Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Topotecan Hospira (topotecan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX17

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTopotecan Hospira
ATK šifraL01XX17
Tvartopotecan
ProizvođačHospira UK Ltd  

1.NAZIV LIJEKA

Topotekan Hospira 4 mg/4 ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadržava 1 mg topotekana (u obliku topotekanklorida). Jedna bočica s 4 ml koncentrata sadržava 4 mg topotekana (u obliku topotekanklorida)

Za cjelovit popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra žuta do žuto-zelena otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

Topotekan u monoterapiji indiciran je za liječenje:

bolesnica s metastatskim karcinomom jajnika nakon neuspjeha prve ili naknadnih linija liječenja

bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica kod kojih ne postoji mogućnost ponavljanja prve linije liječenja (vidjeti dio 5.1).

Topotekan u kombinaciji s cisplatinom indiciran je za liječenje recidiva karcinoma vrata maternice nakon provedene radioterapije i za liječenje bolesnica u stadiju IVB. Kod bolesnica koje su prethodno liječene cisplatinom potrebna je dulja pauza kako bi se navedena kombinacija mogla primijeniti (vidjeti dio 5.1).

4.2.Doziranje i način primjene

Topotekan je potrebno primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksičnih lijekova. Topotekan se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

U slučaju kombinacijskog liječenja s cisplatinom potrebno je slijediti upute za primjenu cisplatina.

Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita ≥100 x 109/l i vrijednost hemoglobina ≥ 9 g/dl (nakon transfuzije ukoliko je potrebna).

Karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica

Početna doza

Preporučena doza topotekana je 1,5 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta tijekom 5 uzastopnih dana, s periodom od tri tjedna između početka svakog ciklusa. Ukoliko se dobro podnosi, liječenje se može nastaviti sve do progresije osnovne bolesti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije 1 x 109/1, broj trombocita100 x 109/1, a razina hemoglobina 9 g/d1 (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Uobičajena onkološka metoda zbrinjavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održavanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila 0,5 x 109/1) koja traje sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno, izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti za 0,25 mg/m2/dan na 1,25 mg/m2/dan (ukoliko je potrebno, moguće je daljnje smanjenje doze na 1,0 mg/m2/dan).

Dozu bi na sličan način trebalo smanjiti ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/1. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je njegova doza smanjena na 1,0 mg/m2 i ukoliko je postojala potreba za daljnjim smanjenjem doze u svrhu kontrole nuspojava lijeka.

Karcinom vrata maternice

Početna doza

Preporučena doza topotekana je 0,75 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta prvog, drugog i trećeg dana ciklusa. Cisplatin se primjenjuje prvog dana u obliku intravenske infuzije u dozi od 50 mg/m2 tjelesne površine/dan i to nakon doze topotekana. Ovaj protokol ponavlja se tijekom šest ciklusa u intervalima od 21 dan ili do progresije bolesti.

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije 1,5 x 109/1, broj trombocita100 x 109/1, a razina hemoglobina 9 g/d1 (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Uobičajena onkološka metoda zbrinjavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila 0,5 x 109/1) u trajanju od sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno, izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti u sljedećim ciklusima za 20 %, na 0,60 mg/m2/dan (ukoliko je potrebno, moguće je daljnje smanjenje doze na 0,45 mg/m2/dan).

Na sličan način je potrebno smanjiti dozu lijeka ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/1.

Doziranje u bolesnika s oštećenjem bubrega

Monoterapija (karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica)

Nema dovoljno podataka za preporuku doziranja u bolesnika s klirensom kreatinina < 20 ml/min. Postojeći podaci upućuju na to da je potrebno smanjiti dozu u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Preporučena doza topotekana u monoterapiji bolesnica s karcinomom jajnika i bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 20 i 39 ml/min iznosi 0,75 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana.

Kombinacijsko liječenje (karcinom vrata maternice)

U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatine u liječenju karcinoma vrata maternice, liječenje je započeto samo u bolesnica s vrijednošću kreatinina u serumu manjom ili jednakom 132 μmol/l. Ako se tijekom liječenja kombinacijom topotekana i cisplatine vrijednost kreatinina u serumu poveća iznad 132 μmol/l, preporučuje se proučiti detaljne upute o lijeku cisplatina radi informacije o smanjenju doze ili nastavku liječenja cisplatinom. U slučaju prekida liječenja

cisplatinom, nema dovoljno podataka o nastavku liječenja samim topotekanom u bolesnica s karcinomom vrata maternice.

Pedijatrijska populacija

Zbog ograničenog iskustva s primjenom u djece, ne može se preporučiti liječenje pedijatrijskih bolesnika topotekanom (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Topotekan se mora dodatno razrijediti prije primjene (vidjeti dio 6.6).

4.3.Kontraindikacije

Primjena topotekana je kontraindicirana u:

bolesnika s anamnezom teške preosjetljivosti na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari

bolesnica koje doje (vidjeti dio 4.6)

bolesnika s teškom depresijom koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj neutrofila < 1,5 x 109/1 i/ili broj trombocita < 100 x 109/1.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi, te je stoga potrebna redovita kontrola kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).

Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, primjena topotekana može dovesti do teške mijelosupresije. Zabilježeni su slučajevi sepse zbog mijelosupresije, kao i smrtni ishodi zbog sepse kod bolesnika liječenih topotekanom (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenični kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekana zabilježeni su slučajevi neutropeničnog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i bolovima u trbuhu koji upućuju na tu bolest, potrebno je posumnjati na neutropenični kolitis.

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP), vezani uz primjenu topotekana, koja je u nekih bolesnika bila fatalna (vidjeti dio 4.8). Temeljni rizični faktori uključuju anamnezu intersticijske bolesti pluća, plućne fibroze, karcinoma pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i primjene pneumotoksičnih lijekova i/ili čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi IBP-a (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza iste.

Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom obično je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To treba uzeti u obzir kod uključivanja topotekana u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom krvarenja zbog tumora.

Prema očekivanjima, bolesnici slabijeg općeg stanja (PS > 1, od engl. performance status) imaju slabiju stopu odgovora na liječenje i povećanu incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti opće stanje bolesnika prije davanja terapije kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.

Nedovoljno je iskustva s primjenom topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <20 ml/min) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije zbog ciroze (vrijednost bilirubina u serumu ≥ 10 mg/dl). U ovim skupinama bolesnika se ne preporučuje primjena topotekana.

Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) primio je topotekan intravenski u dozi od 1,5 mg/m² tijekom pet dana svaka tri tjedna. Uočen je

smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno podataka na temelju kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj skupini bolesnika.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provođena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.

Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskom ispitivanju intravenske primjene istovremena primjena granizetrona, ondanzetrona, morfina ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i inaktivnog oblika).

Kad se topotekan primjenjuje u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka, u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti.

Međutim, kada se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o tome je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, mora se primijeniti manja doza svakog lijeka, kako bi se poboljšala njihova podnošljivost, u usporedbi s dozama svakog od pojedinačnih lijekova koje se mogu dati kada se derivat platine primjenjuje petog dana liječenja topotekanom.

Prilikom primjene topotekana (0,75 mg/m2/dan tijekom 5 uzastopnih dana) i cisplatina (60 mg/m2/dan 1. dana) u 13 bolesnica s karcinomom jajnika, 5. dan je zabilježen blagi porast vrijednosti AUC-a (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Smatra se da taj porast nije klinički značajan.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Kao i kod sve citotoksične kemoterapije, nužno je savjetovati primjenu učinkovitih metoda kontracepcije tijekom liječenja topotekanom bilo kojeg od partnera.

Žene u generativnoj dobi

Pretklinička ispitivanja su pokazala da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja te je, stoga, potrebno savjetovati žene u generativnoj dobi da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.

Trudnoća

Ukoliko se topotekan primjenjuje tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja topotekanom, mora biti upozorena na potencijalne rizike za fetus.

Dojenje

Primjena topotekana je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li se topotekan u majčino mlijeko, treba prekinuti dojenje na početku liječenja topotekanom.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora nije zabilježen utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, topotekan je genotoksičan, kao i ostali citotoksični lijekovi, te se ne mogu isključiti učinci na plodnost muškaraca i žena.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

U ispitivanjima u kojima se utvrđuje doza lijeka, provedenim u 523 bolesnice s recidivom karcinoma jajnika i 631 bolesniku s recidivom karcinoma pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala

čimbenikom ograničenja doze u monoterapiji topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. Nema dokaza koji bi upućivali na kumulativnu hematološku ili nehematološku toksičnost.

U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju raka vrata maternice profil nuspojava bio je isti kao i pri monoterapiji topotekanom. U bolesnica liječenih kombinacijom topotekana i cisplatina ukupna hematološka toksičnost je manja nego kod monoterapije topotekanom, ali veća nego pri monoterapiji cisplatinom.

Prilikom primjene topotekana u kombinaciji s cisplatinom zabiježene su dodatne nuspojave, međutim one su zabilježene i u monoterapiji cisplatinom i nisu povezane s topotekanom. Za cjeloviti popis nuspojava povezanih s liječenjem cisplatinom potrebno je proučiti sažetak opisa svojstava tog lijeka.

U daljnjem tekstu su navedeni cjelokupni podaci o sigurnosti primjene topotekana u monoterapiji.

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (sve prijavljene nuspojave). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), uključujući izolirana izvješća i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave unutar iste skupine učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcija

 

 

 

 

često

sepsa

 

 

 

 

Smrtni ishodi zbog sepse zabilježeni su u bolesnika koji su

 

liječeni topotekanom (vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

vrlo često

febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti

Poremećaji krvi i limfnog

 

poremećaje probavnog sustava),

 

trombocitopenija, anemija, leukopenija

sustava

 

 

 

često

pancitopenija

 

 

 

 

nepoznato

jako krvarenje (povezano s

 

 

trombocitopenijom)

 

 

 

Poremećaji imunološkog

često

reakcija preosjetljivosti uključujući osip

 

 

sustava

 

 

rijetko

anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

anoreksija (koja može biti teška)

prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

rijetko

intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su

prsišta i sredoprsja

 

bili fatalni)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

vrlo često

mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti

sustava

 

teški), konstipacija, bolovi u abdomenu* i

 

 

 

 

mukozitis

 

 

 

 

* Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom

 

zabilježen je neutropenični kolitis, ponekad sa smrtnim

 

ishodom (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

često

hiperbilirubinemija

 

 

 

Poremećaji kože i

vrlo često

alopecija

potkožnog tkiva

često

svrbež

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije

vrlo često

pireksija, astenija, umor

 

 

na mjestu primjene

često

opća slabost

 

 

 

 

vrlo rijetko

ekstravazacija

 

 

 

 

Vrlo rijetko je zabilježena ekstravazacija. Reakcije su bile

 

blage i uglavnom nisu zahtijevale specifično liječenje.

 

 

 

Incidencija navedenih nuspojava potencijalno je veća u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti dio 4.4).

Učestalost dolje opisanih hematoloških i nehematoloških nuspojava dobivena je iz prijava nuspojava koje su ocijenjene kao povezane/moguće povezane s liječenjem topotekanom.

Hematološke nuspojave

Neutropenija: Teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 109/1) tijekom prvog ciklusa zabilježena je u 55% bolesnika, od kojih je 20% bolesnika imalo neutropeniju u trajanju sedam dana ili dulje. Tešku neutropeniju razvilo je ukupno 77% pacijenata (39% ciklusa). Tijekom prvog ciklusa vrućica ili infekcija povezana s teškom neutropenijom javila se u 16% bolesnika, a tijekom čitavog liječenja u 23% bolesnika (6% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške neutropenije iznosio je devet dana s medijanom vremena trajanja od sedam dana. Teška neutropenija koja traje dulje od sedam dana javila se u ukupno 11% ciklusa. Među svim bolesnicima u kliničkim ispitivanjima (uključujući one s teškom neutropenijom i bez nje), 11% (4% ciklusa) je razvilo vrućicu, a 26% bolesnika (9% ciklusa) infekciju. Nadalje 5% svih liječenih bolesnika (1% ciklusa) je razvilo sepsu (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija: Teška trombocitopenija (broj trombocita manji od 25,0 x 109/l) zabilježena je u 25% bolesnika (8% ciklusa), a umjerena (broj trombocita između 25,0 i 50,0 x 109/l) u 25% bolesnika (15% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan liječenja, a medijan

vremena trajanja iznosio je pet dana. Transfuzije trombocita davane su u 4% ciklusa. Rijetko su zabilježene ozbiljne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve zbog krvarenja povezanog s tumorom.

Anemija: Umjerena do teška anemija (Hb 8,0 g/dl) javila se u 37% bolesnika (14% ciklusa). Transfuziju eritrocita primilo je 52% bolesnika (21% ciklusa).

Nehematološke nuspojave

Često zabilježene nehematološke nuspojave bile su gastrointestinalne poput mučnine (52%), povraćanja (32%) i proljeva (18%), konstipacije (9%) i mukozitisa (14%). Incidencija teške (stupanj 3 ili 4) mučnine bila je 4%, povraćanja 3%, proljeva 2% i mukozitisa 1%.

Prijavljena je i pojava blage abdominalne boli u 4% bolesnika.

Umor je primijećen u otprilike 25%, a astenija u 16% bolesnika koji su primali topotekan. Incidencija teškog (stupanj 3 ili 4) umora i astenije iznosila je oko 3%.

Potpuni ili izraziti gubitak kose zabilježen je u 30%, a djelomičan u 15% bolesnika.

Ostale teške nuspojave koje su povezane ili se mogu povezati s liječenjem topotekanom bile su anoreksija (12%), opća slabost (3%) i hiperbilirubinemija (1%).

Reakcije preosjetljivosti, koje uključuju osip, urtikariju, angioedem i anafilaktične reakcije su rijetko prijavljivane. U kliničkim ispitivanjima osip je zabilježen u 4% bolesnika, a svrbež u 1,5% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.*

4.9Predoziranje

Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene) i kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene). Primijećeni znakovi i simptomi predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Nema poznatog protulijeka za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.

5 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX17.

Antitumorska aktivnost topotekana uključuje inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost ispred replikacijske rašlje. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i prekinutog jednostrukog lanca DNK koji je međuprodukt katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I topotekanom na staničnoj razini je cijepanje jednostrukog lanca DNK vezanog na proteine.

Recidiv karcinoma jajnika

U komparativnom ispitivanju topotekana i paklitaksela u bolesnica s karcinomom jajnika prethodno liječenih kemoterapijom na bazi platine (n=112 i n=114 po istom redoslijedu), stopa odgovora na lijek (95% CI) iznosila je 20,5% (13%, 28%) naspram 14% (8%, 20%), a medijan vremena do progresije iznosio je 19 tjedana naspram 15 tjedana (omjer hazarda 0,7 [0,6; 1,0]) za topotekan i paklitaksel. Medijan vremena preživljenja bio je 62 tjedna za topotekan u odnosu na 53 tjedna za paklitaksel (omjer hazarda 0,9 [0,6; 1,3]).

Stopa odgovora na liječenje u skupini bolesnica s karcinomom jajnika (n=392, koje su sve prethodno liječene cisplatinom ili cisplatinom i paklitakselom) bila je 16%. Medijan vremena do odgovora u kliničkim ispitivanjima iznosio je 7,6 do 11,6 tjedana. U bolesnica čija je bolest rezistentna na liječenje ili koje dožive recidiv unutar 3 mjeseca od liječenja cisplatinom (n=186), stopa odgovora na liječenje iznosila je 10%.

Ove podatke potrebno je promatrati u kontekstu cjelokupnog sigurnosnog profila lijeka, posebice s aspekta njegove hematotoksičnosti (vidjeti dio 4.8).

Provedena je i dodatna retrospektivna analiza podataka dobivenih od 523 bolesnice s recidivom karcinoma jajnika. Sveukupno je zabilježeno 87 cjelokupnih i djelomičnih odgovora, od kojih se 13 javilo tijekom 5. i 6. ciklusa, a 3 nakon toga. Od bolesnica koje su primile više od 6 ciklusa liječenja, 91% je završilo sa sudjelovanjem u ispitivanju kako je i predviđeno, ili su liječene do progresije bolesti uz samo 3% povučenih iz ispitivanja zbog pojave štetnih događaja.

Recidiv karcinoma pluća malih stanica

U ispitivanju faze III (studija 478) topotekan primijenjen peroralno u kombinaciji s najboljim potpornim liječenjem (BSC; eng. Best Supportive Care) (n=71) uspoređivan je sa samim BSC (n=70) u bolesnika s recidivom karcinoma nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije od prve linije liječenja [TTP] iznosio je 84 dana za oralni topotekan + BSC, a 90 dana za BSC) i u bolesnika koji nisu bili kandidati za ponovljenu intravensku kemoterapiju. Skupina koja je primala topotekan peroralno uz BSC imala je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC–om (log-rank p=0,0104). Neprilagođeni omjer hazarda za skupinu liječenu topotekanom peroralno uz BSC, u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC–om, iznosio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih topotekanom + BSC– om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI: 18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9 tjedana (95% CI: 11,1; 18,6) u bolesnika liječenih samo BSC–om (p=0,0104).

Standardizirani upitnici o simptomima koje su ispunjavali sami bolesnici, nakon otvorene (unblinded) procjene pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan + BSC.

Jedno ispitivanje faze II (studija 065) i jedno faze III (studija 396) provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon 90 ili više dana po završetku prethodnog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje prema samoprocjeni bolesnika u standardiziranim upitnicima na otvorenoj (unblinded) skali procjene simptoma u svakoj od ove dvije studije.

Tablica 1. Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih peroralnim ili intravenskim topotekanom

 

studija 065

studija 396

 

oralni

intravenski

oralni

intravenski

 

topotekan

topotekan

topotekan

topotekan

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

medijan preživljenja

32,3

25,1

33,0

35,0

(tjedni)

(95% CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

omjer hazarda

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95% CI)

 

 

 

 

stopa odgovora (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6, 34,5)

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

(15,3, 28,5)

razlika u stopi odgovora

8,3 (-6,6, 23,1)

-3.6 (-12,6, 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan vremena do

14,9

13,1

11,9

14,6

progresije (tjedni)

(95% CI)

(8,3, 21.3)

(11.6, 18,3)

(9,7, 14,1)

(13,3, 18,9)

omjer hazarda

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(95% CI)

 

 

 

 

N = ukupan broj liječenih bolesnika

CI = interval pouzdanosti

U randomiziranom ispitivanju faze III u kojem se topotekan primijenjen intravenski uspoređivao s ciklofosfamidom, Adriamycinom (doksorubicinom) i vinkristinom (CAV protokol) u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, stopa ukupnog odgovora na topotekan iznosila je 24,3%, u usporedbi s 18,3% za skupinu koja je primala CAV protokol. Medijan vremena do progresije bio je sličan u obje skupine (13,3 tjedana za topotekan i 12,3 tjedana za CAV protokol). Medijan preživljenja iznosio je 25,0 za topotekan, odnosno 24,7 tjedana za CAV protokol. Omjer hazarda za preživljenje kod intravenski primijenjenog topotekana u odnosu na CAV protokol bio je 1,04 (95% CI 0,78 – 1,40).

Stopa odgovora na topotekan u kombinacijskom liječenju karcinoma pluća malih stanica (n=480) za bolesnike s recidivirajućom bolešću osjetljivom na prvu liniju liječenja iznosila je 20,2%. Medijan preživljenja bio je 30,3 tjedana (95% CI: 27,6; 33,4).

U bolesnika s refraktornim karcinomom pluća malih stanica (onih koji nisu odgovorili na prvu liniju liječenja) stopa odgovora na topotekan iznosila je 4,0 %.

Karcinom vrata maternice

U randomiziranom komparativnom ispitivanju faze III Ginekološke onkološke grupe istraživača (studija GOG 0179), uspoređivana je kombinacija topotekana i cisplatina (n=147) s monoterapijom cisplatinom (n=146) u liječenju histološki potvrđenog perzistentnog recidivirajućeg karcinoma vrata maternice ili karcinoma vrata maternice stadija IVB koji nije bio pogodan za kurativno kirurško liječenje i/ili radioterapiju. Kombinacija topotekana i cisplatine pokazala je statistički značajnu korist u ukupnom preživljenju u odnosu na monoterapiju cisplatinom nakon prilagodbe rezultata za međuanalizu (log-rank p =0,033).

Tablica 2. Rezultati studije GOG-0179

ITT populacija

 

cisplatin

 

cisplatin

 

50 mg/m2 1. dan

 

50 mg/m2 1. dan +

 

svakih 2l dan

 

topotekan

 

 

 

0,75 mg/m2 dan x 3

 

 

 

svakih 21 dan

preživljenje (mjeseci)

(n = 146)

 

(n = 147)

medijan (95% CI)

6,5 (5,8, 8,8)

 

9,4 (7,9, 11,9)

omjer hazarda (95% CI)

0,76 (0,59-0,98)

Log-rank p-vrijednost

 

0,033

 

 

Bolesnice bez prethodne kemoradioterapije cisplatinom

 

cisplatin

 

topotekan/cisplatin

preživljenje (mjeseci)

(n = 46)

 

(n = 44)

medijan (95% CI)

8,8 (6,4, 11,5)

 

15,7 (11,9, 17,7)

omjer hazarda (95% CI)

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

Bolesnice s prethodnom kemoradioterapijom cisplatinom

 

cisplatin

 

topotekan/cisplatin

preživljenje (mjeseci)

(n = 72)

 

(n = 69)

medijan (95% CI)

5,9 (4,7, 8,8)

 

7,9 (5,5, 10,9)

omjer hazarda (95% CI)

0,85 (0,59, 1,21)

U bolesnica (n=39) s recidivom unutar 180 dana nakon kemoradioterapije s cisplatinom, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 4,6 mjeseci (95% CI: 2,6; 6,1), u usporedbi s 4,5 mjeseca (95% CI: 2,9; 9,6) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 1,15 (0,59; 2,23). U bolesnica (n=102) s recidivom nakon 180 dana, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 9,9 mjeseci (95% CI: 7; 12,6), u odnosu na 6,3 mjeseca (95% CI: 4,9; 9,5) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 0,75 (0,49; 1,16).

Pedijatrijska populacija

Topotekan je ispitivan i u dječjoj populaciji; međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o njegovoj djelotvornosti i sigurnosti primjene.

U otvorenom ispitivanju u koje su bila uključena djeca (n=108, raspon dobi: od dojenačke dobi do 16 godina) s recidivirajućim ili progresivnim solidnim tumorima, topotekan se primjenjivao u početnoj dozi od 2,0 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana svaka 3 tjedna, u trajanju do godine dana ovisno o terapijskom odgovoru. Uključene su bile sljedeće vrste tumora: Ewingov sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor, neuroblastom, osteoblastom i rabdomiosarkom. Antitumorsko djelovanje dokazano je prvenstveno u bolesnika s neuroblastomom. Toksičnost topotekana u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim i refraktornim solidnim tumorima bila je slična onoj već zabilježenoj u odraslih bolesnika. U ovom je ispitivanju 46 bolesnika (43%) nakon 192 (42,1%) ciklusa primilo G-CSF; 65 bolesnika (60%) je nakon 139 (30,5 %) ciklusa primilo transfuziju eritrocita, a 50 njih (46%) nakon 159 (34,9%) ciklusa transfuziju trombocita. U farmakokinetičkom ispitivanju kod pedijatrijskih bolesnika s refraktornim solidnim tumorima, ustanovljena je maksimalna podnošljiva doza od 2,0 mg/m2/dan uz primjenu G-CSF, odnosno 1,4 mg/m2/dan bez primjene G-CSF (vidjeti dio 5.2) na temelju toksičnosti ovisne o dozi u obliku mijelosupresije.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene topotekana u dozi od 0,5 do 1,5 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije dnevno tijekom 5 dana, topotekan je pokazao visoki klirens iz plazme u vrijednosti od 62 l/h (SD 22) koji odgovara približno 2/3 protoka krvi kroz jetru. Topotekan je također imao veliki volumen distribucije, oko 132 l (SD 57) te relativno kratki poluvijek od 2-3 sata. Usporedba farmakokinetičkih parametara nije ukazivala na promjene u farmakokinetici tijekom 5 dana doziranja. Površina ispod krivulje povećavala se približno proporcionalno povećanju doze. Pri ponovljenom svakodnevnom doziranju topotekan se malo ili uopće ne kumulira te nema dokaza o promjeni PK nakon višestrukih doza. Pretklinička ispitivanja ukazuju da je vezanje topotekana za proteine plazme nisko (35%), a distribucija između krvnih stanica i plazme jednakomjerna.

Eliminacija topotekana iz ljudskog organizma je samo djelomično istražena. Glavni način klirensa topotekana je hidroliza laktonskog prstena i tvorba karboksilata otvorenog prstena.

Metaboliziranjem se eliminira < 10% topotekana. U urinu, plazmi i fecesu pronađen je jedan N-desmetil metabolit koji je pokazao sličnu ili manju aktivnost od ishodišnog spoja u staničnoj kulturi. Prosječan omjer AUC metabolita i ishodišnog spoja bio je manji od 10% i za ukupni topotekan i za topotekan lakton. U urinu su pronađeni metabolit O-glukuronidacije topotekana i N-desmetil topotekana.

Ukupni nalaz materijala povezanog s lijekom nakon pet dnevnih doza topotekana iznosio je 71 do 76% intravenski primijenjene doze. Oko 51% bilo je izlučeno urinom kao ukupni topotekan, a 3% kao N-desmetil topotekan. Fecesom se eliminiralo 18% ukupnog topotekana i 1,7% N-desmetil topotekana. Sveukupno, doprinos N-desmetil metabolita ukupnom materijalu povezanom s lijekom u urinu i fecesu je bio prosječno manji od 7% (u rasponu od 4 - 9 %). Topotekan-O-glukuronida i N- desmetil topotekan-O-glukuronida topotekana u urinu bilo je manje od 2,0 %.

In vitro podaci, dobiveni primjenom mikrosomalnih enzima ljudske jetre, upućuju na stvaranje male količine N-demetiliranog topotekana. In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A, niti inhibira ljudske citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.

Kad se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan 1. do 5. dan), klirens topotekana 5. dan smanjen je u odnosu na 1. dan (19,1 l/h/m2 u odnosu na 21,3 l/h/m2 [n=9]) (vidjeti dio 4.5).

Plazmatski klirens u bolesnika s oštećenjem jetre (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) smanjen je na oko 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Poluvijek topotekana povećao se oko 30% bez opaženih jasnih promjena u volumenu distribucije. Plazmatski klirens ukupnog topotekana (aktivni i inaktivni oblik) kod bolesnika s oštećenjem jetre smanjio se samo oko 10% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika.

Plazmatski klirens u bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 41-60 ml/min) smanjio se na približno 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Volumen distribucije je lagano smanjen i zbog toga je poluvijek povećan samo 14%. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega plazmatski klirens topotekana je smanjen na 34% vrijednosti kontrolne skupine. Srednji poluvijek se povećao s 1,9 sati na 4,9 sati.

U populacijskim ispitivanjima, razni čimbenici uključujući dob, tjelesnu težinu i ascites, nisu imali značajan učinak na klirens ukupnog topotekana (aktivnog i inaktivnog oblika).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika topotekana primijenjenog u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana procjenjivana je u dva ispitivanja. U prvom ispitivanju raspon doza bio je od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u djece (u dobi

od 2-12 godina, n = 18), adolescenata (u dobi od 12-16 godina, n = 9) i mlađih odraslih osoba (u dobi od 16-21 godine, n = 9) s refraktornim solidnim tumorima. U drugom ispitivanju raspon doza bio je 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u djece (n = 8), adolescenata (n = 3) i mlađih odraslih osoba (n = 3) s leukemijom. U tim ispitivanjima nije bilo očigledne razlike u farmakokinetici topotekana u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba sa solidnim tumorima ili leukemijom, ali podataka je premalo da bi se mogli izvesti konačni zaključci.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Zbog mehanizma djelovanja, topotekan je genotoksičan za stanice sisavaca (stanice mišjeg limfoma i ljudske limfocite) in vitro i za stanice mišje koštane srži in vivo. Pokazalo se da je topotekan uzrokovao smrt embrija i fetusa kada se davao štakorima i kunićima.

U studijama reproduktivne toksičnosti topotekana u štakora nije zabilježen učinak na fertilitet u mužjaka i ženki, dok je u ženki primijećena super-ovulacija i lagano učestaliji gubitak prije implantacije.

Nisu provedena ispitivanja karcinogenog potencijala topotekana.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

tartaratna kiselina (E334)

kloridna kiselina (E507) (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon prvog otvaranja

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u uporabi tijekom 24 sata na 25oC kod normalne izloženosti svjetlosti te na 2 oC -8oC ako je zaštićen od svjetlosti. S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na 2 oC do 8oC, osim ako su rekonstitucija/razrjeđivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

Topotekan Hospira 4 mg/4 ml pakiran je u prozirne bočice od stakla tipa I, zatvorene gumenim čepom od klorbutilne gume, aluminijskim zatvaračem i plastičnom ˝flip-off˝ kapicom.

Jedna bočica sadrži 4 ml koncentrata.

Topotekan Hospira je dostupan u veličinama pakiranja od 1 bočice i 5 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Topotekan Hospira je sterilni koncentrat koji sadrži 4 mg topotekana u 4 ml otopine (1 mg/ml).

Parenteralne lijekove prije primjene treba vizualno pregledati radi prisutnosti čestica i promjene boje. Topotekan Hospira je žuta/žuto-zelena otopina. Lijek se ne smije primijeniti ukoliko se primijete vidljive čestice.

Za postizanje konačne koncentracije između 25 i 50 mikrograma/ml, prije davanja lijeka bolesniku potrebno je daljnje razrjeđenje s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju ili 5 %-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za injekciju.

Potrebno je slijediti uobičajena pravila za ispravno rukovanje i odlaganje lijekova za liječenje karcinoma, tj.:

-Osoblje mora biti osposobljeno za pripremu i primjenu lijeka.

-Trudne djelatnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

-Osoblje koje rukuje ovim lijekom mora nositi zaštitnu odjeću koja uključuje masku, zaštitne naočale i rukavice.

-Svi predmeti za primjenu lijeka ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se odložiti u vreće za odlaganje otpada viskog rizika koji se spaljuje na visokim temperaturama. Tekući otpad može se isprati velikim količinama vode.

-U slučaju kontakta topotekana s kožom ili očima odmah je potrebno ispiranje obilnim količinama vode. Potrebno je savjetovati se s liječnikom ukoliko iritacija potraje.

-Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/633/001 - pakiranje s 1 bočicom

EU/1/10/633/002 - pakiranje s 5 bočica

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. lipnja 2010.

Datum posljednje obnove: 28. svibnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept