Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neparvis (sacubitril / valsartan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09DX04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaNeparvis
ATK šifraC09DX04
Tvarsacubitril / valsartan
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Neparvis 24 mg/26 mg filmom obložene tablete

Neparvis 49 mg/51 mg filmom obložene tablete

Neparvis 97 mg/103 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Neparvis 24 mg/26 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 24,3 mg sakubitrila i 25,7 mg valsartana (u obliku sakubitril valsartan kompleksa natrijeve soli).

Neparvis 49 mg/51 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 48,6 mg sakubitrila i 51,4 mg valsartana (u obliku sakubitril valsartan kompleksa natrijeve soli).

Neparvis 97 mg/103 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 97,2 mg sakubitrila i 102,8 mg valsartana (u obliku sakubitril valsartan kompleksa natrijeve soli).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Neparvis 24 mg/26 mg filmom obložene tablete

Ljubičasto bijela ovaloidna bikonveksna filmom obložena tableta s kosim rubovima, bez zareza, s utisnutom oznakom „NVR“ s jedne strane i „LZ“ s druge strane. Približne dimenzije tablete 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 49 mg/51 mg filmom obložene tablete

Blijedo žuta ovaloidna bikonveksna filmom obložena tableta s kosim rubovima, bez zareza, s utisnutom oznakom „NVR“ s jedne strane i „L1“ s druge strane. Približne dimenzije tablete 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 97 mg/103 mg filmom obložene tablete

Svijetlo ružičasta ovaloidna bikonveksna filmom obložena tableta s kosim rubovima, bez zareza, s utisnutom oznakom „NVR“ s jedne strane i „L11“ s druge strane. Približne dimenzije tablete 15,1 mm x 6,0 mm.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Neparvis je indiciran u odraslih bolesnika za liječenje simptomatskog kroničnog zatajenja srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza Neparvisa je jedna tableta od 49 mg/51 mg dvaput na dan, osim u niže opisanim situacijama. Dozu treba udvostručiti u 2.-4. tjednu do ciljane doze od jedne tablete od 97 mg/103 mg dvaput na dan, ovisno o tome kako je bolesnik podnosi (vidjeti dio 5.1).

Ako bolesnici osjete probleme s podnošljivosti (sistolički krvni tlak [SKT] ≤95 mmHg, simptomatsku hipotenziju, hiperkalijemiju, disfunkciju bubrega) preporučuje se prilagođavanje istodobno primijenjenih lijekova, privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene Neparvisa (vidjeti

dio 4.4).

U PARADIGM-HF ispitivanju, Neparvis je primijenjen zajedno s drugim terapijama za liječenje zatajenja srca, umjesto ACE inhibitora ili drugog blokatora receptora angiotenzina II (ARB) (vidjeti dio 5.1). Postoji ograničeno iskustvo s bolesnicima koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB ili koji uzimaju niske doze tih lijekova, stoga se preporučuje početna doza od 24 mg/26 mg dvaput na dan i polagana titracija doze (udvostručavanje svaka 3-4 tjedna) u tih bolesnika (vidjeti „Titration“ u

dijelu 5.1).

Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s razinom kalija u serumu >5,4 mmol/l ili sa SKT-om <100 mmHg (vidjeti dio 4.4). Početna doza od 24 mg/26 mg dvaput na dan se treba razmotriti u bolesnika sa SKT-om ≥100 do 110 mmHg.

Neparvis se ne smije primjenjivati istodobno s ACE inhibitorom ili ARB-om. Zbog potencijalnog rizika od angioedema kada se primjenjuje istodobno s ACE inhibitorom, on se ne smije uvesti u terapiju najmanje 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Valsartan sadržan u Neparvisu više je bioraspoloživ nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu (vidjeti dio 5.2).

Ako bolesnik propusti dozu Neparvisa, sljedeću dozu treba uzeti prema rasporedu.

Posebne populacije

Starija populacija

Doza treba biti u skladu s bubrežnom funkcijom starijeg bolesnika.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim (procijenjena brzina glomerularne filtracije, engl. Estimated Glomerular Filtration Rate [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m2) oštećenjem bubrega.

Početna doza od 24 mg/26 mg dvaput na dan se treba razmotriti u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2). Budući da postoji vrlo ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 5.1) Neparvis treba primjenjivati s oprezom te se preporučuje početna doza od 24 mg/26 mg dvaput na dan. Ne postoji iskustvo u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega te se primjena Neparvisa ne preporučuje.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se Neparvis primjenjuje u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (stupanj A prema Child-Pugh klasifikaciji). Postoji ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj B) ili s AST/ALT vrijednostima višim od dvostruke vrijednosti gornje granice normalnog raspona. Neparvis treba primjenjivati s oprezom u tih bolesnika te se preporučuje početna doza od 24 mg/26 mg dvaput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Neparvis je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (Child-Pugh stupanj C) (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Neparvisa u djece i adolescenata u dobi ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Kroz usta.

Neparvis se može primjenjivati uz obrok ili bez njega (vidjeti dio 5.2). Tablete se moraju progutati uz

čašu vode.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s ACE inhibitorima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Neparvis se ne smije primjenjivati do 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom.

Angioedem u anamnezi povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARB-om (vidjeti dio 4.4).

Nasljedni ili idiopatski angioedem (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i kolestaza (vidjeti dio 4.2).

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Kombinacija Neparvisa s ACE inhibitorom kontraindicirana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3). Neparvis se ne smije započinjati do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Ako se prekine liječenje Neparvisom, terapija ACE inhibitorom ne smije se započinjati do 36 sati nakon zadnje doze Neparvisa (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Kombinacija Neparvisa s direktnim inhibitorima renina kao što je aliskiren nije preporučljiva

(vidjeti dio 4.5). Kombinacija Neparvisa s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Neparvis sadrži valsartan i stoga se ne smije primjenjivati zajedno s drugim lijekom koji sadrži

ARB (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Hipotenzija

Liječenje se ne smije započeti dok SKT nije ≥100 mmHg. Bolesnici sa SKT <100 mmHg nisu bili ispitivani (vidjeti dio 5.1). Slučajevi simptomatske hipotenzije zabilježeni su u bolesnika liječenih

Neparvisom tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika u dobi od ≥65 godina, bolesnika s bolesti bubrega i bolesnika s niskim SKT-om (<112 mmHg). Kada se započinje terapija ili tijekom titracije doze Neparvisa, potrebno je rutinski pratiti krvni tlak. Ako dođe do hipotenzije, preporučuje se privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene Neparvisa (vidjeti dio 4.2). Potrebno je razmotriti prilagođavanje doze diuretika, istodobno primjenjivanih antihipertenziva i liječenje drugih uzroka hipotenzije (npr. hipovolemije). Veća je vjerojatnost da će se pojaviti simptomatska hipotenzija u bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenja unosa soli, proljeva ili povraćanja. Snižena razina natrija i/ili smanjeni volumen tekućine treba korigirati prije početka liječenja Neparvisom, međutim, takve korektivne mjere potrebno je pažljivo odvagnuti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom.

Oštećena bubrežna funkcija

Procjena bolesnika sa zatajenjem srca uvijek treba uključivati procjenu bubrežne funkcije. Bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega izloženi su većem riziku od razvoja hipotenzije (vidjeti

dio 4.2). Postoji vrlo ograničeno iskustvo s bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega (procijenjeni GFR <30 ml/min/1,73m2) te bi ti bolesnici mogli biti izloženi najvećem riziku od hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Ne postoji iskustvo u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega te se primjena Neparvisa ne preporučuje.

Pogoršanje bubrežne funkcije

Primjena Neparvisa može biti povezana sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Ovaj se rizik može dodatno povećati dehidracijom ili istodobnom primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) (vidjeti dio 4.5). Postupno sniženje doze treba razmotriti u bolesnika u kojih se razvije klinički značajno smanjenje bubrežne funkcije.

Hiperkalijemija

Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s razinom kalija u serumu >5,4 mmol/l. Primjena Neparvisa može biti povezana s povećanim rizikom od hiperkalijemije, iako može doći i do hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje kalija u serumu, osobito u bolesnika koji imaju rizične čimbenike kao što su oštećenje bubrega, šećerna bolest ili hipoaldosteronizam ili koji su na prehrani s visokim udjelom kalija ili koji uzimaju mineralokortikoidne antagoniste (vidjeti dio 4.2). Ako se u bolesnika javi klinički značajna hiperkalijemija, preporučuje se prilagođavanje lijekova koji se istodobno primjenjuju, ili privremeno postupno sniženje doze ili trajni prekid primjene. Ako je razina kalija u serumu >5,4 mmol/l, potrebno je razmotriti prekid primjene Neparvisa.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih Neparvisom. Ako se pojavi angioedem, primjenu Neparvisa treba odmah prekinuti te pružiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok se znakovi i simptomi u potpunosti i trajno ne povuku. Ne smije se ponovno primijeniti. U slučajevima potvrđenog angioedema kada je oticanje ograničeno na lice i usta, stanje se općenito riješilo bez liječenja, iako su antihistaminici korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom larinksa može biti smrtonosan. Ako je uključen jezik, glotis ili larinks, što može uzrokovati opstrukciju dišnih puteva, potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, npr. otopinu adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i/ili mjere potrebne da bi se osigurao otvoreni dišni put.

Bolesnici s angioedemom u anamnezi nisu bili ispitivani. Budući da oni mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema, preporučuje se oprez ako se Neparvis koristi u tih bolesnika. Neparvis je kontraindiciran u bolesnika s angioedemom u anamnezi povezanim s prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARB-om ili s nasljednim ili idiopatskim angioedemom (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici crne rase imaju veću osjetljivost na razvoj angioedema (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici sa stenozom bubrežne arterije

Neparvis može povećati razine ureje u krvi i kreatinina u serumu u bolesnika s obostranom ili jednostranom stenozom bubrežne arterije. Potreban je oprez u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije i preporučuje se praćenje bubrežne funkcije.

Bolesnici sa stupnjem IV prema NYHA funkcionalnoj klasifikaciji

Potreban je oprez kada se započinje terapija Neparvisom u bolesnika sa stupnjem IV prema NYHA funkcionalnoj klasifikaciji zbog ograničenog kliničkog iskustva u toj populaciji.

B-tip natriuretskog peptida (BNP)

BNP nije odgovarajući biomarker zatajenja srca u bolesnika liječenih Neparvisom zato što je supstrat neprilizina (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Postoji ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj B) ili s AST/ALT vrijednostima višim od dvostruke vrijednosti gornje granice normalnog raspona. U tih bolesnika, izloženost može biti povećana i sigurnost nije utvrđena. Stoga se savjetuje oprez prilikom njegove primjene u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Neparvis je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (Child-Pugh stupanj C) (vidjeti dio 4.3).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije koje rezultiraju kontraindikacijom

ACE inhibitori

Istodobna primjena Neparvisa s ACE inhibitorima je kontraindicirana, jer istodobna inhibicija neprilizina (NEP) i ACE-a može povećati rizik od angioedema. Primjena Neparvisa ne smije se započinjati do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Terapija ACE inhibitorom ne smije se započinjati do 36 sati nakon zadnje doze Neparvisa (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Aliskiren

Istodobna primjena Neparvisa i lijekova koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3). Kombinacija Neparvisa s izravnim inhibitorima renina kao što je aliskiren nije preporučena (vidjeti dio 4.4). Kombinacija Neparvisa s aliskirenom je potencijalno povezana s višom učestalošću nuspojava kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Interakcije koje rezultiraju time da se ne preporučuje istodobna primjena

Neparvis sadrži valsartan pa se stoga ne smije primjenjivati zajedno s drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti dio 4.4).

Interakcije koje zahtijevaju mjere opreza

Supstrati OATP1B1 i OATP1B3, npr. statini

In vitro podaci upućuju na to da sakubitril inhibira OATP1B1 i OATP1B3 prijenosnike. Neparvis stoga može povećati sistemsku izloženost supstratima OATP1B1 i OATP1B3 kao što su statini. Istodobna primjena Neparvisa povećala je Cmax atorvastatina i njegovih metabolita za do 2 puta te AUC za do 1,3 puta. Potreban je oprez kada se Neparvis primjenjuje istodobno sa statinima. Nije primjećena klinički značajna interakcija među lijekovima prilikom istodobne primjene simvastatina i

Neparvisa.

PDE5 inhibitori uključujući sildenafil

Dodavanje jednokratne doze sildenafila Neparvisu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog tlaka u usporedbi s primjenom samog Neparvisa. Stoga je potreban oprez kada se započinje liječenje sildenafilom ili drugim PDE5 inhibitorom u bolesnika liječenih Neparvisom.

Kalij

Istodobna primjena diuretika koji štede kalij (triamteren, amilorid), mineralokortikoidnih antagonista (npr. spironolakton, eplerenon), nadomjestaka kalija, zamjena za sol koje sadrže kalij ili drugih tvari (kao što je heparin) može dovesti do povišenja kalija u serumu, te do povišenja serumskog kreatinina. Preporučuje se praćenje kalija u serumu ako se Neparvis primjenjuje istodobno s tim tvarima (vidjeti

dio 4.4).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2)

U starijih bolesnika, bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine (uključujući one na terapiji diureticima), ili bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, istodobna primjena Neparvisa i NSAID-a može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije kada se započinje ili modificira liječenje u bolesnika na Neparvisu koji istodobno uzimaju NSAID-e (vidjeti dio 4.4).

Litij

Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i toksičnost tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II. Interakcije između

Neparvisa i litija nisu bile ispitivane. Stoga se ova kombinacija ne preporučuje. Ako se pokaže da je nužna primjena kombinacije, preporučuje se pažljivo praćenje razina litija u serumu. Ako se koristi i diuretik, rizik od toksičnosti litija može se dodatno povećati.

Furosemid

Istodobna primjena Neparvisa i furosemida nije imala učinka na farmakokinetiku Neparvisa, ali smanjila je Cmax furosemida za 50% i AUC za 28%. Iako nije bilo relevantne promjene u volumenu urina, izlučivanje natrija putem urina smanjilo se u roku od 4 sata i 24 sata nakon istodobne primjene. Prosječna dnevna doza furosemida bila je nepromijenjena u odnosu na početnu do kraja ispitivanja PARADIGM-HF u bolesnika liječenih Neparvisom.

Nitrati, npr. nitroglicerin

Nije bilo interakcije između Neparvisa i intravenski primijenjenog nitroglicerina s obzirom na smanjenje krvnog tlaka. Istodobna primjena nitroglicerina i Neparvisa bila je povezana s terapijskom razlikom od 5 otkucaja u srčanoj frekvenciji u usporedbi s primjenom samog nitroglicerina. Sličan učinak na srčanu frekvenciju može se javiti kada se Neparvis istodobno primjenjuje sa sublingualnim, oralnim ili transdermalnim nitratima. U principu, nije potrebno prilagođavanje doze.

OATP i MRP2 prijenosnici

Aktivni metaboliti sakubitrila (LBQ657) i valsartana su supstrati OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; valsartan je također supstrat MRP2. Stoga istodobna primjena Neparvisa s inhibitorima OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (npr. rifampicinom, ciklosporinom), OAT1 (npr. tenofovirom, cidofovirom) ili MRP2 (npr. ritonavirom) može povećati sistemsku izloženost LBQ657 ili valsartanu. Potrebno je primijeniti odgovarajući oprez kod započinjanja ili završavanja istodobnog liječenja s takvim lijekovima.

Metformin

Istodobna primjena Neparvisa s metforminom smanjila je i Cmax i AUC metformina za 23%. Klinička relevantnost tih nalaza nije poznata. Stoga je potrebno ocijeniti klinički status bolesnika kada se započinje terapija Neparvisom u bolesnika koji primaju metformin.

Bez značajne interakcije

Nije bila uočena klinički značajna interakcija između lijekova kada se Neparvis primjenjivao istodobno s digoksinom, varfarinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, omeprazolom, karvedilolom ili kombinacijom levonorgestrel/etinil estradiol.

Interakcije s CYP 450

In vitro ispitivanja metabolizma upućuju na to da je potencijal za interakcije s lijekovima na temelju CYP 450 nizak budući da je metabolizam Neparvisa putem CYP450 enzima ograničen. Neparvis ne inducira niti inhibira CYP450 enzime.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Primjena Neparvisa se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Valsartan

Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije zaključan; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s ARB-ovima, slični rizici mogu postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije ARB-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje ARB-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju. Poznato je da izloženost terapiji ARB-ovima tijekom drugog i trećeg tromjesečja u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju).

Ako je do izloženosti ARB-ovima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale ARB-ove treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dio 4.3).

Sakubitril

Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila u trudnica. Ispitivanja u životinja su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Neparvis

Ne postoje podaci o primjeni Neparvisa u trudnica. Ispitivanja Neparvisa u životinja su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Neparvis u majčino mlijeko. Sastojci Neparvisa, sakubitril i valsartan, izlučivali su se u mlijeko štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalnog rizika od nuspojava u dojene novorođenčadi/dojenčadi, on se ne preporučuje tijekom dojenja. Potrebno je odlučiti treba li se suzdržati od dojenja ili prekinuti primjenu Neparvisa tijekom dojenja, uzimajući u obzir važnost

Neparvisa za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku Neparvisa na ljudsku plodnost. Nije dokazano narušavanje plodnosti u ispitivanjima s njim u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Neparvis malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da povremeno može doći do omaglice ili umora.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja Neparvisom bile su hipotenzija, hiperkalijemija i oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.4). Angioedem je prijavljen u bolesnika liječenih Neparvisom (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Sigurnost Neparvisa u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca ocjenjivala se u ključnom ispitivanju

faze 3 PARADIGM-HF, u kojem su uspoređivani bolesnici liječeni dvaput na dan Neparvisom

97 mg/103 mg (n=4203) ili enalaprilom 10 mg (n=4229). Bolesnici randomizirani u Neparvis skupinu primali su terapiju uz medijan trajanja izloženosti od 24 mjeseca; 3271 bolesnik bio je liječen više od jedne godine.

U ispitivanju PARADIGM-HF ispitanici su bili prethodno liječeni ACE inhibitorima i/ili ARB-ovima te su morali uspješno dovršiti sekvencijalna ulazna razdoblja s enalaprilom i Neparvisom (medijan trajanja izloženosti lijeku od 15 odnosno 29 dana) prije randomiziranog dvostruko slijepog razdoblja. Tijekom ulaznog razdoblja s enalaprilom, 1102 bolesnika (10,5%) trajno je prekinulo sudjelovanje u ispitivanju, 5,6% zbog nuspojave, najčešće bubrežne disfunkcije (1,7%), hiperkalijemije (1,7%) i hipotenzije (1,4%). Tijekom ulaznog razdoblja s Neparvisom, 10,4% bolesnika trajno je prekinulo sudjelovanje, 5,9% zbog nuspojave, najčešće bubrežne disfunkcije (1,8%), hipotenzije (1,7%) i hiperkalijemije (1,3%). Zbog isključenja iz ispitivanja tijekom ulaznog razdoblja, stope nuspojava koje su navedene u tablici u nastavku mogu biti niže od stopa nuspojava očekivanih u kliničkoj praksi.

Do prekida terapije zbog nuspojave u dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja PARADIGM-HF došlo je u 450 bolesnika liječenih Neparvisom (10,7%) i 516 bolesnika liječenih enalaprilom (12,2%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su poredane po klasifikaciji organskih sustava i zatim po učestalosti, pri čemu su najučestalije navedene prve, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1 Popis nuspojava

Klasifikacija organskih sustava

Preporučeni izraz

Kategorija učestalosti

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Anemija

Često

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Preosjetljivost

Manje često

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

Hiperkalijemija*

Vrlo često

prehrane

Hipokalijemija

Često

 

Hipoglikemija

Često

Poremećaji živčanog sustava

Omaglica

Često

 

Glavobolja

Često

 

Sinkopa

Često

 

Posturalna omaglica

Manje često

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Često

Krvožilni poremećaji

Hipotenzija*

Vrlo često

 

Ortostatska hipotenzija

Često

Poremećaji dišnog sustava,

Kašalj

Često

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Proljev

Često

 

Mučnina

Često

 

Gastritis

Često

Poremećaji kože i potkožnog

Pruritus

Manje često

tkiva

Osip

Manje često

 

Angioedem*

Manje često

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Oštećenje bubrega*

Vrlo često

sustava

Zatajenje bubrega

 

 

(zatajenje bubrega, akutno

Često

 

zatajenje bubrega)

 

Opći poremećaji i reakcije na

Umor

Često

mjestu primjene

Astenija

Često

*Vidjeti opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Angioedem

Angioedem je prijavljen u bolesnika liječenih Neparvisom. U ispitivanju PARADIGM-HF, angioedem je bio zabilježen u 0,5% bolesnika liječenih Neparvisom, u usporedbi s 0,2% bolesnika liječenih enalaprilom. Viša incidencija angioedema bila je uočena u bolesnika crne rase liječenih Neparvisom (2,4%) i enalaprilom (0,5%) (vidjeti dio 4.4).

Hiperkalijemija i kalij u serumu

U ispitivanju PARADIGM-HF, hiperkalijemija i koncentracije kalija u serumu >5.4 mmol/l bile su prijavljene u 11,6% i 19,7% bolesnika liječenih Neparvisom, odnosno u 14,0% i 21,1% bolesnika liječenih enalaprilom.

Krvni tlak

U ispitivanju PARADIGM-HF, hipotenzija i klinički značajan niski sistolički krvni tlak (<90 mmHg i smanjenje od početne vrijednosti >20 mmHg) bili su prijavljeni u 17,6% i 4,76% bolesnika liječenih Neparvisom, odnosno u 11,9% i 2,67% bolesnika liječenih enalaprilom.

Oštećenje bubrega

U ispitivanju PARADIGM-HF, oštećenje bubrega je prijavljeno u 10,1% bolesnika liječenih Neparvisom te u 11,5% bolesnika liječenih enalaprilom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju u ljudi. Jednokratna doza Neparvisa od 583 mg sakubitrila/617 mg valsartana i višestruke doze od 437 mg sakubitrila/463 mg valsartana (14 dana) bile su ispitivane u zdravih dobrovoljaca i dobro su se podnosile.

Hipotenzija je najvjerojatniji simptom predoziranja zbog učinaka Neparvisa na smanjenje krvnog tlaka. Potrebno je osigurati simptomatsko liječenje.

Nije vjerojatno da će se lijek ukloniti hemodijalizom zbog visokog stupnja vezanja za proteine.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: tvari koje djeluju na renin-angiotenzinski sustav; antagonisti angiotenzina II, druge kombinacije, ATK oznaka: C09DX04

Mehanizam djelovanja

Neparvis pokazuje mehanizam djelovanja inhibitora angiotenzinskog receptora i neprilizina tako što istodobno inhibira neprilizin (neutralna endopeptidaza; NEP) putem LBQ657, aktivnog metabolita prolijeka sakubitrila, te blokira receptor angiotenzina II tip 1 (AT1) putem valsartana. Komplementarne kardiovaskularne koristi Neparvisa u bolesnika sa zatajenjem srca pripisuju se povećanju količine peptida koje neprilizin razgrađuje, kao što su natriuretski peptidi (NP), pomoću

LBQ657 i istodobnoj inhibiciji učinaka angiotenzina II od strane valsartana. NP-i ostvaruju svoje

učinke aktiviranjem za membranu vezanih receptora sparenih s guanilil ciklazom, što rezultira povišenim koncentracijama drugog glasnika cikličkog guanozin monofosfata (cGMP), što bi moglo rezultirati vazodilatacijom, natriurezom i diurezom, povećanjem glomerularne filtracije i protoka krvi kroz bubrege, inhibicijom otpuštanja renina i aldosterona, smanjenjem simpatičke aktivnosti te antihipertrofičnim i antifibrotičkim učincima.

Valsartan inhibira štetne kardiovaskularne i renalne učinke angiotenzina II tako što selektivno blokira AT1 receptor te također inhibira otpuštanje aldosterona ovisno o angiotenzinu II. To sprječava održanu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava koja bi rezultirala vazokonstrikcijom, zadržavanjem natrija i tekućine putem bubrega, aktivacijom staničnog rasta i proliferacije te naknadnim maladaptivnim kardiovaskularnim remodeliranjem.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci Neparvisa ocjenjivani su nakon primjene jednokratne i višekratnih doza u zdravih ispitanika i u bolesnika sa zatajenjem srca, te su u skladu s istodobnom inhibicijom neprilizina i blokadom RAAS-a. U 7-dnevnom ispitivanju kontroliranom valsartanom u bolesnika sa sniženom ejekcijskom frakcijom (HFrEF), primjena Neparvisa rezultirala je početnim povećanjem natriureze, povećanjem koncentracije cGMP-a u mokraći te smanjenim razinama u plazmi srednje-regionalnog proatrijalnog natriuretskog peptida (MR-proANP) i N-terminalnog prohormona moždanog natriuretskog peptida (NT-proBNP) u usporedbi s valsartanom. U 21-dnevnom ispitivanju u bolesnika s HFrEF-om, Neparvis je značajno povećao ANP i cGMP u mokraći te cGMP u plazmi, a smanjio NT-proBNP, aldosteron i endotelin-1 u plazmi u usporedbi s početnim vrijednostima. AT1 receptor je također blokiran što je dokazano povećanom aktivnosti renina u plazmi i koncentracijama renina u plazmi. U ispitivanju PARADIGM-HF, Neparvis je smanjio NT-proBNP u plazmi i povećao BNP u plazmi i cGMP u mokraći u usporedbi s enalaprilom. BNP nije prikladan biomarker zatajenja srca u bolesnika liječenih Neparvisom zato što je BNP supstrat neprilizina (vidjeti dio 4.4). NT-proBNP nije supstrat neprilizina i stoga je prikladniji biomarker.

U temeljitom kliničkom ispitivanju QTc intervala u zdravih muških ispitanika, jednokratne doze

Neparvisa od 194 mg sakubitrila/206 mg valsartana te 583 mg sakubitrila/617 mg valsartana nisu imale učinak na srčanu repolarizaciju.

Neprilizin je jedan od mnogih enzima uključenih u klirens amiloida-β (Aβ) iz mozga i cerebrospinalne tekućine. Primjena Neparvisa 194 mg sakubitrila/206 mg valsartana jedanput na dan tijekom dva tjedna u zdravih ispitanika bila je povezana s povećanjem Aβ1-38 u cerebrospinalnoj tekućini u usporedbi s placebom; nije bilo promjena u koncentracijama Aβ1-40 i 1-42 u cerebrospinalnoj tekućini. Klinička relevantnost ovog nalaza nije poznata (vidjeti dio 5.3).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Doze od 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg se u nekim publikacijama nazivaju 50, 100 ili 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF je bilo multinacionalno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u

8442 bolesnika u kojem se uspoređivao Neparvis s enalaprilom, gdje su oba lijeka primjenjivana u odraslih bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, NYHA klase II-IV i smanjenom ejekcijskom frakcijom (ejekcijska frakcija lijevog ventrikula [LVEF] ≤40%, kasnije izmijenjeno u ≤35%) uz druge terapije za zatajenje srca. Primarni kompozitni ishod obuhvatio je kardiovaskularnu (KV) smrt ili hospitalizaciju zbog zatajenja srca. Bolesnici koji su imali SKT <100 mmHg, teško oštećenje bubrega

(eGFR <30 ml/min/1,73 m2) i teško oštećenje jetre bili su isključeni kod probira i stoga nisu bili prospektivno ispitivani.

Prije sudjelovanja u ispitivanju bolesnici su bili dobro liječeni standardnom terapijom koja je uključivala ACE inhibitore/ARB-ove (>99%), beta blokatore (94%), mineralokortikoidne antagoniste (58%) i diuretike (82%). Medijan trajanja praćenja bio je 27 mjeseci, a bolesnici su se liječili do

4,3 godine.

Bolesnici su trebali prekinuti postojeću terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om te ući u uzastopno jednostruko slijepo ulazno razdoblje tijekom kojeg su primali terapiju enalaprilom 10 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedilo jednostruko slijepo liječenje Neparvisom 100 mg dvaput na dan, povećano na 200 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.8 za prekide tijekom tog razdoblja). Zatim su bili randomizirani u dvostruko slijepo razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su primali ili Neparvis 200 mg ili enalapril 10 mg dvaput na dan [Neparvis (n=4209); enalapril (n=4233)].

Srednja dob ispitivane populacije bila je 64 godine, a 19% imalo je 75 godina ili više. Kod randomizacije je 70% bolesnika bilo NYHA klase II, 24% je bilo klase III, a 0,7% je bilo klase IV. Srednja LVEF bila je 29% i bilo je 963 (11,4%) bolesnika s početnom LVEF >35% i ≤40%.

U skupini koja je primala Neparvis, 76% bolesnika ostalo je na ciljnoj dozi od 200 mg dvaput na dan na kraju ispitivanja (srednja dnevna doza od 375 mg). U skupini koja je primala enalapril, 75% bolesnika ostalo je na ciljnoj dozi od 10 mg dvaput na dan na kraju ispitivanja (srednja dnevna doza od 18,9 mg).

Neparvis je bio superioran u odnosu na enalapril, smanjujući rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog zatajenja srca na 21,8% u usporedbi s 26,5% kod bolesnika liječenih enalaprilom. Apsolutna smanjenja rizika bila su 4,7% za kompozitni ishod KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajenja srca, 3,1% samo za KV smrt te 2,8% samo za prvu hospitalizaciju zbog zatajenja srca. Relativno smanjenje rizika iznosilo je 20% u odnosu na enalapril (vidjeti Tablicu 2). Ovaj je učinak bio uočen rano i održao se za vrijeme trajanja ispitivanja (vidjeti Sliku 1). Obje su komponente doprinijele smanjenju rizika. Iznenadna smrt predstavljala je 45% kardiovaskularnih smrti i bila je smanjena za 20% u bolesnika liječenih Neparvisom u usporedbi s bolesnicima liječenim enalaprilom

(HR 0,80, p=0,0082). Zatajenje srca kao pumpe predstavljalo je 26% kardiovaskularnih smrti i bilo je smanjeno za 21% u bolesnika liječenih Neparvisom u usporedbi s bolesnicima liječenima enalaprilom

(HR 0,79, p=0,0338).

Ovo smanjenje rizika bilo je dosljedno uočavano u podskupinama koje su uključivale: spol, dob, rasu, geografiju, NYHA klasu (II/III), ejekcijsku frakciju, bubrežnu funkciju, šećernu bolest ili hipertenziju u anamnezi, prijašnju terapiju za zatajenje srca i fibrilaciju atrija.

Neparvis je poboljšao preživljenje uz značajno smanjenje smrtnosti od svih uzroka od 2,8% (Neparvis, 17%, enalapril, 19,8%). Relativno smanjenje rizika bilo je 16% u usporedbi s enalaprilom (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2 Učinak liječenja za primarni kompozitni ishod, njegove komponente i smrtnost od svih uzroka tijekom medijana praćenja od 27 mjeseci

 

Neparvis

Enalapril

Omjer rizika

Relativno

p-vrijedno-

 

N=4187

N=4212

(95% CI)

smanje-

st ***

 

n (%)

n (%)

 

nje rizika

 

Primarni kompozitni

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

20%

0,0000002

ishod KV smrti i

 

 

 

 

 

hospitalizacija zbog

 

 

 

 

 

zatajenja srca*

 

 

 

 

 

Pojedinačne komponente primarnog kompozitnog ishoda

 

 

KV smrt**

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20%

0,00004

Prva hospitalizacija

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21%

0,00004

zbog zatajenja srca

 

 

 

 

 

Sekundarni ishod

 

 

 

 

 

Smrtnost od svih

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

16%

0,0005

uzroka

 

 

 

 

 

*Primarni ishod bio je definiran kao vrijeme do prvog događaja KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajenja srca.

**KV smrt uključuje sve bolesnike koji su umrli do isključnog datuma bez obzira na prethodnu hospitalizaciju.

***Jednostrana p-vrijednost Potpuni set za analizu

Slika 1 Kaplan-Meierove krivulje za primarni kompozitni ishod i komponentu KV smrti

Vrijeme do prve pojave KV smrti ili

Vrijeme do pojave KV smrti u PARADIGM-HF-u

hospitalizacije zbog zatajenja srca u PARADIGM-HF-u

 

kumulativneprocjenaKM

(%)neuspjehastope

 

 

 

 

 

 

 

kumulativneprocjenaKM

(%)neuspjehastope

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enalapril (N=4212)

 

 

 

 

 

 

 

Enalapril (N=4212)

 

 

 

HR (95%CI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,799 (0,715, 0,893)

 

 

 

Neparvis (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

Neparvis (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95%CI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,798 (0,731, 0,871)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Br. izloženih riziku

 

Vrijeme od randomizacije (dani)

 

 

Br. izloženih riziku

 

Vrijeme od randomizacije (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neparvis

Neparvis

Enalapril

Enalapril

TITRATION

TITRATION je bilo 12-tjedno ispitivanje sigurnosti i podnošljivosti u 538 bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (NYHA klasa II–IV) i sistoličkom disfunkcijom (ejekcijska frakcija lijevog ventrikula ≤35%) koji nisu nikada primali terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om ili na različitim dozama ACE inhibitora ili ARB-a prije ulaska u ispitivanje. Bolesnici su primali početnu dozu Neparvisa od 50 mg dvaput na dan te bili titrirani na 100 mg dvaput na dan, zatim na ciljnu dozu od 200 mg dvaput na dan, s režimom doziranja od 3 tjedna ili od 6 tjedana.

Više je bolesnika koji nikada prije nisu primali terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om ili koji su bili na terapiji niskom dozom (ekvivalentno <10 mg enalaprila/dan) moglo postići i održati dozu Neparvisa od 200 mg kada se doza titrirala prema većoj tijekom 6 tjedana (84,8%) u odnosu na 3 tjedna (73,6%).

Ukupno je 76% bolesnika postiglo i održalo ciljnu dozu Neparvisa 200 mg dvaput na dan bez ikakvog prekida u doziranju ili postupno sniženje doze tijekom 12 tjedana.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju zatajenja srca (vidjeti dio 4.2. za informacije o

pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Valsartan sadržan u Neparvisu više je bioraspoloživ nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu; 26 mg, 51 mg i 103 mg valsartana u Neparvisu ekvivalentno je 40 mg,

80 mg, odnosno 160 mg valsartana u drugim formulacijama tableta na tržištu.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, Neparvis se disocira u valsartan i prolijek sakubitril. Sakubitril se dalje metabolizira u aktivni metabolit LBQ657. Oni postižu vršne koncentracije u plazmi za 2 sata, 1 sat, odnosno 2 sata. Procjenjuje se da je apsolutna bioraspoloživost nakon peroralne primjene sakubitrila i valsartana više od 60%, odnosno 23%.

Nakon doziranja Neparvisa dvaput na dan, razine sakubitrila, LBQ657 i valsartana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se za tri dana. U stanju dinamičke ravnoteže, sakubitril i valsartan ne akumuliraju se značajno, dok se LBQ657 akumulira 1,6 puta. Primjena s hranom nema klinički značajan utjecaj na sistemske izloženosti sakubitrila, LBQ657 i valsartana. Neparvis se može primjenjivati uz hranu ili bez nje.

Distribucija

Sakubitril, LBQ657 i valsartan se u velikoj mjeri vežu za proteine u plazmi (94-97%). Na temelju usporedbe izloženosti plazme i cerebrospinalne tekućine, LBQ657 prelazi krvno-moždanu barijeru u ograničenoj mjeri (0,28%). Prosječni prividni volumen distribucije valsartana i sakubitrila bio je

75 litara odnosno 103 litre.

Biotransformacija

Sakubitril lako prelazi u LBQ657 pomoću karboksilesteraza 1b i 1c; LBQ657 se dalje ne metabolizira u značajnom opsegu. Valsartan se minimalno metabolizira, budući da se samo oko 20% doze vraća u obliku metabolita. Utvrđen je hidroksilni metabolit valsartana u plazmi pri niskim koncentracijama (<10%).

Budući da je metabolizam sakubitrila i valsartana posredovan CYP450 enzimima minimalan, ne očekuje se da će istodobna primjena lijekova koji utječu na CYP450 enzime utjecati na farmakokinetiku.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, 52-68% sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i ~13% valsartana i njegovih metabolita izlučuje se mokraćom; 37-48% sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i 86% valsartana i njegovih metabolita izlučuje se stolicom.

Sakubitril, LBQ657 i valsartan eliminiraju se iz plazme sa srednjim vremenom polueliminacije (T½) od otprilike 1,43 sata, 11,48 sati, odnosno 9,90 sati.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika sakubitrila, LBQ657 i valsartana bila je otprilike linearna u rasponu doza Neparvisa od 24 mg sakubitrila/26 mg valsartana do 97 mg sakubitrila/103 mg valsartana.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Izloženost LBQ657 i valsartanu povećava se u ispitanika starijih od 65 godina za 42%, odnosno 30% u

usporedbi s mlađim ispitanicima.

Oštećena bubrežna funkcija

Uočena je korelacija između bubrežne funkcije i sistemske izloženosti LBQ657 u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega. Izloženost LBQ657 u bolesnika s umjerenim (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) i teškim oštećenjem bubrega (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR

<30 ml/min/1,73 m2) bila je 1,4-puta odnosno 2,2-puta viša u usporedbi s bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2) koji su bili najveća skupina bolesnika uključena u PARADIGM-HF. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su na dijalizi.

Međutim, LBQ657 i valsartan u velikoj se mjeri vežu za protein u plazmi i stoga je malo vjerojatno da će se ukloniti dijalizom.

Oštećena jetrena funkcija

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, izloženosti sakubitrilu povećale su se za 1,5, odnosno 3,4 puta, LBQ657 za 1,5, odnosno 1,9 puta, a valsartanu za 1,2, odnosno 2,1 puta, u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima. Međutim, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre izloženosti slobodnih koncentracija LBQ657 povećale su se za 1,47 odnosno

3,08 puta, a izloženosti slobodnih koncentracija valsartana povećale su se za 1,09 odnosno 2,20 puta, u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima. Neparvis nije bio ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Učinak spola

Farmakokinetika Neparvisa (sakubitrila, LBQ657 i valsartana) slična je između muških i ženskih ispitanika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci (uključujući ispitivanja s komponentama sakubitrilom i valsartanom i/ili

Neparvisom) ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i plodnosti.

Plodnost, razmnožavanje i razvoj

Liječenje Neparvisom tijekom organogeneze rezultiralo je povećanom embriofetalnom smrtnosti u

štakora pri dozama ≥49 mg sakubitrila/51 mg valsartana/kg/dan (≤0,72 puta najveće preporučene doze za ljude [MRHD] na temelju AUC-a) i u zečeva pri dozama ≥4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan (2 odnosno 0,03 puta MRHD-a na temelju AUC-a valsartana, odnosno LBQ657). On je teratogen na temelju niske incidencije fetalne hidrocefalije, povezano s toksičnim dozama za majku, što je bilo uočeno u zečeva uz dozu Neparvisa ≥4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan.

Kardiovaskularne abnormalnosti (uglavnom kardiomegalija) uočene su u fetusa zečeva pri dozama koje nisu toksične za majku (1,46 mg sakubitrila/1,54 mg valsartana/kg/dan). Blago povećanje dviju varijacija fetusnog skeleta (deformirana sternebra, dvostrana osifikacija sternebre) bilo je uočeno u zečeva pri dozi Neparvisa od 4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan. Štetni embriofetalni učinci Neparvisa pripisuju se antagonističkoj aktivnosti prema angiotenzinskom receptoru (vidjeti dio 4.6).

Liječenje sakubitrilom tijekom organogeneze rezultiralo je embriofetalnom smrtnošću i embriofetalnom toksičnošću (smanjena fetalna tjelesna težina i malformacije skeleta) u zečeva pri dozama povezanima s maternalnom toksičnošću (500 mg/kg/dan; 5,7 puta MRHD-a na temelju AUC-a LBQ657). Blago generalizirana odgoda osifikacije bila je uočena u dozama >50 mg/kg/dan.

Taj nalaz se ne smatra štetnim. Nisu uočeni dokazi embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti u štakora liječenih sakubitrilom. Embriofetalna razina bez opaženih štetnih učinaka (NOAEL) za sakubitril bila je najmanje 750 mg/kg/dan u štakora i 200 mg/kg/dan u zečeva (2,2 puta MRHD-a na temelju AUC-a LBQ657).

Ispitivanja pred- i postnatalnog razvoja u štakora provedena sa sakubitrilom u visokim dozama do 750 mg/kg/dan (2,2 puta MRHD-a na temelju AUC-a) i valsartanom u dozama do 600 mg/kg/dan (0,86 puta MRHD-a na temelju AUC-a) ukazuju na to da liječenje Neparvisom tijekom organogeneze,

gestacije i laktacije može utjecati na razvoj i preživljenje mladunčadi.

Ostali neklinički nalazi

Neparvis

Učinci Neparvisa na koncentracije amiloida-β u cerebrospinalnoj tekućini i moždanom tkivu ocijenjeni su u mladih (2-4 godine starosti) cynomolgus majmuna liječenih Neparvisom (24 mg sakubitrila/26 mg valsartana/kg/dan) tijekom dva tjedna. U ovom ispitivanju klirens Aβ-a u cerebrospinalnoj tekućini u cynomolgus majmuna bio je smanjen, povećavajući razine Aβ1-40, 1-42 i 1-38 u cerebrospinalnoj tekućini; nije bilo odgovarajućeg povećanja razina Aβ-a u mozgu. Povećanja Aβ1-40 i 1-42 u cerebrospinalnoj tekućini nisu bila uočena u dvotjednom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1). Uz to, u toksikološkom ispitivanju u cynomolgus majmuna liječenih

Neparvisom u dozi od 146 mg sakubitrila/154 mg valsartana/kg/dan tijekom 39 tjedana, nije bilo dokaza prisutnosti amiloidnih plakova u mozgu. Amiloidni sadržaj nije, međutim, bio kvantitativno mjeren u ovom ispitivanju.

Sakubitril

U juvenilnih štakora liječenih sakubitrilom (postnatalni dani od 7. do 70.), došlo je do smanjenja razvoja koštane mase i produljenja kosti povezanih s dobi. Ispitivanje u odraslih štakora pokazalo je samo minimalan prolazan inhibitorni učinak na mineralnu gustoću kostiju, ali ne na bilo koje druge parametre relevantne za rast kostiju, što ukazuje da nema relevantnog učinka sakubitrila na kosti u populacijama odraslih bolesnika pod normalnim uvjetima. Međutim, blaga prolazna interferencija sakubitrila s ranom fazom zacjeljivanja prijeloma u odraslih ne može se isključiti.

Valsartan

U juvenilnih štakora liječenih valsartanom (postnatalni dani od 7. do 70.), doze već od 1 mg/kg/dan proizvele su trajne ireverzibilne promjene na bubrezima koje su odgovarale tubularnoj nefropatiji (ponekad popraćene nekrozom tubularnog epitela) i dilataciju zdjelice. Te promjene na bubrezima predstavljaju očekivani pretjerani farmakološki učinak inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i blokatora angiotenzina II tipa 1; takvi se učinci uočavaju ako se štakori liječe tijekom prvih 13 dana života. Ovo se razdoblje podudara s 36 tjedana gestacije u ljudi, koje bi se povremeno moglo produžiti do 44 tjedna nakon začeća u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

Celuloza, mikrokristalična

Niskosupstituirana hidroksipropilceluloza

Krospovidon, tip A

Magnezijev stearat

Talk

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica

Neparvis 24 mg/26 mg filmom obložene tablete

Hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa s) Titanijev dioksid (E171)

Makrogol 4000 Talk

Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, crni (E172)

Neparvis 49 mg/51 mg filmom obložene tablete

Hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa s) Titanijev dioksid (E171)

Makrogol 4000 Talk

Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, žuti (E172)

Neparvis 97 mg/103 mg filmom obložene tablete

Hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa s) Titanijev dioksid (E171)

Makrogol 4000 Talk

Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC/aluminij blisteri. Jedan blister sadrži 10 ili 14 filmom obloženih tableta.

Neparvis 24 mg/26 mg filmom obložene tablete

Veličine pakiranja: 14, 20, 28 ili 56 filmom obloženih tableta.

Neparvis 49 mg/51 mg filmom obložene tablete

Veličine pakiranja: 14, 20, 28 ili 56 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja koja sadrže

168 (3x56) ili 196 (7x28) filmom obloženih tableta.

Neparvis 97 mg/103 mg filmom obložene tablete

Veličine pakiranja: 14, 20, 28 ili 56 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja koja sadrže

168 (3x56) ili 196 (7x28) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neparvis 24 mg/26 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1103/001

EU/1/16/1103/008-010

Neparvis 49 mg/51 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1103/002-004

EU/1/16/1103/011-013

Neparvis 97 mg/103 mg filmom obložene tablete

EU/1/16/1103/005-007

EU/1/16/1103/014-016

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

26. svibnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept