108 (33,4%)

PASI 90

 

(41,9%)

(54,2%)

 

(53,8%)

(72,4%)

 

(45,0%)

(65,0%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

0 (0%)

14 (4,3%)

24 (7,4%)

32 (9,9%)

PASI 100

 

(14,4%)

(24,1%)

 

(25,7%)

(36,8%)

 

(19,9%)

(36,2%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

9 (2,8%)

88 (27,2%)

127 (39,3%)

120 (37,2%)

IGA mod

 

(51,1%)

(62,5%)

 

(61,2%)

(75,5%)

 

(51,4%)

(67,8%)

 

2011 „čista“

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

ili „gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čista“ n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p vrijednosti u odnosu na etanercept: p=0,0250

U dodatnom ispitivanju psorijaze (CLEAR) ocjenjivano je 676 bolesnika. Sekukinumab 300 mg je postigao primarne i sekundarne mjere ishoda pokazujući superiornost nad ustekinumabom na temelju PASI 90 odgovora u 16. tjednu (primarna mjera ishoda), brzine pojave PASI 75 odgovora u 4. tjednu i dugoročnog PASI 90 odgovora u 52. tjednu. Veća djelotvornost sekukinumaba u usporedbi s ustekinumabom za ishode PASI 75/90/100 i IGA mod 2011 odgovor 0 ili 1 („čista“ ili „gotovo čista“) je uočena rano i trajala je do 52. tjedna.

Tablica 4 Sažetak kliničkog odgovora u CLEAR ispitivanju

 

4. tjedan

 

16. tjedan

 

52. tjedan

 

sekukinumab

ustekinumab*

sekukinumab

ustekinumab*

sekukinumab

ustekinumab*

 

300 mg

 

300 mg

 

 

300 mg

 

Broj bolesnika

 

 

Odgovor PASI 75

166 (49,7%)**

69 (20,6%)

(93,1%)

(82,4%)

306 (91,6%)

262 (78,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 90

70 (21,0%)

18 (5,4%)

(79,0%)**

(57,3%)

203 (60,6%)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

(74,9%)***

 

Odgovor PASI 100

14 (4,2%)

3 (0,9%)

(44,3%)

95 (28,4%)

150 (44,9%)

123 (36,7%)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor IGA mod

128 (38,3%)

41 (12,2%)

(83,2%)

(67,5%)

261 (78,1%)

213 (63,6%)

2011 „čista“ ili

 

 

 

 

 

 

 

 

„gotovo čista“ n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

* Bolesnici liječeni sekukinumabom primili su doze od 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega su primali istu dozu svaka 4 tjedna do 52. tjedna. Bolesnici liječeni ustekinumabom primili su 45 mg ili 90 mg u 0. i

4. tjednu, a zatim svakih 12 tjedana do 52. tjedna (doziranje po tjelesnoj težini prema odobrenom doziranju)

**p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p<0,0001 za primarnu mjeru ishoda PASI 90 odgovor u 16. tjednu i sekundarnu mjeru ishoda PASI 75 odgovor u 4. tjednu

***p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p=0,0001 za sekundarnu mjeru ishoda PASI 90 odgovor u 52. tjednu

Cosentyx je bio djelotvoran u bolesnika koji nisu ranije primali sistemsku terapiju, nisu ranije primali biološke lijekove, u onih koji su bili izloženi biološkim/anti-TNF lijekovima te u onih u kojih je liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima bilo neuspješno. Poboljšanja u odgovoru PASI 75 u bolesnika s istodobnim psorijatičnim artritisom na početku bila su slična onima u cjelokupnoj populaciji s plak psorijazom.

Cosentyx je bio povezan s brzim nastupom djelotvornosti uz smanjenje od 50% u srednjem PASI-ju do 3. tjedna za dozu od 300 mg.

Slika 1 Vremenski tijek promjene srednje vrijednosti PASI-ja u postotku u odnosu na početnu vrijednost u prvom ispitivanju (ERASURE)

PASI % promjene od početne vrijednosti

Tjedni liječenja

n = broj ocjenjivih bolesnika

Cosentyx 150 mg (n=243)

Cosentyx 300 mg (n=245)

Placebo (n=245)

Posebne lokacije/oblici plak psorijaze

U dva dodatna placebom kontrolirana ispitivanja, poboljšanje je uočeno i u psorijazi noktiju (TRANSFIGURE, 198 bolesnika) i u palmoplantarnoj plak psorijazi (GESTURE, 205 bolesnika). U TRANSFIGURE ispitivanju, sekukinumab je bio superioran nad placebom u 16. tjednu (46,1% za 300 mg, 38,4% za 150 mg i 11,7% za placebo) što je pokazano značajnim poboljšanjem u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu težine psorijaze noktiju (NAPSI %, engl. Nail Psoriasis Severity Index) za bolesnike s umjerenom do teškom plak psorijazom kod koje su zahvaćeni nokti. U GESTURE ispitivanju, sekukinumab je bio superioran nad placebom u 16. tjednu (33,3% za 300 mg, 22,1% za 150 mg, i 1,5% za placebo) što je pokazano značajnim poboljšanjem ppIGA 0 ili 1 odgovora

(“čista” ili “gotovo čista”) za bolesnike s umjerenom do teškom palmoplantarnom plak psorijazom.

Placebom kontroliranim ispitivanjem ocjenjivalo se 102 bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom vlasišta, koja je bila definirana kao indeks težine psorijaze vlasišta (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) od ≥12, rezultat za IGA mod 2011 samo za vlasište od 3 ili veći i zahvaćenost najmanje 30% površine vlasišta. Sekukinumab 300 mg bio je superioran u odnosu na placebo u 12. tjednu, procijenjeno značajnim poboljšanjem od početne vrijednosti kako u odgovoru PSSI 90 (52,9% u odnosu na 2,0%), tako i u odgovoru IGA mod 2011 0 ili 1 samo za vlasište (56,9% u odnosu na 5,9%).

Poboljšanje u obje mjere ishoda održalo se u bolesnika na sekukinumabu koji su nastavili liječenje do

24. tjedna.

Kvaliteta života/ishodi prema izvješćima bolesnika

Statistički značajna poboljšanja u 12. tjednu (1.-4. ispitivanje) od početka u usporedbi s placebom bila su dokazana u DLQI-ju (Dermatološki indeks kvalitete života, engl. Dermatology Life Quality Index). Srednja smanjenja (poboljšanja) u DLQI-ju od početne vrijednosti bila su u rasponu od -10,4 do -11,6 uz sekukinumab 300 mg, od -7,7 do -10,1 uz sekukinumab 150 mg, u odnosu na -1,1 do -1,9 za placebo u 12. tjednu. Ta su se poboljšanja održala tijekom 52 tjedna (1. i 2. ispitivanje).

Četrdeset posto ispitanika u prvom i drugom ispitivanju ispunjavalo je Dnevnik simptoma psorijaze©. Za ispitanike koji su ispunjavali dnevnik u svakom od ovih ispitivanja dokazana su statistički značajna poboljšanja u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom u znakovima i simptomima svrbeža, boli i ljuštenja koje su prijavili bolesnici.

Statistički značajna poboljšanja u 4. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim ustekinumabom (CLEAR) dokazana su korištenjem DLQI-ja i održala su se do 52 tjedna.

Statistički značajna poboljšanja u znakovima i simptomima svrbeži, boli i ljuskanja prema izvješćima bolesnika u 16. i 52. tjednu (CLEAR) dokazana su u Dnevniku simptoma psorijaze© u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim ustekinumabom.

Statistički značajna poboljšanja (smanjenja) u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanju psorijaze vlastišta dokazana su za znakove i simptome svrbeži, boli i ljuskanja vlasišta prema izvješćima bolesnika, u usporedbi s placebom.

Psorijatični artritis

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa ocijenjene su u 1003 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom (≥3 otečena i ≥3 osjetljiva zgloba) unatoč nesteroidnom protuupalnom lijeku (NSAID, engl. non-steroidal anti-inflammatory drug), kortikosteroidu ili terapiji antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD). U ova ispitivanja bili su uključeni bolesnici sa svim podtipovima PsA, uključujući i s poliartikularnim artritisom bez dokaza reumatoidnih kvržica, spondilitisom s perifernim artritisom, asimetričnim perifernim artritisom, zahvaćenošću distalnih interfalangealnih zglobova i artritisom mutilansom. Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu PsA tijekom

medijana od 3,9 do 5,3 godine. Većina bolesnika također je imala aktivne psorijatične kožne lezije ili dokumentiranu psorijazu u anamnezi. Više od 62% odnosno 47% bolesnika s PsA-om imalo je entezitis odnosno daktilitis. Za oba ispitivanja primarna mjera ishoda bila je odgovor prema

Američkom koledžu za reumatologiju (ACR) 20 u 24. tjednu.

U prvom ispitivanju psorijatičnog artritisa (1. ispitivanje PsA) odnosno drugom ispitivanju psorijatičnog artritisa (2. ispitivanje PsA) 29% odnosno 35% bolesnika prethodno je bilo liječeno anti-TNFα lijekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα lijeka ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-NO bolesnici).

Prvo ispitivanje PsA (FUTURE 1) ocjenjivalo je 606 bolesnika, od kojih je 60,7% istodobno primalo MTX. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon

čega je slijedilo ili 75 mg ili 150 mg supkutano svaki mjesec počevši od 8. tjedna. Bolesnici randomizirani na placebo koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) i drugi bolesnici na placebu u 24. tjednu su prebačeni na Cosentyx (75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Drugo ispitivanje PsA (FUTURE 2) ocjenjivalo je 397 bolesnika, od kojih je 46,6% istodobno primalo MTX. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 75 mg, 150 mg ili 300 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) prebačeni su na Cosentyx (150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji su imali odgovor u 16. tjednu prešli su na primanje Cosentyxa (150 mg ili 300 mg supkutano) u 24. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Znakovi i simptomi

Liječenje Cosentyxom rezultiralo je značajnim poboljšanjem u mjerama aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 24. tjednu (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5 Klinički odgovor u drugom ispitivanju PsA u 24. tjednu

 

 

 

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

75 mg

150 mg

300 mg

 

 

 

 

 

Broj randomiziranih bolesnika

 

 

 

 

 

Odgovor ACR20 n (%)

 

(15,3%)

(29,3%*)

(51,0%***)

(54,0%***)

 

 

 

 

 

Odgovor ACR50 n (%)

 

(7,1%)

(18,2%)

(35,0%)

(35,0%**)

 

 

 

 

 

Odgovor ACR70 n (%)

 

(1,0%)

(6,1%)

(21,0%**)

(20,0%**)

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

-0,96

-1,12

-1,58**

-1,61**

 

 

 

 

 

Broj bolesnika s ≥3% BSA

zahvaćenosti kože psorijazom na

(43,9%)

(50,5%)

(58,0%)

(41,0%)

početku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

 

(16,3%)

(28,0%)

(48,3%**)

(63,4%***)

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

 

(9,3%)

(12,0%)

(32,8%**)

(48,8%***)

 

 

 

 

 

Povlačenje daktilitisa n (%) †

 

(14,8%)

(30,3%)

(50,0%**)

(56,5%**)

 

 

 

 

 

Povlačenje entezitisa n (%) ‡

 

(21,5%)

(32,4%)

(42,2%*)

(48,2%**)

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo

Sve p-vrijednosti prilagođene su za višestrukost testiranja na temelju unaprijed definirane hijerarhije, osim za ACR70, daktilitis i entezitis, koji su bili eksploratorne mjere ishoda.

Imputacija bolesnika bez odgovora upotrijebljena je za binarnu mjeru ishoda koja nedostaje.

ACR: Američki koledž za reumatologiju; PASI: Indeks zahvaćenosti kože psorijazom i težine psorijaze; DAS: indeks aktivnosti bolesti; BSA: tjelesna površina

†U bolesnika s daktilitisom na početku (n=27, 33, 32, 46 redom) ‡U bolesnika s entezitisom na početku (n=65, 68, 64, 56 redom)

Do nastupa djelovanja Cosentyxa došlo je već u 2. tjednu. Statistički značajna razlika u ACR 20 u odnosu na placebo postignuta je u 3. tjednu. U 16. tjednu bolesnici liječeni Cosentyxom imali su značajna poboljšanja znakova i simptoma među kojima su bili i značajno viši odgovori ACR 20 (33,3%, 60,0% odnosno 57,0% za 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg) u usporedbi s placebom (18,4%).

Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 po posjetu prikazan je na Slici 2.

Slika 2 Odgovor ACR20 u drugom ispitivanju PsA tijekom vremena do 24. tjedna

Postotak bolesnika s odgovorom

Vrijeme (tjedni)

Slični odgovori za primarnu i ključne sekundarne mjere ishoda bili su opaženi u bolesnika s PsA-om bez obzira na to jesu li istodobno liječeni MTX-om ili ne. U 24. tjednu bolesnici liječeni Cosentyxom uz istodobnu primjenu MTX-a imali su viši odgovor ACR 20 (44,7%, 47,7% odnosno 54,4% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 20,0%) i odgovor ACR 50 (27,7%, 31,8% odnosno 38,6% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 8,0%). Bolesnici liječeni Cosentyxom bez istodobne primjene MTX-a imali su viši odgovor ACR 20 (15,4%, 53,6% odnosno 53,6% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebo 10,4%) i odgovor ACR 50 (9,6%, 37,5% odnosno 32,1% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 6,3%).

I bolesnici koji nisu ranije primali anti-TNFα i anti-TNFα-NO bolesnici liječeni Cosentyxom imali su značajno viši odgovor ACR 20 u usporedbi s placebom u 24. tjednu, uz nešto viši odgovor u skupini koja nije ranije primala anti-TNFα (bez prethodnog primanja anti-TNFα: 37%, 64% odnosno 58% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 15,9%; s neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα: 15%, 30% odnosno 46% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 14,3%). U podskupini bolesnika s neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα, samo je doza od 300 mg pokazala značajno višu stopu odgovora za ACR 20 u usporedbi s placebo (p<0,05) i pokazala klinički značajnu korist u odnosu na 150 mg s obzirom na više sekundarnih mjera ishoda. Poboljšanja u odgovoru PASI 75 bila su opažena u obje podskupine, a doza od 300 mg je pokazala statistički značajnu korist u anti-TNFα-NO bolesnika.

Broj bolesnika s PsA-om s aksijalnom zahvaćenošću bio je premali da bi omogućio značajnu procjenu.

Poboljšanja su se pokazala u svim komponentama ACR rezultata, uključujući bolesnikovu procjenu boli. Udio bolesnika koji su postigli odgovor prema modificiranim kriterijima odgovora kod PsA (PsARC) bio je veći među bolesnicima liječenim Cosentyxom (37,4%, 59,0% odnosno 61,0% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg) u usporedbi s placebom (26,5%) u 24. tjednu.

U prvom i drugom ispitivanju PsA djelotvornost se održala do 52. tjedna. U drugom ispitivanju PsA među 200 bolesnika prvobitno randomiziranih na Cosentyx 150 mg i 300 mg, 178 (89%) bolesnika bilo je još uvijek na terapiji u 52. tjednu. Od 100 bolesnika randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 64, 39 odnosno 20 imalo je odgovor ACR 20/50/70. Od 100 bolesnika randomiziranih na Cosentyx

300 mg, 64, 44 odnosno 24 imalo je odgovor ACR 20/50/70.

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturalnog oštećenja u PsA-u nije dokazana korištenjem subkutanog režima doziranja odobrenog za kliničku primjenu.

U prvom ispitivanju PsA inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocijenjena je radiografski i izražena kao promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (engl. modified total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentama, rezultatu za eroziju (engl. Erosion Score, ES) i rezultatu za sužavanje zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score, JSN) u 24. i 52. tjednu, u usporedbi s početnim vrijednostima. Podaci iz 24. tjedna prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6 Promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu kod psorijatičnog artritisa

 

Placebo

Cosentyx 75 mg1

Cosentyx 150 mg1

 

N=179

N=181

N=185

Ukupni rezultat

 

 

 

Početna vrijednost

28,4

20,4

22,3

(SD)

(63,5)

(39,4)

(48,0)

Srednja promjena u

0,57

0,02*

0,13*

24. tjednu

 

 

 

*p<0,05 temeljeno na nominalnoj, ali ne prilagođenoj, p-vrijednosti

110 mg/kg u 0., 2. i 4. tjednu nakon čega su uslijedile supkutane doze od 75 mg ili 150 mg

Inhibicija strukturalnog oštećenja održala se uz liječenje Cosentyxom do 52. tjedna.

Postotak bolesnika bez progresije bolesti (definirano kao promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS-a ≤0,5) od randomizacije do 24. tjedna bio je 92,3% uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – 75 mg supkutano održavanje, 82,3% uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – 150 mg supkutano održavanje i 75,7% kod placeba. Postotak bolesnika bez progresije bolesti od 24. tjedna do 52. tjedna uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – nakon koje je slijedilo 75 mg ili 150 mg supkutano održavanje te za bolesnike na placebu koji su se prebacili na 75 mg ili 150 mg supkutane primjene svaka 4 tjedna u 16. tjednu ili 24. tjednu bio je 85,8%, 85,7% odnosno 86,8%.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

U drugom ispitivanju PsA bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg (p=0,0555) i 300 mg (p=0,0040) imali su poboljšanje tjelesne funkcije u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, što je procijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – Indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) u 24. tjednu. Poboljšanja u rezultatima HAQ-DI-ja bila su opažena bez obzira na prethodnu izloženost anti-TNFα. Slični odgovori bili su opaženi u prvom ispitivanju PsA.

Bolesnici liječeni Cosentyxom prijavili su značajna poboljšanja kvalitete života povezane sa zdravljem mjerene rezultatom za zbirnu komponentu tjelesnog zdravlja u upitniku za procjenu zdravlja (engl.

Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Isto tako je došlo do statistički značajnih poboljšanja eksploratornih mjera ishoda ocijenjenih putem rezultata za funkcionalnu procjenu umora u kroničnim bolestima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) za 150 mg i 300 mg u usporedbi s placebom (7,97, odnosno 5,97 u odnosu na 1,63). Slični odgovori su uočeni u prvom ispitivanju PsA, a djelotvornost se održala do

52. tjedna.

Ankilozantni spondilitis

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa bile su procijenjene u 590 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (AS) koji su imali Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 unatoč terapiji nesteroidnim protuupalnim lijekom (NSAID), kortikosteroidom ili antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD). Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu AS-a tijekom medijana od 2,7 do 5,8 godina. Za oba ispitivanja primarna mjera ishoda bila je poboljšanje od najmanje 20% u kriterijima

Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS 20) u 16. tjednu.

U prvom ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (1. ispitivanje AS-a) odnosno drugom ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (2. ispitivanje AS-a) 27,0% odnosno 38,8% bolesnika bilo je prethodno liječeno anti-TNFα lijekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-NO bolesnici).

Prvo ispitivanje AS-a (MEASURE 1) ocjenjivalo je 371 bolesnika, od kojih je 14,8% odnosno 33,4% istodobno koristilo MTX odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su

10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon čega je slijedilo ili 75 mg ili 150 mg supkutano svaki mjesec počevši od 8. tjedna. Bolesnici randomizirani na placebo u kojih nije bilo odgovora u

16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) i svi drugi bolesnici na placebu u 24. tjednu prebačeni su na primanje Cosentyxa (75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Drugo ispitivanje AS-a (MEASURE 2) ocjenjivalo je 219 bolesnika, od kojih je 11,9% odnosno 14,2% istodobno uzimalo MTX odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 75 mg ili 150 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. U 16. tjednu su bolesnici randomizirani na primanje placebo na početku ponovno bili randomizirani na primanje Cosentyxa (75 mg ili 150 mg supkutano) svakoga mjeseca.

Znakovi i simptomi

U drugom ispitivanju AS-a liječenje Cosentyxom 150 mg rezultiralo je većim poboljšanjem u mjerama aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7 Klinički odgovor u drugom ispitivanju AS-a u 16. tjednu

Ishod (p-vrijednost u odnosu na

Placebo

75 mg

150 mg

placebo)

(n = 74)

(n = 73)

(n = 72)

 

 

 

 

Odgovor ASAS 20, %

28,4

41,1

61,1***

 

 

 

 

Odgovor ASAS 40, %

10,8

26,0

36,1***

 

 

 

 

hsCRP, (omjer nakon PV-a/PV)

1,13

0,61

0,55***

 

 

 

 

ASAS 5/6, %

8,1

34,2

43,1***

 

 

 

 

ASAS djelomična remisija, %

4,1

15,1

13,9

 

 

 

 

BASDAI 50, %

10,8

24,7*

30,6**

 

 

 

 

ASDAS-CRP veliko poboljšanje

4,1

15,1*

25,0***

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo

Sve p-vrijednosti prilagođene za višestrukost testiranja na temelju unaprijed definirane hijerarhije, osim BASDAI 50 i ASDAS-CRP

Imputacija bolesnika bez odgovora upotrijebljena je za binarnu mjeru ishoda koja nedostaje

ASAS: kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; BASDAI: Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa; hsCRP: C-reaktivni protein visoke osjetljivosti; ASDAS: Rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa; PV: početna vrijednost

Nastup djelovanja Cosentyxa 150 mg dogodio se već u 1. tjednu za ASAS 20 i 2. tjednu za ASAS 40 (superiorno u odnosu na placebo) u drugom ispitivanju AS-a.

Odgovori ASAS 20 bili su bolji u 16. tjednu i u bolesnika koji nisu ranije primali anti-TNFα (68,2% u odnosu na 31,1%; p<0,05) i anti-TNFα-NO bolesnika (50,0% u odnosu na 24,1%; p<0,05) za Cosentyx 150 mg u usporedbi s placebom.

U oba ispitivanja AS-a bolesnici liječeni Cosentyxom (150 mg u drugom ispitivanju AS-a i oba režima u prvom ispitivanju AS-a) imali su značajno ublažene znakove i simptome u 16. tjednu, s usporedivom veličinom odgovora i djelotvornošću održanom do 52. tjedna i u bolesnika koji nisu ranije primali anti-TNFα i u anti-TNFα-NO bolesnika. U drugom ispitivanju AS-a, među 72 bolesnika prvobitno randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 61 (84,7%) bolesnik bio je još uvijek na terapiji u 52. tjednu. Od 72 bolesnika randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 45 odnosno 35 imalo je odgovor ASAS 20/40.

Spinalna mobilnost

Bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg pokazali su poboljšanja u spinalnoj mobilnosti mjerenoj promjenom od početne vrijednosti u BASMI-ju u 16. tjednu i u prvom ispitivanju AS-a (-0,40 u odnosu na -0,12 za placebo; p=0,0114) i u drugom ispitivanju AS-a (-0,51 u odnosu na -0,22 za placebo; p=0,0533). Ta su se poboljšanja održala do 52. tjedna.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

U prvom i drugom ispitivanju AS-a bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg imali su poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem mjereno putem AS Upitnika za kvalitetu života (engl. AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) i SF-36 Upitnika zbirne komponente tjelesnog zdravlja (engl. SF-36 Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg također su pokazali statistički značajna poboljšanja eksploratornih mjera ishoda u tjelesnoj funkciji ocijenjenoj putem Bathovog funkcionalnog indeksa za ankilozantni spondilitis (engl.

Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u usporedbi s placebom (-2,15 u odnosu na -0,68) i u umoru ocijenjenom putem ljestvice za funkcionalnu procjenu umora u kroničnim bolestima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) u usporedbi s placebom (8,10 u odnosu na 3,30). Ta su se poboljšanja održala do 52. tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cosentyx za plak psorijazu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do manje od 6 godina i za kronični idiopatski artritis za pedijatrijske bolesnike u dobi od rođenja do manje od 2 godine (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cosentyx za plak psorijazu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina do manje od 18 godina i za kronični idiopatski artritis za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 godine do manje od 18 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Plak psorijaza

Apsorpcija

Nakon jednokratne supkutane doze od 300 mg u tekućoj formulaciji u zdravih dobrovoljaca, sekukinumab je dosegao vršne koncentracije u serumu od 43,2±10,4 μg/ml između 2. i 14. dana nakon doze.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg ili 300 mg u bolesnika s plak psorijazom, sekukinumab je dosegao vršne koncentracije u serumu od 13,7±4,8 µg/ml odnosno 27,3±9,5 µg/ml, između 5 i 6 dana nakon doze.

Nakon početnog tjednog doziranja tijekom prvog mjeseca, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije bilo je između 31 i 34 dana na temelju populacijske farmakokinetičke analize.

Na temelju simuliranih podataka, vršne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,dr) nakon supkutane primjene 150 mg ili 300 mg bile su 27,6 µg/ml odnosno 55,2 µg/ml. Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da se stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon 20 tjedana uz mjesečne režime doziranja.

U usporedbi s izloženošću nakon jednokratne doze, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su bolesnici imali dvostruko povećanje vršnih koncentracija u serumu i površine ispod krivulje (AUC) nakon ponovljenog mjesečnog doziranja tijekom održavanja.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da se sekukinumab apsorbirao uz prosječnu apsolutnu bioraspoloživost od 73% u bolesnika s plak psorijazom. U svim ispitivanjima su izračunate apsolutne bioraspoloživosti u rasponu od 60 do 77%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jednokratne intravenske primjene bio je u rasponu od 7,10 do 8,60 litara u bolesnika s plak psorijazom, što ukazuje na to da sekukinumab prolazi ograničenu distribuciju u periferne odjeljke.

Biotransformacija

Većina eliminacije IgG-a događa se putem intracelularnog katabolizma, nakon fluidne faze endocitoze ili endocitoze posredovane receptorom.

Eliminacija

Srednji sistemski klirens (CL) nakon jednokratne intravenske primjene u bolesnika s plak psorijazom bio je u rasponu od 0,13 do 0,36 l/dan. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski klirens (CL) bio je 0,19 l/dan u bolesnika s plak psorijazom. Spol nije utjecao na CL. Klirens nije ovisio o dozi i o vremenu.

Srednji poluvijek eliminacije, procijenjen iz populacijske farmakokinetičke analize, bio je 27 dana u bolesnika s plak psorijazom, u rasponu od 18 do 46 dana u ispitivanjima psorijaze s intravenskom primjenom.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika jednokratnih i višestrukih doza sekukinumaba u bolesnika s plak psorijazom bila je utvrđena u nekoliko ispitivanja s intravenskim dozama u rasponu od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg te sa supkutanim dozama u rasponu od 1x 25 mg do višestrukih doza od 300 mg. Izloženost je bila proporcionalna dozi u svim režimima doziranja.

Psorijatični artritis

Farmakokinetička svojstva sekukinumaba opažena u bolesnika s psorijatičnim artritisom bila su slična onima u bolesnika s plak psorijazom. Bioraspoloživost sekukinumaba u bolesnika s PsA-om bila je 85% na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela.

Ankilozantni spondilitis

Farmakokinetička svojstva sekukinumaba opažena u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom bila su slična onima u bolesnika s plak psorijazom.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Od 3430 bolesnika s plak psorijazom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je

230 bolesnika bilo u dobi od 65 godina ili stariji, a 32 bolesnika bilo je u dobi od 75 godina ili stariji.

Od 974 bolesnika s psorijatičnim artritisom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 85 bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, 4 bolesnika bila su u dobi od 75 i više godina.

Od 571 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 24 bolesnika bilo u dobi od 65 i više godina, a 3 bolesnika bila su u dobi od 75 i više godina.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize s ograničenim brojem starijih bolesnika (n=71 za dob ≥65 godina i n=7 za dob ≥75 godina), klirens u starijih bolesnika i u bolesnika mlađih od

65 godina bio je sličan.

Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nemetaboliziranog Cosentyxa, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i male važnosti. IgG-i se uglavnom eliminiraju putem katabolizma te se ne očekuje da će oštećenje jetre utjecati na klirens Cosentyxa.

Učinak težine na farmakokinetiku

Klirens sekukinumaba i volumen distribucije rastu s povećanjem tjelesne težine.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci nisu otkrili nikakve posebne rizike za ljude na temelju testiranja križne reaktivnosti tkiva, sigurnosne farmakologije, ispitivanja višestrukih doza i reproduktivne toksičnosti provedenih sa sekukinumabom ili mišjim protumišjim protutijelom na IL-17A.

Budući da se sekukinumab veže za IL-17A majmuna roda Cynomolgus i ljudi, njegova je sigurnost bila ispitivana u majmuna roda Cynomolgus. Nisu uočeni nikakvi neželjeni učinci sekukinumaba nakon supkutane primjene majmunima roda Cynomolgus u razdoblju do 13 tjedana te nakon intravenske primjene do 26 tjedana (uključujući ocjene farmakokinetike, farmakodinamike, imunogenosti i imunotoksičnosti (npr. odgovor protutijela ovisan o T-stanicama i aktivnost NK stanica). Prosječne koncentracije u serumu uočene u majmuna nakon 13 tjednih supkutanih doza od 150 mg/kg bile su znatno više od predviđene prosječne koncentracije u serumu očekivane u bolesnika s psorijazom u najvišoj kliničkoj dozi. Protutijela na sekukinumab bila su pronađena u samo jednoj od izloženih životinja. Nije bila uočena nespecifična križna reaktivnost tkiva kada se sekukinumab primijenio na normalno ljudsko tkivo.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama za ocjenjivanje karcinogenog potencijala sekukinumaba.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja u majmuna roda Cynomolgus, sekukinumab nije pokazao maternalnu toksičnost, embriotoksičnost ili teratogenost kada se primjenjivao tijekom organogeneze i kasne gestacije.

Nisu uočeni nikakvi neželjeni učinci mišjeg protumišjeg protutijela na IL-17A u ispitivanjima plodnosti i ranog embrionalnog razvoja te prenatalnog i postnatalnog razvoja u miševa. Visoka doza koja se koristila u tim ispitivanjima bila je viša od maksimalne djelotvorne doze u smislu supresije i aktivnosti IL-17A (vidjeti dio 4.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Saharoza

L-histidin

L-histidinklorid hidrat

Polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije

Kemijska i fizička stabilnost nakon otvaranja dokazana je za razdoblje od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8ºC.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije isključuje rizik mikrobne kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah.

Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja nakon otvaranja odgovornost su korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Cosentyx se isporučuje u bočici bezbojnog stakla sa sivim obloženim gumenim čepom i aluminijskim poklopcem s bijelim ‘flip-off’ dijelom koja sadrži 150 mg sekukinumaba.

Cosentyx je dostupan u pakiranjima koja sadrže jednu bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočica za jednokratnu uporabu sadrži 150 mg sekukinumaba za rekonstituciju sa sterilnom vodom za injekcije. Otopina koja se dobije treba biti bistra i bezbojna do žućkasta. Ne upotrebljavajte ako se liofilizirani prašak nije potpuno rastopio ili ako tekućina sadrži lako vidljive čestice, ako je zamućena ili izrazito smeđa. Detaljne upute za uporabu navedene su u uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/980/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

15.01.2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Cosentyx 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 150 mg sekukinumaba* u 1 ml.

*Sekukinumab je rekombinantno potpuno humano monoklonsko protutijelo selektivno za interleukin-17A. Sekukinumab je iz IgG1/κ-klase koji se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka

(CHO, engl. Chinese Hamster Ovary).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekciji)

Otopina je bistra i bezbojna do žućkasta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Plak psorijaza

Cosentyx je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih osoba koje su kandidati za sistemsku terapiju.

Psorijatični artritis

Cosentyx, sam ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indiciran je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika kada je odgovor na prethodnu terapiju antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD, engl. disease-modifying anti-rheumatic drug) bio neodgovarajući (vidjeti dio 5.1).

Ankilozantni spondilitis

Cosentyx je indiciran za liječenje aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih osoba koje su imale neodgovarajući odgovor na konvencionalno liječenje.

4.2 Doziranje i način primjene

Cosentyx je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesti za koje je Cosentyx indiciran.

Doziranje

Plak psorijaza

Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja. Svaka doza od 300 mg daje se u obliku dvije supkutane injekcije od 150 mg.

Psorijatični artritis

Za bolesnike s istodobnom umjerenom do teškom plak psorijazom ili one koji imaju neodgovarajući odgovor (NO) na anti-TNFα, preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja. Svaka doza od 300 mg daje se u obliku dvije supkutane injekcije od 150 mg.

Za ostale bolesnike preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja.

Ankilozantni spondilitis

Preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja.

Za sve prethodno navedene indikacije dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 16 tjedana liječenja. Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu imali odgovor do 16. tjedna liječenja. U nekih bi se bolesnika s početnim djelomičnim odgovorom stanje moglo poboljšati uz nastavak liječenja i nakon 16 tjedana.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (u dobi od 65 godina i stariji)

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega / jetre

Cosentyx nije bio ispitivan u tim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Cosentyx se treba primijeniti supkutanom injekcijom. Ako je moguće, površinu kože zahvaćenu psorijatičnim promjenama kao mjesto primjene injekcije treba izbjegavati.

Nakon odgovarajuće obuke iz tehnike primjene supkutanih injekcija bolesnici si mogu sami ubrizgavati Cosentyx ako liječnik utvrdi da je to primjereno. Međutim, liječnik mora osigurati odgovarajuće praćenje bolesnika. Bolesnike je potrebno uputiti da ubrizgaju cjelokupnu količinu Cosentyxa prema uputama navedenima u uputi o lijeku. Opsežne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

Teške reakcije preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički važna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Cosentyx bi mogao povećati rizik od infekcija. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali Cosentyx bile su uočene infekcije (vidjeti dio 4.8). Većinom se radilo o blagim do umjerenim infekcijama gornjeg dijela dišnog sustava, kao što je nazofaringitis, koje nisu zahtijevale prekid liječenja.

Povezano s mehanizmom djelovanja Cosentyxa, mukokutane infekcije kandidom koje nisu bile ozbiljne bile su češće prijavljene uz sekukinumab nego uz placebo u kliničkim ispitivanjima psorijaze

(3,55 na 100 bolesnik-godina uz sekukinumab 300 mg u odnosu na 1,00 na 100 bolesnik-godina uz placebo) (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez kada se razmatra primjena Cosentyxa u bolesnika s kroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi.

Bolesnike je potrebno uputiti da zatraže savjet liječnika ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na pojavu infekcije. Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, bolesnika je potrebno pažljivo motriti, a Cosentyx se ne smije primjenjivati dok se infekcija ne povuče.

U kliničkim ispitivanjima nije bila zabilježena povećana osjetljivost na tuberkulozu. Međutim,

Cosentyx se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom. Terapiju protiv tuberkuloze potrebno je razmotriti prije početka primjene Cosentyxa u bolesnika s latentnom tuberkulozom.

Crohnova bolest

Potreban je oprez pri propisivanju Cosentyxa bolesnicima s Crohnovom bolešću, budući da su u kliničkim ispitivanjima uočene egzacerbacije Crohnove bolesti, u nekim slučajevima ozbiljne, kako u skupinama liječenim Cosentyxom tako i u onima koje su primale placebo. Bolesnike koji se liječe

Cosentyxom i imaju Crohnovu bolest potrebno je pažljivo pratiti.

Reakcije preosjetljivosti

U kliničkim ispitivanjima opaženi su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija u bolesnika koji su primali Cosentyx. Ako dođe do anafilaktičke ili nekih drugih ozbiljnih alergijskih reakcija, potrebno je odmah prekinuti primjenu Cosentyxa i započeti odgovarajuću terapiju.

Pojedinci osjetljivi na lateks

Poklopac igle Cosentyx napunjene štrcaljke sadrži derivat prirodnog gumenog lateksa. Do danas u poklopcu igle nije pronađen prirodni gumeni lateks. Međutim, primjena Cosentyx napunjenih štrcaljki u pojedinaca osjetljivih na lateks nije bila ispitivana, pa stoga postoji potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u potpunosti isključiti.

Cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Cosentyxom.

Bolesnici koji primaju Cosentyx mogu istodobno primati inaktivirana ili neživa cjepiva. U jednom ispitivanju, nakon primjene cjepiva protiv meningokoka i inaktiviranog cjepiva protiv influence, sličan je udio zdravih dobrovoljaca liječenih sa 150 mg sekukinumaba i onih koji su primali placebo uspio postići odgovarajući imunološki odgovor od najmanje četverostrukog povećanja u titru protutijela na cjepivo protiv meningokoka i influence. Podaci upućuju na to da Cosentyx ne potiskuje humoralni imunološki odgovor na cjepiva protiv meningokoka i protiv influence.

Istodobna imunosupresivna terapija

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost i djelotvornost Cosentyxa u kombinaciji s imunosupresivima, što uključuje i biološke lijekove, ili s fototerapijom nisu bile ocjenjivane (vidjeti također dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Cosentyxom (vidjeti također dio 4.4).

U ispitivanju u bolesnika s plak psorijazom nije uočena interakcija između sekukinumaba i midazolama (CYP3A4 supstrat).

Nisu opažene nikakve interakcije kada se Cosentyx primjenjivao istodobno s metotreksatom (MTX) i/ili kortikosteroidima u ispitivanjima artritisa (koja su uključivala bolesnike s psorijatičnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i najmanje 20 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni sekukinumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Cosentyx tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sekukinumab u majčino mlijeko. Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko, a nije poznato apsorbira li se sekukinumab sistemski nakon gutanja. Zbog potencijala za nuspojave sekukinumaba u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje tijekom liječenja i do 20 tjedana nakon liječenja ili prekinuti terapiju Cosentyxom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja Cosentyxom za ženu.

Plodnost

Učinak sekukinumaba na plodnost u ljudi nije bio ocjenjivan. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cosentyx ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno je 6804 bolesnika bilo liječeno Cosentyxom u slijepim i otvorenim kliničkim ispitivanjima u raznim indikacijama (plak psorijaza, psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i druge autoimune bolesti). Od toga je 3671 bolesnik bio izložen Cosentyxu najmanje godinu dana, što predstavlja 6450 bolesnik-godina izloženosti.

Nuspojave kod plak psorijaze

Četiri placebom kontrolirana ispitivanja faze III za plak psorijazu bilo je objedinjeno da bi se ocijenila sigurnost Cosentyxa u usporedbi s placebom do 12 tjedana nakon početka liječenja. Ukupno je bilo ocijenjeno 2076 bolesnika (692 bolesnika koji su primali 150 mg, 690 bolesnika koji su primali

300 mg i 694 bolesnika koji su primali placebo).

Najučestalije prijavljene nuspojave bile su infekcije gornjeg dijela dišnog sustava (najčešće nazofaringitis, rinitis). Većina reakcija bila je blage ili umjerene težine.

Nuspojave kod psorijatičnog artritisa

Cosentyx je bio ispitivan u dva placebom kontrolirana ispitivanja psorijatičnog artritisa s

1003 bolesnika (703 bolesnika na Cosentyxu i 300 bolesnika na placebu) s ukupnom izloženosti od

1061 bolesnik-godine izloženosti u ispitivanju (medijan trajanja izloženosti za bolesnike liječene sekukinumabom: 456 dana u 1. ispitivanju PsA i 245 dana u 2. ispitivanju PsA). Sigurnosni profil opažen u bolesnika s psorijatičnim artritisom liječenih Cosentyxom u skladu je sa sigurnosnim profilom kod psorijaze.

Nuspojave kod ankilozantnog spondilitisa

Cosentyx je bio ispitivan u dva placebom kontrolirana ispitivanja ankilozantnog spondilitisa s 590 bolesnika (394 bolesnika na Cosentyxu i 196 bolesnika na placebu) uz ukupno 755 bolesnik- godina izloženosti (medijan trajanja izloženosti za bolesnike liječene sekukinumabom: 469 dana u 1. ispitivanju AS-a i 460 dana u 2. ispitivanju AS-a). Sigurnosni profil opažen u bolesnika s

ankilozantnim spondilitisom liječenih Cosentyxom u skladu je sa sigurnosnim profilom kod psorijaze.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa, kao i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 1) navedene su prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Popis nuspojava u kliničkim ispitivanjima1) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Učestalost

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcije gornjeg dijela dišnog sustava

 

često

oralni herpes

 

 

 

 

manje često

oralna kandidijaza

 

 

tinea pedis

 

 

upala vanjskog uha

 

nepoznato

mukokutana kandidijaza (uključujući ezofagealnu

 

 

kandidijazu)

Poremećaji krvi i

manje često

neutropenija

limfnog sustava

 

 

Poremećaji

rijetko

anafilaktičke reakcije

imunološkog sustava

 

 

Poremećaji oka

manje često

konjunktivitis

Poremećaji dišnog

često

rinoreja

sustava, prsišta i

 

 

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

često

proljev

sustava

 

 

Poremećaji kože i

manje često

urtikarija

potkožnog tkiva

 

 

1) Placebom kontrolirana ispitivanja (faze III) u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom izloženih dozama od 300 mg, 150 mg, 75 mg ili placebu do 12 tjedana (psorijaza) ili 16 tjedana (psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis) liječenja

Opis odabranih nuspojava Infekcije

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja plak psorijaze (ukupno 1382 bolesnika liječenih Cosentyxom i 694 bolesnika koji su primali placebo do 12 tjedana), infekcije su bile zabilježene u 28,7% bolesnika liječenih Cosentyxom u usporedbi s 18,9% bolesnika koji su primali placebo. Većina infekcija sastojala se od blagih do umjerenih infekcija gornjeg dijela dišnog sustava koje nisu bile ozbiljne, kao što je nazofaringitis, zbog kojih nije bilo potrebno prekinuti liječenje. Uočeno je povećanje broja slučajeva mukokutane kandidijaze, što je u skladu s mehanizmom djelovanja, ali slučajevi su bili blage ili umjerene težine, nisu bili ozbiljni, odgovarali su na standardno liječenje te nisu zahtijevali prekid liječenja. Ozbiljne infekcije pojavile su se u 0,14% bolesnika liječenih Cosentyxom te u 0,3% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Tijekom cijelog razdoblja liječenja (ukupno 3430 bolesnika liječenih Cosentyxom do 52 tjedna za većinu bolesnika), infekcije su bile zabilježene u 47,5% bolesnika liječenih Cosentyxom (0,9 po bolesnik-godini naknadnog praćenja). Ozbiljne infekcije bile su zabilježene u 1,2% bolesnika liječenih

Cosentyxom (0,015 po bolesnik-godini naknadnog praćenja).

Stope infekcije opažene u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa bile su slične stopama opaženima u ispitivanjima psorijaze.

Neutropenija

U kliničkim ispitivanjima psorijaze faze 3, neutropenija je učestalije bila uočena uz sekukinumab nego uz placebo, ali slučajevi su većinom bili blagi, prolazni i reverzibilni. Neutropenija <1,0-0,5x109/l (CTCAE stupanj 3) bila je prijavljena u 18 od 3430 (0,5%) bolesnika koji su uzimali sekukinumab, bez ovisnosti o dozi i bez vremenske povezanosti s infekcijama u 15 od 18 slučajeva. Nije bilo zabilježenih slučajeva teže neutropenije. U preostala 3 slučaja zabilježene infekcije nisu bile ozbiljne, odgovarale su na uobičajeno standardno liječenje i nisu zahtijevale prekid liječenja Cosentyxom.

Učestalost neutropenije kod psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa slična je kao i kod psorijaze.

Prijavljeni su rijetki slučajevi neutropenije <0,5x109/l (stupanj 4 prema CTCAE-u).

Reakcije preosjetljivosti

U kliničkim ispitivanjima uočena je urtikarija i rijetki slučajevi anafilaktičke reakcije na Cosentyx (vidjeti također dio 4.4).

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa, manje od 1% bolesnika liječenih Cosentyxom razvilo je protutijela na sekukinumab do 52. tjedna liječenja. Oko polovica protutijela koja su se javila tijekom liječenja bila su neutralizirajuća, ali to nije bilo povezano s gubitkom djelotvornosti ili farmakokinetičkim nepravilnostima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije bio zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

Doze do 30 mg/kg (otprilike 2000 do 3000 mg) primijenjene su intravenski u kliničkim ispitivanjima bez toksičnosti koja bi ograničila dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se pratiti kod bolesnika eventualnu pojavu znakova ili simptoma nuspojava te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC10

Mehanizam djelovanja

Sekukinumab je potpuno humano IgG1/κ monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže za proinflamatorni citokin interleukin-17A (IL-17A) i neutralizira ga. Sekukinumab djeluje tako da se usmjerava na IL-17A i inhibira njegovu interakciju s IL-17 receptorom, koji je prisutan na raznim vrstama stanica, uključujući keratinocite. Kao rezultat toga, sekukinumab inhibira otpuštanje proinflamatornih citokina, kemokina i medijatora oštećenja tkiva te smanjuje doprinose autoimunim i upalnim bolestima kojima posreduje IL-17A. Klinički relevantne razine sekukinumaba dopiru do kože i smanjuju lokalne upalne markere. Izravna je posljedica da liječenje sekukinumabom smanjuje eritem, zadebljanja i ljuštenje koji su prisutni kod lezija plak psorijaze.

IL-17A je citokin koji se prirodno javlja i uključen je u normalne upalne i imune odgovore. IL-17A ima ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa te mu je razina povećana u koži s lezijama za razliku od kože bez lezija u bolesnika s plak psorijazom i u sinovijalnom tkivu bolesnika s psorijatičnim artritisom. Učestalost stanica koje proizvode IL-17 bila je isto tako značajno viša u subhondralnoj koštanoj srži fasetnih zglobova bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Farmakodinamički učinci

Razine ukupnog IL-17A (slobodnog IL-17A i onog vezanog za sekukinumab) u serumu u početku su povećane u bolesnika koji primaju sekukinumab. Nakon toga slijedi polagano smanjivanje zbog smanjenog klirensa IL-17A vezanog za sekukinumab, što ukazuje na to da sekukinumab selektivno hvata slobodni IL-17A, koji igra ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze.

U jednom ispitivanju sa sekukinumabom, infiltrirajući epidermalni neutrofili i razni markeri povezani s neutrofilima koji su povišeni kod kože s lezijama u bolesnika s plak psorijazom bili su značajno sniženi nakon jednog do dva tjedna liječenja.

Pokazalo se da sekukinumab snižava (unutar 1 do 2 tjedna liječenja) razine C-reaktivnog proteina, koji je biljeg upale.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Plak psorijaza

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa ocjenjivali su se u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Djelotvornost i sigurnost Cosentyxa od 150 mg i 300 mg ocjenjivale su se u usporedbi ili s placebom ili s etanerceptom. Uz to, jednim se ispitivanjem ocjenjivao režim kroničnog liječenja naspram režima „liječenja prema potrebi“ [SCULPTURE].

Od 2403 bolesnika koji su bili uključeni u placebom kontrolirana ispitivanja, 79% nije ranije primalo biološke lijekove, u 45% je terapija nebiološkim lijekovima bila neuspješna, a u 8% je terapija biološkim lijekovima bila neuspješna (u 6% je terapija anti-TNF-om bila neuspješna, a u 2% terapija s anti-p40). Otprilike 15 do 25% bolesnika u ispitivanjima faze III imalo je psorijatični artritis (PsA) na početku.

Prvo ispitivanje psorijaze (ERASURE) ocjenjivalo je 738 bolesnika. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. Drugo ispitivanje psorijaze (FIXTURE) ocjenjivalo je 1306 bolesnika. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. Bolesnici randomizirani na etanercept primali su doze od 50 mg dvaput tjedno tijekom 12 tjedana, a nakon toga 50 mg svaki tjedan. I u prvom i u drugom ispitivanju bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 12. tjednu su prešli u skupinu koja je primala Cosentyx (ili 150 mg ili 300 mg) u 12., 13., 14. i 15. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca počevši od 16. tjedna. Svi bolesnici bili su praćeni do

52 tjedna nakon prve primjene ispitivane terapije.

Treće ispitivanje psorijaze (FEATURE) ocjenjivalo je 177 bolesnika uz korištenje napunjene štrcaljke u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana liječenja da bi se ocijenile sigurnost, podnošljivost i mogućnost samoprimjene Cosentyxa pomoću napunjene štrcaljke. Četvrto ispitivanje psorijaze (JUNCTURE) ocjenjivalo je 182 bolesnika uz korištenje napunjene brizgalice u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana liječenja da bi se ocijenile sigurnost, podnošljivost i mogućnost samoprimjene Cosentyxa pomoću napunjene brizgalice. I u trećem i u četvrtom ispitivanju bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakog mjeseca. Bolesnici su također bili randomizirani na primanje placeba u 0., 1., 2., 3. i

4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca.

Peto ispitivanje psorijaze (SCULPTURE) ocjenjivalo je 966 bolesnika. Svi su bolesnici primali doze Cosentyxa od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3., 4., 8. i 12. tjednu, a zatim su bili randomizirani na primanje ili režima održavanja u istoj dozi svakoga mjeseca počevši od 12. tjedna ili režima „ponovnog liječenja prema potrebi“ u istoj dozi. Bolesnici randomizirani na „ponovno liječenje prema potrebi“ nisu postigli odgovarajuće održavanje odgovora, pa se stoga preporučuje fiksni mjesečni režim održavanja.

Ko-primarne mjere ishoda u placebom i aktivno kontroliranim ispitivanjima bile su udjeli bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ u usporedbi s placebom u 12. tjednu (vidjeti Tablice 2 i 3). Doza od 300 mg omogućila je poboljšano čišćenje kože osobito za „čistu“ ili „gotovo čistu“ kožu za mjere ishoda djelotvornosti tj. odgovore PASI 90, PASI 100 i IGA mod 2011 0 ili 1 u svim ispitivanjima, pri čemu su najveći učinci uočeni u 16. tjednu, pa se stoga preporučuje ova doza.

Tablica 2 Sažetak kliničkih odgovora PASI 50/75/90/100 i IGA⃰ mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ u prvom, trećem i četvrtom ispitivanju psorijaze (ERASURE, FEATURE i

JUNCTURE)

 

 

12. tjedan

 

16. tjedan

52. tjedan

 

Placebo

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

1. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

Odgovor PASI 50 n (%)

 

(8,9%)

(83,5%)

(90,6%)

(87,2%)

(91,4%)

(77%)

(84,5%)

Odgovor PASI 75 n (%)

 

(4,5%)

(71,6%)**

(81,6%)**

(77,4%)

(86,1%)

(60,1%)

(74,3%)

Odgovor PASI 90 n (%)

3 (1,2%)

 

 

(39,1%)**

(59,2%)**

(53,5%)

(69,8%)

(36,2%)

(60,0%)

Odgovor PASI 100 n (%)

2 (0,8%)

 

 

(12,8%)

(28,6%)

(21,0%)

(41,6%)

(20,2%)

(39,2%)

Odgovor IGA mod 2011

„čista“ ili „gotovo čista“

(2,40%)

(51,2%)**

(65,3%)**

(58,2%)

(73,5%)

(41,4%)

(60,4%)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

3. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

-

-

-

-

Odgovor PASI 50 n (%)

3 (5,1%)

-

-

-

-

 

 

(86,4%)

(87,9%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(69,5%)**

(75,9%)**

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(45,8%)

(60,3%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 100 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(8,5%)

(43,1%)

 

 

 

 

Odgovor IGA mod 2011

0 (0,0%)

-

-

-

-

„čista“ ili „gotovo čista“

 

(52,5%)**

(69,0%)**

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

4. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

-

-

-

-

Odgovor PASI 50 n (%)

5 (8,2%)

-

-

-

-

 

 

(80,0%)

(96,7%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

2 (3,3%)

-

-

-

-

 

 

(71,7%)**

(86,7%)**

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(40,0%)

(55,0%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 100 n(%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(16,7%)

(26,7%)

 

 

 

 

Odgovor IGA mod 2011

0 (0,0%)

-

-

-

-

„čista“ ili „gotovo čista“

 

(53,3%)**

(73,3%)**

 

 

 

 

n (%)

*IGA mod 2011 je ljestvica od 5 kategorija koja uključuje ocjene „0 = čista“, „1 = gotovo čista“, „2 = blaga“, „3 = umjerena“ ili „4 = teška“ te označava liječnikovu cjelokupnu procjenu težine psorijaze s fokusom na zadebljanja, eritem i ljuštenje. Uspjeh liječenja „čista“ ili „gotovo čista“ značio je da nema znakova psorijaze ili normalnu do ružičastu boju lezija, bez zadebljanja plaka te bez ili s minimalnim fokalnim ljuštenjem.

**p vrijednosti u odnosu na placebo i prilagođeno za višestrukost: p<0,0001.

Tablica 3 Sažetak kliničkih odgovora u drugom ispitivanju psorijaze (FIXTURE)

 

 

12. tjedan

 

 

16. tjedan

 

 

52. tjedan

 

 

Placebo

150 mg

300 mg

Etanercept

150 mg

300 mg

Etanercept

150 mg

300 mg

Etanercept

Broj

bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

257 (79,6%)

234 (72,4%)

PASI 50

(15,1%)

(81,3%)

(91,6%)

(70,0%)

(88,7%)

(93,5%)

 

(76,1%)

(84,8%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

189 (58,5%)

179 (55,4%)

PASI 75

(4,9%)

(67,0%)

(77,1%)

(44,0%)

(75,5%)

(86,7%)

 

(65,7%)

(78,6%)

 

n (%)

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

5 (1,5%)

67 (20,7%)

101 (31,3%)

108 (33,4%)

PASI 90

 

(41,9%)

(54,2%)

 

(53,8%)

(72,4%)

 

(45,0%)

(65,0%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

0 (0%)

14 (4,3%)

24 (7,4%)

32 (9,9%)

PASI 100

 

(14,4%)

(24,1%)

 

(25,7%)

(36,8%)

 

(19,9%)

(36,2%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

9 (2,8%)

88 (27,2%)

127 (39,3%)

120 (37,2%)

IGA mod

 

(51,1%)

(62,5%)

 

(61,2%)

(75,5%)

 

(51,4%)

(67,8%)

 

2011 „čista“

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

ili „gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čista“ n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p vrijednosti u odnosu na etanercept: p=0,0250

U dodatnom ispitivanju psorijaze (CLEAR) ocjenjivano je 676 bolesnika. Sekukinumab 300 mg je postigao primarne i sekundarne mjere ishoda pokazujući superiornost nad ustekinumabom na temelju

PASI 90 odgovora u 16. tjednu (primarna mjera ishoda), brzine pojave PASI 75 odgovora u 4. tjednu i dugoročnog PASI 90 odgovora u 52. tjednu. Veća djelotvornost sekukinumaba u usporedbi s ustekinumabom za ishode PASI 75/90/100 i IGA mod 2011 odgovor 0 ili 1 („čista“ ili „gotovo čista“) je uočena rano i trajala je do 52. tjedna.

Tablica 4 Sažetak kliničkog odgovora u CLEAR ispitivanju

 

4. tjedan

 

16. tjedan

 

52. tjedan

 

sekukinumab

ustekinumab*

sekukinumab

ustekinumab*

sekukinumab

ustekinumab*

 

300 mg

 

300 mg

 

 

300 mg

 

Broj bolesnika

 

 

Odgovor PASI 75

166 (49,7%)**

69 (20,6%)

(93,1%)

(82,4%)

306 (91,6%)

262 (78,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 90

70 (21,0%)

18 (5,4%)

(79,0%)**

(57,3%)

203 (60,6%)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

(74,9%)***

 

Odgovor PASI 100

14 (4,2%)

3 (0,9%)

(44,3%)

95 (28,4%)

150 (44,9%)

123 (36,7%)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor IGA mod

128 (38,3%)

41 (12,2%)

(83,2%)

(67,5%)

261 (78,1%)

213 (63,6%)

2011 „čista“ ili

 

 

 

 

 

 

 

 

„gotovo čista“ n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

* Bolesnici liječeni sekukinumabom primili su doze od 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega su primali istu dozu svaka 4 tjedna do 52. tjedna. Bolesnici liječeni ustekinumabom primili su 45 mg ili 90 mg u 0. i

4. tjednu, a zatim svakih 12 tjedana do 52. tjedna (doziranje po tjelesnoj težini prema odobrenom doziranju)

**p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p<0,0001 za primarnu mjeru ishoda PASI 90 odgovor u 16. tjednu i sekundarnu mjeru ishoda PASI 75 odgovor u 4. tjednu

***p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p=0,0001 za sekundarnu mjeru ishoda PASI 90 odgovor u 52. tjednu

Cosentyx je bio djelotvoran u bolesnika koji nisu ranije primali sistemsku terapiju, nisu ranije primali biološke lijekove, u onih koji su bili izloženi biološkim/anti-TNF lijekovima te u onih u kojih je liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima bilo neuspješno. Poboljšanja u odgovoru PASI 75 u bolesnika s istodobnim psorijatičnim artritisom na početku bila su slična onima u cjelokupnoj populaciji s plak psorijazom.

Cosentyx je bio povezan s brzim nastupom djelotvornosti uz smanjenje od 50% u srednjem PASI-ju do 3. tjedna za dozu od 300 mg.

Slika 1 Vremenski tijek promjene srednje vrijednosti PASI-ja u postotku u odnosu na početnu vrijednost u prvom ispitivanju (ERASURE)

PASI % promjene od početne vrijednosti

Tjedni liječenja

n = broj ocjenjivih bolesnika

Cosentyx 150 mg (n=243)

Cosentyx 300 mg (n=245)

Placebo (n=245)

Posebne lokacije/oblici plak psorijaze

U dva dodatna placebom kontrolirana ispitivanja, poboljšanje je uočeno i u psorijazi noktiju

(TRANSFIGURE, 198 bolesnika) i u palmoplantarnoj plak psorijazi (GESTURE, 205 bolesnika). U TRANSFIGURE ispitivanju, sekukinumab je bio superioran nad placebom u 16. tjednu (46,1% za 300 mg, 38,4% za 150 mg i 11,7% za placebo) što je pokazano značajnim poboljšanjem u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu težine psorijaze noktiju (NAPSI %, engl. Nail Psoriasis Severity Index) za bolesnike s umjerenom do teškom plak psorijazom kod koje su zahvaćeni nokti. U

GESTURE ispitivanju, sekukinumab je bio superioran nad placebom u 16. tjednu (33,3% za 300 mg, 22,1% za 150 mg, i 1,5% za placebo) što je pokazano značajnim poboljšanjem ppIGA 0 ili 1 odgovora (“čista” ili “gotovo čista”) za bolesnike s umjerenom do teškom palmoplantarnom plak psorijazom.

Placebom kontroliranim ispitivanjem ocjenjivalo se 102 bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom vlasišta, koja je bila definirana kao indeks težine psorijaze vlasišta (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) od ≥12, rezultat za IGA mod 2011 samo za vlasište od 3 ili veći i zahvaćenost najmanje 30% površine vlasišta. Sekukinumab 300 mg bio je superioran u odnosu na placebo u 12. tjednu, procijenjeno značajnim poboljšanjem od početne vrijednosti kako u odgovoru PSSI 90 (52,9% u odnosu na 2,0%), tako i u odgovoru IGA mod 2011 0 ili 1 samo za vlasište (56,9% u odnosu na 5,9%). Poboljšanje u obje mjere ishoda održalo se u bolesnika na sekukinumabu koji su nastavili liječenje do

24. tjedna.

Kvaliteta života/ishodi prema izvješćima bolesnika

Statistički značajna poboljšanja u 12. tjednu (1.-4. ispitivanje) od početka u usporedbi s placebom bila su dokazana u DLQI-ju (Dermatološki indeks kvalitete života, engl. Dermatology Life Quality Index). Srednja smanjenja (poboljšanja) u DLQI-ju od početne vrijednosti bila su u rasponu od -10,4 do -11,6 uz sekukinumab 300 mg, od -7,7 do -10,1 uz sekukinumab 150 mg, u odnosu na -1,1 do -1,9 za placebo u 12. tjednu. Ta su se poboljšanja održala tijekom 52 tjedna (1. i 2. ispitivanje).

Četrdeset posto ispitanika u prvom i drugom ispitivanju ispunjavalo je Dnevnik simptoma psorijaze©. Za ispitanike koji su ispunjavali dnevnik u svakom od ovih ispitivanja dokazana su statistički značajna poboljšanja u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom u znakovima i simptomima svrbeža, boli i ljuštenja koje su prijavili bolesnici.

Statistički značajna poboljšanja u 4. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim ustekinumabom (CLEAR) dokazana su korištenjem DLQI-ja i održala su se do 52 tjedna.

Statistički značajna poboljšanja u znakovima i simptomima svrbeži, boli i ljuskanja prema izvješćima bolesnika u 16. i 52. tjednu (CLEAR) dokazana su u Dnevniku simptoma psorijaze© u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim ustekinumabom.

Statistički značajna poboljšanja (smanjenja) u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanju psorijaze vlastišta dokazana su za znakove i simptome svrbeži, boli i ljuskanja vlasišta prema izvješćima bolesnika, u usporedbi s placebom.

Psorijatični artritis

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa ocijenjene su u 1003 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom (≥3 otečena i ≥3 osjetljiva zgloba) unatoč nesteroidnom protuupalnom lijeku (NSAID, engl. non-steroidal anti-inflammatory drug), kortikosteroidu ili terapiji antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD). U ova ispitivanja bili su uključeni bolesnici sa svim podtipovima PsA, uključujući i s poliartikularnim artritisom bez dokaza reumatoidnih kvržica, spondilitisom s perifernim artritisom, asimetričnim perifernim artritisom, zahvaćenošću distalnih interfalangealnih zglobova i artritisom mutilansom. Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu PsA tijekom

medijana od 3,9 do 5,3 godine. Većina bolesnika također je imala aktivne psorijatične kožne lezije ili dokumentiranu psorijazu u anamnezi. Više od 62% odnosno 47% bolesnika s PsA-om imalo je entezitis odnosno daktilitis. Za oba ispitivanja primarna mjera ishoda bila je odgovor prema

Američkom koledžu za reumatologiju (ACR) 20 u 24. tjednu.

U prvom ispitivanju psorijatičnog artritisa (1. ispitivanje PsA) odnosno drugom ispitivanju psorijatičnog artritisa (2. ispitivanje PsA) 29% odnosno 35% bolesnika prethodno je bilo liječeno anti-TNFα lijekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα lijeka ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-NO bolesnici).

Prvo ispitivanje PsA (FUTURE 1) ocjenjivalo je 606 bolesnika, od kojih je 60,7% istodobno primalo MTX. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon

čega je slijedilo ili 75 mg ili 150 mg supkutano svaki mjesec počevši od 8. tjedna. Bolesnici randomizirani na placebo koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) i drugi bolesnici na placebu u 24. tjednu su prebačeni na Cosentyx (75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Drugo ispitivanje PsA (FUTURE 2) ocjenjivalo je 397 bolesnika, od kojih je 46,6% istodobno primalo MTX. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 75 mg, 150 mg ili 300 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) prebačeni su na Cosentyx (150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji su imali odgovor u 16. tjednu prešli su na primanje Cosentyxa

(150 mg ili 300 mg supkutano) u 24. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Znakovi i simptomi

Liječenje Cosentyxom rezultiralo je značajnim poboljšanjem u mjerama aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 24. tjednu (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5 Klinički odgovor u drugom ispitivanju PsA u 24. tjednu

 

 

 

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

75 mg

150 mg

300 mg

 

 

 

 

 

Broj randomiziranih bolesnika

 

 

 

 

 

Odgovor ACR20 n (%)

 

(15,3%)

(29,3%*)

(51,0%***)

(54,0%***)

 

 

 

 

 

Odgovor ACR50 n (%)

 

(7,1%)

(18,2%)

(35,0%)

(35,0%**)

 

 

 

 

 

Odgovor ACR70 n (%)

 

(1,0%)

(6,1%)

(21,0%**)

(20,0%**)

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

-0,96

-1,12

-1,58**

-1,61**

 

 

 

 

 

Broj bolesnika s ≥3% BSA

zahvaćenosti kože psorijazom na

(43,9%)

(50,5%)

(58,0%)

(41,0%)

početku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

 

(16,3%)

(28,0%)

(48,3%**)

(63,4%***)

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

 

(9,3%)

(12,0%)

(32,8%**)

(48,8%***)

 

 

 

 

 

Povlačenje daktilitisa n (%) †

 

(14,8%)

(30,3%)

(50,0%**)

(56,5%**)

 

 

 

 

 

Povlačenje entezitisa n (%) ‡

 

(21,5%)

(32,4%)

(42,2%*)

(48,2%**)

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo

Sve p-vrijednosti prilagođene su za višestrukost testiranja na temelju unaprijed definirane hijerarhije, osim za ACR70, daktilitis i entezitis, koji su bili eksploratorne mjere ishoda.

Imputacija bolesnika bez odgovora upotrijebljena je za binarnu mjeru ishoda koja nedostaje.

ACR: Američki koledž za reumatologiju; PASI: Indeks zahvaćenosti kože psorijazom i težine psorijaze; DAS: indeks aktivnosti bolesti; BSA: tjelesna površina

†U bolesnika s daktilitisom na početku (n=27, 33, 32, 46 redom) ‡U bolesnika s entezitisom na početku (n=65, 68, 64, 56 redom)

Do nastupa djelovanja Cosentyxa došlo je već u 2. tjednu. Statistički značajna razlika u ACR 20 u odnosu na placebo postignuta je u 3. tjednu. U 16. tjednu bolesnici liječeni Cosentyxom imali su značajna poboljšanja znakova i simptoma među kojima su bili i značajno viši odgovori ACR 20 (33,3%, 60,0% odnosno 57,0% za 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg) u usporedbi s placebom (18,4%).

Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 po posjetu prikazan je na Slici 2.

Slika 2 Odgovor ACR20 u drugom ispitivanju PsA tijekom vremena do 24. tjedna

Postotak bolesnika s odgovorom

Vrijeme (tjedni)

Slični odgovori za primarnu i ključne sekundarne mjere ishoda bili su opaženi u bolesnika s PsA-om bez obzira na to jesu li istodobno liječeni MTX-om ili ne. U 24. tjednu bolesnici liječeni Cosentyxom uz istodobnu primjenu MTX-a imali su viši odgovor ACR 20 (44,7%, 47,7% odnosno 54,4% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 20,0%) i odgovor ACR 50 (27,7%, 31,8% odnosno 38,6% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 8,0%). Bolesnici liječeni Cosentyxom bez istodobne primjene MTX-a imali su viši odgovor ACR 20 (15,4%, 53,6% odnosno 53,6% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebo 10,4%) i odgovor ACR 50 (9,6%, 37,5% odnosno 32,1% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 6,3%).

I bolesnici koji nisu ranije primali anti-TNFα i anti-TNFα-NO bolesnici liječeni Cosentyxom imali su značajno viši odgovor ACR 20 u usporedbi s placebom u 24. tjednu, uz nešto viši odgovor u skupini koja nije ranije primala anti-TNFα (bez prethodnog primanja anti-TNFα: 37%, 64% odnosno 58% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 15,9%; s neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα: 15%, 30% odnosno 46% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 14,3%). U podskupini bolesnika s neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα, samo je doza od 300 mg pokazala značajno višu stopu odgovora za ACR 20 u usporedbi s placebo (p<0,05) i pokazala klinički značajnu korist u odnosu na 150 mg s obzirom na više sekundarnih mjera ishoda. Poboljšanja u odgovoru PASI 75 bila su opažena u obje podskupine, a doza od 300 mg je pokazala statistički značajnu korist u anti-TNFα-NO bolesnika.

Broj bolesnika s PsA-om s aksijalnom zahvaćenošću bio je premali da bi omogućio značajnu procjenu.

Poboljšanja su se pokazala u svim komponentama ACR rezultata, uključujući bolesnikovu procjenu boli. Udio bolesnika koji su postigli odgovor prema modificiranim kriterijima odgovora kod PsA

(PsARC) bio je veći među bolesnicima liječenim Cosentyxom (37,4%, 59,0% odnosno 61,0% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg) u usporedbi s placebom (26,5%) u 24. tjednu.

U prvom i drugom ispitivanju PsA djelotvornost se održala do 52. tjedna. U drugom ispitivanju PsA među 200 bolesnika prvobitno randomiziranih na Cosentyx 150 mg i 300 mg, 178 (89%) bolesnika bilo je još uvijek na terapiji u 52. tjednu. Od 100 bolesnika randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 64, 39 odnosno 20 imalo je odgovor ACR 20/50/70. Od 100 bolesnika randomiziranih na Cosentyx

300 mg, 64, 44 odnosno 24 imalo je odgovor ACR 20/50/70.

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturalnog oštećenja u PsA-u nije dokazana korištenjem subkutanog režima doziranja odobrenog za kliničku primjenu.

U prvom ispitivanju PsA inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocijenjena je radiografski i izražena kao promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (engl. modified total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentama, rezultatu za eroziju (engl. Erosion Score, ES) i rezultatu za sužavanje zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score, JSN) u 24. i 52. tjednu, u usporedbi s početnim vrijednostima. Podaci iz 24. tjedna prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6 Promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu kod psorijatičnog artritisa

 

Placebo

Cosentyx 75 mg1

Cosentyx 150 mg1

 

N=179

N=181

N=185

Ukupni rezultat

 

 

 

Početna vrijednost

28,4

20,4

22,3

(SD)

(63,5)

(39,4)

(48,0)

Srednja promjena u

0,57

0,02*

0,13*

24. tjednu

 

 

 

*p<0,05 temeljeno na nominalnoj, ali ne prilagođenoj, p-vrijednosti

110 mg/kg u 0., 2. i 4. tjednu nakon čega su uslijedile supkutane doze od 75 mg ili 150 mg

Inhibicija strukturalnog oštećenja održala se uz liječenje Cosentyxom do 52. tjedna.

Postotak bolesnika bez progresije bolesti (definirano kao promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS-a ≤0,5) od randomizacije do 24. tjedna bio je 92,3% uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – 75 mg supkutano održavanje, 82,3% uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – 150 mg supkutano održavanje i 75,7% kod placeba. Postotak bolesnika bez progresije bolesti od 24. tjedna do 52. tjedna uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – nakon koje je slijedilo 75 mg ili 150 mg supkutano održavanje te za bolesnike na placebu koji su se prebacili na 75 mg ili 150 mg supkutane primjene svaka 4 tjedna u 16. tjednu ili 24. tjednu bio je 85,8%, 85,7% odnosno 86,8%.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

U drugom ispitivanju PsA bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg (p=0,0555) i 300 mg (p=0,0040) imali su poboljšanje tjelesne funkcije u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, što je procijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – Indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) u 24. tjednu. Poboljšanja u rezultatima HAQ-DI-ja bila su opažena bez obzira na prethodnu izloženost anti-TNFα. Slični odgovori bili su opaženi u prvom ispitivanju PsA.

Bolesnici liječeni Cosentyxom prijavili su značajna poboljšanja kvalitete života povezane sa zdravljem mjerene rezultatom za zbirnu komponentu tjelesnog zdravlja u upitniku za procjenu zdravlja (engl.

Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Isto tako je došlo do statistički značajnih poboljšanja eksploratornih mjera ishoda ocijenjenih putem rezultata za funkcionalnu procjenu umora u kroničnim bolestima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) za 150 mg i 300 mg u usporedbi s placebom (7,97, odnosno 5,97 u odnosu na 1,63). Slični odgovori su uočeni u prvom ispitivanju PsA, a djelotvornost se održala do

52. tjedna.

Ankilozantni spondilitis

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa bile su procijenjene u 590 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (AS) koji su imali Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 unatoč terapiji nesteroidnim protuupalnim lijekom (NSAID), kortikosteroidom ili antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD). Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu AS-a tijekom medijana od 2,7 do 5,8 godina. Za oba ispitivanja primarna mjera ishoda bila je poboljšanje od najmanje 20% u kriterijima Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS 20) u 16. tjednu.

U prvom ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (1. ispitivanje AS-a) odnosno drugom ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (2. ispitivanje AS-a) 27,0% odnosno 38,8% bolesnika bilo je prethodno liječeno anti-TNFα lijekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-NO bolesnici).

Prvo ispitivanje AS-a (MEASURE 1) ocjenjivalo je 371 bolesnika, od kojih je 14,8% odnosno 33,4% istodobno koristilo MTX odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su

10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon čega je slijedilo ili 75 mg ili 150 mg supkutano svaki mjesec počevši od 8. tjedna. Bolesnici randomizirani na placebo u kojih nije bilo odgovora u

16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) i svi drugi bolesnici na placebu u 24. tjednu prebačeni su na primanje Cosentyxa (75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Drugo ispitivanje AS-a (MEASURE 2) ocjenjivalo je 219 bolesnika, od kojih je 11,9% odnosno 14,2% istodobno uzimalo MTX odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 75 mg ili 150 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. U 16. tjednu su bolesnici randomizirani na primanje placebo na početku ponovno bili randomizirani na primanje Cosentyxa (75 mg ili 150 mg supkutano) svakoga mjeseca.

Znakovi i simptomi

U drugom ispitivanju AS-a liječenje Cosentyxom 150 mg rezultiralo je većim poboljšanjem u mjerama aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7 Klinički odgovor u drugom ispitivanju AS-a u 16. tjednu

Ishod (p-vrijednost u odnosu na

Placebo

75 mg

150 mg

placebo)

(n = 74)

(n = 73)

(n = 72)

 

 

 

 

Odgovor ASAS 20, %

28,4

41,1

61,1***

 

 

 

 

Odgovor ASAS 40, %

10,8

26,0

36,1***

 

 

 

 

hsCRP, (omjer nakon PV-a/PV)

1,13

0,61

0,55***

 

 

 

 

ASAS 5/6, %

8,1

34,2

43,1***

 

 

 

 

ASAS djelomična remisija, %

4,1

15,1

13,9

 

 

 

 

BASDAI 50, %

10,8

24,7*

30,6**

 

 

 

 

ASDAS-CRP veliko poboljšanje

4,1

15,1*

25,0***

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo

Sve p-vrijednosti prilagođene za višestrukost testiranja na temelju unaprijed definirane hijerarhije, osim BASDAI 50 i ASDAS-CRP

Imputacija bolesnika bez odgovora upotrijebljena je za binarnu mjeru ishoda koja nedostaje

ASAS: kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; BASDAI: Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa; hsCRP: C-reaktivni protein visoke osjetljivosti; ASDAS: Rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa; PV: početna vrijednost

Nastup djelovanja Cosentyxa 150 mg dogodio se već u 1. tjednu za ASAS 20 i 2. tjednu za ASAS 40 (superiorno u odnosu na placebo) u drugom ispitivanju AS-a.

Odgovori ASAS 20 bili su bolji u 16. tjednu i u bolesnika koji nisu ranije primali anti-TNFα (68,2% u odnosu na 31,1%; p<0,05) i anti-TNFα-NO bolesnika (50,0% u odnosu na 24,1%; p<0,05) za Cosentyx 150 mg u usporedbi s placebom.

U oba ispitivanja AS-a bolesnici liječeni Cosentyxom (150 mg u drugom ispitivanju AS-a i oba režima u prvom ispitivanju AS-a) imali su značajno ublažene znakove i simptome u 16. tjednu, s usporedivom veličinom odgovora i djelotvornošću održanom do 52. tjedna i u bolesnika koji nisu ranije primali anti-TNFα i u anti-TNFα-NO bolesnika. U drugom ispitivanju AS-a, među 72 bolesnika prvobitno randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 61 (84,7%) bolesnik bio je još uvijek na terapiji u 52. tjednu. Od 72 bolesnika randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 45 odnosno 35 imalo je odgovor ASAS 20/40.

Spinalna mobilnost

Bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg pokazali su poboljšanja u spinalnoj mobilnosti mjerenoj promjenom od početne vrijednosti u BASMI-ju u 16. tjednu i u prvom ispitivanju AS-a (-0,40 u odnosu na -0,12 za placebo; p=0,0114) i u drugom ispitivanju AS-a (-0,51 u odnosu na -0,22 za placebo; p=0,0533). Ta su se poboljšanja održala do 52. tjedna.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

U prvom i drugom ispitivanju AS-a bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg imali su poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem mjereno putem AS Upitnika za kvalitetu života (engl. AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) i SF-36 Upitnika zbirne komponente tjelesnog zdravlja (engl. SF-36 Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg također su pokazali statistički značajna poboljšanja eksploratornih mjera ishoda u tjelesnoj funkciji ocijenjenoj putem Bathovog funkcionalnog indeksa za ankilozantni spondilitis (engl.

Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u usporedbi s placebom (-2,15 u odnosu na -0,68) i u umoru ocijenjenom putem ljestvice za funkcionalnu procjenu umora u kroničnim bolestima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) u usporedbi s placebom (8,10 u odnosu na 3,30). Ta su se poboljšanja održala do 52. tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cosentyx za plak psorijazu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do manje od 6 godina i za kronični idiopatski artritis za pedijatrijske bolesnike u dobi od rođenja do manje od 2 godine (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cosentyx za plak psorijazu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina do manje od 18 godina i za kronični idiopatski artritis za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 godine do manje od 18 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Plak psorijaza

Apsorpcija

Nakon jednokratne supkutane doze od 300 mg u tekućoj formulaciji u zdravih dobrovoljaca, sekukinumab je dosegao vršne koncentracije u serumu od 43,2±10,4 μg/ml između 2. i 14. dana nakon doze.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg ili 300 mg u bolesnika s plak psorijazom, sekukinumab je dosegao vršne koncentracije u serumu od

13,7±4,8 µg/ml odnosno 27,3±9,5 µg/ml, između 5 i 6 dana nakon doze.

Nakon početnog tjednog doziranja tijekom prvog mjeseca, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije bilo je između 31 i 34 dana na temelju populacijske farmakokinetičke analize.

Na temelju simuliranih podataka, vršne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,dr) nakon supkutane primjene 150 mg ili 300 mg bile su 27,6 µg/ml odnosno 55,2 µg/ml. Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da se stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon 20 tjedana uz mjesečne režime doziranja.

U usporedbi s izloženošću nakon jednokratne doze, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su bolesnici imali dvostruko povećanje vršnih koncentracija u serumu i površine ispod krivulje (AUC) nakon ponovljenog mjesečnog doziranja tijekom održavanja.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da se sekukinumab apsorbirao uz prosječnu apsolutnu bioraspoloživost od 73% u bolesnika s plak psorijazom. U svim ispitivanjima su izračunate apsolutne bioraspoloživosti u rasponu od 60 do 77%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jednokratne intravenske primjene bio je u rasponu od 7,10 do 8,60 litara u bolesnika s plak psorijazom, što ukazuje na to da sekukinumab prolazi ograničenu distribuciju u periferne odjeljke.

Biotransformacija

Većina eliminacije IgG-a događa se putem intracelularnog katabolizma, nakon fluidne faze endocitoze ili endocitoze posredovane receptorom.

Eliminacija

Srednji sistemski klirens (CL) nakon jednokratne intravenske primjene u bolesnika s plak psorijazom bio je u rasponu od 0,13 do 0,36 l/dan. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski klirens (CL) bio je 0,19 l/dan u bolesnika s plak psorijazom. Spol nije utjecao na CL. Klirens nije ovisio o dozi i o vremenu.

Srednji poluvijek eliminacije, procijenjen iz populacijske farmakokinetičke analize, bio je 27 dana u bolesnika s plak psorijazom, u rasponu od 18 do 46 dana u ispitivanjima psorijaze s intravenskom primjenom.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika jednokratnih i višestrukih doza sekukinumaba u bolesnika s plak psorijazom bila je utvrđena u nekoliko ispitivanja s intravenskim dozama u rasponu od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg te sa supkutanim dozama u rasponu od 1x 25 mg do višestrukih doza od 300 mg. Izloženost je bila proporcionalna dozi u svim režimima doziranja.

Psorijatični artritis

Farmakokinetička svojstva sekukinumaba opažena u bolesnika s psorijatičnim artritisom bila su slična onima u bolesnika s plak psorijazom. Bioraspoloživost sekukinumaba u bolesnika s PsA-om bila je 85% na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela.

Ankilozantni spondilitis

Farmakokinetička svojstva sekukinumaba opažena u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom bila su slična onima u bolesnika s plak psorijazom.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Od 3430 bolesnika s plak psorijazom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je

230 bolesnika bilo u dobi od 65 godina ili stariji, a 32 bolesnika bilo je u dobi od 75 godina ili stariji.

Od 974 bolesnika s psorijatičnim artritisom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 85 bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, 4 bolesnika bila su u dobi od 75 i više godina.

Od 571 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 24 bolesnika bilo u dobi od 65 i više godina, a 3 bolesnika bila su u dobi od 75 i više godina.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize s ograničenim brojem starijih bolesnika (n=71 za dob ≥65 godina i n=7 za dob ≥75 godina), klirens u starijih bolesnika i u bolesnika mlađih od

65 godina bio je sličan.

Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nemetaboliziranog Cosentyxa, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i male važnosti. IgG-i se uglavnom eliminiraju putem katabolizma te se ne očekuje da će oštećenje jetre utjecati na klirens Cosentyxa.

Učinak težine na farmakokinetiku

Klirens sekukinumaba i volumen distribucije rastu s povećanjem tjelesne težine.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci nisu otkrili nikakve posebne rizike za ljude na temelju testiranja križne reaktivnosti tkiva, sigurnosne farmakologije, ispitivanja višestrukih doza i reproduktivne toksičnosti provedenih sa sekukinumabom ili mišjim protumišjim protutijelom na IL-17A.

Budući da se sekukinumab veže za IL-17A majmuna roda Cynomolgus i ljudi, njegova je sigurnost bila ispitivana u majmuna roda Cynomolgus. Nisu uočeni nikakvi neželjeni učinci sekukinumaba nakon supkutane primjene majmunima roda Cynomolgus u razdoblju do 13 tjedana te nakon intravenske primjene do 26 tjedana (uključujući ocjene farmakokinetike, farmakodinamike, imunogenosti i imunotoksičnosti (npr. odgovor protutijela ovisan o T-stanicama i aktivnost NK stanica). Prosječne koncentracije u serumu uočene u majmuna nakon 13 tjednih supkutanih doza od 150 mg/kg bile su znatno više od predviđene prosječne koncentracije u serumu očekivane u bolesnika s psorijazom u najvišoj kliničkoj dozi. Protutijela na sekukinumab bila su pronađena u samo jednoj od izloženih životinja. Nije bila uočena nespecifična križna reaktivnost tkiva kada se sekukinumab primijenio na normalno ljudsko tkivo.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama za ocjenjivanje karcinogenog potencijala sekukinumaba.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja u majmuna roda Cynomolgus, sekukinumab nije pokazao maternalnu toksičnost, embriotoksičnost ili teratogenost kada se primjenjivao tijekom organogeneze i kasne gestacije.

Nisu uočeni nikakvi neželjeni učinci mišjeg protumišjeg protutijela na IL-17A u ispitivanjima plodnosti i ranog embrionalnog razvoja te prenatalnog i postnatalnog razvoja u miševa. Visoka doza koja se koristila u tim ispitivanjima bila je viša od maksimalne djelotvorne doze u smislu supresije i aktivnosti IL-17A (vidjeti dio 4.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Trehaloza dihidrat

L-histidin

L-histidinklorid hidrat

L-metionin

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati. Ako je potrebno, Cosentyx se može čuvati izvan hladnjaka tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 4 dana na sobnoj temperaturi, ne iznad 30°C.

Čuvati štrcaljke u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Cosentyx se isporučuje u napunjenoj staklenoj štrcaljki od 1 ml s čepom klipa obloženim FluroTec filmom, pričvršćenom iglom 27G x ½″ i čvrstim štitnikom igle od stiren-butadien gume, postavljenoj u pasivnom sigurnosnom uređaju od polikarbonata.

Cosentyx je dostupan u jediničnim pakiranjima koja sadrže 1 ili 2 napunjene štrcaljke i u višestrukim pakiranjima koja sadrže 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Cosentyx 150 mg otopina za injekciju isporučuje se u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu namijenjenoj individualnoj uporabi. Nemojte tresti ili zamrzavati štrcaljku. Štrcaljka se treba izvaditi iz hladnjaka 20 minuta prije ubrizgavanja kako bi mogla doseći sobnu temperaturu.

Prije uporabe preporučuje se vizualno pregledati napunjenu štrcaljku. Tekućina treba biti bistra. Boja joj može varirati od bezbojne do žućkaste. Možda ćete vidjeti mjehurić zraka, što je normalno. Ne upotrebljavati ako tekućina sadrži lako vidljive čestice, ako je zamućena ili izrazito smeđa. Detaljne upute za uporabu navedene su u uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/980/002

EU/1/14/980/003

EU/1/14/980/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

15.01.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Cosentyx 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena brizgalica sadrži 150 mg sekukinumaba* u 1 ml.

*Sekukinumab je rekombinantno potpuno humano monoklonsko protutijelo selektivno za interleukin-17A. Sekukinumab je iz IgG1/κ-klase koji se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka

(CHO, engl. Chinese Hamster Ovary).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (SensoReady brizgalici)

Otopina je bistra i bezbojna do žućkasta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Plak psorijaza

Cosentyx je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih osoba koje su kandidati za sistemsku terapiju.

Psorijatični artritis

Cosentyx, sam ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indiciran je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika kada je odgovor na prethodnu terapiju antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD, engl. disease-modifying anti-rheumatic drug) bio neodgovarajući (vidjeti dio 5.1).

Ankilozantni spondilitis

Cosentyx je indiciran za liječenje aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih osoba koje su imale neodgovarajući odgovor na konvencionalno liječenje.

4.2 Doziranje i način primjene

Cosentyx je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesti za koje je Cosentyx indiciran.

Doziranje

Plak psorijaza

Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja. Svaka doza od 300 mg daje se u obliku dvije supkutane injekcije od 150 mg.

Psorijatični artritis

Za bolesnike s istodobnom umjerenom do teškom plak psorijazom ili one koji imaju neodgovarajući odgovor (NO) na anti-TNFα, preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja. Svaka doza od 300 mg daje se u obliku dvije supkutane injekcije od 150 mg.

Za ostale bolesnike preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja.

Ankilozantni spondilitis

Preporučena doza je 150 mg supkutanom injekcijom s početnom dozom u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi mjesečna doza održavanja.

Za sve prethodno navedene indikacije dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 16 tjedana liječenja. Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu imali odgovor do 16. tjedna liječenja. U nekih bi se bolesnika s početnim djelomičnim odgovorom stanje moglo poboljšati uz nastavak liječenja i nakon 16 tjedana.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (u dobi od 65 godina i stariji)

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega / jetre

Cosentyx nije bio ispitivan u tim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Cosentyx se treba primijeniti supkutanom injekcijom. Ako je moguće, površinu kože zahvaćenu psorijatičnim promjenama kao mjesto primjene injekcije treba izbjegavati.

Nakon odgovarajuće obuke iz tehnike primjene supkutanih injekcija bolesnici si mogu sami ubrizgavati Cosentyx ako liječnik utvrdi da je to primjereno. Međutim, liječnik mora osigurati odgovarajuće praćenje bolesnika. Bolesnike je potrebno uputiti da ubrizgaju cjelokupnu količinu Cosentyxa prema uputama navedenima u uputi o lijeku. Opsežne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

Teške reakcije preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički važna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Cosentyx bi mogao povećati rizik od infekcija. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali Cosentyx bile su uočene infekcije (vidjeti dio 4.8). Većinom se radilo o blagim do umjerenim infekcijama gornjeg dijela dišnog sustava, kao što je nazofaringitis, koje nisu zahtijevale prekid liječenja.

Povezano s mehanizmom djelovanja Cosentyxa, mukokutane infekcije kandidom koje nisu bile ozbiljne bile su češće prijavljene uz sekukinumab nego uz placebo u kliničkim ispitivanjima psorijaze

(3,55 na 100 bolesnik-godina uz sekukinumab 300 mg u odnosu na 1,00 na 100 bolesnik-godina uz placebo) (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez kada se razmatra primjena Cosentyxa u bolesnika s kroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi.

Bolesnike je potrebno uputiti da zatraže savjet liječnika ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na pojavu infekcije. Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, bolesnika je potrebno pažljivo motriti, a Cosentyx se ne smije primjenjivati dok se infekcija ne povuče.

U kliničkim ispitivanjima nije bila zabilježena povećana osjetljivost na tuberkulozu. Međutim,

Cosentyx se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom. Terapiju protiv tuberkuloze potrebno je razmotriti prije početka primjene Cosentyxa u bolesnika s latentnom tuberkulozom.

Crohnova bolest

Potreban je oprez pri propisivanju Cosentyxa bolesnicima s Crohnovom bolešću, budući da su u kliničkim ispitivanjima uočene egzacerbacije Crohnove bolesti, u nekim slučajevima ozbiljne, kako u skupinama liječenim Cosentyxom tako i u onima koje su primale placebo. Bolesnike koji se liječe Cosentyxom i imaju Crohnovu bolest potrebno je pažljivo pratiti.

Reakcije preosjetljivosti

U kliničkim ispitivanjima opaženi su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija u bolesnika koji su primali Cosentyx. Ako dođe do anafilaktičke ili nekih drugih ozbiljnih alergijskih reakcija, potrebno je odmah prekinuti primjenu Cosentyxa i započeti odgovarajuću terapiju.

Pojedinci osjetljivi na lateks

Poklopac Cosentyx napunjene brizgalice sadrži derivat prirodnog gumenog lateksa. Do danas u poklopcu nije pronađen prirodni gumeni lateks. Međutim, primjena Cosentyx napunjenih brizgalica u pojedinaca osjetljivih na lateks nije bila ispitivana, pa stoga postoji potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u potpunosti isključiti.

Cjepiva

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Cosentyxom.

Bolesnici koji primaju Cosentyx mogu istodobno primati inaktivirana ili neživa cjepiva. U jednom ispitivanju, nakon primjene cjepiva protiv meningokoka i inaktiviranog cjepiva protiv influence, sličan je udio zdravih dobrovoljaca liječenih sa 150 mg sekukinumaba i onih koji su primali placebo uspio postići odgovarajući imunološki odgovor od najmanje četverostrukog povećanja u titru protutijela na cjepivo protiv meningokoka i influence. Podaci upućuju na to da Cosentyx ne potiskuje humoralni imunološki odgovor na cjepiva protiv meningokoka i protiv influence.

Istodobna imunosupresivna terapija

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost i djelotvornost Cosentyxa u kombinaciji s imunosupresivima, što uključuje i biološke lijekove, ili s fototerapijom nisu bile ocjenjivane (vidjeti također dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Cosentyxom (vidjeti također dio 4.4).

U ispitivanju u bolesnika s plak psorijazom nije uočena interakcija između sekukinumaba i midazolama (CYP3A4 supstrat).

Nisu opažene nikakve interakcije kada se Cosentyx primjenjivao istodobno s metotreksatom (MTX) i/ili kortikosteroidima u ispitivanjima artritisa (koja su uključivala bolesnike s psorijatičnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i najmanje 20 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni sekukinumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Cosentyx tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sekukinumab u majčino mlijeko. Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko, a nije poznato apsorbira li se sekukinumab sistemski nakon gutanja. Zbog potencijala za nuspojave sekukinumaba u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje tijekom liječenja i do 20 tjedana nakon liječenja ili prekinuti terapiju Cosentyxom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja Cosentyxom za ženu.

Plodnost

Učinak sekukinumaba na plodnost u ljudi nije bio ocjenjivan. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cosentyx ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno je 6804 bolesnika bilo liječeno Cosentyxom u slijepim i otvorenim kliničkim ispitivanjima u raznim indikacijama (plak psorijaza, psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i druge autoimune bolesti). Od toga je 3671 bolesnik bio izložen Cosentyxu najmanje godinu dana, što predstavlja 6450 bolesnik-godina izloženosti.

Nuspojave kod plak psorijaze

Četiri placebom kontrolirana ispitivanja faze III za plak psorijazu bilo je objedinjeno da bi se ocijenila sigurnost Cosentyxa u usporedbi s placebom do 12 tjedana nakon početka liječenja. Ukupno je bilo ocijenjeno 2076 bolesnika (692 bolesnika koji su primali 150 mg, 690 bolesnika koji su primali

300 mg i 694 bolesnika koji su primali placebo).

Najučestalije prijavljene nuspojave bile su infekcije gornjeg dijela dišnog sustava (najčešće nazofaringitis, rinitis). Većina reakcija bila je blage ili umjerene težine.

Nuspojave kod psorijatičnog artritisa

Cosentyx je bio ispitivan u dva placebom kontrolirana ispitivanja psorijatičnog artritisa s

1003 bolesnika (703 bolesnika na Cosentyxu i 300 bolesnika na placebu) s ukupnom izloženosti od

1061 bolesnik-godine izloženosti u ispitivanju (medijan trajanja izloženosti za bolesnike liječene sekukinumabom: 456 dana u 1. ispitivanju PsA i 245 dana u 2. ispitivanju PsA). Sigurnosni profil opažen u bolesnika s psorijatičnim artritisom liječenih Cosentyxom u skladu je sa sigurnosnim profilom kod psorijaze.

Nuspojave kod ankilozantnog spondilitisa

Cosentyx je bio ispitivan u dva placebom kontrolirana ispitivanja ankilozantnog spondilitisa s 590 bolesnika (394 bolesnika na Cosentyxu i 196 bolesnika na placebu) uz ukupno 755 bolesnik- godina izloženosti (medijan trajanja izloženosti za bolesnike liječene sekukinumabom: 469 dana u 1. ispitivanju AS-a i 460 dana u 2. ispitivanju AS-a). Sigurnosni profil opažen u bolesnika s

ankilozantnim spondilitisom liječenih Cosentyxom u skladu je sa sigurnosnim profilom kod psorijaze.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa, kao i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 1) navedene su prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Popis nuspojava u kliničkim ispitivanjima1) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Učestalost

Nuspojava

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcije gornjeg dijela dišnog sustava

 

često

oralni herpes

 

 

 

 

manje često

oralna kandidijaza

 

 

tinea pedis

 

 

upala vanjskog uha

 

nepoznato

mukokutana kandidijaza (uključujući ezofagealnu

 

 

kandidijazu)

Poremećaji krvi i

manje često

neutropenija

limfnog sustava

 

 

Poremećaji

rijetko

anafilaktičke reakcije

imunološkog sustava

 

 

Poremećaji oka

manje često

konjunktivitis

Poremećaji dišnog

često

rinoreja

sustava, prsišta i

 

 

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

često

proljev

sustava

 

 

Poremećaji kože i

manje često

urtikarija

potkožnog tkiva

 

 

1) Placebom kontrolirana ispitivanja (faze III) u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom izloženih dozama od 300 mg, 150 mg, 75 mg ili placebu do 12 tjedana (psorijaza) ili 16 tjedana (psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis) liječenja

Opis odabranih nuspojava Infekcije

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja plak psorijaze (ukupno 1382 bolesnika liječenih Cosentyxom i 694 bolesnika koji su primali placebo do 12 tjedana), infekcije su bile zabilježene u 28,7% bolesnika liječenih Cosentyxom u usporedbi s 18,9% bolesnika koji su primali placebo. Većina infekcija sastojala se od blagih do umjerenih infekcija gornjeg dijela dišnog sustava koje nisu bile ozbiljne, kao što je nazofaringitis, zbog kojih nije bilo potrebno prekinuti liječenje. Uočeno je povećanje broja slučajeva mukokutane kandidijaze, što je u skladu s mehanizmom djelovanja, ali slučajevi su bili blage ili umjerene težine, nisu bili ozbiljni, odgovarali su na standardno liječenje te nisu zahtijevali prekid liječenja. Ozbiljne infekcije pojavile su se u 0,14% bolesnika liječenih Cosentyxom te u 0,3% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Tijekom cijelog razdoblja liječenja (ukupno 3430 bolesnika liječenih Cosentyxom do 52 tjedna za većinu bolesnika), infekcije su bile zabilježene u 47,5% bolesnika liječenih Cosentyxom (0,9 po bolesnik-godini naknadnog praćenja). Ozbiljne infekcije bile su zabilježene u 1,2% bolesnika liječenih

Cosentyxom (0,015 po bolesnik-godini naknadnog praćenja).

Stope infekcije opažene u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa bile su slične stopama opaženima u ispitivanjima psorijaze.

Neutropenija

U kliničkim ispitivanjima psorijaze faze 3, neutropenija je učestalije bila uočena uz sekukinumab nego uz placebo, ali slučajevi su većinom bili blagi, prolazni i reverzibilni. Neutropenija <1,0-0,5x109/l (CTCAE stupanj 3) bila je prijavljena u 18 od 3430 (0,5%) bolesnika koji su uzimali sekukinumab, bez ovisnosti o dozi i bez vremenske povezanosti s infekcijama u 15 od 18 slučajeva. Nije bilo zabilježenih slučajeva teže neutropenije. U preostala 3 slučaja zabilježene infekcije nisu bile ozbiljne, odgovarale su na uobičajeno standardno liječenje i nisu zahtijevale prekid liječenja Cosentyxom.

Učestalost neutropenije kod psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa slična je kao i kod psorijaze.

Prijavljeni su rijetki slučajevi neutropenije <0,5x109/l (stupanj 4 prema CTCAE-u).

Reakcije preosjetljivosti

U kliničkim ispitivanjima uočena je urtikarija i rijetki slučajevi anafilaktičke reakcije na Cosentyx (vidjeti također dio 4.4).

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa, manje od 1% bolesnika liječenih Cosentyxom razvilo je protutijela na sekukinumab do 52. tjedna liječenja. Oko polovica protutijela koja su se javila tijekom liječenja bila su neutralizirajuća, ali to nije bilo povezano s gubitkom djelotvornosti ili farmakokinetičkim nepravilnostima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije bio zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

Doze do 30 mg/kg (otprilike 2000 do 3000 mg) primijenjene su intravenski u kliničkim ispitivanjima bez toksičnosti koja bi ograničila dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se pratiti kod bolesnika eventualnu pojavu znakova ili simptoma nuspojava te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC10

Mehanizam djelovanja

Sekukinumab je potpuno humano IgG1/κ monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže za proinflamatorni citokin interleukin-17A (IL-17A) i neutralizira ga. Sekukinumab djeluje tako da se usmjerava na IL-17A i inhibira njegovu interakciju s IL-17 receptorom, koji je prisutan na raznim vrstama stanica, uključujući keratinocite. Kao rezultat toga, sekukinumab inhibira otpuštanje proinflamatornih citokina, kemokina i medijatora oštećenja tkiva te smanjuje doprinose autoimunim i upalnim bolestima kojima posreduje IL-17A. Klinički relevantne razine sekukinumaba dopiru do kože i smanjuju lokalne upalne markere. Izravna je posljedica da liječenje sekukinumabom smanjuje eritem, zadebljanja i ljuštenje koji su prisutni kod lezija plak psorijaze.

IL-17A je citokin koji se prirodno javlja i uključen je u normalne upalne i imune odgovore. IL-17A ima ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa te mu je razina povećana u koži s lezijama za razliku od kože bez lezija u bolesnika s plak psorijazom i u sinovijalnom tkivu bolesnika s psorijatičnim artritisom. Učestalost stanica koje proizvode IL-17 bila je isto tako značajno viša u subhondralnoj koštanoj srži fasetnih zglobova bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Farmakodinamički učinci

Razine ukupnog IL-17A (slobodnog IL-17A i onog vezanog za sekukinumab) u serumu u početku su povećane u bolesnika koji primaju sekukinumab. Nakon toga slijedi polagano smanjivanje zbog smanjenog klirensa IL-17A vezanog za sekukinumab, što ukazuje na to da sekukinumab selektivno hvata slobodni IL-17A, koji igra ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze.

U jednom ispitivanju sa sekukinumabom, infiltrirajući epidermalni neutrofili i razni markeri povezani s neutrofilima koji su povišeni kod kože s lezijama u bolesnika s plak psorijazom bili su značajno sniženi nakon jednog do dva tjedna liječenja.

Pokazalo se da sekukinumab snižava (unutar 1 do 2 tjedna liječenja) razine C-reaktivnog proteina, koji je biljeg upale.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Plak psorijaza

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa ocjenjivali su se u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Djelotvornost i sigurnost Cosentyxa od 150 mg i 300 mg ocjenjivale su se u usporedbi ili s placebom ili s etanerceptom. Uz to, jednim se ispitivanjem ocjenjivao režim kroničnog liječenja naspram režima „liječenja prema potrebi“ [SCULPTURE].

Od 2403 bolesnika koji su bili uključeni u placebom kontrolirana ispitivanja, 79% nije ranije primalo biološke lijekove, u 45% je terapija nebiološkim lijekovima bila neuspješna, a u 8% je terapija biološkim lijekovima bila neuspješna (u 6% je terapija anti-TNF-om bila neuspješna, a u 2% terapija s anti-p40). Otprilike 15 do 25% bolesnika u ispitivanjima faze III imalo je psorijatični artritis (PsA) na početku.

Prvo ispitivanje psorijaze (ERASURE) ocjenjivalo je 738 bolesnika. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. Drugo ispitivanje psorijaze (FIXTURE) ocjenjivalo je 1306 bolesnika. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. Bolesnici randomizirani na etanercept primali su doze od 50 mg dvaput tjedno tijekom 12 tjedana, a nakon toga 50 mg svaki tjedan. I u prvom i u drugom ispitivanju bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 12. tjednu su prešli u skupinu koja je primala Cosentyx (ili 150 mg ili 300 mg) u 12., 13., 14. i 15. tjednu, nakon

čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca počevši od 16. tjedna. Svi bolesnici bili su praćeni do

52 tjedna nakon prve primjene ispitivane terapije.

Treće ispitivanje psorijaze (FEATURE) ocjenjivalo je 177 bolesnika uz korištenje napunjene štrcaljke u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana liječenja da bi se ocijenile sigurnost, podnošljivost i mogućnost samoprimjene Cosentyxa pomoću napunjene štrcaljke. Četvrto ispitivanje psorijaze (JUNCTURE) ocjenjivalo je 182 bolesnika uz korištenje napunjene brizgalice u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana liječenja da bi se ocijenile sigurnost, podnošljivost i mogućnost samoprimjene Cosentyxa pomoću napunjene brizgalice. I u trećem i u četvrtom ispitivanju bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakog mjeseca. Bolesnici su također bili randomizirani na primanje placeba u 0., 1., 2., 3. i

4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca.

Peto ispitivanje psorijaze (SCULPTURE) ocjenjivalo je 966 bolesnika. Svi su bolesnici primali doze Cosentyxa od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3., 4., 8. i 12. tjednu, a zatim su bili randomizirani na primanje ili režima održavanja u istoj dozi svakoga mjeseca počevši od 12. tjedna ili režima „ponovnog liječenja prema potrebi“ u istoj dozi. Bolesnici randomizirani na „ponovno liječenje prema potrebi“ nisu postigli odgovarajuće održavanje odgovora, pa se stoga preporučuje fiksni mjesečni režim održavanja.

Ko-primarne mjere ishoda u placebom i aktivno kontroliranim ispitivanjima bile su udjeli bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ u usporedbi s placebom u 12. tjednu (vidjeti Tablice 2 i 3). Doza od 300 mg omogućila je poboljšano čišćenje kože osobito za „čistu“ ili „gotovo čistu“ kožu za mjere ishoda djelotvornosti tj. odgovore PASI 90, PASI 100 i IGA mod 2011 0 ili 1 u svim ispitivanjima, pri čemu su najveći učinci uočeni u 16. tjednu, pa se stoga preporučuje ova doza.

Tablica 2 Sažetak kliničkih odgovora PASI 50/75/90/100 i IGA⃰ mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ u prvom, trećem i četvrtom ispitivanju psorijaze (ERASURE, FEATURE i

JUNCTURE)

 

 

12. tjedan

 

16. tjedan

52. tjedan

 

Placebo

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

150 mg

300 mg

1. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

Odgovor PASI 50 n (%)

 

(8,9%)

(83,5%)

(90,6%)

(87,2%)

(91,4%)

(77%)

(84,5%)

Odgovor PASI 75 n (%)

 

(4,5%)

(71,6%)**

(81,6%)**

(77,4%)

(86,1%)

(60,1%)

(74,3%)

Odgovor PASI 90 n (%)

3 (1,2%)

 

 

(39,1%)**

(59,2%)**

(53,5%)

(69,8%)

(36,2%)

(60,0%)

Odgovor PASI 100 n (%)

2 (0,8%)

 

 

(12,8%)

(28,6%)

(21,0%)

(41,6%)

(20,2%)

(39,2%)

Odgovor IGA mod 2011

„čista“ ili „gotovo čista“

(2,40%)

(51,2%)**

(65,3%)**

(58,2%)

(73,5%)

(41,4%)

(60,4%)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

3. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

-

-

-

-

Odgovor PASI 50 n (%)

3 (5,1%)

-

-

-

-

 

 

(86,4%)

(87,9%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(69,5%)**

(75,9%)**

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(45,8%)

(60,3%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 100 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(8,5%)

(43,1%)

 

 

 

 

Odgovor IGA mod 2011

0 (0,0%)

-

-

-

-

„čista“ ili „gotovo čista“

 

(52,5%)**

(69,0%)**

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

4. ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

-

-

-

-

Odgovor PASI 50 n (%)

5 (8,2%)

-

-

-

-

 

 

(80,0%)

(96,7%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

2 (3,3%)

-

-

-

-

 

 

(71,7%)**

(86,7%)**

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(40,0%)

(55,0%)

 

 

 

 

Odgovor PASI 100 n(%)

0 (0,0%)

-

-

-

-

 

 

(16,7%)

(26,7%)

 

 

 

 

Odgovor IGA mod 2011

0 (0,0%)

-

-

-

-

„čista“ ili „gotovo čista“

 

(53,3%)**

(73,3%)**

 

 

 

 

n (%)

*IGA mod 2011 je ljestvica od 5 kategorija koja uključuje ocjene „0 = čista“, „1 = gotovo čista“, „2 = blaga“, „3 = umjerena“ ili „4 = teška“ te označava liječnikovu cjelokupnu procjenu težine psorijaze s fokusom na zadebljanja, eritem i ljuštenje. Uspjeh liječenja „čista“ ili „gotovo čista“ značio je da nema znakova psorijaze ili normalnu do ružičastu boju lezija, bez zadebljanja plaka te bez ili s minimalnim fokalnim ljuštenjem.

**p vrijednosti u odnosu na placebo i prilagođeno za višestrukost: p<0,0001.

Tablica 3 Sažetak kliničkih odgovora u drugom ispitivanju psorijaze (FIXTURE)

 

 

12. tjedan

 

 

16. tjedan

 

 

52. tjedan

 

 

Placebo

150 mg

300 mg

Etanercept

150 mg

300 mg

Etanercept

150 mg

300 mg

Etanercept

Broj

bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

257 (79,6%)

234 (72,4%)

PASI 50

(15,1%)

(81,3%)

(91,6%)

(70,0%)

(88,7%)

(93,5%)

 

(76,1%)

(84,8%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

189 (58,5%)

179 (55,4%)

PASI 75

(4,9%)

(67,0%)

(77,1%)

(44,0%)

(75,5%)

(86,7%)

 

(65,7%)

(78,6%)

 

n (%)

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

5 (1,5%)

67 (20,7%)

101 (31,3%)

108 (33,4%)

PASI 90

 

(41,9%)

(54,2%)

 

(53,8%)

(72,4%)

 

(45,0%)

(65,0%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

0 (0%)

14 (4,3%)

24 (7,4%)

32 (9,9%)

PASI 100

 

(14,4%)

(24,1%)

 

(25,7%)

(36,8%)

 

(19,9%)

(36,2%)

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor

9 (2,8%)

88 (27,2%)

127 (39,3%)

120 (37,2%)

IGA mod

 

(51,1%)

(62,5%)

 

(61,2%)

(75,5%)

 

(51,4%)

(67,8%)

 

2011 „čista“

 

**

**

 

 

 

 

 

 

 

ili „gotovo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čista“ n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p vrijednosti u odnosu na etanercept: p=0,0250

U dodatnom ispitivanju psorijaze (CLEAR) ocjenjivano je 676 bolesnika. Sekukinumab 300 mg je postigao primarne i sekundarne mjere ishoda pokazujući superiornost nad ustekinumabom na temelju

PASI 90 odgovora u 16. tjednu (primarna mjera ishoda), brzine pojave PASI 75 odgovora u 4. tjednu i dugoročnog PASI 90 odgovora u 52. tjednu. Veća djelotvornost sekukinumaba u usporedbi s ustekinumabom za ishode PASI 75/90/100 i IGA mod 2011 odgovor 0 ili 1 („čista“ ili „gotovo čista“) je uočena rano i trajala je do 52. tjedna.

Tablica 4 Sažetak kliničkog odgovora u CLEAR ispitivanju

 

4. tjedan

 

16. tjedan

 

52. tjedan

 

sekukinumab

ustekinumab*

sekukinumab

ustekinumab*

sekukinumab

ustekinumab*

 

300 mg

 

300 mg

 

 

300 mg

 

Broj bolesnika

 

 

Odgovor PASI 75

166 (49,7%)**

69 (20,6%)

(93,1%)

(82,4%)

306 (91,6%)

262 (78,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 90

70 (21,0%)

18 (5,4%)

(79,0%)**

(57,3%)

203 (60,6%)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

(74,9%)***

 

Odgovor PASI 100

14 (4,2%)

3 (0,9%)

(44,3%)

95 (28,4%)

150 (44,9%)

123 (36,7%)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor IGA mod

128 (38,3%)

41 (12,2%)

(83,2%)

(67,5%)

261 (78,1%)

213 (63,6%)

2011 „čista“ ili

 

 

 

 

 

 

 

 

„gotovo čista“ n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

* Bolesnici liječeni sekukinumabom primili su doze od 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega su primali istu dozu svaka 4 tjedna do 52. tjedna. Bolesnici liječeni ustekinumabom primili su 45 mg ili 90 mg u 0. i

4. tjednu, a zatim svakih 12 tjedana do 52. tjedna (doziranje po tjelesnoj težini prema odobrenom doziranju)

**p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p<0,0001 za primarnu mjeru ishoda PASI 90 odgovor u 16. tjednu i sekundarnu mjeru ishoda PASI 75 odgovor u 4. tjednu

***p vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p=0,0001 za sekundarnu mjeru ishoda PASI 90 odgovor u 52. tjednu

Cosentyx je bio djelotvoran u bolesnika koji nisu ranije primali sistemsku terapiju, nisu ranije primali biološke lijekove, u onih koji su bili izloženi biološkim/anti-TNF lijekovima te u onih u kojih je liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima bilo neuspješno. Poboljšanja u odgovoru PASI 75 u bolesnika s istodobnim psorijatičnim artritisom na početku bila su slična onima u cjelokupnoj populaciji s plak psorijazom.

Cosentyx je bio povezan s brzim nastupom djelotvornosti uz smanjenje od 50% u srednjem PASI-ju do 3. tjedna za dozu od 300 mg.

Slika 1 Vremenski tijek promjene srednje vrijednosti PASI-ja u postotku u odnosu na početnu vrijednost u prvom ispitivanju (ERASURE)

PASI % promjene od početne vrijednosti

Tjedni liječenja

n = broj ocjenjivih bolesnika

Cosentyx 150 mg (n=243)

Cosentyx 300 mg (n=245)

Placebo (n=245)

Posebne lokacije/oblici plak psorijaze

U dva dodatna placebom kontrolirana ispitivanja, poboljšanje je uočeno i u psorijazi noktiju (TRANSFIGURE, 198 bolesnika) i u palmoplantarnoj plak psorijazi (GESTURE, 205 bolesnika). U TRANSFIGURE ispitivanju, sekukinumab je bio superioran nad placebom u 16. tjednu (46,1% za 300 mg, 38,4% za 150 mg i 11,7% za placebo) što je pokazano značajnim poboljšanjem u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu težine psorijaze noktiju (NAPSI %, engl. Nail Psoriasis Severity Index) za bolesnike s umjerenom do teškom plak psorijazom kod koje su zahvaćeni nokti. U

GESTURE ispitivanju, sekukinumab je bio superioran nad placebom u 16. tjednu (33,3% za 300 mg, 22,1% za 150 mg, i 1,5% za placebo) što je pokazano značajnim poboljšanjem ppIGA 0 ili 1 odgovora (“čista” ili “gotovo čista”) za bolesnike s umjerenom do teškom palmoplantarnom plak psorijazom.

Placebom kontroliranim ispitivanjem ocjenjivalo se 102 bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom vlasišta, koja je bila definirana kao indeks težine psorijaze vlasišta (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) od ≥12, rezultat za IGA mod 2011 samo za vlasište od 3 ili veći i zahvaćenost najmanje 30% površine vlasišta. Sekukinumab 300 mg bio je superioran u odnosu na placebo u 12. tjednu, procijenjeno značajnim poboljšanjem od početne vrijednosti kako u odgovoru PSSI 90 (52,9% u odnosu na 2,0%), tako i u odgovoru IGA mod 2011 0 ili 1 samo za vlasište (56,9% u odnosu na 5,9%). Poboljšanje u obje mjere ishoda održalo se u bolesnika na sekukinumabu koji su nastavili liječenje do

24. tjedna.

Kvaliteta života/ishodi prema izvješćima bolesnika

Statistički značajna poboljšanja u 12. tjednu (1.-4. ispitivanje) od početka u usporedbi s placebom bila su dokazana u DLQI-ju (Dermatološki indeks kvalitete života, engl. Dermatology Life Quality Index). Srednja smanjenja (poboljšanja) u DLQI-ju od početne vrijednosti bila su u rasponu od -10,4 do -11,6 uz sekukinumab 300 mg, od -7,7 do -10,1 uz sekukinumab 150 mg, u odnosu na -1,1 do -1,9 za placebo u 12. tjednu. Ta su se poboljšanja održala tijekom 52 tjedna (1. i 2. ispitivanje).

Četrdeset posto ispitanika u prvom i drugom ispitivanju ispunjavalo je Dnevnik simptoma psorijaze©.

Za ispitanike koji su ispunjavali dnevnik u svakom od ovih ispitivanja dokazana su statistički značajna poboljšanja u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom u znakovima i simptomima svrbeža, boli i ljuštenja koje su prijavili bolesnici.

Statistički značajna poboljšanja u 4. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim ustekinumabom (CLEAR) dokazana su korištenjem DLQI-ja i održala su se do 52 tjedna.

Statistički značajna poboljšanja u znakovima i simptomima svrbeži, boli i ljuskanja prema izvješćima bolesnika u 16. i 52. tjednu (CLEAR) dokazana su u Dnevniku simptoma psorijaze© u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim ustekinumabom.

Statistički značajna poboljšanja (smanjenja) u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanju psorijaze vlastišta dokazana su za znakove i simptome svrbeži, boli i ljuskanja vlasišta prema izvješćima bolesnika, u usporedbi s placebom.

Psorijatični artritis

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa ocijenjene su u 1003 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom

(≥3 otečena i ≥3 osjetljiva zgloba) unatoč nesteroidnom protuupalnom lijeku (NSAID, engl. non-steroidal anti-inflammatory drug), kortikosteroidu ili terapiji antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD). U ova ispitivanja bili su uključeni bolesnici sa svim podtipovima PsA, uključujući i s poliartikularnim artritisom bez dokaza reumatoidnih kvržica, spondilitisom s perifernim artritisom, asimetričnim perifernim artritisom, zahvaćenošću distalnih interfalangealnih zglobova i artritisom mutilansom. Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu PsA tijekom medijana od 3,9 do 5,3 godine. Većina bolesnika također je imala aktivne psorijatične kožne lezije ili dokumentiranu psorijazu u anamnezi. Više od 62% odnosno 47% bolesnika s PsA-om imalo je entezitis odnosno daktilitis. Za oba ispitivanja primarna mjera ishoda bila je odgovor prema

Američkom koledžu za reumatologiju (ACR) 20 u 24. tjednu.

U prvom ispitivanju psorijatičnog artritisa (1. ispitivanje PsA) odnosno drugom ispitivanju psorijatičnog artritisa (2. ispitivanje PsA) 29% odnosno 35% bolesnika prethodno je bilo liječeno anti-TNFα lijekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα lijeka ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-NO bolesnici).

Prvo ispitivanje PsA (FUTURE 1) ocjenjivalo je 606 bolesnika, od kojih je 60,7% istodobno primalo MTX. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon

čega je slijedilo ili 75 mg ili 150 mg supkutano svaki mjesec počevši od 8. tjedna. Bolesnici randomizirani na placebo koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) i drugi bolesnici na placebu u 24. tjednu su prebačeni na Cosentyx (75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Drugo ispitivanje PsA (FUTURE 2) ocjenjivalo je 397 bolesnika, od kojih je 46,6% istodobno primalo MTX. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 75 mg, 150 mg ili 300 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) prebačeni su na Cosentyx (150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji su imali odgovor u 16. tjednu prešli su na primanje Cosentyxa

(150 mg ili 300 mg supkutano) u 24. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Znakovi i simptomi

Liječenje Cosentyxom rezultiralo je značajnim poboljšanjem u mjerama aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 24. tjednu (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5 Klinički odgovor u drugom ispitivanju PsA u 24. tjednu

 

 

 

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

75 mg

150 mg

300 mg

 

 

 

 

 

Broj randomiziranih bolesnika

 

 

 

 

 

Odgovor ACR20 n (%)

 

(15,3%)

(29,3%*)

(51,0%***)

(54,0%***)

 

 

 

 

 

Odgovor ACR50 n (%)

 

(7,1%)

(18,2%)

(35,0%)

(35,0%**)

 

 

 

 

 

Odgovor ACR70 n (%)

 

(1,0%)

(6,1%)

(21,0%**)

(20,0%**)

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

-0,96

-1,12

-1,58**

-1,61**

 

 

 

 

 

Broj bolesnika s ≥3% BSA

zahvaćenosti kože psorijazom na

(43,9%)

(50,5%)

(58,0%)

(41,0%)

početku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 75 n (%)

 

(16,3%)

(28,0%)

(48,3%**)

(63,4%***)

 

 

 

 

 

Odgovor PASI 90 n (%)

 

(9,3%)

(12,0%)

(32,8%**)

(48,8%***)

 

 

 

 

 

Povlačenje daktilitisa n (%) †

 

(14,8%)

(30,3%)

(50,0%**)

(56,5%**)

 

 

 

 

 

Povlačenje entezitisa n (%) ‡

 

(21,5%)

(32,4%)

(42,2%*)

(48,2%**)

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo

Sve p-vrijednosti prilagođene su za višestrukost testiranja na temelju unaprijed definirane hijerarhije, osim za ACR70, daktilitis i entezitis, koji su bili eksploratorne mjere ishoda.

Imputacija bolesnika bez odgovora upotrijebljena je za binarnu mjeru ishoda koja nedostaje.

ACR: Američki koledž za reumatologiju; PASI: Indeks zahvaćenosti kože psorijazom i težine psorijaze; DAS: indeks aktivnosti bolesti; BSA: tjelesna površina

†U bolesnika s daktilitisom na početku (n=27, 33, 32, 46 redom) ‡U bolesnika s entezitisom na početku (n=65, 68, 64, 56 redom)

Do nastupa djelovanja Cosentyxa došlo je već u 2. tjednu. Statistički značajna razlika u ACR 20 u odnosu na placebo postignuta je u 3. tjednu. U 16. tjednu bolesnici liječeni Cosentyxom imali su značajna poboljšanja znakova i simptoma među kojima su bili i značajno viši odgovori ACR 20 (33,3%, 60,0% odnosno 57,0% za 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg) u usporedbi s placebom (18,4%).

Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 po posjetu prikazan je na Slici 2.

Slika 2 Odgovor ACR20 u drugom ispitivanju PsA tijekom vremena do 24. tjedna

Postotak bolesnika s odgovorom

Vrijeme (tjedni)

Slični odgovori za primarnu i ključne sekundarne mjere ishoda bili su opaženi u bolesnika s PsA-om bez obzira na to jesu li istodobno liječeni MTX-om ili ne. U 24. tjednu bolesnici liječeni Cosentyxom uz istodobnu primjenu MTX-a imali su viši odgovor ACR 20 (44,7%, 47,7% odnosno 54,4% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 20,0%) i odgovor ACR 50 (27,7%, 31,8% odnosno 38,6% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 8,0%). Bolesnici liječeni Cosentyxom bez istodobne primjene MTX-a imali su viši odgovor ACR 20 (15,4%, 53,6% odnosno 53,6% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebo 10,4%) i odgovor ACR 50 (9,6%, 37,5% odnosno 32,1% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 6,3%).

I bolesnici koji nisu ranije primali anti-TNFα i anti-TNFα-NO bolesnici liječeni Cosentyxom imali su značajno viši odgovor ACR 20 u usporedbi s placebom u 24. tjednu, uz nešto viši odgovor u skupini koja nije ranije primala anti-TNFα (bez prethodnog primanja anti-TNFα: 37%, 64% odnosno 58% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 15,9%; s neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα: 15%, 30% odnosno 46% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 14,3%). U podskupini bolesnika s neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα, samo je doza od 300 mg pokazala značajno višu stopu odgovora za ACR 20 u usporedbi s placebo (p<0,05) i pokazala klinički značajnu korist u odnosu na 150 mg s obzirom na više sekundarnih mjera ishoda. Poboljšanja u odgovoru PASI 75 bila su opažena u obje podskupine, a doza od 300 mg je pokazala statistički značajnu korist u anti-TNFα-NO bolesnika.

Broj bolesnika s PsA-om s aksijalnom zahvaćenošću bio je premali da bi omogućio značajnu procjenu.

Poboljšanja su se pokazala u svim komponentama ACR rezultata, uključujući bolesnikovu procjenu boli. Udio bolesnika koji su postigli odgovor prema modificiranim kriterijima odgovora kod PsA

(PsARC) bio je veći među bolesnicima liječenim Cosentyxom (37,4%, 59,0% odnosno 61,0% za redom 75 mg, 150 mg odnosno 300 mg) u usporedbi s placebom (26,5%) u 24. tjednu.

U prvom i drugom ispitivanju PsA djelotvornost se održala do 52. tjedna. U drugom ispitivanju PsA među 200 bolesnika prvobitno randomiziranih na Cosentyx 150 mg i 300 mg, 178 (89%) bolesnika bilo je još uvijek na terapiji u 52. tjednu. Od 100 bolesnika randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 64, 39 odnosno 20 imalo je odgovor ACR 20/50/70. Od 100 bolesnika randomiziranih na Cosentyx

300 mg, 64, 44 odnosno 24 imalo je odgovor ACR 20/50/70.

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturalnog oštećenja u PsA-u nije dokazana korištenjem subkutanog režima doziranja odobrenog za kliničku primjenu.

U prvom ispitivanju PsA inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocijenjena je radiografski i izražena kao promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (engl. modified total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentama, rezultatu za eroziju (engl. Erosion Score, ES) i rezultatu za sužavanje zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score, JSN) u 24. i 52. tjednu, u usporedbi s početnim vrijednostima. Podaci iz 24. tjedna prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6 Promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu kod psorijatičnog artritisa

 

Placebo

Cosentyx 75 mg1

Cosentyx 150 mg1

 

N=179

N=181

N=185

Ukupni rezultat

 

 

 

Početna vrijednost

28,4

20,4

22,3

(SD)

(63,5)

(39,4)

(48,0)

Srednja promjena u

0,57

0,02*

0,13*

24. tjednu

 

 

 

*p<0,05 temeljeno na nominalnoj, ali ne prilagođenoj, p-vrijednosti

110 mg/kg u 0., 2. i 4. tjednu nakon čega su uslijedile supkutane doze od 75 mg ili 150 mg

Inhibicija strukturalnog oštećenja održala se uz liječenje Cosentyxom do 52. tjedna.

Postotak bolesnika bez progresije bolesti (definirano kao promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS-a ≤0,5) od randomizacije do 24. tjedna bio je 92,3% uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – 75 mg supkutano održavanje, 82,3% uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – 150 mg supkutano održavanje i 75,7% kod placeba. Postotak bolesnika bez progresije bolesti od 24. tjedna do 52. tjedna uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – nakon koje je slijedilo 75 mg ili 150 mg supkutano održavanje te za bolesnike na placebu koji su se prebacili na 75 mg ili 150 mg supkutane primjene svaka 4 tjedna u 16. tjednu ili 24. tjednu bio je 85,8%, 85,7% odnosno 86,8%.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

U drugom ispitivanju PsA bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg (p=0,0555) i 300 mg (p=0,0040) imali su poboljšanje tjelesne funkcije u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, što je procijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – Indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) u 24. tjednu. Poboljšanja u rezultatima HAQ-DI-ja bila su opažena bez obzira na prethodnu izloženost anti-TNFα. Slični odgovori bili su opaženi u prvom ispitivanju PsA.

Bolesnici liječeni Cosentyxom prijavili su značajna poboljšanja kvalitete života povezane sa zdravljem mjerene rezultatom za zbirnu komponentu tjelesnog zdravlja u upitniku za procjenu zdravlja (engl.

Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Isto tako je došlo do statistički značajnih poboljšanja eksploratornih mjera ishoda ocijenjenih putem rezultata za funkcionalnu procjenu umora u kroničnim bolestima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) za 150 mg i 300 mg u usporedbi s placebom (7,97, odnosno 5,97 u odnosu na 1,63). Slični odgovori su uočeni u prvom ispitivanju PsA, a djelotvornost se održala do

52. tjedna.

Ankilozantni spondilitis

Sigurnost i djelotvornost Cosentyxa bile su procijenjene u 590 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (AS) koji su imali Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 unatoč terapiji nesteroidnim protuupalnim lijekom (NSAID), kortikosteroidom ili antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD). Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu AS-a tijekom medijana od 2,7 do 5,8 godina. Za oba ispitivanja primarna mjera ishoda bila je poboljšanje od najmanje 20% u kriterijima Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS 20) u 16. tjednu.

U prvom ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (1. ispitivanje AS-a) odnosno drugom ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (2. ispitivanje AS-a) 27,0% odnosno 38,8% bolesnika bilo je prethodno liječeno anti-TNFα lijekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-NO bolesnici).

Prvo ispitivanje AS-a (MEASURE 1) ocjenjivalo je 371 bolesnika, od kojih je 14,8% odnosno 33,4% istodobno koristilo MTX odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su

10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon čega je slijedilo ili 75 mg ili 150 mg supkutano svaki mjesec počevši od 8. tjedna. Bolesnici randomizirani na placebo u kojih nije bilo odgovora u

16. tjednu (ranija primjena Cosentyxa) i svi drugi bolesnici na placebu u 24. tjednu prebačeni su na primanje Cosentyxa (75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Drugo ispitivanje AS-a (MEASURE 2) ocjenjivalo je 219 bolesnika, od kojih je 11,9% odnosno 14,2% istodobno uzimalo MTX odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na Cosentyx primali su 75 mg ili 150 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. U 16. tjednu su bolesnici randomizirani na primanje placebo na početku ponovno bili randomizirani na primanje Cosentyxa (75 mg ili 150 mg supkutano) svakoga mjeseca.

Znakovi i simptomi

U drugom ispitivanju AS-a liječenje Cosentyxom 150 mg rezultiralo je većim poboljšanjem u mjerama aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7 Klinički odgovor u drugom ispitivanju AS-a u 16. tjednu

Ishod (p-vrijednost u odnosu na

Placebo

75 mg

150 mg

placebo)

(n = 74)

(n = 73)

(n = 72)

 

 

 

 

Odgovor ASAS 20, %

28,4

41,1

61,1***

 

 

 

 

Odgovor ASAS 40, %

10,8

26,0

36,1***

 

 

 

 

hsCRP, (omjer nakon PV-a/PV)

1,13

0,61

0,55***

 

 

 

 

ASAS 5/6, %

8,1

34,2

43,1***

 

 

 

 

ASAS djelomična remisija, %

4,1

15,1

13,9

 

 

 

 

BASDAI 50, %

10,8

24,7*

30,6**

 

 

 

 

ASDAS-CRP veliko poboljšanje

4,1

15,1*

25,0***

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo

Sve p-vrijednosti prilagođene za višestrukost testiranja na temelju unaprijed definirane hijerarhije, osim BASDAI 50 i ASDAS-CRP

Imputacija bolesnika bez odgovora upotrijebljena je za binarnu mjeru ishoda koja nedostaje

ASAS: kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; BASDAI: Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa; hsCRP: C-reaktivni protein visoke osjetljivosti; ASDAS: Rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa; PV: početna vrijednost

Nastup djelovanja Cosentyxa 150 mg dogodio se već u 1. tjednu za ASAS 20 i 2. tjednu za ASAS 40 (superiorno u odnosu na placebo) u drugom ispitivanju AS-a.

Odgovori ASAS 20 bili su bolji u 16. tjednu i u bolesnika koji nisu ranije primali anti-TNFα (68,2% u odnosu na 31,1%; p<0,05) i anti-TNFα-NO bolesnika (50,0% u odnosu na 24,1%; p<0,05) za Cosentyx 150 mg u usporedbi s placebom.

U oba ispitivanja AS-a bolesnici liječeni Cosentyxom (150 mg u drugom ispitivanju AS-a i oba režima u prvom ispitivanju AS-a) imali su značajno ublažene znakove i simptome u 16. tjednu, s usporedivom veličinom odgovora i djelotvornošću održanom do 52. tjedna i u bolesnika koji nisu ranije primali anti-TNFα i u anti-TNFα-NO bolesnika. U drugom ispitivanju AS-a, među 72 bolesnika prvobitno randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 61 (84,7%) bolesnik bio je još uvijek na terapiji u 52. tjednu. Od 72 bolesnika randomiziranih na Cosentyx 150 mg, 45 odnosno 35 imalo je odgovor ASAS 20/40.

Spinalna mobilnost

Bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg pokazali su poboljšanja u spinalnoj mobilnosti mjerenoj promjenom od početne vrijednosti u BASMI-ju u 16. tjednu i u prvom ispitivanju AS-a (-0,40 u odnosu na -0,12 za placebo; p=0,0114) i u drugom ispitivanju AS-a (-0,51 u odnosu na -0,22 za placebo; p=0,0533). Ta su se poboljšanja održala do 52. tjedna.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

U prvom i drugom ispitivanju AS-a bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg imali su poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem mjereno putem AS Upitnika za kvalitetu života (engl. AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) i SF-36 Upitnika zbirne komponente tjelesnog zdravlja (engl. SF-36 Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Bolesnici liječeni Cosentyxom 150 mg također su pokazali statistički značajna poboljšanja eksploratornih mjera ishoda u tjelesnoj funkciji ocijenjenoj putem Bathovog funkcionalnog indeksa za ankilozantni spondilitis (engl.

Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u usporedbi s placebom (-2,15 u odnosu na -0,68) i u umoru ocijenjenom putem ljestvice za funkcionalnu procjenu umora u kroničnim bolestima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) u usporedbi s placebom (8,10 u odnosu na 3,30). Ta su se poboljšanja održala do 52. tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cosentyx za plak psorijazu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do manje od 6 godina i za kronični idiopatski artritis za pedijatrijske bolesnike u dobi od rođenja do manje od 2 godine (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cosentyx za plak psorijazu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina do manje od 18 godina i za kronični idiopatski artritis za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 godine do manje od 18 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Plak psorijaza

Apsorpcija

Nakon jednokratne supkutane doze od 300 mg u tekućoj formulaciji u zdravih dobrovoljaca, sekukinumab je dosegao vršne koncentracije u serumu od 43,2±10,4 μg/ml između 2. i 14. dana nakon doze.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg ili 300 mg u bolesnika s plak psorijazom, sekukinumab je dosegao vršne koncentracije u serumu od 13,7±4,8 µg/ml odnosno 27,3±9,5 µg/ml, između 5 i 6 dana nakon doze.

Nakon početnog tjednog doziranja tijekom prvog mjeseca, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije bilo je između 31 i 34 dana na temelju populacijske farmakokinetičke analize.

Na temelju simuliranih podataka, vršne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,dr) nakon supkutane primjene 150 mg ili 300 mg bile su 27,6 µg/ml odnosno 55,2 µg/ml. Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da se stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon 20 tjedana uz mjesečne režime doziranja.

U usporedbi s izloženošću nakon jednokratne doze, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su bolesnici imali dvostruko povećanje vršnih koncentracija u serumu i površine ispod krivulje (AUC) nakon ponovljenog mjesečnog doziranja tijekom održavanja.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da se sekukinumab apsorbirao uz prosječnu apsolutnu bioraspoloživost od 73% u bolesnika s plak psorijazom. U svim ispitivanjima su izračunate apsolutne bioraspoloživosti u rasponu od 60 do 77%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jednokratne intravenske primjene bio je u rasponu od 7,10 do 8,60 litara u bolesnika s plak psorijazom, što ukazuje na to da sekukinumab prolazi ograničenu distribuciju u periferne odjeljke.

Biotransformacija

Većina eliminacije IgG-a događa se putem intracelularnog katabolizma, nakon fluidne faze endocitoze ili endocitoze posredovane receptorom.

Eliminacija

Srednji sistemski klirens (CL) nakon jednokratne intravenske primjene u bolesnika s plak psorijazom bio je u rasponu od 0,13 do 0,36 l/dan. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski klirens (CL) bio je 0,19 l/dan u bolesnika s plak psorijazom. Spol nije utjecao na CL. Klirens nije ovisio o dozi i o vremenu.

Srednji poluvijek eliminacije, procijenjen iz populacijske farmakokinetičke analize, bio je 27 dana u bolesnika s plak psorijazom, u rasponu od 18 do 46 dana u ispitivanjima psorijaze s intravenskom primjenom.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika jednokratnih i višestrukih doza sekukinumaba u bolesnika s plak psorijazom bila je utvrđena u nekoliko ispitivanja s intravenskim dozama u rasponu od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg te sa supkutanim dozama u rasponu od 1x 25 mg do višestrukih doza od 300 mg. Izloženost je bila proporcionalna dozi u svim režimima doziranja.

Psorijatični artritis

Farmakokinetička svojstva sekukinumaba opažena u bolesnika s psorijatičnim artritisom bila su slična onima u bolesnika s plak psorijazom. Bioraspoloživost sekukinumaba u bolesnika s PsA-om bila je 85% na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela.

Ankilozantni spondilitis

Farmakokinetička svojstva sekukinumaba opažena u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom bila su slična onima u bolesnika s plak psorijazom.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Od 3430 bolesnika s plak psorijazom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je

230 bolesnika bilo u dobi od 65 godina ili stariji, a 32 bolesnika bilo je u dobi od 75 godina ili stariji.

Od 974 bolesnika s psorijatičnim artritisom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 85 bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, 4 bolesnika bila su u dobi od 75 i više godina.

Od 571 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom izloženih Cosentyxu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 24 bolesnika bilo u dobi od 65 i više godina, a 3 bolesnika bila su u dobi od 75 i više godina.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize s ograničenim brojem starijih bolesnika (n=71 za dob ≥65 godina i n=7 za dob ≥75 godina), klirens u starijih bolesnika i u bolesnika mlađih od

65 godina bio je sličan.

Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nemetaboliziranog Cosentyxa, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i male važnosti. IgG-i se uglavnom eliminiraju putem katabolizma te se ne očekuje da će oštećenje jetre utjecati na klirens Cosentyxa.

Učinak težine na farmakokinetiku

Klirens sekukinumaba i volumen distribucije rastu s povećanjem tjelesne težine.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci nisu otkrili nikakve posebne rizike za ljude na temelju testiranja križne reaktivnosti tkiva, sigurnosne farmakologije, ispitivanja višestrukih doza i reproduktivne toksičnosti provedenih sa sekukinumabom ili mišjim protumišjim protutijelom na IL-17A.

Budući da se sekukinumab veže za IL-17A majmuna roda Cynomolgus i ljudi, njegova je sigurnost bila ispitivana u majmuna roda Cynomolgus. Nisu uočeni nikakvi neželjeni učinci sekukinumaba nakon supkutane primjene majmunima roda Cynomolgus u razdoblju do 13 tjedana te nakon intravenske primjene do 26 tjedana (uključujući ocjene farmakokinetike, farmakodinamike, imunogenosti i imunotoksičnosti (npr. odgovor protutijela ovisan o T-stanicama i aktivnost NK stanica). Prosječne koncentracije u serumu uočene u majmuna nakon 13 tjednih supkutanih doza od 150 mg/kg bile su znatno više od predviđene prosječne koncentracije u serumu očekivane u bolesnika s psorijazom u najvišoj kliničkoj dozi. Protutijela na sekukinumab bila su pronađena u samo jednoj od izloženih životinja. Nije bila uočena nespecifična križna reaktivnost tkiva kada se sekukinumab primijenio na normalno ljudsko tkivo.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama za ocjenjivanje karcinogenog potencijala sekukinumaba.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja u majmuna roda Cynomolgus, sekukinumab nije pokazao maternalnu toksičnost, embriotoksičnost ili teratogenost kada se primjenjivao tijekom organogeneze i kasne gestacije.

Nisu uočeni nikakvi neželjeni učinci mišjeg protumišjeg protutijela na IL-17A u ispitivanjima plodnosti i ranog embrionalnog razvoja te prenatalnog i postnatalnog razvoja u miševa. Visoka doza koja se koristila u tim ispitivanjima bila je viša od maksimalne djelotvorne doze u smislu supresije i aktivnosti IL-17A (vidjeti dio 4.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Trehaloza dihidrat

L-histidin

L-histidinklorid hidrat

L-metionin

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati. Ako je potrebno, Cosentyx se može čuvati izvan hladnjaka tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 4 dana na sobnoj temperaturi, ne iznad 30°C.

Čuvati brizgalice u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Cosentyx se isporučuje u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu postavljenoj u brizgalici trokutastog oblika s prozirnim prozorčićem i naljepnicom (SensoReady brizgalica). Napunjena štrcaljka unutar brizgalice je staklena štrcaljka od 1 ml s čepom klipa obloženim FluroTec filmom, pričvršćenom iglom 27G x ½″ i čvrstim štitnikom igle od stiren-butadien gume.

Cosentyx je dostupan u jediničnim pakiranjima koja sadrže 1 ili 2 napunjene brizgalice i u višestrukim pakiranjima koja sadrže 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Cosentyx 150 mg otopina za injekciju isporučuje se u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu namijenjenoj individualnoj uporabi. Nemojte tresti ili zamrzavati brizgalicu. Brizgalica se treba izvaditi iz hladnjaka 20 minuta prije ubrizgavanja kako bi mogla doseći sobnu temperaturu.

Prije uporabe preporučuje se vizualno pregledati napunjenu brizgalicu. Tekućina treba biti bistra. Boja joj može varirati od bezbojne do žućkaste. Možda ćete vidjeti mjehurić zraka, što je normalno. Ne upotrebljavati ako tekućina sadrži lako vidljive čestice, ako je zamućena ili izrazito smeđa. Detaljne upute za uporabu navedene su u uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/980/004

EU/1/14/980/005

EU/1/14/980/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

15.01.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept