Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Twynsta (telmisartan / amlodipine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09DB04

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTwynsta
ATK šifraC09DB04
Tvartelmisartan / amlodipine
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Twynsta 40 mg/5 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 40 mg telmisartana i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadržava 168,64 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Dvoslojna plavo-bijela tableta ovalnog oblika, s utisnutom oznakom proizvoda A1 i logom tvrtke na bijelom sloju.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:

Dodatna terapija

Twynsta 40 mg/5 mg je indicirana u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka monoterapijom amlodipinom od 5 mg.

Zamjenska terapija

Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati Twynsta tablete koje sadrže jednake doze komponenti.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza ovog lijeka je jedna tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza je jedna tableta od 80 mg telmisartana/10 mg amlodipina dnevno. Ovaj lijek je indiciran za dugotrajno liječenje.

Ne preporučuje se primjena amlodopina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).

Dodatna terapija

Twynstu 40 mg/5 mg mogu primjenjivati bolesnici kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka monoterapijom amlodipinom od 5 mg.

Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju nuspojave koje ograničavaju dozu, kao što je edem, mogu se prebaciti na Twynsta 40 mg/5 mg tablete jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.

Zamjenska terapija

Bolesnici koji primjenjuju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati tablete Twynsta koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno.

Starije osobe (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike.

Oštećenje bubrega

Ograničeno iskustvo dostupno je za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin, s obzirom da se niti amlodipin niti telmisartan ne uklanjaju dijalizom (također vidjeti dio 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Twynsta je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, kombinaciju telmisartan/amlodipin treba primjenjivati s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije telmisartan/amlodipin u djece u dobi ispod 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Peroralna primjena.

Twynsta se može uzimati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Twynstu s malo tekućine.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre

Šok (uključujući kardiogeni šok)

Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Istodobna primjena kombinacije telmisartan/amlodipin s lijekovima koji sadrže aliskiren kontrainidicrana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se ne smije započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje pogodnim drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetre

Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens. Nadalje, kao i uz sve antagoniste kalcija, poluvijek amlodipina je produljen kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Stoga je potreban oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin kod takvih bolesnika.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS).

Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega

Kada se kombinacija telmisartan/amlodipin primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene kombinacije telmisartan/amlodipin kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju dijalizom.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. snažne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirana prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz kombinaciju telmisartan/amlodipin, bolesnika treba staviti u ležeći/supinacijski položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili podležećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda

Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili u roku 1 mjeseca nakon infarkta miokarda.

Zatajenje srca

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji (PRAISE-2) s amlodipinom na bolesnicima sa zatajenjem srca neishemijskog porijekla NYHA grupa III i IV, amlodipin je bio povezan s većim brojem prijava plućnog edema usprkos neznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Dijabetičari koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima

U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju. Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, dijabetičara, osoba koje se istovremeno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istovremene primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika.

Glavni rizični faktori za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:

-dijabetes melitus, oštećenje bubrega, dob (> 70 godina)

-kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili nadomjescima kalija. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

-interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).

Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemičnom kardiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim studijama.

Interakcije koje su česte uz ovu kombinaciju

Ispitivanja interakcija lijekova nisu provedena.

Što je potrebno imati na umu pri istovremenoj primjeni

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Učinak snižavanja krvnog tlaka kombinacije telmisartan/amlodipin se može povećati istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati

hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući ovaj lijek, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici, ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola.

Kortikosteroidi (sistemski put primjene)

Smanjenje anithipertenzivnog učinka.

Interakcije povezane s telmisartanom

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij ili nadomjesci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, nadomjesci kalija, ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istovremena primjena zbog prijavljene hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz često praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Tijekom istovremene primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.

Drugi antihipertenzivni lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS)

Podaci iż kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak antagonista receptora angiotenzina II. Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija treba primjenjivati s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Ramipril

U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od najviše 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ovog opažanja nije poznat.

Istovremena primjena koja se može razmotriti

Digoksin

Kada je telmisartan bio isotodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršnih koncentracija digoksina u plazmi (49 %) i koncentracija na kraju dozirnog intervala (20 %). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Interakcije povezane s amlodipinom

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

CYP3A4 inhibitori

Uz istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorom, eritromicinom, kod mladih osoba te diltiazema kod starijih osoba, koncentracije amlodipina u plazmi povećale su se za 22 %, odnosno 50 %. Međutim, klinički značaj ovog otkrića je neizvjestan. Ne može se isključiti da snažni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Potreban je oprez u primjeni amlodipina istovremeno s CYP3A4 inhibitorima. Međutim, nisu prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati takvim interakcijama.

CYP3A4 induktori

Ne postoje dostupni podaci s obzirom na učinak CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (tj. rifampicin, gospina trava) može dovesti do nižih koncentracija amlodipina u plazmi.

Grejp i sok od grejpa

Istovremena primjena 240 ml soka od grejpa s jednostrukom oralnom dozom od 10 mg amlodipina na 20 zdravih dobrovoljaca nije pokazala značajan učinak na farmakokinetička svojstva amlodipina. Istovremena primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa se još uvijek ne preporučuje kod bolesnika jer se bioraspoloživost amlodipina u nekim slučajevima može povećati te može rezultirati povećanjem hipotenzivnog učinka.

Istovremena primjena koja se može razmotriti

Takrolimus

Postoji rizik od povišenih vrijednosti takrolimusa u krvi kada se uzima istodobno s amlodipinom. Međutim, farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razumljiv. U cilju izbjegavanja toksičnosti takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika koji se liječe takrolimusom zahtijeva praćenje vrijednosti takrolimusa u krvi kao i, u odgovarajućem slučaju, prilagodbu doze takrolimusa.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija s ciklosporinom i amlodipinom u zdravih dobrovoljaca ili u drugim populacijama, uz iznimku bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je primijećeno varijabilno povećanje koncentracija ciklosporina na kraju dozirnog intervala (prosjek 0 % - 40 %). Potrebno je razmotriti praćenje vrijednosti ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primjenjuju amlodipin te im se, prema potrebi, treba sniziti doza ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina i simvastatina od 80 mg rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatina. Stoga, doza simvastatina za bolesnike na amlodipinu mora biti ograničena na 20 mg dnevno.

Drugi

Amlodipin se sigurno primjenjuje uz digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, antacidne lijekove (aluminijev hidroksid, magnezijev hidroksid, simetikon), cimetidin, antibiotike i oralne hipoglikemijske lijekove. Kada su se amlodipin i sildenafil primjenjivali u kombinaciji, svaki lijek je zasebno imao svoj vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u trudnoći. Nisu provedene studije reproduktivne toksičnosti s kombinacijom telmisartan/amlodipin na životinjama.

Telmisartan

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Ispitivanja telmisartana na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci o povećanom teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju prijeći na pogodno zamjensko liječenje antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, te ako je potrebno početi s zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost antagonistu receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postojati rizik od produljenog porođaja.

Dojenje

Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana i/ili amlodipina tijekom dojenja, kombinacija telmisartan/amlodipin se ne preporučuje, već se preporučuje zamjensko liječenje sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u dojenju novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih studija s fiksnom kombinacijom niti s individualnim komponentama.

Zasebne studije reproduktivne toksičnosti s kombinacijom telmisartana i amlodipina nisu provedene.

U pretkliničkim studijama, nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost. Slično tome, nisu prijavljeni učinci amlodopina na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biokemijske promjene glave spermija koje mogu poremetiti oplodnju su primijećene za blokatore kalcijevih kanala u pretkliničkim i in vitro studijama. Nije utvrđen klinički značaj.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ovaj lijek umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potrebno je upozoriti bolesnike na mogućnost nuspojava, kao što su sinkopa, somnolencija, omaglica, ili vrtoglavica tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja automobilom ili strojem. Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.

4.8Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave ozbiljne sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).

Nuspojave koje su prethodno bile prijavljene uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) također predstavljaju potencijalne nuspojave uz Twynstu, čak iako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabelarni prikaz nuspojava

Sigurnost i podnošljivost Twynste su ocjenjivane u pet kontroliranih kliničkih studija na više od 3500 bolesnika, od kojih je preko 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.

Nuspojave su razvrstane prema učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000; vrlo rijetko (< 1/10 000); nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski sustav

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipin

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

Manje često

 

infekcije gornjeg

 

 

 

 

dišnog sustava

 

 

 

 

uključujući faringitis i

 

 

 

 

sinusitits, infekcije

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

uključujući cistitis

 

 

 

 

 

Rijetko

cistitis

sepsa uključujući

 

 

 

 

smrtni ishod1

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

 

 

Manje često

 

anemija

 

 

 

 

 

Rijetko

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

eozinofilija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

leukocitopenija,

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava:

 

 

Rijetko

 

preosjetljivost,

 

 

 

 

anafilaktička reakcija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

preosjetljivost

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Manje često

 

hiperkalijemija

 

 

 

 

 

Rijetko

 

hipoglikemija (u

 

 

 

 

dijabetičara)

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

hiperglikemija

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

 

promjene raspoloženja

 

 

 

 

Rijetko

depresija,

 

konfuzija

 

anksioznost,

 

 

 

nesanica

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

sustava

 

 

Često

omaglica

 

 

 

 

 

 

Manje često

somnolencija,

 

 

 

migrena,

 

 

 

glavobolja,

 

 

 

paraestezija

 

 

 

 

 

 

Rijetko

sinkopa,

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

disgeuzija,

 

 

 

tremor

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

ekstrapiramidalni

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Manje često

 

 

oštećenje vida

 

 

 

 

Rijetko

 

poremećaj vida

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Manje često

vrtoglavica

 

tinitus

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

Manje često

bradikardija,

 

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

tahikardija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

infarkt miokarda,

 

 

 

aritmija,

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

tahikardija, atrijska

 

 

 

fibrilacija

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Manje često

hipotenzija,

 

 

 

ortostatska

 

 

 

hipotenzija, crvenilo

 

 

 

praćeno osjećajem

 

 

 

vrućine

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

vaskulitis

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Manje često

kašalj

dispneja

dispneja, rinitis

 

 

 

 

Vrlo rijetko

intersticijska bolest pluća3

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

sustava

 

 

Manje često

abdominalna bol,

flatulencija

promjene uobičajenog

 

proljev,

 

rada crijeva

 

mučnina

 

 

 

 

 

 

Rijetko

povraćanje,

nelagoda u želucu

 

 

hipertrofija desni,

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

suhoća usta

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

pankreatitis, gastritis

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Rijetko

 

poremećena jetrena

 

 

 

funkcija, poremećaj

 

 

 

jetre2

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

hepatitis, žutica,

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

(uglavnom uvijek uz

 

 

 

kolestazu)

 

 

 

 

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

 

 

Manje često

pruritus

hiperhidroza

alopecija, purpura,

 

 

 

diskoloracija kože,

 

 

 

hiperhidroza

 

 

 

 

Rijetko

ekcem, eritem,

angioedem (sa smrtnim

 

 

osip

ishodom),

 

 

 

izbijanje kožnih

 

 

 

promjena uzrokovano

 

 

 

lijekom,

 

 

 

izbijanje kožnih

 

 

 

promjena uzrokovano

 

 

 

toksičnim učinkom

 

 

 

lijeka, urtikarija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

angioedem,

 

 

 

multiformni eritem,

 

 

 

urtikarija,

 

 

 

eksfolijativni dermatitis,

 

 

 

Stevens-Johnsonov

 

 

 

sindrom,

 

 

 

fotosenzibilnost

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Manje često

artralgija,

 

 

 

spazam mišića

 

 

 

(grčevi u nogama),

 

 

 

mialgija

 

 

 

 

 

 

Rijetko

bol u leđima,

bol u tetivama

 

 

 

bol u udovima (bol u

(simptomi slični

 

 

 

 

nogama)

tendinitisu)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega

i mokraćnog sustava

 

 

 

Manje često

 

oštećenje bubrega

poremećaj mokrenja,

 

 

 

uključujući akutno

polakizurija

 

 

 

zatajenje bubrega

 

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

nokturija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

Manje često

erektilna disfunkcija

 

ginekomastija

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Često

periferni edem

 

 

 

Manje često

astenija,

 

bol

 

 

bol u prsima, umor,

 

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

malaksalost

bolest nalik gripi

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

Manje često

 

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

povećana tjelesna

 

 

jetrenih enzima

kreatinina u krvi

težina, smanjena

 

 

 

 

tjelesna težina

Rijetko

 

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

 

 

 

 

mokraćne kiseline u krvi

kreatin fosfokinaze u

 

 

 

 

 

krvi, snižene

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

hemoglobina

 

 

 

 

 

 

 

 

1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom

2: većina slučajeva poremećene jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom se javilo kod japanskih bolesnika. Japanski bolesnici će vjerojatno češće imati ove nuspojave u odnosu na ostale bolesnike.

3: slučajevi intersticijske bolesti pluća (uglavnom intersticijska upala pluća i eozinofilna upala pluća) su prijavljeni uz telmisartan iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.

4.9Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja, i telmisartanom i amlodipinom.

Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje. Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.

Twynsta kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: antagonist receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.

Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak, snižujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.

Primjena Twynste jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom 24- satnog terapijskog raspona doziranja.

Telmisartan

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (tipa AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 receptorskom podtipu, koji je odgovoran za poznato djelovanje angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira angiotenzin konvertirajući enzim (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.

Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak se održava tijekom 24 sata, a može se još uvijek izmjeriti do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom duljeg razdoblja liječenja.

Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak se zadržava konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80 %, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka. U vezi s tim, podaci koji se tiču dijastoličkog krvnog tlaka nisu dosljedni.

Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na puls. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim učinkom drugih

skupina antihipertenziva (pokazalo se u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima se izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar boje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.

Kod bolesnika s hipertenzijom, doziranje jedanput dnevno osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Amlodipin nije povezan sa štetnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničkih simptoma.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem NYHA klase III-IV i koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije mortaliteta i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u incidenciji zatajenja srca u usporedbi s placebom.

Telmisartan/Amlodipin

U 8-tjednoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj, faktorijalnoj studiji na paralelnim skupinama na 1461 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥ 95 i ≤ 119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Twynste rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.

Twynsta je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) i - 26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka < 90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % bolesnika, po istom redoslijedu. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.

Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja. U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT ≥100 mmHg) 32,7-51,8 % je reagiralo dostatno na monoterapiju, bilo telmisartanom ili amlodipinom. Primijećene prosječne promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/- 17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa značajno nižom učestalošću edema (1,4 % uz 40 mg/5 mg; 0,5 % uz 80 mg/5 mg; 17,6 % uz amlodipin 10 mg).

Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja

U daljnjoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralenim skupinama, ukupno je 1 097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg primalo Twynstu (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili samo amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički superiorna u odnosu na obje monoterapijske doze amlodipina u snižavanju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg u odnosu na -6,2/- 5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s relevantnim monoterapijama (56,7 %, 63,8 % uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u odnosu na 42 %, 56,7 % uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4 % u odnosu na 24,9 %).

U drugoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg primalo je Twynstu (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (- 11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na -7,4/-6,5 mmHg uz amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7 %, 66,5 % uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na 51,1 % uz amlodipin 10

mg).

U dvjema podudarnim, otvorenim, dugotrajnim studijama praćenja, provođenim tijekom daljnjih 6 mjeseci, učinak Twynste bio je održavan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da neki bolesnici koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Twynstu 40 mg/10 mg, podizanjem doze na Twynsta 80mg/10 mg imaju dodatno sniženje krvnog tlaka.

Ukupna incidencija nuspojava uz Twynstu u kliničkim ispitivanjima je bila niska, samo 12,7 % bolesnika koji su liječeni Twynstom je imalo nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su predviđene sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je konstatno manje edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Twynstu u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U ispitivanju s faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3 % uz Twynstu 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8 % uz Twynstu 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4 % uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4 % za 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 24,9 % za amlodipin 10 mg.

Antihipertenzivni učinak Twynste bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan kod bolesnika sa i bez dijabetesa.

Twynsta nije ispitivana niti na jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika sa hipertenzijom. Telmisartan je ispitivan u velikoj studiji ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskualrnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitivan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Twynsta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fiksne kombinacije

Brzina i opseg apsorpcije Twynste su ekvivalentni bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.

Apsorpcija

Apsorpcija telmisartana je vrlo brza, iako apsorbirana količina varira. Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50 %. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje u površini pod krivuljom (AUC0-00) telmisartana varira od približno 6 % (doza od 40 mg) do približno 19 % (doza od 160 mg). 3 sata nakon primjene, koncetracije u plazmi su slične, bez obzira je li telmisartan primjenjivan sa ili bez hrane.

Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s maksimalnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64 i 80 %. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (> 99,5 %), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) je približno 500 l.

Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da se oko 97,5 % amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom izvorne tvari na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90 %) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim poluvijekom eliminacije od > 20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje-vrijeme (AUC) povećavaju se disporporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički relevantnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez relevantnog utjecaja na djelotvornost.

Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Kumulativna urinarna ekskrecija je < 1 % doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1 000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1 500 ml/min).

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvijekom eliminacije od oko 30 do 50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon stalne primjene od 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60 % metabolita amlodipina se izlučuje putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC se disproporcionalno povećavaju pri dozama iznad 40 mg.

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Spol

Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, tako što su Cmax i AUC oko 3 odnosno 2 puta veći, kod žena u usporedbi s muškarcima.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.

Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvremena eliminacije.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncetracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uveliko veže za proteine plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega, te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvijek eliminacije nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika amlodipina ne utječe značajno na oštećenje bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100 %. Poluvijek eliminacije telmisartana ostalo je nepromijenjen kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim porastom u AUC od oko 40-60 %.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S obzirom da se neklinički profili toksičnosti telmisartana i amlodipina ne preklapaju, nije se očekivalo pogoršanje toksičnosti za kombinaciju. Ovo je potvrđeno u subkroničnoj (13-tjednoj) toksikološkoj studiji na štakorima, u kojoj su bile ispitivane razine doza od 3,2/0,8, 10/2,5 i 40/10 mg/kg telmisartana i amlodipina.

Pretklinički podaci dostupni za komponente ove fiksne kombinacije su prijavljeni u nastavku.

Telmisartan

U pretkliničkim studijama sigurnosti, doze čija je izloženost usporediva s onom dozom unutar kliničkog terapijskog raspona izazvale su smanjene parametre crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i promjene u renalnoj hemodinamici (povišeni dušik iz ureje i kreatinin u krvi ), kao i porast kalija u serumu kod normotenzivnih životinja. Kod pasa su primijećene renalna tubularna dilatacija i atrofija. Također su primijećene ozljede želučane sluznice (erozija, ulkusi, ili upala) kod štakora i pasa. Ove farmakološki posredovane nuspojave, poznate iz pretkliničkih studija i uz inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze i uz antagoniste angiotenzina II, spriječene su oralnim nadomjescima soli. Kod obje vrste zabilježene su povišena aktivnost renina u plazmi i hipertrofija/hiperplazija renalnih jukstaglomerularnih stanica. Ove promjene, koje su također učinak skupine svih inhibitora enzima angiotenzin-konvertaze i drugih antagonista receptora angiotenzina II, nisu klinički značajne.

Ne postoje dokazi teratogenog učinka, ali studije na životinjama pokazale su potencijalni štetni učinak toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj mladunčadi, kao što su manja tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju.

Nema dokaza mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama te nema dokaza kancerogenosti kod štakora i miševa.

Amlodipin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U studijama reproduktivne toksičnosti na štakorima, primijećen je odgođen porođaj, otežani trudovi i narušeno fetalno preživljenje, kao i preživljenje štenaca pri visokim dozama. Nije bilo učinka na plodnost štakora oralno liječenih amlodipinmaleatom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg amlodipin/kg/dan (oko 10 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg/dan na mg/m2 baze).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Brilliant blue FCF (E 133) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin

celuloza, mikrokristalična povidon (K25)

škrob, prethodno geliran (pripravljen od kukuruznog škroba) natrijev hidroksid

sorbitol (E420)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Izvaditi tablete iz blistera tek neposredno prije primjene.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminijski blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 14, 28, 56, 98 tableta ili aluminij/aluminijski perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 30 x 1, 90 x 1 tabletu i višestruka pakiranja koja sadrže 360 (4 pakiranja od 90 x 1) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/648/001 (14 tableta)

EU/1/10/648/002 (28 tableta)

EU/1/10/648/003 (30 x 1 tableta)

EU/1/10/648/004 (56 tableta)

EU/1/10/648/005 (90 x 1 tableta)

EU/1/10/648/006 (98 tableta)

EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 07. listopada 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. kolovoza 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Twynsta 40 mg/10 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 40 mg telmisartana i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadržava 168,64 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Dvoslojna plavo-bijela tableta ovalnog oblika, s utisnutom oznakom proizvoda A2 i logom tvrtke na bijelom sloju.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:

Dodatna terapija

Twynsta 40 mg/10 mg je indicirana u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka monoterapijom amlodipinom od 10 mg.

Zamjenska terapija

Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati Twynsta tablete koje sadrže jednake doze komponenti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza ovog lijeka je jedna tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza je jedna tableta od 80 mg telmisartana/10 mg amlodipina dnevno. Ovaj lijek je indiciran za dugotrajno liječenje.

Ne preporučuje se primjena amlodopina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).

Dodatna terapija

Twynsta 40 mg/10 mg tablete mogu primjenjivati bolesnici kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka monoterapijom amlodipinom od 10 mg.

Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju nuspojave koje ograničavaju dozu, kao što je edem, mogu se prebaciti na Twynsta 40 mg/5 mg tablete jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.

Zamjenska terapija

Bolesnici koji primjenjuju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati tablete Twynsta koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno.

Starije osobe (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike.

Oštećenje bubrega

Ograničeno iskustvo dostupno je za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin, s obzirom da se niti amlodipin niti telmisartan ne uklanjaju dijalizom (također vidjeti dio 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Twynsta je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, kombinaciju telmisartan/amlodipin treba primjenjivati s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije telmisartan/amlodipin u djece u dobi ispod 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Peroralna primjena.

Twynsta se može uzimati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Twynstu s malo tekućine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre

Šok (uključujući kardiogeni šok)

Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Istodobna primjena kombinacije telmisartan/amlodipin s lijekovima koji sadrže aliskiren kontrainidicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se ne smije započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje pogodnim drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetre

Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens. Nadalje, kao i uz sve antagoniste kalcija, poluživot amlodipina je produljen kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Stoga je potreban oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin kod takvih bolesnika.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS).

Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega

Kada se kombinacija telmisartan/amlodipin primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene kombinacije telmisartan/amlodipin kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju dijalizom.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. snažne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirana prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz kombinaciju telmisartan/amlodipin, bolesnika treba staviti u ležeći/supinacijski položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili podležećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda

Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili u roku 1 mjeseca nakon infarkta miokarda.

Zatajenje srca

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji (PRAISE-2) s amlodipinom na bolesnicima sa zatajenjem srca neishemijskog porijekla NYHA grupa III i IV, amlodipin je bio povezan s većim brojem prijava plućnog edema usprkos neznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Dijabetičari koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima

U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju. Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, dijabetičara, osoba koje se istovremeno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istovremene primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika.

Glavni rizični faktori za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:

-dijabetes melitus, oštećenje bubrega, dob (>70 godina)

-kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili nadomjescima kalija. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

-interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).

Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemičnom kardiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim studijama.

Interakcije koje su česte uz ovu kombinaciju

Ispitivanja interakcija lijekova nisu provedena.

Što je potrebno imati na umu pri istovremenoj primjeni

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Učinak snižavanja krvnog tlaka kombinacije telmisartan/amlodipin se može povećati istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati

hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući ovaj lijek, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici, ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola.

Kortikosteroidi (sistemski put primjene)

Smanjenje anithipertenzivnog učinka.

Interakcije povezane s telmisartanom

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij ili nadomjesci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, nadomjesci kalija, ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istovremena primjena zbog prijavljene hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz često praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Tijekom istovremene primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.

Drugi antihipertenzivni lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS)

Podaci iż kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak antagonista receptora angiotenzina II. Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija treba primjenjivati s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Ramipril

U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od najviše 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ovog opažanja nije poznat.

Istovremena primjena koja se može razmotriti

Digoksin

Kada je telmisartan bio isotodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršnih koncentracija digoksina u plazmi (49 %) i koncentracija na kraju dozirnog intervala (20 %). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Interakcije povezane s amlodipinom

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

CYP3A4 inhibitori

Uz istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorom, eritromicinom, kod mladih osoba te diltiazema kod starijih osoba, koncentracije amlodipina u plazmi povećale su se za 22 %, odnosno 50 %. Međutim, klinički značaj ovog otkrića je neizvjestan. Ne može se isključiti da snažni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Potreban je oprez u primjeni amlodipina istovremeno s CYP3A4 inhibitorima. Međutim, nisu prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati takvim interakcijama.

CYP3A4 induktori

Ne postoje dostupni podaci s obzirom na učinak CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (tj. rifampicin, gospina trava) može dovesti do nižih koncentracija amlodipina u plazmi.

Grejp i sok od grejpa

Istovremena primjena 240 ml soka od grejpa s jednostrukom oralnom dozom od 10 mg amlodipina na 20 zdravih dobrovoljaca nije pokazala značajan učinak na farmakokinetička svojstva amlodipina. Istovremena primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa se još uvijek ne preporučujea kod bolesnika jer se bioraspoloživost amlodipina u nekim slučajevima može povećati te može rezultirati povećanjem hipotenzivnog učinka.

Istovremena primjena koja se može razmotriti

Takrolimus

Postoji rizik od povišenih vrijednosti takrolimusa u krvi kada se uzima istodobno s amlodipinom. Međutim, farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razumljiv. U cilju izbjegavanja toksičnosti takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika koji se liječe takrolimusom zahtijeva praćenje vrijednosti takrolimusa u krvi kao i, u odgovarajućem slučaju, prilagodbu doze takrolimusa.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija s ciklosporinom i amlodipinom u zdravih dobrovoljaca ili u drugim populacijama, uz iznimku bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je primijećeno varijabilno povećanje koncentracija ciklosporina na kraju dozirnog intervala (prosjek 0 % - 40 %). Potrebno je razmotriti praćenje vrijednosti ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primjenjuju amlodipin te im se, prema potrebi, treba sniziti doza ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina i simvastatina od 80 mg rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatina. Stoga, doza simvastatina za bolesnike na amlodipinu mora biti ograničena na 20 mg dnevno.

Drugi

Amlodipin se sigurno primjenjuje uz digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, antacidne lijekove (aluminijev hidroksid, magnezijev hidroksid, simetikon), cimetidin, antibiotike i oralne hipoglikemijske lijekove. Kada su se amlodipin i sildenafil primjenjivali u kombinaciji, svaki lijek je zasebno imao svoj vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u trudnoći. Nisu provedene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama s kombinacijom telmisartan/amlodipin.

Telmisartan

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ispitivanja telmisartana na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci o povećanom teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju prijeći na pogodno zamjensko liječenje antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, te ako je potrebno početi s zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost antagonistu receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postojati rizik od produljenog porođaja.

Dojenje

Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana i/ili amlodipina tijekom dojenja, kombinacija telmisartan/amlodipin se ne preporučuje, već se preporučuje zamjensko liječenje sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u dojenju novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih studija s fiksnom kombinacijom niti s individualnim komponentama.

Zasebne studije reproduktivne toksičnosti s kombinacijom telmisartana i amlodipina nisu provedene.

U pretkliničkim studijama, nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost. Slično tome, nisu prijavljeni učinci amlodopina na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biokemijske promjene glave spermija koje mogu poremetiti oplodnju su primijećene za blokatore kalcijevih kanala u pretkliničkim i in vitro studijama. Nije utvrđen klinički značaj.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ovaj lijek umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potrebno je upozoriti bolesnike na mogućnost nuspojava, kao što su sinkopa, somnolencija, omaglica, ili vrtoglavica tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja automobilom ili strojem. Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.

4.8 Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave ozbiljne sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).

Nuspojave koje su prethodno bile prijavljene uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) također predstavljaju potencijalne nuspojave uz Twynstu, čak iako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabelarni prikaz nuspojava

Sigurnost i podnošljivost Twynste su ocjenjivane u pet kontroliranih kliničkih studija na više od 3500 bolesnika, od kojih je preko 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.

Nuspojave su razvrstane prema učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000; vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski sustav

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipin

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

Manje često

 

infekcije gornjeg

 

 

 

 

dišnog sustava

 

 

 

 

uključujući faringitis i

 

 

 

 

sinusitits, infekcije

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

uključujući cistitis

 

 

 

 

 

Rijetko

cistitis

sepsa uključujući

 

 

 

 

smrtni ishod1

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

 

 

Manje često

 

anemija

 

 

 

 

 

Rijetko

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

eozinofilija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

leukocitopenija,

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava:

 

 

Rijetko

 

preosjetljivost,

 

 

 

 

anafilaktička reakcija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

preosjetljivost

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Manje često

 

hiperkalijemija

 

 

 

 

 

Rijetko

 

hipoglikemija (u

 

 

 

 

dijabetičara)

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

hiperglikemija

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

 

promjene raspoloženja

 

 

 

 

Rijetko

depresija,

 

konfuzija

 

anksioznost,

 

 

 

nesanica

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

sustava

 

 

Često

omaglica

 

 

 

 

 

 

Manje često

somnolencija,

 

 

 

migrena,

 

 

 

glavobolja,

 

 

 

paraestezija

 

 

 

 

 

 

Rijetko

sinkopa,

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

disgeuzija,

 

 

 

tremor

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

ekstrapiramidalni

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Manje često

 

 

oštećenje vida

 

 

 

 

Rijetko

 

poremećaj vida

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Manje često

vrtoglavica

 

tinitus

 

 

 

 

Srčani poremećaji srca

 

 

Manje često

bradikardija,

 

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

tahikardija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

infarkt miokarda,

 

 

 

aritmija,

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

tahikardija, atrijska

 

 

 

fibrilacija

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Manje često

hipotenzija,

 

 

 

ortostatska

 

 

 

hipotenzija, crvenilo

 

 

 

praćeno osjećajem vrućine

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

vaskulitis

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Manje često

kašalj

dispneja

dispneja, rinitis

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

intersticijska bolest pluća3

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

sustava

 

 

Manje često

 

abdominalna bol,

flatulencija

promjene uobičajenog

 

 

proljev,

 

rada crijeva

 

 

mučnina

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

povraćanje,

nelagoda u želucu

 

 

 

hipertrofija desni,

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

suhoća usta

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

pankreatitis, gastritis

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Rijetko

 

 

poremećena jetrena

 

 

 

 

funkcija, poremećaj

 

 

 

 

jetre2

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

hepatitis, žutica,

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

(uglavnom uvijek uz

 

 

 

 

kolestazu)

 

 

 

 

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

 

 

Manje često

 

pruritus

hiperhidroza

alopecija, purpura,

 

 

 

 

diskoloracija kože,

 

 

 

 

hiperhidroza

 

 

 

 

 

Rijetko

 

ekcem, eritem,

angioedem (sa smrtnim

 

 

 

osip

ishodom),

 

 

 

 

izbijanje kožnih

 

 

 

 

promjena uzrokovano

 

 

 

 

lijekom,

 

 

 

 

izbijanje kožnih

 

 

 

 

promjena uzrokovano

 

 

 

 

toksičnim učinkom

 

 

 

 

lijeka, urtikarija

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

multiformni eritem,

 

 

 

 

urtikarija,

 

 

 

 

eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis, Stevens-

 

 

 

 

Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

fotosenzibilnost

Poremećaji mišićno-

koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Manje često

 

artralgija,

 

 

 

 

spazam mišića

 

 

 

 

(grčevi u nogama),

 

 

 

 

mialgija

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

bol u leđima,

bol u tetivama

 

 

 

bol u udovima (bol u

(simptomi slični

 

 

nogama)

tendinitisu)

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega

i mokraćnog sustava

 

 

Manje često

 

oštećenje bubrega

poremećaj mokrenja,

 

 

uključujući akutno

polakizurija

 

 

zatajenje bubrega

 

 

 

 

 

Rijetko

nokturija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

Manje često

erektilna disfunkcija

 

ginekomastija

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Često

periferni edem

 

 

Manje često

astenija,

 

bol

 

bol u prsima, umor,

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

Rijetko

malaksalost

bolest nalik gripi

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Manje često

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

povećana tjelesna

 

jetrenih enzima

kreatinina u krvi

težina, smanjena

 

 

 

tjelesna težina

Rijetko

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

 

 

mokraćne kiseline u krvi

kreatin fosfokinaze u

 

 

 

krvi, snižene

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

hemoglobina

 

1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom

2: većina slučajeva poremećene jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom se javilo kod japanskih bolesnika. Japanski bolesnici će vjerojatno češće imati ove nuspojave u odnosu na ostale bolesnike

3: slučajevi intersticijske bolesti pluća (uglavnom intersticijska upala pluća i eozinofilna upala pluća) su prijavljeni uz telmisartan iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili

ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja, i telmisartanom i amlodipinom.

Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje. Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.

Twynsta kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: antagonist receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.

Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak, snižujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.

Primjena Twynste jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom 24- satnog terapijskog raspona doziranja.

Telmisartan

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (tipa AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 receptorskom podtipu, koji je odgovoran za poznato djelovanje angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira angiotenzin konvertirajući enzim (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.

Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak se održava tijekom 24 sata, a može se još uvijek izmjeriti do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom duljeg razdoblja liječenja.

Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak se zadržava konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80 %, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka. U vezi s tim, podaci koji se tiču dijastoličkog krvnog tlaka nisu dosljedni.

Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na puls. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim učinkom drugih skupina antihipertenziva (pokazalo se u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima se izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar boje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.

Kod bolesnika s hipertenzijom, doziranje jedanput dnevno osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Amlodipin nije povezan sa štetnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničkih simptoma.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem NYHA klase III-IV i koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne

dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije mortaliteta i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u incidenciji zatajenja srca u usporedbi s placebom.

Telmisartan/Amlodipin

U 8-tjednoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj, faktorijalnoj studiji na paralelnim skupinama na 1461 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥95 i ≤119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Twynste rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.

Twynsta je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) i - 26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka < 90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % bolesnika, po istom redoslijedu. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.

Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja. U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT ≥ 100 mmHg) 32,7-51,8 % je reagiralo dostatno na monoterapiju, bilo telmisartanom ili amlodipinom. Primijećene prosječne promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/- 17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa značajno nižom učestalošću edema (1,4 % uz 40 mg/5 mg; 0,5 % uz 80mg/5 mg; 17,6 % uz amlodipin 10 mg).

Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja

U daljnjoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralenim skupinama, ukupno je 1097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg primalo Twynstu (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili samo amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički superiorna u odnosu na obje monoterapijske doze amlodipina u snižavanju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg u odnosu na -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s relevantnim monoterapijama (56,7 %, 63,8 % uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u odnosu na 42 %, 56,7 % uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4 % u odnosu na 24,9 %).

U drugoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg primalo je Twynstu (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (- 11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na -7,4/-6,5 mmHg uz amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7 %, 66,5 % uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na 51,1 % uz amlodipin 10 mg).

U dvjema podudarnim, otvorenim, dugotrajnim studijama praćenja, provođenim tijekom daljnjih 6

mjeseci, učinak Twynste bio je održavan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da neki bolesnici koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Twynstu 40 mg/10 mg, podizanjem doze na Twynsta 80 mg/10 mg imaju dodatno sniženje krvnog tlaka.

Ukupna incidencija nuspojava uz Twynstu u kliničkim ispitivanjima je bila niska, samo 12,7 % bolesnika koji su liječeni Twynstom je imalo nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su predviđene sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je konstatno manje edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Twynstu u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U ispitivanju s faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3 % uz Twynstu 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8 % uz Twynstu 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4 % uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4 % za 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 24,9 % za amlodipin 10 mg.

Antihipertenzivni učinak Twynste bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan kod bolesnika sa i bez dijabetesa.

Twynsta nije ispitivana niti na jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika sa hipertenzijom. Telmisartan je ispitivan u velikoj studiji ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskualrnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitivan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Twynsta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fiksne kombinacije

Brzina i opseg apsorpcije Twynste su ekvivalentni bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.

Apsorpcija

Apsorpcija telmisartana je vrlo brza, iako apsorbirana količina varira. Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50 %. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje u površini pod krivuljom (AUC0-00) telmisartana varira od približno 6 % (doza od 40 mg) do približno 19 % (doza od 160 mg). 3 sata nakon primjene, koncetracije u plazmi su slične, bez obzira je li telmisartan primjenjivan sa ili bez hrane.

Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s maksimalnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64 i 80 %. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (> 99,5 %), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) je približno 500 l.

Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da se oko 97,5 % amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom izvorne tvari na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90 %) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim poluvijekom eliminacije od > 20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje-vrijeme (AUC) povećavaju se disporporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički relevantnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez relevantnog utjecaja na djelotvornost.

Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Kumulativna urinarna ekskrecija je < 1 % doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1 000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1 500 ml/min).

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvijekom eliminacije od oko 30 do 50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon stalne primjene od 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60 % metabolita amlodipina se izlučuje putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC se disproporcionalno povećavaju pri dozama iznad 40 mg.

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Spol

Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, tako što su Cmax i AUC oko 3 odnosno 2 puta veći, kod žena u usporedbi s muškarcima.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.

Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvremena eliminacije.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncetracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uveliko veže za proteine plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega, te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvijek eliminacije nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika amlodipina ne utječe značajno na oštećenje bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100 %. Poluvijek eliminacije telmisartana ostao je nepromijenjen kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim porastom u AUC od oko 40-60 %.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S obzirom da se neklinički profili toksičnosti telmisartana i amlodipina ne preklapaju, nije se očekivalo pogoršanje toksičnosti za kombinaciju. Ovo je potvrđeno u subkroničnoj (13-tjednoj) toksikološkoj studiji na štakorima, u kojoj su bile ispitivane razine doza od 3,2/0,8, 10/2,5 i 40/10 mg/kg telmisartana i amlodipina.

Pretklinički podaci dostupni za komponente ove fiksne kombinacije su prijavljeni u nastavku.

Telmisartan

U pretkliničkim studijama sigurnosti, doze čija je izloženost usporediva s onom dozom unutar kliničkog terapijskog raspona izazvale su smanjene parametre crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i promjene u renalnoj hemodinamici (povišeni dušik iz ureje i kreatinin u krvi ), kao i porast kalija u serumu kod normotenzivnih životinja. Kod pasa su primijećene renalna tubularna dilatacija i atrofija. Također su primijećene ozljede želučane sluznice (erozija, ulkusi, ili upala) kod štakora i pasa. Ove farmakološki posredovane nuspojave, poznate iz pretkliničkih studija i uz inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze i uz antagoniste angiotenzina II, spriječene su oralnim nadomjescima soli. Kod obje vrste zabilježene su povišena aktivnost renina u plazmi i hipertrofija/hiperplazija renalnih jukstaglomerularnih stanica. Ove promjene, koje su također učinak skupine svih inhibitora enzima angiotenzin-konvertaze i drugih antagonista receptora angiotenzina II, nisu klinički značajne.

Ne postoje dokazi teratogenog učinka, ali studije na životinjama pokazale su potencijalni štetni učinak toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj mladunčadi, kao što su manja tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju.

Nema dokaza mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama te nema dokaza kancerogenosti kod štakora i miševa.

Amlodipin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U studijama reproduktivne toksičnosti na štakorima, primijećen je odgođen porođaj, otežani trudovi i narušeno fetalno preživljenje, kao i preživljenje štenaca pri visokim dozama. Nije bilo učinka na plodnost štakora oralno liječenih amlodipinmaleatom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg amlodipin/kg/dan (oko 10 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg/dan na mg/m2 baze).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Brilliant blue FCF (E 133) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin

celuloza, mikrokristalična povidon (K25)

škrob, prethodno geliran (pripravljen od kukuruznog škroba) natrijev hidroksid

sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Izvaditi tablete iz blistera tek neposredno prije primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminijski blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 14, 28, 56, 98 tableta ili aluminij/aluminijski perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 30 x 1, 90 x 1 tabletu i višestruka pakiranja koja sadrže s 360 (4 pakiranja od 90 x 1) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/648/008 (14 tableta)

EU/1/10/648/009 (28 tableta)

EU/1/10/648/010 (30 x 1 tableta)

EU/1/10/648/011 (56 tableta)

EU/1/10/648/012 (90 x 1 tableta)

EU/1/10/648/013 (98 tableta)

EU/1/10/648/014 (360 (4 x 90 x 1) tableta)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 07. listopada 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. kolovoza 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Twynsta 80 mg/5 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 80 mg telmisartana i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadržava 337,28 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Dvoslojna plavo-bijela tableta ovalnog oblika, s utisnutom oznakom proizvoda A3 i logom tvrtke na bijelom sloju.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:

Dodatna terapija

Twynsta 80 mg/5 mg je indicirana u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka uz Twynstu 40 mg/5 mg.

Zamjenska terapija

Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati Twynsta tablete koje sadrže jednake doze komponenti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza ovog lijeka je jedna tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza je jedna tableta od 80 mg telmisartana/10 mg amlodipina dnevno. Ovaj lijek je indiciran za dugotrajno liječenje.

Ne preporučuje se primjena amlodopina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).

Dodatna terapija

Twynsta 80 mg/5 mg tablete mogu primjenjivati bolesnici kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka s Twynstom 40 mg/5 mg.

Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju nuspojave koje ograničavaju dozu, kao što je edem, mogu se prebaciti na Twynsta 40 mg/5 mg tablete jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.

Zamjenska terapija

Bolesnici koji primjenjuju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati tablete Twynsta koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno.

Starije osobe (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike.

Oštećenje bubrega

Ograničeno iskustvo dostupno je za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin, s obzirom da se niti amlodipin niti telmisartan ne uklanjaju dijalizom (vidjeti također dio 4.4.).

Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Twynsta je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, kombinaciju telmisartan/amlodipin treba primjenjivati s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije telmisartan/amlodipin u djece u dobi ispod 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Peroralna primjena.

Twynsta se može uzimati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Twynstu s malo tekućine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijeu 6.1

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre

Šok (uključujući kardiogeni šok)

Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Istodobna primjena kombinacije telmisartan/amlodipin s lijekovima koji sadrže aliskiren kontrainidicrana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se ne smije započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje pogodnim drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetre

Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens. Nadalje, kao i uz sve antagoniste kalcija, poluvijek amlodipina je produljen kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Stoga je potreban oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin kod takvih bolesnika.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS).

Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega

Kada se kombinacija tlmisartan/amlodipin primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene kombinacije telmisartan/amlodipin kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju dijalizom.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. snažne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirana prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz kombinaciju telmisartan/amlodipin, bolesnika treba staviti u ležeći/supinacijski položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili podležećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda

Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili u roku 1 mjeseca nakon infarkta miokarda.

Zatajenje srca

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji (PRAISE-2) s amlodipinom na bolesnicima sa zatajenjem srca neishemijskog porijekla NYHA grupa III i IV, amlodipin je bio povezan s većim brojem prijava plućnog edema usprkos neznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Dijabetičari koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima

U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju. Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, dijabetičara, osoba koje se istovremeno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istovremene primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angioenzin-aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika. Glavni rizični faktori za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:

-dijabetes melitus, oštećenje bubrega, dob (>70 godina)

-kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili nadomjescima kalija. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

-interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).

Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemičnom kardiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim studijama.

Interakcije koje su česte uz ovu kombinaciju

Ispitivanja interakcija lijekova nisu provedena.

Što je potrebno imati na umu pri istovremenoj primjeni

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Učinak snižavanja krvnog tlaka kombinacije telmisartan/amlodipin se može povećati istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati

hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući ovaj lijek, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici, ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola.

Kortikosteroidi (sistemski put primjene)

Smanjenje anithipertenzivnog učinka.

Interakcije povezane s telmisartanom

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij ili nadomjesci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, nadomjesci kalija, ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istovremena primjena zbog prijavljene hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz često praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Tijekom istovremene primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.

Drugi antihipertenzivni lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS)

Podaci iż kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak antagonista receptora angiotenzina II. Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija treba primjenjivati s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Ramipril

U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od najviše 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ovog opažanja nije poznat.

Istovremena primjena koja se može uzeti razmotriti

Digoksin

Kada je telmisartan bio isotodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršnih koncentracija digoksina u plazmi (49%) i koncentracija na kraju dozirnog intervala (20%). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Interakcije povezane s amlodipinom

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

CYP3A4 inhibitori

Uz istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorom, eritromicinom, kod mladih osoba te diltiazema kod starijih osoba, koncentracije amlodipina u plazmi povećale su se za 22 %, odnosno 50 %. Međutim, klinički značaj ovog otkrića je neizvjestan. Ne može se isključiti da snažni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Potreban je oprez u primjeni amlodipina istovremeno s CYP3A4 inhibitorima. Međutim, nisu prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati takvim interakcijama.

CYP3A4 induktori

Ne postoje dostupni podaci s obzirom na učinak CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (tj. rifampicin, gospina trava) može dovesti do nižih koncentracija amlodipina u plazmi.

Grejp i sok od grejpa

Istovremena primjena 240 ml soka od grejpa s jednostrukom oralnom dozom od 10 mg amlodipina na 20 zdravih dobrovoljaca nije pokazala značajan učinak na farmakokinetička svojstva amlodipina. Istovremena primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa se još uvijek ne preporučuje kod bolesnika jer se bioraspoloživost amlodipina u nekim slučajevima može povećati te može rezultirati povećanjem hipotenzivnog učinka.

Istovremena primjena koja se može razmotriti

Takrolimus

Postoji rizik od povišenih vrijednosti takrolimusa u krvi kada se uzima istodobno s amlodipinom. Međutim, farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razumljiv. U cilju izbjegavanja toksičnosti takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika koji se liječe takrolimusom zahtijeva praćenje vrijednosti takrolimusa u krvi kao i, u odgovarajućem slučaju, prilagodbu doze takrolimusa.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija s ciklosporinom i amlodipinom u zdravih dobrovoljaca ili u drugim populacijama, uz iznimku bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je primijećeno varijabilno povećanje koncentracija ciklosporina na kraju dozirnog intervala (prosjek 0 % - 40 %). Potrebno je razmotriti praćenje vrijednosti ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primjenjuju amlodipin te im se, prema potrebi, treba sniziti doza ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina i simvastatina od 80 mg rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatina. Stoga, doza simvastatina za bolesnike na amlodipinu mora biti ograničena na 20 mg dnevno.

Drugi

Amlodipin se sigurno primjenjuje uz digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, antacidne lijekove (aluminijev hidroksid, magnezijev hidroksid, simetikon), cimetidin, antibiotike i oralne hipoglikemijske lijekove. Kada su se amlodipin i sildenafil primjenjivali u kombinaciji, svaki lijek je zasebno imao svoj vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u trudnoći. Nisu provedene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama s kombinacijom telmisartan/amlodipin.

Telmisartan

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Ispitivanja telmisartana na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci o povećanom teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju prijeći na pogodno zamjensko liječenje antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, te ako je potrebno početi s zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost antagonistu receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postojati rizik od produljenog porođaja.

Dojenje

Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana i/ili amlodipina tijekom dojenja, kombinacija telmisartan/amlodipin se ne preporučuje, već se preporučuje zamjensko liječenje sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u dojenju novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih studija s fiksnom kombinacijom niti s individualnim komponentama.

Zasebne studije reproduktivne toksičnosti s kombinacijom telmisartana i amlodipina nisu provedene.

U pretkliničkim studijama, nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost. Slično tome, nisu prijavljeni učinci amlodopina na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biokemijske promjene glave spermija koje mogu poremetiti oplodnju su primijećene za blokatore kalcijevih kanala u pretkliničkim i in vitro studijama. Nije utvrđen klinički značaj.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ovaj lijek umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potrebno je upozoriti bolesnike na mogućnost nuspojava, kao što su sinkopa, somnolencija, omaglica, ili vrtoglavica tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja automobilom ili strojem. Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.

4.8 Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave ozbiljne sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).

Nuspojave koje su prethodno bile prijavljene uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) također predstavljaju potencijalne nuspojave uz Twynstu, čak iako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabelarni prikaz nuspojava

Sigurnost i podnošljivost Twynste su ocjenjivane u pet kontroliranih kliničkih studija na više od 3500 bolesnika, od kojih je preko 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.

Nuspojave su razvrstane prema učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000; vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih

podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski sustav

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipin

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

Manje često

 

infekcije gornjeg

 

 

 

 

dišnog sustava

 

 

 

 

uključujući faringitis i

 

 

 

 

sinusitits, infekcije

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

uključujući cistitis

 

 

 

 

 

Rijetko

cistitis

sepsa uključujući

 

 

 

 

smrtni ishod1

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

 

 

Manje često

 

anemija

 

 

 

 

 

Rijetko

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

eozinofilija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

leukocitopenija,

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava:

 

 

Rijetko

 

preosjetljivost,

 

 

 

 

anafilaktička reakcija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

preosjetljivost

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Manje često

 

hiperkalijemija

 

 

 

 

 

Rijetko

 

hipoglikemija (u

 

 

 

 

dijabetičara)

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

 

promjene raspoloženja

 

 

 

 

 

Rijetko

depresija,

 

konfuzija

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

nesanica

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

sustava

 

 

Često

omaglica

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

somnolencija,

 

 

 

 

migrena,

 

 

 

 

glavobolja,

 

 

 

 

paraestezija

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

sinkopa,

 

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

disgeuzija,

 

 

 

 

tremor

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

ekstrapiramidalni

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Manje često

 

 

oštećenje vida

 

 

 

 

 

Rijetko

 

poremećaj vida

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Manje često

 

vrtoglavica

 

tinitus

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

Manje često

bradikardija,

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

tahikardija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

infarkt miokarda,

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

tahikardija, atrijska

 

 

 

 

fibrilacija

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Manje često

hipotenzija,

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, crvenilo

 

 

 

 

praćeno osjećajem vrućine

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

vaskulitis

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Manje često

 

kašalj

dispneja

dispneja, rinitis

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

intersticijska bolest pluća3

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

sustava

 

 

Manje često

 

abdominalna bol,

flatulencija

promjene uobičajenog

 

 

proljev,

 

rada crijeva

 

 

mučnina

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

povraćanje,

nelagoda u želucu

 

 

 

hipertrofija desni,

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

suhoća usta

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

pankreatitis, gastritis

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Rijetko

 

 

poremećena jetrena

 

 

 

 

funkcija, poremećaj

 

 

 

 

jetre2

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

hepatitis, žutica,

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

(uglavnom uvijek uz

 

 

 

 

kolestazu)

 

 

 

 

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

 

 

Manje često

 

pruritus

hiperhidroza

alopecija, purpura,

 

 

 

 

diskoloracija kože,

 

 

 

 

hiperhidroza

 

 

 

 

 

Rijetko

 

ekcem, eritem,

angioedem (sa smrtnim

 

 

 

osip

ishodom),

 

 

 

 

izbijanje kožnih

 

 

 

 

promjena uzrokovano

 

 

 

 

lijekom,

 

 

 

 

izbijanje kožnih

 

 

 

 

promjena uzrokovano

 

 

 

 

toksičnim učinkom

 

 

 

 

lijeka, urtikarija

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

multiformni eritem,

 

 

 

 

urtikarija,

 

 

 

 

eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis, Stevens-

 

 

 

 

Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

fotosenzibilnost

Poremećaji mišićno-

koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Manje često

 

artralgija,

 

 

 

 

spazam mišića

 

 

 

 

(grčevi u nogama),

 

 

 

 

mialgija

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

bol u leđima,

bol u tetivama

 

 

bol u udovima (bol u

(simptomi slični

 

 

nogama)

tendinitisu)

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega

i mokraćnog sustava

 

 

Manje često

 

oštećenje bubrega

poremećaj mokrenja,

 

 

uključujući akutno

polakizurija

 

 

zatajenje bubrega

 

 

 

 

 

Rijetko

nokturija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

Manje često

erektilna disfunkcija

 

ginekomastija

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Često

periferni edem

 

 

Manje često

astenija,

 

bol

 

bol u prsima, umor,

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

Rijetko

malaksalost

bolest nalik gripi

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Manje često

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

povećana tjelesna

 

jetrenih enzima

kreatinina u krvi

težina, smanjena

 

 

 

tjelesna težina

Rijetko

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

 

 

mokraćne kiseline u krvi

kreatin fosfokinaze u

 

 

 

krvi, snižene

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

hemoglobina

 

1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom

2: većina slučajeva poremećene jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom se javilo kod japanskih bolesnika. Japanski bolesnici će vjerojatno češće imati ove nuspojave u odnosu na ostale bolesnike

3: slučajevi intersticijske bolesti pluća (uglavnom intersticijska upala pluća i eozinofilna upala pluća) su prijavljeni uz telmisartan iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja, i telmisartanom i amlodipinom.

Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje. Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.

Twynsta kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: antagonist receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.

Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak, snižujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.

Primjena Twynste jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom 24- satnog terapijskog raspona doziranja.

Telmisartan

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (tipa AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 receptorskom podtipu, koji je odgovoran za poznato djelovanje angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira angiotenzin konvertirajući enzim (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.

Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak se održava tijekom 24 sata, a može se još uvijek izmjeriti do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom duljeg razdoblja liječenja.

Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak se zadržava konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80 %, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka. U vezi s tim podaci koji se tiču dijastoličkog krvnog tlaka nisu dosljedni.

Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na puls. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim učinkom drugih

skupina antihipertenziva (pokazalo se u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima se izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar boje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.

Kod bolesnika s hipertenzijom, doziranje jedanput dnevno osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Amlodipin nije povezan sa štetnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničkih simptoma.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem NYHA klase III-IV i koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije mortaliteta i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u incidenciji zatajenja srca u usporedbi s placebom.

Telmisartan/Amlodipin

U 8-tjednoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj, faktorijalnoj studiji na paralelnim skupinama na 1461 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥95 i ≤119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Twynste rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.

Twynsta je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) i - 26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka < 90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % bolesnika, po istom redoslijedu. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.

Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja. U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT ≥ 100 mmHg) 32,7-51,8 % je reagiralo dostatno na monoterapiju, bilo telmisartanom ili amlodipinom. Primijećene prosječne promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/- 17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa značajno nižim stopama edema (1,4 % uz 40 mg/5 mg; 0,5 % uz 80mg/5 mg; 17,6 % uz amlodipin 10 mg).

Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja.

U daljnjoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralenim skupinama, ukupno je 1097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg primalo Twynstu (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili samo amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički superiorna u odnosu na obje monoterapijske doze amlodipina u snižavanju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg u odnosu na -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s relevantnim monoterapijama (56,7 %, 63,8 % uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u odnosu na 42 %, 56,7 % uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4 % u odnosu na 24,9 %).

U drugoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg primalo je Twynstu (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (- 11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na -7,4/-6,5 mmHg uz amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7 %, 66,5 % uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na 51,1 % uz amlodipin 10

mg).

U dvjema podudarnim, otvorenim, dugotrajnim studijama praćenja, provođenim tijekom daljnjih 6 mjeseci, učinak Twynste bio je održavan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da neki bolesnici koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Twynstu 40 mg/10 mg, podizanjem doze na Twynsta 80 mg/10 mg imaju dodatno sniženje krvnog tlaka.

Ukupna incidencija nuspojava uz Twynstu u kliničkim ispitivanjima je bila niska, samo 12,7 % bolesnika koji su liječeni Twynstom je imalo nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su predviđene sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je konstatno manje edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Twynstu u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U ispitivanju s faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3 % uz Twynstu 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8 % uz Twynstu 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4 % uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4 % za 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 24,9 % za amlodipin 10 mg.

Antihipertenzivni učinak Twynste bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan kod bolesnika sa i bez dijabetesa.

Twynsta nije ispitivana niti na jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika sa hipertenzijom. Telmisartan je ispitivan u velikoj studiji ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskualrnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitivan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Twynsta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fiksne kombinacije

Brzina i opseg apsorpcije Twynste su ekvivalentni bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.

Apsorpcija

Apsorpcija telmisartana je vrlo brza, iako apsorbirana količina varira. Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50 %. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje u površini pod krivuljom (AUC0-00) telmisartana varira od približno 6 % (doza od 40 mg) do približno 19 % (doza od 160 mg). 3 sata nakon primjene, koncetracije u plazmi su slične, bez obzira je li telmisartan primjenjivan sa ili bez hrane.

Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s maksimalnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64 i 80 %. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (> 99,5 %), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) je približno 500 l.

Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da se oko 97,5 % amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom izvorne tvari na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90 %) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim poluvijek eliminacije od > 20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje-vrijeme (AUC) povećavaju se disporporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički relevantnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez relevantnog utjecaja na djelotvornost.

Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Kumulativna urinarna ekskrecija je < 1 % doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1 500 ml/min).

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvijek eliminacije od oko 30 do 50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon stalne primjene od 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60 % metabolita amlodipina se izlučuje putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC se disproporcionalno povećavaju pri dozama iznad 40 mg.

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Spol

Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, tako što su Cmax i AUC oko 3 odnosno 2 puta veći, kod žena u usporedbi s muškarcima.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.

Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvremena eliminacije.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncetracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uveliko veže za proteine plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega, te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvijek eliminacije nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika amlodipina ne utječe značajno na oštećenje bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100 %. Poluvijek eliminacije telmisartana ostao je nepromijenjen kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim porastom u AUC od oko 40-60 %.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S obzirom da se neklinički profili toksičnosti telmisartana i amlodipina ne preklapaju, nije se očekivalo pogoršanje toksičnosti za kombinaciju. Ovo je potvrđeno u subkroničnoj (13-tjednoj) toksikološkoj studiji na štakorima, u kojoj su bile ispitivane razine doza od 3,2/0,8, 10/2,5 i 40/10 mg/kg telmisartana i amlodipina.

Pretklinički podaci dostupni za komponente ove fiksne kombinacije su prijavljeni u nastavku.

Telmisartan

U pretkliničkim studijama sigurnosti, doze čija je izloženost usporediva s onom dozom unutar kliničkog terapijskog raspona izazvale su smanjene parametre crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i promjene u renalnoj hemodinamici (povišeni dušik iz ureje i kreatinin u krvi ), kao i porast kalija u serumu kod normotenzivnih životinja. Kod pasa su primijećene renalna tubularna dilatacija i atrofija. Također su primijećene ozljede želučane sluznice (erozija, ulkusi, ili upala) kod štakora i pasa. Ove farmakološki posredovane nuspojave, poznate iz pretkliničkih studija i uz inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze i uz antagoniste angiotenzina II, spriječene su oralnim nadomjescima soli. Kod obje vrste zabilježene su povišena aktivnost renina u plazmi i hipertrofija/hiperplazija renalnih jukstaglomerularnih stanica. Ove promjene, koje su također učinak skupine svih inhibitora enzima angiotenzin-konvertaze i drugih antagonista receptora angiotenzina II, nisu klinički značajne.

Ne postoje dokazi teratogenog učinka, ali studije na životinjama pokazale su potencijalni štetni učinak toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj mladunčadi, kao što su manja tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju.

Nema dokaza mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama te nema dokaza kancerogenosti kod štakora i miševa.

Amlodipin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U studijama reproduktivne toksičnosti na štakorima, primijećen je odgođen porođaj, otežani trudovi i narušeno fetalno preživljenje, kao i preživljenje štenaca pri visokim dozama. Nije bilo učinka na plodnost štakora oralno liječenih amlodipinmaleatom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg amlodipin/kg/dan (oko 10 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg/dan na mg/m2 baze).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Brilliant blue FCF (E 133) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin

celuloza, mikrokristalična povidon (K25)

škrob, prethodno geliran (pripravljen od kukuruznog škroba) natrijev hidroksid

sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Izvaditi tablete iz blistera tek neposredno prije primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminijski blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 14, 28, 56, 98 tableta ili aluminij/aluminijski perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 30 x 1, 90 x 1 tabletu i višestruka pakiranja koja sadrže 360 (4 pakiranja od 90 x 1) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/648/015 (14 tableta)

EU/1/10/648/016 (28 tableta)

EU/1/10/648/017 (30 x 1 tableta)

EU/1/10/648/018 (56 tableta)

EU/1/10/648/019 (90 x 1 tableta)

EU/1/10/648/020 (98 tableta)

EU/1/10/648/021 (360 (4 x 90 x 1) tableta)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 07. listopada 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. kolovoza 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Twynsta 80 mg/10 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 80 mg telmisartana i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadržava 337,28 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Dvoslojna plavo-bijela tableta ovalnog oblika, s utisnutom oznakom proizvoda A4 i logom tvrtke na bijelom sloju.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:

Dodatna terapija

Twynsta 80 mg/10 mg je indicirana u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka s Twynstom 40 mg/10 mg ili Twynstom 80 mg/5 mg.

Zamjenska terapija

Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati Twynsta tablete koje sadrže jednake doze komponenti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza ovog lijeka je jedna tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza je jedna tableta od 80 mg telmisartana/10 mg amlodipina dnevno. Ovaj lijek je indiciran za dugotrajno liječenje.

Ne preporučuje se primjena amlodopina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).

Dodatna terapija

Twynsta 80 mg/10 mg tablete mogu primjenjivati bolesnici kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka s Twynstom 40 mg/10 mg.

Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju nuspojave koje ograničavaju dozu, kao što je edem, mogu se prebaciti na Twynsta 40 mg/5 mg tablete jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.

Zamjenska terapija

Bolesnici koji primjenjuju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati tablete Twynsta koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno.

Starije osobe (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike.

Oštećenje bubrega

Ograničeno iskustvo dostupno je za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin, s obzirom da se niti amlodipin niti telmisartan ne uklanjaju dijalizom (također vidjeti dio 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Twynsta je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, kombinaciju telmisartan/amlodipin se treba primjenjivati s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije telmisartan/amlodipin u djece u dobi ispod 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Peroralna primjena.

Twynsta se može uzimati sa ili bez hrane. Preporučuje se uzimati Twynstu s malo tekućine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre

Šok (uključujući kardiogeni šok)

Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Istodobna primjena kombinacije telmisartan/amlodipin s lijekovima koji sadrže aliskiren kontrainidicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se ne smije započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje pogodnim drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora trenutno odmah prekinuti, i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetre

Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens. Nadalje, kao i uz sve antagoniste kalcija, poluvijek amlodipina je produljen kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Stoga je potreban oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin kod takvih bolesnika.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS).

Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega

Kada se kombinacija telmisartan/amlodipin primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene kombinacije telmisartan/amlodipin kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju dijalizom.

Intravaskularna hipovolemija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. snažne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirana prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz kombinaciju telmisartan/amlodipin, bolesnika treba staviti u ležeći/supinacijski položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili podležećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda

Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili u roku 1 mjeseca nakon infarkta miokarda.

Zatajenje srca

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji (PRAISE-2) s amlodipinom na bolesnicima sa zatajenjem srca neishemijskog porijekla NYHA grupa III i IV, amlodipin je bio povezan s većim brojem prijava plućnog edema usprkos neznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Dijabetičari koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima

U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju. Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, dijabetičara, osoba koje se istovremeno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istovremene primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika. Glavni rizični faktori za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:

-dijabetes melitus, oštećenje bubrega, dob (>70 godina)

-kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili nadomjescima kalija. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i,

uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

-interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).

Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemičnom kardiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu primijećene interakcije između dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim studijama.

Interakcije koje su česte uz ovu kombinaciju

Ispitivanja interakcija lijekova nisu provedena.

Što je potrebno imati na umu pri istovremenoj primjeni

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Učinak snižavanja krvnog tlaka kombinacije telmisartan/amlodipin se može povećati istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući ovaj lijek, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici, ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola.

Kortikosteroidi (sistemski put primjene)

Smanjenje anithipertenzivnog učinka.

Interakcije povezane s telmisartanom

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij ili nadomjesci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren, ili amilorid, nadomjesci kalija, ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istovremena primjena zbog prijavljene hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz često praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Tijekom istovremene primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.

Drugi antihipertenzivni lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS)

Podaci iż kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak antagonista receptora angiotenzina II. Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), koadministracija istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija treba primjenjivati s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Ramipril

U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od najviše 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ovog opažanja nije poznat.

Istovremena primjena koja se može razmotriti

Digoksin

Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršnih koncentracija digoksina u plazmi (49 %) i koncentracija na kraju dozirnog intervala (20 %). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Interakcije povezane s amlodipinom

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez

CYP3A4 inhibitori

Uz istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorom, eritromicinom, kod mladih osoba te diltiazema kod starijih osoba, koncentracije amlodipina u plazmi povećale su se za 22 %, odnosno 50 %. Međutim, klinički značaj ovog otkrića je neizvjestan. Ne može se isključiti da snažni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Potreban je oprez u primjeni amlodipina istovremeno s CYP3A4 inhibitorima. Međutim, nisu prijavljene nuspojave koje se mogu pripisati takvim interakcijama.

CYP3A4 induktori

Ne postoje dostupni podaci s obzirom na učinak CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (tj. rifampicin, gospina trava) može dovesti do nižih koncentracija amlodipina u plazmi.

Grejp i sok od grejpa

Istovremena primjena 240 ml soka od grejpa s jednostrukom oralnom dozom od 10 mg amlodipina na 20 zdravih dobrovoljaca nije pokazala značajan učinak na farmakokinetička svojstva amlodipina. Istovremena primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa se još uvijek ne preporučuje kod bolesnika jer se bioraspoloživost amlodipina u nekim slučajevima može povećati te može rezultirati povećanjem hipotenzivnog učinka.

Istovremena primjena koja se može razmotriti

Takrolimus

Postoji rizik od povišenih vrijednosti takrolimusa u krvi kada se uzima istodobno s amlodipinom. Međutim, farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razumljiv. U cilju izbjegavanja toksičnosti takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika koji se liječe takrolimusom zahtijeva praćenje vrijednosti takrolimusa u krvi kao i, u odgovarajućem slučaju, prilagodbu doze takrolimusa.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija s ciklosporinom i amlodipinom u zdravih dobrovoljaca ili u drugim populacijama, uz iznimku bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je primijećeno varijabilno povećanje koncentracija ciklosporina na kraju dozirnog intervala (prosjek 0 % - 40 %). Potrebno je razmotriti praćenje vrijednosti ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primjenjuju amlodipin te im se, prema potrebi, treba sniziti doza ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina i simvastatina od 80 mg rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatina. Stoga, doza simvastatina za bolesnike na amlodipinu mora biti ograničena na 20 mg dnevno.

Drugi

Amlodipin se sigurno primjenjuje uz digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, antacidne lijekove (aluminijev hidroksid, magnezijev hidroksid, simetikon), cimetidin, antibiotike i oralne hipoglikemijske lijekove. Kada su se amlodipin i sildenafil primjenjivali u kombinaciji, svaki lijek je zasebno imao svoj vlastiti učinak snižavanja krvnog tlaka.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u trudnoći. Nisu provedene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama s kombinacijom telmisartan/amlodipin.

Telmisartan

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ispitivanja telmisartana na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci o povećanom teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju prijeći na pogodno zamjensko liječenje antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti, te ako je potrebno početi s zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost antagonistu receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postojati rizik od produljenog porođaja.

Dojenje

Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana i/ili amlodipina tijekom dojenja, kombinacija telmisartan/amlodipin se ne preporučuje, već se preporučuje zamjensko liječenje sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u dojenju novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih studija s fiksnom kombinacijom niti s individualnim komponentama.

Zasebne studije reproduktivne toksičnosti s kombinacijom telmisartana i amlodipina nisu provedene.

U pretkliničkim studijama, nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost. Slično tome, nisu prijavljeni učinci amlodopina na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biokemijske promjene glave spermija koje mogu poremetiti oplodnju su primijećene za blokatore kalcijevih kanala u pretkliničkim i in vitro studijama. Nije utvrđen klinički značaj.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ovaj lijek umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potrebno je upozoriti bolesnike na mogućnost nuspojava, kao što su sinkopa, somnolencija, omaglica, ili vrtoglavica tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja automobilom ili strojem. Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.

4.8 Nuspojave

Pregled profila sigurnosti

Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave ozbiljne sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).

Nuspojave koje su prethodno bile prijavljene uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) također predstavljaju potencijalne nuspojave uz Twynstu, čak iako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanje lijeka u promet.

Tabelarni prikaz nuspojava

Sigurnost i podnošljivost Twynste su ocjenjivane u pet kontroliranih kliničkih studija na više od 3500 bolesnika, od kojih je preko 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.

Nuspojave su razvrstane prema učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000; vrlo rijetko (<1/10 000); nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih

podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski sustav

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipin

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

Manje često

 

infekcije gornjeg

 

 

 

 

dišnog sustava

 

 

 

 

uključujući faringitis i

 

 

 

 

sinusitits, infekcije

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

uključujući cistitis

 

 

 

 

 

Rijetko

cistitis

sepsa uključujući

 

 

 

 

smrtni ishod1

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

 

 

Manje često

 

anemija

 

 

 

 

 

Rijetko

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

eozinofilija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

leukocitopenija,

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava:

 

 

Rijetko

 

preosjetljivost,

 

 

 

 

anafilaktička reakcija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

preosjetljivost

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Manje često

 

hiperkalijemija

 

 

 

 

 

Rijetko

 

hipoglikemija (u

 

 

 

 

dijabetičara)

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

 

promjene raspoloženja

 

 

 

 

 

Rijetko

depresija,

 

konfuzija

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

nesanica

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

sustava

 

 

Često

omaglica

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

somnolencija,

 

 

 

 

migrena,

 

 

 

 

glavobolja,

 

 

 

 

paraestezija

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

sinkopa,

 

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

disgeuzija,

 

 

 

 

tremor

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

ekstrapiramidalni

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Manje često

 

 

oštećenje vida

 

 

 

 

 

Rijetko

 

poremećaj vida

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Manje često

 

vrtoglavica

 

tinitus

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

Manje često

bradikardija,

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

tahikardija

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

infarkt miokarda,

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

tahikardija, atrijska

 

 

 

 

fibrilacija

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Manje često

hipotenzija,

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, crvenilo

 

 

 

 

praćeno osjećajem vrućine

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

vaskulitis

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Manje često

 

kašalj

dispneja

dispneja, rinitis

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

intersticijska bolest pluća3

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

sustava

 

 

Manje često

 

abdominalna bol,

flatulencija

promjene uobičajenog

 

 

proljev,

 

rada crijeva

 

 

mučnina

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

povraćanje,

nelagoda u želucu

 

 

 

hipertrofija desni,

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

suhoća usta

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

pankreatitis, gastritis

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Rijetko

 

 

poremećena jetrena

 

 

 

 

funkcija, poremećaj

 

 

 

 

jetre2

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

hepatitis, žutica,

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

(uglavnom uvijek uz

 

 

 

 

kolestazu)

 

 

 

 

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

 

 

Manje često

 

pruritus

hiperhidroza

alopecija, purpura,

 

 

 

 

diskoloracija kože,

 

 

 

 

hiperhidroza

 

 

 

 

 

Rijetko

 

ekcem, eritem,

angioedem (sa smrtnim

 

 

 

osip

ishodom),

 

 

 

 

izbijanje kožnih

 

 

 

 

promjena uzrokovano

 

 

 

 

lijekom,

 

 

 

 

izbijanje kožnih

 

 

 

 

promjena uzrokovano

 

 

 

 

toksičnim učinkom

 

 

 

 

lijeka, urtikarija

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

multiformni eritem,

 

 

 

 

urtikarija,

 

 

 

 

eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis, Stevens-

 

 

 

 

Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

fotosenzibilnost

Poremećaji mišićno-

koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Manje često

 

artralgija,

 

 

 

 

spazam mišića

 

 

 

 

(grčevi u nogama),

 

 

 

 

mialgija

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

bol u leđima,

bol u tetivama

 

 

bol u udovima (bol u

(simptomi slični

 

 

nogama)

tendinitisu)

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega

i mokraćnog sustava

 

 

Manje često

 

oštećenje bubrega

poremećaj mokrenja,

 

 

uključujući akutno

polakizurija

 

 

zatajenje bubrega

 

 

 

 

 

Rijetko

nokturija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

Manje često

erektilna disfunkcija

 

ginekomastija

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Često

periferni edem

 

 

Manje često

astenija,

 

bol

 

bol u prsima, umor,

 

 

 

edem

 

 

 

 

 

 

Rijetko

malaksalost

bolest nalik gripi

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Manje često

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

povećana tjelesna

 

jetrenih enzima

kreatinina u krvi

težina, smanjena

 

 

 

tjelesna težina

Rijetko

povišene vrijednosti

povišene vrijednosti

 

 

mokraćne kiseline u krvi

kreatin fosfokinaze u

 

 

 

krvi, snižene

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

hemoglobina

 

1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom

2: većina slučajeva poremećene jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom se javilo kod japanskih bolesnika. Japanski bolesnici će vjerojatno češće imati ove nuspojave u odnosu na ostale bolesnike

3: slučajevi intersticijske bolesti pluća (uglavnom intersticijska upala pluća i eozinofilna upala pluća) su prijavljeni uz telmisartan iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Liječenje

Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja, i telmisartanom i amlodipinom.

Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje. Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.

Twynsta kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: antagonist receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.

Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak, snižujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.

Primjena Twynste jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom 24- satnog terapijskog raspona doziranja.

Telmisartan

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (tipa AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 receptorskom podtipu, koji je odgovoran za poznato djelovanje angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi smanjuju se telmisartanom. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira angiotenzin konvertirajući enzim (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.

Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak se održava tijekom 24 sata, a može se još uvijek izmjeriti do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom duljeg razdoblja liječenja.

Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak se zadržava konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80 %, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka. U vezi s tim podaci koji se tiču dijastoličkog krvnog tlaka nisu dosljedni.

Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na puls. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim učinkom drugih

skupina antihipertenziva (pokazalo se u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima se izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar boje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.

Kod bolesnika s hipertenzijom, doziranje jedanput dnevno osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Amlodipin nije povezan sa štetnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničkih simptoma.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem NYHA klase III-IV i koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije mortaliteta i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u incidenciji zatajenja srca u usporedbi s placebom.

Telmisartan/Amlodipin

U 8-tjednoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontroliranoj, faktorijalnoj studiji na paralelnim skupinama na 1461 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥95 i ≤119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Twynste rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.

Twynsta je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) i - 26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka < 90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % bolesnika, po istom redoslijedu. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.

Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja. U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT ≥ 100 mmHg) 32,7-51,8 % je reagiralo dostatno na monoterapiju, bilo telmisartanom ili amlodipinom. Primijećene prosječne promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/- 17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa značajno nižom učestalošću edema (1,4 % uz 40 mg/5 mg; 0,5 % uz 80mg/5 mg; 17,6 % uz amlodipin 10 mg).

Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja

U daljnjoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralenim skupinama, ukupno je 1097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 5 mg primalo Twynstu (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili samo amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički superiorna u odnosu na obje monoterapijske doze amlodipina u snižavanju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg u odnosu na -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s relevantnim monoterapijama (56,7 %, 63,8 % uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u odnosu na 42 %, 56,7 % uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4 % u odnosu na 24,9 %).

U drugoj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno kontroliranoj studiji na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg primalo je Twynstu (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (- 11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na -7,4/-6,5 mmHg uz amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7 %, 66,5 % uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg u odnosu na 51,1% uz amlodipin 10

mg).

U dvjema podudarnim, otvorenim, dugotrajnim studijama praćenja, provođenim tijekom daljnjih 6 mjeseci, učinak Twynste bio je održavan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da neki bolesnici koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Twynstu 40 mg/10 mg, podizanjem doze na Twynsta 80 mg/10 mg imaju dodatno sniženje krvnog tlaka.

Ukupna incidencija nuspojava uz Twynstu u kliničkim ispitivanjima je bila niska, samo 12,7 % bolesnika koji su liječeni Twynstom je imalo nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su predviđene sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je konstatno manje edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Twynstu u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U ispitivanju s faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3 % uz Twynstu 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8 % uz Twynstu 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4 % uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4 % za 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 24,9 % za amlodipin 10 mg.

Antihipertenzivni učinak Twynste bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan kod bolesnika sa i bez dijabetesa.

Twynsta nije ispitivana niti na jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika sa hipertenzijom. Telmisartan je ispitivan u velikoj studiji ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskualrnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitivan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Twynsta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fiksne kombinacije

Brzina i opseg apsorpcije Twynste su ekvivalentni bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.

Apsorpcija

Apsorpcija telmisartana je vrlo brza, iako apsorbirana količina varira. Prosječna apsolutna bioraspoloživost telmisartana je oko 50 %. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje u površini pod krivuljom (AUC0-00) telmisartana varira od približno 6 % (doza od 40 mg) do približno 19 % (doza od 160 mg). 3 sata nakon primjene, koncetracije u plazmi su slične, bez obzira je li telmisartan primjenjivan sa ili bez hrane.

Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s maksimalnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64 i 80 %. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (> 99,5 %), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) je približno 500 l.

Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da se oko 97,5 % amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom izvorne tvari na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90 %) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim poluvijekom eliminacije od > 20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje-vrijeme (AUC) povećavaju se disporporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički relevantnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez relevantnog utjecaja na djelotvornost.

Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Kumulativna urinarna ekskrecija je < 1 % doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1 000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1 500 ml/min).

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvijekom eliminacije od oko 30 do 50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon stalne primjene od 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60 % metabolita amlodipina se izlučuje putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC se disproporcionalno povećavaju pri dozama iznad 40 mg.

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Spol

Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, tako što su Cmax i AUC oko 3 odnosno 2 puta veći, kod žena u usporedbi s muškarcima.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.

Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvremena eliminacije.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncetracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uveliko veže za proteine plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega, te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvijek eliminacije nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika amlodipina ne utječe značajno na oštećenje bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100 %. Poluvijek eliminacije telmisartana ostao je nepromijenjen kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim porastom u AUC od oko 40-60 %.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S obzirom da se neklinički profili toksičnosti telmisartana i amlodipina ne preklapaju, nije se očekivalo pogoršanje toksičnosti za kombinaciju. Ovo je potvrđeno u subkroničnoj (13-tjednoj) toksikološkoj studiji na štakorima, u kojoj su bile ispitivane razine doza od 3,2/0,8, 10/2,5 i 40/10 mg/kg telmisartana i amlodipina.

Pretklinički podaci dostupni za komponente ove fiksne kombinacije su prijavljeni u nastavku.

Telmisartan

U pretkliničkim studijama sigurnosti, doze čija je izloženost usporediva s onom dozom unutar kliničkog terapijskog raspona izazvale su smanjene parametre crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i promjene u renalnoj hemodinamici (povišeni dušik iz ureje i kreatinin u krvi ), kao i porast kalija u serumu kod normotenzivnih životinja. Kod pasa su primijećene renalna tubularna dilatacija i atrofija. Također su primijećene ozljede želučane sluznice (erozija, ulkusi, ili upala) kod štakora i pasa. Ove farmakološki posredovane nuspojave, poznate iz pretkliničkih studija i uz inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze i uz antagoniste angiotenzina II, spriječene su oralnim nadomjescima soli. Kod obje vrste zabilježene su povišena aktivnost renina u plazmi i hipertrofija/hiperplazija renalnih jukstaglomerularnih stanica. Ove promjene, koje su također učinak skupine svih inhibitora enzima angiotenzin-konvertaze i drugih antagonista receptora angiotenzina II, nisu klinički značajne.

Ne postoje dokazi teratogenog učinka, ali studije na životinjama pokazale su potencijalni štetni učinak toksičnih doza telmisartana na postnatalni razvoj mladunčadi, kao što su manja tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju.

Nema dokaza mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama te nema dokaza kancerogenosti kod štakora i miševa.

Amlodipin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U studijama reproduktivne toksičnosti na štakorima, primijećen je odgođen porođaj, otežani trudovi i narušeno fetalno preživljenje, kao i preživljenje štenaca pri visokim dozama. Nije bilo učinka na plodnost štakora oralno liječenih amlodipinmaleatom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg amlodipin/kg/dan (oko 10 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg/dan na mg/m2 baze).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Brilliant blue FCF (E 133) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin

celuloza, mikrokristalična povidon (K25)

škrob, prethodno geliran (pripravljen od kukuruznog škroba) natrijev hidroksid

sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Izvaditi tablete iz blistera tek neposredno prije primjene.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminijski blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 14, 28, 56, 98 tableta ili aluminij/aluminijski perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 30 x 1, 90 x 1 tabletu i višestruka pakiranja koja sadrže 360 (4 pakiranja od 90 x 1) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/648/022 (14 tableta)

EU/1/10/648/023 (28 tableta)

EU/1/10/648/024 (30 x 1 tableta)

EU/1/10/648/025 (56 tableta)

EU/1/10/648/026 (90 x 1 tableta)

EU/1/10/648/027 (98 tableta)

EU/1/10/648/028 (360 (4 x 90 x 1) tableta)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 07. listopada 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. kolovoza 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept