Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Angiox (bivalirudin) – Alkalmazási előírás - B01AE06

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAngiox
ATC-kódB01AE06
Hatóanyagbivalirudin
GyártóThe Medicines Company UK Ltd

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Angiox 250 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg bivalirudin injekciós üvegenként.

Feloldás után 1 ml 50 mg bivalirudint tartalmaz.

Hígítás után 1 ml 5 mg bivalirudint tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz).

Fehér, vagy csaknem fehér, liofilizált por

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Angiox percutan coronaria interventión (PCI) áteső felnőtt betegek esetén antikoagulánsként javallott, beleértve az ST-szakasz elevációval járó myocardialis infarctusos (STEMI), primer PCI-n

áteső betegeket is.

Az Angiox javallott továbbá instabil anginában, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctusban

(UA/NSTEMI) szenvedő, tervezett sürgős vagy korai beavatkozás előtt álló felnőtt betegek kezelésére.

Az Angioxot acetilszalicilsavval és klopidogrellel kell adni.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Angioxot az akut koszorúér-betegség kezelésében vagy a coronaria-interventiós eljárásokban járatos orvosnak kell beadnia.

Adagolás

PCI-n áteső betegek, beleértve a primer PCI-n áteső, ST-szakasz elevációval járó myocardialis infarctusban (STEMI-ben) szenvedő betegeket

A bivalirudin javasolt adagja PCI-n áteső betegek számára 0,75 mg/testtömeg-kilogramm intravénás bolusban, amit azonnal 1,75 mg/testtömeg-kilogramm/óra sebességű intravénás infúzió követ, legalább a beavatkozás időtartama alatt. A PCI-t követően az infúzió legfeljebb 4 órán keresztül folytatható 1,75 mg/ttkg/óra sebességgel, majd csökkentett 0,25 mg/ttkg/óra dózisban, további

4-12 órán keresztül, amennyiben ez klinikailag indokolt. A STEMI-ben szenvedő betegeknél az 1,75 mg/ttkg/óra sebességű infúzió legfeljebb 4 órán keresztül alkalmazható a PCI-t követően, majd 0,25 mg/ttkg/órás csökkentett adagban folytatható, további 4-12 órán át, amint azt a klinikai helyzet megkívánja (lásd 4.4 pont).

A primer PCI után a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a myocardialis ischaemiára utaló panaszokat

és tüneteket.

Instabil anginában/ST-elevációval nem járó myocardialis infarctusban (UA/NSTEMI) szenvedő betegek

A bivalirudin ajánlott kezdő adagja akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő, gyógyszeresen kezelt betegek számára 0,1 mg/ttkg intravénás bolusban, majd 0,25 mg/ttkg/óra infúzióban. A gyógyszeres kezelésre kijelölt betegek — legfeljebb 72 órán keresztül — továbbra is kaphatják az infúziót 0,25 mg/ttkg/óra adagban.

Ha a gyógyszeresen kezelt betegnél PCI elvégzésére kerül sor, akkor bolus injekcióban további 0,5 mg/ttkg bivalirudint kell alkalmazni az eljárás előtt, az infúzió dózisát pedig 1,75 mg/ttkg/óra adagra kell emelni az eljárás időtartamára. A PCI eljárást követően 0,25 mg/ttkg/órás csökkentett adagban folytatható az infúzió 4-12 órán át, amint azt a klinikai helyzet megkívánja.

Azon betegek esetében, akik szívmotor nélküli coronaria-arteria bypass graft (CABG) műtéten esnek át, a műtétig folytatni kell az intravénás (iv.) bivalirudin infúzió adását. Közvetlenül a műtét előtt

0,5 mg/ttkg bolus dózist, ill. ezt követően a műtét ideje alatt 1,75 mg/ttkg/óra intravénás infúziót kell adni.

Szívmotoros CABG műtét előtt álló betegeknél a bivalirudin intravénás infúziót mindaddig folytatni kell, amíg már csak 1 óra van hátra a műtétig – ekkor az infúziót abba kell hagyni és a beteget nem-frakcionált heparinnal (UFH) kell kezelni.

A bivalirudin megfelelő beadása érdekében a teljesen feloldott, elkészített és hígított készítményt beadás előtt alaposan össze kell keverni (lásd 6.6 pont). A bolus dózist gyorsan kell intravénásan befecskendezni annak biztosítására, hogy a beteg a teljes bolust megkapja az eljárás elkezdése előtt.

Az intravénás infúziós szerelékeket fel kell tölteni bivalirudinnal, hogy a bolus beadása után a gyógyszerinfúzió folyamatossága biztosítva legyen.

A bolus dózis beadása után azonnal el kell indítani az infúziós dózist, hogy a beteg megkapja az eljárás elkezdése előtt, és megszakítás nélkül folytatni kell az eljárás teljes időtartama alatt. A bivalirudin bolus dózis biztonságosságát és hatásosságát a beadását követő infúzió alkalmazása nélkül nem vizsgálták, ezért ez nem javasolt még rövid időtartamúra tervezett PCI eljárás esetén sem.

Az aktivált alvadási idő (ACT) megnyúlása vehető figyelembe annak jelzésére, hogy a beteg megkapta a bivalirudint.

Az ACT 5 perccel a bivalirudin bolus beadását követően átlagosan 365 ± 100 másodperc. Ha az

5-perces ACT rövidebb 225 másodpercnél, akkor újabb 0,3 mg/testtömeg-kilogramm bolust kell adni.

Ha az ACT hosszabb 225 másodpercnél, akkor nincs szükség további monitorozásra, amennyiben az 1,75 mg/testtömeg-kilogramm/óra infúziós dózist megfelelően adják be.

Amennyiben az ACT észlelt emelkedésének mértéke nem megfelelő, meg kell fontolni a gyógyszerelési hiba – például az Angiox nem megfelelő összekeverése vagy az intravénás szerelék meghibásodása – lehetőségét.

Az artériás kanül 2 órával a bivalirudin infúzió leállítása után az antikoagulációs hatás monitorozása nélkül eltávolítható.

Alkalmazás egyéb antikoaguláns-kezeléssel együtt

Azoknál a STEMI betegeknél, akiknél elsődleges PCI elvégzésére kerül sor, a kórházi kezelést megelőző standard kiegészítő terápiának tartalmaznia kell klopidogrélt, és meg lehet kezdeni a korai UFH-kezelést is (lásd 5.1 pont).

Az intravénásan adott nem frakcionált heparin adagolásának befejezése után 30 perccel, vagy a bőr alá adott alacsony molekulatömegű heparin beadása után 8 órával lehet megkezdeni a beteg

Angiox-kezelését, egy GP IIb/IIIa inhibitorral együtt. A bivalirudin GP IIb/IIIa inhibitorral együtt, vagy anélküli alkalmazásával kapcsolatos további információt az 5.1 pont tartalmazza.

Veseelégtelenség

Az Angiox ellenjavallt súlyos veseelégtelenségben szenvedő (GFR <30 ml/perc), valamint dialízisre szoruló betegek számára (lásd 4.3 pont).

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ACS-ban alkalmazandó dózist (0,1 mg/ttkg bolusban / 0,25 mg/ttkg/óra infúzióban) nem szabad módosítani.

Közepes fokú vesekárosodásban (GFR 30-59 ml/perc) szenvedő, PCI előtt álló betegeknek az infúziót lassabban, 1,4 mg/ttkg/óra sebességgel kell beadni (akár kezelték őket bivalirudinnal ACS miatt, akár nem). A bolus dózisát nem szabad megváltoztatni az előbbiekben ACS-re vagy PCI-re vonatkozóan előírt adagoláshoz képest.

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a PCI eljárás alatt gondosan monitorozni kell a vérzés klinikai jeleit, mivel a bivalidurin clearance-e csökkent mértékű ezeknél a betegnél (lásd 5.2 pont). Amennyiben az 5. percben mért ACT rövidebb 225 másodpercnél, akkor újabb 0,3 mg/ttkg bolus adandó, és az ACT-t a második bolus beadása után 5 perccel ismét ellenőrizni kell.

Amennyiben az ACT észlelt emelkedésének mértéke nem megfelelő, meg kell fontolni a gyógyszerelési hiba – például az Angiox nem megfelelő összekeverése vagy az intravénás szerelék meghibásodása – lehetőségét.

Májkárosodás

Nem szükséges a dózist módosítani. Farmakokinetikai vizsgálatok alapján, a bivalirudin máj-metabolizmusa csekély, ezért a bivalirudin biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták külön, májkárosodott betegeken.

Időskorú populáció

Idős betegeknél a vesefunkció korral összefüggő csökkenése következtében a vérzések magas kockázata miatt körültekintően kell eljárni. Ebben a korcsoportban a dózis módosításának a vesefunkció alapján kell történnie.

Gyermekek és serdülők

Az Angioxnak 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetén jelenleg nincs javallata, és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található.

Az alkalmazás módja

Az Angiox intravénásan alkalmazandó.

Az Angioxot először fel kell oldani úgy, hogy a 50 mg/ml-es bivalirudin-oldat keletkezzen. A feloldott anyagot tovább kell hígítani, hogy összesen 50 ml, 5 mg/ml-es bivalirudin-oldat keletkezzen.

A feloldott és hígított készítményt az alkalmazás előtt alaposan össze kell keverni.

A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat a 6.6 pont tartalmazza.

4.3Ellenjavallatok

Az Angiox ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy hirudinokkal szembeni túlérzékenység esetén;

aktív vérzés, a haemostasis zavarai miatt fennálló fokozott vérzési kockázat és/vagy irreverzibilis véralvadási rendellenességek esetén;

súlyos, kezeletlen magasvérnyomás-betegség esetén

subacut bakteriális endocarditis esetén;

súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc) és dialízisre szoruló betegek számára.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Angiox nem intramuscularis használatra készült. Ne alkalmazzuk intramuscularisan.

Vérzés

A betegeket a kezelés alatt alaposan meg kell figyelni, hogy nem jelentkeznek-e rajtuk vérzés jelei és tünetei, különösen akkor, amikor a bivalirudint egy másik antikoagulánssal kombinálják (lásd

4.5 pont). Bár a bivalirudin alkalmazása során fellépő vérzések zöme PCI-vel kezelt betegeknél, az artéria-punkció helyén következik be, a kezelés ideje alatt bárhol jelentkezhet vérzés. A haematorit- és a hemoglobinszintek, vagy a vérnyomás ismeretlen okú csökkenése vérzést jelezhet. Vérzés észlelése, vagy gyanúja esetén abba kell hagyni a kezelést.

A bivalirudinnak nincs ismert ellenszere, azonban a hatása gyorsan megszűnik (T½ = 25 ± 12 perc).

A PCI-t követően, ajánlott dózisban adagolt bivalirudin infúziók hosszabb ideig történő alkalmazása mellett a vérzések gyakorisága nem nőtt (lásd 4.2 pont).

Vérlemezke-gátlókkal vagy antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazás

Az antikoaguláns gyógyszerek egyidejű alkalmazása várhatóan növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont). A bivalirudin thrombocyta-gátlóval vagy antikoaguláns gyógyszerrel történő együttes alkalmazása esetén a haemostasis klinikai és biológiai paramétereit rendszeresen ellenőrizni kell.

Warfarint szedő, bivalirudinnal kezelt betegek esetén mérlegelni kell a nemzetközi normalizált arány (INR) ellenőrizését annak biztosítása érdekében, hogy a bivalirudin-kezelés megszakítása után a kezelés előtti szintre térjen vissza.

Túlérzékenység

Klinikai vizsgálatok során ritkán allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be (≥ 1/1000 – ≤ 1/100). Ezeknek a kezelésére megfelelően fel kell készülni. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenyégi reakciók korai tüneteiről (csalánkiütés, testszerte kialakuló urticaria, mellkasi szorítás-érzés, zihálás, alacsony vérnyomás és anaphylaxia). Sokk esetén az annak kezelésére jelenleg érvényes therápiás előírásokat kell alkalmazni. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak nagyon ritkán (≤ 1/10 000) előforduló anaphylaxiáról, beleértve a halálos kimenetelű anaphylaxiás sokkot is (lásd 4.8 pont).

A kezelés ideje alatt ritkán képződnek pozitív bivalirudin antitestek, ezek jelenléte nem társult allergiás vagy anaphylaxiás reakciók klinikai tüneteivel. Körültekintően kell kezelni azokat a betegeket, akik korábban lepirudin-kezelést kaptak, és akikben lepirudin elleni antitestek termelődtek.

Akut stent thrombosis

Akut stent thrombosist (<24 óra) figyeltek meg, primer PCI-n áteső, STEMI-ban szenvedő betegeknél, amit a célér revascularisatiójával (TVR) kezeltek (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az esetek többsége nem volt halálos kimenetelű. Az akut stent thrombosis fokozott kockázata az eljárás befejezését követő első

4 órában volt megfigyelhető olyan betegek körében, akik vagy abbahagyták a bivalirudin infúziót az eljárás végeztével, vagy folyamatos infúzióban részesültek csökkentett, 0,25 mg/ttkg/óra adagban (lásd 4.2 pont). A betegeknek legalább 24 órán át az ischaemiás szövődmények kezelésére felkészült intézményben kell maradniuk, és a primer PCI után gondosan ellenőrizni kell náluk a myocardialis ischaemiára utaló panaszokat és tüneteket.

Brachyterápia

Angioxszal együtt alkalmazott gamma brachyterápia során, a beavatkozás ideje alatt thrombus kialakulását figyelték meg.

Béta brachyterápiás kezelések alatt körültekintően kell alkalmazni az Angioxot.

Segédanyag

Az Angiox kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat végeztek thrombocyta-gátlókkal, pl. acetilszalicilsavval, tiklopidinnel, klopidogréllel, abciximabbal, eptifibatiddel és tirofibánnal. A vizsgálati eredmények nem utalnak arra, hogy ezekkel a gyógyszerkészítményekkel farmakodinámiás kölcsönhatások lépnének fel.

Hatásmechanizmusuk ismeretében, az antikoagulánsok (heparin, warfarin, thrombolyticumok és thrombocyta-aggregáció gátlók) kombinált alkalmazása várhatóan növeli a vérzés kockázatát.

Mindannyiszor, ha a bivalirudint thrombocyta-gátlókkal vagy antikoaguláns gyógyszerrel kombinálják, a haemostasis klinikai és biológiai paramétereit rendszeresen ellenőrizni kell.

4.6Terhesség és szoptatás

Terhesség

A bivalirudin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó információ nem, illetve korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).

Az Angiox alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bivalirudinnal történő kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bivalirudin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az Angioxot szoptató anyákon óvatosan kell alkalmazni.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Angiox nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb súlyos és halálos mellékhatás a súlyos vérzés (a beavatkozás helyén és attól távol kialakuló vérzés, beleértve az intracranialis vérzést is) és a túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiás sokkot is. Ritkán jelentették az arteria coronaria thrombosisát és a coronaria stent thrombosisát miokardiális infarktussal együtt, valamint katéter-thrombosist. A gyógyszerelési hibák halálos thrombosist okozhatnak.

A warfarinnal is kezelt betegeknél az INR megemelkedik a bivalirudin beadását követően.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A bivalirudin HORIZONS, ACUITY és REPLACE-2 vizsgálatokban észlelt, illetve a forgalomba hozatalt követő időszak alatt jelentett mellékhatásait szervrendszerek szerint az 1. táblázat mutatja be.

1. táblázat.

A bivalirudin HORIZONS, ACUITY és REPLACE-2 vizsgálatokban észlelt,

 

illetve a forgalomba hozatalt követő időszak alatt jelentett mellékhatásai

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon

 

 

Ritka

 

 

gyakori

Gyakori (≥1/100

Nem gyakori

(≥1/10 000 –

Nagyon ritka

Szervrendszer

(≥1/10)

– <1/10)

(≥1/1000 – ≤1/100)

<1/1000)

(<1/10 000)

Vérképzőszervi és

 

Csökkent

Thrombocytopenia

 

 

nyirokrendszeri

 

haemoglobin

Anaemia

 

 

betegségek és

 

szint

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

Túlérzékenység,

 

 

betegségek

 

 

azon belül

 

 

 

 

anaphylaxiás reakció

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és sokk, a halálos

 

 

 

 

 

kimenetelű

 

 

 

 

 

eseményeket

 

 

 

 

 

beleértve

 

 

Idegrendszeri

 

 

Fejfájás

Intracranialis

 

betegségek

 

 

 

vérzés

 

Szembetegségek

 

 

 

Intraoculáris

 

 

 

 

 

vérzés

 

Fűl és az

 

 

 

Fülvérzés

 

egyensúlyérzékelő

 

 

 

 

 

szerv betegségei

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és

 

 

 

Szívtamponád,

 

a szívvel

 

 

 

Pericardialis

 

kapcsolatos

 

 

 

vérzés,

 

tünetek

 

 

 

Myocardialis

 

 

 

 

 

infarctus,

 

 

 

 

 

Coronaria

 

 

 

 

 

thrombosis,

 

 

 

 

 

Bradycardia,

 

 

 

 

 

Kamrai

 

 

 

 

 

tachycardia,

 

 

 

 

 

Angina pectoris,

 

 

 

 

 

Mellkasi

 

 

 

 

 

fájdalom

 

Érrendszeri

Bárhol

Bárhol kialakuló

Hematoma,

Coronaria stent

Kompartment-

betegségek

kialakuló

jelentős vérzés, a

hipotenzió

thrombosis, a

szindrómaa,b

 

kisebb

halálos

 

halálos

 

 

vérzés

kimenetelű

 

kimenetelű

 

 

 

eseményeket

 

eseteket

 

 

 

beleértve

 

beleértvec

 

 

 

 

 

Thrombosis, a

 

 

 

 

 

halálos

 

 

 

 

 

kimenetelű

 

 

 

 

 

eseményeket

 

 

 

 

 

beleértvec

 

 

 

 

 

Arteriovenosus

 

 

 

 

 

fistula,

 

 

 

 

 

katéter-thrombosi

 

 

 

 

 

s, vascularis

 

 

 

 

 

pseudoaneurizma

 

 

Nagyon

 

 

Ritka

 

 

gyakori

Gyakori (≥1/100

Nem gyakori

(≥1/10 000 –

Nagyon ritka

Szervrendszer

(≥1/10)

– <1/10)

(≥1/1000 – ≤1/100)

<1/1000)

(<1/10 000)

Légzőszervi,

 

 

Epistaxis,

Tüdővérzés

 

mellkasi és

 

 

Haemoptysis,

Dyspnoea

 

mediastinális

 

 

Pharyngealis vérzés

 

 

betegségek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

 

Gastrointestinalis,

Peritonealis

 

betegségek és

 

 

vérzés (pl.

vérzés,

 

tünetek

 

 

haematemesis,

Retroperitonealis

 

 

 

 

melaena,

haematoma,

 

 

 

 

oesophagealis vérzés,

Hányás

 

 

 

 

végbélvérzés),

 

 

 

 

 

Retroperitonealis

 

 

 

 

 

vérzés,

 

 

 

 

 

Gingivalis vérzés,

 

 

 

 

 

Hányinger

 

 

Bőr és a

 

Ecchymosis

 

Kiütés, urticaria

 

szubkután

 

 

 

 

 

szövetek

 

 

 

 

 

betegségei

 

 

 

 

 

Vázizomrendszeri

 

 

 

Hátfájás, lágyéki

 

és kötőszöveti

 

 

 

fájdalom

 

betegségek

 

 

 

 

 

Vese és húgyutak

 

 

Haematuria

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Általános tünetek,

 

A behatolás

 

Reakciók az

 

az alkalmazás

 

helyén kialakult

 

injekció beadása

 

helyén fellépő

 

vérzés,

 

helyén

 

reakciók

 

Az ér szúrása

 

(Kellemetlen

 

 

 

helyén kialakult

 

érzés az injekció

 

 

 

haematoma

 

beadása helyén,

 

 

 

> 5 cm,

 

fájdalom az

 

 

 

Az ér szúrása

 

injekció beadása

 

 

 

helyén kialakult

 

helyén, reakció

 

 

 

haematoma

 

az injekció

 

 

 

< 5 cm

 

beadása helyén)

 

Laboratóriumi és

 

 

 

Emelkedett INRd

 

egyéb vizsgálatok

 

 

 

 

 

eredményei

 

 

 

 

 

Sérülés, mérgezés

 

 

 

Reperfúziós

 

és a beavatkozás

 

 

 

károsodás

 

szövődményei

 

 

 

(csökkent vagy

 

 

 

 

 

megszűnt

 

 

 

 

 

visszaáramlás),

 

 

 

 

 

Véraláfutás

 

a.A forgalomba hozatalt követő időszak alatt azonosított gyógyszer-mellékhatások

b.A kompartment-szindrómát a forgalomba hozatalt követő időszak alatt, a bivalirudin radialis kanülön keresztüli beadását követő alkar-haematoma szövődményeként jelentették.

c.Az acut stent thrombosist illetően további részletek találhatók a 4.8 pontban: A HORIZONS-vizsgálat (STEMI-t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegek). Az akut stent thrombosis monitorozására vonatkozó utasításokat lásd a 4.4 pont tartalmazza.

d.A bivalirudin-warfarin együttes alkalmazásakor az INR-monitorozással kapcsolatos részletes óvintézkedéseket a 4.4 pont tartalmazza.

Az egyes mellékhatások leírása

Vérzés

A vérzésekre vonatkozó adatokat az összes klinikai vizsgálat során külön gyűjtötték a gyógyszer-mellékhatásoktól, és azokat az egyes vizsgálatokban a vérzésekre alkalmazott definíciókkal együtt a 6. táblázat mutatja be.

A HORIZONS-vizsgálat (STEMI-t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegek)

Thrombocyták, vérzés és véralvadás

A HORIZONS-vizsgálatban a súlyos és kisebb vérzések egyaránt gyakran ( 1/100 <1/10) fordultak elő. A súlyos és kisebb vérzések lényegesen kisebb incidenciával fordultak elő a bivalirudinnal kezelt betegeknél, mint a heparin és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációjával kezelteknél. A súlyos vérzések incidenciáját a 6. táblázat mutatja be. Súlyos vérzések leggyakrabban a bevezetőhüvely („sheath”) beszúrásának helyén alakultak ki. A leggyakoribb esemény az 5 cm alatti méretű haematoma kialakulása volt a szúrás helyén.

A HORIZONS-vizsgálatban 26, bivalirudinnal kezelt betegnél (1,6%) és 67, heparin és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációjával kezelt betegnél (3,9%) számoltak be thrombocytopeniáról. Ezek a bivalirudinnal kezelt betegek kivétel nélkül egyidejű acetilszalicilsav-kezelésben is részesültek, egy beteg kivételével mindenki kapott klopidogrélt, és tizenöten GP IIb/IIIa inhibitort is.

Az ACUITY-vizsgálat (instabil anginában/ST-elevációval nem járó myocardialis infarctusban

(UA/NSTEMI) szenvedő betegek)

A következő adatok egy, 13 819 ACS betegen bivalirudinnal elvégzett klinikai vizsgálat eredményein alapulnak. A vizsgálat során random besorolás alapján 4612 beteget csak bivalirudinnal, 4604 beteget bivalirudinnal + GP IIb/IIIa inhibitorral és 4603 beteget nem-frakcionált heparinnal vagy enoxaparinnal + GP IIb/IIIa inhibítorral kezeltek. Mind a bivalirudinnal, mind a heparinnal kezelt referencia csoportokban gyakrabban jelentkeztek mellékhatások nőkön és 65 évesnél idősebb betegeken, mint férfiakon, ill. fiatalabb betegeken.

A bivalirudint kapott betegek kb. 23,3%-án fordult elő legalább egy mellékhatás, és 2,1%-ban nemkívánatos hatás lépett fel. A bivalirudin mellékhatásainak szervrendszerek szerinti felsorolását az 1. táblázat tartalmazza.

Thrombocyták, vérzés és véralvadás

Az ACUITY-vizsgálatban a vérzéssel kapcsolatos adatokat a mellékhatásoktól elkülönítve gyűjtötték.

A vizsgálatban „súlyos vérzésként” definiálták a következők bármelyikét: intracranialis, retroperitonealis, intraocularis vérzés; a beavatkozás helyének radiológiai vagy sebészeti ellátást igénylő bevérzése; ≥5 cm átmérőjű haematoma a beszúrás helyén; ≥4 g/dl-es haemoglobin-koncentráció-csökkenés azonosított vérzésforrás nélkül; ≥3 g/dl-es haemoglobin-koncentráció-csökkenés azonosított vérzésforrással; reoperáció vérzés miatt; bármilyen vérkészítmény transzfúziója. „Kisebb vérzésként” definiáltak, minden olyan megfigyelt vérzést, ami nem felelt meg a „súlyos vérzés” kritériumainak. Kisebb vérzés nagyon gyakran (1/10), súlyos vérzések gyakran ( 1/100 – 1/10) fordultak elő.

A súlyos vérzések gyakoriságát a 6. táblázat mutatja a beválogatás szerinti („intention to treat” – ITT), illetve a 7. táblázat a protokoll szerinti („per protocol”), klopidogrélt és acetilszalicilsavat kapó betegekből álló) populáció esetében. Mind a kisebb, mind a súlyos vérzések gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt bivalirudin monoterápia esetén, mint a heparin + GP IIb/IIIa inhibitorral és a bivalirudin + GP IIb/IIIa inhibitorral kezelt csoportban. A vérzések hasonló csökkenését figyelték meg azokban a betegekben, akiket heparinról bivalirudinra állítottak át (N = 2078).

Súlyos vérzés leggyakrabban a kanül beszúrási helyén keletkezett. A vérzés további, kisebb, de 0,1%-nál nagyobb (nem gyakori) gyakorisággal megfigyelt előfordulási helyei a következők voltak: „egyéb” tűszúrások helye, retroperitoneum, tápcsatorna, fül, orr vagy garat.

Az ACUITY-vizsgálatban 10 bivalirudin-kezelt betegen észleltek thrombocytopeniát (0,1%). E betegek többsége acetilszalicilsavat és klopidogrelt is kapott egyidejűleg, továbbá a 10 beteg közül 6 GP IIb/IIIa inhibitort is szedett. Ezek között a betegek között nem fordult elő halálozás.

A REPLACE-2-vizsgálat (PCI-n áteső betegek)

A következő adatok egy, a bivalirudint 6000, PCI-val kezelt betegen értékelő vizsgálaton alapulnak, melynek során a betegek felét kezelték bivalirudinnal (REPLACE-2). Mind a bivalirudinnal, mind a heparinnal kezelt referencia csoportokban gyakrabban jelentkeztek mellékhatások nőkön és 65 évesnél idősebb betegeken, mint férfiakon, ill. fiatalabb betegeken.

A bivalirudint kapott betegek kb. 30%-ánál fordult elő legalább egy nemkívánatos esemény, és

3%-ánál lépett fel mellékhatás. A bilvalirudin mellékhatásainak szervrendszerek szerinti felsorolását az 1. táblázat tartalmazza.

Thrombocyták, vérzés és véralvadás

A REPLACE-2-vizsgálatban a vérzéssel kapcsolatos adatokat a mellékhatásoktól elkülönítve gyűjtötték. A beválogatás szerinti (intent to treat) vizsgálati populációban a súlyos vérzések gyakoriságát a 6. táblázat mutatja.

A következők bármelyikének kialakulását súlyos vérzésként definiálták: intracranialis vérzés, retroperitonealis vérzés, legalább két egység teljes vér vagy vörösvértest koncentrátum transzfúzióját szükségessé tevő vérveszteség vagy olyan vérzés, amely a hemoglobin szintjének több mint 3 g/dl-es csökkenését eredményezi, vagy a hemoglobin szintje több mint 4 g/dl-rel (a hematokrit 12%-kal) csökken a vérzés helyének pontos ismerete nélkül. A kisebb vérzést úgy definiálták, hogy az nem meríti ki a súlyos vérzés kritériumait. Kisebb vérzés nagyon gyakran ( 1/10), súlyosabb vérzések gyakran ( 1/100 – 1/10) fordultak elő.

Mind a kisebb, mind a súlyos vérzések gyakorisága lényegesen alacsonyabb volt bivalirudinnal kezelteknél, mint a heparinnal és GP IIb/IIIa inhibitorral kezelt csoportban. Súlyos vérzés leggyakrabban a kanül beszúrási helyén keletkezett. A vérzés további, kisebb, de 0,1%-nál nagyobb

(nem gyakori) gyakorisággal megfigyelt előfordulási helyei a következők voltak: „egyéb tűszúrások helyei”, retroperitoneum, tápcsatorna, fül, orr vagy garat.

A REPLACE-2-vizsgálatban a bivalirudinnal kezeltek közül 20 betegnél (0,7%) alakult ki thrombocytopenia. E betegek többsége egyidejű acetilszalicilsav- és klopidogrél-kezelést kapott, és 20 beteg közül 10 GP IIb/IIIa inhibitort is kapott. Ezek között a betegek között nem fordult elő halálozás.

Akut kardiális történés

A HORIZONS-vizsgálat (STEMI-t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegek)

A következő adatok a bivalirudin klinikai vizsgálatán alapulnak, melybe STEMI-t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegeket vontak be. Ezernyolcszáz beteget randomizáltak csak bivalirudin monoterápiára, és 1800 beteget randomizáltak heparinra és GP IIb/IIIa inhibitor-kezelésre. Gyakrabban számoltak be súlyos mellékhatásokról a heparin és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációjával kezelt csoportban, mint a bivalirudinnal kezeltek csoportjában.

A bivalirudin-terápiában részesülő betegek összesen 55,1%-a tapasztalt legalább egy nemkívánatos eseményt, és 8,7%-uk észlelt gyógyszer-mellékhatást. A bivalirudin alkalmazása mellett tapasztalt gyógyszer-mellékhatások szervrendszerek szerinti felsorolása az 1. táblázatban található. Az első

24 órán belül a stent thrombosis incidenciája 1,5% volt a bivalirudinnal kezelt betegeknél, szemben az

UFH és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációját kapó betegek 0,3%-os incidenciájával (p = 0,0002). Két haláleset történt akut stent thrombosist követően, mindkét vizsgálati karon egy-egy. A 24 óra és

30 nap közötti időszakban fellépett stent thrombosis incidenciája 1,2% volt a bivalirudinnal kezelt betegeknél, szemben az UFH és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációját kapó betegek 1,9%-os incidenciájával (p = 0,1553). Subakut stent thrombosist követően összesen 17 haláleset történt, 3 a bivalirudin-karon, és 14 az UFH és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációs karon. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési kar között a stent thrombosis arányokban a 30. napon

(p = 0,3257) és 1 év után (p = 0,7754).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az alábbi elérhetőségen keresztül:V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az ajánlott dózis legfeljebb tízszeresének megfelelő túladagolásról számoltak be a klinikai vizsgálatok során.

A bivalrudin legfeljebb 7,5 mg/kg dózisban, egyszeri bolusban történt beadásáról is beszámoltak.

A túladagolásról szóló jelentések közül néhányban vérzésről számoltak be.

Túladagolás esetén a bivalirudin-kezelést azonnal be kell szüntetni, és gondosan megfigyelni a beteget, hogy jelentkeznek-e rajta vérzés jelei.

Súlyos vérzés esetén a bivalirudin-kezelést azonnal abba kell hagyni. A bivalirudinnak nincs ismert ellenszere; mindazonáltal, a bivalirudin hemodializálható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithromboticus szerek, direkt thrombin inhibitorok, ATC kód: B01AE06

Hatásmechanizmus

Az Angiox bivalirudint, közvetlen és szelektív hatású thrombin inhibitort tartalmaz, amely a folyékony fázisú és az alvadékhoz kötött thrombinnak mind a katalitikus helyéhez, mind a felszíni anion-kötő helyéhez kapcsolódik.

A thrombin a véralvadás folyamatában központi szerepet játszik. A fibrinogént fibrin monomerekre hasítja, valamint aktiválja a XIII-as faktort, melynek következtében XIIIa faktor képződik. Ez lehetővé teszi, hogy a fibrinből kovalens keresztkötésű szerkezet alakuljon ki, ami stabilizálja az alvadékot. A thrombin aktiválja még az V-ös és VIII-as faktort is, miáltal további thrombin képződését segíti elő, valamint aktiválja a vérlemezkéket is, aggregációjuk, ill. granulumaik ürítésének serkentésével. A bivalirudin ezen thrombinhatások mindegyikét gátolja.

A bivalirudin kötődése a thrombinhoz – és ezáltal a hatása is – reverzibilis, mivel a thrombin lassan hasítja a bivalirudint az Arg3 –Pro4 kötésnél, aminek az eredményeként helyreáll a thrombin aktív helyének működése. Így a bivalirudin kezdetben teljes, nem-kompetitív thrombin inhibitorként hat, azonban idővel átalakul kompetitív inhibitorrá. Ezáltal lehetővé válik, hogy a kezdetben gátolt thrombin molekulák reakcióba lépjenek más véralvadási faktorokkal, illetve, ha szükséges, ismét aktiválják a véralvadást.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a bivalirudin gátolja mind az oldható (szabad), mind pedig az alvadékhoz kötődött thrombint. A bivalirudin aktív marad, és nem semlegesítik a vérlemezkék aktiválódása során felszabaduló termékek sem.

In vitro vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a bivalirudin koncentrációfüggően meghosszabbítja a normál humán plazma aktivált parciális thromboplastin idejét (aPTI), a thrombin-időt (TI) és a prothrombin-időt (PI), valamint, hogy a bivalirudin nem okoz thrombocyta-aggregációs reakciót azon betegek szérumában, akik anamnézisében heparin indukálta thrombocytopenia/thrombosis szindróma (HIT/HITTS) szerepel.

Egészséges önkéntesek és betegek esetében, a bivalirudin dózis- és koncentráció-függő antikoaguláns hatást fejt ki, amint ezt az ACT, aPTI, PI, INR és TI megnyúlása bizonyítja. A bivalirudin intravénás alkalmazását követően perceken belül mérhető antikoaguláns hatás jelentkezik.

Farmakodinámiás hatások

A bivalirudin farmakodinámiás hatásai az antikoaguláció paraméterei, pl. ACT alapján értékelhetők.

Az ACT pozitív összefüggésben áll a beadott bivalirudin mennyiségével, ill. plazma-koncentrációjával. 366 beteg adatai alapján, az ACT-t az egyidejű GP IIb/IIIa inhibitor kezelés sem befolyásolja.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai vizsgálatokkal bizonyították, hogy a bivalirudin megfelelő antikoagulációs hatást fejt ki a PCI során.

A HORIZONS-vizsgálat (STEMI –t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegek)

A HORIZONS-vizsgálat prospektív, kétkarú, egyszeresen vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet a bivalirudin biztonságosságának és hatásosságának meghatározására végeztek olyan STEMI–t elszenvedett betegek esetében, akiknek a primer PCI alatt vagy lassú ütemben paklitaxelt kibocsátó stentet (TAXUS™) vagy – ezzel egyébként azonos – de bevonat nélküli, csupasz fémstentet (Express2™) ültettek be. Összesen 3602 beteget randomizáltak a bivalirudinnal (1800 beteg) vagy a nem frakcionált heparin és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációjával (1802 beteg) kezeltek csoportjába. Az összes beteg kapott acetilszalicilsavat és klopidogrélt, és kétszer annyi beteg (körülbelül 64%) kapott a klopidogrélből 600 mg-os telítő dózist, mint 300 mg-os telítő dózist. A betegek körülbelül 66%-a részesült nem frakcionált heparinnal végzett előkezelésben.

A HORIZONS-vizsgálatban alkalmazott bivalirudin-adag megegyezett a REPLACE -2-vizsgálat során alkalmazott adaggal (0,75 mg/kg bolusban, majd 1,75 mg/testtömeg-kilogramm/óra infúzióban). Összesen a kezelt betegek 92,9%-a esett át elsődleges kezelési stratégia keretében végzett primer

PCI-n.

A HORIZONS-vizsgálat teljes (ITT) populációjára vonatkozó, 30. napos elemzését és eredményeit a 2. táblázat mutatja. Az egyéves eredmények összhangban voltak a 30. napos eredményekkel.

A HORIZONS-vizsgálatban a vérzésekre alkalmazott definíciókat és a vizsgálat eredményeit a 6. táblázat mutatja.

2. táblázat.

A HORIZONS-vizsgálat 30 napos vizsgálati eredményei (beválogatás szerinti

 

populáció)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Végpont

 

Bivalirudin

Nem frakcionált

Relatív kockázat

p-érték*

 

 

(%)

heparin +

[95%-os CI]

 

 

 

 

GP IIb/IIIa inhibitor

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

N = 1800

N = 1802

 

 

30 napos összetett

 

 

 

 

MACE1

 

5,4

5,

0,98

0,8901

 

 

 

 

[0,75, 1,29]

 

Súlyos vérzés2

 

5,1

8,

0,58

<0,0001

 

 

 

 

[0,45, 0,74]

 

Ischaemiás komponensek

 

 

 

Bármilyen okból

 

2,1

3,1

0,66

0,0465

bekövetkező halálozás

 

 

[0,44, 1,0]

 

Reinfarctus

 

1,9

1,8

1,06

0,8003

 

 

 

 

[0,66, 1,72]

 

Ischaemiás célér

 

2,5

1,9

1,29 [0,83,1,99]

0,2561

revascularisatio

 

 

 

 

 

Stroke

 

0,8

0,7

1,17

0,6917

 

 

 

 

[0,54, 2,52]

 

*Előnyösebb hatást mutató p-érték Súlyos nemkívánatos cardialis/ischaemiás eseménynek (Major

Adverse Cardiac/Ischaemic Events – MACE) tekintették a következők bármelyikének fellépését:

halál, reinfarctus, stroke vagy ischaemiás célér revascularisatio. A súlyos vérzéseket az ACUITY vérzési kritériumok alapján definiálták.

Az ACUITY-vizsgálat (instabil anginában/ST-elevációval nem járó myocardialis infarctusban

(UA/NSTEMI) szenvedő betegek)

A prospektív, randomizált, nyílt rendszerű ACUITY-vizsgálat során bivalirudinnal és GP IIb/IIIa inhibitorral vagy anélkül (B kar, illetve C kar) kezelt betegcsoportokat hasonlítottak össze a nem-frakcionált heparinnal (UFH) vagy enoxaparinnal és GP IIb/IIIa inhibitorral kezelt betegekkel (A vizsgálati kar). A vizsgálatba 13 819 magas rizikójú ACS beteget vontak be.

Az ACUITY-vizsgálat B és C karjában a bivalirudin ajánlott, kezdő dózisa a randomizálás után

0,1 mg/ttkg volt intravénás bolusban, amit 0,25 mg/ttkg/óra folyamatos intravénás infúzió követett az angiográfia ideje alatt, vagy amíg klinikailag indolt volt.

A PCI-vel kezelt betegeknek ezen kívül további 0,5 mg/ttkg bivalirudint adtak intravénás bolusban és azt követő intravénás infúzió sebességét 1,75 mg/ttkg/órára növelték.

Az ACUITY-vizsgálat „A” karjában a nem-frakcionált heparint vagy enoxaparint az ACS-ben szenvedő betegek (UA és NSTEMI) számára előírt protokoll szerint adagolták. Az „A” és „B” karokban a betegeket úgyszintén random válogatással sorolták be a GP IIb/IIIa inhibitorral az angiográfia előtt, vagy a PCI során végzett kezelésre. A „C” karba random válogatással besorolt,

összesen 356 (7,7%) beteg úgyszintén GP IIb/IIIa inhibitort kapott.

Az ACUITY-vizsgálat populációjában kiegyensúlyozott volt a nagy rizikójú, 72 órán belül angiográfiára szoruló betegek eloszlása a 3 vizsgálati karban. Kb. a betegek 77%-a kiújult ischaemiában szenvedett, kb. 70%-ában dinamikus EKG-elváltozásokat vagy a kardiális bio-markerek szintjeinek emelkedését észlelték, kb. 28%-a cukorbeteg volt és kb. 99%-án 72 órán belül angiográfiát végeztek.

Az angiográfia után a betegeket 3 csoportba osztották: vagy gyógyszeres kezelésben (33%) részesültek, vagy PCI-val (56%), ill. CABG-val (11%) kezelték őket. A klinikai vizsgálat során kiegészítő thrombocyta-gátló kezeléskét acetilszalicilsavat és klopidogrelt alkalmaztak.

Az ACUITY-vizsgálat teljes (ITT) populációja, valamint az angiográfia előtt vagy a PCI során per protocol acetilszalicilsavval vagy klopidogrellel kezelt betegek adatainak a 30 napon, ill. 1 év elteltével elvégzett primer elemzését és annak eredményeit a 3. és a 4. táblázatok összegezik.

3. táblázat.

Az összetett ischaemiás végpont és összetevői tekintetében 30 nap, ill. 1 év alatt

 

mutatkozó rizikó-különbség az ACUITY-vizsgálat teljes (ITT) populációjában

 

 

 

 

 

 

 

 

Teljes (ITT) populáció

 

 

A kar

B kar

 

C kar

 

 

UFH/enox

bivalirud

B – A

C – A

 

bivalirud

 

+GPIIb/IIIa

+GPIIb/IIIa

Rizikó diff.

Rizikó diff.

 

monoterápia

 

inhibitor

inhibitor

(95% CI)

(95% CI)

 

(N=4612)

 

(N=4603)

(N=4604)

 

 

 

 

%

 

 

%

%

 

 

 

 

 

 

30 nap

 

 

 

 

 

Összetett

7,3

7,

0,48

7,8

0,55

ischaemia

 

 

(-0,60, 1,55)

 

(-0,53, 1,63)

(CI)

 

 

 

 

 

Halálozás

1,3

1,5

0,17

1,6

0,26

 

 

 

(-0,31, 0,66)

 

(-0,23, 0,75)

MI

4,9

5,0

0,04

5,4

0,45

 

 

 

(-0,84, 0,93)

 

(-0,46, 1,35)

Nem-tervezett

2,3

2,7

0,39

2,4

0,10

revascul.

 

 

(-0,24, 1,03)

 

(-0,51, 0,72)

1 év

 

 

 

 

 

Összetett

15,3

15,9

0,65

16,0

0,71

ischaemia

 

 

(-0,83, 2,13)

 

(-0,77, 2,19)

(CI)

 

 

 

 

 

Halálozás

3,9

3,8

0,04

3,7

-0,18

 

 

 

(-0,83, 0,74)

 

(-0,96, 0,60)

MI

6,8

7,0

0,19

7,6

0,83

 

 

 

(-0,84, 1,23)

 

(-0,22, 1,89)

Nem-tervezett

8,1

8,

0,78

8,4

0,37

revascul.

 

 

(-0,36, 1,92)

 

(-0,75, 1,50)

4. táblázat. Az összetett ischaemiás végpont és összetevői tekintetében 30 nap, ill. 1 év alatt mutatkozó rizikó-különbség az ACUITY-vizsgálat protokoll szerint acetilszalicilsavval és klopidogrellel kezelt populációjában*

 

A protokoll szerint acetilszalicilsavval és klopidogrellel kezelt populáció

 

A kar

B kar

 

C kar

 

 

UFH/enox

bivalirud

B – A

C – A

 

bivalirud

 

+GPIIb/IIIa

+GPIIb/IIIa

Rizikó diff.

Rizikó diff.

 

monoterápia

 

inhibitor

inhibitor

(95% CI)

(95% CI)

 

(N=2911)

 

(N=2842)

(N=2924)

 

 

 

 

%

 

 

%

%

 

 

 

 

 

 

30 nap

 

 

 

 

 

Összetett

7,4

7,4

0,03

7,0

-0,35

ischaemia

 

 

(-1,32, 1,38)

 

(-1,68, 0,99)

(CI)

 

 

 

 

 

Halálozás

1,4

1,4

-0,00

1,2

-0,14

 

 

 

(-0,60, 0,60)

 

(-0,72, 0,45)

MI

4,8

4,9

0,04

4,7

-0,08

 

 

 

(-1,07, 1,14)

 

(-1,18, 1,02)

 

2,6

2,8

0,23

2,

-0,41

Nem-tervezett

 

 

(-0,61, 1,08)

 

(-1,20, 0,39)

revascul.

 

 

 

 

 

1 év

 

 

 

 

 

Összetett

16,1

16,8

0,68

15,8

-0,35

ischaemia

 

 

(-1,24, 2,59)

 

(-2,24, 1,54)

(CI)

 

 

 

 

 

Halálozás

3,7

3,9

0,20

3,

-0,36

 

 

 

(-0,78, 1,19)

 

(-1,31, 0,59)

MI

6,7

7,3

0,60

6,8

0,19

 

 

 

(-0,71, 1,91)

 

(-1,11, 1,48)

Nem-tervezett

9,4

10,0

0,59

8,9

-0,53

revasc.

 

 

(-0,94, 2,12)

 

(-2,02, 0,96)

*klopidogrel kezelés angiográfia vagy PCI előtt

 

 

 

A mind az ACUITY, mind a TIMI kritériumainak megfelelő vérzések előfordulását a 30 napig tartó megfigyelési időszakban a beválogatás szerinti („ITT”) populációra vonatkozóan a 6. táblázat mutatja. A mind az ACUITY, mind a TIMI kritériumoknak megfelelő vérzések incidenciáját a 30 napig tartó megfigyelési időszakban a protokoll szerinti („per protocol”) populációra vonatkozóan a 7. táblázat mutatja. A vérzések tekintetében a bivalirudin előnye az UFH/enoxaparin és GPIIb/IIIa inhibitor kombinációval szemben csak a bivalirudin monoterápiát értékelő vizsgálati karon volt megfigyelhető.

A REPLACE-2-vizsgálat (PCI-n áteső betegek)

A több mint 6000, PCI-n áteső beteg bevonásával végzett randomizált, kettős-vak vizsgálat (REPLACE-2) 30 napos, négy, illetve három végponton alapuló eredményeit az 5. táblázat mutatja be. A REPLACE-2-vizsgálatban a vérzésekre alkalmazott definíciókat és az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

5. táblázat.

A REPLACE-2-vizsgálat eredményei: 30 napos időszak végpontjai

 

(beválogatás és protokoll szerinti populációk)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beválogatás szerinti populáció

 

Protokoll szerinti populáció

 

 

 

(„Intent-to-treat”)

 

(„Per-protocol”)

Végpont

 

 

 

 

Heparin

 

 

heparin

 

 

bivalirudin

 

GPIIb/IIIa

 

bivaliruin

GPIIb/IIIa

 

 

 

 

 

inhibitor

 

 

inhibitor

 

 

(n=2994)

 

(n=3008)

 

(n=2902)

(n=2882)

 

 

 

%

 

%

 

%

%

Négy végpont

 

 

9,2

 

10,0

 

9,2

10,0

Három végpont*

 

 

7,6

 

7,1

 

7,8

7,1

Összetevők:

 

 

 

 

 

 

 

 

Halál

 

 

0,2

 

0,4

 

0,2

0,4

Myocardialis infarctus

 

7,0

 

6,2

 

7,1

6,4

Súlyos vérzés**

 

 

2,4

 

4,1

 

2,

4,0

(Nem TIMI kritériumok

 

 

 

 

 

 

 

alapján – lásd a 4.8 pont)

 

 

 

 

 

 

 

Sürgős revascularisatio

 

1,2

 

1,4

 

1,2

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

* nem tartozik bele a súlyos vérzés.

**p 0,001

 

 

 

 

6. táblázat. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága a bivalirudinnal végzett klinikai vizsgálatokban a beválogatás szerinti („intent-to-treat”) populációban 30 nap alatt megfigyelt végponti események alapján

 

Bivalirudin (%)

Bival +

UFH/Enox1 + GP IIb/IIIa

 

 

 

 

GP IIb/II

 

inhibitor (%)

 

 

 

 

 

Ia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibitor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

REPLACE

ACUITY

HORIZONS

ACUITY

REPLACE

ACUITY

HORIZONS

 

-2

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

N = 2994

N = 4612

N = 1800

N = 4604

N = 3008

 

N = 4603

 

N = 1802

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protokollban

2,4

3,0

5,1

5,3

4,1

 

5,7

 

8,

szereplő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

definíciónak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megfelelő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

súlyos vérzés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A TIMI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kritériumokn

0,4

0,9

1,8

1,8

0,8

 

1,9

 

3,2

ak megfelelő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

súlyos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(nem CAGB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eredetű)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérzés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Az enoxaparint csak az ACUITY-vizsgálatban alkalmazták komparátorként.

7. táblázat.

A 30. napig bekövetkezett vérzések az ACUITY-vizsgálat a

protokoll szerint

 

acetilszalicilsavval és klopidogrellel kezelt populációban.*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UFH/enox + GP IIb/IIIa

Bival + GP IIb/IIIa

 

Bival

 

 

inhibitor (N= 2842) %

inhibitor (N=2924)

 

monoterápia

 

 

 

%

 

(N=2911) %

Az ACUITY-vizsgálat

5,9

5,4

 

3,1

kritériumainak megfelelő

 

 

 

 

súlyos vérzés

 

 

 

 

 

A TIMI kritériumoknak

1,9

1,9

 

0,8

megfelelő súlyos vérzés

 

 

 

 

*klopidogrel kezelés angiográfia vagy PCI előtt

A vérzések definíciói

A REPLACE-2-vizsgálatban a vérzést súlyosnak definiálták, ha a következők bármelyike fennállt: intracranialis vérzés, retroperitonealis vérzés, legalább két egység teljes vér vagy vörösvértest-koncentrátum transzfúziójához vezető vérveszteség vagy a haemoglobin szintjében

3 g/dl-t meghaladó mértékű, illetve azonosított vérzésforrás nélkül 4 g/dl-t (vagy a haematocrit 12%-át) meghaladó mértékű eséshez vezető vérzés. Az ACUITY-vizsgálatban a vérzést súlyosnak definiálták, ha a következők bármelyike fennállt: intracranialis, retroperitonealis, vagy intraocularis vérzés; a radiológiai, vagy sebészeti beavatkozási helyének bevérzése; ≥5 cm átmérőjű haematoma a beszúrás helyén; ≥4 g/dl haemoglobin koncentráció-csökkenés azonosított vérzés-forrás nélkül;

≥3 g/dl haemoglobin koncentráció-csökkenés ismert vérzés-forrással; reoperáció vérzés miatt; bármilyen vérkészítmény transzfúziója. A HORIZONS-vizsgálat során tapasztalt súlyos vérzéseket az ACUITY-vizsgálat kritériumai alapján is meghatározták. A TIMI kritériumok alapján súlyos vérzésnak minősült az intracranialis vérzés, vagy ha a haemoglobin koncentráció ≥5 g/dl-rel csökken.

Heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) és heparin indukálta thrombocytopenia – thrombosis szindróma (HIT/HITTS)

Egy kis számú betegcsoporton elvégzett klinikai vizsgálat kevés információval szolgált az Angiox HIT/HITTS-ban szenvedő betegeken történő alkalmazásáról.

Gyermekek és serdülők

A TMC-BIV-07-01-es számú klinikai vizsgálatban az ACT alapján mért farmakodinámiás válasz megfelelt a felnőtteknél végzett vizsgálatok során tapasztaltaknak. Az ACT az újszülötteknél, a nagyobb gyermekeknél és a felnőtteknél egyaránt párhuzamosan nőtt a bivalirudin koncentrációk emelkedésével. A koncentráció függvényében vizsgált ACT adatok arra utalnak, hogy a koncentráció-válasz görbe felnőtteknél alacsonyabb az idősebb (6-<16 éves) és fiatalabb (2-<6 éves) gyermekekhez képest, illetve idősebb gyermekeknél a csecsemőkhöz (31 napos-<24 hónapos kor) és az újszülöttekhez (születéstől 30 napos korig) képest. Farmakodinámiás modellek alapján a jelenség oka az újszülöttek és csecsemők idősebb gyermekekhez képest magasabb kiindulási ACT-értéke. Ugyanakkor a maximális ACT-értékek az összes csoport (felnőttek és a gyermekek valamennyi korcsoportja) esetében hasonló, 400 másodperc körüli ACT-értékhez konvergálnak. Újszülötteknél és gyermekeknél az ACT-érték a klinikai használat során korlátozottan értékelhető a kialakulóban lévő haematológiai státuszuk miatt.

A vizsgálat során thromboticus (9/110, 8,2%) és súlyos vérzéses eseményeket (2/110, 1,8%) figyeltek meg. Az egyéb, gyakran jelentett nemkívánatos események a csökkent a lábon észlelhető csökkent pulzus, a katéter helyén jelentkező vérzés, a kóros pulzus és a hányinger volt (sorrendben 8,2%, 7,3%, 6,4% és 5,5%). Öt betegnél fordult elő a vizsgálat kezdetét követően 150 000 sejt/mm3 alatti mélyponti thrombocytaszám, ami a kiindulási thrombocytaszám legalább 50%-os csökkentését jelentette. Mind az öt esemény további, heparin alvadásgátló alkalmazásával végzett kardiológiai beavatkozás (n = 3) vagy fertőzés (n = 2) kapcsán lépett fel. A jelen vizsgálatok adatai alapján végzett populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzés, valamint egy expozíció és nemkívánatos

esemény értékelő modell segítségével megállapították, hogy gyermek- és serdülőkorú betegeknél a felnőtteknél elért plazmaszinteket eredményező felnőtt adagolás alkalmazása mellett a thromboticus események előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt, a vérzéses események előfordulási gyakorisága pedig nem változott (lásd 4.2 pont).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A bivalirudin farmakokinetikai tulajdonságait percutan coronaria-intervencióval (PCI) kezelt és ACS betegeken vizsgálták és lineárisnak találták.

Felszívódás

Az intravénásan adott bivalirudin biohasznosulása teljes és azonnali. Folyamatos, 2,5 mg/ttkg/óra intravénás infúziót követően, a bivalirudin átlagos egyensúlyi koncentrációja 12,4 g/ml.

Eloszlás

A bivalirudin gyorsan eloszlik a plazmában és az extracelluláris folyadéktérben. Az eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban 0,1 l/kg. A bivalirudin nem kötődik plazmafehérjékhez (a thrombint kivéve) vagy vörösvértestekhez.

Biotranszformáció

A bivalrudin peptid, ezért várhatóan aminosav összetevőire bomlik, melyek ezt követően bekerülnek a szervezet aminosav körforgásába. A bivalirudint proteáz enzimek (pl. thrombin) metabolizálják. A thrombin az N-terminális szekvencia Arg3-Pro4 kötését hasítja. Az így létrejött elsődleges anyagcseretermék hatástalan, mert elveszíti affinitását a thrombin katalitikus aktív kötőhelyéhez. A bivalirudin kb. 20%-a változatlan formában a vizelettel ürül.

Elimináció

Az intravénás beadást követő koncentráció – idő profil jól leírható kétkompartmentes modell segítségével. Az elimináció elsőrendű reakció normál vesefunkciójú betegek esetében, terminális felezési ideje 25 ±12 perc. Az ennek megfelelő clearance kb. 3,4 0,5 ml/perc/kg.

Májelégtelenség

A bivalirudin farmakokinetikáját májkárosodott betegeknél nem vizsgálták. Mindazonáltal, nem várható változás, mert a bivalirudint nem máj-enzimek (pl. a citokróm P-450 izoenzimek) bontják le.

Veseelégtelenség

A bivalirudin szisztémás clearance-e a glomeruláris filtrációs rátával (GFR) párhuzamosan csökken. A bivalirudin clearance-e hasonló normál és enyhén károsodott vesefunkciójú betegek esetében. A clearance közepesen vagy súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél 20%-kal, míg a dialízisre szoruló betegeknél 80%-kal csökken (8. táblázat).

8. táblázat.

A bivalirudin farmakokinetikai paraméterei normál és károsodott

 

vesefunkciójú betegek esetében

 

 

 

 

 

 

 

Vesefunkció (GFR)

Clearance

Felezési idő (perc)

 

 

(ml/perc/kg)

 

Normál vesefunkció (≥90 ml/min)

3,4

Enyhe vesekárosodás (60-89 ml/min)

3,4

Közepes vesekárosodás (30-59 ml/min)

2,7

Súlyos vesekárosodás (10-29 ml/min)

2,8

Dialízisre szoruló betegek (dialízisek közötti időben

1,0

3,5 óra

mérve)

 

 

 

Időskorúak

 

 

 

Időskorúak esetében a farmakokinetikai mutatókat egy renális farmakokinetikai vizsgálat részeként

értékelték. Az adagolást a vesefunkció alapján kell módosítani, lásd 4.2 pont.

Nemek közötti különbségek

A bivalirudin farmakokinetikáját a beteg neme nem befolyásolja.

Gyermekek és serdülők

A bivalirudin biztonságosságát, farmakokinetikáját és farmakodinámiás profilját egy klinikai vizsgálatban [TMC-BIV-07-01] értékelték, amelybe 110, percutan intravascularis beavatkozáson áteső gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be. A testtömegre vonatkoztatott, felnőttek számára engedélyezett 0,75 mg/kg-os intravénás bólusból, majd ezt követően 1,75 mg/kg/óra adagban alkalmazott infúzióból álló adagot vizsgálták, és a farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzés során azt állapították meg, hogy a terápiás válasz a felnőttekéhez hasonló, bár a testtömegre normalizált clearance (ml/perc/kg) újszülötteknél magasabb volt, mint idősebb gyermekeknél, és az életkor előrehaladtával csökkent.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az állatokban a készítmény ismételt vagy folyamatos adásakor (1 naptól 4 héten keresztül, a klinikai egyensúlyi plazma-koncentráció 10-szeresének megfelelő expozíció során) a toxicitás csak túlzott farmakológiai hatásokban nyilvánult meg. Az egyszeri és ismételt dózisokkal elvégzett vizsgálatok

összehasonlításakor kiderült, hogy a toxicitás elsősorban az expozíció időtartamától függ. A készítmény túlzott farmakológiai aktivitásából eredő (elsődleges vagy másodlagos) mellékhatások mind reverzibilisek voltak. A véralvadás egyensúlyzavarára adott válaszként fellépő, elhúzódó fiziológiás stressz következtében létrejött nemkívánatos hatásokat a klinikai alkalmazáshoz hasonlóan rövid expozíció után nem észleltek, még jelentősen nagyobb dózisok adása esetén sem.

A bivalirudint rövid távú alkalmazásra szánták, ezért nincsenek adatok hosszú távú alkalmazásának karcinogenitására vonatkozóan. Mindazonáltal, a bivalirudin standard vizsgálati módszerekkel nem bizonyult mutagén vagy klasztogén hatásúnak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Mannit

Nátrium-hidroxid 2% (a pH beállításához)

6.2Inkompatibilitások

A következő gyógyszereket nem szabad a bivalirudin beadására használt infúziós szereléken keresztül beadni, mert az oldat fátyolossá válhat, mikrorészecskék képződhetnek, vagy durva kicsapódás léphet fel: altepláz, amiodaron HCl, amfotericin B, klorpromazin hidroklorid (HCl), diazepám, proklorperazin-edizilát, retepláz, sztreptokináz és vankomicin HCl.

Az alábbi hat gyógyszer bizonyos dózisokban inkompatibilis a bivalirudinnal. A 9. táblázat összefoglalja ezeknek a vegyületeknek kompatibilitási és inkompatibilitási koncentrációit. A bivalirudinnal nagyobb koncentrációban inkompatiblis gyógyszerek a következők: dobutamin-hidroklorid, famotidin, haloperidol-laktát, labetalol-hidroklorid, lorazepám és prometazin-HCl.

9. táblázat.

A bivalirudinnal dóziskoncentrációs inkompatibilitást mutató gyógyszerek

 

 

 

Dóziskoncentrációs

Kompatibilis koncentrációk

Inkompatibilis koncentrációk

inkompatibilitást mutató

 

 

gyógyszerek

 

 

 

 

 

 

 

Dobutamin HCl

 

4 mg/ml

12,5 mg/ml

 

 

 

 

Famotidin

 

2 mg/ml

10 mg/ml

 

 

 

 

Haloperidol-laktát

 

0,2 mg/ml

5 mg/ml

 

 

 

 

Labetalol HCl

 

2 mg/ml

5 mg/ml

 

 

 

 

Lorazepám

 

0,5 mg/ml

2 mg/ml

 

 

 

 

Prometazin HCl

 

2 mg/ml

25 mg/ml

 

 

 

 

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év

Elkészített oldat: Kémiai és fizikai stabilitását – a felbontást követően – 2-8 C hőmérsékleten 24 órán keresztül őrzi meg. Hűtőszekrényben (2°C-8°C hőmérsékleten) tárolandó. Nem fagyasztható!

Hígított oldat: Kémiai és fizikai stabilitását – a felbontást követően – 25 C hőmérsékleten 24 órán keresztül őrzi meg. Legfeljebb 25°C hőmérsékleten tárolandó. Nem fagyasztható!

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, 2–8 °C között a 24 órát ne haladja meg – kivéve, ha a feloldás és hígítás kontrollált és validált, aszeptikus körülmények között történt.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 C hőmérsékleten tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3. pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Angiox liofilizált por alakban, egyszer használatos (I-es típusú), butil gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal lezárt injekciós üvegben kerül forgalomba.

Az Angiox kétféle kiszerelésben 10 db injekciós üveget tartalmazó egységekben kapható.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Útmutató az elkészítéshez

Az Angiox oldatot aszeptikus körülmények között kell elkészíteni és beadni.

Adjon 5 ml steril injekcióhoz való vizet egy injekciós üveg Angiox-hoz, majd kíméletesen mozgassa a tartalmát körkörösen, amíg az teljesen feloldódik és az oldat feltisztul.

Vegyen ki 5 ml-t az injekciós üvegből és hígítsa tovább 50 ml-es végtérfogatig 5%-os glükóz oldattal vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal, ily módon a végső bivalirudin koncentráció 5 mg/ml lesz.

Az elkészített/hígított oldatot megtekintéssel ellenőrizni kell, hogy tartalmaz-e lebegő részecskéket, ill. észlelhető-e elszíneződés. Lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad felhasználni.

A feloldott/hígított oldat tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén sárga színű.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/289/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. szeptember 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 23.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája