Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onduarp (telmisartan /amlodipine besilate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09DB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOnduarp
ATK šifraC09DB04
Tvartelmisartan /amlodipine besilate
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Onduarp 40 mg/5 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 40 mg telmisartana i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadržava 168,64 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Dvoslojna plavo-bijela tableta ovalnog oblika, s utisnutom oznakom proizvoda A1 i logom tvrtke na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:

Dodatna terapija

Onduarp je indiciran u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka amlodipinom.

Zamjenska terapija

Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati Onduarp tablete koje sadrže jednake doze komponenti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza Onduarpa je jedna tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza je jedna tableta Onduarp 80 mg/10 mg dnevno. Onduarp je indicirana u dugotrajnom liječenju.

Ne preporučuje se istovremena primjena amlodopina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).

Dodatna terapija

Onduarp 40 mg/5 mg tablete mogu primjenjivati bolesnici kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka monoterapijom amlodipina 5 mg.

Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju ograničeno doziranje zbog nuspojava, kao što je edem, mogu se prebaciti na Onduarp 40 mg/5 mg tablete jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.

Zamjenska terapija

Bolesnici koji primjenjuju telmisartan i amlodipin iz zasebnih tableta mogu, umjesto toga, uzimati tablete Onduarp koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno, npr.

radi lakšeg uzimanja ili bolje suradljivosti u liječenju.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Ograničena iskustva dostupna su za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni Onduarpa, s obzirom da se niti amlodipin niti telmisartan ne uklanjaju dijalizom (također vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, Onduarp se primjenjuje s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Onduarp je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Onduarpa u primjeni kod djece ispod 18 godina starosti nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Onduarp se može uzimati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Onduarp s malo tekućine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari

(navedenih u dijelu 6.1)

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre

Šok (uključujući kardiogeni šok)

Teška hipotenzija

Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove o 4.2, 4.4, 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se ne smije započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje pogodnim drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima

receptora angiotenzina II se mora trenutno prekinuti, i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetre

Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens. Nadalje, kao i uz sve antagoniste kalcija, poluživot amlodipina je produljen kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporučene doze nisu utvrđene. Stoga je potreban oprez u primjeni Onduarpa kod takvih bolesnika.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega

Kada se Onduarp primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene Onduarpa kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju dijalizom.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. snažne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirani prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz Onduarp, bolesnika staviti u ležeći/supinacijski položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Primjena telmisartana u kombinaciji s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Kao posljedica inhibicije sustava renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su hipotenzija, sinkopa, hiperkalemija i promjene bubrežne funkcije (uključujući akutno bubrežno zatajenje) kod osjetljivih pojedinaca, osobito u slučaju kombinacije lijekova koji utječu na taj sustav. Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. dodavanjem telmisartana drugim blokatorima sustava renin-angiotenzin-aldosteron) se stoga ne preporučuje. Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije u slučaju da se istovremena primjena smatra nužnom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili fundamentalnom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje proizvodima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.

Aortalna i mitralna stenoza zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda

Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni Onduarpa u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili u roku 1 mjeseca nakon infarkta miokarda.

Zatajenje srca

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji (PRAISE-2) s amlodipinom na bolesnicima sa zatajenjem srca neishemijskog porijekla NYHA grupa III i IV, amlodipin je bio povezan s većim brojem prijava plućnog edema usprkos neznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Dijabetičari koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima

U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju.

Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, dijabetičara, osoba koje se istovremeno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istovremene primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin- aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika.

Glavni rizični faktori za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:

-Dijabetes melitus, oštećenje bubrega, dob (>70 godina)

-Kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili dodacima koji sadržavaju kalij. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

-Interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).

Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati Onduarp.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemičnom kardiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i ostali oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim studijama.

Interakcije koje su česte uz ovu kombinaciju

Ispitivanja interakcija lijekova nisu izvođena.

Što je potrebno imati na umu pri istovremenoj primjeni

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Učinak snižavanja krvnog tlaka Onduarpa se može povećati istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka

Na osnovi njihovih famakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati

hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući Onduarp, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici, ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola.

Kortikosteroidi (sistemski put primjene)

Smanjenje anithipertenzivnog učinka.

Interakcije povezane s telmisartanom

Kontraindikacije (vidjeti dio 4.3)

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Kombinacija telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) te se ne preporučuje kod drugih bolesnika (vidjeti dijelove 4.3, 4.4).

Istovremena primjena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij ili dodaci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, kalijevi dodaci, ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istovremena primjena zbog prijavljene hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz

često praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Tijekom istovremene primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak antagonista receptora angiotenzina II. Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), koadministracija antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjom deterioracijom bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija primjenjuje s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Ramipril

U jednom ispitivanju koadministracija telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ove opservacije nije poznat.

Istovremena primjena koja se mora uzeti u obzir

Digoksin

Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i najniže koncentracije (20%). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Interakcije povezane s amlodipinom

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

CYP3A4 inhibitori

Uz istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorom, eritromicinom kod mladih osoba te diltiazema kod starijih osoba, koncentracije amlodipina u plazmi povećale su se za 22 % i 50 %, po istom redoslijedu. Međutim, klinički značaj ovog otkrića je neizvjestan. Ne može se isključiti da snažni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Potreban je oprez u primjeni amlodipina istovremeno s CYP3A4 inhibitorima. Međutim, nisu prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati takvim interakcijama.

CYP3A4 induktori

Ne postoje dostupni podaci s obzirom na učinak CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (tj. rifampicin, Hypericum perforatum) može dovesti do nižih koncentracija amlodipina u plazmi.

Grejp i sok od grejpa

Istovremena primjena 240 ml soka od grejpa s jednostrukom oralnom dozom od 10 mg amlodipina na

20 zdravih dobrovoljaca nije pokazala značajan učinak na farmakokinetička svojstva amlodipina. Istovremena primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa se još uvijek ne preporučuje kod bolesnika jer se bioraspoloživost amlodipina u nekim slučajevima može povećati te može rezultirati povećanjem hipotenzivnog učinka.

Istovremena primjena koja se može imati u vidu

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina i simvastatina 80 mg rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatina. Stoga, doza simvastatina mora biti ograničena na 20 mg dnevno za bolesnike na amlodipinu.

Drugi

Amlodipin se sigurno primjenjuje uz digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, antacidne lijekove (aluminijev hidroksid, magenzijev hidroksid, simetikon), cimetidon, ciklosporin, antibiotike i oralne hipoglikemijske lijekove. Kada su se amlodipin i sildenafil primjenjivali u kombinaciji, svaki lijek je zasebno imao svoj vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni Onduarpa u trudnoći. Nisu provedene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama.

Telmisartan

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće

(vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Ispitivanja telmisartana na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci o povećanom teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se produljena terapija antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju prijeći na pogodno alternativno liječenje antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u

trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, te ako je potrebno početi s alternativnom terapijom.

Poznato je da izloženost antagonistu receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postojati rizik od produljenog porođaja.

Dojenje

Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana i/ili amlodipina tijekom dojenja, Onduarp se ne preporučuje, već se preporučuje alternativno liječenje sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u dojenju novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih studija s fiksnom dozom kombinacije niti s individualnim komponentama.

Zasebne studije o reproduktivnoj toksičnosti u kombinaciji telmisartana i amlodipina nisu provođene. U pretkliničkim studijama, nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost.

Slično tome, nisu prijavljeni učinci amlodopina na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biokemijske promjene glave spermija koje mogu poremetiti oplodnju su primijećene za blokatore kalcijevih kanala u pretkliničkim i in vitro studijama. Nije utvrđen klinički značaj.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Onduarp ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Potrebno je upozoriti bolesnike na mogućnost nuspojava, kao što su sinkopa, somnolencija, omaglica, ili vrtoglavica tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja automobilom ili strojem. Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.

4.8 Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave teške sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).

Sigurnost i podnošljivost Onduarpa su ocjenjivane u pet kontroliranih kliničkih studija na više od 3 500 bolesnika, od kojih je preko 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.

Tabelarni prikaz nuspojava

Nuspojave su razvrstane prema nazivima učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000; vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema težini.

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

cistitis

 

 

 

 

 

 

 

depresija,

Psihijatrijski poremećaji

 

 

anksioznost,

 

 

 

nesanica

 

 

 

sinkopa,

 

 

somnolencija,

periferna

Poremećaji živčanog sustava

omaglica

migrena,

neuropatija,

glavobolja,

hipoestezija,

 

 

 

 

parestezija

disgeuzija,

 

 

 

tremor

Poremećaji uha i labirinta

 

vrtoglavica

 

 

 

 

 

Poremećaji srca

 

bradikardija,

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

hipotenzija,

 

Poremećaji krvožilnog sustava

 

ortostatska hipotenzija,

 

 

 

rumenilo

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

kašalj

 

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povraćanje,

Poremećaji probavnog sustava

 

abdominalna bol, proljev,

hipertrofija desni,

 

mučnina

dispepsija,

 

 

 

 

 

suhoća usta

Poremećaji kože i potkožnog

 

pruritus

ekcem, eritem,

tkiva

 

osip

 

 

 

 

artralgija,

bol u leđima,

Poremećaji mišićno-koštanog

 

grčevi mišića

 

bol u udovima (bol u

sustava i vezivnog tkiva

 

(grčevi u nogama),

 

nogama)

 

 

mialgija

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

nokturija

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

 

erektilna disfunkcija

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i poremećaji

periferni edem

astenija,

malaksalost

mjesta primjene

bol u prsištu, umor, edem

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

Pretrage

 

mokraćne kiseline u

 

jetrenih enzima

 

 

krvi

 

 

 

Dodatni podaci o pojedinim komponentama

 

 

Prethodno prijavljene nuspojave uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) mogu biti potencijalne nuspojave i uz Onduarp, čak iako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Telmisartan

Infekcije i infestacije

Manje često:

Rijetko:

Infekcije gornjih dišnih puteva uključujući faringitis i sinusitis, Infekcije mokraćnog sustava uključujući cistitis

Sepsa uključujući fatalan ishod1

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Manje često:

Anemija

Rijetko:

Trombocitopenija, eozinofilija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko:

Preosjetljivost, anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Manje često:

Hiperkalijemija

Rijetko:

Hipoglikemija (kod bolesnika s dijabetisom)

Poremećaji oka

 

Rijetko:

Poremećaji vida

Poremećaji srca

 

Rijetko:

Tahikardija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

Manje često:

Flatulencija

Rijetko:

Problemi sa želucem

Poremećaji jetre i žuči

 

Rijetko:

Abnormalna jetrena funkcija, poremećaj jetre2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Hiperhidroza

Rijetko:

Angioedem (s fatalnim ishodom), medikamentni osip, toksične

 

erupcije na koži, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko:

Bol tetiva (simptomi slični tendinitisu)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Oštećenje bubrega uključujući akutno zatajenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko:

Bolest slična gripi

Pretrage

 

Manje često:

Povišeni kreatinin u krvi

Rijetko:

Povišena kreatin fosfokinaza u krvi, sniženi

 

hemoglobin

1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom

2: većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom se javilo kod Japanskih bolesnika. Japanski bolesnici će vjerojatno češće imati ove nuspojave u odnosu na ostale bolesnike.

Amlodipin

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Vrlo rijetko:

Leukopenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Vrlo rijetko:

Preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo rijetko:

Hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

Promjene raspoloženja

Rijetko:

Konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo rijetko:

Ekstrapiramidni sindrom

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji vida

Poremećaji uha i labirinta

 

Manje često:

Tinitus

Poremećaji srca

 

Vrlo rijetko:

Infarkt miokarda, aritmija, ventrikularna tahikardija,

 

fibrilacija atrija

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Vaskulitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja, rinitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Manje često:

Promjena učestalosti stolice

Vrlo rijetko:

Pankreatitis, gastritis

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo rijetko:

Hepatitis, žutica, povišene vrijednosti jetrenih enzima (uglavnom

 

uvijek uz kolestazu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Alopecija, purpura, diskoloracija kože, hiperhidroza

Vrlo rijetko:

Angioedem, polimorfni eritem, urtikarija, eksfolijativni dermatitis,

 

Stevens-Johnsonov sindrom, fotoosjetljivost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Poremećaji mokrenja, polakizurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

Ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

Bolovi

Pretrage

 

Manje često:

Porast težine, smanjena težina

4.9 Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija, uključujući i šok s fatalnim ishodom.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja, i telmisartanom i amlodipinom.

Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje. Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.

Onduarp kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: antagonist receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.

Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak, snižujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.

Jednokratna dnevna primjena Onduarpa dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom

24-satnog terapijskog raspona doziranja.

Telmisartan

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (tipa AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 receptorskom podtipu, zbog čega dolazi do poznatog djelovanja angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.

Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak se održava tijekom 24 sata, a može se još uvijek izmjeriti do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom duljeg razdoblja liječenja.

Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak se zadržava konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80%, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i

80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka (SKT). U ovom pregledu podaci koji se tiču dijastoličkog krvnog tlaka (DKT) nisu dosljedni.

Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na puls. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim učinkom drugih skupina antihipertenziva (pokazalo se u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima se izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.

Kod bolesnika s hipertenzijom, jedna dnevna doza osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Amlodipin nije povezan s nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničkih simptoma.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem

NYHA klase III-IV i koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije mortaliteta i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u incidenciji zatajenja srca u usporedbi s placebom.

Telmisartan/Amlodipin

U 8-tjednoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj, faktorijalnoj studiji na paralelnim skupinama na 1461 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥95 i ≤119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Onduarpa rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.

Onduarp je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) i - 26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka <90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% bolesnika, po istom redoslijedu. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.

Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja. U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT ≥100 mmHg) 32,7-51,8% je reagiralo dostatno na monoterapiju, bilo telmisartanom ili amlodipinom. Primijećene prosječne promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/- 17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa značajno nižom učestalošću edema (1,4% uz 40 mg/5 mg; 0,5% uz 80mg/5 mg; 17,6% uz amlodipin 10 mg).

Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja.

U daljnjoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno je 1097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg primalo Onduarp (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili sam amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički superiorna u odnosu na obje monoterapijske doze amlodipina u snižavanju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg u odnosu na -6,2/- 5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s relevantnim monoterapijama (56,7%, 63,8% uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u odnosu na 42%, 56,7% uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4% u odnosu na 24,9%).

U drugoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg primalo je Onduarp (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (- 11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na -7,4/-6,5 mmHg uz amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7%, 66,5% uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na 51,1% uz amlodipin

10 mg).

U dvjema podudarnim, otvorenim, dugotrajnim studijama praćenja, provođenim tijekom daljnjih 6 mjeseci, učinak Onduarpa bio je održavan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da neki bolesnici koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Onduarp 40 mg/10 mg, podizanjem doze na Onduarp 80mg/10 mg imaju dodatno sniženje krvnog tlaka.

Ukupna incidencija nuspojava uz Onduarp u kliničkim ispitivanjima je bila niska, samo 12,7% bolesnika koji su liječeni Onduarpom je imalo nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su predviđene sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je konstatno manje edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Onduarp u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U ispitivanju s

faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3% uz Onduarp 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8% uz Onduarp 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4% uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4% za 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 24,9% za amlodipin 10 mg.

Antihipertenzivni učinak Onduarpa bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan kod bolesnika sa i bez dijabetesa.

Onduarp nije ispitivan niti na jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika sa hipertenzijom. Telmisartan je ispitivan u velikoj studiji ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskularnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitivan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata studija Onduarpa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 radi podataka o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fiksne kombinacije

Brzina i opseg apsorpcije Onduarpa su ekvivalentni bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.

Apsorpcija

Apsorpcija telmisartana je vrlo brza, iako apsorbirana količina varira. Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50%. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje u površini pod krivuljom (AUC0-00) telmisartana varira od približno 6% (doza od 40 mg) do približno 19% (doza od 160 mg). 3 sata nakon primjene, koncentracije u plazmi su slične, bez obzira je li telmisartan primjenjivan sa ili bez hrane.

Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s maksimalnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64 i 80%. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) je približno

500 l.

Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da se oko 97,5% amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom izvorne tvari na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90%) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim poluvremenom eliminacije od >20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje-vrijeme (AUC) povećavaju se disporporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički relevantnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez relevantnog utjecaja na djelotvornost.

Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom stanju. Kumulativna urinarna ekskrecija je <1% doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1 500 ml/min).

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon stalne primjene od 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina se izlučuje putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC se disproporcionatno povećavaju pri dozama iznad 40 mg.

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Razlike među spolovima

Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, tako što su Cmax i AUC oko 3 odnosno 2 puta veći, kod žena u usporedbi s muškarcima.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.

Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvremena eliminacije.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncentracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uveliko veže za proteine plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega, te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvrijeme eliminacije nije promijenjeno kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika amlodipina ne utječe značajno na oštećenje bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije telmisartana ostalo je nepromijenjeno kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim porastom u AUC od oko 40-60%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S obzirom da se neklinički profili toksičnosti telmisartana i amlodipina ne preklapaju, nije se očekivalo pogoršanje toksičnosti za kombinaciju. Ovo je potvrđeno u subkroničnoj (13-tjednoj) toksikološkoj studiji na štakorima, u kojoj su bile ispitivane razine doza od 3,2/0,8, 10/2,5 i 40/10 mg/kg telmisartana i amlodipina.

Pretklinički podaci dostupni za komponente ove fiksne kombinacije su prijavljeni u nastavku.

Telmisartan

U pretkliničkim studijama sigurnosti, doze čije izlaganje je usporedivo s dozama unutar kliničkog terapijskog raspona izazvale su smanjene parametre crvenih zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i promjene u renalnoj hemodinamici (povišeni dušik iz ureje i kreatinin u krvi ), kao i porast kalija u serumu kod normotenzivnih životinja. Kod pasa su primijećene renalna tubularna dilatacija i atrofija. Također su primijećene ozljede želučane sluznice (erozija, ulkusi, ili upala) kod štakora i pasa. Ove farmakološki posredovane nuspojave, poznate iz pretkliničkih studija i uz inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze i uz antagoniste angiotenzina II, spriječene su oralnim nadomjescima soli. Kod obje vrste zabilježene su povišena aktivnost renina u plazmi i hipertrofija/hiperplazija renalnih jukstaglomerularnih stanica. Ove promjene, koje su također učinak skupine svih inhibitora enzima angiotenzin-konvertaze i drugih antagonista receptora angiotenzina II, nisu klinički značajne.

Ne postoje dokazi teratogenog učinka, ali studije na životinjama pokazale su potencijalni štetni učinak toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj mladunčadi, kao što su manja tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju.

Nema dokaza mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama te nema dokaza kancerogenosti kod štakora i miševa.

Amlodipin

Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovi konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U studijama reproduktivne toksičnosti na štakorima, primijećen je odgođen porođaj, otežani trudovi i narušeno fetalno preživljenje, kao i preživljenje štenaca pri visokim dozama. Nije bilo učinka na plodnost štakora oralno liječenih amlodipinmaleatom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg amlodipin/kg/dan (oko 10 puta više od maksimalnih preporučenih doza za ljude od 10 mg/dan na mg/m2 baze).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Brilliant blue FCF (E 133)

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin

celuloza, mikrokristalična povidon K25

škrob, prethodno geliran natrijev hidroksid sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Izvaditi tablete iz blistera tek neposredno prije primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 28 tableta.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG lIJEKA U PROMET

EU/1/11/729/001 (28 tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. studeni 2011.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Onduarp 40 mg/10 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 40 mg telmisartana i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadržava 168,64 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Dvoslojna plavo-bijela tableta ovalnog oblika, s utisnutom oznakom proizvoda A2 i logom tvrtke na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:

Dodatna terapija

Onduarp je indiciran u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka amlodipinom.

Zamjenska terapija

Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati Onduarp tablete koje sadrže jednake doze komponenti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza Onduarpa je jedna tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza je jedna tableta Onduarpa 80 mg/10 mg dnevno. Onduarp je indiciran u dugotrajnom liječenju.

Ne preporučuje se istovremena primjena amlodopina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).

Dodatna terapija

Onduarp 40 mg/10 mg tablete mogu primjenjivati bolesnici kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka monoterapijom amlodipina 10 mg.

Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju ograničeno doziranje zbog nuspojava, kao što je edem, mogu se prebaciti na Onduarp 40 mg/5 mg tablete jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.

Zamjenska terapija

Bolesnici koji primjenjuju telmisartan i amlodipin iz zasebnih tableta mogu, umjesto toga, uzimati tablete Onduarpa koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno, npr. radi lakšeg uzimanja ili bolje suradljivosti u liječenju.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike.

Bolesnici s oštećenjem bubrega)

Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Ograničena iskustva dostupna su za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni Onduarp, s obzirom da se niti amlodipin niti telmisartan ne uklanjaju dijalizom (također vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, Onduarp se primjenjuje s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Onduarp je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Onduarpa u primjeni kod djece ispod 18 godina starosti nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Onduarp se može uzimati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Onduarp s malo tekućine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari

(navedenih u dijelu 6.1.)

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre

Šok (uključujući kardiogeni šok)

Teška hipotenzija

Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se ne smije započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje pogodnim drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen

profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora trenutno prekinuti, i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetre

Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens. Nadalje, kao i uz sve antagoniste kalcija, poluživot amlodipina je produljen kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporučene doze nisu utvrđene. Stoga je potreban oprez u primjeni Onduarpa kod takvih bolesnika.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega

Kada se Onduarp primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene Onduarpa kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju dijalizom.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. snažne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirani prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz Onduarp, bolesnika staviti u ležeći/supinacijski položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Kao posljedica inhibicije sustava renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su hipotenzija, sinkopa, hiperkalemija i promjene bubrežne funkcije (uključujući akutno bubrežno zatajenje) kod osjetljivih pojedinaca, osobito u slučaju kombinacije lijekova koji utječu na taj sustav. Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. dodavanjem telmisartana drugim blokatorima sustava renin-angiotenzin-aldosteron) se stoga ne preporučuje. Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije u slučaju da se istovremena primjena smatra nužnom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili fundamentalnom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje proizvodima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.

Aortalna i mitralna stenoza zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda

Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni Onduarpa u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili u roku 1 mjeseca nakon infarkta miokarda.

Zatajenje srca

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji (PRAISE-2) s amlodipinom na bolesnicima sa zatajenjem srca neishemijskog porijekla NYHA grupa III i IV, amlodipin je bio povezan s većim brojem prijava plućnog edema usprkos neznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Dijabetičari koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima

U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju. Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, dijabetičara, osoba koje se istovremeno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istovremene primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin- aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika.

Glavni rizični faktori za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:

-Dijabetes melitus, oštećenje bubrega, dob (>70 godina).

-Kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili dodacima koji sadržavaju kalij. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

-Interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).

Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati Onduarp.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemičnom kardiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i ostali oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim studijama.

Interakcije koje su česte uz ovu kombinaciju

Ispitivanja interakcija lijekova nisu izvođena.

Što je potrebno imati na umu pri istovremenoj primjeni

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Učinak snižavanja krvnog tlaka se može povećati istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka

Na osnovi njihovih famakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući Onduarp, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici, ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola.

Kortikosteroidi (sistemski put primjene)

Smanjenje anithipertenzivnog učinka.

Interakcije povezane s telmisartanom

Kontraindikacije (vidjeti dio 4.3)

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Kombinacija telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) te se ne preporučuje kod drugih bolesnika (vidjeti dijelove 4.3, 4.4).

Istovremena primjena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij ili dodaci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, kalijevi dodaci, ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istovremena primjena zbog prijavljene hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz

često praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Tijekom istovremene primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak antagonista receptora angiotenzina II. Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), koadministracija antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjom deterioracijom bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija primjenjuje s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Ramipril

U jednom ispitivanju koadministracija telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ove opservacije nije poznat.

Istovremena primjena koja se mora uzeti u obzir

Digoksin

Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i najniže koncentracije (20%). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Interakcije povezane s amlodipinom

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

CYP3A4 inhibitori

Uz istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorom, eritromicinom kod mladih osoba te diltiazema kod starijih osoba, koncentracije amlodipina u plazmi povećale su se za 22% i 50%, po istom redoslijedu. Međutim, klinički značaj ovog otkrića je neizvjestan. Ne može se isključiti da snažni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Potreban je oprez u primjeni amlodipina istovremeno s CYP3A4 inhibitorima. Međutim, nisu prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati takvim interakcijama.

CYP3A4 induktori

Ne postoje dostupni podaci s obzirom na učinak CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (tj. rifampicin, Hypericum perforatum) može dovesti do nižih koncentracija amlodipina u plazmi.

Grejp i sok od grejpa

Istovremena primjena 240 ml soka od grejpa s jednostrukom oralnom dozom od 10 mg amlodipina na

20 zdravih dobrovoljaca nije pokazala značajan učinak na farmakokinetička svojstva amlodipina. Istovremena primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa se još uvijek ne preporučuje, a kod bolesnika jer se bioraspoloživost amlodipina u nekim slučajevima može povećati te može rezultirati povećanjem hipotenzivnog učinka.

Istovremena primjena koja se može imati u vidu

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina i simvastatina 80 mg rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatina. Stoga, doza simvastatina mora biti ograničena na 20 mg dnevno za bolesnike na amlodipinu.

Drugi

Amlodipin se sigurno primjenjuje uz digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, antacidne lijekove (aluminijev hidroksid, magenzijev hidroksid, simetikon), cimetidon, ciklosporin, antibiotike i oralne hipoglikemijske lijekove. Kada su se amlodipin i sildenafil primjenjivali u kombinaciji, svaki lijek je zasebno imao svoj vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni Onduarpa u trudnoći. Nisu provedene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama.

Telmisartan

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće

(vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ispitivanja telmisartana na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci o povećanom teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se produljena terapija antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, bolesnice koji planiraju trudnoću

moraju prijeći na pogodno alternativno liječenje antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, te ako je potrebno početi s alternativnom terapijom.

Poznato je da izloženost antagonistu receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postojati rizik od produljenog porođaja.

Dojenje

Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana i/ili amlodipina tijekom dojenja, Onduarp se ne preporučuje, već se preporučuje alternativno liječenje sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u dojenju novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih studija s fiksnom dozom kombinacije niti s individualnim komponentama.

Zasebne studije o reproduktivnoj toksičnosti u kombinaciji telmisartana i amlodipina nisu provođene. U pretkliničkim studijama, nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost.

Slično tome, nisu prijavljeni učinci amlodopina na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biokemijske promjene glave spermija koje mogu poremetiti oplodnju su primijećene za blokatore kalcijevih kanala u pretkliničkim i in vitro studijama. Nije utvrđen klinički značaj.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Onduarp ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Potrebno je upozoriti bolesnike na mogućnost nuspojava, kao što su sinkopa, somnolencija, omaglica, ili vrtoglavica tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja automobilom ili strojem. Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.

4.8 Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave teške sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).

Sigurnost i podnošljivost Onduarpa su ocjenjivane u pet kontroliranih kliničkih studija na više od 3500 bolesnika, od kojih je preko 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.

Tabelarni prikaz nuspojava

Nuspojave su razvrstane prema nazivima učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000; vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema težini.

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

cistitis

 

 

 

 

 

 

 

depresija,

Psihijatrijski poremećaji

 

 

anksioznost,

 

 

 

nesanica

 

 

 

sinkopa,

 

 

somnolencija,

periferna

Poremećaji živčanog sustava

omaglica

migrena,

neuropatija,

glavobolja,

hipoestezija,

 

 

 

 

parestezija

disgeuzija,

 

 

 

tremor

Poremećaji uha i labirinta

 

vrtoglavica

 

 

 

 

 

Poremećaji srca

 

bradikardija,

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

hipotenzija,

 

Poremećaji krvožilnog sustava

 

ortostatska hipotenzija,

 

 

 

rumenilo

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

kašalj

 

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominalna bol,

povraćanje,

 

 

hipertrofija desni,

Poremećaji probavnog sustava

 

proljev,

 

dispepsija,

 

 

mučnina

 

 

suhoća usta

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

pruritus

ekcem, eritem,

tkiva

 

osip

 

 

 

 

artralgija,

bol u leđima,

Poremećaji mišićno-koštanog

 

grčevi mišića

 

bol u udovima (bol u

sustava i vezivnog tkiva

 

(grčevi u nogama),

 

nogama)

 

 

mialgija

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

nokturija

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

 

erektilna disfunkcija

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i poremećaji

 

astenija,

 

periferni edem

bol u prsištu, umor,

malaksalost

mjesta primjene

 

edem

 

 

 

 

 

 

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

Pretrage

 

mokraćne kiseline u

 

jetrenih enzima

 

 

krvi

 

 

 

Dodatni podaci o pojedinim komponentama

Prethodno prijavljene nuspojave uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) mogu biti potencijalne nuspojave i uz Onduarp, čak iako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Telmisartan

Infekcije i infestacije

Manje često:Infekcije gornjih dišnih puteva uključujući faringitis i sinusitis, Infekcije mokraćnog sustava uključujući cistitis

Rijetko:

Sepsa uključujući fatalan ishod1

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Manje često:

Anemija

Rijetko:

Trombocitopenija, eozinofilija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko:

Preosjetljivost, anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Manje često:

Hiperkalijemija

Rijetko:

Hipoglikemija (kod bolesnika s dijabetisom)

Poremećaji oka

 

Rijetko:

Poremećaji vida

Poremećaji srca

 

Rijetko:

Tahikardija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

Manje često:

Flatulencija

Rijetko:

Problemi sa želucem

Poremećaji jetre i žuči

 

Rijetko:

Abnormalna jetrena funkcija, poremećaj jetre2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Hiperhidroza

Rijetko:

Angioedem (s fatalnim ishodom), medikamentni osip,

 

toksične erupcije na koži, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko:

Bol tetiva (simptomi slični tendinitisu)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Oštećenje bubrega uključujući akutno zatajenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko:

Bolest slična gripi

Pretrage

 

Manje često:

Povišeni kreatinin u krvi

Rijetko:

Povišena kreatin fosfokinaza u krvi, sniženi

 

haemoglobin

1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom

2: većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom se javilo kod Japanskih bolesnika. Japanski bolesnici će vjerojatno češće imati ove nuspojave u odnosu na ostale bolesnike

Amlodipin

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Vrlo rijetko:

Leukopenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Vrlo rijetko:

Preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo rijetko:

Hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

Promjene raspoloženja

Rijetko:

Konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo rijetko:

Ekstrapiramidni sindrom

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji vida

Poremećaji uha i labirinta

 

Manje često:

Tinitus

Poremaćaji srca

 

Vrlo rijetko:

Infarkt miokarda, aritmija, ventrikularna tahikardija,

 

fibrilacija atrija

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Vaskulitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja, rinitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Manje često:

Promjena učestalosti stolice

Vrlo rijetko:

Pankreatitis, gastritis

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo rijetko:

Hepatitis, žutica, povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

(uglavnom uvijek uz kolestazu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Alopecija, purpura, diskoloracija kože, hiperhidroza

Vrlo rijetko:

Angioedem, polimorfni eritem, urtikarija, eksfolijativni

 

dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, fotoosjetljivost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Poremećaji mokrenja, polakizurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

Ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

Bolovi

Pretrage

 

Manje često:

Porast težine, smanjena težina

4.9 Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija, uključujući i šok s fatalnim ishodom.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja, i telmisartanom i amlodipinom.

Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje. Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.

Onduarp kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: antagonist receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.

Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak, snižujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.

Jednokratna dnevna primjena Onduarpa dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom

24-satnog terapijskog raspona doziranja.

Telmisartan

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (tipa AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 receptorskom podtipu, zbog čega dolazi do poznatog djelovanja angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.

Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak se održava tijekom 24 sata, a može se još uvijek izmjeriti do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom duljeg razdoblja liječenja.

Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak se zadržava konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80%, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i

80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka (SKT). U ovom pregledu podaci koji se tiču dijastoličkog krvnog tlaka (DKT) nisu dosljedni.

Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na puls. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim učinkom drugih skupina antihipertenziva (pokazalo se u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima se izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.

Kod bolesnika s hipertenzijom, jedna dnevna doza osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Amlodipin nije povezan s nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničkih simptoma.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem

NYHA klase III-IV i koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije mortaliteta i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u incidenciji zatajenja srca u usporedbi s placebom.

Telmisartan/Amlodipin

U 8-tjednoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj, faktorijalnoj studiji na paralelnim skupinama na 1461 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥95 i ≤119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Onduarpa rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.

Onduarp je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) i - 26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka <90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% bolesnika, po istom redoslijedu. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.

Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja. U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT ≥100 mmHg) 32,7-51,8% je reagiralo dostatno na monoterapiju, bilo telmisartanom ili amlodipinom. Primijećene prosječne promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/- 17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa značajno nižom učestalošću edema (1,4% uz 40 mg/5 mg; 0,5% uz 80mg/5 mg; 17,6% uz amlodipin 10 mg).

Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja.

U daljnjoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno je 1097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg primalo Onduarp (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili sam amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički superiorna u odnosu na obje monoterapijske doze amlodipina u snižavanju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg u odnosu na -6,2/- 5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s relevantnim monoterapijama (56,7%, 63,8% uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u odnosu na 42%, 56,7% uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4% u odnosu na 24,9%).

U drugoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg primalo je Onduarp (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (- 11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na -7,4/-6,5 mmHg uz amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7%, 66,5% uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na 51,1% uz amlodipin

10 mg).

U dvjema podudarnim, otvorenim, dugotrajnim studijama praćenja, provođenim tijekom daljnjih 6 mjeseci, učinak Onduarpa bio je održavan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da neki bolesnici koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Onduarp 40 mg/10 mg, podizanjem doze na

Onduarp 80 mg/10 mg imaju dodatno sniženje krvnog tlaka.

Ukupna incidencija nuspojava uz Onduarp u kliničkim ispitivanjima je bila niska, samo 12,7% bolesnika koji su liječeni Onduarpom je imalo nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su predviđene sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je konstatno manje edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Onduarp u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U ispitivanju s faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3% uz Onduarp 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8% uz Onduarp 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4% uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4% za 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 24,9% za amlodipin 10 mg.

Antihipertenzivni učinak Onduarpa bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan kod bolesnika sa i bez dijabetesa.

Onduarp nije ispitivan niti na jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika sa hipertenzijom. Telmisartan je ispitivan u velikoj studiji ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskularnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitivan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata studija Onduarpa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 radi podataka o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fiksne kombinacije

Brzina i opseg apsorpcije Onduarpa su ekvivalentni bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.

Apsorpcija

Apsorpcija telmisartana je vrlo brza, iako apsorbirana količina varira. Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50%. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje u površini pod krivuljom (AUC0-00) telmisartana varira od približno 6% (doza od 40 mg) do približno 19% (doza od 160 mg). 3 sata nakon primjene, koncentracije u plazmi su slične, bez obzira je li telmisartan primjenjivan sa ili bez hrane.

Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s maksimalnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64 i 80%. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) je približno

500 l.

Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da se oko 97,5% amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom izvorne tvari na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90%) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim poluvremenom eliminacije od >20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje-vrijeme (AUC) povećavaju se disporporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički relevantnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez relevantnog utjecaja na djelotvornost.

Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom stanju. Kumulativna urinarna ekskrecija je <1% doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1 500 ml/min).

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon stalne primjene od 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina se izlučuje putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC se disproporcionatno povećavaju pri dozama iznad 40 mg.

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Razlike među spolovima

Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, tako što su Cmax i AUC oko 3 odnosno 2 puta veći, kod žena u usporedbi s muškarcima.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.

Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvremena eliminacije.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncentracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uveliko veže za proteine plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega, te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvrijeme eliminacije nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika amlodipina ne utječe značajno na oštećenje bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije telmisartana ostao je nepromijenjeno kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim porastom u AUC od oko 40-60%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S obzirom da se neklinički profili toksičnosti telmisartana i amlodipina ne preklapaju, nije se očekivalo pogoršanje toksičnosti za kombinaciju. Ovo je potvrđeno u subkroničnoj (13-tjednoj) toksikološkoj studiji na štakorima, u kojoj su bile ispitivane razine doza od 3,2/0,8, 10/2,5 i 40/10 mg/kg telmisartana i amlodipina.

Pretklinički podaci dostupni za komponente ove fiksne kombinacije su prijavljeni u nastavku.

Telmisartan

U pretkliničkim studijama sigurnosti, doze čije izlaganje je usporedivo s dozama unutar kliničkog terapijskog raspona izazvale su smanjene parametre crvenih zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i promjene u renalnoj hemodinamici (povišeni dušik iz ureje i kreatinin u krvi ), kao i porast kalija u serumu kod normotenzivnih životinja. Kod pasa su primijećene renalna tubularna dilatacija i atrofija. Također su primijećene ozljede želučane sluznice (erozija, ulkusi, ili upala) kod štakora i pasa. Ove farmakološki posredovane nuspojave, poznate iz pretkliničkih studija i uz inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze i uz antagoniste angiotenzina II, spriječene su oralnim nadomjescima soli. Kod obje vrste zabilježene su povišena aktivnost renina u plazmi i hipertrofija/hiperplazija renalnih jukstaglomerularnih stanica. Ove promjene, koje su također učinak skupine svih inhibitora enzima angiotenzin-konvertaze i drugih antagonista receptora angiotenzina II, nisu klinički značajne.

Ne postoje dokazi teratogenog učinka, ali studije na životinjama pokazale su potencijalni štetni učinak toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj mladunčadi, kao što su manja tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju.

Nema dokaza mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama te nema dokaza kancerogenosti kod štakora i miševa.

Amlodipin

Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovi konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U studijama reproduktivne toksičnosti na štakorima, primijećen je odgođen porođaj, otežani trudovi i narušeno fetalno preživljenje, kao i preživljenje štenaca pri visokim dozama. Nije bilo učinka na plodnost štakora oralno liječenih amlodipinmaleatom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg amlodipin/kg/dan (oko 10 puta više od maksimalnih preporučenih doza za ljude od 10 mg/dan na mg/m2 baze).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Brilliant blue FCF (E 133) željezov oksid, crni (E172)

željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin

celuloza, mikrokristalična povidon K25

škrob, prethodno geliran natrijev hidroksid sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Izvaditi tablete iz blistera tek neposredno prije primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 28 tableta.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/11/729/002 (28 tableta)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. studeni 2011.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Onduarp 80 mg/5 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 80 mg telmisartana i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadržava 337,28 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Dvoslojna plavo-bijela tableta ovalnog oblika, s utisnutom oznakom proizvoda A3 i logom tvrtke na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:

Dodatna terapija

Onduarp je indiciran u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka amlodipinom.

Zamjenska terapija

Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati Onduarp tablete koje sadrže jednake doze komponenti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza Onduarpa je jedna tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza je jedna tableta Onduarpa 80 mg/10 mg dnevno. Onduarp je indiciran u dugotrajnom liječenju.

Ne preporučuje se istovremena primjena amlodopina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).

Dodatna terapija

Onduarp 80 mg/5 mg tablete mogu primjenjivati bolesnici kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka s Onduarpom 40 mg/5 mg.

Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju ograničeno doziranje zbog nuspojava, kao što je edem, mogu se prebaciti na Onduarp 40 mg/5 mg tablete jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.

Zamjenska terapija

Bolesnici koji primjenjuju telmisartan i amlodipin iz zasebnih tableta mogu, umjesto toga, uzimati tablete Onduarp koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno, npr.

radi lakšeg uzimanja ili bolje suradljivosti u liječenju.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Ograničena iskustva dostupna su za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni Onduarpa, s obzirom da se niti amlodipin niti telmisartan ne uklanjaju dijalizom (također vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, Onduarp se primjenjuje s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Onduarp je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Onduarpa u primjeni kod djece ispod 18 godina starosti nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Onduarp se može uzimati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Onduarp s malo tekućine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari

(navedenih u dijelu 6.1.)

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre

Šok (uključujući kardiogeni šok)

Teška hipotenzija

Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se ne smije započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje pogodnim drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima

receptora angiotenzina II se mora trenutno prekinuti, i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetre

Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens. Nadalje, kao i uz sve antagoniste kalcija, poluživot amlodipina je produljen kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporučene doze nisu utvrđene. Stoga je potreban oprez u primjeni Onduarpa kod takvih bolesnika.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega

Kada se Onduarp primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene Onduarpa kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju dijalizom.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. snažne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirani prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz Onduarp, bolesnika staviti u ležeći/supinacijski položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Primjena telmisartana u kombinaciji s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Kao posljedica inhibicije sustava renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su hipotenzija, sinkopa, hiperkalemija i promjene bubrežne funkcije (uključujući akutno bubrežno zatajenje) kod osjetljivih pojedinaca, osobito u slučaju kombinacije lijekova koji utječu na taj sustav. Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. dodavanjem telmisartana drugim blokatorima sustava renin-angiotenzin-aldosteron) se stoga ne preporučuje. Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije u slučaju da se istovremena primjena smatra nužnom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili fundamentalnom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje proizvodima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.

Aortalna i mitralna stenoza zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda

Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni Onduarpa u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili u roku 1 mjeseca nakon infarkta miokarda.

Zatajenje srca

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji (PRAISE-2) s amlodipinom na bolesnicima sa zatajenjem srca neishemijskog porijekla NYHA grupa III i IV, amlodipin je bio povezan s većim brojem prijava plućnog edema usprkos neznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Dijabetičari koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima

U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju. Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, dijabetičara, osoba koje se istovremeno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istovremene primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin- aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika.

Glavni rizični faktori za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:

-Dijabetes melitus, oštećenje bubrega, dob (>70 godina)

-Kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili dodacima koji sadržavaju kalij. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

-Interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).

Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati Onduarp.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemičnom kardiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i ostali oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim studijama.

Interakcije koje su česte uz ovu kombinaciju

Ispitivanja interakcija lijekova nisu izvođena.

Što je potrebno imati na umu pri istovremenoj primjeni

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Učinak snižavanja krvnog tlaka Onduarpa se može povećati istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka

Na osnovi njihovih famakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati

hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući Onduarp, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici, ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola.

Kortikosteroidi (sistemski put primjene)

Smanjenje anithipertenzivnog učinka.

Interakcije povezane s telmisartanom

Kontraindikacije (vidjeti dio 4.3)

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Kombinacija telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) te se ne preporučuje kod drugih bolesnika (vidjeti dijelove 4.3, 4.4).

Istovremena primjena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij ili dodaci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, kalijevi dodaci, ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istovremena primjena zbog prijavljene hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz

često praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Tijekom istovremene primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak antagonista receptora angiotenzina II. Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), koadministracija antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjom deterioracijom bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija primjenjuje s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Ramipril

U jednom ispitivanju koadministracija telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ove opservacije nije poznat.

Istovremena primjena koja se mora uzeti u obzir

Digoksin

Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i najniže koncentracije (20%). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Interakcije povezane s amlodipinom

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

CYP3A4 inhibitori

Uz istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorom, eritromicinom kod mladih osoba te diltiazema kod starijih osoba, koncentracije amlodipina u plazmi povećale su se za 22% i 50%, po istom redoslijedu. Međutim, klinički značaj ovog otkrića je neizvjestan. Ne može se isključiti da snažni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Potreban je oprez u primjeni amlodipina istovremeno s CYP3A4 inhibitorima. Međutim, nisu prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati takvim interakcijama.

CYP3A4 induktori

Ne postoje dostupni podaci s obzirom na učinak CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (tj. rifampicin, Hypericum perforatum) može dovesti do nižih koncentracija amlodipina u plazmi.

Grejp i sok od grejpa

Istovremena primjena 240 ml soka od grejpa s jednostrukom oralnom dozom od 10 mg amlodipina na

20 zdravih dobrovoljaca nije pokazala značajan učinak na farmakokinetička svojstva amlodipina.

Istovremena primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa se još uvijek ne preporučuje kod bolesnika jer se bioraspoloživost amlodipina u nekim slučajevima može povećati te može rezultirati povećanjem hipotenzivnog učinka.

Istovremena primjena koja se može imati u vidu

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina i simvastatina 80 mg rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatina. Stoga, doza simvastatina mora biti ograničena na 20 mg dnevno za bolesnike na amlodipinu.

Drugi

Amlodipin se sigurno primjenjuje uz digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, antacidne lijekove (aluminijev hidroksid, magenzijev hidroksid, simetikon), cimetidon, ciklosporin, antibiotike i oralne hipoglikemijske lijekove. Kada su se amlodipin i sildenafil primjenjivali u kombinaciji, svaki lijek je zasebno imao svoj vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni Onduarpa u trudnoći. Nisu provedene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama.

Telmisartan

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće

(vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Ispitivanja telmisartana na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci o povećanom teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se produljena terapija antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju prijeći na pogodno alternativno liječenje antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u

trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, te ako je potrebno početi s alternativnom terapijom.

Poznato je da izloženost antagonistu receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postojati rizik od produljenog porođaja.

Dojenje

Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana i/ili amlodipina tijekom dojenja, Onduarp se ne preporučuje, već se preporučuje alternativno liječenje sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u dojenju novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih studija s fiksnom dozom kombinacije niti s individualnim komponentama.

Zasebne studije o reproduktivnoj toksičnosti u kombinaciji telmisartana i amlodipina nisu provođene.

U pretkliničkim studijama, nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost. Slično tome, nisu prijavljeni učinci amlodopina na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biokemijske promjene glave spermija koje mogu poremetiti oplodnju su primijećene za blokatore kalcijevih kanala u pretkliničkim i in vitro studijama. Nije utvrđen klinički značaj.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Onduarp ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Potrebno je upozoriti bolesnike na mogućnost nuspojava, kao što su sinkopa, somnolencija, omaglica, ili vrtoglavica tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja automobilom ili strojem. Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.

4.8 Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave teške sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).

Sigurnost i podnošljivost Onduarpa su ocjenjivane u pet kontroliranih kliničkih studija na više od 3500 bolesnika, od kojih je preko 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.

Tabelarni prikaz nuspojava

Nuspojave su razvrstane prema nazivima učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000; vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih

podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema težini.

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

cistitis

 

 

 

 

 

 

 

depresija,

Psihijatrijski poremećaji

 

 

anksioznost,

 

 

 

nesanica

 

 

 

sinkopa,

 

 

somnolencija,

periferna

Poremećaji živčanog sustava

omaglica

migrena,

neuropatija,

glavobolja,

hipoestezija,

 

 

 

 

parestezija

disgeuzija,

 

 

 

tremor

Poremećaji uha i labirinta

 

vrtoglavica

 

 

 

 

 

Poremećaji srca

 

bradikardija,

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

hipotenzija,

 

Poremećaji krvožilnog sustava

 

ortostatska hipotenzija,

 

 

 

rumenilo

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

kašalj

 

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominalna bol,

povraćanje,

 

 

hipertrofija desni,

Poremećaji probavnog sustava

 

proljev,

 

dispepsija,

 

 

mučnina

 

 

suhoća usta

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

pruritus

ekcem, eritem,

tkiva

 

osip

 

 

 

 

artralgija,

bol u leđima,

Poremećaji mišićno-koštanog

 

grčevi mišića

 

bol u udovima (bol u

sustava i vezivnog tkiva

 

(grčevi u nogama),

 

nogama)

 

 

mialgija

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

nokturija

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

 

erektilna disfunkcija

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i poremećaji

 

astenija,

 

periferni edem

bol u prsištu, umor,

malaksalost

mjesta primjene

 

edem

 

 

 

 

 

 

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

Pretrage

 

mokraćne kiseline u

 

jetrenih enzima

 

 

krvi

 

 

 

Dodatni podaci o pojedinim komponentama

 

 

Prethodno prijavljene nuspojave uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) mogu biti potencijalne nuspojave i uz Onduarp, čak iako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Telmisartan

 

Infekcije i infestacije

 

Manje često:

Infekcije gornjih dišnih puteva uključujući faringitis i sinusitis,

 

Infekcije mokraćnog sustava uključujući cistitis

Rijetko:

Sepsa uključujući fatalan ishod1

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Manje često:

Anemija

Rijetko:

Trombocitopenija, eozinofilija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko:

Preosjetljivost, anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Manje često:

Hiperkalijemija

Rijetko:

Hipoglikemija (kod bolesnika s dijabetisom)

Poremećaji oka

 

Rijetko:

Poremećaji vida

Poremećaji srca

 

Rijetko:

Tahikardija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

Manje često:

Flatulencija

Rijetko:

Problemi sa želucem

Poremećaji jetre i žuči

 

Rijetko:

Abnormalna jetrena funkcija, poremećaj jetre2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Hiperhidroza

Rijetko:

Angioedem (s fatalnim ishodom), medikamentni osip,

 

toksične erupcije na koži, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko:

Bol tetiva (simptomi slični tendinitisu)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Oštećenje bubrega uključujući akutno zatajenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko:

Bolest slična gripi

Pretrage

 

Manje često:

Povišeni kreatinin u krvi

Rijetko:

Povišena kreatin fosfokinaza u krvi, sniženi

 

hemoglobin

1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom

2: većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom se javilo kod Japanskih bolesnika. Japanski bolesnici će vjerojatno češće imati ove nuspojave u odnosu na ostale bolesnike

Amlodipin

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Vrlo rijetko:

Leukopenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Vrlo rijetko:

Preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo rijetko:

Hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

Promjene raspoloženja

Rijetko:

Konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo rijetko:

Ekstrapiramidni sindrom

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji vida

Poremećaji uha i labirinta

 

Manje često:

Tinitus

Poremaćaji srca

 

Vrlo rijetko:

Infarkt miokarda, aritmija, ventrikularna tahikardija,

 

fibrilacija atrija

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Vaskulitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja, rinitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Manje često:

Promjena učestalosti stolice

Vrlo rijetko:

Pankreatitis, gastritis

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo rijetko:

Hepatitis, žutica, povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

(uglavnom uvijek uz kolestazu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Alopecija, purpura, diskoloracija kože, hiperhidroza

Vrlo rijetko:

Angioedem, polimorfni eritem, urtikarija, eksfolijativni

 

dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, fotoosjetljivost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Poremećaji mokrenja, polakizurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

Ginekomastija

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

Bolovi

Pretrage

 

Manje često:

Porast težine, smanjena težina

4.9 Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija, uključujući i šok s fatalnim ishodom.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja, i telmisartanom i amlodipinom.

Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje. Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.

Onduarp kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: antagonist receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.

Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak, snižujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.

Jednokratna dnevna primjena Onduarpa dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom

24-satnog terapijskog raspona doziranja.

Telmisartan

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (tipa AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 receptorskom podtipu, zbog čega dolazi do poznatog djelovanja angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući

AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.

Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak se održava tijekom 24 sata, a može se još uvijek izmjeriti do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom duljeg razdoblja liječenja.

Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak se zadržava konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80%, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i

80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka (SKT). U ovom pregledu podaci koji se tiču dijastoličkog krvnog tlaka (DKT) nisu dosljedni.

Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na puls. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim učinkom drugih skupina antihipertenziva (pokazalo se u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima se izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.

Kod bolesnika s hipertenzijom, jedna dnevna doza osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Amlodipin nije povezan s nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničkih simptoma.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem

NYHA klase III-IV i koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije mortaliteta i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u incidenciji zatajenja srca u usporedbi s placebom.

Telmisartan/Amlodipin

U 8-tjednoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj, faktorijalnoj studiji na paralelnim skupinama na 1461 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥95 i ≤119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Onduarpa rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.

Onduarp je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) i - 26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka <90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% bolesnika, po istom redoslijedu. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.

Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja. U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT ≥100 mmHg) 32,7-51,8% je reagiralo dostatno na monoterapiju, bilo telmisartanom ili amlodipinom. Primijećene prosječne promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/- 17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa značajno nižim stopama edema (1,4% uz 40 mg/5 mg; 0,5% uz 80mg/5 mg; 17,6% uz amlodipin 10 mg).

Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja.

U daljnjoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno je 1097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg primalo Onduarp (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili sam amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički superiorna u odnosu na obje monoterapijske doze amlodipina u snižavanju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg u odnosu na -6,2/- 5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s relevantnim monoterapijama (56,7%, 63,8% uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u odnosu na 42%, 56,7% uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4% u odnosu na 24,9%).

U drugoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg primalo je Onduarp (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (- 11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na -7,4/-6,5 mmHg uz amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7%, 66,5% uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na 51,1% uz amlodipin

10 mg).

U dvjema podudarnim, otvorenim, dugotrajnim studijama praćenja, provođenim tijekom daljnjih 6 mjeseci, učinak Onduarpa bio je održavan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da neki bolesnici koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Onduarp 40 mg/10 mg, podizanjem doze na

Onduarp 80mg/10 mg imaju dodatno sniženje krvnog tlaka.

Ukupna incidencija nuspojava uz Onduarp u kliničkim ispitivanjima je bila niska, samo 12,7% bolesnika koji su liječeni Onduarpom je imalo nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su predviđene sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je konstatno manje edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Onduarp u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U ispitivanju s faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3% uz Onduarp 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8% uz Onduarp 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4% uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4% za 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 24,9% za amlodipin 10 mg.

Antihipertenzivni učinak Onduarpa bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan kod bolesnika sa i bez dijabetesa.

Onduarp nije ispitivan niti na jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika sa hipertenzijom. Telmisartan je ispitivan u velikoj studiji ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskularnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitivan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata studija Onduarpa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 radi podataka o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fiksne kombinacije

Brzina i opseg apsorpcije Onduarpa su ekvivalentni bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.

Apsorpcija

Apsorpcija telmisartana je vrlo brza, iako apsorbirana količina varira. Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50%. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje u površini pod krivuljom (AUC0-00) telmisartana varira od približno 6% (doza od 40 mg) do približno 19% (doza od 160 mg). 3 sata nakon primjene, koncentracije u plazmi su slične, bez obzira je li telmisartan primjenjivan sa ili bez hrane.

Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s maksimalnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64 i 80%. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) je približno

500 l.

Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da se oko 97,5% amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom izvorne tvari na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90%) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim poluvremenom eliminacije od >20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje-vrijeme (AUC) povećavaju se disporporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički relevantnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez relevantnog utjecaja na djelotvornost.

Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom stanju. Kumulativna urinarna ekskrecija je <1% doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1 500 ml/min).

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon stalne primjene od 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina se izlučuje putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC se disproporcionatno povećavaju pri dozama iznad 40 mg.

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Razlike među spolovima

Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, tako što su Cmax i AUC oko 3 odnosno 2 puta veći, kod žena u usporedbi s muškarcima.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.

Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvremena eliminacije.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncentracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uveliko veže za proteine plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega, te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvrijeme eliminacije nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika amlodipina ne utječe značajno na oštećenje bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije telmisartana ostao je nepromijenjeno kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim porastom u AUC od oko 40-60%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S obzirom da se neklinički profili toksičnosti telmisartana i amlodipina ne preklapaju, nije se očekivalo pogoršanje toksičnosti za kombinaciju. Ovo je potvrđeno u subkroničnoj (13-tjednoj) toksikološkoj studiji na štakorima, u kojoj su bile ispitivane razine doza od 3,2/0,8, 10/2,5 i 40/10 mg/kg telmisartana i amlodipina.

Pretklinički podaci dostupni za komponente ove fiksne kombinacije su prijavljeni u nastavku.

Telmisartan

U pretkliničkim studijama sigurnosti, doze čije izlaganje je usporedivo s dozama unutar kliničkog terapijskog raspona izazvale su smanjene parametre crvenih zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i promjene u renalnoj hemodinamici (povišeni dušik iz ureje i kreatinin u krvi ), kao i porast kalija u serumu kod normotenzivnih životinja. Kod pasa su primijećene renalna tubularna dilatacija i atrofija. Također su primijećene ozljede želučane sluznice (erozija, ulkusi, ili upala) kod štakora i pasa. Ove farmakološki posredovane nuspojave, poznate iz pretkliničkih studija i uz inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze i uz antagoniste angiotenzina II, spriječene su oralnim nadomjescima soli. Kod obje vrste zabilježene su povišena aktivnost renina u plazmi i hipertrofija/hiperplazija renalnih jukstaglomerularnih stanica. Ove promjene, koje su također učinak skupine svih inhibitora enzima angiotenzin-konvertaze i drugih antagonista receptora angiotenzina II, nisu klinički značajne.

Ne postoje dokazi teratogenog učinka, ali studije na životinjama pokazale su potencijalni štetni učinak toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj mladunčadi, kao što su manja tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju.

Nema dokaza mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama te nema dokaza kancerogenosti kod štakora i miševa.

Amlodipin

Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovi konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U studijama reproduktivne toksičnosti na štakorima, primijećen je odgođen porođaj, otežani trudovi i narušeno fetalno preživljenje, kao i preživljenje štenaca pri visokim dozama. Nije bilo učinka na plodnost štakora oralno liječenih amlodipinmaleatom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg amlodipin/kg/dan (oko 10 puta više od maksimalnih preporučenih doza za ljude od 10 mg/dan na mg/m2 baze).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Brilliant blue FCF (E 133) željezov oksid, crni (E172)

željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin

celuloza, mikrokristalična povidon K25

škrob, prethodno geliran natrijev hidroksid sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Izvaditi tablete iz blistera tek neposredno prije primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 28 tableta ili

aluminij/aluminij perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži višestruka pakovanja koja sadrže 360 (4 pakovanja od 90 x 1) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/11/729/003 (28 tableta)

EU/1/11/729/004 (360 (4 x 90 x 1) tableta)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 7. listopada 2010.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Onduarp 80 mg/10 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 80 mg telmisartana i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadržava 337,28 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Dvoslojna plavo-bijela tableta ovalnog oblika, s utisnutom oznakom proizvoda A4 i logom tvrtke na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:

Dodatna terapija

Onduarp je indicirana u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka amlodipinom.

Zamjenska terapija

Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati Onduarp tablete koje sadrže jednake doze komponenti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza Onduarpa je jedna tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza je jedna tableta Onduarpa 80 mg/10 mg dnevno. Onduarp je indiciran u dugotrajnom liječenju.

Ne preporučuje se istovremena primjena amlodopina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).

Dodatna terapija

Onduarp 80 mg/10 mg tablete mogu primjenjivati bolesnici kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka s Onduarpom 40 mg/10 mg.

Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju ograničeno doziranje zbog nuspojava, kao što je edem, mogu se prebaciti na Onduarp 40 mg/5 mg tablete jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.

Zamjenska terapija

Bolesnici koji primjenjuju telmisartan i amlodipin iz zasebnih tableta mogu, umjesto toga, uzimati tablete Onduarp koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno, npr.

radi lakšeg uzimanja ili bolje suradljivosti u liječenju.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Ograničena iskustva dostupna su za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni Onduarpa, s obzirom da se niti amlodipin niti telmisartan ne uklanjaju dijalizom (također vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, Onduarp se primjenjuje s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Onduarp je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Onduarpa u primjeni kod djece ispod 18 godina starosti nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Onduarp se može uzimati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Onduarp s malo tekućine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari

(navedenih u dijelu 6.1.)

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre

Šok (uključujući kardiogeni šok)

Teška hipotenzija

Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Istodobna primjena telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se ne smije započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje pogodnim drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima

receptora angiotenzina II se mora trenutno prekinuti, i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetre

Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens. Nadalje, kao i uz sve antagoniste kalcija, poluživot amlodipina je produljen kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporučene doze nisu utvrđene. Stoga je potreban oprez u primjeni Onduarpa kod takvih bolesnika.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega

Kada se Onduarp primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene Onduarpa kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju dijalizom.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. snažne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirani prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz Onduarp, bolesnika staviti u ležeći/supinacijski položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Primjena telmisartana u kombinaciji s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Kao posljedica inhibicije sustava renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su hipotenzija, sinkopa, hiperkalemija i promjene bubrežne funkcije (uključujući akutno bubrežno zatajenje) kod osjetljivih pojedinaca, osobito u slučaju kombinacije lijekova koji utječu na taj sustav. Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. dodavanjem telmisartana drugim blokatorima sustava renin-angiotenzin-aldosteron) se stoga ne preporučuje. Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije u slučaju da se istovremena primjena smatra nužnom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili fundamentalnom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje proizvodima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.

Aortalna i mitralna stenoza zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda

Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni Onduarpa u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili u roku 1 mjeseca nakon infarkta miokarda.

Zatajenje srca

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji (PRAISE-2) s amlodipinom na bolesnicima sa zatajenjem srca neishemijskog porijekla NYHA grupa III i IV, amlodipin je bio povezan s većim brojem prijava plućnog edema usprkos neznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Dijabetičari koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima

U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju. Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, dijabetičara, osoba koje se istovremeno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istovremene primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin- aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika.

Glavni rizični faktori za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:

-Dijabetes melitus, oštećenje bubrega, dob (>70 godina)

-Kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili dodacima koji sadržavaju kalij. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

-Interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).

Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati Onduarp.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemičnom kardiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i ostali oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim studijama.

Interakcije koje su česte uz ovu kombinaciju

Ispitivanja interakcija lijekova nisu izvođena.

Što je potrebno imati na umu pri istovremenoj primjeni

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Učinak snižavanja krvnog tlaka Onduarpa se može povećati istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka

Na osnovi njihovih famakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati

hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući Onduarp, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici, ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola.

Kortikosteroidi (sistemski put primjene)

Smanjenje anithipertenzivnog učinka.

Interakcije povezane s telmisartanom

Kontraindikacije (vidjeti dio 4.3)

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Kombinacija telmisartana s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) te se ne preporučuje kod drugih bolesnika (vidjeti dijelove 4.3, 4.4).

Istovremena primjena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij ili dodaci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, kalijevi dodaci, ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istovremena primjena zbog prijavljene hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz

često praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Tijekom istovremene primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak antagonista receptora angiotenzina II. Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), koadministracija antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjom deterioracijom bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija primjenjuje s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Ramipril

U jednom ispitivanju koadministracija telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ove opservacije nije poznat.

Istovremena primjena koja se mora uzeti u obzir

Digoksin

Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i najniže koncentracije (20%). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Interakcije povezane s amlodipinom

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

CYP3A4 inhibitori

Uz istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorom, eritromicinom kod mladih osoba te diltiazema kod starijih osoba, koncentracije amlodipina u plazmi povećale su se za 22% i 50%, po istom redoslijedu. Međutim, klinički značaj ovog otkrića je neizvjestan. Ne može se isključiti da snažni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Potreban je oprez u primjeni amlodipina istovremeno s CYP3A4 inhibitorima. Međutim, nisu prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati takvim interakcijama.

CYP3A4 induktori

Ne postoje dostupni podaci s obzirom na učinak CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (tj. rifampicin, Hypericum perforatum) može dovesti do nižih koncentracija amlodipina u plazmi.

Grejp i sok od grejpa

Istovremena primjena 240 ml soka od grejpa s jednostrukom oralnom dozom od 10 mg amlodipina na

20 zdravih dobrovoljaca nije pokazala značajan učinak na farmakokinetička svojstva amlodipina. Istovremena primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa se još uvijek ne preporučuje kod bolesnika jer se bioraspoloživost amlodipina u nekim slučajevima može povećati te može rezultirati povećanjem hipotenzivnog učinka.

Istovremena primjena koja se može imati u vidu

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina i simvastatina 80 mg rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatina. Stoga, doza simvastatina mora biti ograničena na 20 mg dnevno za bolesnike na amlodipinu.

Drugi

Amlodipin se sigurno primjenjuje uz digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, antacidne lijekove (aluminijev hidroksid, magenzijev hidroksid, simetikon), cimetidon, ciklosporin, antibiotike i oralne hipoglikemijske lijekove. Kada su se amlodipin i sildenafil primjenjivali u kombinaciji, svaki lijek je zasebno imao svoj vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni Onduarpa u trudnoći. Nisu provedene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama.

Telmisartan

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće

(vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ispitivanja telmisartana na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci o povećanom teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se produljena terapija antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju prijeći na pogodno alternativno liječenje antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u

trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, te ako je potrebno početi s alternativnom terapijom.

Poznato je da izloženost antagonistu receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postojati rizik od produljenog porođaja.

Dojenje

Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana i/ili amlodipina tijekom dojenja, Onduarp se ne preporučuje, već se preporučuje alternativno liječenje sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u dojenju novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih studija s fiksnom dozom kombinacije niti s individualnim komponentama.

Zasebne studije o reproduktivnoj toksičnosti u kombinaciji telmisartana i amlodipina nisu provođene.

U pretkliničkim studijama, nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost. Slično tome, nisu prijavljeni učinci amlodopina na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biokemijske promjene glave spermija koje mogu poremetiti oplodnju su primijećene za blokatore kalcijevih kanala u pretkliničkim i in vitro studijama. Nije utvrđen klinički značaj.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Onduarp ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Potrebno je upozoriti bolesnike na mogućnost nuspojava, kao što su sinkopa, somnolencija, omaglica, ili vrtoglavica tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja automobilom ili strojem. Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.

4.8 Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave teške sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).

Sigurnost i podnošljivost Onduarpa su ocjenjivane u pet kontroliranih kliničkih studija na više od 3500 bolesnika, od kojih je preko 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.

Tabelarni prikaz nuspojava

Nuspojave su razvrstane prema nazivima učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000; vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema težini.

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

cistitis

 

 

 

 

 

 

 

depresija,

Psihijatrijski poremećaji

 

 

anksioznost,

 

 

 

nesanica

 

 

 

sinkopa,

 

 

somnolencija,

periferna

Poremećaji živčanog sustava

omaglica

migrena,

neuropatija,

glavobolja,

hipoestezija,

 

 

 

 

parestezija

disgeuzija,

 

 

 

tremor

Poremećaji uha i labirinta

 

vrtoglavica

 

 

 

 

 

Poremećaji srca

 

bradikardija,

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

hipotenzija,

 

Poremećaji krvožilnog sustava

 

ortostatska hipotenzija,

 

 

 

rumenilo

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

kašalj

 

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominalna bol,

povraćanje,

 

 

hipertrofija desni,

Poremećaji probavnog sustava

 

proljev,

 

dispepsija,

 

 

mučnina

 

 

suhoća usta

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

pruritus

ekcem, eritem,

tkiva

 

osip

 

 

 

 

artralgija,

bol u leđima,

Poremećaji mišićno-koštanog

 

grčevi mišića

 

bol u udovima (bol u

sustava i vezivnog tkiva

 

(grčevi u nogama),

 

nogama)

 

 

mialgija

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

nokturija

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

 

erektilna disfunkcija

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i poremećaji

 

astenija,

 

periferni edem

bol u prsištu, umor,

malaksalost

mjesta primjene

 

edem

 

 

 

 

 

 

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

Pretrage

 

mokraćne kiseline u

 

jetrenih enzima

 

 

krvi

 

 

 

Dodatni podaci o pojedinim komponentama

Prethodno prijavljene nuspojave uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) mogu biti potencijalne nuspojave i uz Onduarp, čak iako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Telmisartan

Infekcije i infestacije

Manje često:Infekcije gornjih dišnih puteva uključujući faringitis i sinusitis, Infekcije mokraćnog sustava uključujući cistitis

Rijetko:

Sepsa uključujući fatalan ishod1

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Manje često:

Anemija

Rijetko:

Trombocitopenija, eozinofilija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko:

Preosjetljivost, anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Manje često:

Hiperkalijemija

Rijetko:

Hipoglikemija (kod bolesnika s dijabetisom)

Poremećaji oka

 

Rijetko:

Poremećaji vida

Poremećaji srca

 

Rijetko:

Tahikardija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

Manje često:

Flatulencija

Rijetko:

Problemi sa želucem

Poremećaji jetre i žuči

 

Rijetko:

Abnormalna jetrena funkcija, poremećaj jetre2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Hiperhidroza

Rijetko:

Angioedem (s fatalnim ishodom), medikamentni osip,

 

toksične erupcije na koži, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko:

Bol tetiva (simptomi slični tendinitisu)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Oštećenje bubrega uključujući akutno zatajenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko:

Bolest slična gripi

Pretrage

 

Manje često:

Povišeni kreatinin u krvi

Rijetko:

Povišena kreatin fosfokinaza u krvi, sniženi

 

haemoglobin

1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom

2: većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom se javilo kod Japanskih bolesnika. Japanski bolesnici će vjerojatno češće imati ove nuspojave u odnosu na ostale bolesnike

Amlodipin

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Vrlo rijetko:

Leukopenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Vrlo rijetko:

Preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo rijetko:

Hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

Promjene raspoloženja

Rijetko:

Konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo rijetko:

Ekstrapiramidni sindrom

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji vida

Poremećaji uha i labirinta

 

Manje često:

Tinitus

Poremaćaji srca

 

Vrlo rijetko:

Infarkt miokarda, aritmija, ventrikularna tahikardija,

 

fibrilacija atrija

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Vaskulitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja, rinitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Manje često:

Promjena učestalosti stolice

Vrlo rijetko:

Pankreatitis, gastritis

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo rijetko:

Hepatitis, žutica, povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

(uglavnom uvijek uz kolestazu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Alopecija, purpura, diskoloracija kože, hiperhidroza

Vrlo rijetko:

Angioedem, polimorfni eritem, urtikarija, eksfolijativni

 

dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, fotoosjetljivost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Poremećaji mokrenja, polakizurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

Ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

Bolovi

Pretrage

 

Manje često:

Porast težine, smanjena težina

4.9 Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija, uključujući i šok s fatalnim ishodom.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja, i telmisartanom i amlodipinom.

Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje. Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.

Onduarp kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: antagonist receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.

Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak, snižujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.

Jednokratna dnevna primjena Onduarpa dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom 24-satnog terapijskog raspona doziranja.

Telmisartan

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (tipa AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 receptorskom podtipu, zbog čega dolazi do poznatog djelovanja angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući

AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara

angiotenzin (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.

Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak se održava tijekom 24 sata, a može se još uvijek izmjeriti do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom duljeg razdoblja liječenja.

Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak se zadržava konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80%, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i

80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka (SKT). U ovom pregledu podaci koji se tiču dijastoličkog krvnog tlaka (DKT) nisu dosljedni.

Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na puls. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim učinkom drugih skupina antihipertenziva (pokazalo se u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima se izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.

Kod bolesnika s hipertenzijom, jedna dnevna doza osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Amlodipin nije povezan s nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničkih simptoma.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem

NYHA klase III-IV i koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije mortaliteta i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u incidenciji zatajenja srca u usporedbi s placebom.

Telmisartan/Amlodipin

U 8-tjednoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj, faktorijalnoj studiji na paralelnim skupinama na 1461 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥95 i ≤119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Onduarpa rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.

Onduarp je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) i - 26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka <90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% bolesnika, po istom redoslijedu. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.

Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja. U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT≥100 mmHg) 32,7-51,8% je reagiralo dostatno na monoterapiju, bilo telmisartanom ili amlodipinom. Primijećene prosječne promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/- 17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa značajno nižom učestalošću edema (1,4% uz 40 mg/5 mg; 0,5% uz 80mg/5 mg; 17,6% uz amlodipin 10 mg).

Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja.

U daljnjoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno je 1097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg primalo Onduarp (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili sam amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički superiorna u odnosu na obje monoterapijske doze amlodipina u snižavanju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg u odnosu na -6,2/- 5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s relevantnim monoterapijama (56,7%, 63,8% uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u odnosu na 42%, 56,7% uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4% u odnosu na 24,9%).

U drugoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg primalo je Onduarp (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (- 11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na -7,4/-6,5 mmHg uz amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7%, 66,5% uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na 51,1% uz amlodipin

10 mg).

U dvjema podudarnim, otvorenim, dugotrajnim studijama praćenja, provođenim tijekom daljnjih 6 mjeseci, učinak Onduarpa bio je održavan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da neki bolesnici koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Onduarp 40 mg/10 mg, podizanjem doze na Onduarp 80mg/10 mg imaju dodatno sniženje krvnog tlaka.

Ukupna incidencija nuspojava uz Onduarp u kliničkim ispitivanjima je bila niska, samo 12,7% bolesnika koji su liječeni Onduarpom je imalo nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su predviđene sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je konstatno manje edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Onduarp u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U ispitivanju s faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3% uz Onduarp 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8% uz Onduarp 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4% uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4% za 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 24,9% za amlodipin 10 mg.

Antihipertenzivni učinak Onduarpa bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan kod bolesnika sa i bez dijabetesa.

Onduarp nije ispitivan niti na jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika sa hipertenzijom. Telmisartan je ispitivan u velikoj studiji ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskularnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitivan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata studija Onduarpa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 radi podataka o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fiksne kombinacije

Brzina i opseg apsorpcije Onduarpa su ekvivalentni bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.

Apsorpcija

Apsorpcija telmisartana je vrlo brza, iako apsorbirana količina varira. Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50%. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje u površini pod krivuljom (AUC0-00) telmisartana varira od približno 6% (doza od 40 mg) do približno 19% (doza od 160 mg). 3 sata nakon primjene, koncentracije u plazmi su slične, bez obzira je li telmisartan primjenjivan sa ili bez hrane.

Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s maksimalnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64 i 80%. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) je približno

500 l.

Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da se oko 97,5% amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom izvorne tvari na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90%) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim poluvremenom eliminacije od >20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje-vrijeme (AUC) povećavaju se disproporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički relevantnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez relevantnog utjecaja na djelotvornost.

Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom stanju. Kumulativna urinarna ekskrecija je <1% doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1 500 ml/min).

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30 do

50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon stalne primjene od 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina se izlučuje putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC se disproporcionatno povećavaju pri dozama iznad 40 mg.

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Razlike među spolovima

Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, tako što su Cmax i AUC oko 3 odnosno 2 puta veći, kod žena u usporedbi s muškarcima.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.

Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvremena eliminacije.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncentracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uveliko veže za proteine plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega, te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvrijeme eliminacije nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika amlodipina ne utječe značajno na oštećenje bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije telmisartana ostao je

nepromijenjen kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim porastom u AUC od oko 40-60%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S obzirom da se neklinički profili toksičnosti telmisartana i amlodipina ne preklapaju, nije se očekivalo pogoršanje toksičnosti za kombinaciju. Ovo je potvrđeno u subkroničnoj (13-tjednoj) toksikološkoj studiji na štakorima, u kojoj su bile ispitivane razine doza od 3,2/0,8, 10/2,5 i

40/10 mg/kg telmisartana i amlodipina.

Pretklinički podaci dostupni za komponente ove fiksne kombinacije su prijavljeni u nastavku.

Telmisartan

U pretkliničkim studijama sigurnosti, doze čije izlaganje je usporedivo s dozama unutar kliničkog terapijskog raspona izazvale su smanjene parametre crvenih zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i promjene u renalnoj hemodinamici (povišeni dušik iz ureje i kreatinin u krvi ), kao i porast kalija u serumu kod normotenzivnih životinja. Kod pasa su primijećene renalna tubularna dilatacija i atrofija. Također su primijećene ozljede želučane sluznice (erozija, ulkusi, ili upala) kod štakora i pasa. Ove farmakološki posredovane nuspojave, poznate iz pretkliničkih studija i uz inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze i uz antagoniste angiotenzina II, spriječene su oralnim nadomjescima soli. Kod obje vrste zabilježene su povišena aktivnost renina u plazmi i hipertrofija/hiperplazija renalnih jukstaglomerularnih stanica. Ove promjene, koje su također učinak skupine svih inhibitora enzima angiotenzin-konvertaze i drugih antagonista receptora angiotenzina II, nisu klinički značajne.

Ne postoje dokazi teratogenog učinka, ali studije na životinjama pokazale su potencijalni štetni učinak toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj mladunčadi, kao što su manja tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju.

Nema dokaza mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama te nema dokaza kancerogenosti kod štakora i miševa.

Amlodipin

Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovi konvencionalnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U studijama reproduktivne toksičnosti na štakorima, primijećen je odgođen porođaj, otežani trudovi i narušeno fetalno preživljenje, kao i preživljenje štenaca pri visokim dozama. Nije bilo učinka na plodnost štakora oralno liječenih amlodipinmaleatom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg amlodipin/kg/dan (oko 10 puta više od maksimalnih preporučenih doza za ljude od 10 mg/dan na mg/m2 baze).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Brilliant blue FCF (E 133) željezov oksid, crni (E172)

željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin

celuloza, mikrokristalična povidon K25

škrob, prethodno geliran natrijev hidroksid sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Izvaditi tablete iz blistera tek neposredno prije primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 28 tableta ili

aluminij/aluminij perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži višestruka pakovanja koja sadrže 360 (4 pakovanja od 90 x 1) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/11/729/005 (28 tableta)

EU/1/11/729/006 (36 (4 x 90 x 1) tableta)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. studeni 2011.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept