Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jylamvo (methotrexate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaJylamvo
ATK šifraL01BA01
Tvarmethotrexate
ProizvođačTherakind Limited

1.NAZIV LIJEKA

Jylamvo 2 mg/ml oralna otopina

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 2 mg metotreksata.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedan ml otopine sadrži 2 mg metilhidroksibenzoata (u obliku natrijeve soli) i 0,2 mg etilhidroksibenzoata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina.

Bistra žuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Jylamvo se primjenjuje u sljedećim indikacijama:

U reumatološkim i dermatološkim bolestima

Aktivni reumatoidni artritis u odraslih bolesnika.

Poliartritični oblici aktivnog, teškog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) u adolescenata i djece u dobi od 3 i više godina, kada odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) nije odgovarajući.

Teška, onesposobljavajuća psorijaza refrakterna na liječenje, koja ne odgovara dovoljno na druge oblike liječenja kao što su fototerapija, psoralen i terapija ultraljubičastim A zračenjem (PUVA) te retinoidi, i teški psorijatični artritis u odraslih bolesnika.

U onkologiji

Terapija održavanja u akutnoj limfoblastičnoj leukemiji (ALL) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 3 i više godina.

4.2Doziranje i način primjene

Metotreksat smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s različitim svojstvima ovoga lijeka i njegovim načinom djelovanja.

Doziranje

Reumatološke i dermatološke bolesti

Važno upozorenje o doziranju metotreksata

U liječenju reumatoloških ili dermatoloških bolesti metotreksat se smije primjenjivati samo jedanput tjedno. Pogreške u doziranju kod primjene metotreksata mogu rezultirati ozbiljnim nuspojavama, uključujući smrtni ishod. Ovaj dio sažetka opisa svojstava lijeka pročitajte vrlo pažljivo.

Liječnik koji propisuje lijek može na receptu naznačiti dan uzimanja lijeka.

Doza i trajanje liječenja određuju se pojedinačno, na temelju bolesnikove kliničke slike i podnošljivosti metotreksata. Liječenje aktivnog reumatoidnog artritisa, teškog juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze i teškog psorijatičnog artritisa predstavlja dugotrajno liječenje.

Ne smije se prekoračiti tjedna doza od 25 mg (12,5 ml). Doze veće od 20 mg (10 ml) tjedno mogu biti povezane sa znatnim povećanjem toksičnosti, osobito s depresijom koštane srži.

Istodobno dodavanje 5 mg folatne kiseline dvaput tjedno (osim na dan primjene) dodatno je indicirano.

Doziranje u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza iznosi 7,5 mg (3,75 ml) metotreksata jednom tjedno.

Ovisno o aktivnosti bolesti i podnošljivosti terapije u pojedinog bolesnika, doza se može postupno povećavati za 2,5 mg (1,25 ml) tjedno.

Odgovor na liječenje može se očekivati nakon približno 4-8 tjedana.

Kada se postigne željeni ishod liječenja, dozu treba postupno smanjiti na najnižu moguću učinkovitu dozu održavanja.

Simptomi se mogu vratiti nakon prekida liječenja.

Doziranje u djece i adolescenata s poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa

Bolesnike s juvenilnim idiopatskim artritisom treba uvijek uputiti na reumatološki odjel specijaliziran za liječenje djece/adolescenata.

Preporučena doza je 10-15 mg (5-7,5 ml)/m² tjelesne površine tjedno. U slučajevima refrakternim na terapiju, tjedna se doza može povećati na 20 mg (10 ml)/m² tjelesne površine tjedno. Međutim, ako se poveća doza, indicirano je učestalije praćenje.

Doziranje u odraslih s teškim oblicima psorijaze i odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom

Preporučuje se primjena probne doze od 2,5-5 mg (1,25-2,5 ml) tjedan dana prije započinjanja terapije kako bi se otkrile nuspojave koje se javljaju rano. Ako su tjedan kasnije rezultati odgovarajućih laboratorijskih testova uredni, može se započeti s liječenje. Preporučena početna doza iznosi

7,5 mg (3,75 ml) metotreksata jednom tjedno. Dozu treba povećati postupno, ali uglavnom ne bi smjela premašiti tjednu dozu od 25 mg metotreksata. Uobičajena doza je 10 mg-25 mg (5 ml-12,5 ml) jednom tjedno. Doze veće od 20 mg (10 ml) tjedno mogu se povezati sa značajnim povećanjem toksičnosti, osobito s depresijom koštane srži.

Odgovor na liječenje može se obično očekivati nakon približno 4-8 tjedana. Kada se postigne željeni ishod liječenja, dozu treba postupno smanjiti na najnižu moguću učinkovitu dozu održavanja.

Na dan određen za primjenu lijeka, tjedna doza može se uzeti i odjedanput ili u 2 do 3 podijeljene doze. U oba slučaja, doza se uzima samo jednom tjedno.

Onkologija

Doziranje u akutnoj limfoblastičnoj leukemiji

U terapiji održavanja akutne limfoblastične leukemije (ALL) u djece u dobi od 3 i više godina, adolescenata i odraslih, metotreksat se primjenjuje u niskoj dozi u kombinaciji s drugim citostaticima u okviru složenih protokola. Liječenje bi trebalo pratiti važeće protokole terapije.

Opće prihvaćene pojedinačne doze kreću se u rasponu od 20-40 mg (10-20 ml)/m² tjelesne površine.

Ako se metotreksat primjenjuje u kombinaciji s režimima kemoterapije, prilikom određivanja doziranja treba uzeti u obzir preklapanje toksičnosti s komponentama drugog lijeka.

Više doze potrebno je davati parenteralno.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika metotreksat treba primjenjivati s oprezom. Liječenje treba pratiti trenutno objavljene protokole terapije za djecu (vidjeti dio 4.4).

Doze se obično temelje na tjelesnoj površini bolesnika, a terapija održavanja predstavlja dugoročno liječenje.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Metotreksat treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, juvenilnim artritisom, psorijazom i psorijatičnim artritisom dozu treba prilagoditi kako je prikazano u nastavku. Za onkološku indikaciju potrebno je uzeti u obzir i preporuke iz objavljenih protokola.

Klirens kreatinina

% doze koju treba primijeniti

(ml/min)

 

>60

 

 

30-59

 

 

<30

Jylamvo se ne smije primijeniti.

 

 

Oštećenje jetre

U bolesnika sa značajnom postojećom ili prethodnom bolešću jetre, a osobito ako je prouzročena alkoholom, metotreksat, ako uopće, treba primjenjivati samo s najvećim oprezom. Ako su razine bilirubina >5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotreksat je kontraindiciran (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena u djece mlađe od 3 godine jer su za ovu skupinu bolesnika dostupni nedostatni podaci o djelotvornosti i sigurnosti.

Starije osobe

Zbog slabije funkcije jetre i bubrega te niskih rezervi folatne kiseline koje se javljaju s uznapredovalom dobi, u starijih bolesnika (65 godina i stariji) treba razmotriti smanjenje doze. Osim toga, preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog mogućih ranih znakova toksičnosti (vidjeti

dijelove 4.4, 4.5, 4.8 i 5.2).

Bolesnici s patološkim nakupljanjem tekućine (pleuralna efuzija, ascites)

S obzirom da se poluvijek metotreksata može četverostruko produljiti u bolesnika s patološkim nakupljanjem tekućine, može biti potrebno smanjiti dozu, a u nekim slučajevima čak i prekinuti primjenu metotreksata (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). O količini smanjenja doze treba odlučivati za svaki slučaj pojedinačno.

Način primjene

Jylamvo je samo za peroralnu primjenu.

Ovaj se lijek može uzimati uz jelo ili natašte.

Otopina se dobije spremna za primjenu, a mora se progutati s malo vode kako bi se iz usne šupljine uklonili ostaci metotreksata.

Za točno mjerenje propisane doze priložena je oralna štrcaljka za doziranje od 10 ml (vidjeti uputu o lijeku).

Ako primjena peroralnim putem nije uspješna, indicirana je promjena na parenteralni oblik doziranja. To se može provoditi primjenom metotreksata intramuskularno ili supkutano, a preporučuje se za bolesnike koji pokazuju neodgovarajuću apsorpciju oralnog oblika metotreksata ili koji peroralnu primjenu ne podnose dobro.

4.3Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

oštećenje jetre (razine bilirubina su >5 mg/dl [85,5 µmol/l], vidjeti dio 4.2).

zlouporaba alkohola.

teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min, vidjeti dio 4.2).

postojeći poremećaji krvi kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija.

imunodeficijencija

teške, akutne ili kronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV

stomatitis, ranice u usnoj šupljini i poznati aktivni gastrointestinalni ulkusi

dojenje (vidjeti dio 4.6).

istodobno cijepljenje živim cjepivima.

Dodatno za neonkološke indikacije

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oralna otopina sadrži 2 mg metotreksata u jednom ml otopine; mjerne oznake na štrcaljki za doziranje navedene su u ml a ne mg; potrebno je paziti da se propiše ispravan volumen doze.

Bolesnike s reumatološkim ili dermatološkim bolestima mora se nedvosmisleno uputiti da se lijek uzima samo jednom tjedno, a ne jednom dnevno. Nepravilna primjena metotreksata može rezultirati teškim i čak smrtonosnim nuspojavama. Medicinsko osoblje i bolesnici moraju dobiti jasne upute.

Liječnik koji propisuje lijek može na receptu naznačiti dan uzimanja lijeka.

Bolesnici moraju biti svjesni koliko je važno pridržavati se rasporeda uzimanja lijeka jednom tjedno.

Bolesnike se mora pratiti tijekom liječenja na odgovarajući način kako bi se znakove mogućih toksičnih učinaka ili nuspojava otkrilo i procijenilo s minimalnom odgodom.

Stoga metotreksat smiju primjenjivati ili njegovu primjenu nadzirati samo liječnici sa znanjem i iskustvom u primjeni terapije antimetabolitima.

Posebno strogo praćenje bolesnika indicirano je nakon prethodne radioterapije (osobito zdjelice), funkcionalnog oštećenja hematopoetskog sustava (npr. nakon prethodne radio- ili kemoterapije), narušenog općeg stanja, a također i kod uznapredovale dobi te u vrlo male djece.

Zbog mogućnosti pojave teških ili čak smrtonosnih toksičnih reakcija, nadležni liječnik mora bolesnike opširno upoznati s uključenim rizicima (uključujući rane znakove i simptome toksičnosti) i preporučenim mjerama sigurnosti. Bolesnike se treba uputiti da moraju odmah obavijestiti liječnika ako im se pojave bilo kakvi simptomi predoziranja te da simptome predoziranja treba pratiti (uključujući redovne laboratorijske testove).

Doze veće od 20 mg (10 ml) tjedno mogu biti povezane sa znatnim povećanjem toksičnosti, osobito s depresijom koštane srži.

Zbog odgođenog izlučivanja metotreksata u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, takve bolesnike treba liječiti s posebnim oprezom i to samo niskim dozama metotreksata (vidjeti dio 4.2).

Metotreksat se smije primjenjivati samo s velikim oprezom, ako uopće, u bolesnika sa značajnom bolešću jetre, posebice ako je/je bila povezana s alkoholom.

Plodnost i reprodukcija

Zabilježeno je da metotreksat u ljudi uzrokuje oštećenje plodnosti, oligospermiju, menstrualnu disfunkciju i amenoreju, tijekom liječenja i u kratkom razdoblju nakon prestanka liječenja. Osim toga, metotreksat u ljudi uzrokuje embriotoksičnost, pobačaj i fetalne malformacije. Stoga je bolesnike i bolesnice reproduktivne dobi potrebno upoznati s mogućim učincima na reprodukciju (vidjeti dio 4.6). Učinkovita kontracepcija u muškaraca i žena mora se provoditi tijekom liječenja i još najmanje šest mjeseci nakon toga.

Muškarci liječeni metotreksatom ne smiju začeti dijete tijekom i još najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Budući da liječenje metotreksatom može prouzročiti teške i možda ireverzibilne poremećaje spermatogeneze, prije početka liječenja muškarce treba obavijestiti o mogućnosti pohrane sperme (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Trudnoću se mora isključiti prije nego što se Jylamvo počne primjenjivati.

Preporučeni pregledi i sigurnosne mjere

Prije početka liječenja ili po nastavku liječenja nakon razdoblja oporavka

Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i trombocitima, pretrage jetrenih enzima, bilirubina, serumskog albumina, rendgensku snimku prsnog koša i testove funkcije bubrega. Ako je klinički indicirano, potrebno je isključiti tuberkulozu i hepatitis B i C.

Tijekom liječenja

Testovi navedeni u nastavku moraju se provoditi svaki tjedan prva dva tjedna, zatim svaka dva tjedna u mjesecu koji slijedi, a nakon toga ovisno o broju leukocita i stabilnosti bolesnika, najmanje jednom mjesečno tijekom sljedećih šest mjeseci te potom barem svaka tri mjeseca.

Učestalije praćenje treba uzeti u obzir kada se povećava doza. Posebice, starije bolesnike treba pratiti u kratkim vremenskim razmacima zbog ranih znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

-Pregled usne šupljine i grla zbog mogućih promjena na sluznici.

-Kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom i trombocitima. Hematopoetska supresija izazvana metotreksatom može nastupiti naglo i pri naizgled sigurnim dozama. U slučaju svakog ozbiljnog smanjenja broja leukocita ili trombocita, liječenje se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuću potpornu terapiju. Bolesnike treba poticati da liječnika obavijeste o svim znakovima i simptomima koji mogu upućivati na infekciju. U bolesnika koji istodobno uzimaju hematotoksične lijekove (npr. leflunomid), potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku i broj trombocita.

-Testovi funkcije jetre - posebnu pozornost treba posvetiti pojavi toksičnosti jetre. Liječenje se ne smije započeti ili ga treba prekinuti ako testovi funkcije jetre ili biopsije jetre pokažu bilo kakve poremećaje ili ako se oni razviju tijekom terapije. Takve poremećene vrijednosti trebaju se vratiti

na normalne vrijednosti unutar dva tjedna, a nakon toga liječenje se može nastaviti prema odluci liječnika.

Testovi jetrenih enzima u serumu Prolazna povišenja transaminaza na vrijednosti dvostruko ili trostruko veće od normalnih, javljaju se u 13-20 % bolesnika. Trajno poremećene vrijednosti jetrenih enzima i/ili sniženje serumskog albumina mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost. U reumatološkim indikacijama nema dokaza koji bi poduprli provođenje biopsije jetre u svrhu praćenja hepatotoksičnosti. Mišljenja o potrebi provođenja biopsije jetre prije i tijekom terapije u bolesnika s psorijazom proturječna su.

Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se ustanovilo jesu li serijski testovi funkcije jetre ili određivanja propeptida kolagena tipa III odgovarajući načini otkrivanja hepatotoksičnosti. Ova procjena trebala bi razlikovati bolesnike u kojih ne postoje čimbenici rizika od onih u kojih ti rizici postoje, kao što je primjerice prethodna prekomjerna konzumacija alkohola, trajno povišeni jetreni enzimi, bolest jetre u anamnezi, nasljedna bolest jetre u obiteljskoj anamnezi,

šećerna bolest, pretilost i značajna izloženost hepatotoksičnim lijekovima ili kemikalijama u prošlosti, kao i produljeno liječenje metotreksatom ili kumulativna ukupna doza od 1,5 g ili više.

Ako su jetreni enzimi neprekidno povišeni, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja.

Zbog svog potencijalno toksičnog učinka na jetru, tijekom liječenja metotreksatom ne smiju se uzimati dodatni hepatotoksični lijekovi, osim ako je to neodgodivo potrebno, a konzumaciju alkohola treba izbjegavati ili smanjiti (vidjeti dio 4.5). U bolesnika koji istodobno uzimaju druge hepatotoksične lijekove (npr. leflunomid), potrebno je pažljivije praćenje jetrenih enzima. To treba uzeti u obzir i tijekom istodobne primjene hematotoksičnih lijekova.

Povećan oprez potreban je u bolesnika sa šećernom bolešću ovisnom o inzulinu, jer se u pojedinačnim slučajevima ciroza jetre razvila bez ikakvih povećanja transaminaza tijekom liječenja metotreksatom.

-Funkciju bubrega treba pratiti na temelju testova funkcije bubrega i analize mokraće. Ako su razine serumskog kreatinina povišene, dozu je potrebno smanjiti. Ako je klirens kreatinina niži od 30 ml/min, liječenje metotreksatom ne smije se provoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Liječenje umjereno visokim i visokim dozama metotreksata ne smije se započeti ako su pH vrijednosti mokraće manje od 7,0. Alkalizacija mokraće mora se testirati ponavljanim praćenjem pH vrijednosti (vrijednost veća ili jednaka 6,8) tijekom najmanje prvih 24 sata nakon početka primjene metotreksata.

-Pregled dišnog sustava - bolesnike se mora pratiti zbog simptoma poremećaja plućne funkcije te provoditi testove funkcije pluća ako je potrebno. Simptomi povezani s plućima (osobito suh, neproduktivan kašalj) ili nespecifični pneumonitis koji se javlja tijekom liječenja metotreksatom, može biti znak potencijalno opasnog oštećenja i zahtijeva prekid liječenja te pažljivo praćenje. Iako su kliničke slike različite, za bolesnike s plućnim bolestima izazvanim metotreksatom tipično je da imaju vrućicu, kašalj, dispneju ili hipoksemiju. Mora se napraviti rendgen prsnog koša kako bi se mogla isključiti infekcija. Može se pojaviti akutna ili kronična intersticijska pneumonija, često povezana s eozinofilijom krvi, a zabilježeni su i smrtni slučajevi. Bolesnike treba upozoriti na rizike od pneumonije i savjetovati da se odmah obrate liječniku ako razviju uporni kašalj ili upornu dispneju.

U bolesnika s plućnim simptomima primjenu metotreksata treba prekinuti i odmah obaviti pregled (uključujući rendgensko snimanje prsnog koša) kako bi se isključilo infekciju i tumore. U slučaju sumnje na bolest pluća izazvanu metotreksatom, potrebno je započeti liječenje kortikosteroidima, a liječenje metotreksatom ne smije se više započinjati.

Plućni simptomi zahtijevaju brzo postavljanje dijagnoze i prekid terapije metotreksatom. Plućne

bolesti izazvane metotreksatom, kao što je pneumonitis, mogu se pojaviti akutno i u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, nisu uvijek potpuno reverzibilne i dosad su primijećene pri svim dozama (uključujući niske doze od 7,5 mg (3,75 ml tjedno).

Tijekom liječenja metotreksatom mogu se pojaviti oportunističke infekcije, uključujući pneumoniju izazvanu gljivicom Pneumocystis jirovecii koja može imati i smrtni ishod. Ako bolesnik razvije plućne simptome, potrebno je razmotriti mogućnost da se radi o pneumoniji izazvanoj gljivicom Pneumocystis jirovecii.

Poseban oprez potreban je u bolesnika s oštećenom plućnom funkcijom.

Poseban oprez potreban je također u prisutnosti neaktivnih kroničnih infekcija (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C) jer može doći do aktivacije tih infekcija.

Oštećenje bubrega i bolesnici pod rizikom od oštećenja bubrega

Budući da se metotreksat izlučuje uglavnom putem bubrega, ako postoji oštećenje bubrega očekuju se njegove povišene koncentracije, što može rezultirati teškim nuspojavama.

Ako postoji mogućnost oštećenja bubrega (npr. u starijih osoba), praćenje treba provoditi u kraćim vremenskim razmacima. To se posebno odnosi na slučajeve kada se istodobno primjenjuju lijekovi koji utječu na eliminaciju metotreksata ili oni koji uzrokuju oštećenje bubrega (npr. NSAIL-ovi) ili koji mogu potencijalno dovesti do oštećenja hematopoeze.

Ako su prisutni čimbenici rizika kao što su poremećaji bubrega, uključujući blago oštećenje bubrega, primjena u kombinaciji s NSAIL-ovima ne preporučuje se. Dehidracija također može pojačati i toksičnost metotreksata.

(Vidjeti praćenje funkcije bubrega.)

Imunološki sustav

Zbog svog učinka na imunološki sustav, metotreksat može narušiti odgovor na cjepiva i utjecati na rezultate imunoloških testova. Istodobno se ne smiju provoditi cijepljenja živim cjepivima.

Zloćudni limfomi

U bolesnika koji primaju nisku dozu metotreksata mogu se pojaviti zloćudni limfomi; u tom se slučaju terapija mora prekinuti. Ako se limfom ne povuče spontano, potrebno je započeti s citotoksičnom terapijom.

Pleuralne efuzije ili ascites

Pleuralne efuzije i ascites treba drenirati prije započinjanja liječenja metotreksatom (vidjeti dio 4.2).

Stanja koja uzrokuju dehidraciju, kao što su povraćanje, proljev ili stomatitis

Stanja koja uzrokuju dehidraciju, kao što su povraćanje, proljev ili stomatitis, mogu povećati toksičnost koja je posljedica povišenih razina djelatne tvari. U tom se slučaju liječenje metotreksatom mora prekinuti dok simptomi ne nestanu.

Važno je odrediti svako povećanje razina djelatne tvari u okviru 48 sati od primjene terapije; inače može doći do ireverzibilne toksičnosti uzrokovane metotreksatom.

Proljev i ulcerativni stomatitis mogu biti znakovi toksičnih učinaka i zahtijevaju prekid liječenja; inače može doći do perforacije crijeva i posljedičnog hemoragijskog enteritisa te smrtnog ishoda. Liječenje se mora prekinuti nakon pojave hematemeze, stolice crne boje ili krvi u stolici.

Dodavanje folatne kiseline

Ako se pojavi akutna toksičnost metotreksata, bolesnicima može biti potrebno liječenje folinatnom kiselinom. U bolesnika s reumatoidnim artritisom ili psorijazom, dodaci folatne ili folinatne kiseline mogu smanjiti toksičnost metotreksata, kao što su gastrointestinalni simptomi, stomatitis, alopecija i povišeni jetreni enzimi.

Preporučuje se provjeriti razine vitamina B12 prije početka primjene dodataka folatne kiseline, osobito u odraslih starijih od 50 godina, jer unos folatne kiseline može maskirati nedostatak vitamina B12.

Vitaminski proizvodi

Vitaminski pripravci ili drugi proizvodi koji sadrže folatnu kiselinu, folinatnu kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti učinkovitost metotreksata (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Dermatitis i opekline od sunca

Dermatitis izazvan zračenjem i opekline od sunca mogu se ponovno pojaviti tijekom terapije metotreksatom (odzivne reakcije). Psorijatične lezije mogu se pogoršati pri izlaganju ultraljubičastom zračenju i istodobnoj primjeni metotreksata.

Kožna toksičnost

Teške, ponekad smrtonosne dermatološke reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu

(Lyellov sindrom) ili Stevens-Johnsonov sindrom, zabilježene su nakon jedne ili više doza metotreksata.

Encefalopatija/leukoencefalopatija

Budući da je u bolesnika s rakom liječenih metotreksatom bilo slučajeva encefalopatije/leukoencefalopatije, to se ne može isključiti ni u bolesnike s drugim indikacijama.

Upozorenja na pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži natrijev metilparahidroksibenzoat (E219) i etilparahidroksibenzoat (E214). Može prouzročiti alergijske reakcije (moguće i odgođene reakcije preosjetljivosti).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Rizik od interakcije NSAIL-ova i metotreksata treba razmotriti u bolesnika s niskom dozom metotreksata, osobito u slučaju oštećene funkcije bubrega. Ako se mora primjenjivati kombinirana terapija, potrebno je pratiti krvnu sliku i funkciju bubrega. Potreban je oprez ako se NSAIL-ovi i metotreksat primijene unutar 24 sata, jer se u tom slučaja razine metotreksata u plazmi mogu povećati te posljedično povećava toksičnost. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je primjena NSAIL-ova uključujući salicilatnu kiselinu rezultirala smanjenim tubularnim izlučivanjem metotreksata, a time i pojačanjem njegovih toksičnih učinaka. Međutim, u kliničkim ispitivanjima u kojima su NSAIL-ovi i salicilatna kiselina primjenjivani kao adjuvantni lijekovi u bolesnika s reumatoidnim artritisom, nije bilo opaženo povećanje nuspojava. Liječenje reumatoidnog artritisa takvim lijekovima može se nastaviti tijekom terapije niskom dozom metotreksata, ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Bolesnike koji za vrijeme liječenja metotreksatom uzimaju potencijalno hepatotoksične lijekove (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoide) treba pažljivo pratiti zbog moguće povećane hepatotoksičnosti. Tijekom liječenja metotreksatom treba se izbjegavati konzumacija alkohola (vidjeti dio 4.4). Redovita konzumacija alkohola i primjena dodatnih hepatotoksičnih lijekova povećavaju vjerojatnost za hepatotoksične nuspojave metotreksata.

Primjena dodatnih hematotoksičnih lijekova (npr. metamizol) povećava vjerojatnost teških hematotoksičnih nuspojava metotreksata.

U obzir se moraju uzeti farmakokinetičke interakcije metotreksata, antikonvulziva (smanjene razine metotreksata u serumu) i 5-fluorouracila (produljen poluvijek 5-fluorouracila).

Salicilati, fenilbutazon, difenilhidantoin (= fenitoin), barbiturati, trankvilizatori, oralni kontraceptivi, tetraciklini, derivati amidopirina, sulfonamidi, tiazidni diuretici, oralni hipoglikemici, doksorubicin i

p-aminobenzoatna kiselina istiskuju metotreksat s mjesta vezanja na serumskom albuminu što povećava njegovu bioraspoloživost, a time i toksičnost (neizravno povećanje doze).

Probenecid i slabe organske kiseline također mogu smanjiti tubularno izlučivanje metotreksata i time neizravno prouzročiti povećanje doze.

Antibiotici kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin i cefalotin mogu u pojedinačnim slučajevima smanjiti bubrežni klirens metotreksata, tako da se mogu pojaviti povišene koncentracije metotreksata u serumu, praćene hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, kloramfenikol i antibiotici širokog spektra koji se ne apsorbiraju, mogu smanjiti apsorpciju metotreksata u crijevima ili ometati njegovu enterohepatičku cirkulaciju inhibicijom crijevne flore ili supresijom metabolizma bakterija.

U slučaju (prethodnog) liječenja lijekovima koji mogu imati štetne učinke na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin), mora se uzeti u obzir mogućnost hematopoetskih poremećaja.

Istodobna terapija lijekovima koji mogu prouzročiti nedostatak folatne kiseline (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol) može rezultirati povećanom toksičnošću metotreksata. Stoga je potreban poseban oprez u bolesnika s postojećim nedostatkom folatne kiseline.

Suprotno tome, istodobna primjena lijekova koji sadrže folinatnu kiselinu ili vitaminskih pripravaka koji sadrže folatnu kiselinu ili derivate može narušiti djelotvornost metotreksata.

Kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati učinak metotreksata, jer sulfasalazin uzrokuje inhibiciju sinteze folatne kiseline. To može rezultirati povećani rizikom od nuspojava, iako je u nekoliko ispitivanje to opaženo samo u pojedinih bolesnika.

Ciklosporin može pojačati djelotvornost i toksičnost metotreksata. Postoji rizik od prekomjerne imunosupresije uz rizik od limfoproliferacije kada se primjenjuje ta kombinacija.

Anestetici temeljeni na dušikovu oksidu pojačavaju učinak kojim metotreksat narušava metabolizam folatne kiseline i mogu prouzročiti tešku, nepredvidljivu mijelosupresiju i stomatitis. Ovaj učinak može se umanjiti primjenom kalcijeva folinata.

Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe poput omeprazola ili pantoprazola može rezultirati interakcijama: istodobna primjena metotreksata i omeprazola rezultirala je odgođenom eliminacijom metotreksata putem bubrega. U jednom slučaju u kojem je metotreksat bio kombiniran s pantoprazolom, eliminacija metabolita 7-hidroksimetotreksata putem bubrega bila je inhibirana te su se pojavili mijalgija i drhtanje.

Primjena prokarbazina tijekom terapije visokom dozom metotreksata povećava rizik od oštećenja bubrežne funkcije.

Tijekom terapije metotreksatom treba izbjegavati prekomjernu konzumaciju pića koja sadrže kofein ili teofilin (kava, pića s dodatkom kofeina, crni čaj) jer se učinak metotreksata može smanjiti zbog moguće interakcije metotreksata i metilksantina na receptorima za adenozin.

Kombinirana terapija metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije.

Osobito u slučaju ortopedskih kirurških zahvata pri kojima postoji visoki rizik od infekcije, kombinirana terapija metotreksata i imunomodulatornih lijekova mora se primjenjivati s oprezom.

Kolestiramin može povećati eliminaciju metotreksata koja se ne događa putem bubrega, ometajući enterohepatičku cirkulaciju.

Mogućnost odgođenog klirensa metotreksata treba uzeti u obzir u kombinaciji s drugim citostaticima.

Radioterapija tijekom primjene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kostiju.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Stoga tijekom istodobne terapije s metotreksatom treba pratiti razine teofilina u serumu.

Kombinirana primjena merkaptopurina i metotreksata može povećati bioraspoloživost merkaptopurina, moguće kao rezultat inhibicije metabolizma merkaptopurina.

S obzirom na njegove moguće učinke na imunološki sustav, metotreksat može dovesti do lažnih rezultata cijepljenja i pretraga (imunoloških postupaka za procjenu imunološke rekacije). Tijekom terapije metotreksatom potrebno je izbjegavati istodobno cijepljenje živim cjepivima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Tijekom terapije metotreksatom žene ne smiju zatrudnjeti, a bolesnici u spolno zreloj dobi (žene i muškarci) moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja metotreksatom i još najmanje 6 mjeseci nakon toga (vidjeti dio 4.4). U slučaju da u tom razdoblju ipak dođe do trudnoće, potrebno je dati medicinski savjet vezano uz rizik od štetnih učinaka na dijete povezanih s liječenjem, i provesti ultrazvučne pretrage kako bi se potvrdio normalan razvoj ploda.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindiciran tijekom trudnoće u neonkološkim indikacijama (vidjeti dio 4.3). U ispitivanjima na životinjama metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, osobito tijekom prvog tromjesečja (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da je metotreksat teratogen u ljudi; zabilježeno je da uzrokuje fetalnu smrt, pobačaje i/ili kongenitalne abnormalnosti. Izloženost ograničenog broja trudnica (42) rezultirala je povećanom incidencijom (1:14) malformacija (kranijalne, kardiovaskularne i povezane s udovima).

Kada je primjena metotreksata bila prekinuta prije začeća, zabilježene su normalne trudnoće. U žena reproduktivne dobi mora se sa sigurnošću isključiti moguća trudnoća poduzimanjem odgovarajućih mjera, npr. testovima na trudnoću prije započinjanja terapije.

Kada se primjenjuje u onkološkim indikacijama, metotreksat se ne smije uzimati u trudnoći, osobito u prvom tromjesečju. U svakom pojedinačnom slučaju korist liječenja mora se odvagnuti u odnosu na mogući rizik za fetus. Ako se lijek koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok uzima metotreksat, bolesnicu treba obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Dojenje

Budući da metotreksat prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati toksičnost u dojenčadi, liječenje je kontraindicirano u razdoblju laktacije (vidjeti dio 4.3). Ako primjena u razdoblju dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti prije liječenja.

Plodnost

Budući da metotreksat može biti genotoksičan, ženama koje planiraju zatrudnjeti savjetuje se da se prije terapije obrate centru za genetičko savjetovanje ako je moguće, a muškarci bi trebali potražiti savjet o mogućnosti pohrane sperme prije nego što započnu s terapijom (vidjeti dio 4.4).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Metotreksat umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer se tijekom liječenja mogu pojaviti poremećaji središnjeg živčanog sustava poput umora, omaglice ili omamljenosti.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Općenito, smatra se da su incidencija i težina nuspojava povezane s dozom.

U antineoplastičnom liječenju, mijelosupresija i mukozitis prevladavajući su toksični učinci metotreksata koji ograničavaju dozu. Težina tih reakcija ovisi o dozi, načinu i trajanju primjene metotreksata. Mukozitis se najčešće javlja oko 3 do 7 dana nakon primjene metotreksata, leukopenija i trombocitopenija slijede nekoliko dana poslije. U bolesnika u kojih mehanizmi eliminacije nisu oštećeni, mijelosupresija i mukozitis uglavnom su reverzibilni unutar 14 do 28 dana.

Najozbiljnije nuspojave metotreksata uključuju supresiju koštane srži, plućnu toksičnost, hepatotoksičnost, toksičnost bubrega, neurotoksičnost, tromboembolijske događaje, anafilaktični šok i

Stevens-Johnsonov sindrom.

Najčešće primijećene (vrlo česte) nuspojave metotreksata uključuju gastrointestinalne poremećaje (npr. stomatitis, dispepsija, bol u abdomenu, mučnina, gubitak apetita) i poremećeni testovi funkcije jetre (npr. povišene vrijednosti alanin aminotransferaza (ALAT), aspartat aminotransferaza (ASAT), bilirubina, alkalne fosfataze). Druge nuspojave koje se učestalo događaju (česte) jesu leukopenija, anemija, trombopenija, glavobolja, umor, omamljenost, pneumonija, intersticijski alveolitis/pneumonitis često povezan s eozinofilijom, oralnim ulkusima, proljevom, egzantemom, eritemom i pruritusom.

Pojava i težina nuspojava ovise o dozi i učestalosti primjene metotreksata. Međutim, kako se teške nuspojave mogu pojaviti čak i kod niskih doza neophodno je da nadležni liječnik pažljivo prati bolesnike (vidjeti dio 4.4).

Većina nuspojava je reverzibilna ako se otkriju rano. Ako se takve nuspojave pojave, dozu treba smanjiti ili prekinuti liječenje te poduzeti odgovarajuće protumjere (vidjeti dio 4.9). Terapija metotreksatom smije se nastaviti samo uz poseban oprez, nakon pažljivog razmatranja potrebe za liječenjem te uz povećanu pozornost zbog mogućeg povratka toksičnosti.

Tablični popis nuspojava

Učestalosti navedene u tablici definirane su na temelju MeDRA-ine konvencije:

vrlo često (≥1/10) često (≥ 1/100 i <1/10)

manje često (≥1/1000 i < 1/100) rijetko (≥1/10 000 i <1/1,000) vrlo rijetko (<1/10 000)

nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom od vrlo ozbiljnih do manje ozbiljnih.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

vrlo rijetko

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

infekcije

oportunističke

herpes zoster

sepsa,

nokardioza,

infestacije

 

 

infekcije (katkad

 

infekcije izazvane

histoplazmoza i

 

 

 

smrtonosne)

 

citomegalovirusom

kriptokokoza,

 

 

 

 

 

 

diseminirani

 

 

 

 

 

 

herpes simpleks

Dobroćudne,

 

 

limfom1

 

 

 

zloćudne i

 

 

 

 

 

 

nespecificiran

 

 

 

 

 

 

e novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

leukocitopenija,

pancitopenija,

megaloblastična

depresija koštane srži

hemoragije

krvi i limfnog

 

trombocitopenija,

agranulocitoza,

anemija

(teški tijek),

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

anemija

hematopoetski

 

aplastična anemija,

 

 

 

 

poremećaji

 

limfoproliferativni

 

 

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

 

(djelomično

 

 

 

 

 

 

reverzibilan),

 

 

 

 

 

 

eozinofilija,

 

 

 

 

 

 

neutropenija,

 

 

 

 

 

 

limfadenopatija

 

Poremećaji

 

 

alergijske

 

imunosupresija,

 

imunološkog

 

 

reakcije,

 

alergijski vaskulitis

 

sustava

 

 

anafilaktični šok,

 

(težak toksički

 

 

 

 

vrućica,

 

simptom),

 

 

 

 

zimica,

 

hipogamaglobulinemi

 

 

 

 

 

 

ja

 

Poremećaji

 

 

šećerna bolest

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

depresija

promjene

nesanica

 

poremećaji

 

 

 

raspoloženja

 

 

Poremećaji

 

glavobolja,

konvulzije,

hemipareza,

cerebralni edem,

encefalopatija/

živčanog

 

umor,

vrtoglavica,

pareza

akutni aseptički

leukoencefalopati

sustava

 

omamljenost

konfuzija

 

meningitis s

ja

 

 

 

 

 

meningizmom

 

 

 

 

 

 

(paraliza,

 

 

 

 

 

 

povraćanje),

 

 

 

 

 

 

letargija,

 

 

 

 

 

 

prolazna blaga

 

 

 

 

 

 

kognitivna

 

 

 

 

 

 

disfunkcija,

 

 

 

 

 

 

psihoze,

 

 

 

 

 

 

afazija,

 

 

 

 

 

 

bol,

 

 

 

 

 

 

mišićna astenija ili

 

 

 

 

 

 

parestezija udova,

 

 

 

 

 

 

promjene osjeta

 

 

 

 

 

 

okusa (metalni okus)

 

 

 

 

 

 

iritacija,

 

 

 

 

 

 

disartrija,

 

 

 

 

 

 

neuobičajene

 

 

 

 

 

 

kranijalne senzacije,

 

 

 

 

 

 

tinitus

 

Poremećaji

 

 

 

teške smetnje

retinopatija,

 

oka

 

 

 

vida

konjunktivitis

 

Srčani

 

 

 

perikarditis,

 

 

poremećaji

 

 

 

perikardijalna

 

 

 

 

 

 

efuzija,

 

 

 

 

 

 

perikardijalna

 

 

 

 

 

 

tamponada

 

 

Krvožilni

 

 

 

tromboembolijs

 

 

poremećaji

 

 

 

ke reakcije

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

arterijsku i

 

 

 

 

 

 

cerbralnu

 

 

 

 

 

 

trombozu,

 

 

 

 

 

 

tromboflebitis,

 

 

 

 

 

 

trombozu

 

 

 

 

 

 

dubokih vena

 

 

 

 

 

 

nogu, trombozu

 

 

 

 

 

 

vena mrežnice,

 

 

 

 

 

 

plućnu

 

 

 

 

 

 

emboliju),

 

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

Poremećaji

 

intersticijski

plućna fibroza

respiratorna

pneumonija

 

dišnog

 

alveolitis/pneumoni

 

paraliza,

uzrokovana gljivicom

 

sustava,

 

ja (može biti

 

reakcije nalik

Pneumocystis

 

prsišta i

 

smrtonosno)

 

bronhijalnoj

jirovecii i druge

 

sredoprsja

 

 

 

astmi kao što su

infekcije pluća,

 

 

 

 

 

kašalj, dispneja i

kronična opstruktivna

 

 

 

 

 

patološke

plućna bolest,

 

 

 

 

 

promjene u

pleuralna efuzija

 

 

 

 

 

testovima plućne

 

 

 

 

 

 

funkcije,

 

 

 

 

 

 

faringitis

 

 

Poremećaji

gubitak

proljev

ulceracija i

pankreatitis,

toksični megakolon,

 

probavnog

apetita,

 

krvarenje u

enteritis,

hematemeza

 

sustava

mučnina,

 

gastrointestinalno

malapsorpcija,

 

 

 

povraćanj

 

m sustavu

melena,

 

 

 

e, bol u

 

 

gingivitis

 

 

 

abdomenu

 

 

 

 

 

 

, upala i

 

 

 

 

 

 

ulceracija

 

 

 

 

 

 

sluznice

 

 

 

 

 

 

usta i grla,

 

 

 

 

 

 

stomatitis,

 

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

 

 

Poremećaji

porast

 

steatoza jetre,

akutni hepatitis i

akutna degeneracija

hepatitis i

jetre i žuči

enzima

 

fibroza i ciroza,

hepatotoksičnost

jetre,

zatajenje jetre2

 

povezanih

 

snižen serumski

 

zatajenje jetre,

 

 

s jetrom

 

albumin

 

reaktivacija

 

 

(ALAT

 

 

 

kroničnog hepatitisa

 

 

[GPT],

 

 

 

 

 

 

ASAT

 

 

 

 

 

 

[GOT],

 

 

 

 

 

 

alkalna

 

 

 

 

 

 

fosfataza i

 

 

 

 

 

 

bilirubin)

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

eritem,

teške

povećane

akutna paronihija,

 

kože i

 

egzantem,

manifestacije

promjene

furunkuloza,

 

potkožnog

 

pruritus

toksičnosti:

pigmenta nokta,

teleangiektazija,

 

tkiva

 

 

vaskulitis,

oniholiza,

hidradenitis

 

 

 

 

herpetiformne

akne,

 

 

 

 

 

kožne erupcije,

petehije,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsono

nastanak

 

 

 

 

 

v sindrom,

modrica,

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

toksična

 

 

 

 

 

eritem, kožne

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

eritematozne

 

 

 

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

erupcije,

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

 

 

 

 

psorijatične

 

 

 

 

 

sindrom),

 

 

 

 

 

lezije mogu se

 

 

 

 

 

povećanje broja

 

 

 

 

 

pogoršati uz

 

 

 

 

 

reumatoidnih

 

 

 

 

 

istodobnu UV

 

 

 

 

 

čvorića,

 

 

 

 

 

terapiju,

 

 

 

 

 

bolne erozije

 

 

 

 

 

radijacijski

 

 

 

 

 

psorijatičnog

 

 

 

 

 

dermatitis i

 

 

 

 

 

plaka

 

 

 

 

 

opekline od

 

 

 

 

 

fotoosjetljivost,

 

 

 

 

 

sunca mogu se

 

 

 

 

 

povećana

 

 

 

 

 

pojaviti kao

 

 

 

 

 

pigmentacija

 

 

 

 

 

“odzivna

 

 

 

 

 

kože,

 

 

 

 

 

reakcija”

 

 

 

 

 

gubitak kose,

 

 

 

 

 

narušeno

 

 

 

 

 

 

cijeljenje rana,

 

 

 

 

 

 

urtikarija

 

 

 

Poremećaji

 

 

osteoporoza,

prijelom zamora

 

 

mišićno-

 

 

artralgija,

 

 

 

koštanog

 

 

mijalgija

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog

 

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

nefropatija,

zatajenje

proteinurija

 

bubrega i

 

 

upala i ulceracija

bubrega,

 

 

mokraćnog

 

 

mokraćnog

oligurija,

 

 

sustava

 

 

mjehura (moguće

anurija,

 

 

 

 

 

s hematurijom),

azotemija

 

 

 

 

 

dizurija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

upala i ulceracija

oligospermija,

neplodnost,

 

reproduktivno

 

 

rodnice

poremećaj

gubitak libida,

 

g sustava i

 

 

 

menstruacije

impotencija,

 

dojki

 

 

 

 

iscjedak iz rodnice,

 

 

 

 

 

 

ginekomastija

 

Opći

 

 

 

 

vrućica

 

poremećaji i

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1može biti reverzibilan - vidjeti dio 4.4

 

 

 

 

2vidjeti napomene o biopsiji jetre u dijelu 4.4

 

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da su učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata jednake onima u odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi predoziranja

Simptomi nakon oralnog predoziranja pretežno zahvaćaju hematopoetski i gastrointestinalni sustav. Simptomi uključuju leukocitopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, mijelosupresiju, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje.

Prijavljeni su slučajevi predoziranja, katkad sa smrtnim ishodom, zbog pogrešne primjene oralnog metotreksata jednom dnevno umjesto jednom tjedno. U tim slučajevima, najčešće zabilježeni simptomi bile su hematološke i gastrointestinalne reakcije

Zabilježeni su smrtni slučajevi zbog sepse, septičkog šoka, zatajenja bubrega i aplastične anemije.

Terapijsko zbrinjavanje predoziranja

Kalcijev folinat specifičan je antidot za neutralizaciju štetnih toksičnih učinaka metotreksata. U slučaju nehotičnog predoziranja, potrebno je u roku od 1 sata intravenski ili intramuskularno primijeniti dozu kalcijeva folinata, jednaku ili višu od prekomjerne doze metotreksata, a doziranje nastaviti sve dok serumska razina metotreksata ne bude ispod 10-7 mol/l.

U slučaju jakog predoziranja, hidracija i alkalinizacija mokraće mogu biti potrebne kako bi se spriječilo taloženje metotreksata i/ili njegovih metabolita u tubulima bubrega. Pokazalo se da ni hemodijaliza ni peritonejska dijaliza ne poboljšavaju eliminaciju metotreksata. Zabilježeno je da se učinkovit klirens metotreksata postigao akutnom intermitentnom hemodijalizom pomoću dijalizatora visokog protoka.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici i imunomodulatori, antimetaboliti, analozi folatne kiseline, ATK oznaka: L01BA01

Mehanizam djelovanja

Metotreksat je antagonist folatne kiseline koji, kao antimetabolit, pripada skupini citotoksičnih djelatnih tvari. Djeluje kompetitivnom inhibicijom enzima dihidrofolat reduktaza i tako inhibira sintezu DNK-a.

Dosad nije bilo moguće razjasniti je li djelotvornost metotreksata u liječenju psorijaze, psorijatičnog artritisa i kroničnog poliartritisa zbog protuupalnog ili imunosupresivnog učinka ili do koje mjere porast koncentracije izvanstaničnog adenozina izazvan metotreksatom na mjestima upale pridonosi tom učinku.

Na taj učinak metotreksata uglavnom su osjetljivija tkiva koja brzo proliferiraju kao što su zloćudne stanice, koštana srž, fetalne stanice, kožni epitel i sluznica. Proliferacija stanica obično je veća u zloćudnim tumorima nego u normalnom tkivu, pa metotreksat stoga može izvršiti produljeni učinak na rast zloćudnih stanica bez da ireverzibilno ošteti normalno tkivo.

U psorijazi, proliferacija stanica epitela značajno je veća u usporedbi s normalnom kožom. Ta razlika u brzini proliferacije stanica početna je točka za primjenu metotreksata u posebno teškoj, generaliziranoj psorijazi i psorijatičnom artritisu otpornima na liječenje.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene metotreksat se apsorbira iz gastrointestinalnog sustava. Kada se primijeni u niskim dozama (od 7,5 mg/m2 do 80 mg/m2 tjelesne površine), srednja vrijednost bioraspoloživosti metotreksata iznosi približno 70%, ali moguće su znatne inter- i intra-individualne varijacije (25-100%). Vršne koncentracije u serumu postižu se unutar 1-2 sata.

Podaci iz randomiziranog ispitivanja u bolesnika s juvenilnim reumatoidnim artritisom (u dobi od 2,8 do 15,1 godine) pokazali su veću oralnu bioraspoloživost metotreksata natašte. U djece s JIA-om, površina ispod krivulje koncentracije metotreksata u plazmi naspram vremena (AUC), normalizirana za dozu, povećala se s dobi djece, a bila je niža nego ona nađena u odraslih. AUC metabolita

7-hidroksimetotreksata normaliziran za dozu nije bio ovisan o dobi.

Distribucija

Metotreksat je otprilike 50% vezan na serumske proteine. Nakon distribucije, pretežno se skuplja u jetri, bubrezima i slezeni u obliku poliglutamata, koji se mogu zadržati tjednima ili mjesecima.

Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosi 6-7 sati i pokazuje znatne varijacije (3-17 sati). Poluvijek se može četverostruko produljiti u bolesnika s trećim odjeljkom distribucije (pleuralna efuzija, ascites).

Biotransformacija

Približno 10 % primijenjene doze metotreksata metabolizira se u jetri. Glavni je metabolit 7-hidroksimetotreksat.

Eliminacija

Izlučivanje se pretežno događa u nepromijenjenom obliku glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalnim tubulima putem bubrega.

Približno 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata eliminira se u žuči. Postoji izražena enterohepatička cirkulacija.

Eliminacija u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega izrazito je odgođena. Trenutačno nije poznata narušena eliminacija u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Metotreksat prolazi kroz posteljicu u štakora i majmuna.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kronična toksičnost

U ispitivanjima kronične toksičnosti u miševa, štakora i pasa, toksični učinci opaženi su u obliku gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i kancerogeni potencijal

Dugoročna ispitivanja u štakora, miševa i hrčaka nisu otkrila dokaze za tumorogeni potencijal metotreksata. Metotreksat izaziva genske i kromosomske mutacije in vitro i in vivo. Postoji sumnja na mutageni učinak u ljudi.

Reproduktivna toksikologija

Teratogeni učinci opaženi su u četiri životinjske vrste (štakori, miševi, kunići, mačke). U rezus majmuna nisu se javile malformacije usporedive s onima opaženima u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

makrogol 400 glicerol

okus naranče sukraloza

etilparahidroksibenzoat (E214)

natrijev metilparahidroksibenzoat (E219) citratna kiselina hidrat

trinatrijev citrat pročišćena voda

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

20 mjeseci

Nakon prvog otvaranja 3 mjeseca

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu (vidjeti dio 6.6).

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od smeđeg stakla tipa III od 75 ml sa zatvaračem sigurnim za djecu s evidencijom otvaranja (polipropilenski zatvarač sa zaštitnim pokrovom od ekspandiranog polietilena) koja sadrži 60 ml oralne otopine.

Svako pakiranje sadrži jednu bocu, LDPE nastavak za bocu i bijelu propilensku dozirnu štrcaljku od 10 ml (s većim mjernim oznaka za svaki 1 ml i manjim oznakama na svakih 0,25 ml).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Sigurno rukovanje

Svaka osoba koja rukuje metotreksatom treba oprati ruke prije i poslije primjene doze. Kako bi se smanjio rizik od izloženosti, roditelji i njegovatelji trebaju nositi jednokratne rukavice kada rukuju metotreksatom.

Mora se izbjeći dodir s kožom ili sluznicom. Ako metotreksat dođe u doticaj s kožom ili sluznicom, treba ga odmah temeljito oprati sapunom i vodom.

Proliveni lijek mora se odmah obrisati.

Trudnice ili žene koje planiraju zatrudnjeti ili dojilje ne smiju rukovati metotreksatom.

Roditeljima, njegovateljima i bolesnicima treba savjetovati da metotreksat čuvaju izvan dohvata djece, poželjno u zaključanom ormariću.

Nehotično gutanje može biti smrtonosno za djecu.

Bocu čuvajte čvrsto zatvorenu kako biste zaštitili integritet lijeka i umanjili rizik od nehotičnog prolijevanja.

Potreban je oprez uobičajen za rukovanje citostaticima.

Upute za uporabu štrcaljke priložene su u pakiranju.

1.Prije rukovanja navucite jednokratne rukavice.

2.Protresite bocu.

3.Skinite zatvarač bočice i gurnite nastavak za bočicu čvrsto u vrh bočice.

4.Vrh štrcaljke za doziranje gurnite u otvor nastavka za bočicu.

5.Okrenite bočicu naopako.

6.Klip štrcaljke POLAKO povlačite prema natrag, tako da lijek iz bočice ulazi u štrcaljku sve dok se NAJŠIRI dio bijelog klipa štrcaljke ne poravna s crnom oznakom na štrcaljki koja pokazuje potrebnu dozu. NEMOJTE mjeriti prema uskom vrhu klipa. Ako u štrcaljki ima mjehurića zraka, ponavljajte sve dok se mjehurići ne uklone.

7.Okrenite bočicu u pravilan uspravni položaj i pažljivo izvucite štrcaljku iz nastavka, držeći

štrcaljku za tijelo a ne za klip.

8.Provjerite je li u štrcaljki točna količina doze.

9.Pazite da prije davanja lijeka bolesnik bude u sjedećem ili stojećem položaju.

10.Pažljivo stavite vrh štrcaljke bolesniku u usta i usmjerite je prema unutrašnjoj strani obraza.

11.Polako i pažljivo potiskujte klip prema dolje kako biste lijek nježno uštrcali u unutrašnjost obraza. NEMOJTE klip potiskivati prejako ili uštrcnuti lijek u stražnji dio usne šupljine ili u grlo jer to može izazvati gušenje. Klip treba polako potiskivati dok ne „klikne” na svoje mjesto.

12.Izvadite štrcaljku iz bolesnikovih usta.

13.Zamolite bolesnika da proguta lijek, a zatim popije malo vode kako bi se osiguralo da nimalo lijeka nije zaostalo u ustima.

14.Vratite zatvarač na bočicu s tim da nastavak i dalje ostane svom mjestu. Provjerite je li zatvarač čvrsto zatvoren.

15.Nakon upotrebe štrcaljku odmah operite svježom toplom vodom i sapunom i dobro je isperite.

Štrcaljku treba držati pod vodom i klip uvlačiti i izvlačiti nekoliko puta sve dok svi tragovi lijeka ne budu uklonjeni iz unutrašnjosti štrcaljke uključujući vrh. Zatim se klip i tijelo trebaju razdvojiti te i jedno i drugo temeljito oprati sapunom u toploj vodi. Nakon toga oba dijela treba temeljito isprati HLADNOM vodom, a suvišnu vodu otresti prije brisanja čistim papirnatim ručnikom. Klip i tijelo treba spremiti u čisti suhi spremnik s lijekom i ponovno sastaviti prije sljedeće uporabe. Svi dijelovi štrcaljke trebaju biti potpuno suhi prije nego što se štrcaljka upotrijebi za sljedeću dozu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za citotoksične lijekove.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Therakind Ltd

314 Regents Park Road

London

N3 2JX

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/17/1172/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove (http://www.ema.europa.eu)

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept