Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Praluent (alirocumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C10AX14

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPraluent
ATK šifraC10AX14
Tvaralirocumab
Proizvođačsanofi-aventis groupe

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Praluent 75 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Praluent 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Praluent 75 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Praluent 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Otopina za injekciju od 75 mg/ml

Jedna napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu sadrži 75 mg alirokumaba u 1 ml otopine. Jedna napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu sadrži 75 mg alirokumaba u 1 ml otopine.

Otopina za injekciju od 150 mg/ml

Jedna napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu sadrži 150 mg alirokumaba u 1 ml otopine. Jedna napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu sadrži 150 mg alirokumaba u 1 ml otopine.

Alirokumab je humano IgG1 monoklonsko protutijelo koje se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do blijedo žuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Praluent je indiciran u odraslih osoba s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotna obiteljska i stečena) ili miješanom dislipidemijom kao dodatak dijeti:

-u kombinaciji sa statinom ili sa statinom i drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika koji ne mogu postići ciljne vrijednosti LDL-C (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol) uz maksimalno podnošljive doze statina ili

-samostalno ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika koji ne podnose statine ili u kojih je primjena statina kontraindicirana.

Učinak lijeka Praluent na kardiovaskularni pobol i smrtnost još nije utvrđen.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Prije početka liječenja lijekom Praluent potrebno je isključiti sekundarne uzroke hiperlipidemije ili miješane dislipidemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireozu).

Uobičajena početna doza lijeka Praluent je 75 mg supkutano jednom svaka 2 tjedna. U bolesnika kojima je potrebno veće sniženje vrijednosti LDL-C (>60%), liječenje može započeti dozom od 150 mg jednom svaka 2 tjedna ili 300 mg jednom svaka 4 tjedna ( jednom mjesečno), primijenjeno supkutano.

Doza lijeka Praluent može se prilagoditi svakom bolesniku pojedinačno na temelju značajki poput početne vrijednosti LDL-C, terapijskog cilja i odgovora na liječenje. Vrijednosti lipida mogu se ocijeniti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja ili titracije doze te se sukladno nalazu može prilagoditi doza (postupno povećati ili smanjiti). Ako je potrebno dodatno sniženje vrijednosti LDL-C u bolesnika liječenih sa 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili 300 mg jednom svaka 4 tjedna (jednom mjesečno), doza se može prilagoditi na maksimalnu dozu od 150 mg jednom svaka 2 tjedna.

Ako bolesnik propusti dozu, treba primijeniti injekciju što je prije moguće i zatim nastaviti liječenje prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Praluent u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna težina

Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju tjelesne težine bolesnika.

Način primjene

Supkutana primjena.

Praluent se primjenjuje kao supkutana injekcija u bedro, abdomen ili nadlakticu.

Kako bi se primijenila doza od 300 mg, potrebno je dati dvije uzastopne injekcije od 150 mg na dva različita mjesta injiciranja.

Preporučuje se mijenjati mjesto injiciranja kod svake injekcije.

Praluent se ne smije injicirati u područja zahvaćena aktivnom kožnom bolešću ili ozljedom poput sunčanih opeklina, kožnih osipa, upale ili kožnih infekcija.

Praluent se ne smije primijeniti istodobno s drugim lijekovima koji se primjenjuju injekcijom na istome mjestu injiciranja.

Nakon što ga zdravstveni radnik pouči pravilnoj tehnici supkutanog injiciranja, bolesnik može Praluent primjenjivati samostalno ili mu ga može injicirati njegov skrbnik.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom

Prije primjene treba pričekati da se Praluent ugrije na sobnu temperaturu. (Vidjeti dio 6.6).

Jedna napunjena brizgalica ili napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Alergijske reakcije

U kliničkim su ispitivanjima prijavljene opće alergijske reakcije, uključujući pruritus, ali i rijetke te ponekad ozbiljne alergijske reakcije, kao što su preosjetljivost, numularni ekcem, urtikarija i hipersenzitivni vaskulitis (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave znakovi ili simptomi ozbiljnih alergijskih reakcija, mora se prekinuti liječenje lijekom Praluent i uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

U klinička je ispitivanja bio uključen ograničen broj bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (koje se definiralo kao eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 5.2). Praluent treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2). Praluent treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci alirokumaba na druge lijekove

Budući da je alirokumab biološki lijek, ne očekuje se da će imati farmakokinetičkih učinaka na druge lijekove, niti se očekuje da će utjecati na enzime citokroma P450.

Učinci drugih lijekova na alirokumab

Poznato je da statini i druge terapije koje modificiraju lipide pojačavaju proizvodnju PCSK9 (engl. Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9), proteina na koji alirokumab ciljano djeluje. To dovodi do pojačanog klirensa alirokumaba posredovanog ciljnim proteinom te smanjene sistemske izloženosti alirokumabu. U usporedbi s monoterapijom alirokumabom, izloženost alirokumabu pri njegovoj istodobnoj primjeni sa statinima, ezetimibom i fenofibratom smanjuje se za 40%, 15% odnosno 35%. Međutim, kada se alirokumab primjenjuje svaka dva tjedna, sniženje vrijednosti LDL-C održano je tijekom intervala doziranja.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Praluent u trudnica. Budući da je alirokumab rekombinantno IgG1 protutijelo, očekuje se da će proći kroz placentarnu barijeru (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na očuvanje trudnoće ili embriofetalni razvoj; toksičnost za majku primijećena je u štakora, ali ne i u majmuna pri dozama većima od onih preporučenih za ljude, a u mladunčadi majmuna primijećen je slabiji sekundarni imuni odgovor na izlaganje antigenu (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Praluent ne preporučuje se tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje alirokumabom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se alirokumab u majčino mlijeko. Humani imunoglobulin G (IgG) izlučuje se u majčino mlijeko, osobito u kolostrum; stoga se primjena lijeka Praluent u dojilja ne preporučuje tijekom tog razdoblja. Očekuje se da će izloženost tijekom preostalog razdoblja dojenja biti mala.

Budući da nisu poznati učinci alirokumaba na dojenče, potrebno je donijeti odluku o tome hoće li se tijekom tog razdoblja prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Praluent.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nisu primijećeni štetni učinci na zamjenske biljege plodnosti (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o štetnim učincima na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Praluent ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bile su lokalne reakcije na mjestu injiciranja, znakovi i simptomi gornjih dišnih putova te pruritus. Najčešće nuspojave koje su dovodile do prekida liječenja u bolesnika liječenih lijekom Praluent bile su lokalne reakcije na mjestu injiciranja.

Nije primijećena nikakva razlika u sigurnosnom profilu između dviju doza (75 mg i 150 mg) koje su se primjenjivale u programu ispitivanja faze 3.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće su nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih alirokumabom u objedinjenim podacima iz kontroliranih ispitivanja:

Tablica 1 – Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih alirokumabom u objedinjenim podacima iz kontroliranih ispitivanja

Organski sustav

Često

Rijetko

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

preosjetljivost,

 

 

hipersenzitivni vaskulitis

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

znakovi i simptomi gornjih

 

sredoprsja

dišnih putova*

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

pruritus

urtikarija

 

 

numularni ekcem

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

reakcije na mjestu

 

primjene

injiciranja**

 

 

 

 

*uključujući pretežno orofaringealnu bol, rinoreju, kihanje

**uključujući eritem/crvenilo, svrbež, oticanje, bol/osjetljivost

Opis odabranih nuspojava

Lokalne reakcije na mjestu injiciranja

Lokalne reakcije na mjestu injiciranja, uključujući eritem/crvenilo, svrbež, oticanje i bol/osjetljivost, prijavljene su u 6,1% bolesnika liječenih alirokumabom naspram 4,1% bolesnika u kontrolnoj skupini (koji su primali injekcije placeba). Većina reakcija na mjestu injiciranja bila je prolazna i blaga. Stopa prekida liječenja zbog lokalnih reakcija na mjestu injiciranja bila je usporediva između tih dviju skupina (0,2% u skupini koja je primala alirokumab naspram 0,3% u kontrolnoj skupini).

Opće alergijske reakcije

Opće alergijske reakcije prijavljene su češće u skupini liječenoj alirokumabom (8,1% bolesnika) nego u kontrolnoj skupini (7,0% bolesnika), prvenstveno zbog razlike u incidenciji pruritusa. Primijećeni slučajevi pruritusa obično su bili blagi i prolazni. Uz to su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima prijavljene i rijetke te ponekad ozbiljne alergijske reakcije poput preosjetljivosti, numularnog ekcema, urtikarije i hipersenzitivnog vaskulitisa (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Iako nisu primijećeni sigurnosni problemi među bolesnicima starijima od 75 godina, podaci o primjeni u toj dobnoj skupini su ograničeni.

U kontroliranim je ispitivanjima 1158 (34,7%) bolesnika liječenih lijekom Praluent bilo u dobi od ≥65 godina, dok je njih 241 (7,2%) bilo u dobi od ≥75 godina. Nisu primijećene značajne razlike u sigurnosti i djelotvornosti koje bi se povezivale s povećanjem dobi.

Ispitivanje doziranja svaka 4 tjedna

Sigurnosni profil u bolesnika liječenih na režimu doziranja od 300 mg jednom svaka 4 tjedna (jednom mjesečno) bio je sličan sigurnosnom profilu opisanom za program kliničkih ispitivanja s režimom doziranja svaka 2 tjedna, osim za višu stopu lokalnih reakcija na mjestu injiciranja. Lokalne reakcije na mjestu injiciranja sveukupno su prijavljene s učestalošću od 16,6% u skupini liječenoj s 300 mg jednom svaka 4 tjedna te 7,9% u placebo skupini. Bolesnici u skupini liječenoj s dozom od 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna primili su naizmjenično injekcije s placebom kako bi se održalo zasljepljivanje s obzirom na učestalost injiciranja. Isključujući reakcije na mjestu injiciranja koje su se javile nakon ovih injekcija s placebom, učestalost reakcija na mjestu injiciranja bila je 11,8%. Stopa prekida terapije zbog reakcija na mjestu injiciranja bila je 0,7% u skupini liječenoj s 300 mg jednom svaka 4 tjedna i 0% u placebo skupini.

Vrijednosti LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l)

Prema objedinjenim podacima iz kontroliranih ispitivanja u kojima se koristio interval doziranja od svaka 2 tjedna, 796 od 3340 bolesnika (23,8%) liječenih lijekom Praluent imalo je dvije uzastopno izmjerene vrijednosti LDL-C od <25 mg/dl (<0,65 mmol/l), uključujući 288 bolesnika (8,6%) s dvije uzastopne vrijednosti od <15 mg/dl (<0,39 mmol/l). Te su se vrijednosti najčešće javljale kada su bolesnici započeli i nastavili liječenje dozom lijeka Praluent od 150 mg jednom svaka 2 tjedna neovisno o početnoj vrijednosti LDL-C ili odgovoru na liječenje.

U ispitivanju doziranja svaka 4 tjedna, 113 od 458 bolesnika (24,7%) liječenih s 300 mg svaka 4 tjedna/150 mg svaka 2 tjedna imalo je dvije uzastopno izmjerene vrijednosti LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) i 45 od 458 bolesnika (9,8%) imalo je dvije uzastopno izmjerene vrijednosti LDL-C <15 mg/dl (<0,39 mmol/l).

Nisu utvrđene nuspojave povezane s tim vrijednostima LDL-C.

Imunogenost/protutijela na lijek

U ispitivanjima faze 3 su se u 4,8% bolesnika liječenih sa 75 mg i/ili 150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna razvila protutijela na lijek nakon početka liječenja u usporedbi sa 0,6% bolesnika u kontrolnoj skupini (placebo ili ezetimib). Većina tih bolesnika imala je prolazan nizak titar protutijela na lijek, bez neutralizirajućih učinaka. U usporedbi s bolesnicima koji su bili negativni na protutijela na lijek, u bolesnika pozitivnih na protutijela na lijek nisu primijećene nikakve razlike s obzirom na izloženost alirokumabu te njegovu djelotvornost i sigurnost, osim veće stope reakcija na mjestu injiciranja. Samo je 1,2% bolesnika imalo neutralizirajuća protutijela, i svi su oni primali alirokumab. U većine tih bolesnika samo je jedan uzorak bio pozitivan na neutralizirajuća protutijela. Samo je 10 bolesnika (0,3%) imalo dva ili više uzoraka pozitivnih na neutralizirajuća protutijela. Podaci ne ukazuju na korelaciju između prisutnosti neutralizirajućih protutijela i smanjene sigurnosti ili djelotvornosti lijeka na snižavanje vrijednosti LDL-C.

U ispitivanju doziranja svaka 4 tjedna, u 4,7% bolesnika liječenih s 300 mg alirokumaba jednom svaka 4 tjedna/150 mg svaka 2 tjedna razvila su se protutijela na lijek u usporedbi s 2,6% bolesnika liječenih

placebom. U ovom su ispitivanju bolesnici liječeni alirokumabom, koji su razvili protutijela na lijek, imali manju incidenciju reakcija na mjestu injiciranja u usporedbi s bolesnicima koji nisu razvili protutijela na lijek (8,6% naspram 16,2%). 0,4% bolesnika liječenih s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna /150 mg svaka 2 tjedna razvilo je neutralizirajuća protutijela barem jednom bez uočenog gubitka djelotvornosti; neutralizirajuća antitijela nisu primijećena u bolesnika liječenih kontrolom.

Podaci o imunogenosti uvelike ovise o osjetljivosti i specifičnosti testa na protutijela na lijek.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima nisu primijećeni sigurnosni problemi uz doziranje koje je učestalije od preporučenog rasporeda primjene jednom svaka 2 tjedna. Nema specifičnog liječenja za predoziranje lijekom Praluent. U slučaju predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski te po potrebi uvesti potporne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali pripravci koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10AX14.

Mehanizam djelovanja

Alirokumab je potpuno humano IgG1 monoklonsko protutijelo koje se s visokim afinitetom i specifičnošću vezuje za proproteinsku konvertazu suptilizin keksin tipa 9 (engl. proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9). PCSK9 se vezuje za receptore lipoproteina niske gustoće (engl. low-density lipoprotein receptors, LDLR) na površini hepatocita kako bi potaknuo razgradnju LDLR-a unutar jetre. LDLR je primarni receptor koji odstranjuje cirkulirajući LDL i stoga pad vrijednosti LDLR-a uzrokovan djelovanjem PCSK9 dovodi do viših vrijednosti LDL-C u krvi. Inhibiranjem vezivanja PCSK9 za LDLR, alirokumab povećava broj LDLR-a dostupnih za odstranjivanje LDL-a i na taj način snizuje vrijednosti LDL-C.

LDLR vezuje i trigliceridima bogate ostatne lipoproteine vrlo niske gustoće (engl. very low density lipoprotein, VLDL) te lipoproteine srednje gustoće (engl. intermediate-density lipoprotein, IDL). Dakle, liječenje alirokumabom može dovesti do sniženja vrijednosti tih ostatnih lipoproteina, što dokazuje sniženje vrijednosti apolipoproteina B (Apo B), kolesterola koji isključuje kolesterol sadržan u lipoproteinima visoke gustoće (engl. non-high-density lipoprotein cholesterol, ne-HDL-C) i triglicerida (TG). Alirokumab dovodi i do snižavanja vrijednosti lipoproteina (a) [Lp(a)], jednog oblika LDL-a koji se vezuje za apolipoprotein (a). Međutim, pokazalo se da LDLR ima nizak afinitet prema Lp(a) pa stoga točan mehanizam kojim alirokumab snizuje vrijednost Lp(a) nije posve razjašnjen.

U genetskim ispitivanjima u ljudi pronađene su varijante PCSK9 s mutacijama koje smanjuju funkciju (engl. loss-of-function) ili mutacijama koje poboljšavaju funkciju (engl. gain-of-function). Osobe s mutacijom PCSK9 koja smanjuje funkciju na samo jednom alelu imaju niže vrijednosti LDL-C, što je u korelaciji sa značajno manjom incidencijom koronarne srčane bolesti. Postoje izvješća o nekoliko pojedinaca s mutacijama PCSK9 koje smanjuju funkciju na dva alela, a koji su imali izrazito niske vrijednosti LDL-C, uz vrijednosti HDL-C i TG-a unutar normalnog raspona. Nasuprot tome, mutacije gena PCSK9 koje poboljšavaju funkciju pronađene su u bolesnika s povišenim vrijednostima LDL-C i kliničkom dijagnozom obiteljske hiperkolesterolemije.

U multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, 14-tjednom ispitivanju provedenom u 13 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom nastalom zbog mutacija gena PCSK9 koje poboljšavaju funkciju, bolesnici su bili randomizirani za primanje alirokumaba u dozi od 150 mg jednom svaka 2 tjedna ili placeba. Srednja početna vrijednost LDL-C bila je 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). U 2. tjednu srednja vrijednost sniženja LDL-C u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 62,5% među bolesnicima liječenima alirokumabom u usporedbi sa 8,8% u bolesnika koji su primali placebo. U 8. tjednu srednja vrijednost sniženja LDL-C u odnosu na početnu vrijednost u svih bolesnika liječenih alirokumabom iznosila je 72,4%.

Farmakodinamički učinci

U testovima in vitro alirokumab nije inducirao aktivnost efektorske funkcije posredovanu Fc-ulomkom (stanično posredovanu toksičnost ovisnu o protutijelima i citotoksičnost ovisnu o komplementu) ni u prisustvu ni u odsustvu PCSK9, a nisu primijećeni ni topljivi imunokompleksi sposobni vezivati proteine komplementa kada se alirokumab vezao za PCSK9.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sažetak programa kliničkih ispitivanja faze 3 – režim doziranja 75 mg i/ili 150 mg svaka 2 tjedna

Djelotvornost alirokumaba ocjenjivala se u deset ispitivanja faze 3 (pet placebom kontroliranih i pet ezetimibom kontroliranih ispitivanja), u kojima je sudjelovalo 5296 randomiziranih bolesnika s hiperkolesterolemijom (heterozigotnom obiteljskom ili stečenom) ili miješanom dislipidemijom, od kojih je njih 3188 bilo randomizirano za liječenje alirokumabom. U ispitivanjima faze 3,

31% bolesnika imalo je šećernu bolest tipa 2, dok je njih 64% imalo koronarnu srčanu bolest u anamnezi. Tri od tih deset ispitivanja bila su provedena isključivo u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Većina bolesnika u programu ispitivanja faze 3 uzimala je osnovnu terapiju koja modificira lipide, koja se sastojala od maksimalne podnošljive doze statina u kombinaciji s drugim terapijama koje modificiraju lipide ili bez njih, te je u njih postojao visok ili vrlo visok kardiovaskularni (KV) rizik. Dva su ispitivanja provedena u bolesnika koji nisu istodobno bili liječeni statinima, uključujući jedno ispitivanje u bolesnika s dokumentiranim nepodnošenjem statina.

U dva ispitivanja (LONG TERM i HIGH FH), koja su ukupno uključivala 2416 bolesnika, primjenjivala se samo doza od 150 mg jednom svaka 2 tjedna. U osam se ispitivanja ocjenjivala doza od 75 mg jednom svaka 2 tjedna, koja se u 12. tjednu postupno povećala u skladu sa zadanim kriterijima na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika koji nisu postigli unaprijed određenu ciljnu vrijednost LDL-C utvrđenu na temelju njihove razine KV rizika u 8. tjednu.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u svim ispitivanjima faze 3 bila je srednja vrijednost postotka sniženja vrijednosti LDL-C u 24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom ili ezetimibom. Sva su ispitivanja postigla primarnu mjeru ishoda. Općenito je primjena alirokumaba dovela i do statistički značajno većeg postotka sniženja vrijednosti ukupnog kolesterola, kolesterola koji isključuje kolesterol sadržan u lipoproteinima visoke gustoće (ne-HDL-C), apolipoproteina B (Apo B) i lipoproteina (a) [Lp(a)] u usporedbi s placebom/ezetimibom, neovisno o tome jesu li se bolesnici istodobno liječili statinom ili ne. U usporedbi s placebom, alirokumab je snizio i vrijednost triglicerida (TG) te povisio vrijednost kolesterola sadržanog u lipoproteinima visoke gustoće (HDL-C) i apolipoproteina A-1 (Apo A-1). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2 u nastavku. Sniženje vrijednosti LDL-C primijećeno je kod svih dobnih skupina, oba spola, svih indeksa tjelesne mase (ITM), rasa, početnih vrijednosti LDL-C, bolesnika s heterozigotnom obiteljskom i stečenom hiperkolesterolemijom, bolesnika s miješanom dislipidemijom te bolesnika sa šećernom bolešću. Iako je slična djelotvornost primijećena i u bolesnika starijih od 75 godina, podaci o primjeni u toj dobnoj skupini su ograničeni. Sniženje vrijednosti LDL-C bilo je dosljedno, neovisno o istodobno primjenjivanim statinima i dozama. Vrijednost LDL-C od <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) u 12. i 24. tjednu postigao je značajno veći udio bolesnika u skupini liječenoj alirokumabom u odnosu na skupine koje su primale placebo ili ezetimib. U ispitivanjima u kojima se primjenjivao režim postupnog povećanja doze na temelju zadanih kriterija, većina bolesnika postigla je unaprijed određenu ciljnu vrijednost LDL-C (određenu na temelju njihove vrijednosti KV rizika) uz dozu od 75 mg jednom svaka 2 tjedna te je većina bolesnika nastavila liječenje dozom od 75 mg jednom svaka 2 tjedna. Hipolipemijski

učinak alirokumaba primijećen je unutar 15 dana nakon primjene prve doze, a maksimalni je učinak postignut nakon približno 4 tjedna. Kod dugoročnog se liječenja djelotvornost održala tijekom čitavog trajanja ispitivanja (do 2 godine). Nakon prekida primjene alirokumaba nije primijećen nagli skok vrijednosti LDL-C, već su se vrijednosti LDL-C postupno vratile na početne vrijednosti.

Prema unaprijed određenim analizama provedenima prije mogućeg postupnog povećanja doze u 12. tjednu u 8 ispitivanja u kojima su bolesnici započeli liječenje dozom od 75 mg jednom svaka 2 tjedna, postignute su srednje vrijednosti sniženja LDL-C u rasponu od 44,5% do 49,2%. U dvama ispitivanjima u kojima su bolesnici započeli i nastavili liječenje dozom od 150 mg jednom svaka

2 tjedna, postignuta srednja vrijednost sniženje LDL-C u 12. tjednu iznosila je 62,6%. Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3 koja su dopuštala postupno povećanje doze, u podskupini bolesnika kojima je doza alirokumaba u 12. tjednu postupno povećana sa 75 mg jednom svaka 2 tjedna na 150 mg jednom svaka 2 tjedna, to je povećanje dovelo do dodatnog sniženja srednje vrijednosti LDL-C od 14% u bolesnika koji su primali osnovnu terapiju statinom. Među bolesnicima koji nisu primali osnovnu terapiju statinom, postupno povećanje doze alirokumaba dovelo je d o dodatnog sniženja srednje vrijednosti LDL-C od 3%, a glavnina tog učinka primijećena je u približno 25% bolesnika koji su nakon postupnog povećanja doze postigli najmanje dodatnih 10% sniženja vrijednosti LDL-C. Bolesnici kojima je doza bila postupno povećana na 150 mg jednom svaka

2 tjedna imali su veću srednju vrijednost LDL-C na početku ispitivanja.

Ocjenjivanje kardiovaskularnih (KV) događaja

U tijeku je ispitivanje kardiovaskularnih ishoda čiji je glavni cilj ocijeniti velike kardiovaskularne događaje (engl. major cardiovascular adverse events, MACE tj. smrt zbog koronarne srčane bolesti, infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i nestabilnu anginu koja zahtijeva hospitalizaciju).

Prema unaprijed određenim analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3, neovisno potvrđeni KV događaji koji su se javili tijekom liječenja, a uključivali su smrt zbog koronarne srčane bolesti, infarkt miokarda, ishemijski moždani udar, nestabilnu anginu koja je zahtijevala hospitalizaciju, hospitalizaciju uslijed kongestivnog zatajenja srca i revaskularizaciju, prijavljeni su u 110 (3,5%) bolesnika u skupini liječenoj alirokumabom te 53 (3,0%) bolesnika u kontrolnoj skupini (placebo ili aktivni kontrolni lijek), uz HR=1,08 (95% CI: 0,78 – 1,50). Neovisno potvrđeni MACE događaji bili su prijavljeni u 52 od 3182 (1,6%) bolesnika u skupini liječenoj alirokumabom te 33 od 1792 (1,8%) bolesnika u kontrolnoj skupini (placebo ili aktivni kontrolni lijek); HR=0,81 (95% CI: 0,52 – 1,25).

Prema unaprijed određenim konačnim analizama podataka iz ispitivanja LONG TERM, neovisno potvrđeni KV događaji koji su se javili tijekom liječenja zabilježeni su u 72 od 1550 (4,6%) bolesnika u skupini liječenoj alirokumabom te u 40 od 788 (5,1%) bolesnika u skupini koja je primala placebo; neovisno potvrđeni MACE događaji bili su prijavljeni u 27 od 1550 (1,7%) bolesnika liječenih alirokumabom te 26 od 788 (3,3%) onih koji su primali placebo. Omjeri hazarda (HR) izračunavali su se post-hoc; za sve KV događaje, HR=0,91 (95% CI, 0,62 – 1,34); za MACE događaje,

HR=0,52 (95% CI, 0,31 – 0,90).

Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka

Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka u ispitivanjima faze 3 iznosila je 0,6% (20 do 3182 bolesnika) u skupini liječenoj alirokumabom i 0,9% (17 od 1792 bolesnika) u kontrolnoj skupini. Primarni uzrok smrti u većine tih bolesnika bili su KV događaji.

Kombinirana terapija sa statinom

Placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (uz osnovnu terapiju statinima) u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom dislipidemijom

Ispitivanje LONG TERM

Ovo multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 18-mjesečno ispitivanje uključivalo je 2310 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i visokim ili vrlo visokim KV rizikom, koji su primali maksimalnu podnošljivu dozu statina, uz dodatnu terapiju koja modificira lipide ili bez nje. Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 150 mg jednom svaka 2 tjedna ili placebo. Ispitivanje LONG TERM uključivalo je 17,7% bolesnika s

heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, 34,6% sa šećernom bolešću tipa 2 te 68,8% s koronarnom srčanom bolešću u anamnezi. U 24. tjednu srednja razlika između liječenja i placeba s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -61,9%

(95% CI: -64,3%, -59,4%; p-vrijednost: ˂0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) je u 12. tjednu postiglo 82,1% bolesnika liječenih alirokumabom u odnosu na 7,2% bolesnika koji su primali placebo. Razlika naspram placeba u 24. tjednu bila je statistički značajna za sve lipide/lipoproteine.

Ispitivanje COMBO I

Ovo multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 52-tjedno ispitivanje uključivalo je 311 bolesnika koji su bili kategorizirani kao bolesnici s vrlo visokim KV rizikom i koji nisu postigli unaprijed određenu ciljnu vrijednost LDL-C maksimalnom podnošljivom dozom statina, uz dodatnu terapiju koja modificira lipide ili bez nje. Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili placebo. U 12. tjednu se doza alirokumaba postupno povećala na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika čija je vrijednosti LDL- C bila ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). U 24. tjednu srednja razlika između liječenja i placeba s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila

je -45,9% (95% CI: -52,5%, -39,3%; p-vrijednost: ˂0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 76,0% bolesnika liječenih alirokumabom u usporedbi sa 11,3% bolesnika koji su primali placebo. Doza je postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u 32 (16,8%) bolesnika koji su liječenje nastavili i nakon 12. tjedna. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje srednje vrijednosti LDL-C u 24. tjednu od 22,8%. Razlika naspram placeba u 24. tjednu bila je statistički značajna za sve lipide/lipoproteine osim TG-a i Apo A-1.

Placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (uz osnovnu terapiju statinima) u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom

Ispitivanja FH I i FH II

Ova dva multicentrična, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, 18-mjesečna ispitivanja uključivala su 732 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su primali maksimalnu podnošljivu dozu statina, uz dodatnu terapiju koja modificira lipide ili bez nje. Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili placebo. U 12. tjednu, doza alirokumaba postupno je povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika čija je vrijednost LDL-C bila ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). U 24. tjednu srednja razlika između liječenja i placeba s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%; p-vrijednost: ˂ 0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 50,2% bolesnika liječenih alirokumabom u usporedbi sa 0,6% bolesnika koji su primali placebo. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje srednje vrijednosti LDL-C u 24. tjednu od 15,7%. Razlika naspram placeba u 24. tjednu bila je statistički značajna za sve lipide/lipoproteine.

Ispitivanje HIGH FH

Treće multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 18-mjesečno ispitivanje uključivalo je 106 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su primali maksimalnu podnošljivu dozu statina, uz dodatne terapije koje modificiraju lipide ili bez njih i koji su imali početnu vrijednost LDL-C od ≥160 mg/dl (≥4,14 mmol/l). Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 150 mg jednom svaka 2 tjedna ili placebo. U 24. tjednu srednja razlika između liječenja i placeba s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -39,1% (95% CI: -51,1%, -27,1%; p-vrijednost: ˂0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Srednje promjene za sve ostale lipide/lipoproteine bile su slične onima zabilježenima u ispitivanjima FH I i FH II, ali nije postignuta statistička značajnost za TG, HDL-C ni Apo A-1.

Ezetimibom kontrolirano ispitivanje faze 3 (uz osnovnu terapiju statinima) u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom dislipidemijom

Ispitivanje COMBO II

Multicentrično, dvostruko slijepo, ezetimibom kontrolirano, 2-godišnje ispitivanje uključivalo je 707 bolesnika koji su bili kategorizirani kao bolesnici s vrlo visokim KV rizikom i koji nisu postigli unaprijed određenu ciljnu vrijednost LDL-C uz maksimalnu podnošljivu dozu statina. Bolesnici su uz

postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili ezetimib u dozi od 10 mg jednom dnevno. U 12. tjednu je doza alirokumaba postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika čija je vrijednost LDL-C bila ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). U 24. tjednu srednja razlika u odnosu na ezetimib s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -29,8% (95% CI: -34,4%, -25,3%; p-vrijednost: ˂0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 77,2% bolesnika liječenih alirokumabom u usporedbi sa

46,2% bolesnika koji su primali ezetimib. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje srednje vrijednosti LDL-C od 10,5% u 24. tjednu. Razlika naspram ezetimiba u 24. tjednu bila je statistički značajna za sve lipide/lipoproteine osim za TG-a i Apo A-1.

Monoterapija ili kao dodatak terapiji koja modificira lipide, a koja ne uključuje statine

Ezetimibom kontrolirana ispitivanja faze 3 u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (bez osnovne terapije statinom)

Ispitivanje ALTERNATIVE

Multicentrično, dvostruko slijepo, ezetimibom kontrolirano, 24-tjedno ispitivanje uključivalo je 248 bolesnika s dokumentiranim nepodnošenjem statina zbog simptoma povezanih sa skeletnim mišićima. Bolesnici su primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili ezetimib u dozi od 10 mg jednom dnevno, ili atorvastatin u dozi od 20 mg jednom dnevno (skupina ponovno

izložena statinima [engl. re-challenge arm]). U 12. tjednu je doza alirokumaba postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika koji su imali vrijednosti LDL-C od ≥70 mg/dl

(≥1,81 mmol/l) ili ≥100 mg/dl (≥2,59 mmol/l), ovisno o razini KV rizika. U 24. tjednu srednja razlika u odnosu na ezetimib s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%; p-vrijednost: ˂0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 34,9% bolesnika liječenih alirokumabom usporedbi sa 0% bolesnika koji su primali ezetimib. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje srednje vrijednosti LDL-C od 3,6% u 24. tjednu. Razlika naspram ezetimiba u

24. tjednu bila je statistički značajna za LDL-C, ukupni kolesterol, ne-HDL.K, Apo B i Lp(a).

U ovom su se ispitivanju ocjenjivali bolesnici koji nisu podnosili najmanje dva statina (barem jedan od njih u najmanjoj odobrenoj dozi). U tih su se bolesnika štetni događaji u mišićno-koštanom sustavu javljali s manjom učestalošću u skupini liječenoj alirokumabom (32,5%) nego u onoj liječenoj atorvastatinom (46,0%) (HR= 0,61 [95% CI, 0,38-0,99]), te je liječenje zbog štetnih događaja u mišićno-koštanom sustavu prekinuo manji postotak bolesnika liječenih alirokumabom (15,9%) nego onih koji su primali atorvastatin (22,2%). U pet placebom kontroliranih ispitivanja u bolesnika koji su primali maksimalnu podnošljivu dozu statina (n=3752), stopa prekida liječenja zbog štetnih događaja u mišićno-koštanom sustavu iznosila je 0,4% u skupini liječenoj alirokumabom i 0,5% u onoj koja je primala placebo.

Ispitivanje MONO

Ovo multicentrično, dvostruko slijepo, ezetimibom kontrolirano, 24-tjedno ispitivanje uključivalo je 103 bolesnika s umjerenim KV rizikom koji nisu uzimali statine ni druge terapije koje modificiraju lipide, a imali su početnu vrijednost LDL-C između 100 mg/dl (2,59 mmol/l) i 190 mg/dl

(4,91 mmol/l). Bolesnici su primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili ezetimib u dozi od 10 mg jednom dnevno. U 12. tjednu je doza alirokumaba postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika koji su imali vrijednost LDL-C od ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). U 24.

tjednu srednja razlika u odnosu na ezetimib s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -31,6% (95% CI: -40,2%, -23,0%; p-vrijednost: ˂0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 57,7% bolesnika u odnosu na 0% bolesnika koji su primali ezetimib. Doza je postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u 14 (30,4%) bolesnika koji su liječenje nastavili i nakon 12. tjedna. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje srednje vrijednosti LDL-C od 1,4 % u 24. tjednu. Razlika naspram ezetimiba u 24. tjednu bila je statistički značajna za LDL-C, ukupni kolesterol, ne-HDL-C i Apo B.

Tablica 2: Srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL-C i drugih lipida/lipoproteina u odnosu na početnu vrijednost u placebom i ezetimibom kontroliranim ispitivanjima – režim doziranja 75 mg i/ili 150 mg svaka 2 tjedna

Srednja postotna promjena od početne vrijednosti u placebom kontroliranim ispitivanjima uz osnovnu terapiju statinima

 

LONG TERM

 

FHI i FHII (N=732)

 

High FH (N=106)

 

COMBO I (N=311)

 

 

(N=2310)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

alirokumab

 

placebo

 

alirokumab

placebo

 

alirokumab

placebo

 

alirokumab

Broj bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

Srednji početni

122,0

122,8

 

 

140,9

141,3

201,0

 

 

196,3

 

104,6

 

100,3

LDL-C u mg/dl

(3,16)

(3,18)

 

 

(3,65)

(3,66)

(5,21)

 

(5,10)

 

(2,71)

 

(2,60)

(mmol/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDL-C (ITT)a

1,5

 

-63,3

 

 

5,4

-43,6

-6,6

 

 

-46,9

 

1,1

 

-46,3

LDL-C (liječena

1,4

 

-64,2

 

 

5,3

-44,0

-6,6

 

 

-46,9

 

1,7

 

-47,6

populacija)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDL-C (ITT)a

0,8

 

-61,0c

 

7,1

 

-48,8d

-6,6

 

-45,7e

 

-2,3

 

-48,2f

LDL-C (liječena

0,7

 

-62,8

 

 

6,8

-49,3

-6,6

 

 

-45,5

 

-0,8

 

-50,7

populacija)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ne-HDL-C

0,7

 

-51,6

 

 

7,4

-42,8

-6,2

 

 

-41,9

 

-1,6

 

-39,1

Apo B

1,2

 

-52,8

 

 

1,9

-41,7

-8,7

 

 

-39,0

 

-0,9

 

-36,7

Ukupni

-0,3

 

-37,8

 

 

5,5

-31,2

-4,8

 

 

-33,2

 

-2,9

 

-27,9

kolesterol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lp(a)

-3,7

 

-29,3

 

 

-8,5

-26,9

-8,7

 

 

-23,5

 

-5,9

 

-20,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TG

1,8

 

-15,6

 

 

4,3

-9,8

-1,9

 

 

-10,5

 

-5,4

 

-6,0

HDL-C

-0,6

 

4,0

 

 

0,2

7,8

3,9

 

 

7,5

 

-3,8

 

3,5

Apo A-1

1,2

 

4,0

 

 

-0,4

4,2

2,0

 

 

5,6

 

-2,5

 

3,3

Srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti u ezetimibom kontroliranim ispitivanjima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uz osnovnu terapiju

 

 

 

Bez osnovne terapije statinima

 

 

 

 

 

statinima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COMBO II (N=707)

 

ALTERNATIVE (N=248)

 

 

 

MONO (N=103)

 

 

 

ezetimib

 

alirokumab

 

ezetimib

 

alirokumab

 

ezetimib

 

alirokumab

Broj bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednji početni LDL-C u

 

104,5

 

108,3

 

194,2

 

191,1

 

 

 

138,3

 

141,1

mg/dl (mmol/l)

 

 

(2,71)

 

(2,81)

 

(5,03)

 

(5,0)

 

 

 

(3,58)

 

(3,65)

12. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDL-C (ITT)a

 

 

-21,8

 

-51,2

 

-15,6

 

-47,0

 

 

 

-19,6

 

-48,1

LDL-C (liječena

 

 

-22,7

 

-52,4

 

-18,0

 

-51,2

 

 

 

-20,4

 

-53,2

populacija)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDL-C (ITT)a

 

 

-20,7

 

 

-50,6g

-14,6

 

-45,0h

 

 

-15,6

 

 

-47,2i

LDL-C (liječena

 

 

-21,8

 

-52,4

-17,1

-52,2

 

 

 

-17,2

 

-54,1

populacija)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ne-HDL-C

 

 

-19,2

 

-42,1

-14,6

-40,2

 

 

 

-15,1

 

-40,6

Apo B

 

 

-18,3

 

-40,7

-11,2

-36,3

 

 

 

-11,0

 

-36,7

Ukupni kolesterol

 

 

-14,6

 

-29,3

-10,9

-31,8

 

 

 

-10,9

 

-29,6

Lp(a)

 

 

-6,1

 

-27,8

-7,3

-25,9

 

 

 

-12,3

 

-16,7

TG

 

 

-12,8

 

-13,0

-3,6

-9,3

 

 

 

-10,8

 

-11,9

HDL-C

 

 

0,5

 

8,6

6,8

7,7

 

 

 

1,6

 

6,0

Apo A-1

 

 

-1,3

 

5,0

2,9

4,8

 

 

 

-0,6

 

4,7

a ITT analiza – populacija koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT); uključuje sve podatke o lipidima prikupljene tijekom čitavog ispitivanja, neovisno o pridržavanju ispitivanog liječenja.

b Analiza liječene populacije – analiza ograničena na vremensko razdoblje u kojem su bolesnici uistinu primali liječenje.

Postotak smanjenja vrijednosti LDL-C u 24. tjednu odgovara srednjoj apsolutnoj promjeni od: c-74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l);d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl

(-1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (-1,44 mmol/l) ;h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l)

Režim doziranja svaka 4 tjedna

Ispitivanje CHOICE I

Multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 48-tjedno ispitivanje uključilo je 540 bolesnika na maksimalno podnošljivoj dozi statina, s nekom drugom terapijom koja modificira lipide ili bez nje (308 u skupini s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna, 76 u skupini sa 75 mg alirokumaba svaka 2 tjedna te 156 u placebo skupini) i 252 bolesnika koji nisu liječeni statinom (144 u skupini s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna, 37 u skupini sa 75 mg alirokumaba svaka 2 tjedna te 71 u placebo skupini). Bolesnici su primili alirokumab 300 mg svaka 4 tjedna, alirokumab75 mg svaka 2 tjedna ili placebo kao dodatak na svoju već postojeću terapiju koja modificira lipide (statini, nestatinska terapija ili samo dijeta). Bolesnici u skupini liječenoj s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna primili su naizmjenično injekcije s placebom kako bi se održalo zasljepljivanje u odnosu na učestalost injiciranja. Sveukupno, 71,6% bolesnika kategorizirano je s visokim ili vrlo visokim kardiovaskularnim rizikom i izvan svojih ciljnih vrijednosti LDL-C. Prilagodba doze na 150 mg svaka 2 tjedna dogodila se u 12.tjednu u skupinama s alirokumabom u bolesnika s vrijednostima LDL- C ≥70 mg/dl ili ≥100 mg/dl, ovisno o njihovom kardiovaskularnom riziku, ili u bolesnika koji nisu imali barem 30% smanjenja vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti.

U kohorti bolesnika koji su kao osnovnu terapiju uzimali statine, srednja početnja vrijednost LDL-C bila je 112,7 mg/dl. U 12. je tjednu srednji postotak promjene od početne vrijednosti s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna za LDL-C (ITT analiza) bio -55,3% u usporedbi s +1,1% za placebo. U 12.tjednu (prije prilagodbe doze), 77,3% bolesnika liječenih s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna doseglo je vrijednost LDL-C <70 mg/dl u usporedbi s 9,3% u placebo skupini. U 24.tjednu srednji postotak promjene od početne vrijednosti LDL-C uz 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna/150 mg svaka 2 tjedna (ITT analiza) bio je -58,8% u usporedbi s -0,1% za placebo. U 24.tjednu srednja terapijska razlika između primjene 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna/150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna i placeba u postotku promjene LDL-C od početne vrijednosti bila je -58,7% (97,5% CI: -65,0%, -52,4%; p-vrijednost: < 0,0001). U bolesnika liječenih preko 12 tjedana, doza je prilagođena na

150 mg svaka dva tjedna u 56 (19,3%) od 290 bolesnika u skupini na režimu doziranja 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna. U podskupini bolesnika kojima je u 12.tjednu doza prilagođena na 150 mg svaka 2 tjedna, postignuto je dodatno smanjenje u vrijednosti LDL-C od 25,4% u 24.tjednu.

U kohorti bolesnika koji nisu istodobno liječeni statinom, srednja početna vrijednost LDL-C bila je 142,1 mg/dl. U 12. tjednu srednji postotak promjene LDL-C od početne vrijednosti uz 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna (ITT analiza) bio je -58,4% u usporedbi s +0,3% za placebo. U 12. tjednu (prije prilagodbe doze), 65,2% bolesnika liječenih s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna doseglo je LDL-C vrijednost <70 mg/dl u usporedbi s 2,8% u placebo skupini. U 24.tjednu, srednji postotak promjene LDL-C od početne vrijednosti uz 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna/150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna (ITT analiza) bio je -52,7% u usporedbi s -0,3% za placebo. U 24.tjednu srednja terapijjska razlika između primjene 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna/150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna i placeba u postotku promjene LDL-C od početne vrijednosti bila je -52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%; p-vrijednost: <0,0001). U bolesnika liječenih preko 12 tjedana, doza je prilagođena na 150 mg svaka 2 tjedna u 19 (14,7%) od 129 bolesnika u skupini na režimu doziranja 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna. U podskupini bolesnika kojima je doza u 12.tjednu prilagođena na 150 mg svaka 2 tjedna, postignuto je dodatno srednje smanjenje LDL-C vrijednosti od 7,3% u 24. tjednu.

U obje je kohorte razlika u odnosu na placebo bila statistički značajna u 24. tjednu za sve lipidne parametre, osim za ApoA-1 u podskupini bolesnika koji su primali osnovnu terapiju statinima.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Praluent u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju povišenih vrijednosti kolesterola (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Praluent u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju miješane dislipidemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene 50 mg do 300 mg alirokumaba, medijani vremena do postizanja maksimalne serumske koncentracije (tmax) iznosili su 3 – 7 dana. Farmakokinetika alirokumaba bila je slična nakon primjene jednokratne supkutane doze od 75 mg u abdomen, nadlakticu ili bedro. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost alirokumaba nakon supkutane primjene iznosila je približno 85%. Mjesečna izloženost kod primjene 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna bila je slična onoj kod primjene 150 mg svaka 2 tjedna. Fluktuacije između Cmax i Cmin bile su veće za režim doziranja svaka 4 tjedna. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 2 do 3 doze, uz najviše dvostruki omjer kumulacije.

Distribucija

Volumen distribucije nakon intravenske primjene iznosio je približno 0,04 do 0,05 l/kg, što ukazuje na to da se alirokumab prvenstveno raspodjeljuje u cirkulacijski sustav.

Biotransformacija

Budući da je alirokumab protein, nisu provedena posebna ispitivanja metabolizma. Očekuje se da će se alirokumab razgraditi u malene peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Primijećene su dvije faze eliminacije alirokumaba. Pri niskim se koncentracijama eliminacija odvija prvenstveno putem saturabilnog vezivanja za ciljni protein (PCSK9), dok se pri većim koncentracijama eliminacija alirokumaba uvelike odvija nesaturabilnim proteolitičkim putem.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, medijan prividnog poluvijeka alirokumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 17 do 20 dana u bolesnika koji su primali monoterapiju alirokumabom u supkutanim dozama od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili 150 mg jednom svaka 2 tjedna. Kada se primjenjivao istodobno sa statinom, medijan prividnog poluvijeka alirokumaba iznosio je 12 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pri udvostručenju doze sa 75 mg na 150 mg jednom svaka 2 tjedna primijećeno je povećanje neznatno veće od onog proporcionalnoga dozi, uz povećanje ukupnih koncentracija alirokumaba za

2,1 do 2,7 puta.

Posebne populacije

Starije osobe

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob je povezana s malom razlikom u izloženosti alirokumabu u stanju dinamičke ravnoteže, koja ne utječe ni na djelotvornost ni na sigurnost.

Spol

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, spol ne utječe na farmakokinetiku alirokumaba.

Rasa

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, rasa ne utječe na farmakokinetiku alirokumaba. Nakon primjene jednokratne supkutane doze alirokumaba od 100 do 300 mg nije bilo značajne razlike u izloženosti lijeku između zdravih ispitanika japanskog podrijetla i ispitanika bijele rase.

Tjelesna težina

U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu tjelesna je težina identificirana kao jedna od značajnih kovarijanti koje utječu na farmakokinetiku alirokumaba. U bolesnika tjelesne težine veće od 100 kg, izloženost alirokumabu (AUC0-14d) u stanju dinamičke ravnoteže smanjila se za 29% kod

primjene doze od 75 mg jednom svaka 2 tjedna te za 36% kod primjene doze od 150 mg jednom svaka 2 tjedna u odnosu na bolesnike tjelesne težine između 50 kg i 100 kg. To nije dovelo do klinički značajne razlike u snižavanju vrijednosti LDL-C.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jednokratne supkutane doze od 75 mg u jednom ispitivanju faze 1, farmakokinetički profili alirokumaba u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije bili su slični onome u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se monoklonska protutijela ne izlučuju kroz bubrege, ne očekuje se da će bubrežna funkcija utjecati na farmakokinetiku alirokumaba. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost alirokumabu (AUC0-14d) u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene doze od 75 i 150 mg jednom svaka 2 tjedna povećala za 22 – 35% u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije odnosno za 49 – 50% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. Raspodjela tjelesne težine i dob, dvije kovarijante koje utječu na izloženost alirokumabu, razlikovale su se između različitih kategorija bubrežne funkcije i stoga su najvjerojatnije objašnjenje za primijećene farmakokinetičke razlike. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije; u tih je bolesnika izloženost alirokumabu bila približno dvostruko veća nego u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Farmakodinamički učinak alirokumaba na sniženje vrijednosti LDL-C je neizravan, te se odvija putem vezivanja za PCSK9. Primjetno je o koncentraciji ovisno smanjenje udjela nevezanog PCSK9 i LDL- C do postizanja ciljne zasićenosti. Nakon zasićenja vezivanja za PCSK9, daljnja povećanja koncentracije alirokumaba ne dovode do daljnjih sniženja vrijednosti LDL-C, ali je primjetno dulje trajanje učinka sniženja vrijednosti LDL-C.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza.

Toksikološka ispitivanja učinaka na reprodukciju provedena na štakorima i majmunima ukazala su na to da alirokumab, baš kao i druga IgG protutijela, prolazi kroz placentarnu barijeru.

Nisu primijećeni štetni učinci na zamjenske biljege plodnosti (npr. estrusnu cikličnost, volumen testisa, volumen ejakulata, pokretljivost spermatozoida ili ukupan broj spermatozoida po ejakulatu) u majmuna. Osim toga, ni u jednom toksikološkom ispitivanju provedenom na štakorima ili majmunima nisu primijećene nikakve patološko-anatomske ni histopatološke promjene reproduktivnih tkiva povezane s alirokumabom.

Nije bilo štetnih učinaka na rast i razvoj ploda u štakora ni majmuna. Nije primijećena toksičnost za majku u gravidnih ženki majmuna pri sistemskim izloženostima koje su bile 81 puta veće od one koja se postiže u ljudi nakon primjene doze od 150 mg jednom svaka 2 tjedna. Međutim, toksičnost za majku primijećena je u gravidnih ženki štakora pri sistemskim izloženostima za koje je procijenjeno da su približno 5,3 puta veće od one koja se postiže u ljudi nakon primjene doze od 150 mg jednom svaka 2 tjedna (utvrđeno na temelju izloženosti izmjerene u negravidnih ženki štakora tijekom 5-tjednog toksikološkog ispitivanja).

Mladunčad ženki majmuna koje su primale visoke doze alirokumaba svaki tjedan tijekom graviditeta imala je slabiji sekundarni imunološki odgovor na izlaganje antigenu nego mladunčad kontrolnih životinja. U mladunčadi nisu pronađeni drugi dokazi disfunkcije imunosnog sustava povezane s alirokumabom.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

histidin saharoza polisorbat 20 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Praluent se može čuvati izvan hladnjaka (ispod 25°C) zaštićen od svjetlosti u jednokratnom razdoblju koje nije duže od 30 dana. Nakon vađenja iz hladnjaka, lijek se mora upotrijebiti unutar 30 dana ili baciti.

Čuvati brizgalicu ili štrcaljku u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml otopine u silikoniziranoj štrcaljki od bezbojnog stakla (tipa 1), opremljenoj pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika, mekim zaštitnim pokrovom igle od stiren-butadienske gume i čepom klipa od brombutilne gume obloženim etilen-tetrafluoroetilenom.

Napunjena brizgalica od 75 mg:

Komponente štrcaljke sastavljene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu s plavim zatvaračem i svjetlozelenim aktivacijskim dugmetom.

Napunjena brizgalica od 150 mg:

Komponente štrcaljke sastavljene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu s plavim zatvaračem i tamnosivim aktivacijskim dugmetom.

Napunjena štrcaljka od 75 mg:

Štrcaljka je opremljena svjetlozelenim polipropilenskim potisnikom klipa. Napunjena štrcaljka od 150 mg:

Štrcaljka je opremljena tamnosivim polipropilenskim potisnikom klipa.

Veličina pakiranja:

1, 2 ili 6 napunjenih brizgalica. 1, 2 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti svi farmaceutski oblici i veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina mora biti bistra i bezbojna do blijedožuta. Ako je otopina promijenila boju ili sadrži vidljive čestice, ne smije se upotrijebiti.

Nakon primjene, odložiti napunjenu brizgalicu/napunjenu štrcaljku u neprobojan spremnik i zbrinuti u skladu s lokalnim propisima. Spremnik se ne smije reciklirati. Spremnik se uvijek mora čuvati izvan

pogleda i dohvata djece. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie F – 75008 Paris Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1031/001

EU/1/15/1031/002

EU/1/15/1031/003

EU/1/15/1031/004

EU/1/15/1031/005

EU/1/15/1031/006

EU/1/15/1031/007

EU/1/15/1031/008

EU/1/15/1031/009

EU/1/15/1031/010

EU/1/15/1031/011

EU/1/15/1031/012

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. rujna 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept