Efient (prasugrel) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AC22

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Liječenje lijekom Efient treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg, a zatim nastaviti s 10 mg jedanput na dan. U bolesnika s UA/NSTEMI, u kojih se koronarna angiografija provodi unutar 48 sati nakon primitka u bolnicu, udarna doza smije se dati samo u vrijeme perkutane koronarne intervencije (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1). Bolesnici koji uzimaju Efient moraju svakodnevno uzimati i acetilsalicilatnu kiselinu (u dozi od 75 mg do 325 mg).

U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) podvrgnutih PCI-u, prerani prekid primjene bilo kojeg antitrombocitnog lijeka, uključujući Efient, može povećati rizik od tromboze, infarkta miokarda ili smrti kao komplikacije bolesnikove osnovne bolesti. Preporučuje se liječenje u trajanju do 12 mjeseci osim ako obustava primjene lijeka Efient nije klinički indicirana (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina

Primjena lijeka Efient općenito se ne preporučuje u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Ako nakon pažljive procjene koristi i rizika u svakog pojedinog bolesnika liječnik propisivač (vidjeti dio 4.4) ipak ocijeni da je primjena ovog lijeka neophodna u bolesnika u dobnoj skupini ≥ 75 godina, tada se nakon udarne doze od 60 mg mora propisati niža doza održavanja od 5 mg. Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina skloniji su krvarenju i izloženi su većoj koncentraciji aktivnog metabolita prasugrela (vidjeti

dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Bolesnici tjelesne težine < 60 kg

Treba dati jednokratnu udarnu dozu lijeka Efient od 60 mg, a zatim nastaviti liječenje u dozi od 5 mg jedanput na dan. Ne preporučuje se doza održavanja od 10 mg. Razlog tomu je povećana izloženost aktivnom metabolitu prasugrela i povećan rizik od krvarenja nakon primjene doze od 10 mg na dan u bolesnika tjelesne težine < 60 kg u usporedbi s bolesnicima tjelesne težine ≥ 60 kg (vidjeti

dijelove 4.4, 4,8 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2). Terapijsko iskustvo u bolesnika s oštećenjem bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh

stadij A i B) (vidjeti dio 5.2). Terapijsko iskustvo u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre je ograničeno (vidjeti dio 4.4). Efient je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Efient u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u djece s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Efient se može uzimati s hranom ili bez nje. Primjena udarne doze od 60 mg prasugrela natašte može omogućiti najbrži početak djelovanja (vidjeti dio 5.2). Tablete se ne smiju drobiti niti lomiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivno patološko krvarenje.

Moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA) u anamnezi. Teško oštećenje jetre (Child-Pugh stadij C).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rizik od krvarenja

U kliničkom ispitivanju faze III (TRITON) glavni kriteriji za isključenje bili su, između ostalog, povećan rizik od krvarenja, anemija, trombocitopenija te patološki intrakranijalni nalazi u anamnezi. Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom podvrgnuti PCI-u koji su bili liječeni lijekom Efient i ASK-om imali su povećan rizik kako od značajnih tako i od manjih krvarenja prema TIMI klasifikaciji. Stoga se primjena lijeka Efient u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja smije razmotriti samo onda kada se procijeni da dobrobit u smislu prevencije ishemijskih događaja nadilazi rizik od ozbiljnih krvarenja. To se osobito odnosi na bolesnike:

•u dobi od ≥ 75 godina (vidjeti u nastavku)

•koji su skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavnog kirurškog zahvata, nedavnog ili opetovanog gastrointestinalnog krvarenja ili aktivnog peptičnog ulkusa)

•tjelesne težine < 60 kg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U tih se bolesnika ne preporučuje doza održavanja od 10 mg. Mora se primjenjivati doza održavanja od 5 mg

•koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, uključujući oralne antikoagulanse, klopidogrel, nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) i fibrinolitike

U bolesnika s aktivnim krvarenjem u kojih je potrebno antagonizirati farmakološke učinke lijeka Efient možda će biti primjerena transfuzija trombocita.

Primjena lijeka Efient u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina općenito se ne preporučuje i smije se provoditi uz oprez tek nakon što liječnik propisivač pažljivo procijeni korist i rizik u pojedinog bolesnika i zaključi da dobrobit u smislu prevencije ishemijskih događaja nadilazi rizik od ozbiljnih krvarenja. U faze III kliničkog ispitivanja ti su bolesnici bili izloženi većem riziku od krvarenja, uključujući i ona sa smrtnim ishodom, u usporedbi s bolesnicima mlađima od 75 godina. Ako se lijek propisuje, mora se primjenjivati niža doza održavanja od 5 mg. Doza održavanja od 10 mg se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Ograničeno je terapijsko iskustvo s prasugrelom u bolesnika s oštećenjem bubrega (uključujući one u terminalnoj fazi bubrežne bolesti) te u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Ovi bolesnici mogu imati povećan rizik od krvarenja. Stoga prasugrel u tih bolesnika treba primjenjivati uz oprez.

Bolesnicima treba napomenuti da bi moglo trajati dulje nego obično da se zaustavi krvarenje dok uzimaju prasugrel (u kombinaciji s ASK-om) te da svom liječniku moraju prijaviti svako neuobičajeno krvarenje (mjesto ili trajanje krvarenja).

Rizik od krvarenja povezan s vremenom primjene udarne doze kod NSTEMI

U kliničkom ispitivanju u bolesnika s NSTEMI (ispitivanje ACCOAST), u kojem su bolesnici bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji unutar 2 do 48 sati nakon randomizacije, udarna doza prasugrela primijenjena prosječno 4 sata prije koronarne angiografije povećala je rizik od značajnog i manjeg krvarenja tijekom postupka u usporedbi s primjenom udarne doze prasugrela u vrijeme perkutane koronarne intervencije. Stoga se u bolesnika s UA/NSTEMI, u kojih se koronarna angiografija provodi unutar 48 sati nakon primitka u bolnicu, udarna doza mora dati u vrijeme perkutane koronarne intervencije (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).

Kirurški zahvat

Bolesnike treba upozoriti da obavijeste liječnika ili stomatologa da uzimaju prasugrel prije planiranja bilo kojeg kirurškog zahvata i prije početka uzimanja bilo kojeg novog lijeka. Ako se kod bolesnika planira elektivni operativni zahvat pri kojem nije poželjan antitrombocitni učinak, primjena lijeka Efient se mora prekinuti najmanje 7 dana prije operacije. U bolesnika koji su podvrgnuti operaciji ugradnje premosnica koronarnih arterija (engl. coronary artery bypass graft, CABG) može se povećati učestalost (trostruko) i težina krvarenja unutar 7 dana od prestanka primjene prasugrela (vidjeti

dio 4.8). Potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja prasugrelom u bolesnika u kojih nije poznata anatomija koronarnog krvožilja, a u kojih postoji mogućnost za hitan CABG.

Preosjetljivost uključujući angioedem

Reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem, prijavljene su u bolesnika koji su primali prasugrel, uključujući i bolesnike koji su ranije imali reakciju preosjetljivosti na klopidogrel. Preporučuje se nadzor bolesnika s poznatom alergijom na tienopiridine kako bi se uočili znakovi preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

Kod primjene prasugrela prijavljen je TTP. TTP je ozbiljna bolest koja zahtijeva hitno liječenje.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati Efient.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Varfarin:

Nije ispitivana istodobna primjena lijeka Efient s derivatima kumarina osim varfarina. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, istodobna primjena varfarina (ili drugih derivata kumarina) i prasugrela mora se odvijati uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL):

Nije ispitivana istodobna primjena kod kroničnog liječenja NSAIL-ima. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja Efient treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su na kroničnoj terapiji NSAIL-ima (uključujući COX-2 inhibitore) (vidjeti dio 4.4).

Efient se može primjenjivati istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću enzima citokroma P450 (uključujući statine) kao i s lijekovima koji su induktori ili inhibitori enzima citokroma P450. Efient se također može primjenjivati istodobno s ASK-om, heparinom, digoksinom i lijekovima koji povisuju želučani pH, uključujući i inhibitore protonske pumpe i blokatore H2-receptora. Iako nisu provedena specifična ispitivanja interakcija, Efient se u fazi III kliničkog ispitivanja primjenjivao s heparinom male molekulske mase, bivalirudinom i inhibitorima GPIIb/IIIa (nema podataka o vrsti GPIIb/IIIa inhibitora) bez znakova klinički značajnih štetnih interakcija.

Učinci drugih lijekova na Efient

Acetilsalicilatna kiselina:

Efient se mora primjenjivati zajedno s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK). Iako je moguća farmakodinamička interakcija s ASK-om koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja, djelotvornost i sigurnost prasugrela pokazana je u bolesnika istodobno liječenih ASK-om.

Heparin:

Jedna doza nefrakcioniranog heparina (100 U/kg) u obliku intravenske bolusne injekcije nije značajno promijenila prasugrelom posredovanu inhibiciju agregacije trombocita. Isto tako, prasugrel nije značajno promijenio učinak heparina na parametre koagulacije. Stoga je moguća istodobna primjena ovih dvaju lijekova. Moguć je povećan rizik od krvarenja kada se Efient primjenjuje istodobno s heparinom.

Plodnost

Prasugrel nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora koji su primali peroralne doze do izloženosti 240 puta veće od one u ljudi uz primjenu preporučene dnevne doze održavanja (na temelju mg/m2).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Očekuje se da prasugrel ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost prasugrela u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom podvrgnutih PCI-u procijenjena je u jednom ispitivanju kontroliranom klopidogrelom (TRITON), u kojemu je 6741 bolesnik liječen prasugrelom (udarna doza od 60 mg i doza održavanja od 10 mg jedanput na dan). Medijan trajanja liječenja bio je 14,5 mjeseci (5802 bolesnika liječena su dulje od 6 mjeseci, a 4136 bolesnika dulje od godinu dana). Stopa bolesnika u kojih je zbog nuspojava prekinuta primjena ispitivanog lijeka bila je 7,2% kod primjene prasugrela te 6,3% kod primjene klopidogrela. Najčešća nuspojava koja je bila razlogom prekida primjene obaju lijekova bilo je krvarenje (2,5% kod primjene prasugrela i 1,4% kod primjene klopidogrela).

Krvarenje

Krvarenja nevezana uz premosnice koronarnih arterija (CABG)

Učestalost bolesnika u kojih je u ispitivanju TRITON došlo do krvarenja nevezanog uz CABG prikazana je u Tablici 1. Incidencija značajnih krvarenja (prema TIMI kriterijima) nevezanih uz CABG, uključujući po život opasna i smrtonosna krvarenja, kao i manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) bila je statistički značajno viša u bolesnika liječenih prasugrelom u odnosu na one liječene klopidogrelom u populaciji bolesnika koji su imali UA/NSTEMI kao i u populaciji svih bolesnika s akutnim koronarnim sindromom. Međutim, u populaciji bolesnika koji su imali STEMI nije zabilježena značajna razlika. Najčešće mjesto spontanog krvarenja bio je gastrointestinalni trakt (stopa od 1,7% kod primjene prasugrela i stopa od 1,3% kod primjene klopidogrela), a najčešće mjesto izazvanog krvarenja je mjesto punkcije arterije (stopa od 1,3% kod primjene prasugrela I stopa od 1,2% kod primjene klopidogrela).

Tablica 1: Incidencija krvarenja nevezanih uz CABGa (% bolesnika)

a Centralno određeni događaji definirani prema kriterijima ispitivačke skupine za trombolizu u infarktu miokarda (engl. Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI).

b Drugi standardni lijekovi primjenjivali su se po potrebi.

c Svako intrakranijalno krvarenje ili svako klinički zamjetno krvarenje udruženo s padom vrijednosti hemoglobina od ≥ 5 g/dl.

d Životno ugrožavajuće krvarenje je podskupina značajnih krvarenja prema TIMI kriterijima i uključuje oblike krvarenja navedene ispod. Bolesnici mogu biti uključeni u više od jednog retka.

e IKK=intrakranijalno krvarenje

f Klinički zamjetno krvarenje udruženo s padom hemoglobina od ≥ 3 g/dl, ali < 5 g/dl.

Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina

Stope značajnih odnosno manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) nevezanih uz CABG:

*Ispitivanje TRITON provedeno u bolesnika s ACS-om koji su podvrgnuti PCI-u **Ispitivanje TRILOGY-ACS u bolesnika koji nisu podvrgnuti PCI-u (vidjeti dio 5.1):

a10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ako je tjelesna težina <60 kg

Bolesnici tjelesne težine < 60 kg

Stope značajnih odnosno manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) nevezanih uz CABG:

*Ispitivanje TRITON provedeno u bolesnika s ACS-om koji su podvrgnuti PCI-u **Ispitivanje TRILOGY-ACS u bolesnika koji nisu podvrgnuti PCI-u (vidjeti dio 5.1):

a10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ako je dob ≥ 75 godina

Bolesnici tjelesne težine ≥ 60 kg i mlađi od 75 godina

U bolesnika tjelesne težine ≥ 60 kg i mlađih od 75 godina, stopa značajnih ili manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) nevezanih uz CABG iznosila je 3,6% uz prasugrel te 2,8% uz klopidogrel, dok je stopa smrtonosnih krvarenja bila 0,2% uz prasugrel i 0,1% uz klopidogrel.

Krvarenje vezano uz CABG

U fazi III kliničkog ispitivanja je u 437 bolesnika tijekom ispitivanja učinjen CABG. U tih je bolesnika udio značajnih ili manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) vezanih uz CABG bio 14,1% u skupini koja je primala prasugrel te 4,5% u skupini koja je primala klopidogrel. Veći rizik za epizode krvarenja u ispitanika liječenih prasugrelom održao se do najviše 7 dana od posljednje doze ispitivanog lijeka. Među bolesnicima koji su primili tienopiridin unutar 3 dana prije CABG-a, učestalost značajnih ili manjih krvarenja prema TIMI kriterijima iznosila je 26,7% (12 od 45 bolesnika) u skupini koja je primala prasugrel u usporedbi s 5,0% (3 od 60 bolesnika) u skupini koja je primala klopidogrel. Među bolesnicima koji su primili posljednju dozu tienopiridina u roku od 4 do

7 dana prije CABG-a, učestalost se smanjila na 11,3% (9 od 80 bolesnika) u skupini koja je primala prasugrel, odnosno na 3,4% (3 od 89 bolesnika) u skupini koja je primala klopidogrel. Više od 7 dana nakon prekida primjene lijeka su zabilježene stope krvarenja vezanog uz CABG bile podjednake u obje terapijske skupine (vidjeti dio 4.4).

Rizik od krvarenja povezan s vremenom primjene udarne doze kod NSTEMI

U kliničkom ispitivanju u bolesnika s NSTEMI (ispitivanje ACCOAST), u kojem su bolesnici bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji unutar 2 do 48 sati nakon randomizacije, bolesnici koji su primili udarnu dozu od 30 mg u prosjeku 4 sata prije koronarne angiografije te zatim udarnu dozu od 30 mg u vrijeme perkutane koronarne intervencije imali su povećan rizik od krvarenja nevezanog za CABG tijekom postupka, a nisu imali nikakve dodatne koristi u odnosu na bolesnike koji su primili udarnu dozu od 60 mg u vrijeme perkutane koronarne intervencije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Stope krvarenja nevezanog za CABG prema TIMI kriterijima tijekom 7 dana bile su kako slijedi:

a Druge standardne terapije primijenjene su po potrebi. Protokolom kliničkog ispitivanja bilo je predviđeno da svi bolesnici primaju aspirin i dnevnu dozu održavanja prasugrela.

b Svako intrakranijalno krvarenje ili svako klinički zamjetno krvarenje udruženo s padom vrijednosti hemoglobina ≥ 5 g/dl.

c Krvarenje opasno po život je podskupina značajnih krvarenja prema TIMI kriterijima i obuhvaća oblike krvarenja prikazane uvučeno u sljedećim retcima. Bolesnici mogu biti uključeni u više od jednog retka. dIKK=intrakranijalno krvarenje

e Klinički zamjetno krvarenje udruženo s padom vrijednosti hemoglobina od ≥3 g/dl ali <5 g/dl.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 2 su sažeto prikazane hemoragijske i nehemoragijske nuspojave u ispitivanju TRITON ili iz spontanih prijava, klasificirane prema učestalosti i organskim sustavima. Učestalost je definirana kako slijedi:

vrlo često (≥ 1/10), često ≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Hemoragijske i nehemoragijske nuspojave

U bolesnika koji imaju odnosno nemaju TIA-u ili moždani udar u anamnezi, incidencija moždanog udara u fazi III kliničkog ispitivanja bila je kako slijedi (vidjeti dio 4.4):

* IKK = intrakranijalno krvarenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje lijekom Efient može dovesti do produljenja vremena krvarenja i kasnijih komplikacija krvarenja. Nema podataka o reverziji farmakološkog učinka prasugrela, međutim, ako je potrebna brza korekcija produljenog vremena krvarenja, može se razmotriti transfuzija trombocita i/ili drugih krvnih pripravaka.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Inhibitori agregacije trombocita izuzev heparina, ATK oznaka: B01AC22.

Mehanizam djelovanja / Farmakodinamički učinci

Prasugrel inhibira aktivaciju i agregaciju trombocita ireverzibilnim vezivanjem aktivnog metabolita na ADP receptore tipa P2Y12 na trombocitima. Budući da trombociti sudjeluju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotske bolesti, inhibicija funkcije trombocita može rezultirati smanjenjem stope kardiovaskularnih događaja poput smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara.

Po primjeni udarne doze od 60 mg prasugrela inhibicija ADP-om potaknute agregacije trombocita nastupa nakon 15 minuta uz 5 µm ADP-a, a nakon 30 minuta uz 20 µm ADP-a. Maksimalna inhibicija ADP-om potaknute agregacije trombocita prasugrelom iznosi 83% uz 5 µm ADP-a, odnosno 79% uz 20 µm ADP-a. U oba slučaja se u 89% zdravih ispitanika i bolesnika sa stabilnom aterosklerozom postiže najmanje 50%-tna inhibicija agregacije trombocita unutar sat vremena. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita iskazuje nisku interindividualnu (9%) i intraindividualnu (12%) varijabilnost i uz 5 µm i uz 20 µm ADP-a. Prosječna inhibicija agregacije trombocita u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 74% uz 5 µm ADP-a, odnosno 69% uz 20 µm ADP-a. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 3-5 dana primjene doze održavanja od 10 mg prasugrela, kojoj je prethodila udarna doza od 60 mg. U više od 98% ispitanika je tijekom primjene doze održavanja postignuta inhibicija agregacije trombocita od ≥ 20%.

Agregacija trombocita se nakon liječenja postupno vratila na početne vrijednosti, i to za 7 do 9 dana nakon primjene jednokratne udarne doze prasugrela od 60 mg, odnosno za 5 dana nakon prekida primjene doze održavanja u stanju dinamičke ravnoteže.

Podaci o prebacivanju: Nakon primjene klopidogrela u dozi od 75 mg jedanput na dan tijekom

10 dana, 40 zdravih ispitanika prebačeno je na prasugrel u dozi od 10 mg jedanput na dan, s udarnom dozom od 60 mg ili bez nje. Uočena je slična ili jača inhibicija agregacije trombocita uz primjenu prasugrela. Izravnim prebacivanjem na udarnu dozu od 60 mg postignut je najbrži nastup pojačane inhibicije agregacije trombocita. Nakon primjene udarne doze klopidogrela od 900 mg (uz ASK), 56 ispitanika s akutnim koronarnim sindromom je 14 dana liječeno ili prasugrelom u dozi od 10 mg jedanput na dan ili klopidogrelom u dozi od 150 mg jedanput na dan, a nakon toga su tijekom sljedećih 14 dana prebačeni na klopidogrel u dozi od 150 mg odnosno prasugrel u dozi od 10 mg. Veća inhibicija agregacije trombocita primijećena je u bolesnika prebačenih na prasugrel u dozi od 10 mg u odnosu na one liječene klopidogrelom u dozi od 150 mg. U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 276 bolesnika s ACS-om podvrgnutih PCI-u, prebacivanje s početne udarne doze od 600 mg klopidogrela ili placeba, primijenjene u trenutku primitka u bolnicu prije koronarne angiografije, na udarnu dozu od 60 mg prasugrela, primijenjenu u vrijeme perkutane koronarne intervencije, dovelo je do podjednakog povećanja inhibicije agregacije trombocita tijekom razdoblja od 72 sata, koliko je trajalo ispitivanje.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Akutni koronarni sindrom (ACS)

U fazi III ispitivanja pod nazivom TRITON uspoređivao se Efient (prasugrel) s klopidogrelom, pri čemu su se oba primjenjivala istodobno s ASK-om i drugim standardnim lijekovima. TRITON je bilo multicentrično, međunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s paralelnim skupinama s 13 608 uključenih bolesnika. Bolesnici su bolovali od akutnog koronarnog sindroma (ACS) s umjerenim do visokim rizikom za razvoj nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST-spojnice (NSTEMI) ili infarkta miokarda s elevacijom ST-spojnice (STEMI) i bili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI).

Iako je broj krvarenja bio povećan uz primjenu prasugrela, rezultati analize objedinjenih ishoda koji su uključivali smrt zbog bilo kojeg uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda, nesmrtonosni moždani udar i značajno krvarenje (prema TIMI) nevezano uz CABG govorili su u prilog lijeka Efient u usporedbi s klopidogrelom (HR: 0,87; 95% CI: 0,79 do 0,95; p = 0,004). U ispitivanju TRITON je na svakih 1000 bolesnika liječenih lijekom Efient broj bolesnika s infarktom miokarda bio manji za 22, dok se broj onih sa značajnim krvarenjem (prema TIMI) nevezanim uz CABG povećao za 5 u usporedbi s bolesnicima liječenima klopidogrelom.

Rezultati farmakodinamičkih/farmakogenomskih ispitivanja provedenih na 720 bolesnika azijskog podrijetla s ACS-om podvrgnutih PCI-u pokazali su da prasugrel dovodi do višeg stupnja inhibicije trombocita nego klopidogrel te da udarna doza prasugrela od 60 mg i doza održavanja od 10 mg predstavlja primjeren režim doziranja za bolesnike azijskog podrijetla koji imaju najmanje 60 kg i mlađi su od 75 godina (vidjeti dio 4.2).

U 30-mjesečnom ispitivanju (TRILOGY-ACS) s 9326 bolesnika koji su imali UA/NSTEMI ACS liječen bez revaskularizacije (neodobrena indikacija), prasugrel nije značajno smanjio učestalost objedinjene mjere ishoda, koja je uključivala kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda ili moždani udar, u usporedbi s klopidogrelom. Stope značajnih krvarenja prema TIMI kriterijima (uključujući po život opasna, smrtonosna i intrakranijalna krvarenja) bile su slične u bolesnika liječenih prasugrelom i onih liječenih klopidogrelom. Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina ili oni čija je tjelesna težina manja od 60 kg (N=3022) randomizirani su u skupinu koja je primala prasugrel u dozi od 5 mg. Kao i u bolesnika u dobi od < 75 godina i onih tjelesne težine ≥ 60 kg koji su uzimali dozu prasugrela od

10 mg, nije primijećena razlika između prasugrela u dozi od 5 mg i klopidogrela u dozi od 75 mg kada su u pitanju kardiovaskularni ishodi. Stope značajnih krvarenja bile su slične u bolesnika liječenih prasugrelom u dozi od 5 mg i onih liječenih klopidogrelom u dozi od 75 mg. Prasugrel u dozi od 5 mg imao je jači antitrombocitni učinak od klopidogrela u dozi od 75 mg. Prasugrel treba primjenjivati uz oprez u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina te u bolesnika tjelesne težine < 60 kg (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

U 30-dnevnom ispitivanju (ACCOAST) u 4033 bolesnika s NSTEMI i povišenim razinama troponina, koji su bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji, a zatim i perkutanoj koronarnoj intervenciji, unutar

2 do 48 sati nakon randomizacije, ispitanici koji su primili udarnu dozu prasugrela od 30 mg u prosjeku 4 sata prije koronarne angiografije te zatim udarnu dozu od 30 mg u vrijeme perkutane koronarne intervencije (n=2037) imali su povećan rizik od krvarenja nevezanog za CABG tijekom postupka, a nisu imali nikakve dodatne koristi u odnosu na bolesnike koji su primili udarnu dozu od 60 mg u vrijeme perkutane koronarne intervencije (n=1996). Konkretno, u ispitanika koji su primili prasugrel prije koronarne angiografije, prasugrel tijekom 7 dana nakon randomizacije nije značajno smanjio učestalost objedinjene mjere ishoda, koja je uključivala kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda, moždani udar, hitnu revaskularizaciju ili hitno liječenje inhibitorom glikoproteina IIb/IIIa, u usporedbi s bolesnicima koji su primili cijelu udarnu dozu prasugrela u vrijeme perkutane koronarne intervencije. Nadalje, stopa ključnog cilja za sigurnost primjene - svih značajnih krvarenja prema TIMI kriterijima (vezanih i nevezanih uz CABG) tijekom 7 dana nakon randomizacije u svih liječenih ispitanika bila je značajno veća u ispitanika koji su primili prasugrel prije koronarne angiografije nego u bolesnika koji su primili cijelu udarnu dozu prasugrela u vrijeme perkutane koronarne intervencije. Stoga se u bolesnika s UA/NSTEMI, u kojih se koronarna angiografija provodi unutar 48 sati nakon primitka u bolnicu, udarna doza mora dati u vrijeme perkutane koronarne intervencije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje TADO bilo je ispitivanje faze III u kojem se ispitivala primjena prasugrela (n=171) naspram placeba (n=170) za smanjenje vazookluzivne krize u bolesnika s anemijom srpastih stanica u dobi od 2 do manje od 18 godina. Ispitivanje nije postiglo nijednu od primarnih ni sekundarnih mjera ishoda. Sveukupno nisu utvrđeni novi sigurnosni nalazi za monoterapiju prasugrelom u ovoj populaciji bolesnika.

Oštećenje bubrega:

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti. Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita podjednake su u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije 30 < 50 ml/min/1,73m2) i zdravih ispitanika. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita podjednaka je i u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je potrebna hemodijaliza u usporedbi sa zdravim ispitanicima, iako je u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti Cmax aktivnog metabolita bio 51%, a AUC 42% niži.

Tjelesna težina:

Prosječna izloženost (AUC) aktivnom metabolitu prasugrela je približno 30 do 40% veća u zdravih ispitanika i bolesnika tjelesne težine manje od 60 kg u usporedbi s onima čija je težina ≥ 60 kg. Prasugrel treba primjenjivati uz oprez u bolesnika tjelesne težine manje od 60 kg zbog mogućeg rizika od krvarenja u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju u kojem su sudjelovali ispitanici sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrijednost AUC-a aktivnog metabolita u bolesnika tjelesne težine < 60 kg koji su uzimali prasugrel u dozi od 5 mg bila je 38% niža nego u bolesnika tjelesne težine

≥ 60 kg koji su uzimali prasugrel u dozi od 10 mg, dok je antitrombocitni učinak doze od 5 mg bio podjednak učinku doze od 10 mg.

Etničko podrijetlo:

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima je nakon korekcije za tjelesnu težinu AUC aktivnog metabolita bio približno 19% veći u ispitanika kineskog, japanskog i korejskog podrijetla nego u

bijelaca, što je uglavnom bilo povezano s većom izloženošću u Azijata tjelesne težine <60 kg. Nema

razlike u izloženosti između kineskih, japanskih i korejskih ispitanika. Izloženost u ispitanika afričkog i latinoameričkog podrijetla podjednaka je kao u bijelaca. Ne preporučuje se prilagođavati dozu samo s obzirom na etničko podrijetlo.

Spol:

U zdravih ispitanika i bolesnika farmakokinetika prasugrela podjednaka je u muškaraca i žena.

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela nisu ispitivane u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban hazard za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i toksičnosti vezane za reprodukciju. U nekliničkim istraživanjima učinci su zabilježeni tek pri razinama izloženosti koje se smatraju dovoljno većima od maksimalne izloženosti lijeku u ljudi, što ukazuje na malen značaj za kliničku primjenu.

Toksikološka istraživanja embrio-fetalnog razvoja na štakorima i kunićima nisu ukazala na malformacije povezane s primjenom prasugrela. Pri vrlo visokim dozama (> 240 puta većima od preporučene dnevne doze održavanja u ljudi na temelju mg/m2) koje su imale učinak na maternalnu tjelesnu težinu i/ili unos hrane, opaženo je malo smanjenje tjelesne težine potomaka (u odnosu na kontrolnu skupinu). U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, davanje lijeka majci nije imalo učinka na razvoj ponašanja niti na reproduktivni razvoj potomaka pri dozama koje su dovele do 240 puta veće izloženosti od one koja se postiže u ljudi kod primjene preporučene dnevne doze održavanja (na temelju mg/m2).

U dvogodišnjem istraživanju na štakorima, uz izloženost prasugrelu koja je bila i do 75 puta veća od preporučene terapijske izloženosti u ljudi (na temelju izloženosti aktivnog i glavnih cirkulirajućih metabolita u plazmi), nije uočena pojava tumora povezana s primjenom lijeka. Incidencija tumora (hepatocelularnih adenoma) bila je povećana u miševa koji su dvije godine bili izloženi visokim dozama (> 75 puta veća izloženost nego u ljudi), ali se to smatralo posljedicom enzimske indukcije izazvane prasugrelom. Specifična povezanost tumora jetre i lijekom izazvane indukcije enzima u glodavaca dobro je dokumentirana u literaturi. Povećanje broja tumora jetre uz primjenu prasugrela u miševa ne smatra se relevantnim rizikom za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična manitol (E421) karmelozanatrij, umrežena hipromeloza (E464) magnezijev stearat

Film ovojnica: laktoza hidrat hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

željezov oksid, crveni (E172) {samo Efient 10 mg} željezov oksid, žuti (E172)

talk

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Efient 10 mg:

3 godine.

Efient 5 mg:

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od zraka i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri od aluminijske folije u kutijama sa 14, 28, 30, 30 (x 1), 56, 84, 90 (x 1) i 98 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 München

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum provog odobrenja: 25. veljače 2009.

Datum posljednje obnove: 13. studenoga 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.