Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dynastat (parecoxib sodium) – Alkalmazási előírás - M01AH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveDynastat
ATC-kódM01AH04
Hatóanyagparecoxib sodium
GyártóPfizer Limited

1.A GYÓGYSZER NEVE

Dynastat 40 mg por oldatos injekcióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg parekoxibot (42,36 mg parekoxib-nátrium formájában)injekciós üvegenként . Feloldás után a parekoxib koncentrációja 20 mg/ml. A feloldott por 2 milliliterenként 40 mg parekoxibot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok: A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz.

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban történt feloldás után a Dynastat kb. 0,44 mmol nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz).

Fehér vagy törtfehér por.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Posztoperatív fájdalom rövid idejű kezelésére felnőtteknél.

Szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátló minden egyes beteg esetében a teljeskörű kockázat mérlegelése alapján írható fel (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adag 40 mg intravénásan (iv.) vagy intramuscularisan (im.) adva, szükség esetén 6- 12 óránként további 20 vagy 40 mg adható. A napi adag ne haladja meg a 80 mg-ot.

Mivel a specifikus COX-2 gátlók cardiovascularis kockázata az adaggal és az expozíció idejével emelkedhet, a lehető legrövidebb ideig, a legkisebb hatásos napi dózist kell alkalmazni. Három napon túli Dynastat kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Egyidejű alkalmazása opioid analgetikumokkal

Opioid analgetikumok egyidejűleg alkalmazhatók a fenti bekezdésben leírtak szerint adagolt parekoxibbal. Az összes klinikai vizsgálatban a parekoxibot fix időintervallumokban alkalmazták, míg az opioidokat szükség szerint adták

Idősek

Idős betegek esetén (≥65 év) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Azonban, ha a beteg testsúlya nem éri el az 50 kg-ot, a szokásos Dynastat adag felével kell kezdeni a kezelést, és a napi maximális adag 40 mg-nál ne legyen több (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 10) szenvedő betegek esetében nincs klinikai tapasztalat, ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban

(Child-Pugh érték 5-6) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 7-9) az ajánlott Dynastat dózis felével, óvatosan kell elkezdeni a kezelést, és a napi maximális adagot 40 mg-ra kell csökkenteni.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő, vagy folyadékretencióra hajlamos betegeknél a parekoxibot a lehető legkisebb javasolt adagban (20 mg) kell elkezdeni és a beteg vesefunkcióit szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). A farmakokinetika alapján enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása.

Gyermekek és serdűlők

A parekoxib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért a parekoxib alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Az iv. bolus injekció beadható gyors ütemben közvetlenül a vénába, vagy egy, már bekötött infúzióba. Az im. injekciót lassan kell adagolni, mélyen az izomba. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban.

Precipitáció következhet be, ha a Dynastat-ot más gyógyszert tartalmazó oldattal elegyítik, ezért a Dynastat-ot tilos bármilyen más gyógyszerrel keverni, sem a feloldása, sem az alkalmazása során. Azoknál a betegeknél, akiknél ugyanaz az intravénás szerelék használatos egy másik gyógyszer beadására is, a szereléket a Dynastat beadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilis.

A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat oldatot csak iv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni:

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió;

50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió;

4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió vagy

Ringer-laktát oldatos injekció.

Nem ajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció vagy más, fent nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármilyen súlyos allergiás gyógyszerreakció a kórtörténetben, különös tekintettel a bőrreakciókra, mint például Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme vagy ismert szulfonamid túlérzékenységgel rendelkező betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés.

Ha acetilszalicilsav, illetve nem szteroid gyulladásgátlók, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátlókat, szedését követően a betegnél bronchospazmus, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, urticaria vagy más allergiás típusú reakció lépett fel.

A terhesség harmadik trimesztere vagy szoptatás (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Súlyos májkárosodás (szérum albumin <25 g/l vagy Child-Pugh érték 10).

Gyulladásos bélbetegség.

Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV).

Posztoperatív fájdalom kezelése coronaria bypass graft (CABG) műtétet követően (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Ischaemiás szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formái.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fogászati, ortopédiai, gynaecologiai beavatkozásokkal (többnyire hysterectomia), valamint coronaria bypass graft műtétekkel kapcsolatos vizsgálatok folytak a Dynastat-tal. Kevés a tapasztalat másfajta, pl. gastrointestinalis vagy urológiai műtétek terén.

Az iv. és im. alkalmazáson kívül más alkalmazási módokat (pl. intraarticularis, intrathecalis) nem vizsgáltak, azok nem alkalmazhatók.

A fokozott nemkívánatos hatások lehetősége miatt nagyobb parekoxib, más COX-2 gátló és nem szteroid gyulladásgátló dózisok esetén a parekoxibbal kezelt betegeket újra kell vizsgálni az adagemeléskor, és a hatékonyság növekedésének hiányában más terápiás lehetőségeket kell megfontolni (lásd 4.2 pont). Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Amennyiben a kezelés során a betegeknél bármelyik alább említett szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni, és megfontolandó a parekoxib-kezelés felfüggesztése.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentesnek tekinthető.

Szív- és érrendszer

A COX-2 gátlók tartós szedése a cardiovascularis és thrombotikus nemkívánatos események fokozott kockázatával járt. Az egyszeri adaghoz kapcsolódó kockázat pontos mértékét még nem állapították meg, valamint a fokozott kockázattal járó kezelés pontos időtartamát sem.

Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet parekoxibbal kezelni (lásd 5.1 pont).

Megfelelő intézkedéseket kell tenni, és a parekoxibkezelés felfüggesztését meg kell fontolni, ha ezen betegek specifikus tünetei klinikailag bizonyítottan rosszabbodnak. Dynastat-ot nem vizsgálták a CABG (coronaria bypass graft) műtéteken kívül egyéb cardiovascularis revaszkularizációs beavatkozások során. A CABG műtéteken kívüli egyéb műtéti beavatkozások során végzett klinikai vizsgálatokba csak ASA (American Society of Anaesthesiology) szerinti I-III fizikai státuszú betegeket vontak be.

Acetilszalicilsav és egyéb nem szteroid gyulladásgátlók

Mivel a thrombocytafunkcióra a COX-2 gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-érrendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocytagátló kezelést nem szabad leállítani (lásd az 5.1 pont). Warfarin és más orális antikoagulánsok valamint Dynastat együttadásakor körültekintően kell eljárni (lásd 4.5 pont). A parekoxib egyidejű alkalmazása egyéb, nem aszpirin-típusú nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel kerülendő.

A Dynastat-kezelés elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit (lásd 5.1 pont). Nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazásával kapcsolatban egyedülálló esetekben, valamint Dynastat-tal végzett nem klinikai vizsgálatok (lásd 5.3 pont) során a lágyrész infekciók súlyosbodását írták le. Műtéten átesett Dynastat-ot kapó betegeknél ezért gondosan figyelni kell a műtéti seb fertőződésének jeleit.

Gyomor és bélrendszer

Parekoxibbal kezelt betegeknél felső gastrointestinalis (GI) komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés) fordultak elő, néhány köztük végzetes kimenetellel. Óvatosság javasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem szteroid gyulladásgátlók által okozott komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek, az egyidejűleg más nem szteroid gyulladásgátlót, vagy acetilszalicilsavat, a glükokortikoidokat vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat szedő betegek, alkoholt fogyasztó betegek vagy azok, akiknek kórtörténetében gyomor-bélrendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepelt. Tovább nő a gyomor-bélrendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bélrendszeri fekély vagy más gyomor-bélrendszeri szövődmények) kockázata, ha a parekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisúval is) egyidejűleg adják.

Bőrreakciók

Súlyos bőrreakciókat, beleértve az erythema multiformét, az exfoliatív dermatitist, a Stevens-Johnson szindrómát, (néhány esetben halálos kimenetellel) jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül. Továbbá, halálos kimenetelű toxikus epidermális necrolysis eseteit jelentették valdekoxibot (parekoxib aktív metabolitja) szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül, és ez a parekoxib esetén sem zárható ki (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető.

A kezelőorvosnak megfelelő lépéseket kell tennie a terápia alatt előforduló bármilyen súlyos bőrreakció monitorozására. Ajánlott, hogy a beteg azonnal értesítse a kezelőorvosát bármilyen kialakuló bőrelváltozásról.

A parekoxibkezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor. Súlyos bőrreakciók fordulhatnak elő nem szteroid gyulladásgátlókkal – köztök szelektív COX-2 gátlókkal – történő kezelés során, csakúgy mint más gyógyszerekkel. A bőrt érintő súlyos események jelentett gyakorisága ugyanakkor nagyobb valdekoxib (a parekoxib aktív metabolitja), mint más COX-2 szelektív gátlók esetében. Ismert szulfonamid allergia esetén nagyobb lehet a bőrtünetek kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). A betegek ismert szulfonamid allergia hiányában is veszélyeztetettek lehetnek súlyos bőrreakciók kockázatának szempontjából.

Túlérzékenység

Túlérzékenységi reakciókról (anafilaxia és angiooedema) számoltak be a valdekoxib és a parekoxib forgalomba kerülését követően (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók közül néhány a szulfonamid túlérzékeny betegekben fordult elő (lásd 4.3 pont). A parekoxibkezelést a túlérzékenységi tünetek megjelenésekor azonnal meg kell szakítani.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során súlyos hypotensio eseteiről számoltak be nem sokkal a parekoxib beadását követően. Az esetek némelyike az anaphylaxia egyéb tünetei nélkül jelentkezett. A kezelőorvosnakfelkészültnek kell lennie a súlyos hypotensio kezelésére.

Folyadékretenció, oedema, vese

A prosztaglandinszintézist gátló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a parekoxibot szedő betegek egy részénél folyadékretenciót és oedemát figyeltek meg. Ezért a parekoxib óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a szívműködése károsodott, akiknél korábban már meglévő oedema vagy olyan egyéb állapot áll fenn, amely folyadékretencióra hajlamosít vagy melyet a folyadékrentenció súlyosbít, beleértve a diuretikum-kezelésben részesülőket vagy azokat, akik egyéb okból a hypovolaemia kockázatának vannak kitéve. Ha ezeknél a betegeknél az állapotromlás klinikai igazolást nyer, megfelelő intézkedéseket kell tenni, beleértve a parekoxib abbahagyását.

Akut veseelégtelenséget jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül (lásd 4.8 pont). Mivel a prosztaglandin-szintézis gátlása a vesefunkció romlását és folyadékretenciót okozhat, körültekintéssel adható a Dynastat vesekárosodott vagy magas vérnyomásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 pont) vagy azoknak, akiknél a csökkent szív- vagy májfunkció vagy más prediszponáló állapot miatt folyadékretenció léphet fel.

Elővigyázatosság szükséges a Dynastat-terápia megkezdésekor, ha a beteg dehidrált. Ilyen esetben a Dynastat-kezelés megkezdése előtt a beteg rehidrálása javasolt.

Hypertonia

Mint minden nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer, a parekoxib újonnan kialakuló hypertoniához vagy a korábban már meglévő hypertonia súlyosbodásához vezethet, melyek bármelyike hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoribb előfordulásához. A parekoxib, óvatosan alkalmazandó a hypertoniában szenvedő betegeknél. A vérnyomást a parekoxib-kezelés kezdetén és a kezelés alatt szorosan ellenőrizni kell. Ha a vérnyomás jelentősen megemelkedik, alternatív kezelést kell mérlegelni.

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh érték 7-9) esetén a Dynastat-kezelést óvatosan kell végezni (lásd 4.2 pont).

Használat orális antikoagulánsokkal

A nem szteroid gyulladásgátlók és orális antikoagulánsok egyidejű használata növeli a vérzés kockázatát. Az orális antikoagulánsok közé tartoznak a warfarin/kumarin-típusú, valamint az újabb orális antikoagulánsok (pl. apixaban, dabigatran és rivaroxaban) (lásd 4.5 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

Warfarint, vagy más orális antikoagulánst szedő betegek esetében monitorozni kell az antikoaguláns terápiát, különösen a Dynastat-kezelés megkezdését követő első napokban, mivel ezen betegeknél a vérzéses szövődmények kockázata fokozott. Ezért orális antikoaguláns kezelésben részesülő betegek prothrombinidejét (INR) szorosan monitorozni kell, főként a parekoxib terápia kezdetének első napjaiban, illetve ha a parekoxib adagja módosul (lásd 4.4 pont).

A Dynastat nem befolyásolta az acetilszalicilsav által mediált thrombocytaaggregáció-gátlást vagy vérzési időt. A klinikai vizsgálatok szerint a Dynastat együttadható kisdózisú (≤325 mg) acetilszalicilsavval. A benyújtott viszgálatokban, más nem szteroid gyulladásgátlókhoz hasonlóan, kis dózisú acetilszalicilsav egyidejű adásakor a parekoxib önmagában való adásához képest a gyomor- bélrendszeri vérzések vagy más gastrointestinalis komplikációk fokozott kockázatát észlelték (lásd 5.1 pont).

Heparinnal együttadott parekoxib nem befolyásolta a heparin farmakodinamikáját (az aktivált parciális thromboplastin időt), összehasonlítva az önmagában adogolt heparinnal.

A prosztaglandinoknak a nem szteroid gyulladásgátlók – köztük a COX-2-gátlók – általi gátlása csökkentheti az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók, angiotenzin II antagonisták, béta- blokkolók és diuretikumok hatását. Ezt a kölcsönhatást figyelembe kell venni olyan betegek esetében, akik a parekoxibot ACE gátlókkal, angiotenzin II antagonistákkal, béta-blokkolókkal vagy diuretikumokkal egyidejűleg kapják.

Idős, volumenhiányos betegeknél (köztük a diuretikus kezelést kapó betegek) vagy beszűkült vesefunkciójú betegeknél, a nem szteroid gyulladásgátló készítmények (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat (COX-2-gátlók) is, ACE-gátlókkal vagy angiotenzin II antagonistákkal történő együttes alkalmazása a vesefunkció további romlását okozhatja, az esetleges akut veseelégtelenséget is beleértve. Ezek a hatások általában reverzíbilisek.

Ezért ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Biztosítani kell a betegek megfelelő hidrálását, továbbá az egyidejű kezelés elején, és később is rendszeresen fel kell mérni, hogy szükség van-e a vesefunkció monitorozására.

Úgy tűnik, a nem szteroid gyulladásgátlók ciklosporinnal vagy takrolimusszal együtt adva növelik a ciklosporin és a takrolimusz nefrotoxikus hatását a nem szteroid gyulladásgátlók renális

prosztaglandinokra kifejtett hatása miatt. A parekoxib ezen gyógyszerek bármelyikével való együttadásakor a vesefunkciót monitorozni kell.

A Dynastat alkalmazható egyidejűleg opioid fájdalomcsillapítókkal. Klinikai vizsgálatokban a szükség szerint alkalmazott opioidok iránti napi igény jelentősen csökkent a parekoxib egyidejű alkalmazásakor.

Más gyógyszerek hatásai a parekoxib (vagy az aktív metabolit, valdekoxib) farmakokinetikájára A parekoxib hidrolízis útján gyorsan az aktív metabolit valdekoxibra bomlik. Vizsgálatokkal kimutatták, hogy a valdekoxib emberben elsősorban a CYP 3A4 és a 2C9 izoenzimek útján metabolizálódik.

A valdekoxib plazmaexpozíciója emelkedett (az AUC-érték 62%-kal, aCmax-érték 19%-kal) flukonazollal (elsősorban CYP 2C9 inhibitor) való együttadásakor. Ez azt jelenti, hogy a parekoxib adagját csökkenteni kell, ha a beteg flukonazol-kezelésben részesül.

Ugyanígy emelkedett a valdekoxib plazmaexpozíciója (AUC-érték 38%-kal illetve Cmax-érték 24%- kal) ketokonazollal (CYP3A4 inhibitor) való együttadásakor, azonban dózismódosításra általában nincs szükség a beteg egyidejű ketokonazolkezelése esetén.

Az enzimindukció hatását nem tanulmányozták. A valdekoxib metabolizmusa nőhet, ha vele együtt enziminduktorokat adnak, mint például rifampicint, fenitoint, karbamazepint vagy dexametazont.

Parekoxib (vagy aktív metabolitjának, a valdekoxib) hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Valdekoxib-kezelés során (40 mg naponta kétszer 7 napon át) a dextrometorfán (CYP 2D6 enzim szubsztrát) plazmakoncentrációja 3-szorosára emelkedett. Ezért óvatosan kell együttadagolni Dynastat-tal azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy ennek az enzimnek szubsztrátjai és szűk terápiás sávval rendelkeznek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol).

Naponta egyszeri 40 mg-os omeprazol (CYP 2C19 enzim szubsztrát) plazmaexpozíciója 46%-kal emelkedett egyidejű, naponta kétszeri 40 mg valdekoxib 7 napig tartó adagolása mellett, míg a valdekoxib plazmaexpozíciója változatlan maradt. Ez az eredmény azt jelzi, hogy bár a valdekoxib nem metabolizálódik a CYP 2C19 révén, ugyanakkor gátolhatja ezt az izoenzimet. Ezért a Dynastat óvatosan adandó olyan gyógyszerekkel, amelyekről tudott, hogy a CYP 2C19 szubsztrátjai (pl. fenitoin, diazepám vagy imipramin).

Két, rheumatoid arthritises betegeken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a stabil hetenkénti metotrexát dózis (5–20 mg/hét, egyszeri orális vagy intramuscularis dózisban) melletti per os valdekoxib (10 mg naponta kétszer vagy 40 mg naponta kétszer) egyáltalán nem, vagy csak kismértékben befolyásolta a metotrexát egyensúlyi plazmakoncentrációját. Óvatosan kell azonban eljárni, amikor a metotrexátot nem szteroid gyulladásgátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, mert a nem szteroid gyulladásgátlók növelhetik a metotrexát plazmaszintjét. Parekoxib és metotrexát együttes alkalmazásakor a metotrexát-függő toxicitás megfelelő monitorozását fontolóra kell venni.

Valdekoxib (napi kétszeri 40 mg 7 napon át) és lítium együttadásakor szignifikáns mértékben csökkent a lítium szérum clearance (25%-kal), a vese clearance (30%-kal), és 34%-kal nőtt a lítiumexpozíció a lítium önmagában való adásához képest. A lítium szérumkoncentrációt szigorúan monitorozni kell a parekoxib terápia megkezdésekor vagy a dózis változtatásakor.

Glibenklamid (CYP 3A4 szubsztrát) együttadása valdekoxibbal nem okozott változást sem a glibenklamid farmakokinetikájában (expozíció), sem farmakodinámiájában (vércukor- és inzulinszint).

Injekciós anesztetikumok

Propofollal (CYP 2C9 szubsztát) vagy midazolámmal (CYP 3A4 szubsztrát) együtt alkalmazott iv. 40 mg parekoxib nem befolyásolta az iv. propofol vagy iv. midazolám farmakokinetikai (metabolizmus és expozíció) vagy farmakodinamikai (EEG hatások, pszichomotoros tesztek, felébredés az altatásból) paramétereit. Továbbá a valdekoxibnak nem volt klinikailag szignifikáns hatása a per os alkalmazott midazolám hepatikus vagy intestinalis CYP 3A4 által mediált

metabolizmusára sem. Intravénásan adott 40 mg parekoxib nem fejtett ki szignifikáns hatást sem az iv. fentanil, sem az iv. alfentanil (CYP 3A4 szubsztrátok) farmakokinetikájára.

Inhalációs anesztetikumok

Nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Azokban a sebészeti vizsgálatokban, ahol a parekoxibot műtét előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető farmakodinámiás interakció sem dinitrogén-oxid, sem izoflurán alkalmazásakor a parekoxibot kapó betegben (lásd 5.1 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A parekoxib vélhetően súlyos születési rendellenességet okoz, ha a terhesség utolsó trimeszterében alkalmazzák, mivel mint a prosztaglandin más ismert gátlói, a ductus arteriosus idő előtti záródását vagy uterus inertiat idézhet elő (lásd 4.3, 5.1 és 5.3 pont).

Az NSAID-ok alkalmazása a terhesség második vagy harmadik trimeszterében magzati vese diszfunkciót okozhat, ami a magzatvíz mennyiségének csökkenését vagy súlyos esetekben oligohydramniont eredményezhet. Ez a hatás röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és álatlában reverzíbilis. Az NSAID-ot szedő terhes nőknél a magzatvíz mennyiségét gondosan monitorozni kell.

A Dynastat ellenjavallt a tehesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Terhességben vagy szülés közbeni parekoxib alkalmazásról nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok. A prosztaglandinszintézis gátlása azonban hátrányosan befolyásolhatja a terhességet. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátlók növelik a spontán vetélés kockázatát. Állatoknak adott prosztaglandinszintézis-gátlókról, köztük a parekoxibról kimutatták, hogy növelik a pre- és a posztimplantációs veszteséget és az embryo-foetalis letalitást (lásd 5.1 és 5.3 pont). A terhesség első és második trimeszterében a Dynastat nem adható, csak ha egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Császármetszés után a szoptató nőknek adott egyetlen adag parekoxib, a parekoxib és aktív metabolitja, a valdekoxib viszonylag kis mennyiségben történő átjutását eredményezte a humán anyatejbe, és ez a csecsemő számára viszonylag alacsony dózist jelent (a testtömegre korrigált anyai dózis körülbelül 1%-a). Dynastat-ot nem szabad szoptató nőknek adni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A Dynastat, mint bármely más ismert ciklooxigenáz/prosztaglandin szintézis gátló, nem javasolt olyan nőknek, akik teherbe kívánnak esni (lásd 4.3, 5.1 és 5.3 pont).

Hatásmechanizmusuk alapján, az NSAID-ok késleltethetik vagy megakadályozhatják a tüszőrepedést, amely néhány nő esetén reverzíbilis terméketlenséggel járt. Azoknál a nőknél, akik nehezen esnek teherbe, vagy terméketlenségük kivizsgálása folyamatban van, fontolóra kell venni az NSAID-ok, köztük a Dynastat megvonását.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Azok a betegek, akik rossz közérzetet, szédülést vagy álmosságot tapasztalnak a Dynastat alkalmazása után, tartózkodjanak a gépkocsivezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Dynastat leggyakoribb mellékhatása a hányinger. A legsúlyosabb mellékhatások nem gyakran vagy ritkán jelentkeznek, ezek közé tartoznak a cardiovascularis események, mint a myocardialis infarctus és a súlyos hypotensio, valamint a túlérzékenységi reakciók, mint az anaphylaxia, angiooedema és súlyos bőrreakciók. Coronaria bypass graft műtéten átesett, Dynastat-ot kapó betegeknél nagyobb a kockázata az olyan mellékhatásoknak, mint például a cardiovascularis/thromboemboliás események (köztük myocardialis infarctus, stroke/TIA, tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis; lásd 4.3 és 5.1 pont), mély sebészi fertőzések és sternalis sebgyógyulási szövődmények.

A mellékhatások táblázatos felsorolása:

A következő mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik parekoxibot kaptak (N = 5402) 28, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően jelentett mellkéhatások a „gyakoriság nem ismert” oszlopban kerültek felsorolásra, mivel a rendelkezésre álló adatokból a megfelelő gyakoriságok nem állapíthatóak meg. Az egyes gyakorisági katergóriákon belül a mellékhatások a MedDRA terminológiának megfelelően, csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Mellékhatás gyakorisági kategóriák

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem ismert (a

gyakori

(≥ 1/100 -

(≥ 1/1000 - < 1/100)

(≥ 1/10 000 -

rendelkezésre álló

(≥ 1/10)

< 1/10)

 

< 1/1000)

adatokból nem

 

 

 

 

állapítható meg)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

Pharyngitis,

rendellenes serosus

 

 

 

osteitis

váladékozás a sternalis

 

 

 

alveolaris

sebekből, sebfertőzés

 

 

 

(száraz

 

 

 

 

fogmeder)

 

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Postoperativ

Thrombocytopenia

 

 

 

anaemia

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anaphylactoid

 

 

 

 

reakció

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

Hypokalaemia

Hyperglykaemia,

 

 

 

 

anorexia

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

Agitatio,

 

 

 

 

insomnia

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Hypaesthesia,

Cerebrovascularis

 

 

 

szédülés

megbetegedés

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

Fülfájás

 

 

Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

Myocardialis

 

A keringés

 

 

infarctus, bradycardia

 

összeomlása,

 

 

 

 

pangásos

 

 

 

 

szívelégtelenség,

 

 

 

 

tachycardia

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

Hypertonia,

Hypertonia

 

 

 

hypotensio

(súlyosbodó),

 

 

 

 

orthostaticus

 

 

 

 

hypotensio

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Légzési

Tüdőembólia

 

Dyspnoe

 

elégtelenség

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Hányinger

Hasi fájdalom,

Gastroduodenalis

Pancreatitis,

 

 

hányás,

fekély,

oesophagitis,

 

 

constipatio,

gastrooesophagealis

ajakoedema

 

 

dyspepsia,

reflux betegség,

(száj körüli

 

 

flatulentia

szájszárazság,

duzzanat)

 

 

 

szokatlan bélhangok

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Pruritus,

Ecchymosis, kiütés,

 

Stevens-Johnson

 

hyperhidrosis

csalánkiütés

 

szindróma,

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

exfoliativa

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

Hátfájás

Arthralgia

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

Oliguria

 

Akut

Veseelégtelenség

 

 

 

veseelég-

 

 

 

 

telenség

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

Perifériás

Asthenia, az injekció

 

Túlérzékenységi

 

oedema

beadásának helyén

 

reaciók, beleértve

 

 

fellépő fájdalom,

 

az anaphylaxiát és

 

 

reakció az injekció

 

angiooedemát

 

 

beadásának helyén

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

Emelkedett

Emelkedett CPK-szint

 

 

 

kreatininszint

a vérben, emelkedett

 

 

 

a vérben

LDH-szint a vérben,

 

 

 

 

emelkedett

 

 

 

 

SGOT-szint,

 

 

 

 

emelkedett

 

 

 

 

SGPT-szint,

 

 

 

 

emelkedett

 

 

 

 

karbamidszint

 

 

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

beavatkozás utáni szövődmények (bőr)

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist jelentettek a valdekoxib alkalmazásával kapcsolatban, és nem zárható ki parekoxib-kezelés esetén sem (lásd 4.4 pont). Ezen felül a következő ritka, súlyos mellékhatásokat írták le nem szteroid gyulladásgátló kezelés kapcsán, ezek előfordulása nem zárható ki Dynastat-kezelés során sem: bronchospasmus és hepatitis.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A parekoxib túladagolásról szóló jelentések a parekoxib ajánlott dózisai mellett is leírt mellékhatásokkal állnak kapcsolatban.

Túladagolás esetén megfelelő tüneti és támogató orvosi ellátás szükséges. A valdekoxib hemodialízissel nem távolítható el. Mivel a valdekoxib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, forszírozott diuresis vagy a vizelet alkalizálása sem kellően hatékony módszer.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Gyulladásgátlók és rheuma-ellenes készítmények, coxibok, ATC kód: M01AH04

A parekoxib a valdekoxib prodrugja. A valdekoxib szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátló széles klinikai dózistartományban. A ciklooxigenáz felelős a prosztaglandinok képződéséért. Két izoenzim ismert: COX-1 és COX-2. A COX-2 az az izoenzim, melynek működését proinflammatorikus stimulus indukálja, és amelyről feltételezik, hogy a fájdalom, gyulladás és láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért elsősdlegesen felelős. A COX-2 közreműködik az ovulációban, implantációban, a ductus arteriosus záródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázkeltés, fájdalomérzékelés és kognitív funkciók) is. Szerepet játszhat a fekélygyógyulásban is. Emberben a COX-2-t kimutatták gyomorfekély körüli szövetben, de a fekélygyógyulásban ennek relevanciáját még nem igazolták.

Néhány COX-1 gátló nem szteroid gyulladásgátló és a szelektív COX-2 gátlók thrombocytaaggregációt gátló hatásának különbözősége klinikailag jelentős lehet thromboemboliás reakciók szempontjából veszélyeztetett betegekben. A szelektív COX-2 gátlók csökkentik a szisztémás (így valószínűleg az endothelialis) prosztaciklin képződését a thrombocyta thromboxán szintézisének befolyásolása nélkül. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége még nem ismert.

A Dynastat hatékonyságát fogászati, nőgyógyászati (hysterectomia), ortopédiai (térd és csípőműtétek) és coronaria bypass graft műtéti fájdalmak esetén vizsgálták. Az első érzékelhető analgetikus hatás 7- 13 perc múlva, a klinikailag már jelentős fájdalomcsillapító hatás 23-39 perc múlva jelentkezik, míg a hatás maximumát, a beadást követően 2 órán belül éri el az egyszeri 40 mg iv. vagy im. Alkalmazott Dynastat. A 40 mg-os dózis analgetikus hatása a 60 mg im. vagy 30 mg iv. ketorolak hatásával volt összevethető. Egyszeri adag beadása után a fájdalomcsillapító hatás időtartama 6 órától több mint

12 órán át tartott, de a hatás a dózistól és a fájdalom modelltől is függ.

Opioid megtakarító hatás

Egy placebo-kontrollos, ortopédiai és általános sebészeti vizsgálatban (n=1050) a betegek – az általuk kontrollált opioid terápiát is magában foglaló standard kezelés mellett – Dynastat-ot kaptak intravénásan, 40 mg-os kezdő parenteralis adagban, melyet legalább 72 óráig napi kétszer 20 mg adása követett. A Dynastat-kezeléssel az opioid alkalmazás csökkenésének mértéke a második napon 7,2 mg (37%), a harmadik napon 2,8 mg (28%) volt. Az opioidok alkalmazásának ezen csökkenéséhez a betegek által jelentett opioid tünetek okozta distressz jelentős csökkenése társult. A fájdalom további enyhülése volt kimutatható az opioidok önmagukban történő alkalmazásához képest. Egyéb műtéti beavatkozásoknál a további vizsgálatok hasonló megfigyeléseket igazoltak. Nincs arra utaló adat, hogy a placebóhoz képest kevesebb összesített nemkívánatos esemény társulna a parekoxib alkalmazásához opioidokkal történő egyidejű adásuk esetén.

Gastrointestinalis vizsgálatok

Rövid ideig tartó (7 napos) vizsgálatokban megállapították, hogy Dynastat-tal kezelt egészséges fiatalok és idősek (≥ 65 éves) esetében az endoszkópiásan diagnosztizált fekélyek vagy erózió gyakorisága (5-21%) habár nagyobb volt, mint a placeboval kezelteknél (5-12%), de statisztikailag szignifikánsan kisebb, mint az megfigyelhető volt a nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazásánál (66- 90%).

CABG műtétet követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok

A szokásos nemkívánatos események jelentésen túl egy független szakértői bizottság által előre meghatározott eseménycsoportokat vizsgáltak két placebo kontrollos gyógyszerbiztonsági vizsgálat során, melyekben a betegek legalább 3 napig parekoxib kezelésben részesültek, majd szájon át történő valdekoxib-kezelésre állították át őket együttesen 10-14 napra. Minden beteg a szokásos fájdalomcsillapító kezelésben részesült a vizsgálat alatt. A két vizsgálatban az összesített nemkívánatos esemény profil hasonló volt az aktív és placebo kezelés során.

A két CABG műtétes vizsgálat során a randomizációt megelőzően és a vizsgálat során végig kis dózisú acetilszalicilsavat kaptak a betegek.

Az első CABG vizsgálatban olyan betegeket értékeltek, akiket naponta kétszer 40 mg iv. parekoxibbal kezeltek legalább 3 napig, majd ezt egy 14 napos kettős vak, placebokontrollos vizsgálat követte, amelyben a betegek napi kétszer 40 mg valdekoxib (parekoxib/valdekoxib csoport) (n = 311) vagy placebo/placebo (n = 151) kezelést kaptak. Kilenc előre meghatározott mellékhatás-kategóriát értékeltek (cardiovascularis thromboemboliás események, perikarditisz, újonnan megjelent vagy exacerbált pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség/károsodás, a felső gasztrointesztinális traktusban jelentkező fekély szövődmények, a gasztrointesztinális traktuson kívüli nagy vérzések, fertőzések, nem fertőzéses eredetű tüdőbetegségek szövődményei és halál). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a placebo/placebo kezelési csoporthoz képest szignifikánsan (p <0,05) nagyobb gyakorisággal fordultak elő a cardiovascularis/thromboemboliás események (myocardialis infarctus, iszkémia, cerebrovaszkuláris történés, mélyvénás trombózis és tüdőembólia)az iv. adagolási időszakban (2,2% és 0,0% a vonatkozó sorrendben) és az egész vizsgálat időtartama alatt (4,8% és 1,3% a vonatkozó sorrendben). Műtéti seb (leginkább a sternalis sebet érintő) szövődményeit nagyobb gyakorisággal figyelték meg parekoxib/valdekoxib kezelés során.

A második CABG műtéttel kapcsolatos vizsgálatban négy előre meghatározott esemény kategóriát értékeltek (cardiovascularis/thromboemboliás; vesekárosodás/veseelégtelenség; a felső gasztrointesztinális traktusban kialakuló fekély/vérzés; a műtéti seb szövődménye). A betegeket a CABG műtétet követő 24 órán belül az alábbi módon randomizálták: kezdeti 40 mg iv. parekoxib dózis, majd 20 mg iv. parekoxib 12 óránként legalább 3 napon át, amit per os valdekoxib követ (20 mg 12 óránként) (n = 544) a 10 napos kezelési időszak végéig; iv. placebo, amelyet per os valdekoxib adása követ (n = 544); vagy iv. placebo, amelyet per os placebo követ (n = 548). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a cardiovascularis/thromboemboliás kategóriában az események szignifikánsan (p = 0,033) nagyobb gyakoriságát mutatták ki (2,0%) a placebo/placebo kezelési csoporthoz (0,5%) képest. A placebo/valdekoxib kezelés a cardiovascularis/thromboemboliás események nagyobb gyakoriságával járt együtt a placebo kezeléshez képest, de ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A placebo/valdekoxib kezelési csoportban a hat közül három cardiovascularis thromboemboliás esemény a placebo kezelési időszakban jelentkezett; ezek a betegek nem kaptak valdekoxibot. Mindhárom csoportban a leggyakoribb előre meghatározott események a műtéti seb szövődményei kategóriát érintették, köztük a sebészi mélyrétegű fertőzéseket és a sternalis seb gyógyulási szövődményeit.

Egyetlen más előre meghatározott kategóriát illetően sem voltak szignifikáns különbségek az aktív kezelések és a placebo között (vesekárosodás/veseelégtelenség, a felső gasztrointesztinális traktust érintő szövődmények, ill. a műtéti sebbel kapcsolatos szövődmények).

Általános sebészet

Egy kiterjedt (n = 1050), ortopédiai/általános nagysebészeti vizsgálatban a betegek kezdeti adagként 40 mg iv. parekoxibot kaptak, amelyet 12 óránként 20 mg iv. dózis követett legalább 3 napon át, majd per os valdekoxibot (20 mg 12 óránként) adtak (n = 525) a 10 napos kezelési időszak további részében, vagy az iv. placebot követően per os placebot alkalmaztak (n = 525). Ezen műtéten átesett betegeknél nem mutatkoztak szignifikáns eltérések a parekoxib/valdekoxib és a placebo kezelések között az általános gyógyszerbiztonsági profil tekintetében, beleértve a négy, fent leírt második CABG műtéti vizsgálatnál, előre meghatározott esemény-kategóriát is.

Thrombocyta vizsgálatok

Többszöri adagokkal egészséges fiatalokon és időseken ( 65 év) végzett kisebb vizsgálatokban napi kétszer adott 20 vagy 40 mg Dynastat adag nem mutatott hatást sem a thrombocyta aggregációra, sem a vérzési időre, összehasonlítva a placeboval. A napi kétszeri 40 mg Dynastat kezelés fiatalokon nem volt hatással az acetilszalicilsav által gátolt thrombocyta-funkcióra (lásd 4.5 pont).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A parekoxib iv. vagy im. alkalmazás után a májban enzimatikus hidrolízis útján gyorsan valdekoxibbá alakul át.

Felszívódás

Egyszeri Dynastat dózis beadása után a valdekoxib expozíciója, amint az a plazma koncentráció vs. idő görbe alatti területből (AUC), valamint a csúcskoncentráció (Cmax) adataiból kitűnik, hozzávetőleg

lineáris a klinikai dózistartományban. Az AUC illetve a Cmax lineáris napi kétszeri 50 mg iv. illetve 20 mg im. dózisnál. Napi kétszeri adagolás mellett a valdekoxib dinamikus egyensúlyi plazma koncentrációja 4 napon belül kialakult.

A valdekoxib Cmax-át 20 mg parekoxib egyszeri iv. illetve im. adását követően kb. 30 perc, illetve kb. 1 óra alatt éri el. A valdekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t, és a Cmax- ot illetően. A parekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t illetően. A parekoxib Cmax átlaga im. adagolást követően kisebb volt az iv. bolusban történt adagolásénál, amely a lassabb extravascularis felszívódásnak tulajdonítható. Ez a csökkenés azonban klinikailag nem jelentős mivel a valdekoxib Cmax értéke összevethető a parekoxib im. illetve iv. alkalmazását követően.

Eloszlás

Az iv. alkalmazott valdekoxib megoszlási térfogata kb. 55 liter. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke körülbelül 98%-os az ajánlott legnagyobb, 80 mg/nap dózissal elért koncentráció- tartományban. A parekoxib nem, de a valdekoxib kiterjedten oszlik el a vörösvértestekben.

Biotranszformáció

A parekoxib in vivo gyorsan és majdnem teljesen valdekoxibbá és propionsavvá alakul át körülbelül 22 perces plazma felezési idővel. A valdekoxibot kiterjedt májmetabolizmus jellemzi, több lehetséges reakcióúttal, beleértve a citokróm P450 (CYP) függő (CYP 3A4 és CYP 2C9) izoenzimek, és a szulfonamid csoport glükuronidációját is (20%). A valdekoxib (CYP által) hidroxilált metabolitja, melyet a humán plazmában kimutattak, COX-2 gátló hatású. Ez a metabolit a valdekoxib koncentrációjának kb. 10%-át teszi ki és tekintettel a metabolit kis koncentrációjára, nem várható, hogy a terápiás dózisban alkalmazott parekoxib klinikai hatását jelentősen befolyásolná.

Elimináció

A valdekoxib a májmetabolizáció útján eliminálódik, melynek során a bevitt dózisnak kevesebb, mint 5%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Változatlan formában maradt parekoxibot a vizeletben nem, a székletben pedig csak nyomokban találtak. A dózisnak körülbelül 70%-a inaktív metabolitként távozik a vizelettel. A valdekoxib plazma clearance-e (Clp) körülbelül 6 l/óra. Parekoxib iv. vagy im. alkalmazását követően a valdekoxib eliminációs féléletideje (t½) körülbelül 8 óra.

Idősek

A Dynastat-ot 335 idős (65-96 éves) betegnek adták farmakokinetikai és terápiás célú vizsgálatok során. Egészséges idős egyénekben a per os adagolt valdekoxib látszólagos clearence értéke csökkent, ami közel 40%-os plazmaexpozíció (AUC) emelkedéshez vezetett fiatal egészséges személyekhez viszonyítva. Testtömeg kg szerint adagolva a valdekoxib dinamikus egyenesúlyi plazmaexpozíciója 16%-kal volt nagyobb idős nőkben idős férfiakhoz viszonyítva (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Különböző fokú vesekárosodásban szenvedőknek 20 mg iv. Dynastat-ot adtak, és azt tapasztalták, hogy a parekoxib gyorsan kiürült a plazmából. Miután a valdekoxib renális eliminációjának nincs számottevő jelentősége, nem volt klinikailag szignifikáns eltérés a valdekoxib clearance-ben súlyosan vesekárosodott vagy dialízis alatt álló betegek esetében sem (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodás nem lassította a parekoxib átalakulásának arányát vagy mértékét valdekoxibbá. Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh érték 7-9) esetén a Dynastat kezelést a szokásos adag felével kell kezdeni és a maximális napi adagot is 40 mg-ra kell csökkenteni, mivel a valdekoxib expozíciója több mint a duplája (130%) volt ezekben a betegekben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgáltokat, ezért ilyen betegeknek a Dynastat adása ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági vagy ismételt dózistoxicitási – nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a parekoxib maximális dózisának kétszeresét adva a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mindazonáltal, kutyák és patkányok ismételt dózisú toxicitási vizsgálatában a szisztémás valdekoxib (a parekoxib aktív

metabolitja) expozíció hozzávetőleg 0,8-szerese volt az idősebb humán egyénekben alkalmazott napi maximális terápiás dózis (80 mg/nap) szisztémás expozíciójának. A nagyobb dózis a bőrinfekciók súlyosbodásával és gyógyulásának lassulásával járt együtt, amely feltehetően COX-2 gátló hatására vezethető vissza.

Nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok szerint megnőtt a beágyazódást követő vetélés, reszorpció és a magzati súly retardációjának gyakorisága olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az anyán még nem okoztak toxicitást. Sem a nőstény, sem a hím patkányok fertilitására nem volt hatással a parekoxib.

A parekoxib hatását nem vizsgálták a késői terhességben, vagy a pre-és postnatalis időszakban.

Szoptató patkányoknak egyszeri adagban, iv. adva a parekoxibot, a tejben hasonló parekoxib, valdekoxib és valdekoxib aktív metabolit koncentrációt mértek, mint az anyai plazmában.

A parekoxib karcinogenitási potenciálját nem értékelték.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Dinátrium-hidrogén-foszfát

Foszforsav és/vagy nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A Dynastat-ot és ópiátokat tilos egy fecskendőben beadni.

Ringer-laktát oldatos injekció vagy 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció oldószerként történő használata nem ajánlott, mert a parekoxib kicsapódását okozza.

Injekcióhoz való víz alkalmazása nem ajánlott, mert az így nyert oldat nem izotóniás.

A Dynastat-ot nem szabad semmilyen más gyógyszert tartalmazó iv. szerelékbe adni. Az iv. szereléket a Dynastat beadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilitis (lásd 6.6 pont).

Nem ajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció, vagy más, a 6.6 pontban nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja.

6.3Felhasználhatósági időtartam

A fel nem oldott készítmény felhasználhatósági időtartama 3 év.

Az elkészített oldat (melyet nem szabad hűtőszekrényben tárolni vagy fagyasztani) fizikai-kémiai stabilitása 25°C-on 24 órán át bizonyított. Ezért a feloldott készítmény maximális felhasználhatósági időtartamát 24 órának kell tekintetni. Ugyanakkor a injekcióban adható készítmények mikrobiológiai fertőzésének kockázata miatt az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, hacsak az elkészítés nem ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. Ha ezek a követelmények nem teljesülnek, a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős,

és ez 25 C-on általában nem lehet hosszabb, mint 12 óra.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer a feloldás előtt nem igényel különleges tárolást.

A feloldott gyógyszer tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Gumidugóval, rollnizot alumínium kupakkal és bíbor lepattintható polipropilén védőlappal lezárt színtelen, I. típusú injekciós üveg (5 ml).

Kiszerelési egység: 10 db Dynastat injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Dynastat-ot felhasználása előtt fel kell oldani. A Dynastat tartósítószermentes. Elkészítéséhez aszeptikus körülmények szükségesek.

Oldószerek az elkészítéshez

A Dynastat feloldásához használható oldószerek:

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatis injekció/infúzió

50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió

4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió

Elkészítési folyamat

A liofilizált parekoxibot (parekoxib formájában) aszeptikus körülmények között oldja fel.

A 40 mg-os parekoxib injekciós üveg bíbor lepattintható védőlapjának levétele után szabaddá válik a gumidugó középső felszíne. Steril fecskendő és tű segítségével a fecskendőbe 2 ml alkalmas oldószert kell felszívni, majd a gumidugó középső felszínének átszúrásával a folyadékot a 40 mg-os injekciós üvegben lévő porhoz kell fecskendezni. Az oldás az injekciós üveg óvatos, körkörös mozgatásával történjen. Az oldat tisztaságát a felhasználás előtt meg kell vizsgálni. Az injekciós üveg teljes tartalmát, a fecskendőbe történő visszaszívás után, egyszerre kell beadni.

Feloldás után a folyadék átlátszó oldat kell legyen. A Dynastat-ot még a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne szilárd részecskék, és színtelen-e az oldat. Az oldatot nem szabad használni, ha elszíneződött, homályos vagy szilárd részecskék figyelhetők meg benne. A Dynastat-ot az elkészítés után 24 órán belül fel kell használni (lásd 6.3 pont), vagy meg kell semmisíteni.

Az elkészített oldat izotóniás.

Kompatibilitás az iv. szerelékben lévő oldattal

A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat oldatot csak iv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni:

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatis injekció/infúzió

50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió

4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió vagy

Ringer-laktát oldatos injekció.

Kizárólag egyszeri használatra készült. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/02/209/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. január 24.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dynastat 40 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Port tartalmazó injekciós üveg: 40 mg parekoxibot (42,36 mg parekoxib-nátrium formájában) injekciós üvegenként. Feloldás után a parekoxib koncentrációja 20 mg/ml. A feloldott por

2 milliliterenként 40 mg parekoxibot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok: A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz.

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban történt feloldás után a Dynastat kb. 0,44 mmol nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz).

Fehér vagy törtfehér por.

Oldószer: tiszta, színtelen oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Posztoperatív fájdalom rövid idejű kezelésére felnőtteknél.

Szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátló minden egyes beteg esetében a teljeskörű kockázat mérlegelése alapján írható fel (lásd 4.3, 4.4 pont).

4.2Adagolás alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adag 40 mg intravénásan (iv.) vagy intramuscularisan (im.) adva, szükség esetén 6- 12 óránként további 20 vagy 40 mg adható. A napi adag ne haladja meg a 80 mg-ot.

Mivel a specifikus COX-2 gátlók cardiovascularis kockázata az adaggal és az expozíció idejével emelkedhet, a lehető legrövidebb ideig, a legkisebb hatásos napi dózist kell alkalmazni. Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Egyidejű alkalmazása opioid analgetikumokkal

Opioid analgetikumok egyidejűleg alkalmazhatók a fenti bekezdésben leírtak szerint adagolt parekoxibbal. Az összes klinikai vizsgálatban a parekoxibot fix időintervallumokban alkalmazták, míg az opioidokat szükség szerint adták.

Idősek

Idős betegek esetén (≥65 év) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Azonban, ha a beteg testsúlya nem éri el az 50 kg-ot, a szokásos Dynastat adag felével kell kezdeni a kezelést, és a napi maximális adag 40 mg-nál ne legyen több (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 10) szenvedő betegek esetében nincs klinikai tapasztalat, ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh érték 5-6) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 7-9) az ajánlott Dynastat dózis felével, óvatosan kell elkezdeni a kezelést, és a napi maximális adagot 40 mg-ra kell csökkenteni.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő, vagy folyadékretencióra hajlamos betegeknél a parekoxibot a lehető legkisebb javasolt adagban (20 mg) kell elkezdeni és a beteg vesefunkcióit szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). A farmakokinetika alapján enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása.

Gyermekek és serdűlők

A parekoxib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért a parekoxib alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Az iv. bolus injekció beadható gyors ütemben közvetlenül a vénába, vagy egy, már bekötött infúzióba. Az im. injekciót lassan kell adagolni, mélyen az izomba. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban.

Precipitáció következhet be, ha a Dynastat-ot más gyógyszert tartalmazó oldattal elegyítik, ezért a Dynastat-ot tilos bármilyen más gyógyszerrel keverni, sem a feloldása, sem az alkalmazása során. Azoknál a betegeknél, akiknél ugyanaz az intravénás szerelék használatos egy másik gyógyszer beadására is, a szereléket a Dynastat beadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilis.

A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat oldatot csak iv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni:

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió;

50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió;

4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió vagy

Ringer-laktát oldatos injekció.

Nem ajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció vagy más, fent nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármilyen súlyos allergiás gyógyszerreakció a kórtörténetben, különös tekintettel a bőrreakciókra, mint például Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális necrolysis, erythema multiforme vagy ismert szulfonamid túlérzékenységgel rendelkező betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés.

Ha acetilszalicilsav, illetve nem szteroid gyulladásgátlók, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátlókat, szedését követően a betegnél bronchospazmus, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, urticaria vagy más allergiás típusú reakció lépett fel.

A terhesség harmadik trimesztere vagy szoptatás (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Súlyos májkárosodás (szérum albumin <25 g/l vagy Child-Pugh érték 10).

Gyulladásos bélbetegség.

Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV).

Posztoperatív fájdalom kezelése coronaria bypass graft (CABG) műtétet követően (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Ischaemiás szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formái.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fogászati, ortopédiai, gynaecologiai beavatkozásokkal (többnyire hysterectomia), valamint coronaria bypass graft műtétekkel kapcsolatos vizsgálatok folytak a Dynastat-tal. Kevés a tapasztalat másfajta, pl. gastrointestinalis vagy urológiai műtétek terén.

Az iv. és im. alkalmazáson kívül más alkalmazási módokat (pl. intraarticularis, intrathecalis) nem vizsgáltak, azok nem alkalmazhatók.

A fokozott nemkívánatos hatások lehetősége miatt nagyobb parekoxib, más COX-2 gátló és nem szteroid gyulladásgátló dózisok esetén a parekoxibbal kezelt betegeket újra kell vizsgálni az adagemeléskor, és a hatékonyság növekedésének hiányában más terápiás lehetőségeket kell megfontolni (lásd 4.2 pont). Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Amennyiben a kezelés során a betegeknél bármelyik alább említett szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni, és megfontolandó a parekoxib-kezelés felfüggesztése.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentesnek tekinthető.

Szív- és érrendszer

A COX-2 gátlók tartós szedése a cardiovascularis és thrombotikus nemkívánatos események fokozott kockázatával járt. Az egyszeri adaghoz kapcsolódó kockázat pontos mértékét még nem állapították meg, valamint a fokozott kockázattal járó kezelés pontos időtartamát sem.

Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet parekoxibbal kezelni (lásd 5.1 pont).

Megfelelő intézkedéseket kell tenni, és a parekoxibkezelés felfüggesztését meg kell fontolni, ha ezen betegek specifikus tünetei klinikailag bizonyítottan rosszabbodnak. Dynastat-ot nem vizsgálták a CABG (coronaria bypass graft) műtéteken kívül egyéb cardiovascularis revaszkularizációs beavatkozások során. A CABG műtéteken kívüli egyéb műtéti beavatkozások során végzett klinikai vizsgálatokba csak ASA (American Society of Anaesthesiology) szerinti I-III fizikai státuszú betegeket vontak be.

Acetilszalicilsav és egyéb nem szteroid gyulladásgátlók

Mivel a thrombocytafunkcióra a COX-2 gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-érrendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocytagátló kezelést nem szabad leállítani (lásd 5.1 pont). Warfarin és más orális antikoagulánsok valamint Dynastat együttadásakor körültekintően kell eljárni (lásd 4.5 pont). A parekoxib egyidejű alkalmazása egyéb, nem aszpirin-típusú nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel kerülendő.

A Dynastat-kezelés elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit (lásd 5.1 pont). Nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazásával kapcsolatban egyedülálló esetekben, valamint Dynastat-tal végzett nem klinikai vizsgálatok (lásd 5.3 pont) során a lágyrész infekciók súlyosbodását írták le. Műtéten átesett Dynastat-ot kapó betegeknél ezért gondosan figyelni kell a műtéti seb fertőződésének jeleit.

Gyomor és bélrendszer

Parekoxibbal kezelt betegeknél felső gastrointestinalis (GI) komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés) fordultak elő, néhány köztük végzetes kimenetellel. Óvatosság javasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem szteroid gyulladásgátlók által okozott komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek, az egyidejűleg más nem szteroid gyulladásgátlót, vagy acetilszalicilsavat, a glükokortikoidokat vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat szedő betegek, alkoholt fogyasztó betegek vagy azok, akiknek kórtörténetében gyomor-bélrendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepelt. Tovább nő a gyomor-bélrendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bélrendszeri fekély vagy más gyomor-bélrendszeri szövődmények) kockázata, ha a parekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisúval is) egyidejűleg adják.

Bőrreakciók

Súlyos bőrreakciókat, beleértve az erythema multiformét, az exfoliatív dermatitist, a Stevens-Johnson szindrómát, (néhány esetben halálos kimenetellel)jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül. Továbbá, halálos kimenetelű toxikus epidermális necrolysis eseteit jelentették valdekoxibot (parekoxib aktív metabolitja) szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül, és ez a parekoxib esetén sem zárható ki (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető.

A kezelőorvosnak megfelelő lépéseket kell tennie a terápia alatt előforduló bármilyen súlyos bőrreakció monitorozására. Ajánlott, hogy a beteg azonnal értesítse a kezelőorvosát bármilyen kialakuló bőrelváltozásról.

A parekoxibkezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor. Súlyos bőrreakciók fordulhatnak elő nem szteroid gyulladásgátlókkal – köztük szelektív COX-2 gátlókkal – történő kezelés során, csakúgy mint más gyógyszerekkel. A bőrt érintő súlyos események jelentett gyakorisága ugyanakkor nagyobb valdekoxib (a parekoxib aktív metabolitja), mint más COX-2 szelektív gátlók esetében. Ismert szulfonamid allergia esetén nagyobb lehet a bőrtünetek kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). A betegek ismert szulfonamid allergia hiányában is veszélyeztetettek lehetnek súlyos bőrreakciók kockázatának szempontjából.

Túlérzékenység

Túlérzékenységi reakciókról (anafilaxia és angiooedema) számoltak be a valdekoxib és a parekoxib forgalomba kerülését követően (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók közül néhány a szulfonamid túlérzékeny betegekben fordult elő (lásd 4.3 pont). A parekoxibkezelést a túlérzékenységi tünetek megjelenésekor azonnal meg kell szakítani.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során súlyos hypotensio eseteiről számoltak be nem sokkal a parekoxib beadását követően. Az esetek némelyike az anaphylaxia egyéb tünetei nélkül jelentkezett. A kezelőorvosnak felkészültnek kell lennie a súlyos hypotensio kezelésére.

Folyadékretenció, oedema, vese

A prosztaglandinszintézist gátló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a parekoxibot szedő betegek egy részénél folyadékretenciót és oedemát figyeltek meg. Ezért a parekoxib óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a szívműködése károsodott, akiknél korábban már meglévő oedema vagy olyan egyéb állapot áll fenn, amely folyadékretencióra hajlamosít vagy melyet a folyadékrentenció súlyosbít, beleértve a diuretikum-kezelésben részesülőket vagy azokat, akik egyéb okból a hypovolaemia kockázatának vannak kitéve. Ha ezeknél a betegeknél az állapotromlás klinikai igazolást nyer, megfelelő intézkedéseket kell tenni, beleértve a parekoxib abbahagyását.

Akut veseelégtelenséget jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül (lásd 4.8 pont). Mivel a prosztaglandin-szintézis gátlása a vesefunkció romlását és folyadékretenciót okozhat, körültekintéssel adható a Dynastat vesekárosodott vagy magas vérnyomásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 pont) vagy azoknak, akiknél a csökkent szív- vagy májfunkció vagy más prediszponáló állapot miatt folyadékretenció léphet fel.

Elővigyázatosság szükséges a Dynastat-terápia megkezdésekor, ha a beteg dehidrált. Ilyen esetben a Dynastat-kezelés megkezdése előtt a beteg rehidrálása javasolt.

Hypertonia

Mint minden nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer, a parekoxib újonnan kialakuló hypertoniához vagy a korábban már meglévő hypertonia súlyosbodásához vezethet, melyek bármelyike hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoribb előfordulásához. A parekoxib óvatosan alkalmazandó a hypertoniában szenvedő betegeknél. A vérnyomást a parekoxib-kezelés kezdetén és a kezelés alatt szorosan ellenőrizni kell. Ha a vérnyomás jelentősen megemelkedik, alternatív kezelést kell mérlegelni.

Májkárosodás

Közepesen súlyos májmájműködési zavar (Child-Pugh érték 7-9) esetén a Dynastat kezelést óvatosan kell végezni (lásd 4.2 pont).

Használat orális antikoagulánsokkal

A nem szteroid gyulladásgátlók és orális antikoagulánsok egyidejű használata növeli a vérzés kockázatát. Az orális antikoagulánsok közé tartoznak a warfarin/kumarin-típusú, valamint az újabb orális antikoagulánsok (pl. apixaban, dabigatran és rivaroxaban) (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

Warfarint, vagy más orális antikoagulánst szedő betegek esetében monitorozni kell az antikoaguláns terápiát, különösen a Dynastat-kezelés megkezdését követő első napokban, mivel ezen betegeknél a vérzéses szövődmények kockázata fokozott. Ezért orális antikoaguláns kezelésben részesülő betegek prothrombinidejét (INR) szorosan monitorozni kell, főként a parekoxib terápia kezdetének első napjaiban, illetve ha a parekoxib adagja módosul (lásd 4.4 pont).

A Dynastat nem befolyásolta az acetilszalicilsav által mediált thrombocytaaggregáció-gátlást vagy vérzési időt. A klinikai vizsgálatok szerint a Dynastat együttadható kisdózisú (≤325 mg) acetilszalicilsavval. A benyújtott viszgálatokban, más nem szteroid gyulladásgátlókhoz hasonlóan, kis dózisú acetilszalicilsav egyidejű adásakor a parekoxib önmagában való adásához képest a gyomor- bélrendszeri vérzések vagy más gastrointestinalis komplikációk fokozott kockázatát észlelték (lásd 5.1 pont).

Heparinnal együttadott parekoxib nem befolyásolta a heparin farmakodinamikáját (az aktivált parciális thromboplastin időt), összehasonlítva az önmagában adogolt heparinnal.

A prosztaglandinoknak a nem szteroid gyulladásgátlók – köztük a COX-2-gátlók – általi gátlása csökkentheti az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók, angiotenzin II antagonisták, béta- blokkolók és diuretikumok hatását. Ezt a kölcsönhatást figyelembe kell venni olyan betegek esetében, akik a parekoxibot ACE gátlókkal, angiotenzin II antagonistákkal, béta-blokkolókkal vagy diuretikumokkal egyidejűleg kapják.

Idős, volumenhiányos betegeknél (köztük a diuretikus kezelést kapó betegek) vagy beszűkült vesefunkciójú betegeknél, a nem szteroid gyulladásgátló készítmények (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat (COX-2-gátlók) is, ACE-gátlókkal vagy angiotenzin II antagonistákkal történő együttes alkalmazása a vesefunkció további romlását okozhatja, az esetleges akut veseelégtelenséget is beleértve. Ezek a hatások általában reverzíbilisek.

Ezért ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Biztosítani kell a betegek megfelelő hidrálását, továbbá az egyidejű kezelés elején és később is rendszeresen fel kell mérni, hogy szükség van-e a vesefunkció monitorozására.

Úgy tűnik, a nem szteroid gyulladásgátlók ciklosporinnal vagy takrolimusszal együtt adva növelik a ciklosporin és a takrolimusz nefrotoxikus hatását a nem szteroid gyulladásgátlók renális prosztaglandinokra kifejtett hatása miatt. A parekoxib ezen gyógyszerek bármelyikével való együttadásakor a vesefunkciót monitorozni kell.

A Dynastat alkalmazható egyidejűleg opioid fájdalomcsillapítókkal. Klinikai vizsgálatokban a szükség szerint alkalmazott opioidok iránti napi igény jelentősen csökkent a parekoxib egyidejű alkalmazásakor.

Más gyógyszerek hatásai a parekoxib (vagy az aktív metabolit, valdekoxib) farmakokinetikájára A parekoxib hidrolízis útján gyorsan az aktív metabolit valdekoxibra bomlik. Vizsgálatokkal kimutatták, hogy a valdekoxib emberben elsősorban a CYP 3A4 és a 2C9 izoenzimek útján metabolizálódik.

A valdekoxib plazmaexpozíciója emelkedett (az AUC-érték 62%-kal, a Cmax-érték 19%-kal) flukonazollal (elsősorban CYP 2C9 inhibitor) való együttadásakor. Ez azt jelenti, hogy a parekoxib- nátrium adagját csökkenteni kell, ha a beteg flukonazolkezelésben részesül.

Ugyanígy emelkedett a valdekoxib plazmaexpozíciója (AUC-érték 38%-kal illetve Cmax-érték 24%- kal) ketokonazollal (CYP3A4 inhibitor) való együttadásakor, azonban dózismódosításra általában nincs szükség a beteg egyidejű ketokonazolkezelése esetén.

Az enzimindukció hatását nem tanulmányozták. A valdekoxib metabolizmusa nőhet, ha vele együtt enziminduktorokat adnak, mint például rifampicint, fenitoint, karbamazepint vagy dexametazont.

Parekoxib (vagy aktív metabolitjának, a valdekoxib) hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Valdekoxib-kezelés során (40 mg naponta kétszer 7 napon át) a dextrometorfán (CYP 2D6 enzim szubsztrát) plazmakoncentrációja 3-szorosára emelkedett. Ezért óvatosan kell együttadagolni Dynastat-tal azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy ennek az enzimnek szubsztrátjai és szűk terápiás sávval rendelkeznek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol).

Naponta egyszeri 40 mg-os omeprazol (CYP 2C19 enzim szubsztrát) plazmaexpozíciója 46 %-kal emelkedett egyidejű, naponta kétszeri 40 mg valdekoxib 7 napig tartó adagolása mellett, míg a valdekoxib plazmaexpozíciója változatlan maradt. Ez az eredmény azt jelzi, hogy bár a valdekoxib nem metabolizálódik a CYP 2C19 révén, ugyanakkor gátolhatja ezt az izoenzimet. Ezért a Dynastat óvatosan adandó olyan gyógyszerekkel, amelyekről tudott, hogy a CYP 2C19 szubsztrátjai (pl. fenitoin, diazepám vagy imipramin).

Két, rheumatoid arthritises betegeken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a stabil hetenkénti metotrexát dózis (5–20 mg/hét, egyszeri orális vagy intramuscularis dózisban) melletti per os valdekoxib (10 mg naponta kétszer vagy 40 mg naponta kétszer) egyáltalán nem vagy csak kismértékben befolyásolta a metotrexát egyensúlyi plazmakoncentrációját. Óvatosan kell azonban eljárni, amikor a metotrexátot nem szteroid gyulladásgátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, mert a nem szteroid gyulladásgátlók növelhetik a metotrexát plazmaszintjét. Parekoxib és metotrexát együttes alkalmazásakor a metotrexát-függő toxicitás megfelelő monitorozását fontolóra kell venni.

Valdekoxib (napi kétszeri 40 mg 7 napon át) és lítium együttadásakor szignifikáns mértékben csökkent a lítium szérum clearance (25%-kal), a vese clearance (30%-kal), és 34%-kal nőtt a lítiumexpozíció a lítium önmagában való adásához képest. A lítium szérumkoncentrációt szigorúan monitorozni kell a parekoxib terápia megkezdésekor vagy a dózis változtatásakor.

Glibenklamid (CYP 3A4 szubsztrát) együttadása valdekoxibbal nem okozott változást sem a glibenklamid farmakokinetikájában (expozíció), sem farmakodinámiájában (vércukor- és inzulinszint).

Injekciós anesztetikumok

Propofollal (CYP 2C9 szubsztát) vagy midazolámmal (CYP 3A4 szubsztrát) együtt alkalmazott iv. 40 mg parekoxib nem befolyásolta az iv. propofol vagy iv. midazolám farmakokinetikai (metabolizmus és expozíció) vagy farmakodinamikai (EEG hatások, pszichomotoros tesztek, felébredés az altatásból) paramétereit. Továbbá a valdekoxibnak nem volt klinikailag szignifikáns hatása a per os alkalmazott midazolám hepatikus vagy intestinalis CYP 3A4 által mediált

metabolizmusára sem. Intravénásan adott 40 mg parekoxib nem fejtett ki szignifikáns hatást sem az iv. fentanil, sem az iv. alfentanil (CYP 3A4 szubsztrátok) farmakokinetikájára.

Inhalációs anesztetikumok

Nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Azokban a sebészeti vizsgálatokban, ahol a parekoxibot műtét előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető farmakodinámiás interakció sem dinitrogén-oxid, sem izoflurán alkalmazásakor a parekoxibot kapó betegben (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A parekoxib vélhetően súlyos születési rendellenességet okoz, ha a terhesség utolsó trimeszterében alkalmazzák, mivel mint a prosztaglandin más ismert gátlói, a ductus arteriosus idő előtti záródását vagy uterus inertiat idézhet elő (lásd 4.3, 5.1 és 5.3 pont).

A NSAID-ok alkalmazása a terhesség második vagy harmadik trimeszterében magzati vese diszfunkciót okozhat, ami a magzatvíz térfogatának csökkenését vagy oligohydramniost erdeményezhet súlyos esetekben.Ezek a hatások röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek, és álatlában reverzíbilisek. Az NSAID-ot szedő terhes nőket gondosan monitorozni kell a magzatvíz mennyiségére.

A Dynastat ellenjavallt a tehesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Terhességben vagy szülés közbeni parekoxib alkalmazásról nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok. A prosztaglandinszintézis gátlása azonban hátrányosan befolyásolhatja a terhességet. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátlók növelik a spontán vetélés kockázatát. Állatoknak adott prosztaglandinszintézis-gátlókról, köztük a parekoxibról kimutatták, hogy növelik a pre- és a posztimplantációs veszteséget és az embryo-foetalis letalitást (lásd 5.1 és 5.3 pont). A terhesség első és második trimeszterében a Dynastat nem adható, csak ha egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Császármetszés után a szoptató nőknek adott egyetlen adag parekoxib, a parekoxib és aktív metabolitja, a valdekoxib viszonylag kis mennyiségben történő átjutását eredményezte a humán anyatejbe, ez a csecsemő számára viszonylag alacsony dózist jelent (a testtömegre korrigált anyai dózis körülbelül 1%-a). Dynastat-ot nem szabad szoptató nőknek adni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A Dynastat, mint bármely más ismert ciklooxigenáz/prosztaglandin szintézis gátló, nem javasolt olyan nőknek, akik teherbe kívánnak esni (lásd 4.3, 5.1 és 5.3 pont).

Hatásmechanizmusuk alapján, az NSAID-ok késleltethetik vagy megakadályozhatják a tüszőrepedést, amely néhány nő esetén reverzíbilis terméketlenséggel járt. Azoknál a nőknél, akik nehezen esnek teherbe, vagy terméketlenségük kivizsgálása folyamatban van, fontolóra kell venni az NSAID-ok, köztük a Dynastat megvonását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Azok a betegek, akik rossz közérzetet, szédülést vagy álmosságot tapasztalnak a Dynastat alkalmazása után, tartózkodjanak a gépkocsivezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Dynastat leggyakoribb mellékhatása a hányinger. A legsúlyosabb mellékhatások nem gyakran vagy ritkán jelentkeznek, ezek közé tartoznak a cardiovascularis események, mint a myocardialis infarctus és a súlyos hypotensio, valamint a túlérzékenységi reakciók, mint az anaphylaxia, angiooedema és súlyos bőrreakciók. Coronaria bypass graft műtéten átesett, Dynastat-ot kapó betegeknél nagyobb a kockázata az olyan mellékhatásoknak, mint például a cardiovascularis/thromboemboliás események (köztük myocardialis infarctus, stroke/TIA, tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis; lásd 4.3 és 5.1 pont), mély sebészi fertőzések és sternalis sebgyógyulási szövődmények.

A mellékhatások táblázatos felsorolása:

A következő mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik parekoxibot kaptak (N = 5402) 28, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően jelentett mellkéhatások a „gyakoriság nem ismert” oszlopban kerültek felsorolásra, mivel a rendelkezésre álló adatokból a megfelelő gyakoriságok nem állapíthatóak meg. Az egyes gyakorisági katergóriákon belül a mellékhatások a MedDRA terminológiának megfelelően, csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Mellékhatás gyakorisági kategóriák

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem ismert (a

gyakori

(≥ 1/100 -

(≥ 1/1000 - < 1/100)

(≥ 1/10 000 -

rendelkezésre álló

(≥ 1/10 )

< 1/10)

 

< 1/1000)

adatokból nem

 

 

 

 

állapítható meg)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

Pharyngitis,

rendellenes serosus

 

 

 

osteitis

váladékozás a sternalis

 

 

 

alveolaris

sebekből, sebfertőzés

 

 

 

(száraz

 

 

 

 

fogmeder)

 

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Postoperativ

Thrombocytopenia

 

 

 

anaemia

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anaphylactoid

 

 

 

 

reakció

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

Hypokalaemia

Hyperglykaemia,

 

 

 

 

anorexia

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

Agitatio,

 

 

 

 

insomnia

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

Hypaesthesia,

Cerebrovascularis

 

 

 

szédülés

megbetegedés

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

Fülfájás

 

 

Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

Myocardialis

 

A keringés

 

 

infarctus, bradycardia

 

összeomlása,

 

 

 

 

pangásos

 

 

 

 

szívelégtelenség,

 

 

 

 

tachycardia

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

Hypertonia,

Hypertonia

 

 

 

hypotensio

(súlyosbodó),

 

 

 

 

orthostaticus

 

 

 

 

hypotensio

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

Légzési

Tüdőembólia

 

Dyspnoe

 

elégtelenség

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Hányinger

Hasi fájdalom,

Gastroduodenalis

Pancreatitis,

 

 

hányás,

fekély,

oesophagitis,

 

 

constipatio,

gastrooesophagealis

ajakoedema

 

 

dyspepsia,

reflux betegség,

(száj körüli

 

 

flatulentia

szájszárazság,

duzzanat)

 

 

 

szokatlan bélhangok

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

Pruritus,

Ecchymosis, kiütés,

 

Stevens-Johnson

 

hyperhidrosis

csalánkiütés

 

szindróma,

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

exfoliativa

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

Hátfájás

Arthralgia

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

Oliguria

 

Akut

Veseelégtelenség

 

 

 

veseelég-

 

 

 

 

telenség

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

Perifériás

Asthenia, az injekció

 

Túlérzékenységi

 

oedema

beadásának helyén

 

reaciók, beleértve

 

 

fellépő fájdalom,

 

az anaphylaxiát és

 

 

reakció az injekció

 

angiooedemát

 

 

beadásának helyén

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

Emelkedett

Emelkedett CPK-szint

 

 

 

kreatininszint

a vérben, emelkedett

 

 

 

a vérben

LDH-szint a vérben,

 

 

 

 

emelkedett

 

 

 

 

SGOT-szint,

 

 

 

 

emelkedett

 

 

 

 

SGPT-szint,

 

 

 

 

emelkedett

 

 

 

 

karbamidszint

 

 

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

beavatkozás utáni szövődmények (bőr)

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist jelentettek a valdekoxib alkalmazásával kapcsolatban, és nem zárható ki parekoxibkezelés esetén sem. Ezen felül a következő ritka, súlyos mellékhatásokat írták le nem szteroid gyulladásgátló kezelés kapcsán, ezek előfordulása nem zárható ki Dynastat-kezelés során sem: bronchospasmus és hepatitis.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A parekoxib túladagolásról szóló jelentések a parekoxib ajánlott dózisai mellett is leírt mellékhatásokkal állnak kapcsolatban.

Túladagolás esetén megfelelő tüneti és támogató orvosi ellátás szükséges. A valdekoxib hemodialízissel nem távolítható el. Mivel a valdekoxib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, forszírozott diuresis vagy a vizelet alkalizálása sem kellően hatékony módszer.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Gyulladásgátlók és rheuma-ellenes készítmények, coxibok, ATC kód: M01AH04

A parekoxib a valdekoxib prodrugja. A valdekoxib szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátló széles klinikai dózistartományban. A ciklooxigenáz felelős a prosztaglandinok képződéséért. Két izoenzim ismert: COX-1 és COX-2. A COX-2 az az izoenzim, melynek működését proinflammatorikus stimulus indukálja, és amelyről feltételezik, hogy a fájdalom, gyulladás és láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért elsősdlegesen felelős. A COX-2 közreműködik az ovulációban, implantációban, a ductus arteriosus záródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázkeltés, fájdalomérzékelés és kognitív funkciók) is. Szerepet játszhat a fekélygyógyulásban is. Emberben a COX-2-t kimutatták gyomorfekély körüli szövetben, de a fekélygyógyulásban ennek relevanciáját még nem igazolták.

Néhány COX-1 gátló nem szteroid gyulladásgátló és a szelektív COX-2 gátlók thrombocytaaggregációt gátló hatásának különbözősége klinikailag jelentős lehet thromboemboliás reakciók szempontjából veszélyeztetett betegekben. A szelektív COX-2 gátlók csökkentik a szisztémás (így valószínűleg az endothelialis) prosztaciklin képződését a thrombocyta thromboxán szintézisének befolyásolása nélkül. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége még nem ismert.

A Dynastat hatékonyságát fogászati, nőgyógyászati (hysterectomia), ortopédiai (térd és csípőműtétek) és coronaria bypass graft műtéti fájdalmak esetén vizsgálták. Az első érzékelhető analgetikus hatás 7- 13 perc múlva, a klinikailag már jelentős fájdalomcsillapító hatás 23-39 perc múlva jelentkezik, míg a hatás maximumát, a beadást követően 2 órán belül éri el az egyszeri 40 mg iv. vagy im. alkalmazott Dynastat. A 40 mg-os dózis analgetikus hatása a 60 mg im. vagy 30 mg iv. ketorolak hatásával volt összevethető. Egyszeri adag beadása után a fájdalomcsillapító hatás időtartama 6 órától több mint

12 órán át tartott, de a hatás a dózistól és a fájdalom modelltől is függ.

Opioid megtakarító hatás

Egy placebo-kontrollos, ortopédiai és általános sebészeti vizsgálatban (n=1050) a betegek – az általuk kontrollált opioid terápiát is magában foglaló standard kezelés mellett – Dynastat-ot kaptak intravénásan, 40 mg-os kezdő parenteralis adagban, melyet legalább 72 óráig napi kétszer 20 mg adása követett. A Dynastat-kezeléssel az opioid alkalmazás csökkenésének mértéke a második napon 7,2 mg (37%), a harmadik napon 2,8 mg (28%) volt. Az opioidok alkalmazásának ezen csökkenéséhez a betegek által jelentett opioid tünetek okozta distressz jelentős csökkenése társult. A fájdalom további enyhülése volt kimutatható az opioidok önmagukban történő alkalmazásához képest. Egyéb műtéti beavatkozásoknál a további vizsgálatok hasonló megfigyeléseket igazoltak. Nincs arra utaló adat, hogy a placebóhoz képest kevesebb összesített nemkívánatos esemény társulna a parekoxib alkalmazásához opioidokkal történő egyidejű adásuk esetén.

Gastrointestinalis vizsgálatok

Rövid ideig tartó (7 napos) vizsgálatokban megállapították, hogy Dynastat-tal kezelt egészséges fiatalok és idősek (≥ 65 éves) esetében az endoszkópiásan diagnosztizált fekélyek vagy erózió gyakorisága (5-21%) habár nagyobb volt, mint a placeboval kezelteknél (5-12%), de statisztikailag szignifikánsan kisebb, mint az megfigyelhető volt a nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazásánál (66- 90%).

CABG műtéteket követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok

A szokásos nemkívánatos események jelentésen túl egy független szakértői bizottság által előre meghatározott eseménycsoportokat vizsgáltak két placebo kontrollos gyógyszerbiztonsági vizsgálat során, melyekben a betegek legalább 3 napig parekoxib kezelésben részesültek, majd szájon át történő valdekoxib-kezelésre állították át őket együttesen 10-14 napra. Minden beteg a szokásos fájdalomcsillapító kezelésben részesült a vizsgálat alatt. A két vizsgálatban az összesített nemkívánatos esemény profil hasonló volt az aktív és placebo kezelés során.

A két CABG műtétes vizsgálat során a randomizációt megelőzően és a vizsgálat során végig kis dózisú acetilszalicilsavat kaptak a betegek.

Az első CABG vizsgálatban olyan betegeket értékeltek, akiket naponta kétszer 40 mg iv. parekoxibbal kezeltek legalább 3 napig, majd ezt egy 14 napos kettős vak, placebokontrollos vizsgálat követte, amelyben a betegek napi kétszer 40 mg valdekoxib (parekoxib /valdekoxib csoport) (n = 311) vagy placebo/placebo (n = 151) kezelést kaptak. Kilenc előre meghatározott mellékhatás-kategóriát értékeltek (cardiovascularis thromboemboliás események, perikarditisz, újonnan megjelent vagy exacerbált pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség/károsodás, a felső gasztrointesztinális traktusban jelentkező fekély szövődmények, a gasztrointesztinális traktuson kívüli nagy vérzések, fertőzések, nem fertőzéses eredetű tüdőbetegségek szövődményei és halál). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a placebo/placebo kezelési csoporthoz képest szignifikánsan (p <0,05) nagyobb gyakorisággal fordultak elő a cardiovascularis/thromboemboliás események (myocardialis infarctus, iszkémia, cerebrovaszkuláris történés, mélyvénás trombózis és tüdőembólia)az iv. adagolási időszakban (2,2% és 0,0% a vonatkozó sorrendben) és az egész vizsgálat időtartama alatt (4,8% és 1,3% a vonatkozó sorrendben). Műtéti seb (leginkább a sternalis sebet érintő) szövődményeit nagyobb gyakorisággal figyelték meg parekoxib/valdekoxib kezelés során.

A második CABG műtéttel kapcsolatos vizsgálatban négy előre meghatározott esemény kategóriát értékeltek (cardiovascularis/thromboemboliás; vesekárosodás/veseelégtelenség; a felső gasztrointesztinális traktusban kialakuló fekély/vérzés; a műtéti seb szövődménye). A betegeket a CABG műtétet követő 24 órán belül az alábbi módon randomizálták: kezdeti 40 mg iv. parekoxib dózis, majd 20 mg iv. parekoxib 12 óránként legalább 3 napon át, amit per os valdekoxib követ (20 mg 12 óránként) (n = 544) a 10 napos kezelési időszak végéig; iv. placebo, amelyet per os valdekoxib adása követ (n = 544); vagy iv. placebo, amelyet per os placebo követ (n = 548). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a cardiovascularis/thromboemboliás kategóriában az események szignifikánsan (p = 0,033) nagyobb gyakoriságát mutatták ki (2,0%) a placebo/placebo kezelési csoporthoz (0,5%) képest. A placebo/valdekoxib kezelés a cardiovascularis/thromboemboliás események nagyobb gyakoriságával járt együtt a placebo kezeléshez képest, de ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A placebo/valdekoxib kezelési csoportban a hat közül három cardiovascularis thromboemboliás esemény a placebo kezelési időszakban jelentkezett; ezek a betegek nem kaptak valdekoxibot. Mindhárom csoportban a leggyakoribb előre meghatározott események a műtéti seb szövődményei kategóriát érintették, köztük a sebészi mélyrétegű fertőzéseket és a sternalis seb gyógyulási szövődményeit.

Egyetlen más előre meghatározott kategóriát illetően sem voltak szignifikáns különbségek az aktív kezelések és a placebo között (vesekárosodás/veseelégtelenség, a felső gasztrointesztinális traktust érintő szövődmények, ill. a műtéti sebbel kapcsolatos szövődmények).

Általános sebészet

Egy kiterjedt (n = 1050), ortopédiai/általános nagysebészeti vizsgálatban a betegek kezdeti adagként 40 mg iv. parekoxibot kaptak, amelyet 12 óránként 20 mg iv. dózis követett legalább 3 napon át, majd per os valdekoxibot (20 mg 12 óránként) adtak (n = 525) a 10 napos kezelési időszak további részében, vagy az iv. placebot követően per os placebot alkalmaztak (n = 525). Ezen műtéten átesett betegeknél nem mutatkoztak szignifikáns eltérések a parekoxib/valdekoxib és a placebo kezelések között az általános gyógyszerbiztonsági profil tekintetében, beleértve a négy, fent leírt második CABG műtéti vizsgálatnál, előre meghatározott esemény-kategóriát is.

Thrombocyta vizsgálatok

Többszöri adagokkal egészséges fiatalokon és időseken ( 65 év) végzett kisebb vizsgálatokban napi kétszer adott 20 vagy 40 mg Dynastat adag nem mutatott hatást sem a thrombocyta aggregációra, sem a vérzési időre, összehasonlítva a placeboval. A napi kétszeri 40 mg Dynastat kezelés fiatalokon nem volt hatással az acetilszalicilsav által gátolt thrombocyta-funkcióra (lásd 4.5 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A parekoxib iv. vagy im. alkalmazás után a májban enzimatikus hidrolízis útján gyorsan valdekoxibbá alakul át.

Felszívódás

Egyszeri Dynastat dózis beadása után a valdekoxib expozíciója, amint az a plazma koncentráció vs. idő görbe alatti területből (AUC), valamint a csúcskoncentráció (Cmax) adataiból kitűnik, hozzávetőleg lineáris a klinikai dózistartományban. Az AUC illetve a Cmax lineáris napi kétszeri 50 mg iv. illetve 20 mg im. dózisnál. Napi kétszeri adagolás mellett a valdekoxib dinamikus egyensúlyi plazma koncentrációja 4 napon belül kialakult.

A valdekoxib Cmax-át 20 mg parekoxib egyszeri iv. illetve im. adását követően kb. 30 perc, illetve kb. 1 óra alatt éri el. A valdekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t, és a Cmax- ot illetően. A parekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t illetően. A parekoxib Cmax átlaga im. adagolást követően kisebb volt az iv. bolusban történt adagolásénál, amely a lassabb extravascularis felszívódásnak tulajdonítható. Ez a csökkenés azonban klinikailag nem jelentős mivel a valdekoxib Cmax értéke összevethető a parekoxib im. illetve iv. alkalmazását követően.

Eloszlás

Az iv. alkalmazott valdekoxib megoszlási térfogata kb. 55 liter. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke körülbelül 98%-os az ajánlott legnagyobb, 80 mg/nap dózissal elért koncentráció- tartományban. A parekoxib nem, de a valdekoxib kiterjedten oszlik el a vörösvértestekben.

Biotranszformáció

A parekoxib in vivo gyorsan és majdnem teljesen valdekoxibbá és propionsavvá alakul át körülbelül 22 perces plazma felezési idővel. A valdekoxibot kiterjedt májmetabolizmus jellemzi, több lehetséges reakcióúttal, beleértve a citokróm P450 (CYP) függő (CYP 3A4 és CYP 2C9) izoenzimek, és a szulfonamid csoport glükuronidációját is (20%). A valdekoxib (CYP által) hidroxilált metabolitja, melyet a humán plazmában kimutattak, COX-2 gátló hatású. Ez a metabolit a valdekoxib koncentrációjának kb. 10%-át teszi ki és tekintettel a metabolit kis koncentrációjára, nem várható, hogy a terápiás dózisban alkalmazott parekoxib klinikai hatását jelentősen befolyásolná.

Elimináció

A valdekoxib a májmetabolizáció útján eliminálódik, melynek során a bevitt dózisnak kevesebb, mint 5%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Változatlan formában maradt parekoxibot a vizeletben nem, a székletben pedig csak nyomokban találtak. A dózisnak körülbelül 70%-a inaktív metabolitként távozik a vizelettel. A valdekoxib plazma clearance-e (Clp) körülbelül 6 l/óra. Parekoxib iv. vagy im. alkalmazását követően a valdekoxib eliminációs féléletideje (t½) körülbelül 8 óra.

Idősek

A Dynastat-ot 335 idős (65-96 éves) betegnek adták farmakokinetikai és terápiás célú vizsgálatok során. Egészséges idős egyénekben a per os adagolt valdekoxib látszólagos clearence értéke csökkent, ami közel 40%-os plazmaexpozíció (AUC) emelkedéshez vezetett fiatal egészséges személyekhez viszonyítva. Testtömeg kg szerint adagolva a valdekoxib dinamikus egyenesúlyi plazmaexpozíciója 16%-kal volt nagyobb idős nőkben idős férfiakhoz viszonyítva (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Különböző fokú vesekárosodásban szenvedőknek 20 mg iv. Dynastat-ot adtak, és azt tapasztalták, hogy a parekoxib gyorsan kiürült a plazmából. Miután a valdekoxib renális eliminációjának nincs számottevő jelentősége, nem volt klinikailag szignifikáns eltérés a valdekoxib clearance-ben súlyosan vesekárosodott vagy dialízis alatt álló betegek esetében sem (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodás nem lassította a parekoxib átalakulásának arányát vagy mértékét valdekoxibbá. Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh érték 7-9) esetén a Dynastat kezelést a szokásos adag felével kell kezdeni és a maximális napi adagot is 40 mg-ra kell csökkenteni, mivel a valdekoxib expozíciója több mint a duplája (130%) volt ezekben a betegekben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgáltokat, ezért ilyen betegeknek a Dynastat adása ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági vagy ismételt dózistoxicitási – nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a parekoxib maximális dózisának kétszeresét adva a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mindazonáltal, kutyák és patkányok ismételt dózisú toxicitási vizsgálatában a szisztémás valdekoxib (a parekoxib aktív metabolitja) expozíció hozzávetőleg 0,8-szerese volt az idősebb humán egyénekben alkalmazott napi maximális terápiás dózis (80 mg/nap) szisztémás expozíciójának. A nagyobb dózis a bőrinfekciók súlyosbodásával és gyógyulásának lassulásával járt együtt, amely feltehetően COX-2 gátló hatására vezethető vissza.

Nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok szerint megnőtt a beágyazódást követő vetélés, reszorpció és a magzati súly retardációjának gyakorisága olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az anyán még nem okoztak toxicitást. Sem a nőstény, sem a hím patkányok fertilitására nem volt hatással a parekoxib.

A parekoxib hatását nem vizsgálták a késői terhességben, vagy a pre-és postnatalis időszakban.

Szoptató patkányoknak egyszeri adagban, iv. adva a parekoxibot, a tejben hasonló parekoxib, valdekoxib és valdekoxib aktív metabolit koncentrációt mértek, mint az anyai plazmában.

A parekoxib karcinogenitási potenciálját nem értékelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Dinátrium-hidrogén-foszfát

Foszforsav és/vagy nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)

Oldószer

Nátrium-klorid

Sósav és/vagy nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A Dynastat-ot és ópiátokat tilos egy fecskendőben beadni.

Ringer-laktát oldatos injekció vagy 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció oldószerként történő használata nem ajánlott, mert a parekoxib kicsapódását okozza.

Injekcióhoz való víz alkalmazása nem ajánlott, mert az így nyert oldat nem izotóniás.

A Dynastat-ot nem szabad semmilyen más gyógyszert tartalmazó iv. szerelékbe adni. Az iv. szereléket a Dynastat beadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilitis (lásd 6.6 pont).

Nem ajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció, vagy más, a 6.6 pontban nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A fel nem oldott készítmény felhasználhatósági időtartama 3 év.

Az elkészített oldat (melyet nem szabad hűtőszekrényben tárolni vagy fagyasztani) fizikai-kémiai stabilitása 25°C-on 24 órán át bizonyított. Ezért a feloldott készítmény maximális felhasználhatósági időtartamát 24 órának kell tekintetni. Ugyanakkor a injekcióban adható készítmények mikrobiológiai fertőzésének kockázata miatt az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, hacsak az elkészítés nem ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. Ha ezek a követelmények nem teljesülnek, a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős,

és ez 25 C-on általában nem lehet hosszabb, mint 12 óra.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer a feloldás előtt nem igényel különleges tárolást.

A feloldott gyógyszer tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Parekoxib-nátriumot tartalmazó injekciós üveg

Gumidugóval, rollnizot alumínium kupakkal és bíbor lepattintható polipropilén védőlappal lezárt színtelen, I. típusú injekciós üveg (5 ml).

Oldószerampulla

2 ml-es ampulla: színtelen, semleges, I. típusú üveg.

A Dynastat steril, a készítmény egy egységét tartalmazó injekciós üvegben, és 2 ml töltettérfogatú, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot tartalmazó 2 ml-es ampullával kerül forgalomba (lásd a kiszerelési egységeket és kiszerelési formákat alább).

Kiszerelési egységek:

1 + 1 kiszerelés: tartalma 1 db port tartalmazó injekciós üveg és 1 db oldószerampulla 3 + 3 kiszerelés: tartalma 3 db port tartalmazó injekciós üveg és 3 db oldószerampulla 5 + 5 kiszerelés: tartalma 5 db port tartalmazó injekciós üveg és 5 db oldószerampulla

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Dynastat-ot felhasználása előtt el kell készíteni. A Dynastat tartósítószermentes. Elkészítéséhez aszeptikus körülmények szükségesek.

Oldószerek az elkészítéshez

A Dynastat 40 mg feloldását 2 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal végezze.

Csak az alábbi oldószerek alkalmasak még a feloldáshoz:

50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió

4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió

Elkészítési folyamat

A liofilizált parekoxibot (parekoxib formájában) aszeptikus körülmények között oldja fel.

A 40 mg-os parekoxib injekciós üveg bíbor lepattintható védőlapjának levétele után szabaddá válik a gumidugó középső felszíne. Steril fecskendő és tű segítségével a fecskendőbe 2 ml alkalmas oldószert kell felszívni, majd a gumidugó középső felszínének átszúrásával a folyadékot a 40 mg-os injekciós üvegben lévő porhoz kell fecskendezni. Az oldás az injekciós üveg óvatos, körkörös mozgatásával történjen. Az oldat tisztaságát a felhasználás előtt meg kell vizsgálni. Az injekciós üveg teljes tartalmát, a fecskendőbe történő visszaszívás után, egyszerre kell beadni.

Feloldás után a folyadék átlátszó oldat kell legyen. A Dynastat-ot még a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne szilárd részecskék, és színtelen-e az oldat. Az oldatot nem szabad használni, ha elszíneződött, homályos vagy szilárd részecskék figyelhetők meg benne. A Dynastat-ot az elkészítés után 24 órán belül fel kell használni (lásd 6.3 pont), vagy meg kell semmisíteni.

Az elkészített oldat izotóniás.

Kompatibilitás az iv. szerelékben lévő oldattal

A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat oldatot csak iv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni:

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció/infúzió

50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió

4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió vagy

Ringer-laktát oldatos injekció.

Kizárólag egyszeri használatra készült. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/02/209/006-008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája