Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bortezomib Sun (bortezomib) – Alkalmazási előírás - L01XX32

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveBortezomib Sun
ATC-kódL01XX32
Hatóanyagbortezomib
GyártóSUN Pharmaceutical Industries (Europe) B.V.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib SUN 3,5 mg por oldatos injekcióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Injekciós üvegenként 3,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-bórsav-észter formájában).

A feloldást követően 1 ml szubkután injekciós oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz.

A feloldást követően 1 ml intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. a

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér-törtfehér liofilizált por vagy pogácsa.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Bortezomib SUN monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább 1 terápiás próbálkozáson átestek, és már részesültek haemopoetikus őssejt- transzplantációban, vagy arra alkalmatlanok.

A Bortezomib SUN melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

A Bortezomib SUN dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan olyan, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak.

A Bortezomib SUN rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelés csak olyan szakorvos felügyelete mellett kezdhető meg és alkalmazható, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib SUN-t kizárólag egészségügyi szakember oldhatja fel.

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)

Monoterápia

A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. Ajánlott, hogy a betegek a teljes remisszió megerősítését követően még 2 ciklusban kapjanak Bortezomib SUN-t. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagálnak a kezelésre, de nem érik el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek Bortezomib SUN terápiában. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Dózismódosítások a kezelés során és a kezelés újrakezdése monoterápiában

A Bortezomib SUN-kezelést fel kell függeszteni, ha 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás vagy 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezik, kivéve a neuropathia kialakulását, amelyet az alábbiakban külön ismertetünk (lásd még 4.4. pont).

A toxikus tünetek megszűnését követően 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/m2-ről 1,0 mg/m2-re, 1,0 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra lehet kezdeni a Bortezomib SUN-kezelést. Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, vagy az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a Bortezomib SUN-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia

Azok a betegek, akiknél a bortezomibkezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakul ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4. pont). Azok a betegek, akik már a bortezomib adásának megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek Bortezomib SUN-kezelésben.

1. táblázat: Az adagolás ajánlott* módosításai bortezomibkezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén

A neuropathia súlyossága

Az adagolás módosítása

1-es fokozat (tünetmentes; mélyín-reflexek

Nem szükséges.

elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy

 

funkcionális zavarok nélkül

 

 

 

1-es fokozat fájdalommal vagy 2-es fokozat

Csökkentse a BortezomibSUN dózist 1,0 mg/m2-

(közepes súlyosságú tünetek; az eszközöket

re,

igénylő napi tevékenységek [Activities

vagy

of Daily Living – ADL]** korlátozva)

változtassa a Bortezomib SUN adagolási rendjét

 

heti egyszeri 1,3 mg/m2-re.

2-es fokozat fájdalommal vagy 3-as fokozat

A toxikus tünetek megszűntéig fel kell

(súlyos tünetek; az önellátáshoz szükséges

függeszteni a Bortezomib SUN-kezelést. A

mindennapi tevékenységek [ADL]***

toxikus mellékhatások megszűnte után a

korlátozva)

Bortezomib SUN-kezelés heti egyszeri,

 

0,7 mg/m2-re csökkentett adaggal újraindítható.

4-es fokozat (életveszélyes következmények;

Abba kell hagyni a Bortezomib SUN adását.

azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos

 

vegetatív neuropathia

 

* Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolási módosítások alapján. A besorolás az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-s változata alapján történt.

**Az eszközöket igénylő napi tevékenységek (Instrumental ADL): az ételkészítést, az élelmiszer- vagy ruházat vásárlását, a telefonhasználatot, a pénzhasználatot stb. jelenti.

***Az önellátáshoz szükséges mindennapi tevékenységek (Self care ADL): a fürdést, a felöltözést és levetkőzést, az önálló

étkezést, WC-használatot, a gyógyszerek bevételét és a nem ágyhoz kötöttséget jelenti.

Kombinált terápia pegilált liposzomális doxorubicinnal

A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m2-es adagban, a Bortezomib SUN-kezelési ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib SUN-injekció után.

Ez a kombinált terápia 8 cikluson keresztül alkalmazható, feltéve, hogy a betegnél nem lép fel progresszió, és a beteg tolerálja a kezelést. A teljes remissziót elérő betegek a teljes remisszió első megerősítését követően legalább 2 ciklussal tovább folytathatják a kezelést, akkor is, ha így

8 ciklusnál hosszabb kezelés válik szükségessé. Azok a betegek, akiknél a paraproteinszintek 8 ciklust követően is csökkennek, szintén folytathatják a kezelést, ameddig tolerálják és ameddig a válaszkészség fennáll.

A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Dexametazonnal együttes alkalmazás

A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont a Bortezomib SUN-kezelési ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján alkalmazzák szájon át, 20 mg-os dózisban.

Azok a betegek, akiknél e kombinált terápia 4 kezelési ciklusát követően sikerült terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérni, további legfeljebb 4 kezelési cikluson keresztül kaphatják ezt a kombinációt.

A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Dózismódosítások kombinált terápia esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

Kombinált terápia esetén a Bortezomib SUN dózisának módosítását illetően a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Kombinált terápia melfalánnal és prednizonnal

A Bortezomib SUN intravénás vagy szubkután injekció formájában alkalmazzák orálisan szedett melfalánnal és prednizonnal kombinációban, amint a 2. táblázat mutatja. Egy 6 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. Az 1–4. ciklusban a Bortezomib SUN-t hetente kétszer alkalmazzák az 1. és 4., a 8. és 11., a 22. és 25., a 29. és 32. napon. Az 5–9. ciklusban a Bortezomib SUN-t hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A szájon át szedendő melfalánt és prednizont egyaránt az egyes Bortezomib SUN-kezelési ciklusok első hetének 1., 2., 3. és 4. napján kell adni.

Ezzel a kombinált terápiával 9 kezelési ciklusra kerül sor.

2. táblázat: A Bortezomib SUN ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Hetente kétszer beadott Bortezomib SUN (1–4. ciklus)

Hét

 

 

1.

 

 

2.

3.

 

4.

5.

 

6.

Bzmb

 

1. --

--

4.

8.

11.

kezelési

22.

25.

29.

32.

kezelési

(1,3 mg/m2)

nap

 

nap

nap

nap

szünet

nap

nap

 

nap

nap

szünet

M (9 mg/m2)P

1.

2.

3.

4.

--

--

kezelési

--

--

--

--

kezelési

(60 mg/m2)

nap

nap

nap

nap

 

 

szünet

 

 

 

 

 

szünet

 

 

 

 

Hetente

egyszer beadott

Bortezomib SUN (5–9. ciklus)

 

 

Hét

 

 

1.

 

 

2.

3.

 

4.

 

5.

 

6.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bzmb

1.

--

--

--

8. nap

kezelési

22. nap

29. nap

kezelési

(1,3 mg/m2)

nap

 

 

 

 

szünet

 

 

szünet

M (9 mg/m2)P

1.

2.

3.

4.

--

kezelési

--

--

kezelési

(60 mg/m2)

nap

nap

nap

nap

 

szünet

 

 

szünet

Bzmb = Bortezomib SUN; m = melfalán, p = prednizon

Dózismódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén

Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt:

-a thrombocytaszámnak ≥ 70 x 109/l-nek és az abszolút neutrofilszámnak (absolute neutrophil count – ANC) ≥ 1,0 x 109/l-nek kell lennie,

-a nem hematológiai toxicitásoknak 1-es fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

3. táblázat: Az adagolás módosítása a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált Bortezomib SUN-terápia esetén

Toxicitás

Az adagolás módosítása vagy késleltetése

Hematológiai toxicitás egy ciklus során

A következő ciklusban meg kell fontolni a

- Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát,

melfalán adagjának 25%-os csökkentését.

thrombocytopeniát vagy vérzéses

 

thrombocytopeniát tapasztalnak az előző

 

ciklusban

 

- Ha a thrombocytaszám ≤ 30 x 109/l vagy az

Fel kell függeszteni a Bortezomib SUN-terápiát.

ANC ≤ 0,75 x 109/l a Bortezomib SUN

 

adásának napján (az 1. napot kivéve)

 

 

 

- Ha egy ciklusban több Bortezomib SUN

A Bortezomib SUN adagot 1 dózisszinttel

adagot nem adnak be (a hetente kétszeri

csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re

alkalmazás során ≥ 3 adagot vagy a hetente

vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re).

egyszeri alkalmazás során ≥ 2 adagot)

 

 

 

3-as fokozatú nem hematológiai toxicitások

A Bortezomib SUN-terápiát addig fel kell

 

függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1-es

 

fokozatúra vagy a kiindulási értékre

 

mérséklődnek. Ezután a Bortezomib SUN

 

adása egy dózisszinttel (1,3 mg/m2-ről

 

1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re)

 

csökkentett adagban újrakezdhető. A

 

bortezomibbal összefüggő neuropathiás

 

fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén

 

a Bortezomib SUN-t az 1. táblázatban

 

ismertetett módon ki kell hagyni vagy a

 

dózisát módosítani kell.

 

 

A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatosan a megfelelő Alkalmazási előírásban talál további információkat.

Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós terápia)

Kombinált terápia dexametazonnal

A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont a Bortezomib SUN-kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban.

Ezzel a kombinált terápiával 4 kezelési ciklusra kerül sor.

Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal

A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 4 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust.

A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont a Bortezomib SUN-kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban.

A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a 2. ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat).

Ezzel a kombinált kezeléssel 4 kezelési ciklusra kerül sor. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

4. táblázat: Adagolás kombinált Bortezomib SUN-terápia esetén myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

Bzmb+Dx

 

 

1–4. ciklus

 

 

 

 

Hét

1.

 

2.

 

3.

 

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

1., 4. nap

 

8., 11. nap

 

kezelési szünet

 

Dx 40 mg

1., 2., 3.,

 

8., 9., 10., 11. nap

 

-

 

 

 

4. nap

 

 

 

 

 

Bzmb+Dx+T

 

 

1. ciklus

 

 

 

 

Hét

1.

 

2.

3.

 

4.

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

1., 4. nap

 

8., 11. nap

kezelési

 

kezelési

 

 

 

 

 

szünet

 

szünet

 

T 50 mg

naponta

 

naponta

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

naponta

 

naponta

 

Dx 40 mg

1., 2., 3.,

 

8., 9., 10.,

-

 

-

 

 

4. nap

 

11. nap

 

 

 

 

 

 

2–4. ciklusb

 

 

 

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

1., 4. nap

 

8., 11. nap

kezelési

 

kezelési

 

 

 

 

 

szünet

 

szünet

 

T 200 mga

naponta

 

naponta

naponta

 

naponta

 

Dx 40 mg

1., 2., 3.,

8., 9., 10.,

-

-

 

 

4. nap

 

11. nap

 

 

 

Bzmb=Bortezomib SUN; Dx=dexametazon; T=talidomid

a A talidomid 50 mg-os dózisa csak akkor emelhető az 1. ciklus 3. hetétől 100 mg-ra, illetve a 2. ciklustól 100 mg-ról 200 mg-ra, ha a beteg jól tolerálja az előző dózist.

b Legfeljebb 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiknél 4 ciklust követően legalább részleges remissziót sikerült elérni.

Adagmódosítások transzplantációra alkalmas betegeknél

A Bortezomib SUN adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

Ha a Bortezomib SUN-t más kemoterápiás gyógyszerekkel együtt adják, toxicitás esetén meg kell fontolni, hogy az Alkalmazási előírásokban szereplő ajánlásoknak megfelelően csökkentsék ezeknek a készítményeknek az adagjait.

Adagolás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél

Kombinált terápia rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnak és prednizonnal (BzmbR-CAP)

A Bortezomib SUN beadása intravénás vagy szubkután injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12–21. napon 10 napos kezelési szünet követ. Ez a 3 hetes periódus jelent egy kezelési ciklust. Hat Bortezomib SUN ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban

jelentkezik, két további Bortezomib SUN ciklus adható. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A következő gyógyszerek intravénás infúzióként történő beadására kerül sor minden 3 hetes Bortezomib SUN-kezelési ciklus 1. napján: rituximab 375 mg/m2-es, ciklofoszfamid 750 mg/m2-es és doxorubicin 50 mg/m2-es dózisban.

A prednizont az egyes Bortezomib SUN-kezelési ciklusok 1., 2., 3., 4. és 5. napján szájon át, 100 mg/m2-es dózisban adják be.

Dózismódosítások a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt:

-a thrombocytaszámnak ≥ 100 000 sejt/μl-nek és az abszolút neutrofilszámnak (ANC) ≥ 1500 sejt/μl-nek kell lennie,

-a thrombocytaszámnak ≥ 75 000 sejt/μl-nek kell lennie csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén,

-hemoglobin ≥ 8 g/dl,

-a nem hematológiai toxicitásoknak 1-es fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

A Bortezomib SUN-kezelést fel kell függeszteni, ha bármilyen ≥ 3-as fokozatú, a bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy ≥ 3-as fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezik (lásd még 4.4. pont). A dózismódosításokat lásd alább, az 5. táblázatban.

Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta-kolónia stimuláló faktorok adhatók. Ha a kezelési ciklusok során többször is késleltetni kell a beadást, meg kell fontolni a granulocyta-kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére klinikailag indokolt esetben mérlegelni kell a thrombocyta-transzfúzió adását.

5. táblázat: Dózismódosítások a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Toxicitás

 

Az adagolás módosítása vagy késleltetése

Hematológiai toxicitás

 

 

-

3-as fokozatú neutropenia lázzal, több

 

A Bortezomib SUN-terápiát legfeljebb 2 hétig

 

mint 7 napig tartó, 4-es fokozatú

 

szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút

 

neutropenia, a thrombocytaszám

 

neutrophilszáma eléri a ≥ 750 sejt/μl-t,

 

< 10 000 sejt/μl.

 

thrombocytaszáma pedig a ≥ 25 000 sejt/μl-t.

 

 

 

- Ha a Bortezomib SUN kihagyása után a

 

 

 

toxicitás nem szűnik meg a fent

 

 

 

meghatározott módon, akkor abba kell hagyni

 

 

 

a Bortezomib SUN adását.

 

 

 

- Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg

 

 

 

abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a

 

 

 

thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl, akkor a

 

 

 

bortezomib adása egy dózisszinttel

 

 

 

csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-

 

 

 

re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re)

 

 

 

újrakezdhető.

-

Ha a Bortezomib SUN adásának napján (a

 

Fel kell függeszteni a Bortezomib SUN terápiát.

 

ciklusok 1. napját kivéve) a

 

 

 

thrombocytaszám < 25 000 sejt/μl vagy az

 

 

 

abszolút neutrophilszám < 750 sejt/μl

 

 

A Bortezomib SUNbal összefüggőnek vélt, ≥ 3-

 

A Bortezomib SUN-terápiát addig fel kell

as fokozatú, nem hematológiai toxicitások

 

függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 2-

 

 

 

es fokozatúra vagy kedvezőbbre mérséklődnek.

 

 

 

Ezután a Bortezomib SUN adása egy

 

 

dózisszinttel (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy

1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) csökkentett adagban újrakezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib SUN-t az

1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell.

Ha a Bortezomib SUN-t más kemoterápiás gyógyszerekkel együtt adják, toxicitás esetén meg kell fontolni, hogy a megfelelő Alkalmazási előírásokban szereplő ajánlásoknak megfelelően csökkentsék ezeknek a gyógyszereknek az adagjait.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Nincs arra utaló adat, hogy a 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében módosítani kellene a dózist.

Nem történtek vizsgálatok az idős, korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibra vonatkozóan.

Következésképpen nem adható adagolási ajánlás erre a betegcsoportra vonatkozóan.

Egy, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban a bortezomibot kapó betegek 42,9%-a, illetve 10,4% tartozott a 65–74 éves, illetve a

≥ 75 éves korcsoportba. A ≥ 75 éves betegek a BzmbR-CAP és az R-CHOP kezelési rendet egyaránt kevésbé tolerálták (lásd 4.8. pont).

Májkárosodás

Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, nem szükséges az adag módosítása. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Bortezomib SUN-t az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m2-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása alapján megfontolható az adag 1,0 mg/m2-re emelése vagy a dózis további, 0,5 mg/m2-re csökkentése (lásd 6. táblázat és 4.4. és 5.2. pont).

6. táblázat: A Bortezomib SUN kezdő dózisának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A májkárosodás

Bilirubinszint

SGOT-szint (AST- A kezdő dózis módosítása

mértéke*

 

szint)

 

Enyhe

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Nem szükséges.

 

> 1,0–1,5 x ULN

Bármilyen

Nem szükséges.

Közepesen súlyos

> 1,5–3 x ULN

Bármilyen

Az első kezelési ciklusban

Súlyos

> 3 x ULN

Bármilyen

csökkentse a Bortezomib SUN

 

 

 

adagot 0,7 mg/m2-re. A további

 

 

 

ciklusokban a beteg

 

 

 

tolerabilitásának alapján

 

 

 

mérlegelje a dózis 1,0 mg/m2-re

 

 

 

emelését vagy 0,5 mg/m2-re

 

 

 

történő további csökkentését.

Rövidítések: SGOT = szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz;

AST = aszpartát-aminotranszferáz; ULN = a normál érték felső határa.

*Az NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó besorolási rendszere (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) alapján

Vesekárosodás

A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2), ezért ilyen betegeknél nem

szükséges az adag módosítása. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib SUN-t a dialíziskezelés után kell beadni (lásd 5.2. pont).

Gyermekek és serdülők

18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták a bortezomib biztonságosságát és hatásosságát (lásd 5.1. és 5.2. pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A Bortezomib SUN intravénás vagy szubkután módon alkalmazható.

A Bortezomib SUN-t más módon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

Intravénás injekció

A Bortezomib SUN elkészített oldatát 3–5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusinjekció formájában kell beadni, és ezt egy 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatos öblítésnek kell követnie. A Bortezomib SUN egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Szubkután injekció

A Bortezomib SUN elkészített oldatát szubkután a (jobb vagy bal) combba vagy a hasba (a jobb vagy bal oldalon) adják. Az oldatot szubkután 45–90°-os szögben kell beadni. Az egymást követő injekcióknál váltogatni kell az injekció beadási helyét.

Ha a Bortezomib SUN szubkután injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált Bortezomib SUN oldat adható szubkután (a 3,5 mg bortezomibot 2,5 mg/ml helyett 1 mg/ml-re kell feloldani), vagy ajánlott intravénás injekcióra váltani.

Amikor a Bortezomib SUN-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége és a pericardium betegségei.

Amikor a Bortezomib SUN-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek Alkalmazási előírásában.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a Bortezomib SUN-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a Bortezomib SUN-kezelés megkezdése előtt el kell olvasni ezeknek a gyógyszereknek az Alkalmazási előírását. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi teszt elvégzésére és a fogamzásgátlási intézkedésekre (lásd 4.6. pont).

Intrathecalis alkalmazás

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű esetekhez vezetett. A Bortezomib SUN intravénás vagy szubkután módon alkalmazható. A Bortezomib SUN-t tilos intrathecalisan beadni.

Gasztrointesztinális toxicitás

A bortezomibkezelés során nagyon gyakran lép fel gasztrointesztinális toxicitás – ideértve a hányingert, a hasmenést, a hányást és a székrekedést. Nem gyakran ileusos esetekről is beszámoltak (lásd 4.8. pont).

Ezért azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás

A bortezomibkezelés nagyon gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia).

A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban alkalmazott bortezomibbal (BzmbR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám az egyes bortezomibkezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. Nem volt kumulálódó thrombocytopeniára utaló jel. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban a kiindulási érték körülbelül 40%-a, a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban pedig 50%-a volt. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti thrombocytaszám 21 betegnél volt < 75 000/μl, az ő 90%-uknál mértek a vizsgálat alatt

≤ 25 000/μl-es thrombocytaszámot, 14%-uknál a thrombocytaszám < 10 000/μl volt; ezzel ellentétben a kezelés előtt > 75 000/μl-es thrombocytaszámú 309 beteg mindössze 14%-ánál mértek ≤ 25 000/μl- es értéket a vizsgálat alatt.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a bortezomibkezelést kapó csoportban (BzmbR-CAP) magasabb (56,7%) volt a ≥ 3-as fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága, mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]) (5,8%-os előfordulási gyakoriság). A két kezelési csoport hasonló volt az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BzmbR-CAP csoportban és 5,0% az R- CHOP csoportban), valamint a 3-as és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BzmbR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) összesített előfordulási gyakorisága tekintetében. A BzmbR-CAP csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta-transzfúziót, szemben az R-CHOP csoport betegeinek 2,9%-ával.

A bortezomibkezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomibdózist megelőzően monitorozni kell. A bortezomibterápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám < 25 000/μl, illetve a melfalánnal és prednizonnal végzett kombinált kezelés esetén a thrombocytaszám ≤ 30 000/µl (lásd 4.2. pont). Közepesen súlyos és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén különösképpen fontos a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése.

A bortezomibbal végzett kezelés folyamán gyakran ellenőrizni kell a teljes vérképet (complete blood counts: CBC) és a minőségi vérképet, a thrombocytaszámot is ideértve. Klinikailag indokolt esetben mérlegelni kell a thrombocyta-transzfúzió adását (lásd 4.2. pont).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, amelyet nem kísért kumulatív neutropeniára utaló jel. A neutrofilszám az egyes bortezomibkezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002 vizsgálatban kolóniastimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BzmbR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának és az R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedik a fertőzések kockázata, monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk fertőzés okozta panaszok és tünetek, és azonnal kezelni kell őket. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta-kolónia stimuláló faktorok adhatók.

Ha a kezelési ciklusok során többször is késleltetni kell a beadást, meg kell fontolni a granulocyta- kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2. pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció

A bortezomibbal kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összesített előfordulási gyakorisága a bortezomibbal+melfalánnal+prednizonnal kezelt betegek körében gyakoribb volt (14%), mint a melfalánnal+prednizonnal kezeltek között (4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága a BzmbR-CAP-karon 6,7%, a R-CHOP-karon pedig 1,2% volt (lásd

4.8. pont).

Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés

Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV-fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B- hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében szerepel hepatitis B-fertőzés, a rituximabbal kombinált bortezomibkezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit.

Mérlegelni kell az antivirális profilaxis szükségességét. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

Bortezomibbal kezelt betegek esetében beszámoltak nagyon ritkán előforduló, a John Cunningham- vírusfertőzéssel (JCV-fertőzéssel) nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető esetekről. Azok a betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első bortezomibadagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciáldiagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózisának megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a bortezomibkezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia

A bortezomibkezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Jelentettek azonban súlyos motoros neuropathiás eseteket is szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a kezelés kezdetén emelkedik, és az 5. ciklus során éri el a maximumát.

A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni.

A bortezomib intravénás és szubkután alkalmazását összehasonlító, III. fázisú vizsgálatban a ≥ 2- es súlyossági fokú perifériás neuropathiás események előfordulási gyakorisága a szubkután injekciót kapó csoportban 24%, az intravénás injekciót kapó csoportban pedig 41% volt (p = 0,0124). ≥ 3-

as súlyossági fokú perifériás neuropathia a szubkután injekcióval kezelt csoport 6%-ánál, míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál fordult elő (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt az intravénásan adagolt bortezomibra vonatkozó korábbi vizsgálatokban, mint az MMY-3021 vizsgálatban.

Azoknál a betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki, vagy rosszabbodott a meglévő neuropathiájuk, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a bortezomibadag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy szubkután alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2. pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

Ismerten neuropathiával járó gyógyszerek (pl. talidomid) és bortezomib kombinációjával kezelt betegeknél mérlegelni kell a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek – neurológia vizsgálattal egybekötött – korai és rendszeres monitorozását, és meg kell fontolni az adag megfelelő csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropathián túlmenően az autonóm idegrendszerre kiterjedő, vegetatív neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturalis hypotensio és a súlyos, ileusszal járó székrekedés. A vegetatív neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.

Görcsrohamok

Nem gyakran jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham vagy epilepszia.

Fokozott odafigyelés szükséges azoknak a betegeknek az esetében, akiknél fennáll a görcsroham bármilyen kockázata.

Hypotensio

A bortezomibkezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél (az intravénásan alkalmazott) bortezomibkezelés hatására orthostaticus hypotensio alakult ki, a bortezomibkezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. Az orthostaticus hypotensiót a betegek többségénél kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a bortezomib bólusinfúzió beadásakor jelentkezett. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, de a kialakulásában valószínűleg közrejátszik a vegetatív neuropathiás hatás. A vegetatív neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomibkezeléssel, vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan alapbetegségeket, mint pl. a neuropathia diabetica vagy az amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt dehidratálódtak. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

A bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, amely görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában jelentkezhet. A diagnózis megerősítésére agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, abba kell hagyni a bortezomibkezelést.

Szívelégtelenség

A bortezomibkezelés során jelentettek akut módon kialakuló vagy súlyosbodó pangásos szívelégtelenséget és/vagy a bal kamrai ejekciós frakció újonnan jelentkező, hirtelen csökkenését. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteget fokozott ellenőrzés alatt kell tartani.

Electrocardiogram-vizsgálatok

Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek

A bortezomibkezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, például pneumonitisről, interstitiális pneumoniáról, tüdő-beszűrődésről és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8. pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően ajánlott mellkasröntgen-felvételt készíteni, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentálására is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. A bortezomibterápia folytatása előtt mérlegelni kell az előny/kockázat arányt.

Egy klinikai vizsgálatban (2 közül) két beteg, akik nagy dózisú (napi 2 g/m2) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt az akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért nem ajánlott ez a specifikus kezelési séma: a 24 órán keresztül folyamatos infúzióban adott, nagy dózisú (napi 2 g/m2) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás.

Vesekárosodás

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél gyakoriak a veseszövődmények. A vesekárosodásban szenvedő betegeket fokozott megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2. és 5.2. pont).

Májkárosodás

A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomibexpozíciója emelkedett; ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett adagjaival kell kezelni, a toxicitás fokozott monitorozása mellett (lásd 4.2. és 5.2. pont).

Hepatikus reakciók

Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg bortezomibbal és kísérő gyógyszerekkel kezeltek, és súlyos alapbetegségeik voltak. Más hepatikus reakciókat is jelentettek, például a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist. Ezek a változások/betegségek a bortezomibkezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8. pont).

Tumorlízis-szindróma

Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumorlízis-szindróma alakulhat ki. A tumorlízis-szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően magas a tumortömeg. Az ilyen betegeket fokozott megfigyelés alatt kell tartani, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

Gyógyszerek együtt alkalmazása

Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, ha a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4- vagy CYP2C19-szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5. pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5. pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók

Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, például a szérumbetegség típusú reakciót, kiütéssel járó polyarthritist, proliferatív glomerulonephritist. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomibkezelést meg kell szakítani.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója a következő citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Amikor egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelték az erős CYP3A4- gátló ketokonazol hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032– 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Amikor egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelték az erős CYP2C19- gátló omeprazol hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 17 beteg adatai alapján nem mutattak ki szignifikáns hatást a bortezomib farmakokinetikájára.

Amikor egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelték az erős CYP3A4- induktor rifampicin hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 6 beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 45%-kal csökkent. Ezért nem ajánlott a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicinnel, karbamazepinnel, fenitoinnal, fenobarbitállal és orbáncfűvel), mivel csökkenhet a hatásosság.

Amikor ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelték a gyengébb CYP3A4- induktor dexametazon hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki szignifikáns hatást a bortezomib farmakokinetikájára.

A melfalán-prednizon kombinációnak az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat az átlag bortezomib AUC 17%- os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomibkezelés során szükség lehet a vércukorszint fokozott ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A férfibetegeknek és a fogamzóképes korú nőbetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés után 3 hónapig.

Terhesség

A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd

5.3. pont). A bortezomib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bortezomibkezelést.

Ha terhesség idején alkalmazzák a bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, figyelmeztetni kell a beteget a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt és fogamzóképes nőknek, kivéve, ha maradéktalanul teljesülnek a talidomidhoz kacsolódó terhességmegelőző program feltételei. A bortezomibbal kombinált talidomidkezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomidhoz kapcsolódó terhességmegelőző programban. További információért olvassa el a talidomid Alkalmazási előírását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a bortezomibkezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A bortezomibbal nem végeztek fertilitási vizsgálatokat (lásd 5.3. pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran okozhat fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást. Ezért a betegeknek óvatosan kell eljárniuk gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor (lásd 4.8. pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A bortezomibkezelés alatt nem gyakran jelentett, súlyos mellékhatás a szívelégtelenség, a tumorlízis- szindróma, a pulmonalis hypertensio, a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, az akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán a vegetatív neuropathia. A bortezomibkezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a hányás, a fáradtság, a láz, a thrombocytopenia, az anaemia, a neutropenia, a perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), a fejfájás, a paraesthesia, az étvágycsökkenés, a dyspnoe, a bőrkiütés, a herpes zoster és a myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Myeloma multiplex

A 7. táblázatban felsorolt nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m2 bortezomibbal; ezek is szerepelnek a

7. táblázatban.

A bortezomibot összességében 3974 beteg esetében alkalmazták myeloma multiplex kezelésére.

A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint soroltuk fel. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 – < 1/10); nem gyakori (1/1000 – < 1/100); ritka (1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint adtuk meg. A 7. táblázat a MedDRA 14.1-es változata alapján készült.

A forgalomba hozatalt követően mutatkozó mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a klinikai vizsgálatokban nem lehetett megfigyelni.

7. táblázat: Mellékhatások a bortezomibbal monoterápiásan vagy kombinációban kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

(MedDRA osztályozás)

 

 

Fertőző betegségek és

gyakori

herpes zoster (a disszeminált és ophthalmicus formák is),

parazitafertőzések

 

pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*

 

nem gyakori

fertőzés*, bakteriális fertőzések*, vírusfertőzés*, sepsis

 

 

(a septicus sokk is)*, bronchopneumonia, herpeszvírus-

 

 

fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#, bacteriaemia

 

 

(a Staphylococcus okozta bacteriaemia is), hordeolum,

 

 

influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával

 

 

összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*,

 

 

fülfertőzés*, Staphylococcus-fertőzés, fogfertőzés*

 

ritka

meningitis (a bakteriális is), Epstein–Barr-vírus okozta

 

 

fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis,

 

 

vírusfertőzést követő fáradtság szindróma

Jó- és rosszindulatú

ritka

rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia,

daganatok (a ciszták és

 

vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides,

polipok is)

 

jóindulatú daganat*

Vérképzőszervi és

nagyon

thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia*

nyirokrendszeri

gyakori

 

betegségek és tünetek

gyakori

leukopenia*, lymphopenia*

 

nem gyakori

pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*,

 

 

leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#

 

ritka

disszeminált intravascularis coagulatio, thrombocytosis*,

 

 

hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek

 

 

kmn., thrombocytopeniás purpura, vérképzőszervi

 

 

betegségek kmn., haemorrhagiás diathesis, lymphocytás

 

 

infiltratio

Immunrendszeri

nem gyakori

angiooedema#, túlérzékenység*

betegségek és tünetek

ritka

anaphylaxiás sokk, amyloidosis, III-as típusú

 

 

immunkomplex mediálta reakció

Endokrin betegségek és

nem gyakori

Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, az

tünetek

 

antidiuretikus hormon nem megfelelő elválasztása

 

ritka

hypothyreoidismus

Anyagcsere- és

nagyon

csökkent étvágy

táplálkozási betegségek

gyakori

 

és tünetek

gyakori

dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros

 

 

vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések*

 

nem gyakori

tumorlízis-szindróma, növekedési zavar*,

 

 

hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*,

 

 

hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*,

 

 

kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*,

 

 

folyadékretenció

 

ritka

hypermagnesaemia*, acidosis, az elektrolit-háztartás

 

 

egyensúlyzavara*, folyadék-túlterhelés,

 

 

hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*,

 

 

hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin

 

 

komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény,

 

 

étvágynövekedés, alkoholintolerancia

Pszichiátriai kórképek

gyakori

hangulatzavarok és -betegségek*, szorongásos zavar*,

 

 

alvásbetegségek és alvászavarok*

 

nem gyakori

mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus

 

 

betegség*, zavartság*, nyugtalanság

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

(MedDRA osztályozás)

 

 

 

ritka

öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar,

 

 

delirium, csökkent libido

Idegrendszeri betegségek

nagyon

neuropathiák*, perifériás szenzoros neuropathia,

és tünetek

gyakori

dysaesthesia*, neuralgia*

 

gyakori

motoros neuropathia*, eszméletvesztés (syncope is),

 

 

szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás*

 

nem gyakori

tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia,

 

 

dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly zavarai*,

 

 

memóriaromlás (kivéve: dementia)*, encephalopathia*,

 

 

posterior reverzibilis encephalopathia syndroma#,

 

 

neurotoxicitás, görcsroham betegségek*, herpeszvírus-

 

 

fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, nyugtalan

 

 

láb szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros

 

 

reflexek*, parosmia

 

ritka

agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (a

 

 

subarachnoidealis vérzés is)*, agyi ödéma, tranziens

 

 

ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai,

 

 

vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*,

 

 

paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák,

 

 

cerebrovascularis betegség, ideggyöklézió,

 

 

pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió,

 

 

kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri

 

 

betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia

Szembetegségek és

gyakori

szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis*

szemészeti tünetek

nem gyakori

szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, szemgyulladás*,

 

 

diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom,

 

 

fokozott könnyelválasztás, szemváladék-képződés

 

ritka

cornea elváltozása*, exophthalmia, retinitis, scotoma,

 

 

szembetegségek (a szemhéj betegségei is) kmn., szerzett

 

 

könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus

 

 

neuropathia#, a látáskárosodás különböző fokozatai

 

 

(vakságig)*

A fül és az egyensúly-

gyakori

vertigo*

érzékelő szerv betegségei

nem gyakori

dysacusis (a tinnitus is)*, halláskárosodás (amely akár a

és tünetei

 

süketségig is fokozódhat), fül diszkomfort*

 

ritka

fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn.

Szívbetegségek és a

nem gyakori

szívtamponád#, keringés- és légzésleállás*, cardialis

szívvel kapcsolatos

 

fibrillatio (az atrialis is), szívelégtelenség (a bal és jobb

tünetek

 

kamrai is)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina

 

 

pectoris, pericarditis (pericardialis folyadékgyülem is)*,

 

 

cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia

 

ritka

pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis

 

 

blokk*, cardiovascularis kórképek (a cardiogen sokk is),

 

 

torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű-

 

 

betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus blokk

Érbetegségek és tünetek

gyakori

hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio*

 

nem gyakori

cerebrovascularis események#, mélyvénás thrombosis*,

 

 

haemorrhagia*, thrombophlebitis (a felületes is), a

 

 

keringés összeomlása (a hypovolaemiás sokk is),

 

 

phlebitis, kipirulás*, haematoma (a perirenalis is)*,

 

 

gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (az

 

 

ocularis is)*

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

(MedDRA osztályozás)

 

 

 

ritka

perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság,

 

 

erythromelalgia, vasodilatatio, vénaelszíneződés, vénás

 

 

elégtelenség

Légzőrendszeri, mellkasi

gyakori

dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés*

és mediastinalis

nem gyakori

tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (az

betegségek és tünetek

 

akut is), pulmonalis alveolaris vérzés#, bronchospasmus,

 

 

krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti

 

 

pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea,

 

 

dysphonia, zihálás

 

ritka

légzési elégtelenség, akut respiratorikus distress

 

 

szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia,

 

 

pulmonalis hypertensio, haemoptysis, hyperventilatio,

 

 

orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis,

 

 

tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*,

 

 

hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív

 

 

tüdőbetegség, szorító érzés a torokban, torokszárazság,

 

 

fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti

 

 

köhögés szindróma

Emésztőrendszeri

nagyon

hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, székrekedés

betegségek és tünetek

gyakori

 

 

gyakori

gastrointestinalis vérzés (a mucosalis is)*, dyspepsia,

 

 

stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis

 

 

fájdalom*, hasi fájdalom (a gastrointestinalis és a

 

 

lépfájdalom is)*, szájbetegségek*, flatulencia

 

nem gyakori

pancreatitis (a krónikus is)*, haematemesis, ajaködéma*,

 

 

gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél

 

 

obstructio, ileus)*, hasi diszkomfort, szájnyálkahártya-

 

 

fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-

 

 

oesophagealis reflux betegség*, colitis (a Clostridium

 

 

difficile-fertőzés is)*, ischaemiás colitis#,

 

 

gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bél

 

 

szindróma, gastrointestinalis betegség kmn., bevont

 

 

nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek

 

 

betegsége*

 

ritka

akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites,

 

 

oesophagitis, cheilitis, széklet-inkontinencia, tónustalan

 

 

anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély és

 

 

perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis

 

 

váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajakfájdalom,

 

 

periodontitis, anális fissura, székelési szokások

 

 

megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet

Máj- és epebetegségek és

gyakori

kóros májemzimértékek*

tünetek

nem gyakori

hepatotoxicitás (a májbetegségek is), hepatitis*,

 

 

cholestasis

 

ritka

májelégtelenség, hepatomegalia, Budd–Chiari-

 

 

szindróma, citomegalovírus okozta hepatitis, hepatikus

 

 

haemorrhagia, cholelithiasis

A bőr és a bőr alatti

gyakori

bőrkiütés*, pruritus*, erythema, száraz bőr

szövet betegségei és

nem gyakori

erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó

tünetei

 

neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus

 

 

epidermalis necrolysis#, Stevens–Johnson-szindróma#,

 

 

dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis,

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

(MedDRA osztályozás)

 

 

 

 

bőrlézió, purpura, bőrterime*, psoriasis, hyperhidrosis,

 

 

éjszakai izzadás, decubitus fekély#, acne*, hólyagok*,

 

 

pigmentációs zavarok*

 

ritka

bőrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-

 

 

plantaris erythrodisaesthesia szindróma, szubkután

 

 

haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója,

 

 

papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg

 

 

veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőrfekély,

 

 

köröm-rendellenesség

A csont- és izomrendszer,

nagyon

musculoskeletalis fájdalom*

valamint a kötőszövet

gyakori

 

betegségei és tünetei

gyakori

izomgörcsök*, végtagfájdalom, izomgyengeség

 

nem gyakori

izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség,

 

 

myopathiák*, elnehezedés-érzet

 

ritka

rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma,

 

 

fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocsfájdalom,

 

 

csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszöveti

 

 

fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta

Vese- és húgyúti

gyakori

vesekárosodás*

betegségek és tünetek

nem gyakori

akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*,

 

 

húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*,

 

 

haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*,

 

 

proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria

 

ritka

húgyhólyag-irritáció

A nemi szervekkel és az

nem gyakori

vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis

emlőkkel kapcsolatos

 

dysfunctio

betegségek és tünetek

ritka

testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, a

 

 

mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis,

 

 

ágyékfájdalom, vulva ulceratio

Veleszületett, örökletes

ritka

aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis

és genetikai

 

 

rendellenességek

 

 

Általános tünetek, az

nagyon

láz*, fáradtság, gyengeség

alkalmazás helyén fellépő

gyakori

 

reakciók

gyakori

oedema (a perifériás is), hidegrázás, fájdalom*, rossz

 

 

közérzet*

 

nem gyakori

az általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*,

 

 

reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya-

 

 

betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet,

 

 

extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe

 

 

hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*,

 

 

mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet

 

 

érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén*

 

ritka

halál (a hirtelen is), többszervi elégtelenség, vérzés az

 

 

injekció beadási helyén*, hernia (a hiatus hernia is)*,

 

 

elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció

 

 

beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás,

 

 

nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a

 

 

katéter alkalmazási helyén, idegentestérzés

Laboratóriumi és egyéb

gyakori

testsúlycsökkenés

vizsgálatok eredményei

 

 

 

nem gyakori

hyperbilirubinaemia*, kóros fehérjeelemzési értékek*,

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

(MedDRA osztályozás)

 

 

 

 

testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálati értékek*, a C-

 

 

reaktív protein emelkedett szintje

 

ritka

kóros vérgázértékek*, elektrokardiogram-eltérések (a

 

 

megnyúlt QT is)*, kóros INR-értékek*, csökkent gyomor

 

 

pH, fokozott thrombocyta-aggregáció, emelkedett

 

 

troponin I-érték, víruskimutatás és szerológia*, kóros

 

 

vizeletvizsgálati értékek*

Sérülés, mérgezés és a

nem gyakori

elesés, contusio

beavatkozással

ritka

transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott

kapcsolatos

 

izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések,

szövődmények

 

laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom,

 

 

besugárzással összefüggő sérülések*

Sebészeti és egyéb orvosi

ritka

macrophag activatio

beavatkozások és

 

 

eljárások

 

 

kmn. = közelebbről meg nem határozott

* A MedDRA által preferált több szakkifejezés összevonva

# A forgalomba hozatalt követően megismert mellékhatások

Köpenysejtes lymphoma (MCL)

A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m2-es adagban adott bortezomibbal (BzmbR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R- CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségeket alább ismertetjük. A kombinált terápia (BzmbR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B-fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban részt vevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertensio, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a hajbetegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.

Azokat a gyógyszer okozta mellékhatások, amelyek előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BzmbR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BzmbR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban soroltuk fel. A táblázat azokat a BzmbR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a bortezomibbal.

A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint soroltuk fel. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint adtuk meg. A 8. táblázat a MedDRA 16-os változata alapján készült.

8. táblázat: Mellékhatások a BzmbR-CAP-val kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

(MedDRA osztályozás)

 

 

Fertőző betegségek és

nagyon

pneumonia*

parazitafertőzések

gyakori

 

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

(MedDRA osztályozás)

 

 

 

gyakori

sepsis (a septicus sokk is)*, herpes zoster (a disszeminált

 

 

és az ophthalmicus is), herpeszvírus-fertőzés*, bakteriális

 

 

fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombás

 

 

fertőzés*, herpes simplex*

 

nem gyakori

hepatitis B-fertőzés*, bronchopneumonia

Vérképzőszervi és

nagyon

thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*,

nyirokrendszeri

gyakori

leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*

betegségek és tünetek

nem gyakori

pancytopenia*

Immunrendszeri

gyakori

túlérzékenység*

betegségek és tünetek

nem gyakori

anaphylaxiás reakció

Anyagcsere- és

nagyon

csökkent étvágy

táplálkozási betegségek

gyakori

 

és tünetek

gyakori

hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*,

 

 

diabetes mellitus*, folyadékretenció

 

nem gyakori

tumorlízis-szindróma

Pszichiátriai kórképek

gyakori

alvászavarok és alvási problémák*

Idegrendszeri betegségek

nagyon

perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*,

és tünetek

gyakori

neuralgia*

 

gyakori

neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (az

 

 

ájulás is), encephalopathia*, perifériás szenzomotoros

 

 

neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív

 

 

neuropathia

 

nem gyakori

vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar

Szembetegségek és

gyakori

kóros látás*

szemészeti tünetek

 

 

A fül és az egyensúly-

gyakori

dysacusis (a tinnitus is)*

érzékelő szerv betegségei

nem gyakori

vertigo*, halláskárosodás (amely akár a süketségig is

és tünetei

 

fokozódhat)

Szívbetegségek és a

gyakori

cardialis fibrillatio (az atrialis is), arrhythmia*,

szívvel kapcsolatos

 

szívelégtelenség (a bal és jobb kamrai is)*, myocardialis

tünetek

 

ischaemia, ventricularis dysfunctio*

 

nem gyakori

cardiovascularis kórképek (a cardiogen sokk is)

Érbetegségek és tünetek

gyakori

hypertensio*, hypotensio*, orthostaticus hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi

gyakori

dyspnoe*, köhögés*, csuklás

és mediastinalis

nem gyakori

akut respiratorikus distress szindróma, tüdőembólia,

betegségek és tünetek

 

pneumonitis, pulmonalis hypertensio, pulmonalis oedema

 

 

(az akut is)

Emésztőrendszeri

nagyon

hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*,

betegségek és tünetek

gyakori

székrekedés

 

gyakori

gastrointestinalis vérzés (a mucosalis is)*, hasi distensio,

 

 

dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*,

 

 

szájnyálkahártya-fekélyek*, hasi diszkomfort, dysphagia,

 

 

gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (a

 

 

gastrointestinalis és a lépfájdalom is)*, szájbetegségek*

 

nem gyakori

colitis (a Clostridium difficile-fertőzés is)*

Máj- és epebetegségek és

gyakori

hepatotoxicitás (a májbetegségek is)

tünetek

nem gyakori

májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti

nagyon

hajbetegség*

szövet betegségei és

gyakori

 

tünetei

gyakori

pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés*

A csont- és izomrendszer,

gyakori

izomgörcsök*, musculoskeletalis fájdalom*,

 

 

Szervrendszer

Gyakoriság

Mellékhatás

(MedDRA osztályozás)

 

 

valamint a kötőszövet

 

végtagfájdalom

betegségei és tünetei

 

 

Vese- és húgyúti

gyakori

húgyúti fertőzés*

betegségek és tünetek

 

 

Általános tünetek, az

nagyon

láz*, fáradtság, gyengeség

alkalmazás helyén fellépő

gyakori

 

reakciók

gyakori

oedema (a perifériás is), hidegrázás, reakció az injekció

 

 

beadási helyén*, rossz közérzet*

Laboratóriumi és egyéb

gyakori

hyperbilirubinaemia*, kóros fehérjeelemzési értékek*,

vizsgálatok eredményei

 

testsúlycsökkenés, testsúlynövekedés

* A MedDRA által preferált több szakkifejezés összevonva

Egyes mellékhatások leírása

Herpes zoster vírus reaktiváció

Myeloma multiplex

A Bzmb+M+P-karon a betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban. A Bzmb+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében 17%-os volt a herpes zoster előfordulása azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesülők körében tapasztalt 3%-kal.

Köpenysejtes lymphoma

A BzmbR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%) alkalmaztak antivirális profilaxist. A BzmbR- CAP-kar betegei körében 10,7% volt a herpes zoster előfordulási gyakorisága azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesülők között tapasztalt 3,6%-kal (lásd 4.4. pont).

Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés

Köpenysejtes lymphoma

A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; R- CHOP) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BzmbR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága. A BzmbR-CAP-vel és az R-CHOP-vel kezelt betegeknél hasonló volt a hepatitis B-fertőzések összesített előfordulási gyakorisága (0,8%, illetve 1,2%).

Perifériás neuropathia kombinált kezelés esetén

Myeloma multiplex

Az alábbi táblázat mutatja be a perifériás neuropathia kombinált kezelések során megfigyelt előfordulási gyakoriságát azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós kezelésként dexametazonnal (IFM-2005-01 vizsgálat), illetve dexametazonnal és talidomiddal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták:

9. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma szerint

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

BzmbDx

TDx

BzmbTDx

 

(n = 239)

(n = 239)

(n = 126)

(n = 130)

A PN incidenciája (%)

 

 

 

 

Összes fokozatú PN

2-es súlyossági fokú

PN

 

 

 

 

 

 

 

 

3-as súlyossági fokú

< 1

PN

 

 

 

 

PN miatt megszakított

< 1

kezelés (%)

 

 

 

 

VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BzmbDx = bortezomib, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; BzmbTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; PN = perifériás neuropathia

Megjegyzés: A periférias neuropathia név alatt a következőket értettük: perifériás neuropathia, motoros perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia és polyneuropathia.

Köpenysejtes lymphoma

Az alábbi táblázat mutatja a perifériás neuropathia kombinált rezsim melletti előfordulási gyakoriságát a LYM-3002 vizsgálatban, amelyben a betegek rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált bortezomibkezelést (R-CAP) kaptak:

10. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002 vizsgálatban a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma szerint

 

BzmbR-CAP

R-CHOP

 

(n = 240)

(n = 242)

A PN incidenciája (%)

 

 

Összes fokozatú PN

2-es súlyossági fokú PN

3-as súlyossági fokú PN

PN miatt megszakított kezelés

< 1

(%)

 

 

BzmbR-CAP = bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia

A periférias neuropathia név alatt a következőket értettük: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

A BzmbR-CAP-karon a betegek 42,9%-a volt 65–74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. Bár a ≥ 75 éves betegek a BzmbR-CAP és az R-CHOP kezelési rendet is kevésbé tolerálták, a BzmbR-CAP-kezelést kapók körében 68%, az R-CHOP kezelést kapók körében pedig 42% volt a súlyos mellékhatások gyakorisága.

A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomib monoterápiás szubkután és intravénás alkalmazásakor

A III. fázisú vizsgálatban a bortezomibot szubkután kapó betegeknél a bortezomibot intravénásan kapó betegekhez képest 13%-kal volt alacsonyabb a kezeléssel összefüggő, toxicitás szempontjából 3- as vagy magasabb súlyossági fokú mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága, és 5%-kal volt alacsonyabb a bortezomibkezelést abbahagyók aránya. A szubkután csoportban az intravénás csoporthoz képest 12–15%-kal volt alacsonyabb a diarrhoea, gastrointestinalis és hasi fájdalom, astheniás állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák összesített előfordulási gyakorisága. A szubkután csoportban az intravénás csoporthoz képest emellett 10%-kal volt alacsonyabb a 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága, és 8%-kal volt alacsonyabb a kezelést perifériás neuropathia miatt megszakító betegek aránya.

A szubkután alkalmazás miatt a betegek 6%-ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. A helyi reakciók átlagosan 6 nap alatt szűntek meg, két betegnél az adag módosítására volt szükség. Két betegnél (1%) lépett fel súlyos reakció: 1 esetben pruritus és 1 esetben bőrvörösség.

A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a szubkután és 7% az intravénás kezelési csoportban. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a szubkután és 9% az intravénás csoportban.

Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése

Egy vizsgálatban, amelyben 130 olyan, myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegnél alkalmazták a megismételt bortezomibkezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb nemkívánatos hatás a thrombocytopenia (55%), a neuropathia (40%), az anaemia (37%), a hasmenés (35%) és a székrekedés (28%) volt. Bármilyen súlyossági fokú perifériás neuropathiát a betegek 40%-ánál,3-as súlyossági fokút pedig a betegek 8,5%-ánál figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9.Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotensiót és thrombocytopeniát okozott. A preklinikai kardiovaszkuláris biztonsági farmakológiai vizsgálatokra vonatkozóan lásd az 5.3. pontot.

Nem ismert a bortezomibtúladagolás specifikus antidotuma. Túladagolás esetén monitorozni kell a beteg vitális paramétereit, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotróp hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2. és 4.4. pont).

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1.Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01XX32.

Hatásmechanizmus

A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlősök sejtjeiben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérjekomplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist, és befolyásolja a sejten belüli többszörös jelsorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.

A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszómára. 10 µM koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszómagátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról

20 perces felezési idővel (t½) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzibilisen gátolja a proteaszómát.

A bortezomib-mediált proteaszómagátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a sejtciklust és a nuclearis faktor kappa B (NF-kB) aktivációt szabályozó regulációs fehérjék megváltoztatását. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust, és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt

kölcsönhatásokat és a metastasis-képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myelomasejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével.

Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumorsejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.

A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, és gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték.

Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben

Prospektív, III. fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682 betegen annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeken a bortezomib (intravénásan alkalmazott 1,3 mg/m2) melfalánnal (9 mg/m2) és prednizonnal (60 mg/m2) kombinációban javítja-e a progresszióig tartó időt (TTP) a melfalánnal (9 mg/m2) és prednizonnal (60 mg/m2) végzett terápiával összehasonlítva. A terápiát legfeljebb

9 ciklusig (kb. 54 hét) alkalmazták, és idő előtt a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás miatt állították le. A vizsgálat betegeinek medián-életkora 71 év, a férfiak aránya 50%, a fehérbőrűek aránya 88% és a Karnofsky-féle teljesítménystátusz mediánértéke 80 volt. Az IgG / IgA / könnyű lánc myeloma aránya 63%/25%/8%, a hemoglobin mediánja 105 g/l, a thrombocytaszám mediánértéke pedig 221,5 x 109/l volt. Hasonló volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc (3% az egyes terápiás ágakon).

Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült, és az M+P-kar betegeinek Bzmb+M+P-kezelést ajánlottak fel. A követés mediánja 16,3 hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1 hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a

Bzmb+M+P kezelési csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomibalapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke a Bzmb+M+P kezelési csoportnál 56,4 hónap volt az M+P kezelési csoport 43,1 hónapjával szemben. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja:

11. táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján aktualizálták

Hatásossági végpont

Bzmb+M+P

 

M+P

 

n=344

 

n=338

A progresszióig eltelt idő

 

 

 

Események n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediána (95%-os CI)

20,7 hónap

 

15,0 hónap

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Relatív hazárdb

 

0,54

(95%-os CI)

 

(0,42; 0,70)

p-értékc

 

0,000002

Progressziómentes túlélés

 

 

 

Események n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediána (95%-os CI)

18,3 hónap

 

14,0 hónap

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Relatív hazárdb

 

0,61

(95%-os CI)

 

(0,49; 0,76)

p-értékc

 

0,00001

Összesített túlélés*

176 (51,2)

 

211 (62,4)

 

 

 

Hatásossági végpont

Bzmb+M+P

 

M+P

 

n=344

 

n=338

Események (halál) n (%)

 

 

 

Mediána

56,4 hónap

 

43,1 hónap

(95%-os CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Relatív hazárdb

 

0,695

(95%-os CI)

 

(0,567; 0,852)

p-értékc

 

0,00043

Válaszarány

n=337

 

n=331

populációe n=668

 

 

 

Teljes remisszió (CR)f n (%)

102 (30)

 

12 (4)

Részleges remisszió (PR)f n (%)

136 (40)

 

103 (31)

Közel teljes remisszió (nCR) n

5 (1)

 

(%)

 

 

 

Teljes + részleges remisszió

238 (71)

 

115 (35)

(CR+PR)f n (%)

 

 

 

p-értékd

 

< 10-10

Szérum M-proteinszint

n=336

 

n=331

csökkenés

 

 

 

populációg n=667

 

 

 

>= 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Az első válaszig eltelt idő

 

 

 

teljes+részleges remisszióban

 

 

 

Medián

1,4 hónap

 

4,2 hónap

A válasz tartamának

 

 

 

mediánjaa

 

 

 

Teljes remisszió (CR)f

24,0 hónap

 

12,8 hónap

Teljes+részleges remisszió

19,9 hónap

 

13,1 hónap

(CR+PR)f

 

 

 

A következő kezelésig eltelt

 

 

 

idő

 

 

 

Események n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediána

27,0 hónap

 

19,2 hónap

(95%-os CI)

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Relatív hazárdb

 

0,557

(95%-os CI)

 

(0,462; 0,671)

p-értékc

 

< 0,000001

a Kaplan–Meier-becslés.

b A relatív hazárd becslése a β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos- kockázat modellen alapul. A VMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd.

c A β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált lograng próba névleges p-értéke

d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbából származó válaszarány (CR+PR) p-értéke

e A válaszpopuláció azokat a betegek tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt. f CR = teljes remisszió; PR = részleges remisszió. EBMT kritériumok.

g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg

* Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul. CI = Konfidencia-intervallum

Őssejt-transzplantációra alkalmas betegek

Két randomizált, nyílt, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más, kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejtbeültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken.

Az IFM-2005-01-es vizsgálatban bortezomib és dexametazon kombinációját (BzmbDx, n=240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n=242). A BzmbDx kezelési csoport betegei négyciklusos, ciklusonként 21 napos kezelésben részesültek, mindegyik ciklus tartalmazott bortezomibot (intravénásan 1,3 mg/m2 adagban hetente kétszer, az 1., 4., 8. és

11.napon alkalmazva) és orális dexametazont (40 mg/nap adagban, az 1. és 2. ciklusban az 1–4. és a 9–12. napon, a 3. és 4. ciklusban pedig az 1–4. napon).

A VDDx csoportban 198 beteg (82%), a BzmbDx csoportban pedig 208 beteg (87%) részesült autológ őssejtbeültetésben; a betegek többsége egyetlen transzplantáción esett keresztül. A betegek demográfiai és kiindulási kórképjellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55%-uk volt férfi, és a betegek 48%-a volt citogenetikai szempontból magas kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13 hét volt a VDDx csoportban és

11hét a BzmbDx csoportban. A kezelési ciklusok számának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). A CR+nCR-ben statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

12.táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

Végpontok

BzmbDx

VDDx

 

OR; 95%-os CI; p-értéka

IFM-2005-01

n=240 (ITT

n=242 (ITT

 

 

populáció)

populáció)

 

RR (indukció utáni)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4; 19,7)

6,2

(3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR

77,1 (71,2; 82,2)

60,7

(54,3; 66,9)

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

% (95%-os CI)

 

 

 

 

RR (transzplantáció

 

 

 

 

utáni)b

37,5 (31,4; 44,0)

23,1

(18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9; 84,5)

74,4

(68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR

 

 

 

 

% (95%-os CI)

 

 

 

 

CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes remisszió; nCR = közel teljes remisszió; ITT = kezelni szándékozott;

RR = válaszadási arány; Bzmb = bortezomib; BzmbDx = bortezomib, dexametazon; VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR = nagyon jó részleges remisszió; PR = részleges remisszió; OR = esélyhányados.

* Elsődleges végpont

a A válaszarányokhoz tartozó OR a leggyakrabban használt Mantel–Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran–Mantel–Haenszel-teszt szerint.

b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik második transzplantációban is részesültek (42/240 [18%] a BzmbDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban).

Megjegyzés: Ha OR > 1, az azt jelenti, hogy előnyösebb a Bzmb-tartalmú indukciós kombináció.

Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként, talidomiddal és dexametazonnal kombinációban adott bortezomibot [BzmbTDx, n=130] hasonlították össze a talidomid-dexametazon kombinációval [TDx, n=127]. A BzmbTDx csoportban lévő betegek hatciklusos, ciklusonként 4 hetes kezelésben részesültek, mindegyik ciklus tartalmazott bortezomibot (1,3 mg/m2 adagban hetente kétszer, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12. naptól a 28. napig tartó 17 napos kezelési szünet követ), dexametazont (orálisan 40 mg/nap adagban az 1–4. és a 8–11. napon) és talidomidot (orálisan

50 mg/nap adagban az 1–14. napon, amelyet a 15–28. napon 100 mg-ra emeltek, majd azt követően napi 200 mg-ra).

A BzmbTDx csoportban 105 beteg (81%), a TDx csoportban 78 beteg (61%) részesült egyetlen autológ őssejt-transzplantációban. A betegek demográfiai és kiindulási kórképjellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BzmbTDx és a TDx csoportba tartozó betegek adatai a következők voltak: életkoruk mediánja 57, illetve 56 év volt, 99, illetve 98%-uk volt fehérbőrű, és 58, illetve 54%-uk volt férfi. A BzmbTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból magas kockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés

időtartamának mediánja 24,0 hét volt, és a kapott kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válaszok aránya volt (CR+nCR). A CR+nCR-ben statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a dexametazonnal és talidomiddal kombinált bortezomib javára. A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) másodlagos hatásossági végpont volt. A fő hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja be.

13. táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

Végpontok

BzmbTDx

TDx

OR; 95%-os CI; p-értéka

MMY-3010

n=130 (ITT

n=127 (ITT

 

 

populáció)

populáció)

 

*RR (indukció utáni)

 

 

 

CR+nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

CR+nCR+PR% (95%-

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

os CI)

 

 

 

*RR (transzplantáció

 

 

 

utáni)

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

CR+nCR

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CR+nCR+PR% (95%-

 

 

 

os CI)

 

 

 

CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes remisszió; nCR = közel teljes remisszió; ITT = kezelni szándékozott; RR = válaszadási arány; Bzmb = bortezomib; BzmbTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; OR = esélyhányados

* Elsődleges végpont

a A válaszarányokhoz tartozó OR a leggyakrabban használt Mantel–Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran–Mantel–Haenszel-teszt szerint.

Megjegyzés: Ha OR > 1, az azt jelenti, hogy előnyösebb a Bzmb-tartalmú indukciós kombináció.

Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben

A bortezomibkezelés (intravénás alkalmazás) hatásosságát és biztonságosságát 2 vizsgálatban értékelték az ajánlott 1,3 mg/m2 dózisban: az egyik egy III. fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (Dex) szemben vizsgálták, 669 olyan, refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteg bevonásával, akik korábban már részesültek 1–

3 kezelésben; a másik egy II. fázisú, egykarú vizsgálat volt, amelybe 202 olyan, refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek, és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált.

A III. fázisú vizsgálatban a bortezomibkezelés minden beteg esetében – a korábban már 1 terápiás próbálkozáson átesett betegeket is ideértve – szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazonkezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság javaslatára leállították a dexametazonkezelési kart, és a dexametazonkezelési karba sorolt betegeknek – a betegség státuszától függetlenül – bortezomibkezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek követésének mediánja 8,3 hónap volt. A bortezomibkezelési karban mind a korábbi terápiával szemben rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében szignifikánsan hosszabb volt az összesített túlélés, és szignifikánsan magasabb a terápiás válasz aránya.

A bevont 669 beteg közül 245 (37%) volt 65 éves vagy annál idősebb. A bortezomib esetében – az életkortól függetlenül – szignifikánsan jobbak maradtak a terápiás válasz paraméterei és a progresszióig eltelt idő (TTP). A bortezomibkezelési karban a terápia kezdetén mért β2-mikroglobulin szintjétől függetlenül valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, az összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) szignifikánsan jobbnak mutatkozott.

A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17 hónap (tartomány: < 1 hónaptól a 36 hónap felettig) volt. Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációban várható, átlagosan 6–9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítménystátusztól, a 13-as kromoszóma deletiójától vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2–3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).

14. táblázat: A III. fázisú (APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

 

III. fázisú vizsgálat

III. fázisú vizsgálat

III. fázisú vizsgálat

II. fázisú

 

 

 

 

 

 

 

vizsgálat

 

 

 

 

 

Korábban > 1

Korább

 

Összes beteg

Korábban

terápiás kezelés

an ≥ 2

 

1 terápiás kezelés

 

 

terápiás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kezelés

Az eltelt idővel

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

összefüggő

n=333a

n=336a

n=132a

n=119a

n=200a

n=217a

n=202a

események

 

 

 

 

 

 

 

TTP, nap

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95%-os CI]

[148; 211]

[86; 128]

[188;

[105;

[129;

[84; 107]

[154;

 

 

 

267]

191]

192]

 

281]

1 éves túlélés,

 

 

 

 

 

 

 

%

80d

66d

89d

72d

 

[95%-os CI]

[74; 85]

[59; 72]

[82; 95]

[62; 83]

[64; 82]

[53; 71]

Legjobb

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

terápiás

n=315c

n=312c

n=128

n=110

n=187

n=202

n=193

válasz (%)

 

 

 

 

 

 

 

CR

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR+nCR+PR+M

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

R

 

 

 

 

 

 

 

A terápiás

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

válasz

 

 

 

 

 

 

 

időtartamának

 

 

 

 

 

 

 

mediánja

 

 

 

 

 

 

 

Nap (hónap)

 

 

 

 

 

 

 

A terápiás

38*

válasz

 

 

 

 

 

 

 

kialakulásáig

 

 

 

 

 

 

 

eltelt idő

 

 

 

 

 

 

 

CR+PR (nap)

 

 

 

 

 

 

 

a Kezelni szándékozott (ITT) populáció

b Stratifikált lograng próbából meghatározott p-érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (stratifikáció) zavaró hatását; p < 0,0001

c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak.

d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbából meghatározott p- érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények (stratifikáció) zavaró hatását

* CR+PR+MR **CR=CR, (ha -); nCR=CR (ha +) TTP = A progresszióig eltelt idő

CI = Konfidencia-intervallum

Bzmb = bortezomib; Dex = dexametazon

CR = teljes remisszió, nCR = közel teljes remisszió

PR = részleges remisszió, MR = a terápiára minimálisan reagált

A II. fázisú vizsgálatban részt vevő azon betegek, akiknél a bortezomibterápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomibkezeléshez kiegészítésként nagy dózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában. E betegek 18%-a mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ a kombinációs terápiára.

Klinikai hatásosság a bortezomib szubkután alkalmazása esetén relapszusban lévő / refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeken

A bortezomibkezelés szubkután vagy intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, III. fázisú, non-inferioritásos vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222, relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, akiket 2:1 arányban randomizáltak, és akik 8 cikluson át 1,3 mg/m2 bortezomibot kaptak szubkután vagy intravénás módon. Azok a betegek, akiknél a monoterápiás bortezomibkezelés nem váltott ki optimális választ (a válasz a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb szintű volt), 4 ciklust követően a bortezomib beadásának napján és az azt követő napon napi 20 mg dexametazont kaphattak. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥ 2-es fokozatú vagy thrombocytaszáma < 50 000/µl volt. Összesen 218 beteg esetében lehetett értékelni az adott választ.

Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célját, a 4 ciklust követő válaszarány (CR+PR) non- inferioritásának igazolását a szubkután és az intravénásan alkalmazott bortezomib monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. A másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai is konzisztens eredményeket mutattak a szubkután és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15. táblázat).

15. táblázat: A bortezomib szubkután és intravénás alkalmazásának hatásosságára vonatkozó elemzések összegzése

 

Bortezomib intravénás

Bortezomib szubkután

 

kar

kar

Értékelhető válaszú betegcsoport

n=73

n=145

Válaszarány 4 ciklust követően, n

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

ORR (CR+PR)

(42)

(42)

p-értéka

 

 

0,00201

 

CR, n (%)

(8)

(6)

PR, n (%)

(34)

(36)

nCR, n (%)

(5)

(6)

Válaszarány 8 ciklust követően, n (%)

 

 

 

 

ORR (CR+PR)

38 (52)

(52)

p-értéka

 

 

0,0001

 

CR, n (%)

9 (12)

15 (10)

PR, n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR, n (%)

7 (10)

14 (10)

Kezelni szándékozott

n=74

n=148

betegcsoportb

 

 

TTP, hónap

9,4

10,4

(95%-os CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Relatív hazárd (95%-os CI)c

 

0,839 (0,564; 1,249)

p-értékd

 

0,38657

Progressziómentes túlélés, hónap

8,0

10,2

(95%-os CI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

 

 

Relatív hazárd (95%-os CI)c

0,824 (0,574; 1,183)

 

p-értékd

0,295

 

1 éves összesített túlélés (%)e

76,7

72,6

(95%-os CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

a A non-inferioritásos hipotézishez tartozó p-érték; a hipotézis szerint a szubkután (SC) karon a válaszarány legalább az intravénás (IV) kar válaszarányának a 60%-a marad.

b 222 egyént vontak be a vizsgálatba; 221 egyént kezeltek bortezomibbal

c A relatív hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul

d ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul e A követési idő mediánja 11,8 hónap.

Pegilált liposzomális doxorubicinnal kombinált bortezomibkezelés (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat)

Egy III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646 beteggel, a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia

biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására olyan, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább 1 korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, a European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kritériumainak felhasználásával.

A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP-esemény alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29–57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiát kapó betegeknél tapasztalt 9,3 hónappal. Ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist (bár nem voltak végleges eredmények).

A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2–36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, és 33,0 hónap (95%-os CI; 28,9–37,1 hónap) a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiát kapó betegeknél.

Dexametazonnal kombinált bortezomibkezelés

A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib-kar eredményeit (II. fázisú, nyílt, MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző, III. fázisú vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel.

A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban (pl. dexametazonnal kombinált bortezomibot kapó betegek csoportjában) lévő betegeket és az összehasonlító csoportban (pl. bortezomibot kapó betegek csoportjában) lévő betegeket a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembevételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat.

127 megfelelő betegpárt sikerült azonosítani. Az analízis a dexametazonnal kombinált bortezomib esetén a bortezomib monoterápiához viszonyítva kedvezőbb ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309–0,845; p = 0,008) és TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212–0,698; p = 0,001) értékeket mutatott.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal végzett kezelésére vonatkozóan.

A II. fázisú, egykarú, nyílt MMY-2036 (RETRIEVE) vizsgálatot a megismételt bortezomibkezelés hatásosságának és biztonságosságának megállapítására hajtották végre. 130, myeloma multiplexben

szenvedő (≥ 18 éves) beteget vontak be a vizsgálatba, akiket korábban bortezomibtartalmú kombinációval kezeltek, és akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónappal kezdték a bortezomibkezelést a legutóbb tolerált 1,3 mg/m2 dózissal (n=93) vagy ≤ 1,0 mg/m2 dózissal (n=37) a 3 hetes ciklusok 1., 4., 8. és 11. napján, legfeljebb 8 cikluson keresztül, monoterápiásan vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos adagolási renddel összhangban. Az 1. ciklusban 83 beteg kapott dexametazont bortezomibbal kombinációban, és további 11 beteg kapott dexametazont a megismételt bortezomibkezelési ciklusok során.

Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott – EBMT-feltételek szerinti – igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+PR), 38,5% (95%-os CI: 30,1; 47,4) volt.

Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél A LYM-3002 vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, amely a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BzmbR-CAP; n=243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlítja össze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n=244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BzmbR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot kaptak (1,3 mg/m2 adagban az 1., 4., 8. és 11. napon, kezelési szünet a 12–21. napon), valamint a 21 napos bortezomibkezelési ciklus 1. napján 375 mg/m2 rituximabot intravénásan, 1. napján

750 mg/m2 ciklofoszfamidot intravénásan, 1. napján 50 mg/m2 doxorubicint intravénásan, továbbá a bortezomibkezelési ciklus 1–5. napján 100 mg/m2 prednizont kaptak szájon át. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további kezelési ciklust adtak.

Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee – IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphomaellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remissziós (CR/CRu) arány, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellemzői megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő-aspirátuma és/vagy a csontvelő-biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index – IPI) pontszáma ≥ 3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián = 17 hét) és a követés időtartama (medián = 40 hónap) hasonló volt a két terápiás kar esetén. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (mediánérték), és a BzmbR-CAP csoport betegeinek 14%-a, míg az R-CHOP csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, BzmbR-CAP csoportban a betegek 80%-a, az R-CHOP csoportban 82%-a. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat mutatja:

16. táblázat: A LYM-3002 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont

BzmbR-CAP

R-CHOP

 

n: ITT betegek

 

Progressziómentes túlélés (IRC)a

 

 

 

Események n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95%-os CI) = 0,63

Mediánc (95%-os CI) (hónap)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

(0,50; 0,79)

 

 

 

p-értékd < 0,001

Válaszarány

 

 

 

n: a válaszreakció szempontjából

 

értékelhető betegek

 

 

 

Összes teljes remisszió (CR+CRu)f

122 (53,3%)

95 (41,7%)

ORe (95%-os CI)=1,688

n(%)

 

 

(1,148; 2,481)

 

 

 

p-értékg=0,007

Összes válasz (CR+CRu+PR)h n(%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95%-os CI)=1,428

 

 

 

(0,749; 2,722)

 

 

 

p-értékg=0,275

 

 

 

a A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee – IRC) értékelése (csak radiológiai adatok) alapján b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index – IPI) szerinti kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd a BzmbR-CAP előnyét jelzi.

c A Kaplan–Meier-féle túlélési analízis alapján

d A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index – IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált lograng próbán alapul.

e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index – IPI) szerinti kockázat és a betegség stádiuma volt. Az > 1 esélyhányados (OR) a BzmbR-CAP előnyét jelzi.

f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR+CRu-t.

g A p-érték a Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) szerinti kockázat és a betegség stádiuma volt.

h A független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-t beleértve, tekintet nélkül a csontvelő és LDH ellenőrzésére.

CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidencia-intervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = kezelni szándékozott

A vizsgáló által megállapított PFS mediánértéke a BzmbR-CAP csoportban 30,7 hónap volt, az R- CHOP csoportban pedig 16,1 hónap (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisztikailag szignifikáns előnyt (p < 0,001) figyeltek meg a BzmbR-CAP terápiás csoport javára az R-CHOP terápiás csoporthoz képest a TTP-t (mediánérték 30,5, illetve 16,1 hónap), a TNT-t (mediánérték 44,5, illetve 24,8 hónap) és a TFI-t (mediánérték 40,6, illetve 20,5 hónap) illetően. A BzmbR-CAP csoportban 42,1 hónap volt a teljes remisszió medián időtartama, az R-CHOP csoportban pedig

18 hónap. Az összes válaszadás időtartama 21,4 hónappal hosszabb volt a BzmbR-CAP-csoportban (a mediánérték 36,5 hónap volt, az R-CHOP csoportban tapasztalt 15,1 hónappal szemben). 40 hónapos medián követési időtartam alatt a medián teljes túlélés a BzmbR-CAP csoportban volt kedvezőbb (becsült HR = 0,80; p = 0,173) (az R-CHOP csoportban a medián teljes túlélés 56,3 hónap volt, a BzmbR-CAP csoport pedig nem érte el). A BzmbR-CAP csoport esetében kedvezőbbnek mutatkozott a teljes túlélés megnyúlását jelző trend: az R-CHOP csoportban 53,9% volt a becsült 4 éves túlélési arány, a BzmbR-CAP csoportban pedig 64,4%.

Könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegek

A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt, nem randomizált,

I/II. fázisú vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegeken. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági veszélyt, és főképp, a bortezomib nem súlyosbította a célszervek (szív, vese és máj) károsodását. Egy feltáró hatásossági analízisben – a hematológiai válasz (M-fehérje) alapján – 67,3%-os válaszarányról számoltak be (benne 28,6%-os CR-aránnyal) annál a 49 értékelhető betegnél, akiket a maximálisan megengedett heti 1,6 mg/m2 és heti kétszeri 1,3 mg/m2 adaggal kezeltek. Ezeknek a dózisoknak az alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplex és köpenysejtes lymphoma esetén (lásd 4.2. pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy fázis II, egykaros aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL] T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás rezsimet alkalmaztak 3 blokkban. A bortezomib-t csak az 1. és a 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3. blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét.

A teljes remissziót (complete response - CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n = 27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46, 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26, 62). A

diagnózistól számított 18-36 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n = 33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61, 91), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%-os CI: 54, 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n = 22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45, 86), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%-os CI: 42, 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2 pont).

Száznegyven ALL-ás vagy LL-ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10 év volt (szélső értékek 1 - 26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a bortezomib-t a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincéhez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥ 3. fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a bortezomib-t tartalmazó terápiás rezsim esetén, szemben a historikus kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a rezsim gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1. blokkban perifériás szenzoros neuropathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neuropathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥ 3. fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az

1 blokkban és 22% versus 11% a 2. blokkban), emelkedett ALT (17% versus 8% a 2. blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% 1 blokkban és 21% versus 12% a 2. blokkban) és hyponatraemia (12% versus 5% 1 blokkban és 4% versus 0 a 2. blokkban) esetén.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

1,0 mg/m2 és 1,3 mg/m2 dózisú, intravénás bólus beadását követően 11, myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegben a bortezomib első dózist követő átlagos, maximális plazmakoncentrációja 57, ill. 112 ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció az 1,0 mg/m2 dózis esetében 67–106 ng/ml volt, az 1,3 mg/m2 dózis esetében pedig 89–120 ng/ml.

A myeloma multiplexben szenvedő betegeknek (az intravénás csoportban n=14, a szubkután csoportban n=17) adott 1,3 mg/m2 dózisú intravénás bólust vagy szubkután injekciót követően a szubkután és az intravénás beadás esetében azonos volt az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás

expozíciója (AUCutolsó). A Cmax értéke szubkután alkalmazást követően alacsonyabb (20,4 ng/l) volt, mint az intravénás érték (223 ng/l). Az AUCutolsó mértani közép aránya 0,99 volt, a 90%-os konfidencia-intervallumok a 80,18–122,80% tartományba estek.

Eloszlás

A bortezomib átlagos megoszlási térfogata (Vd) myeloma multiplexben szenvedő betegeknél az egyszeri vagy az ismételt, 1,0 mg/m2 vagy 1,3 mg/m2 dózisú, intravénás bortezomibbeadást követően az 1659–3294 l tartományban volt. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú eloszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban a bortezomib a 0,01–1,0 μg/ml-es koncentrációtartományban átlagosan 82,9%-ban kötődött plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő.

Biotranszformáció

Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimen. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok 26S proteaszóma-gátlókként inaktívak.

Elimináció

A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően a 40–193 órás tartományban volt. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos

teljestest-clearance az első 1,0 mg/m2-es, illetve 1,3 mg/m2-es dózist követően 102, illetve 112 l/óra volt, a további 1,0 mg/m2-es, illetve 1,3 mg/m2-es dózisokat követően 15 és 32 l/óra, illetve 18 és 32 l/óra között változott.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy I. fázisú vizsgálatban tanulmányozták az első kezelési ciklus során; a vizsgálatba 61, elsődlegesen szolid tumorban és különféle fokú májkárosodásban szenvedő beteget vontak be, akik 0,5–1,3 mg/m2 adagban kaptak bortezomibot.

A bortezomibadagra normalizált AUC enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. A mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban megközelítőleg 60%-kal emelkedtek az adagra normalizált átlagos AUC-értékek. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, és ezeket a betegeket fokozott megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2. pont és 6. táblázat).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatitin-clearance-értékük (CrCl) alapján a következő csoportokba soroltak:

normál (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), enyhe (CrCl = 40–59 ml/min/1,73 m2, n=10), közepes fokú (CrCl = 20–39 ml/min/1,73 m2, n=9) és súlyos (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n=8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m2 dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomibexpozíció (dózis-normalizált AUC- és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2. pont).

Életkor

A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3 mg/m2-es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2-16 éves), akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79 l/óra/m2 (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat 834 l/m2 (39%), és az eliminációs felezési idő 100 óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nemi hovatartozás nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekgyógyászati betegeknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Aranyhörcsög ovarium (CHO) sejteken végzett in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogénaktivitást mutatott (strukturális kromoszómaaberrációk) a mindössze 3,125 μg/ml-es koncentrációnál is, ami a legalacsonyabb vizsgált koncentráció volt. A bortezomib nem mutatott genotoxikus hatást az in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames-teszt) és egéren végzett in vivo micronucleus tesztben.

Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryo- foetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási vizsgálatokban értékelték a reproduktív szöveteket. A 6 hónapos patkánykísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt hatása. Peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatok nem történtek.

A patkányokon és majmokon végzett, többciklusú, általános toxicitási vizsgálatokban az elsődleges célszervek között volt a gastrointestinalis traktus: a toxicitás hányást és/vagy hasmenést okozott; a vérképző- és nyirokszövetek: a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövet atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropathiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) okozott; valamint a vesék: enyhe elváltozást okozott. A kezelés megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták.

Az állatkísérletek eredményei szerint a bortezomib korlátozott mértékben jut át az ép vér-agy gáton, ha egyáltalán átjut, és ennek humán jelentősége nem ismert.

A majmokon és kutyákon végzett kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a mg/m2 alapon számolt, ajánlott klinikai intravénás dózisnak kb. a két-háromszorosa jár a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotensióval és elhullással. A kutyáknál jelentkező csökkent kardiális kontraktilitás és hypotensio reagált a pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerek akut adására.

A kutyákon végzett vizsgálatokban ezenfelül a korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 9 hónap.

Elkészített oldat

Az elkészített oldatot – a mikrobiológiai szempontból – az elkészítés után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli. Igazolták azonban, hogy az elkészített oldat az eredeti injekciós üvegben és/vagy a fecskendőben 25 °C-on 8 órán át fizikailag és kémiailag stabil marad. A beadás előtt az elkészített gyógyszer teljes tárolási ideje nem haladhatja meg a 8 órát.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3. pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

3,5 mg bortezomibot tartalmazó, 10 ml-es I. típusú, színtelen, hengeres injekciós üveg szürke brómbutil gumidugóval, világoszöld, lepattintható alumínium zárófóliával lezárva.

Az injekciós üveg átlátszó buborékcsomagolásban, borítóval ellátott tálcában helyezkedik el. Minden csomagolás 1 db egyszeri használatra való injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések

A bortezomib citotoxikus anyag. Ezért a Bortezomib SUN bal végzett műveletek és a feloldása során fokozott óvatossággal kell eljárni. A bőrrel való érintkezés kivédésére kesztyű és védőöltözet viselése ajánlott.

A Bortezomib SUN-injekciót szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert.

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű esetekhez vezetett. A Bortezomib SUN intravénás vagy szubkután módon alkalmazható. A Bortezomib SUN-t tilos intrathecalisan beadni.

Elkészítési utasítások

A Bortezomib SUN-t kizárólag egészségügyi szakember oldhatja fel.

Intravénás injekció

A 10 ml-es, Bortezomib SUN-t tartalmazó injekciós üveg tartalmát 3,5 ml 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal kell feloldani. A liofilizált por feloldódása

2 percen belül befejeződik. Elkészítés után az oldat milliliterenként 1 mg bortezomibot tartalmaz. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, végső pH-ja a 4–7 tartományban van.

A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell az elkészített oldatot, hogy nincsenek-e benne lebegő részecskék, és nem színeződött-e el. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Szubkután injekció

A 10 ml-es, Bortezomib SUN-t tartalmazó injekciós üveg tartalmát 1,4 ml 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal kell feloldani. A liofilizált por feloldódása

2 percen belül befejeződik. Elkészítés után az oldat milliliterenként 2,5 mg bortezomibot tartalmaz. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, végső pH-ja a 4–7 tartományban van. A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell az elkészített oldatot, hogy nincsenek-e benne lebegő részecskék, és nem színeződött-e el. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Megsemmisítés

A Bortezomib SUN kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Hollandia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/16/1102/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája