Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ReFacto AF (moroctocog alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B02BD02

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaReFacto AF
ATK šifraB02BD02
Tvarmoroctocog alfa
ProizvođačPfizer Ltd

1.NAZIV LIJEKA

ReFacto AF 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju. ReFacto AF 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju. ReFacto AF 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju. ReFacto AF 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

ReFacto AF 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki ReFacto AF 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki ReFacto AF 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki ReFacto AF 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki ReFacto AF 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

ReFacto AF 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 250 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 62,5 IU moroktokoga alfa.

ReFacto AF 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju Jedna bočica nominalno sadrži 500 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 125 IU moroktokoga alfa.

ReFacto AF 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju Jedna bočica nominalno sadrži 1000 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 250 IU moroktokoga alfa.

ReFacto AF 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju Jedna bočica nominalno sadrži 2000 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 500 IU moroktokoga alfa.

ReFacto AF 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki Jedna napunjena štrcaljka nominalno sadrži 250 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 62,5 IU moroktokoga alfa.

ReFacto AF 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki Jedna napunjena štrcaljka nominalno sadrži 500 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 125 IU moroktokoga alfa.

ReFacto AF 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki Jedna napunjena štrcaljka nominalno sadrži 1000 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 250 IU moroktokoga alfa.

ReFacto AF 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki Jedna napunjena štrcaljka nominalno sadrži 2000 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 500 IU moroktokoga alfa.

ReFacto AF 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki Jedna napunjena štrcaljka nominalno sadrži 3000 IU* moroktokoga alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži približno 750 IU moroktokoga alfa.

* Jačina (internacionalne jedinice) je određena pomoću kromogenog testa prema Europskoj farmakopeji. Specifična aktivnost lijeka ReFacto AF je 7600-13 800 IU/mg proteina.

** Ljudski faktor koagulacije VIII proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO). Moroktokog alfa je glikoprotein od 1438 aminokiselina čiji je slijed usporediv s oblikom 90 + 80 kDa faktora VIII (tj. delecijom B-domene) i s postranslacijskim promjenama koje su slične onima kod molekule dobivene iz plazme.

Proces proizvodnje lijeka ReFacto izmijenjen je kako bi se tijekom postupka kultivacije stanica, pročišćavanja i konačne formulacije uklonili svi egzogeni proteini ljudskog ili životinjskog porijekla; te je istovremeno zaštićeni naziv promijenjen u ReFacto AF.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Nakon rekonstitucije, 1,23 mmol (29 mg) natrija po bočici ili napunjenoj štrcaljki.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju. Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Bijeli do gotovo bijeli kolačić/prašak

Bistro, bezbojno otapalo

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Bijeli do gotovo bijeli kolačić/prašak u gornjoj komori napunjene štrcaljke Bistro, bezbojno otapalo u donjoj komori napunjene štrcaljke

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII).

ReFacto AF je pogodan za primjenu u odraslih i djece svih dobi, uključujući novorođenčad.

ReFacto AF ne sadrži von Willebrandov faktor pa stoga nije indiciran u von Willebrandovoj bolesti.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije A.

Nadzor liječenja

Savjetuje se odgovarajuće određivanje razina faktora VIII tijekom liječenja kako bi se vodilo određivanje doze koja se primjenjuje i učestalost ponavljanja infuzija. Pojedini bolesnici mogu varirati u svom odgovoru na faktor VIII iskazujući različite poluvijekove i razine povrata. Doza koja se temelji na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu kod pothranjenih bolesnika ili bolesnika prekomjerne tjelesne težine. Posebice u slučaju većih kirurških intervencija neizostavno je precizno praćenje nadomjesne terapije putem testova koagulacije (aktivnost plazmatskog faktora VIII).

Kod praćenja razine aktivnosti faktora VIII u bolesnika tijekom liječenja lijekom ReFacto AF, izričito se preporučuje uporaba kromogenog testa. Prilikom primjene in vitro jednofaznog testa zgrušavanja na

temelju tromboplastinskog vremena (aPTT) za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi bolesnika, na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu znatno utjecati i vrsta aPTT reagensa i referentni standard koji se koristi u testu. Također može biti značajnih razlika između rezultata testa dobivenih jednofaznim testom zgrušavanja na temelju aPTT-a i kromogenog testa. Obično su rezultati jednofaznog testa zgrušavanja krvi 20-50% niži od rezultata testa s kromogenim supstratom. Da bi se korigiralo ovo nepodudaranje, može se uporabiti laboratorijski standard za ReFacto AF (vidjeti dio 5.2). To je posebice važno prilikom promjene laboratorija i/ili korištenog reagensa.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu i opsegu krvarenja te kliničkom stanju bolesnika. Primijenjene doze treba titrirati prema kliničkom odgovoru bolesnika. Ako je prisutan inhibitor, mogu biti potrebne više doze ili odgovarajuće specifično liječenje.

Broj jedinica primijenjenog faktora VIII izražen je u međunarodnim jedinicama (IU), koje se odnose na standard SZO-a za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na Međunarodni standard za faktor VIII u plazmi). Djelovanje jednog IU faktora VIII odgovara količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Drugi lijek s moroktokogom alfa odobren za primjenu izvan Europe ima različitu jačinu dodijeljenu prema proizvodnom standardu jačine kalibriranom prema Međunarodnom standardu SZO-a pomoću jednofaznog testa zgrušavanja krvi; taj se lijek prepoznaje po zaštićenom nazivu XYNTHA. Zbog razlike u metodama koje su se rabile za dodjeljivanje jačine lijekovima XYNTHA i ReFacto AF, 1 IU lijeka XYNTHA (kalibriran jednofaznim testom) približno odgovara 1,38 IU lijeka ReFacto AF (kalibriran kromogenim testom). Ako se bolesniku koji se obično liječi lijekom XYNTHA propiše ReFacto AF, nadležni liječnik može razmotriti prilagodbu preporučenih doza na temelju vrijednosti povrata faktora VIII.

Ovisno o režimu koji trenutno primaju, pojedinim osobama s hemofilijom A treba savjetovati da na putovanje ponesu odgovarajuću zalihu lijeka s faktorom VIII za predviđeno liječenje. Bolesnicima također treba savjetovati da prije putovanja potraže savjet svog liječnika.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom nalazu da 1 IU faktora VIII

po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza određuje se pomoću sljedeće formule:

Potreban broj jedinica (IU) = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje faktora VIII (% ili IU/dl) x 0,5 (IU/kg po IU/dl), gdje 0,5 IU/kg po IU/dl predstavlja recipročnu vrijednost povrata po jedinici doze koji se općenito opaža nakon infuzije faktora VIII.

Količinu koja će se primijeniti i učestalost primjene uvijek treba odrediti prema kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju.

U slučaju krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod zadanih razina u plazmi (u % normalne vrijednosti ili u IU/dl) u odgovarajućem razdoblju. Sljedeća tablica može poslužiti kao smjernica za doziranje kod epizoda krvarenja i kirurških zahvata:

Stupanj krvarenja/

Potrebna razina faktora

Učestalost doziranja (sati)/

vrsta kirurškog postupka

VIII (% ili IU/dl)

Trajanje terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rana hemartroza, krvarenje u

20-40

mišiće ili krvarenje u usnoj

 

šupljini

 

Opsežnija hemartroza,

30-60

krvarenje u mišiće ili hematom

 

Ponoviti svakih 12-24 sata. Najmanje 1 dan do prestanka epizode krvarenja praćenog bolom ili do izlječenja.

Ponoviti infuziju svakih 12-24 sata tijekom 3-4 dana ili više do prestanka bola i akutne onesposobljenosti.

Životno opasna krvarenja

60-100

Ponoviti infuziju svakih 8-24 sata do

 

 

prestanka prijetnje.

 

 

 

Kirurški postupak

 

 

Manji,

30-60

Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, do

uključujući vađenje zuba

 

izlječenja.

Veći

80-100

Ponoviti infuziju svakih 8-24 sata do

 

(prije i poslije

odgovarajućeg cijeljenja rane, a potom

 

operacije)

terapija još najmanje 7 dana da bi se

 

 

aktivnost faktora VIII održala na 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u vremenskim razmacima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, osobito kod mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci između doza ili više doze.

Pedijatrijska populacija

Kad se lijekom ReFacto AF liječe mlađa djeca (u dobi do 6 godina), može se očekivati da će biti potrebna viša doza od one koja se primjenjuje kod odraslih i starije djece. U ispitivanju ReFacto u djece u dobi manjoj od 6 godina, farmakokinetička analiza otkrila je su poluvijek i povrat manji od onih opaženih u starije djece i odraslih (vidjeti dio 5.2). Tijekom kliničkih ispitivanja, djeca u dobi manjoj od 6 godina na profilaktičkom režimu uzimala su prosječnu dozu od 50 IU/kg lijeka ReFacto i imala u prosjeku 6,1 epizoda krvarenja godišnje. Starija djeca i odrasli na profilaktičkom režimu uzimali su prosječnu dozu od 27 IU/kg i imali u prosjeku 10 epizoda krvarenja godišnje. U kliničkom ispitivanju srednja vrijednost doze po infuziji lijeka ReFacto za epizode krvarenja u djece u dobi manjoj od 6 godina bila je viša od prosječne doze koja se primjenjivala starijoj djeci i odraslima (51,3 IU/kg odnosno 29,3 IU/kg).

Starija populacija

Klinička ispitivanja nisu uključila ispitanike starije od 65 godina i više. Općenito, odabir doze za starijeg bolesnika treba se temeljiti na individualnom pristupu.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije ispitana u kliničkim ispitivanjima.

Način primjene

Intravenska primjena.

ReFacto AF se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom nekoliko minuta nakon rekonstitucije liofiliziranog praška za injekciju s otopinom za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) (priložena). Brzinu primjene treba podesiti na razinu koja je bolesniku ugodna.

Za osobe koje nisu zdravstveni djelatnici, a primjenjuju lijek, preporučuje se odgovarajuća obuka.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznata alergijska reakcija na protein hrčka.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

S lijekom Refacto AF opažene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa. Lijek sadrži proteine hrčka u tragovima. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da odmah prestanu uzimati lijek i obrate se svom liječniku. Bolesnike treba obavijestiti o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti, uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti standardno medicinsko liječenje šoka.

Neutralizirajuća protutijela (inhibitori)

Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ovi su inhibitori obično IgG imunoglobulini usmjereni protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, koja se količinski izražava u Bethesda jedinicama (BU)

po ml plazme primjenom Nijmegenove prilagodbe Bethesda testa. Rizik od razvoja inhibitora korelira s izloženošću faktoru VIII, s time da je taj rizik najviši u prvih 20 dana izloženosti. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izloženosti.

Slučajevi ponovne pojave inhibitora (u niskom titru) opaženi su nakon prebacivanja s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u prethodno liječenih bolesnika s više od 100 dana izloženosti, koji su već ranije imali razvoj inhibitora. Stoga se nakon svake promjene lijeka preporučuje pažljivo praćenje svih bolesnika na nastanak inhibitora.

Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima s koagulacijskim faktorom VIII treba pažljivo pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim promatranjem i laboratorijskim pretragama. Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII, ili ako se krvarenje ne kontrolira odgovarajućom dozom, potrebno je napraviti pretragu da bi se odredilo jesu li prisutni inhibitori faktora VIII. U bolesnika s visokim titrima inhibitora iznad 10 BU, terapija faktorom VIII ne mora biti učinkovita i potrebno je razmotriti druge terapijske mogućnosti. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Prijave izostanka učinka

Prijave izostanka učinka, uglavnom u bolesnika koji su primali profilaksu, zaprimljene su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka ReFacto u promet. Zabilježeni izostanak učinka lijeka ReFacto opisan je kao krvarenje u ciljne zglobove, krvarenje u nove zglobove ili subjektivan osjećaj bolesnika da je nastupilo novo krvarenje. Kad se propisuje ReFacto AF, važno je pojedinačno titrirati i pratiti razinu faktora kod svakog bolesnika da bi se osigurao odgovarajući terapijski odgovor (vidjeti dio 4.8).

Izričito se preporučuje se zabilježiti naziv na kutiji i broj serije lijeka svaki put kad se bolesniku primjenjuje ReFacto AF kako bi se vodila evidencija o primijenjenim brojevima serije lijeka svakom bolesniku. Bolesnici mogu zalijepiti jednu od samoljepivih naljepnica koje se nalaze na bočici ili napunjenoj štrcaljki da bi zabilježili broj serije u njihov dnevnik ili za prijavu bilo kakvih nuspojava.

Kardiovaskularni događaji

Kod bolesnika s postojećim kardiovaskularnim čimbenicima rizika, nadomjesna terapija faktorom VIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrija

Nakon rekonstitucije ovaj lijek sadrži 1,23 mmol (29 mg) natrija po bočici ili napunjenoj štrcaljki, što treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu zabilježene interakcije rekombinantnog koagulacijskog faktora VIII s drugim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s faktorom VIII, stoga nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, nema dostupnog iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ReFacto AF ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimice, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) nisu često opažene uz ReFacto, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije uključujući šok (vidjeti dio 4.4).

U lijeku ReFacto AF može u tragovima biti prisutan protein hrčka. Razvoj protutijela na protein hrčka opažen je vrlo rijetko, ali nije bilo kliničkih posljedica. U ispitivanju lijeka ReFacto, dvadeset od 113 (18%) prethodno liječenih bolesnika imalo je povišen titar anti-CHO protutijela, bez ikakvog vidljivog kliničkog učinka.

Nastanak neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII dobro je poznat u liječenju bolesnika s hemofilijom A. Kao i sa svim lijekovima s koagulacijskim faktorom VIII, bolesnike je potrebno nadzirati zbog razvoja inhibitora, koje treba titrirati u Bethesda jedinicama (BU) primjenjujući Nijmegenovu modifikaciju Bethesda-testa. Ako se razviju takvi inhibitori, stanje se može očitovati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima, preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije.

Sažetak nuspojava u tablici

Tablica prikazana u nastavku u skladu je s MedDRA klasifikacijom organskih sustava (SOC i razina preporučenog pojma). Učestalosti su procijenjene u skladu sa sljedećom konvencijom: vrlo često

(≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).Tablica navodi nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima s lijekom ReFacto ili ReFacto AF. Učestalosti se temelje na štetnim događajima nastalim tijekom liječenja zbog bilo kojeg uzroka u udruženim kliničkim ispitivanjima na 655 bolesnika (554 prethodno liječena bolesnika, 101 prethodno neliječeni bolesnik).

Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često ≥ 1/10

 

 

organskih sustava

≥ 1/100

Manje često

 

 

i < 1/10

≥ 1/1000 i

 

 

 

< 1/100

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Inhibicija faktora

Inhibicija faktora

 

limfnog sustava

VIII: (prethodno

VIII: (prethodno

 

 

neliječeni bolesnici)

liječeni bolesnici)

 

Poremećaji

 

 

anafilaktička reakcija

imunološkog sustava

 

 

 

Poremećaji

 

smanjen apetit

 

metabolizma i prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog

glavobolja

omaglica

periferna neuropatija;

sustava

 

 

pospanost; disgeuzija

Srčani poremećaji

 

 

angina pektoris; tahikardija;

 

 

 

palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

krvarenje:

hipotenzija; tromboflebitis;

 

 

hematomi

navale crvenila

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

kašalj

 

dispneja

sustava, prsišta i

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

proljev; povraćanje;

 

sustava

 

bol u abdomenu;

 

 

 

mučnina

 

Poremećaji kože i

 

urtikarija; osip;

hiperhidroza

potkožnog tkiva

 

pruritus

 

Poremećaji mišićno-

artralgija

mialgija

 

koštanog sustava i

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Klasifikacija

 

Vrlo često ≥ 1/10

 

 

organskih sustava

 

≥ 1/100

Manje često

 

 

 

i < 1/10

≥ 1/1000 i

 

 

 

 

< 1/100

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

pireksija

zimica; reakcija

astenija; reakcija na mjestu

reakcije na mjestu

 

 

povezana s mjestom

primjene injekcije; bol na

primjene

 

 

ulaza katetera

mjestu primjene injekcije;

 

 

 

 

upala na mjestu primjene

 

 

 

 

injekcije

Pretrage

 

 

pozitivan test na

povišena aspartat

 

 

 

protutijela; pozitivan

aminotransferaza; povišena

 

 

 

test na protutijela na

alanin aminotransferaza;

 

 

 

faktor VIII

povišen bilirubin u krvi;

 

 

 

 

povišena kreatin fosfokinaza u

 

 

 

 

krvi

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Inhibicija faktora VIII

 

 

 

U kliničkom ispitivanju lijeka ReFacto AF u prethodno liječenih bolesnika incidencija inhibitora faktora VIII bila je primarni ishod ispitivanja sigurnosti. Dva klinički tiha, prolazna inhibitora s niskim titrom bila su opažena u 94 bolesnika s medijanom izloženosti od 76 dana izloženosti (ED, raspon 1- 92), što odgovara 2,2% od 89 bolesnika koji su imali barem 50 ED. U potpornom ispitivanju lijeka ReFacto AF, 1 de novo i 2 ponovne pojave inhibitora (svi u niskom titru, određeni u središnjem laboratoriju) bile su opažene u 110 bolesnika; medijan izloženosti bio je 58 ED (raspon 5-140) i 98 bolesnika imalo je najmanje 50 ED za ReFacto AF. Devedeset osam (98) od prvobitnih 110 bolesnika nastavilo je liječenje u drugom potpornom ispitivanju i imalo je produženu izloženost lijeku ReFacto AF s medijanom od 169 dodatnih ED (raspon 9-425). Bio je opažen jedan (1) dodatni de novo inhibitor u niskom titru. Učestalost inhibitora opaženih u ovim ispitivanjima unutar je očekivanog raspona.

U kliničkom ispitivanju prethodno liječenih bolesnika s hemofilijom A (faktor VIII:C ≤2%) koji su išli na veliki kirurški zahvat, u 30 bolesnika koji su primali liječenje lijekom ReFacto AF bio je opažen 1 inhibitor.

U kliničkom ispitivanju s lijekom ReFacto u prethodno liječenih bolesnika, 1 inhibitor bio je opažen u 113 bolesnika. Također, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontanih prijava inhibitora u visokom titru kod prethodno liječenih bolesnika.

U tijeku su klinička ispitivanja s lijekom ReFacto AF u prethodno neliječenih bolesnika. U kliničkom ispitivanju s lijekom ReFacto, 32 od 101 (32%) prethodno neliječena bolesnika (FVIII:C < 2%) razvila su inhibitore. Od 62 bolesnika s FVIII:C < 1%, 19 ih je razvilo inhibitor (31%). Od 32 bolesnika koji su razvili inhibitore od ukupne kohorte bolesnika (n = 101), 16 (16%) ih je bilo klasificirano kao visoki titar (≥ 5 BU/ml), a 16 (16%) kao niski titar (< 5 BU/ml). Medijan broja dana izloženosti do razvoja inhibitora u ta 32 bolesnika iznosio je 12 (raspon 3-49). Od 16 bolesnika s visokim titrom, 15 je primilo liječenje za izazivanje imunološke tolerancije (ITI). Od 16 bolesnika s niskim titrom, 10 je započelo liječenje za izazivanje tolerancije.

Pedijatrijska populacija

Za jedan slučaj ciste u 11-godišnjeg bolesnika i jedan slučaj opisan kao smetenost u 13-godišnjeg bolesnika zabilježeno je da postoji mogućnost povezanosti s liječenjem lijekom ReFacto AF.

Sigurnost lijeka ReFacto AF bila je procijenjena u prethodno liječene djece i adolescenata (n=18, u dobi od 12 do 16 godina u jednom ispitivanju i n=49, u dobi od 7 do 16 godina u potpornom

ispitivanju). Iako je ispitan ograničen broj djece, postoji sklonost većoj učestalosti nuspojava u djece u dobi od 7 do 16 godina u usporedbi s odraslima. Klinička ispitivanja u kojima se procjenjuje primjena lijeka ReFacto AF u djece u dobi do 6 godina još su u tijeku.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije zabilježen nijedan simptom predoziranja s lijekovima s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor VIII, ATK oznaka: B02BD02.

ReFacto AF sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII bez B-domene (moroktokog alfa). To je glikoprotein približne molekularne mase od 170 000 Da koji se sastoji od 1438 aminokiselina. ReFacto AF ima funkcionalne značajke usporedive s onima endogenog faktora VIII. Aktivnost faktora VIII jako je smanjena u bolesnika s hemofilijom A pa je stoga neophodna nadomjesna terapija.

Kad se primijeni infuzijom bolesniku s hemofilijom, faktor VIII veže se za von Willebrandov faktor prisutan u krvotoku bolesnika.

Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, ubrzavajući pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin i nastaje ugrušak. Hemofilija A je spolno vezan nasljedni poremećaj koagulacije krvi koji nastaje zbog snižene razine faktora VIII:C i rezultira profuznim krvarenjem u zglobove, mišiće i unutarnje organe, bilo spontano ili kao posljedica slučajnih ili kirurških trauma. Nadomjesnom terapijom u plazmi se povisuju razine faktora VIII, što omogućuje privremenu korekciju nedostatka tog faktora i korekciju sklonosti krvarenju.

Izazivanje imunološke tolerancije

Podaci o izazivanju imunološke tolerancije (ITI) prikupljeni su u bolesnika s hemofilijom A koji su razvili inhibitore na faktor VIII. U sklopu pivotalnog ispitivanja s ReFactom u prethodno neliječenih bolesnika pregledani su podaci o izazivanju imunološke tolerancije u 25 bolesnika (vidjeti dio 4.8). Od tih 25 bolesnika, 20 ih je je imalo smanjenje titra inhibitora na < 0,6 BU/ml, od njih je inicijalno 11 od 15 imalo visoki titar (≥5 BU/ml), a 9 od 10 niski titar. Od 6 bolesnika koji su razvili niski titar inhibitora, ali nisu primili ITI, 5 ih je imalo slično snižavanje titra. Nisu dostupni podaci o dugoročnom ishodu.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva lijeka ReFacto, izvedena iz ukriženog ispitivanja lijeka ReFacto i koncentrata FVIII dobivenog iz plazme, pomoću testa kromogenim supstratom (vidjeti dio 4.2), u 18 prethodno liječenih bolesnika navedena su u tablici niže.

Procjene farmakokinetičkih parametara za ReFacto u prethodno liječenih bolesnika s hemofilijom A

PK parametar

Srednja

SD

Medijan

 

vrijednost

 

 

AUCt (IU·h/ml)

19,9

4,9

19,9

t1/2 (h)

14,8

5,6

12,7

CL (ml/h·kg)

2,4

0,75

2,3

MRT (h)

20,2

7,4

18,0

povrat

 

 

 

(IU/dl povećanje FVIII:C po IU/kg danog FVIII)

2,4

0,38

2,5

Kratice: AUCt = površina ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena od nule do posljednje mjerljive koncentracije; t½ = poluvijek; CL = klirens; FVIII:C = FVIII aktivnost; MRT = srednja vrijednost vremena zadržavanja

U ispitivanju u kojem su jačina lijeka ReFacto AF, ReFacto i aktivnost FVIII u plazmi bolesnika bile mjerene pomoću testa s kromogenim supstratom, pokazalo se da je ReFacto AF bioekvivalentan lijeku ReFacto. Omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata za ReFacto AF i ReFacto iznosili su 100,6%, 99,5% za AUCt i 98,1% za povrat, AUCt, AUC(površina ispod krivulje koncentracije u plazmi od vremena nula do beskonačno). Odgovarajući 90%-tni intervali pouzdanosti za omjere geometrijskih srednjih vrijednosti za ReFacto AF i ReFacto bili su unutar raspona bioekvivalencije od 80% do 125%, pokazujući da su ReFacto AF i ReFacto bioekvivalentni.

U ukriženom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetički parametri za ReFacto AF bili su određeni na početku u 25 prethodno liječenih bolesnika (≥ 12 godina) i praćeni nakon ponavljane primjene lijeka ReFacto AF tijekom šest mjeseci. Omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata farmakokinetičkih parametara u 6. mjesecu naspram početnih iznosili su 107%, 100% za AUCt i 104% za povrat, AUCt i AUC . Odgovarajući 90%-tni intervali pouzdanosti omjera vrijednosti u 6. mjesecu i na početku za gornje farmakokinetičke parametre bili su unutar raspona ekvivalencije od 80% do 125%. To pokazuje da farmakokinetička svojstva lijeka ReFacto AF nisu podložna promjeni tijekom vremena.

U istom ispitivanju u kojem su jačina lijeka ReFacto AF i komparatora pune duljine za rekombinantni faktor VIII (FLrFVIII) te aktivnost FVIII u uzorcima plazme bolesnika bili određeni pomoću istog testa zgrušavanja krvi u jednom koraku u središnjem laboratoriju, pokazalo se da je ReFacto AF farmakokinetički ekvivalentan FLrFVIII u 30 prethodno liječenih bolesnika (≥ 12 godina) korištenjem standardnog bioekvivalencijskog pristupa.

U prethodno neliječenih bolesnika farmakokinetički parametri lijeka ReFacto bili su procijenjeni pomoću kromogenog testa. Ti su bolesnici (n=59; medijan dobi 10 ± 8,3 mjeseci) imali srednju vrijednost prirasta po jedinici doze u 0. tjednu od 1,5 ± 0,6 IU/dl po IU/kg (u rasponu od 0,2 do

2,8 IU/dl po IU/kg) koji je bio niži od onog dobivenog u 0. tjednu u prethodno liječenih bolesnika koji su primali ReFacto sa srednjim povratom od 2,4 ± 0,4 IU/dl po IU/kg (u rasponu od 1,1 do 3,8 IU/dl po IU/kg). U prethodno neliječenih bolesnika, srednja vrijednost povrata bila je stabilna tijekom vremena (5 kontrola u razdoblju od 2 godine) i kretao se u rasponu od 1,5 do 1,8 IU/dl po IU/kg. Modeliranjem populacijske farmakokinetike pomoću podataka prikupljenih u 44 prethodno neliječena bolesnika srednja vrijednost procijenjenog poluvijeka iznosi 8,0 ± 2,2 sati.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak saharoza

kalcijev klorid dihidrat L-histidin

polisorbat 80 natrijev klorid

Otapalo natrijev klorid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, uključujući druge otopine za infuziju.

Smije se upotrijebiti samo priloženi set za infuziju, zato što liječenje može biti neuspješno ako dođe do adsorpcije ljudskog koagulacijskog faktora VIII na unutarnju površinu nekog infuzijskog pribora.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Lijek se može izvaditi iz hladnjaka i čuvati u jednom razdoblju od najviše 3 mjeseca na sobnoj temperaturi (do 25°C). Na kraju tog razdoblja čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u hladnjak, nego se mora primijeniti ili baciti.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 3 sata na temperaturi do 25°C.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Ovaj lijek ne sadrži konzervanse te se rekonstituirani lijek treba primijeniti odmah ili u roku od 3 sata od rekonstitucije. Drugačije vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Ovaj lijek ne sadrži konzervanse te se rekonstituirani lijek treba primijeniti odmah ili u roku od 3 sata od rekonstitucije ili uklanjanja sivog zatvarača s vrha štrcaljke. Drugačije vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Lijek čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

250 IU, 500 IU, 1000 IU ili 2000 IU praška u bočici (staklo tipa 1) od 10 ml s čepom (butil) i prstenom (aluminij) i 4 ml otapala u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s čepom klipa (butil), zatvaračem vrha (butil) te sterilni nastavak za bočicu za rekonstituciju, sterilni set za infuziju, vatice natopljene alkoholom, flaster i jastučić od gaze.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

250 IU, 500 IU, 1000 IU,2000 IU ili 3000 IU liofiliziranog praška u gornjoj komori i 4 ml otapala u donjoj komori napunjene štrcaljke (staklo tipa 1) s klipovima i zatvaračem od butilne gume, jedan potisnik klipa za sklapanje, polipropilenski propusni sterilni zatvarač, sterilni set za infuziju, vatice natopljene alkoholom, flaster i jastučić od gaze.

Veličina pakiranja od 1.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Bočica s liofiliziranim praškom za injekciju lijeka mora se rekonstituirati s priloženim otapalom [otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)] iz napunjene štrcaljke pomoću sterilnog nastavka za bočicu za rekonstituciju. Bočicu treba nježno okretati dok se sav prašak ne otopi. Molimo vidjeti Uputu o lijeku, dio 3, za dodatne informacije o pripremi i primjeni.

Nakon rekonstitucije, otopinu treba uvući natrag u štrcaljku. Otopina će biti bistra ili blago opalescentna i bezbojna. Otopinu treba baciti ako se opaze vidljive čestice ili promjena boje.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Liofilizirani prašak u gornjoj komori napunjene štrcaljke mora se rekonstituirati s priloženim otapalom [otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)] u donjoj komori napunjene štrcaljke. Napunjenu štrcaljku treba nježno okretati dok se sav prašak ne otopi. Molimo vidjeti uputu o lijeku, dio 3, za dodatne informacije o rekonstituciji i primjeni.

Nakon rekonstitucije, otopina će biti bistra ili blago opalescentna i bezbojna. Otopinu treba baciti ako se opaze vidljive čestice ili promjena boje.

Lijek nakon rekonstitucije sadrži polisorbat 80, za koji je poznato da povećava brzinu ekstrakcije di- (2-etilheksil)ftalata (DEHP) iz polivinil klorida (PVC). To treba uzeti u obzir tijekom pripreme i primjene lijeka, uključujući proteklo vrijeme čuvanja u PVC spremniku nakon rekonstitucije. Važno je pažljivo slijediti preporuke u dijelu 6.3.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/103/001

EU/1/99/103/002

EU/1/99/103/003

EU/1/99/103/004

EU/1/99/103/009

EU/1/99/103/006

EU/1/99/103/007

EU/1/99/103/008

EU/1/99/103/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. travnja 1999.

Datum posljednje obnove: 15. travnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept